Metabolismul colesterolului

Colesterolul, numit si ciclopentano-perhidro-fenantren este un compus hidrofob care are

urmatoarea structura:

Functie de provenienta colesterolul poate fi de natura exogena sau de natura endogena, fiind
sintetizat in toate celule insa in principal la nivel hepatic. In organism este utilizat:
- ca si component al membranelor celulare
- precursor al acizilor biliari
- precursor al hormonilor steroizi (cortisol, aldosterone, hormoni sexuali)
- precursor al vitaminei D3
Colesterolul din plasmă există în forma liberă (neesterificată) sau sub forma de esteri de
colesterol în complexele lipoproteice in care un rest acil este atașat la gruparea hidroxil a C-3.

Sinteza colesterolului

Colestrolul poate fi sintetizat de toate celule, unele producand cantitati semnificative, ca de

exemplu , cortexul adrenal, intestinul gonadele, glanda mamara.
Cu toate acestea sediul principal al sintezei colesterolului este ficatul.
Sinteza colesterolului se desfasoara in citoplasma si necesita:
- acetil-CoA care provine in principal din:
decarboxilarea oxidativa a piruvatului provenit din glucoza
oxidarea acizilor grasi
aminoacizii cetogeni (Leu, Lys, Phe, Trp, Tyr, Ile)
+
- NADPH+H care provine din:
calea pentoz fosfatilor
din citrat sub actiunea malic enzimei
din izocitrat sub actiunea izocitrat dehidrogenazei citoplasmatice

In sinteza colesterolului pot fi distinse 4 etape:

a. formarea acidului mevalonic
b. conversia mevalonatului la izopren activat (C5)
c. condensarea a șase unitati de izopren activat (C5) pentru a forma squalene-ul de 30 de
atomi de carbon (C30)
d. ciclizarea scualenului la cholesterol

a. Sinteza acidului mevalonic reprezinta reactia limitanta de viteza a intregului proces. In

prima etapa a sintezei au loc o serie de reactii asemanatoare cu cele din calea de sinteza a
corpilor cetonici cu deosebirea ca in sinteza colesterolului:
 - reactiile au loc in citoplasma
- HMG-CoA este forma citoplasmatica a enzimei.
- acetil-CoA provine si din glucoza (mai ales la nivel hepatic)
În această etapa două molecule de acetil-CoA condensează, formând acetoacetil-CoA, care apoi
condensează cu o a treia moleculă de acetil-CoA, rezultand hidroxi-metilglutaril-CoA (HMG-
CoA). Rezulta un compus format din 6 atomi de carbon (C6). Reactia este catalizata de HMG-
CoA sintaza care actioneaza în citozol și este diferita de sintaza mitocondrială HMG-CoA
implicată în producerea de corpi cetonici. Reactia urmatoare este limitanta de viteza a procesului
și implică reducerea HMG-CoA la acid mevalonic sub actiunea HMG-CoA reductaza. Enzimă
utilizeaza două molecule de NADPH pentru reducerea HMG-CoA si activitatea ei este reglata
prin multiple mecanisme.

b. În aceasta etapa acidul mevalonic (C6) este activat cu consumul a trei molecule de ATP.
Scopul acestei activari este formarea a doua unitati de 5 atomi de carbon (C5) activate
care se vor lega cap-coada rezultand o molecula cu10 atomi carbon (C10).
c. Scualenul este o molecula cu 30 atomi de carbon de aceea pentru sinteza ei va fi nevoie
de 6 unitati de izopren activat .

Acestea vor condensa in trei reactii consecutive astfel:

- mai intai vor condensarea cap-coadă o unitate de izopentenil pirofosfat și una de
dimetilalil pirofosfat rezultand un lant cu 10 atomi de carbon, numit geranil pirofosfat
(C10)
- in urmatoarea reactie pirofosfatul de geranil (C10) va condensa cu izopentenil pirofosfat
(C5), rezultand farnesil pirofosfat ce contine 15 atomi de carbon (C15)
- in ultima reactie două molecule de farnesil pirofosfat condenseaza cap-cap și ambele
grupări de pirofosfat sunt îndepărtate rezultand squalenul compus ce conține 30 de atomi
de carbon (C30) din care 24 în lanțul principal și 6 în grupări metil).

d. In ultima etapa squalen monooxygenaza, care utilizeaza oxigenul molecular si

NADPH+H+, introduce unul dintre atomii de oxigen la carbonii 2 si 3 rezultand un
epoxid, celalalt oxigen fiind eliminat sub forma de apa. Carbonii nesaturați ai 2,3-
epoxidului de squalen sunt aliniati astfel incat este favorizata ciclizarea moleculei cu
formarea de lanosterol (primul compus ciclic in aceasta sinteza). Intr-o serie de reactii
ulterioare se formeaza colesterolul.
Bilant:
Pentru sinteza unei molecule de colesterol sunt necesare:
- 18 molecule de acetil-CoA
- 36 molecule de ATP (18 pentru formarea acetil-CoA prin liza citratului si alte 3x6 =18
pentru formarea mevalonatului trifosfat)
- 16 molecule de NADPH+H+

Cantitatea cea mai mare de colesterol este sintetizata la nivel hepatic. O fractiune a acestuia este
utilizata pentru sinteza membranelor hepatice restul este secretat si trimis catre tesuturile
extrahepatice sub doua forme: colesterol si esteri de colesterol. Esterii de cholesterol se formeaza
sub actiunea acil-CoA-colesterol acil transferază (ACAT). ACAT catalizează transferul de
acizilor grași (din forma lor activa acil-CoA) la grupa hidroxil la carbonul 3 al colesterolului
conform reactiei.
Colesterolul liber, esterii de colesterol (mai hidrofobi decât colesterolul liber) la care se adauga si
trigliceridele sintetizate la ficat sunt impachetati cu un strat de fosfolipide si apoi o proteina
specifica (apo B100) este atasata rezultand un complex lipoproteic numit lipoproteina VLDL
(very low-density lipoproteins). VLDL este secretat din hepatocite în sânge unde este convertiti
la LDL (low-density lipoproteins) care aprovizioneaza tesuturile extrahepatice (care necesită
cantități mai mari de colesterol decât pot sintetiza ele) pentru sinteza membranelor celulare,
formarea hormonilor steroizi, pentru sinteza de vitamina D.
Colesterolul ramas este utilizat pentru sinteză acizilor biliari și a sărurilor lor care sunt compusi
amfipatici si servesc pentru emulsionaea grasimilor in vederea absorbtiei acestora la nivel
intestinal.
Reglarea sintezei colesterolului
Enzima limitanta de viteza a procesului ste HMG-CoA sintetaza. Ea este localizata pe membrana
reticulului endoplasmatic. Tot aici sunt localizate si proteinele implicate in reglarea sintezei ei
SREBP (sterol regulatory element-binding protein), SCAP (SREBP cleavage-activating
protein) si S2P (site 2 proteaza).
Reglarea procesului este realizata prin reglarea activitatii enzimei MG-CoA care reprezinta
enzima limitanta de viteza a procesului, astfel:
- mecanism allosteric tip feed-back, de inhibitie a activitatii enzimei atat de catre acidul
mevalonic cat si de catre colesterol produsul final al procesului. Aportul crescut de
colesterol din dietă determina o scăderea sintezei de novo, în special în ficat.
- mecanism covalent de fosforilare/defosforilare, forma activa fiind cea nefosforilata
(promovata de insulina) iar forma inactiva fiind cea fosforilata (promovata de glucagon).
Fosforilarea este realizata ca urmare a cresterii concentratiei de AMP care indica
descresterea nivelelor de ATP. Astfel ca urmare a deficitului energetic sinteza de
colesterol va diminua. Acumularea de AMP activeaza o protein kinaza dependenta de
AMP (AMPK numita anterior HM-CoA reductase kinaza) care fosforileaza HMG-CoA
inactivand-o.
Mecanismele allosteric si covalent au o pondere mica in procesul general de reglare fata
de mecanismul principal care regleaza cantitatea de enzima prin modularea sintezei și
degradarii enzimei.
- mecanismul inductie/represie determina numărul moleculelor de HMG-CoA reductază
care va fi crescut sau scăzut scăzut functie de modificarea concentrațiilor celulare de
colesterol. Astfel concentratii scazute de colesterol vor determina activarea transcriptiei
genei responsabile de sinteza enzimei ceea ce va duce la sinteza de noi molecule de
enzima*
 - mecanism proteolitic: acumularea de colesterolul predispune enzima HMG-CoA
reductaza actiunii unor proteaze ceea ce va duce la anularea activitatii ei*
- hormonal insulina si tiroxina activeaza procesul, glucagonul si glucocorticoizii il inhiba
- ciclul diurn al activitatii HMG-CoA reductazei este realizat de alternanta lumina/intuneric
sau de perioada de aport si repaus alimentar astfel:
o sinteza colesterolului se desfasoara dupa un ritm circadian prezentand un maxim
la 6 ore dupa innoptare si un mimim la 6 ore dupa ce se lumineaza in concordanta
cu activitatea HMG-CoA care prezinta variatii diurne de activitate (maximul
activitatii fiind inregistrat la miezul noptii si minimul la amiaza).
o foamea - inhiba HMG-CoA reductaza deoarece este restrictionata utilizarea acetil-
CoA si a NADPH+H+ pentru sinteze
o aportul alimentar activeaza HMG-CoA reductaza pe de o parte datorita insulinei
cat si prin consumarea acizilor biliari utilizati pentru absorbtia intestinala a
lipidelor
- medicamentos prin adiministrare de statine** (simvastatin, lovastatin) care sunt
inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei, utilizati in terapia hipercolestrolemiilor.

*Sinteza genei este controlata de o familie de proteine SREBP (sterol regulatory element-binding protein) care se
leaga la ADN intr-o regiune numita SRE (sterol regulatory element) care este situata in amonte de gena HMG-CoA.
SREBP sunt încorporate în RE si functioneaza ca senzori pentru steroli. Aceste proteine au un fragment hidrofil care
functioneaza ca activator de transcripție. Când nivelurile colesterolului (si a metabolitii sai oxidati-oxisterolii) sunt
crescute aceste proteine sunt retinute in RE. Când nivelul sterolilor din celulă scade, sub actiunea unor protease,
SCAP (SREBP cleavage-activating protein) si S2P (site 2 protease) este eliberat ”fragmentul activator” care
migreaza in nucleu unde activează transcripția HMG-CoA reductazei. Când nivelurile sterolului sunt crescute
eliberarea proteolitică a fragmentul activator” este blocata ceea ce determina oprirea transcriptiei genei.
**Statinele naturale (care se gasesc in drojdia rosie obtinuta prin fermentarea orezului) inhiba HMG-CoA reductaza.
In ciuda acestei inhibitii celula compenseaza prin cresterea expresiei enzimei de cateva ori. Totusi sub actiunea
statinelor naturale colesterolul total este redus cu 20-40% datorita cresterii expresiei receptorilor ptr LDL ceea ce
mareste clearence-ul LDL-ului din ser determinand o scadere neta a acestuia.

Degradarea colesterolului (Sinteza de acizi biliari)

Structura colesterolului nu poate fi degradata la CO 2 si apa. Astfel inelul de sterol este eliminat
intact sub forma de acizi/saruri biliare care sunt sintetizate in ficat, secretate in bila, depozitate în
vezicula biliară de unde sunt eliberate în intestine, unde servesc la digestia si absorbtia lipidelor
exogene.
Transformarea colesterolului in acizi/saruri biliare reprezinta principala cale de catabolizare si
excretie a acestuia.
Acizii/sarurile biliare sunt generati intr-o serie de reactii care pot fi grupate in doua etape
generale:
- sinteza acizilor biliari primari (compusii conjugati) in ficat
- formarea acizililor biliari secundari (compusi neconjugati) in intestin
Colesterolul este convertit la acizii/saruri biliare intr-o serie de reacții prin care nucleul sterolic
este a) hidroxilat, b) redus, c) catena laterala scurtata si apoi d) conjugata, astfel:
a) prin reactia de hidroxilare o grupare OH este introdusa la carbonul 7 sub actiunea 7-α-
hidroxilazei. Reactia reprezinta etapa limitanta de viteza a procesului, enzima 7-α-
hidroxilaza fiind supusa reglarii.
b) in urmatoarele reactii are loc reducerea legaturii nesaturate din pozitia 5 si o posibila
noua hidroxilare in pozitia 12 rezultand doi compusi:
o acidul colic care contine grupari hidroxil in pozitiile 3, 7, si 12
o acidul chenocolic care contine grupari hidroxil doar in pozitiile 3, 7
c) in urmatoarea etapa catena laterala este scurtata printr-o reacție de oxidare in urma carei
ultimii trei atomi de carbon (C25,C26, C27) sunt eliminati si la fragmentul ramas o grupare
carboxil este generata. Gruparea carboxil rezultata are pK-ul =6 , prin urmare la acest pH
fiziologic acizii biliari se vor gasi aproximativ 50% din molecule sub forma protonata si
50% sub forma deprotonata ionica numita si sarurile biliare, formandu-se acizii respectiv
sarurile biliare.
d) In continuare gruparea carboxil formata reacționeaza fie cu glicină, fie cu taurină intr-o
reactie de conjugare care necesita ATP și coenzima A rezultand săruri biliare conjugate:
o in urma conjugarii cu glicina rezulta acizii glicocolic respectiv glicochenocolic
o in urma conjugarii cu taurina rezulta acizii taurocolic respectiv taurochenocolic
In urma conjugarii acizii/sarurile biliare devin acizi/saruri biliare primare.
a)

b) si c)
d)

Acizi biliari primari (conjugati) au caracter amfipatic conferit de faptul ca toate gruparile OH
sunt in pozitie anomerica α (deasupra planului inelului sterolic) in timp ce toate gruparile metil
(CH3) sunt in pozitie anomerica β (dedesubtul planului). Astfel molecula prezinta doua fete una
polara si una nepolara putand actiona ca agent emulsifiant, pentru formarea miceliilor, in intestin.
Acizii biliari primari sunt sintetizati in ficat si excretati in bila. Bila este un amestec apos de
substante anorganice si organice (lecitina, acizi biliari, cholesterol). pH-ul bilei este alcalin
datorita prezentei cationilor alcalini(Na+, K+). Bila poate fi deversata direct sau stocata in
vezicula biliara (organ in forma de para atasat ductului hepatic).
Dupa formare acizii/sarurile biliare primare ajung (pe cale biliara) in intestin unde sufera doua
transformari:
 deconjugare sub actiunea bacteriilor intestinale in urma careia sunt
eliminate resturile de glicină și taurină
 dehidroxilare prin care gruparea hidroxil din poziția 7 este indepartata.
In urma acestui fenomen acizii/sarurile biliare primare se transforma in acizi/saruri biliare
secundare.
Acizii/sărurile biliare la care lipseste gruparea hidroxil din poziția 7 sunt numite acizii/săruri
secundare. In urma acestui proces din:
- acidul colic se formeaza acidul deoxicolic
- acidul chenocolic se formeaza acidul litocolic
In urma deconjugarii si a dehidroxilarii acizii biliari devin mai puțin solubili, mai puțin
resorbabili din lumenul intestinal si deci mai usor de eliminat. Dintre acizii biliari secundari cel
mai putin solubil este acidul litiocolic.

Circulatia enterohepatica a acizilor biliari

Acizii biliari secundari sunt reabsorbiti in ileonul distal prin mechanism activ si pe cale porta se
reintorc la ficat. Aici sufera din nou fenomenul de conjugare cu glicina si taurina dar nu si cel de
hidroxilare. Impreuna cu acizii biliari primari sunt din nou deversati in intestin pe cale biliara.
Acest circuit de secretie-reabsorbtie-resecretie se numeste circulatia enterohepatica a acizilor
biliari. La fiecare circuit o parte din acizii biliari scapa reabsorbtiei si este eliminata in materiile
fecale constituind forma de excretie a colesterolului.

Reglarea sintezei acizilor biliari.

Se realizeaza la nivelul enzimei limitante de viteza a procesului 7- α-hidroxilaza astfel:
- prin mechanism allosteric, enzima este activata de vitamina C
- prin mecanismul de fosforilare/defosforilare enzima este:
o active in forma fosforilata si
o inactiva in forma defosforilata
- activitatea enzimei creste in timpul noptii si scade in timpul zilei
- pe cale medicamentoasa prin administrare de colestiramine este impiedicata reabsorbtia
la nivel intestinal si astfel stimulata sinteza lor. Acelasi efect de activare il are orice
fenomen care se soldeaza cu pierdere de acizi biliari inclusive rezectia intestinala.
Deficitul de saruri biliare
Principala afectiune cauzata de deficitul de saruri biliare este colelitiaza, care reprezinta
precipitarea colesterolului in bila cu formarea de calculi biliari.