NEOPLASME PRIMARE MULTIPLE LA PACIENŢII CU CARCINOAME

LARINGIENE
CUPRINS
pag
Introducere............................................................. 1
Cap.l Anatomia şi fiziologia laringelui................................ 2
1.1. Anatomia laringelui.................................................... 2
1.2. Anatomia ariilor ganglionare ale gatului.............................. 10
1.3. Fiziologia laringelui................................................... 13
Cap.2 Definirea, clasificarea şi epidemiologia neoplasmelor
primare multiple..................................................... 18
2.1. Definirea neoplasmelor primare multiple....;..................... 18
2.2. Clasificarea neoplasmelor primare multiple...................... 18
2.3. Epidemiologia neoplasmelor primare multiple....................... 18
Cap.3 Etiopatogenia neoplasmelor primare multiple............ 22
3.1. Rolul factorilor carcinogeni comuni în etiopatogenia neoplasmelor
primare multiple....................................... 23
3.2. Rolul factorilor de susceptibilitate crescută în etiopatogenia neoplasmelor
primare multiple.................................... 34
3.3. Rolul terapiei în etiopatogenia neoplasmelor primare
multiple.............................................................. 41
Cap. 4 Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al neoplasmelor primare
multiple............................................................ 46
4.1. Diagnosticul pozitiv al neoplasmelor primare multiple.......... 46
4.2. Diagnosticul diferenţial al neoplasmelor primare multiple...... 51
Cap. 5 Prognosticul şi evoluţia neoplasmelor primare multiple... 53
Cap. 6 Principii de tratament ale neoplasmelor primare
multiple............................................................ 58
6.1. Principii generale de tratament.................................... 58
6.2. Tratamentul chirurgical.................................-........... 60
6.3. Radioterapia........................................................... 64
6.4. Chimioterapia....................................................... 69
NEOPLASME PRIMARE MULTIPLE LA PACIENŢII CU CARCINOAME
LARINGIENE
Cap. 7 Studiu clinic cu tema neoplasme primare multiple la
pacienţii cu carcinoma laringian.............................. 74
7.1. Materiale şi metode............................*..................... 74
7.2. Rezultate............................................................. 79
7.3. Prezentări de cazuri clinice......................................... 98
Cap. 8 Concluzii.......................................................... 107
Bibliografie....................................................... 111
NEOPLASM!-! PRIMARE MULTIPLE LA PACIENŢII CU CARCINOAME
LARINGIENE
INTRODUCERE
Subiectul abordat în lucrarea de fata, neoplasme primare multiple la pacienţii cu
carcinoame laringiene, este de o mare actualitate şi importanta clinica, dat fiind
faptul ca dezvoltarea tumorilor primare multiple la nivelul tractului aero-digestiv
superior constituie o problema recunoscuta din ce în ce mai mult în oncologia
capului şi gatului.
Prima comunicare care tratează acest subiect, şi anume neoplasmele primare
multiple, apare în 1887 şi apartme lui Renault, insa inca din 1882 Broca publica
existenta cancerelor multiple şi le stabileşte criteriile de diagnostic.
În prezent, cele mai recente comunicări arata ca aproximativ 10% pana la 30%
din pacienţii cu neoplasme ale regiunii capului şi gatului dezvolta o a doua
tumora primara, fie sincrona, fie metacrona. Aceste date dovedesc ca frecventa
carcinoamelor multiple ale cailor aero-digestive superioare a crescut, dar,
indiferent de cat de exacte sunt aceste informaţii, este fara echivoc faptul ca
tumorile multiple nu sunt nici pe departe rare şi au devenit o problema practica
importanta.
Pe de alta parte, dezvoltarea unui al doilea neoplasm primar constituie principala
cauza a eşecului terapeutic şi a mortii la pacienţii diagnosticaţi deja cu o
malignitate. Aceasta reprezintă un argument suplimentar pentru conştientizarea
problemei şi acordarea importantei cuvenite, deoarece screening-ul agresiv
pentru diagnosticarea unui al doilea cancer, la pacienţii cu neoplasm laringian
intr-un stadju precoce, poate juca un rol important în imbunatatirea
supravieţuirii.
Din aceste motive, în lucrarea de fata, am realizat un studiu clinic retrospectiv
pe un număr de 29 de pacienţi cu neoplasme laringiene, internaţi în Clinica ORL
a Spitalului Coltea în perioada 2002 - 2006, urmărind principalele caracteristici
ale tumorilor primare multiple la aceştia.
În încheiere, as dori sa mulţumesc d-lui Prof. Univ. Dr. Cristian Radu Popescu şi
d-lui Dr. Serban Gabriel Bertesteanu pentru sprijinul şi îndrumarea acordate în
elaborarea acestei lucrări.
CAPITOLUL 1 ANATOMIA SI FIZIOLOGIA LARINGELUI
1.1. ANATOMIA LARINGELUI
În drumul sau spre plămâni aerul parcurge succesiv fosele nazale, cavitatea
bucala, apoi faringele, laringele, traheea şi bronhiile. Laringele este în acelaşi
timp parte a cailor respiratorii şi organul esenţial al fonatiei, prezentând
caracteristici particulare în raport cu aceste funcţii.
Situare
Laringele este situat în partea anterioara şi mediana a gatului, anterior de
faringe, sub osul hioid şi deasupra traheei. Extremitatea sa inferioară corespunde
marginii inferioare a vertebrei C 6. Poziţia laringelui în raport cu coloana
vertebrala variază în funcţie de sex şi vârsta: astfel, este puţin mai ridicat la
femeie decât la bărbat şi mai ridicat la copii decât la adulţi.
Dimensiuni
Dimensiunile laringelui variază în funcţie de vârsta, sex şi individ. Volumul
laringelui este mai mare la bărbat decât la femeie. Variaţiile individuale sunt în
raport cu inaltimea vocii: laringele mic corespunde unei voci cu tonalitate
ridicata, în timp ce laringele mare corespunde sunetelor grave.
Constituţie anatomica
1. Cartilajele laringelui
> Cartilajul cricoid- este situat în partea inferioara a laringelui, având forma
unui inel. Prezintă doua parti:
> Arcul cricoidian (situat antero-lateral) - suprafaţa sa externa, convexa,
prezintă pe linia mediana "tuberculul cricoidian", iar pe laturi, simetric fata de
cele doua margini, faţetele articulare prin care se articulează cu cartilajul tiroid.
Marginea inferioara prezintă trei proeminente (una mediana şi doua laterale)
unite cu primul inel traheal.
> Pecetea cricoidului (situata posterior) - marginea superioara prezintă, la
joncţiunea plăcii cu arcul cricoidian, faţeta articulara corespunzătoare
cartilajului aritenoid.
> Cartilajul tiroid- este situat deasupra arcului cricoidian, fiind format din doua
lame patrulatere, unite prin marginea lor anterioara, ce formează un unghi diedru
deschis inapoi. Prezintă:
> fata anterioara - are pe linia mediana "mărul lui Adam", care reprezintă
muchia unghiului de unire a celor doua lame tiroidiene. Spre marginea
posterioara a lamelor apare creasta oblica, terminata prin doi tuberculi: unul
superior şi unul inferior.
> fata posterioara - prezintă pe linia mediana unghiul de intoarcere al tiroidului.
> marginea superioara - prezintă o scobitura mediana - "adâncitura tiroidiana
superioara". Pe toata întinderea ei se insera membrana tiro-hioidiana.
> marginea inferioara - la nivelul ei apare tuberculul inferior al crestei oblice.
> marginile posterioare (laterale) - sunt fiecare prelungite prin doua apofize:
cornul superior (marele corn), cornul inferior (micul corn).
Cartilajul epiglotic - este situat în partea antero-superioara a laringelui, posterior
de cartilajul tiroid, pe care ii depăşeşte în inaltime. Prezintă:
> fata posterioara - acoperita complet de mucoasa laringiana.
> fata anterioara - corespunde, de jos în sus: fetei posterioare a cartilajului
tiroid, membrei tiro-hioidiene, osului hioid şi bazei limbii.Partea sa superioara,
care depăşeşte limba, este libera şi acoperita de mucoasa de tip digestiv.
> marginile laterale - convexe, dantelate.
> extremitatea superioara - este larga şi inclinata inainte.
> extremitatea inferioara - este strâmta şi legata de unghiul tiroidului printr-un
ligament.
Cartilajele aritenoide - sunt situate deasupra pecetei cricoidului, având forma a
doua mici piramide triunghiulare cu baza inferioar. Prezintă:
 faţa interna - plana, neteda, acoperita de mucoasa.
 faţa posterioara - concava, pe care se insera muşchiul inter-aritenoidian.
 faţa antero-externa - prezintă în partea inferioara "gropita hemisferica" în
raport cu extremitatea posterioara a corzii vocale superioare.
 baza - constituita din doua apofize unite prin baza lor:
■ apofiza vocala - face legătura cu ligamentul elastic al corzii vocale
inferioare.
■ apofiza musculara - fata sa inferioara este ocupata de o suprafaţa
articulara ce corespunde suprafeţei aritenoidiene a cricoidului.
Cartilajele corniculate (Santorini) - sunt doua piese cartilaginoase mici,
alungite,
conice sau cilindrice, care prelungesc în sus şi în interior cartilajele aritenoide.
Cartilajele lui Morga gni (Wrisberg) - sunt doua cartilaje mici, cilindrice, situate
înaintea şi în afara cartilajelor aritenoide şi a celor corniculate, în cutele
mucoasei ariteno-epiglotice.
Cartilajele sesamoide anterioare - sunt trei mici noduli cartilagiriosi la
extremitatea anterioara a ligamentelor tiro-aritenoidiene.
Cartilajul inter-aritenoidian - exista foarte rar, ocupând punctul de joncţiune al
ligamentelor crico-corniculate.
2. Articulaţiile şi ligamentele laringelui 2.1. Articulaţii şi ligamente care unesc
intre ele cartilajele laringelui.
Articulatia crico-tiroidiana - uneşte cornul mic al cartilajului tiroid cu
suprafaţa articulara tiroidiana a cartilajului cricoid, bilateral. Reprezintă sediul
mişcării de alunecare, de bascula, în jurul unui ax transversal ce trece prin cele
doua articulaţii
Membrana crico-tiroidiana (ligamentul crico-tiroidian median) - uneşte
marginea inferioara a cartilajului tiroid (partea sa medie) cu marginea
superioara a arcului cricoidian, continuandu-se lateral cu membrana elastica a
laringelui.
Articulaţia crico-aritenoidiana - uneşte baza cartilajului aritenoid cu marginea
superioara a cartilajului cricoid, bilateral. Reprezintă sediul mişcării de
alunecare a aritenoidului pe cricoid. Tot în aceasta articulaţie se executa
miscari de rotaţie în jurul unui ax vertical ce trece prin centrul suprafeţelor
articulare.
Articulaţia ari-corniculata - uneşte cartilajele corniculate cu cele aritenoîde
printr-un ţesut fibrocartilaginos.
Ligamentul crico-corniculat (Luschka) - uneşte mijlocul marginii superioare a
pecetei cricoidului cu vârful cartilajelor corniculate.
• Ligamentul tiro-epiglotic - leagă extremitatea inferioara a cartilajului
epiglotic de unghiul concav al cartilajului tiroid.
• Membrana elastica a laringelui - este formata din:
o ligamente tiro-aritenoidiene superioare - se intind sub mucoasa corzilor
vocale superioare, de la unghiul diedru al tiroidului la gropitele
hemisferice ale aritenoizilor. o ligamentele tiro-aritenoidiene inferioare — se
insera anterior pe unghiul
diedru al tiroidului şi posterior pe apofiza vocala a aritenoizilor. o ligamentele
ariteno-epiglotice - se intind de la marginile laterale ale
epiglotei la marginea cartilajului aritenoid.
2.2. Ligamente care unesc laringele de organele vecine
• Membrana tiro-hioidiana — se insera pe marginea superioara a cartilajului
tiroid şi pe marginea postero-superioara a corpului şi marginea interna a marilor
coarne ale hioidului. Prezintă trei ingrosari:
o ligamentul tiro-hioidian median;
o ligamentele tiro-hioidiene laterale - unesc vârfurile marilor coarne ale
cartilajului cu vârful marilor coarne ale osului hioid.
• Membrana hio-epiglotica - se insera pe fata anterioara a epiglotei şi pe
marginea postero-superioara a osului hioid.
• Ligamentele gloso-epiglotice - se insera pe epiglota şi derma mucoasei
linguale, producând ridicarea cutelor mucoasei gloso-epiglotice.
• Ligamentele faringo-epiglotice - se insera pe marginile laterale ale epiglotei
şi derma mucoasei faringiene laterale, contribuind la formarea, impreuna cu
fasciculul epiglotic stilo-faringian, a cutei faringo-epiglotice.
• Membrana crico-traheala - uneşte marginea inferioara a cartilajului cricoid
cu primul inel traheal.
3. Muşchii laringelui
Se impart în muşchi extrinseci, care merg de la laringe la organele vecine şi
muşchi intrinseci, care aparţin laringelui în totalitate.
Muşchii intrinseci, în funtie de acţiunea lor asupra corzilor vocale şi a glotei, se
impart în trei grupe:
3.1. Grupa muşchilor tensori ai corzilor vocale
• Muşchii crico-tiroidieni - când iau ca punct fix capătul cricoidian fac sa
basculeze cartilajul tiroid în jos şi inainte; când iau ca punct fix capătul tiroidian
basculează inapoi şi în jos pecetea cricoidului cu aritenoizii, astfel încât corzile
vocale se alungesc şi se intind.
3.2. Grupa muşchilor dilatatori ai glotei
• Muşchii crico-aritenoidieniposteriori - imprima cartilajelor aritenoidiene o
mişcare de rotaţie, prin care apofiza lor musculara este atrasa spre inauntru, iar
apofiza lor vocala e impinsa în afara, astfel incat depărtează corzile vocale una
de alta şi dilata glota.
3.3. Grupa muşchilor constrictori ai glotei
Muşchii crico-aritenoidieni laterali — atrag inainte şi în afara apofîzele
musculare, în timp ce apofîzele vocale se mişca inapoi şi inauntru, corzile vocale
apropiindu-se şi glota micsorandu-se.
Muşchii tiro-aritenoidieni inferiori - fasciculul intern determina îngustarea
glotei, mărind volumul corzilor vocale, sporindu-le consistenta şi tensiunea;
fasciculul extern trage inapoi ( prin muşchiul tiro-membranos) peste orificiul
superior al laringelui, pe care-1 ingusteaza. Muşchii tiro-aritenoidieni superiori
Muşchiul ari-aritenoidian (inter-aritenoidian) — apropie cartilajele aritenoide şi
ca urmare corzile vocale, determinând constricţia glotei. Fasciculul ariteno-
epiglotic contribuie la coborârea epiglotei şi la micşorarea orificiului superior al
laringelui.
4. Mucoasa laringelui
Mucoasa inveleste toata suprafaţa interna a laringelui, continuandu-se superior
cu mucoasa faringelui şi inferior cu mucoasa traheei.
5. Inervatia şi vascularizatia laringelui
5.1. Inervatia
Nervii laringelui provin din:
■ Nervii laringieni superiori - se impart în apropierea osului hioid în doua
ramuri:
o ramura superioara (interna), care traversează membrana tiro-hioidiana cu
artera laringiana superioara, inervând mucoasa zonei supraglotice a laringelui şi
partea superioara a sinusului piriform.
o ramura inferioara (externa), care inervează muşchiul crico-tiroidian şi
mucoasa zonei subglotice a laringelui.
■ Nervii laringieni inferiori (recurenţi) - inervează toţi muşchii laringelui, cu
excepţia muşchiului corico-tiroidian. O ramura a sa formează anastomoze cu un
filet din ramura superioara a nervului laringian superior, creând astfel ansa lui
Galien, care asigura inervatia mucoasei fetei posterioare a laringelui.
5.2. Vascularizatia
Arterele laringelui sunt reprezentate de:
■ Artera laringiana superioara - ramura a arterei tiroidiene superioare, se
distribuie în muşchii laringelui, mucoasa etajului supraglotic al laringelui şi în
mucoasa sinusului piriform.
■ Artera laringiana inferioara - ramura a arterei tiroidiene superioare, se
distribuie mucoasei etajului inferior al laringelui.
■ Artera laringiana posterioara - ramura a arterei tiroidiene inferioare, se
distribuie mucoasei fetei posterioare a laringelui, muşchiul crico-aritenoidian
posterior şi muşchiului inter-aritenoidian.
Venele laringelui sunt reprezentate de:
■ Venele laringiene superioare şi inferioare - drenează în jugulara interna,
prin vena tiroidiana superioara şi trunchiul venos tiro-lingo-facial.
■ Venele laringiene posterioare - se varsă în venele tiroidiene inferioare.
6.Limfaticele laringelui
Isi au originea intr-o reţea limfatica mucoasa, extrem de bogata supraglotic,
bogata în regiunea subglotica şi foarte puţin dezvoltata la nivelul corzilor vocale.
Reţeaua limfatica a mucoasei laringiene este impartita în doua regiuni
principale:
Reţeaua supraglotică - se găseşte la nivelul benzilor ventriculare, pârtii
superioare a epiglotei şi marginii sale libere. Colectoarele reţelei supraglotice se
unesc cu colectoarele limfatice ale hipofaringeului şi traversează membrana tiro-
hioidiana împreuna cu artera, vena şi nervul laringian superior. Formează 3-4
trunchiuri, dintre care unele se varsă intr-un ganglion subdigastric, iar altele intr-
un ganglion al lanţului jugular intern.
Reţeaua subglotică - colectoarele sale formează trei pedicului:
 pedicului anterior - drenează limfa din jumătatea anterioara a regiunii
subglotice, indreptandu-se spre lanţul ganglionar jugular intern.
 pediculii latero-posteriori - se termina în lanţul ganglionar recurential.
Configuraţia externa a laringelui
Laringelui i se disting doua fete:
=> Fata anterioara - prezintă, de jos în sus: arcul cricoidian; spaţial crico-
tiroidian, ocupat de membrana crico-tiroidiana şi anterior de ea muşchiul crico-
tiroidian; fata anterioara a cartilajului tiroid cu inserţiile muşchilor sterno-
tiroidian şi tiro-hioidian; fata anterioara a epiglotei, unita de limba prin pliurile
gloso-epiglotice şi de osul hioid prin membrana hio-epiglotica şi separate de
membrana tiro-hioidiana prin spaţiul hio-tiro-epiglotic.
=> Fata posterioara - formează peretele anterior al porţiunii laringiene a
sinusului piriform. Orificiul superior al laringelui este delimitat anterior de
epiglota, posterior de cartilajele aritenoide şi corniculate, lateral de pliurile
ariteno-epiglotice. Extremitatea sa posterioara se prelungeşte în jos prin incizura
inter-aritenoidiana, de o parte şi de alta a căreia apar doua proeminente:
tuberculii lui Santorini şi Morgagni (determinate de cartilajele corespunzătoare).
Configuraţia interna a laringelui
Suprafaţa interna a laringelui prezintă pe fiecare latura, în porţiune medie, doua
plici suprapuse - corzile vocale.
Coarda vocala superioara - se insera pe unghiul diedru al cartilajului tiroid şi
pe cartilajul aritenoid. Este orientata de sus în jos şi din înăuntru spre inafara.
Ambele fete sunt acoperite de mucoasa, marginea sa externa unind coarda cu
peretele tiroidian, iar marginea interna fiind libera. Conţine în grosimea sa
ligamentul tiro-aritenoidian.
Coarda vocala inferioara - se insera pe unghiul diedru al cartilajului tiroid şi
pe apofiza vocala a cartilajului aritenoid. Este prismatic triunghiulara,
prezentând o fata externa (care se confunda cu peretele) şi doua fete libere,
una superioara orizontala, alta inferioara interna.,Cuprinde în grosimea sa
ligamentul tiro-aritenoidian inferior şi partea interna a muşchiului omonim.
Etajul superior, supraglotic sau vestibulul laringian — are forma unei pâlnii,
care se ingusteaza de sus în jos. Prezintă:
o peretele anterior - este constituit din epiglota şi ligamentul tiro-
epiglotic. o pereţii laterali - sunt formaţi de fetele interne ale repliurilor ariteno-
epiglotice (superior) şi de fata supero-interna a corzilor vocale
superioare (inferior). o peretele posterior - corespunde incizurii inter-
aritenoidiene.
Etajul mijlociu, glotic - cuprinde o porţiune mediana, delimitată intre
marginile libere ale corzilor vocale şi doua prelungiri laterale determinate de
ventriculele laringiene ale lui Morgagni.
■ Glota - este cuprinsa intre marginile libere ale corzilor vocale, apofizele
vocale ale cartilajelor aritenoide şi incizura inter-aritenoidiana. Forma şi
dimensiunile sale variază în funcţie de poziţia depărtata sau apropiata a corzilor
vocale inferioare. Se compune din doua segmente:
• Glota membranoasa (vocala), situata anterior, în raport cu marginea libera a
corzilor vocale inferioare;
• Glota cartilaginoasa, situata posterior, intre apofizele vocale.
■ Ventriculele laringiene - sunt situate intre corzile vocale superioare şi
inferioare. Comunica cu cavitatea laringiana printr-un orificiu eliptic, cuprins
intre corzile vocale superioare şi inferioare de aceeaşi parte. Prezintă trei pereţi:
■
• Peretele supero-intern, format din fata inferioara a corzii vocale superioare
• Peretele inferior, constituit de fata superioara a corzii vocale inferioare;
• Peretele extern format din segemntul peretelui lateral al laringelui cuprins
intre marginea aderenta â corzii vocale superioare şi fata externa a corzii vocale
inferioare.
■ Etajul inferior ,subglotic - se lărgeşte de sus în jos. Corespunde fetei infero-
interne a corzilor vocale inferioare (superior), membranei crico-tiroidiene şi
suprafeţei interne a cartilajului cricoid (inferior).
Se descrie, de asemenea, spaţial paraglotic (spaţiul submucus gloto-
supraglotic), care este delimitat anterior de ligamentul tiro-epiglotic, lateral de
lama cartilajului tiroid, postero-lateral de sinusul piriform, postero-median de
repliul ari-epiglotic, medial de banda ventriculara, ventriculul Morgagni şi
muşchii corzii vocale inferioare. Superior acest spaţiu este în raport cu spaţial
pre-epiglotic. Conţine ţesut celular lax, bogat în vase sangvine şi limfatice.
1.2. ANATOMIA ARIILOR GANGLIONARE ALE
GATULUI
Limfaticele gatului sunt formate, bilateral, din cate trei lanţuri, formând doua
triunghiuri, triunghiurile lui Rouviere, cărora li se adaugă ganglionii cervicali
anteriori. Fiecărui triunghi i se descriu:
■ Marginea anterioara - este formata de lanţul ganglionar care urmează vena
jugulara interna, subdivizat, în raport cu muşchiul sternocleidomastoidian, în
lanţ pre, retro şi sub-sternocleidomastoidian. Acest lanţ se intinde de la muşchiul
digastric pana la clavicula.
■ Marginea posterioara - este constituita din lanţul spinal, care se intinde pana
la clavicula, fiind în raport anterior cu muşchiul sternocleidomastoidian şi
posterior cu muşchiul trapez. înapoia lanţului spinal şi sub trapez se găseşte
lanţul nucal.
■ Baza - corespunde lanţului cervical transvers, care leagă, în lungul marginii
superioare a claviculei, cele doua lanţuri anterioare. Deasupra celor doua
triunghiuri se descrie un cerc limfatic (cercul lui
Cuneo), format din şapte grupe ganglionare, alcătuind limfaticele capului. La
joncţiunea triunghiului lui Rouviere cu cercul lui Cuneo se afla ganglionul
subdigastric al lui Kuttner sau al lui Chassaignac (superior) şi trunchiul venos
tiro-lingo-faringo-facial (inferior). Deasupra acestuia, în spaţial retrostilian, se
găseşte grupul jugular superior (ganglionii lui Cuneo şi Krause).
Mai sunt descrise şi alte lanţuri ganglionarexervical anterior, recurential,
colectoare limfatice transverse anterioare.
Ante ganglionare ale regiunii capului şi gâtului
Ganglionii cervicali anteriori
Sunt situaţi în regiunea subhioidiana, fiind reprezentaţi de doua grupe:
1. Lanţul jugular anterior superficial
Vasele aferente colectează limfa din tegumentele subhioidiene, laringe, tiroida;
în timp ce vasele eferente drenează în lanţul jugular intern sau în lanţul cervical
transvers.
2. Lanţul jugular anterior profound Este constituit din patru grupe
ganglionare:
Grupul prelaringian - format din trei mase distincte:
• Ganglioni intertiro-hioidieni - vasele aferente colectează limfa din etajul
supraglotic al laringelui şi din repliurile faringo-epiglotice;
• Ganglioni tiroidieni - vasele aferente colectează limfa din etajul subglotic şi
tiroida;
• Ganglionii intercrico-tiroidieni - vasele aferente colectează limfa din
tiroida şi etajul laringian subglotic.
Grupul preglandular (pretiroidian) - situat anterior de istmul tiroidian.
Grupul pretraheal - vasele aferente colectează limfa din tiroida.
Grupul latero-traheal (lanţul recurential) - vasele aferente colectează limfa din
tiroida, partea posterioara a subglotei, trahee, esofag şi ganglionii pretraheali
Ganglionii laterali ai gatului
1. Lanţul jugular extern
Este situat de-a lungul venei jugulare externe, intre ganglionii parotidieni
inferiori subaponevrotici şi lanţul ganglionar jugular intern sau cervical
transvers.
2. Ganglionii laterali profunzi
Alcătuiesc triunghiul lui Rouviere, constituit din: => Lanţul jugular intern —
satelit al venei jugulare interne, cuprinde:
Ganglionii externi - situaţi de-a lungul marginii externe a venei jugulare interne,
de la pântecul anterior al muşchiului digastric, pana la încrucişarea jugularei cu
muşchiul omohi.oidian;
Ganglionii anteriori - plasaţi pe fata anterioara a venei jugulare interne şi
cuprind:
■ Grupul superior - situat deasupra pantecelui posterior al digastricului, în
spaţial retrostilian, unde se găsesc ganglionii lui Cuneo şi Krause;
■ Grupul mijlociu - format dintr-un singur ganglion situat deasupra
muşchiului omohioidian (ganglionul supra-omohioidian sau jugulo-
omohioidian);
■ Grupul inferior - situat intre muşchiul omohioidian şi partea terminala a
venei jugulare interne.
Lanţul jugular intern primeşte limfaticele aferente ale: ganglionilor parotidieni,
submaxilari, submentali, retrofaringieni, prelaringieni, pretraheali şi ale lanţului
recurential; de asemenea, colectoarele limfatice ale foselor nazale, faringelui,
conductului auditiv extern, urechii medii, limbii, boltii palatine, valului palatin,
amigdalelor, glandei submaxilare, glandei sublinguale şi tiroidei.
=> Lanţul nervului spinal — situat de-a lungul ramurii externe a nervului
spinal, de la partea superioara a regiunii sternocleidomastoidiene, până la fata
profunda a trapezului. Ganglionii sai superiori se unesc cu lanţul jugular intern,
iar cei inferiori cu lanţul cervical transvers. Lanţul spinal primeşte vasele
aferente ale ganglionilor occipitali, mastoidieni, suprascapulari, limfaticele
regiunii nucale, a regiunii laterale a gatului şi umărului. > Lanţul cervical
transvers - situat de-a lungul arterei cervicale transverse, unind extremităţile
distale ale celor doua lanţuri precedente. Elementul cel mai intern este
ganglionul lui Troisier, afectat în neoplasmul gastric. Lanţul cervical transvers
primeşte eferentele lanţului spinal şi o parte a celor care pleacă de la ganglionii
subclaviculari; exista şi vase care vin direct de la tegumentele regiunii antero-
laterale ale gatului şi de la peretele toracic anterior (mai ales glanda mamara) şi
chiar de la membrul superior.
1.3. FIZIOLOGIA LARINGELUI
Fiziologia laringelui poate fi mai bine inteleasa analizând proritatile funcţionale
ale acestui organ care, în ordinea importantei, sunt: :=> Protecţia cailor aeriene
=> Funcţia respiratorie => Fonatia
Funcţia de protecţie a cailor aeriene
Poziţia relativa a laringelui fata de alte structuri ale cailor aeriene superioare este
un efect al funcţiei laringelui. La noul născut, laringele este intr-o poziţie inalta,
astfel incat epiglota realizează legătura continua intre nazo-faringe şi caile
aeriene şi dirijează alimentele în sinusul piriform. Aceasta poziţie permite
sugarului sa sugă şi sa respire simultan. În timpul creşterii, epiglota coboară în
poziţie cervicala joasa, permiţând perfecţionarea fonatiei şi realizandu-se astfel
un compromis intre funcţiile laringelui.
1. Nivelurile funcţiei de protecţie a laringelui
■ Nivelul epiglotic - în timpul deglutitiei laringele se deplasează antero-
superior, proiectând regiunea supraglotica pe cavitatea nazala şi situând epiglota
şi pliurile ariteno-epiglotice intr-o poziţie care dirijează alimentele lateral. De
asemenea, porţiunea superioara a epiglotei basculează posterior peste aditusul
laringian, iar pliurile ariteno-epiglotice sunt apropiate prin contracţia muşchiului
tiro-aritenoidian superior, unul dintre cei mai rapizi muşchi. Simultan cu aceasta
contracţie, ţesutul grasos preepiglotic este presat de cartilajul tiroid şi de osul
hioid, apăsând baza epiglotei şi favorizând ridicarea plicilor ventriculare.
■ Nivelul plicilor ventriculare - al doilea nivel al protecţiei consta în apropierea
plicilor ventriculare prin construcţia muşchiului tiro-aritenoidian.
■ Nivelul corzilor vocale ~ al treilea nivel al protecţiei, este cel mai important.
Corzile vocale, care sunt groase şi cu marginile ridicate, se Împotrivesc fest
presiunii din caile respiratorii superioare, în raport cu cea din caile aeriene
inferioare, marginile corzilor vocale determinând cea mai puternica funcţie
sfincteriana. Muşchiul tiro-aritenoidian inferior determina creşterea volumului
corzii vocale.
2. Fiziologia tusei şi expectoratiei
Tuşea şi expectoratia reprezintă caracteristicile esenţiale ale protecţiei cailor
aeriene şi determina epurarea particulelor din tractul respirator inferior.
Câmpul receptor al acestui reflex este situat în laringe, dar şi la bifurcatia
traheei, în bronhiolele terminale şi în alveole, sensibile în special la stimuli
chimici. Caile aferente sunt vagale, spre bulb. Are loc o succesiune de
evenimente: inspiraţie forţată, închiderea epiglotei, apropierea corzilor vocale
urmate de contracţia musculaturii abdominale şi expiratorii cu o creştere
corespunzătoare a presiunii intrapulmonare. Epiglota şi corzile vocale se deschid
brusc şi aerul este expulzat cu viteza foarte mare, antrenând agenţii iritanţi.
Dispoziţia transversala a pliurilor ventriculare şi a corzilor vocale în jurul
ventriculului laringian este foarte importanta, deoarece ele sunt contractate
concomitent pentru ca presiunea în ventricul sa fie crescută. Acest efect
structural este suficient pentru a permite inchiderea glotei, chiar şi în caz de
paralizie unilaterala a adductorilor prin afectarea nervului recurent.
3. Reflexul de închidere a glotei
închiderea glotei este atât un act reflex, cat şi unul voluntar. Calea aferenta este
reprezentata de nervul laringian superior, iar calea aferenta de nervul laringian
interior, care inervează muşchii adductori.
închiderea reflexa a glotei este produsa prin scăderea pragului de acţiune în
muşchii adductori, timpul de conducere fiind de 25 m/s ceea ce ne indica un
sistem reflex polisinaptic care se intalneste şi la animalele decerebrate. Acest
fapt arata ca funcţia de protecţie a cailor aeriene este mai ales reflexa,
involuntara.
Menţinerea reflexului de inchidere a glotei şi după încetarea stimulării este
numita laringospasm. Neurofizilogic, spasmul este produs prin prelungirea
tonusului nervului laringian inferior şi nu are o latenta precisa la stimulii iniţiali.
Laringospasmul se produce prin stimularea de către nervul laringeu superior a
altor nervi aferenţi implicaţi în inchiderea reflexa a glotei de către adductori,
nervi aferenţi care sunt stimulaţi după perioada de activitate a nervului laringeu
superior. Laringospasmul poate fi intrerupt prin anestezia barbiturica şi prin
hipoxie (produsa prin hipoventilatie), datorita creşterii perioadei refractare
neuromotorii şi scăderii transmiterii sinaptice.
Fiziologia respiraţiei
Dimensiunile glotei în timpul respiraţiei sunt influenţate de o mulţime de factori.
În mărimea dimensiunilor glotei intervin, independent una de cealaltă,
musculatura extrinseca şi intrinseca a laringelui.
Musculatura extrinseca determina depărtarea corzilor vocale şi a pliurilor
ventriculare, ducând la deplasarea laterala a cartilajelor aritenoide, ceea ce are ca
efect creşterea diametrului transversal al glotei.
Musculatura intrinseca a laringelui, controlata direct de centrul medular
respirator, duce la lărgirea glotei, atât în sens transversal, prin muşchiul crico-
aritenoidian posterior, cat şi în sens antero-posterior, prin muşchiul crico-
tiroidian.
1. Neuro-fiziologia respiraţiei
Activitatea laringelui în timpul respiraţiei este reglata, pe langa centrul respirator
medular şi de alte mecanisme active, mediate de un număr mare de fibre
aferente laringiene, localizate în nervul laringian superior. Aferentele isi au
originea în 2 categorii mari de receptori:
o Receptorii respiratori - în raport cu modificarea activităţii nervului laringeu
superior în timpul ciclului respirator, pot fi clasificaţi în 3 categorii:
■ De flux - sunt activaţi de curentul aerian rece, care scade temperatura
mucoasei, ei fiind inactivi la temperatura corpului;
■ De presiune - sunt mai numeroşi şi răspund la schimbările de presiune
transluminala, reflectând şi modificandu-se cu activitatea musculaturii intrinseci
a laringelui;
■ De conducere.
o Receptorii mecanici şi chimici - spre deosebire de receptorii modulo-
respiratori, sunt mai puţin bine definti. Ei sunt reprezentaţi de terminaţii
nervoase libere dispersate în mucoasa laringelui. Impulsurile aferente sunt
transmise în ramura interna a nervului laringian superior din regiunile cele mai
bogat inervate ale laringelui: fata laringiana a epiglotei, pliurile ariteno-
epiglotice, pliurile ventriculare, aria interaritenoidiana şi spaţiul subglotic.
Aceşti receptori participa la inchiderea reflexa-a glotei. Stimularea acestor
receptori poate determina: tuşea şi expectoratia, producerea mucusului,
bronhoconstrictia şi modificări respiratorii. Stimularea receptorilor laringieni
poate sa determine hipertensiunea prin creşterea tonusului simpatic sau
bradicardie, aritmie şi stop cardiac, prin stimularea baroreceptorilor aortici din
apropierea nervului recurent, laringeu superior şi a ansei lui Galien.
2. Fiziologia deglutitiei
Deglutitia este un act reflex alimentar, care prezintă şi un aspect protectiv
respirator şi anume acela de a preveni pătrunderea secreţiei orofaringiene şi a
corpilor străini în laringe.
Deglutitia rezulta din participarea musculaturii faringiene extrinseci şi intrinseci:
constrictorul faringian superior, mijlociu şi inferior (cu porţiunea sa crico-
faringiana), ridicătorul valului palatin, tensorul valului palatin, la care se adaugă
diafragmul şi muşchii intercostali, inervaţi de nervii cranieni V, VII, IX, X, XII,
nervul spinal cervical şi toracic.
Stimularea electrica a nervului laringeu superior produce înghiţirea, inchiderea
glotei şi inhibarea respiraţiei.
Aspectul final al deglutitiei este determinat de relaxarea coordonata a
muşchiului crico-faringian. Aceasta solicita o funcţie senzoriala normala a
peretelui posterior al faringelui, astfel incat bolul alimentar sa poată fi detectat
prin mecanism reflex, iar muşchiul crico-faringian sa poată preveni staza bolului
alimentar sau lichidelor de la intrarea în aditusul laringian.
Fiziologia fonatiei
A treia funcţie, sociala, a laringeului este fonatia, care la om este extrem de
perfecţionată. Funcţia fonatorie este rezultatul comun a trei sisteme:
> Sistemul toraco-pulmonar - pentru producerea coloanei de aer;
> Corzile vocale - pentru producerea efectiva a sunetului -
> Tractul respirator superior - pentru modificarea şi articularea sunetului. Teoria
moderna a fonatiei este teoria aerodinamica, complet lansata şi
susţinuta pe rând de Vandenburg (1953), Parello (1962), Vallancien (1972),
Finck (1976) şi Lafen (1979). Aceasta teorie susţine ca vibrarea corzilor vocale
este determinata primar de efectul pasiv al presiunii coloanei de aer subglotice,
care deplasează lateral corzile vocale, mărind glota şi permiţând expulzia
coloanei de aer. Reculul elastic al corzilor vocale, la care se adaugă efectul de
suctiune rezultat ca urmare a scăderii presiunii intraglotice, duc la micşorarea
glotei. Vibraţia vocala este precedată de punerea în tensiune prefonatorie a
sistemului neuro-muscular al laringeului.
1. Factorii care influenţează calitatea vocii
o Masa vibratorie a corzilor vocale - astfel, femeile, care au dimensiuni
mai mici ale corzilor, pot emite sunete cu frecventa mai inalta o Tensiunea
antero-posterioara şi alungirea corzilor vocale - duce la
emiterea unor sunete cu frecventa mai inalta. o Amortizarea sunetului în mediul
înconjurător o Presiunea subglotica o Stresul mecanic - produs de
musculatura laringiana extrinseca, care
determina prin contracţie alungirea pasiva a corzilor vocale, deci
favorizează emiterea unor sunete mai inalte.
2. Caracteristicile vocii
o Amplitudinea (intensitatea) - determinata de energia care generează
vocea. Acest fenomen fizic se defineşte prin noţiunea de presiune acustica şi se
măsoară în decibeli.
o înălţimea - determinata de frecventa. Astfel, vibraţiile care se produc cu
frecventa mare dau senzaţii de sunet acut, în timp ce o frecventa mai mica
produce perceperea unui sunet grav. Frecventa se măsoară în hertzi, iar pentru
muzicieni reprezintă tonalitatea (tonul).
o Timbrul — care depinde de compoziţia în armonici a unui semnal acustic
complex. Sunetul primar emis de laringe trece printr-o serie de cavităţi aeriene
cu rol de rezonatori (cavitatea laringiana supraglotica, cavitatea
bucala, cavitatea nazala), unde suferă o serie.de modificări de întărire sau
armonizare, rezultând sunetul secundar cu caracter armonic, care da vocii
calitatea sa muzicala sau timbrul, care diferă de la individ la individ. Sunetul
primar, deşi nu este pur, se inscrie şi el intr-un spectru sonor propriu fiecărui
individ. Sunetul primar reprezintă frecventa fundamentala, adică cea mai mica
frecventa, în timp ce sunetul secundar prezintă o frecventa de un număr intreg de
ori mai mare decât frecventa fundamentala, care ii conferă caracterul armonic.
Frecventa fundamentala a vibraţiei vocale variază cu vârsta, sexul şi este în
medie de 125 Hz la bărbatul adult şi de 250 Hz la femeia adulta.
CAPITOLUL 2
DEFINIREA, CLASIFICAREA SI EPIDEMIOLOGIA NEOPLASMELOR
PRIMARE MULTIPLE
2.1. DEFINIREA NEOPLASMELOR PRIMARE MUTIPLE
Criteriile utilizate în prezent pentru definirea tumorilor primare multiple,
formulate de Warren şi Gates sunt:
> Fiecare tumora trebuie sa fie maligna la examenul histopatologic;
> Fiecare neoplasm trebuie sa se dezvolte în localizări diferite (sa fie separate
de ţesut normal, neneoplazic);
> Este foarte important diagnosticul diferenţial intre o metastaza şi al doilea
cancer. Posibilitatea ca cea de-a doua tumora sa fie o metastaza a celei dintâi
trebuie sa fie exclusa prin evaluarea localizării, evoluţiei clinice a tumorii
iniţiale şi a caracteristicilor histologice.
2.2. CLASIFICAREA NEOPLASMELOR PRIMARE MUTIPLE
Intervalul de timp cuprins intre apariţia neoplasmului intial şi a celui de-al doilea
cancer determina următoarea clasificare:
■ Tumori simultane - tumori diagnosticate în acelaşi timp;
■ Tumori sincrone ~ tumori diagnosticate în primele sase luni de la
identificarea cancerului iniţial;
■ Tumori metacrone - tumori care sunt diagnosticate după acest interval de
sase luni.
În studiile recente se considera doar doua categorii de tumori primare multiple:
sincrone şi metacrone, criteriul clasificării rămânând intervalul de timp de sase
luni.
2.3. EPIDEMIOLOGIA NEOPLASMELOR PRIMARE MULTIPLE
În general, toţi autorii sunt de părere ca frecventa carcinoamelor multiple ale
cailor aero-deigestive superioare a crescut, dar, indifferent de cat de exacte sunt
aceste informaţii, este fara echivoc faptul ca tumorile multiple nu sunt nici pe
departe rare şi au devenit o problema practica importanta. Toate aceste cercetări
sunt, de asemenea, de acord ca a doua tumora este localizata în majoritatea
cazurilor tot în zona cailor respiratorii sau digestive superioare.
Incidenţa raportata a carcinoamelor scuamoase primare multiple ale tractului
aero-digestiv superior variază intre 6% şi 35%. Acest larg interval de variaţie a
incidenţei poate fi explicat prin:
■ Localizarea tumorii iniţiale;
■ Tipul de tratament;
■ Diferentele etnice sau rasiale;
■ Recunoaşterea din ce în ce mai mare a existentei acestor tumori;
■ Evaluarea mai riguroasa;
■ Ratele de supravieţuire imbunatatite după tratamentul tumorii iniţiale. Toţi
aceşti factori contribuie la creşterea posibiltatii de a se dezolvta o a doua
tumora primara.
Incidenţa neoplasmelor primare multiple în funcţie de localizarea primei tumori
Frecventa celui de-al doilea cancer pentru pacienţii cu neoplasm al cavităţii
bucale este de aproximativ de 18%. Cel de-al doilea cancer apare, în general, la
nivelul tractului aero-digestiv superior în 50-70% din cazuri.
Numeroase studii au raportat existenta a doua, trei, patru şi chiar cinci leziuni
tumorale primare. În China a fost raportat un caz cu noua tumori primare şi, de
asemenea, unul cu sase tumori sincrone (afectând stomacul, rectul, colonul
ascendent, transvers, sigmoidul şi ileonul).
Cancerele multiple primare localizate la nivelul laringelui, sinusului piriform,
bazei limbii reprezintă 10-20% din cancerele ORL, la panendoscopia iniţiala
10% dintre bolnavii având deja un al doilea cancer primar.
Carcinoamele laringelui se situează în clasificarea tumorilor multiple maligne
pe primul loc, înaintea carcinoamelor de uter, vezica urinara şi piele. Cea mai
frecventa combinaţie este primul carcinom în laringe şi al doilea carcinom în
bronhii. Din punct de vedere histologic şi neoplasmul de laringe şi cel al
bronhiei sunt carcinoame ale epiteliului plat sau carcinom cu celule mici pentru
cancerul bronsic. După unii autori, cancerul plămânului ii urmează pe cel al
laringelui în 7-15% din toate cazurile, iar probabilitatea de a dobândi un
carcinom al plămânului după un carcinom al laringelui este de doua ori mai
ridicata. A fost descoperita la autopsie combinaţia carcinom iniţial al bronhiilor
cu al doilea carcinom în laringe, eventualitate rara, descrisa la un interval de 12
ani. În combinaţia plaman-laringe este de obicei interesata coarda vocala şi mai
rar epiglota.
La pacienţii cu carcinoame supragoltice, carcinoamele duble sunt de trei ori mai
frecvente decât la pacienţii cu carcinoame ale corzilor vocale. Wagenfeld
observa la 12% din pacienţii cu neoplasm de coarda vocala şi la 19% din
cancerele supraglotice al doilea carcinom. Carcinoamele supraglotice sunt
combinate mai frecvent cu carcinoame ale cavităţii bucale, faringelui sau
esofagului.
În afara acestor combinaţii caracteristice ale carcinoamelor laringelui cu
carcinoame ale cailor respiratorii şi digestive superioare, exista şi sunt
comunicate o multitudine de combinaţii întâmplătoare. La femei, cancerul de
laringe este uneori combinat cu cancerul uterului sau mamar. Combinaţii de
cancer de laringe, la bărbat, cu cancerul prostatei sau de piele nu sunt
surprinzătoare, deoarece imbolnvesc cu precădere bărbaţii mai în vârsta. Au fost
publicate combinaţii de carcinoame ale laringelui cu carcinoame ale glandei
tiroide, cu limfoame maligne şi cu leucoze.
Incidenţa neoplasmelor primare multiple în funcţie de intervalul de timp dintre
apariţia lor.
Intervalul de timp intre apariţia carcinomului iniţial şi apariţia celei de-a doua
tumori este indicat după cum urmează: aproximativ 10% din cancerele duble
devin manifeste simultan, 30% pana la un an şi alte 30% intre al doilea şi al
cincilea an. Restul tumorilor secundare devin manifeste mai târziu de cinci ani,
uneori după 20 sau chiar 30 de ani.
Datele din literatura confirma incidenţa crescută a tumorilor multiple primare
la nivelul cailor respiratorii şi digestive superioare. Haughey şi colaboratorii
(1992) a realizat o meta-analiza pe date din registrele oncologice din 24 de studii
adiţionale, raportând neoplasmele multiple sincrone şi metacrone la pacienţii cu
cancere ale capului şi gatului. 55 din cei 1864 de pacienţi cu cancer laringian
(3%) au dezvoltat o a doua tumora primara la nivel pulmonar, în condiţiile în
care tumorile primare cu alte localizări au realizat un total de 11%. Majoritatea a
apărut în regiunea capului şi gatului (35%), urmata de plaman (25%), cele mai
multe fiind metacrone. În urma consultării unui număr de 18 studii relevante,
cea de-a doua tumora în localizare pulmonara a totalizat 678 de cazuri din
19.159 (3,5%), tumora index având localizare laringiana.
Silvestri şi colaboratorii (1994) a raportat 43 de cazuri de neoplasme primare
pulmonare apărute la 432 de cazuri de cancere laringiene autopsiate. Aceasta
incidenţa inalta (10%) ar putea fi atribuita modificărilor anatomo-patologice
evidenţiate prea precoce pentru a determina manifestări clinice. Totuşi, o
incidenţa la fel de inalta, de 10,6%, a asocierii neoplasm laringian - neoplasm
pulmonar a fost raportata de Strigenz şi colaboratorii (1987) pe un grup de 790
de cazuri de carcinoame scuamoase ale capului şi gatului.
McGuirt (1982) a descoperit 16 cazuri de neoplasme primare simultane la 100
de pacienţi cu neoplasme ale capului şi gatului, deşi numai doua neoplasme
pulmonare au fost evidenţiate. Trei rapoarte adiţionale cu o incidenţa scăzuta a
neoplasmului primar pulmonar ca a doua tumora, reflecta capătul opus al
spectrului.
Panosetti şi colaboratorii (1989) au raportat o incidenţa de 9,4% a cancerelor
multiple intr-o cohorta de pacienţi cu neoplasme ale capului şi gatului. Incidenţa
neoplasmului primar pulmonar asociat cu cancer de laringe a fost de numai
1,5%. Trebuie luat în considerare faptul ca 22% din tumorile primare dezvoltate
ulterior au fost diagnosticate la 5 ani sau chiar mai mult de la diagnosticul
tumorii index.
Deviri şi colaboratorii (1982) au evidenţiat doar 25 de neoplasme pulmonare
primare metacrone la 1660 de pacienţi cu cancer laringian în Israel.(1,5%).
A fost, de asemenea, raportata o incidenţa de 1,4% a neoplaziilor primare
multiple intr-o populaţie olandeza cu tumori index cu localizare laringiana în
majoritate, dar incluzând toate localizările de la nivelul regiunii capului şi
gatului (Hordijk şi colaboratorii 1989).
Implicaţiile acestei variabilitati ar trebui sa se reflecte în extensia căutărilor unui
al doilea neoplasm primar. Deşi valoarea pan-endoscopiei de rutina a fost
contestata de unii autori (Hordijk şi colaboratorii, 1989), s-ar părea ca
screening-ul pacienţilor cu neoplasme ale capului şi gatului ar trebui efectuat
atât în momentul diagnosticului, cat şi la o data ulterioara, pentru a diagnostica
tumorile metacrone (Deviri şi colaboratorii, 1982; McGuirt şi colaboratorii,
1982; Haughey şi colaboratorii, 1992).
Un alt subiect de discuţie ii constituie incidenţa neoplasmului laringian primar
care urmează unui neoplasm pulmonar. Rubenstein şi colaboratorii (1958) au
postulat ca, în ciuda frecventei mari a combinaţiei cancer laringian - cancer
bronsic, acesta din urma nu precede aproape niciodată carcinomului laringian.
Numeroase studii (Temeck şi colaboratorii,1984; Volk şi colaboratorii,1984;
Pedersen-Bjergaard şi colaboratorii,1985; Lyons şi colaboratorii,1986;
Heyne şi colaboratorii,1992; Massard şi colaboratorii;1993) nu au putut
evidenţia niciun caz de neoplasm laringian care sa fie precedat de un neoplasm
bronsic primar.
Marks şi Schecter (1982) au studiat retrospectiv 8956 de cazuri cu carcinoame
primare pulmonare şi ale regiunii capului şi gatului şi au evidenţiat 85 de cazuri
de malignităţi duble. În 8 cazuri (9,4% sau 0,09% din total) carcinomul bronsic a
precedat neoplasmul din regiunea capului şi gatului. Patru cazuri au fost
localizate la nivel laringian, trei în cavitatea bucala şi unul (diagnosticat doar la
autopsie) al glandei tiroide. Sase cazuri erau carcinoame scuamoase.
Neoplasmul pulmonar a precedat cea de-a doua tumora primara cu un interval de
timp de 37 de luni, în medie.
Concluzia a doua rapoarte, conduse de Teppo şi colaboratorii (1985) şi
respective Salminen şi colaboratorii (1995) privind epidemiologia cancerelor
multiple, bazate pe registrul Oncologic Finlandez, a fost următoarea: pacienţii
finlandezi cu neoplasm pulmonar aveau o incidenţa mai mare a cancerului
laringian fata de populaţia normala, dar, în acelaşi timp, şansa de a dezvolta un
al doilea neoplasm primar pulmonar la pacienţii cu cancer laringian este de
aproape 1000 de ori mai mare ca evenimentul invers.
CAPITOLUL 3
ETIOPATOGENIA NEOPLASMELOR PRIMARE
MULTIPLE
Dezvoltarea neoplasmelor primare multiple la acelaşi individ poate avea diferite
cauze:
> Poate fi legata de factori carcinogeni comuni sau de aglomerarea unor factori
de risc diferiţi la aceeaşi persoana;
> Poate fi cauzata de o serie de factori de susceptibilitate crescută ai gazdei
(predispoziţie genetica, imunodeficienta);
> Se poate datora tratamentului primei tumori;
> Poate reprezenta o apariţie întâmplătoare, aleatorie.
Având în vedere prevalenta ridicata a cencerului în populaţia generala şi
incidenţa ce creste o data cu vârsta a majorităţii cancerelor, intamplarea este
probabil răspunzătoare pentru o proporţie semnificativa de cancere secundare,
mai ales la cei vârstnici. Pentru a exclude rolul întâmplării, este imperativa
realizarea, în toate studiile privind riscul unei a doua malignităţi, a comparaţiei
cu incidenţa cancerului în populaţia generala. Daca un cancer secundar s-a
demonstrat ca apare în exces, atunci trebuie evidenţiate contribuţiile altor factori
de risc şi rolul susceptibilităţii crescute a gazdei, înainte ca risul crescut sa fie
atribuit tratamentului. În articolul lor publicat în 1953, Slaughter şi
colaboratorii au propus ipoteza, devenita clasica, a "câmpului de cancerizare",
pentru a explica originea neoplasmelor primare multiple ale cailor aero-digestive
superioare. Aceasta ipoteza afirma ca expunerea de lunga durata la diferiţi
carcinogeni (de exemplu la fumat) ar duce la formarea unei "mucoase
condamnate", conţinând numeroase celule mutante, din care s-ar dezvolta tumori
multifocale, independente (policlonale). Aceasta teorie a fost larg acceptata şi a
constituit baza studiilor de chemopreventie. Cu toate acestea, câteva dintre
studiile recente care au analizat originea clonala, au sugerat ca neoplasmele
primare multiple s-ar dezvolta dintr-o clona mutanta unica. Ca urmare, a fost
propusa o ipoteza alternativa, a originii monoclonale, conform căreia cel de-al
doilea neoplasm s-ar dezvolta ca urmare a unor focare micrometastatice, care au
migrat de la nivelul situsului primar sau care s-au desprins şi ulterior s-au
reimplantat la nivelul situsului secundar. Problema privind originea tumorilor
primare multiple are implicaţii terapeutice evidente, din moment ce o data
demonstrate, va necesita o schimbare majora în abordarea terapeutica.
3.1. ROLUL FACTORILOR CARCINOGENI COMUNI IN
ETIOPATOGENIA NEOPLASMELOR PRIMARE
MULTIPLE
În 1953, Slaughter şi colaboratorii au afirmat ca dezvoltarea neoplasmelor
primare multiple ale regiunii capului şi gatului este atribuita unor insulte
carcinogenice repetate. Acest concept al "câmpului de cancerizare" este unul
atractiv. Expunerea cailor aeriene superioare şi inferioare la aceiaşi carcinogeni
inhalaţi poate determina ca intregul epiteliu la risc sa aibă o probabilitate relativ
inalta de a dezvolta multiple focare de leziuni premaligne şi maligne. Cancerele
sincrone apar în localizări anatomice apropiate de primul cancer, în timp ce
localizările metacrone se situează de-a lungul axului respirator (Hong şi
colaboratorii, 1990)
Laringele şi plămânul sunt cunoscuţi ca localizările tinta pentru carcinogeneza
indusa de o varietate de agenţi. La pacienţii afectaţi, epiteliile diferitelor
segmente ale tractului respirator sunt susceptibile la unele dintre aceleaşi tipuri
de carcinogeni şi cofactori. Pe modelele experimentale animale neoplasmele
laringelui, traheei şi bronhiilor au fost induse de aceeaşi carcinogeni şi au apărut
în asociere la aceleaşi animale.
Istoria naturala a corcinogenezei laringiene şi pulmonare pe modelele
experimentale, şi probabil şi la om, nu este clar separata în 3 stadii cronologice
distincte (iniţierea, promovarea şi progresia), ca în cazul modelelor
experimentale pentru carcinogeneza ficatului sau a pielii.
Iniţierea reprezintă primul stadiu al carcinogenezei şi implica modificarea
directa a ADN-ului unei celule tinta de către agentul iniţiator. Daca efectul ADN
nu este reparat inainte de replicarea celulara, iniţierea devine ireversibila.
Promovarea reprezintă stadiul care implica expansiunea clonala a celulelor
iniţiate şi se poate extinde pe o perioada lunga de timp. Poate fi reversibila şi
poate fi modulata de diferiţi factori.
Tumora vizibila pentru prima data coincide, de obicei, cu stadiul carcinogenzei
numit progresie. Progresia poate fi impartita în doua substadii: primul include
anomalii epiteliale, cum ar fi displazia şi carcinomul în situ. Cel de-al doilea se
caracaterizeaza prin prezenta unui cancer invaziv.
Carcinogenii compleţi, adică agenţii care au capacitatea atât de a iniţia, cat şi de
a promova celule spre stadiul malign şi, prin aceasta, de a induce tumori
maligne, pot acţiona şi în combinaţie cu alţi carcinogeni sau factori modulatori
prin interacţiune sinergica. Aceasta a fost demonstrata pe modele experimentale
pentru carcinogeneza laringiana şi pulmonara.
Aceeaşi carcinogeni isî pot induce efectele la nivelul diferitelor organe ale
tractului respirator, cum ar fi laringele şi plămânul, dar aceste efecte pot depinde
şi de alţi factori coexistenţi, specifici ţesutului tinta. În plus, aceiaşi agenţi
carcinogeni pot determina neoplasme în arii distincte ale laringelui. De
exemplu,'multiple carcinoame scuamoase primare pot apare frecvent sincron sau
metacron în acelaşi laringe, chiar la pacienţii care nu au urmat un tratament
anterior.
Frecventa ariilor neoplazice primare, multicentrice sau multitopice, la nivelul
laringelui este relevanta pentru cercetarea în domeniul carcinogenezei şi pentru
o serie de probleme clinice, cum ar fi detecţia precoce a unui al doilea neoplasm
primar al tractului respirator. Totuşi, apariţia unui al doilea cancer al laringelui
nu trebuie considerata neapărat un eşec al tratamentului primului neoplasm,
deoarece al doilea cancer poate reprezenta o noua malignitate primara (de
exemplu, un neoplasm de coarda vocala contralaterala unei coarde neoplazice
anterior, sau un cancer supraglotic apărut după un neoplasm de coarda vocala).
Asocierea frecventa a cancerelor de laringe şi plaman sugerează ca aceste
leziuni pot avea proprietăţi biologice comune şi susceptibilitatea la anumiţi
factori de mediu, cum ar fi fumatul şi unii factori ocupationali, ca şi la factorii
genetici. Marea majoritate a pacienţilor cu neoplasme primare ale laringelui şi
plămânului sunt fumători. Consumul de alcool este, de asemenea, recunoscut ca
factor carcinogen pentru neoplasmul larigian, dar nu s-a stabilit cu certitudine ca
ar predispune la cancer pulmonar. Alţi factori pentru neoplasmul pulmonar
includ radonul, particule minerale şi fibre.
Strigenz şi colaboratorii (1987) discuta mecanismele care stau la baza incidenţei
inalte a asocierii neoplasmului laringian cu cel pulmonar. A fost sugerata
posibilitatea "câmpului de cancerizare" nelimitata la o arie bine determinata, ci
implicând întregul tract respirator. Aceşti autori nu au identificat nici un caz de
cancer pulmonar ca tumora index şi au presupus ca fumul de tutun parcurge
corzile vocale atât în inspir, cat şi în expir şi poate constitui un stimul
carcinogenic mai important pentru laringe decât pentru mucoasa bronsica.
Aceasta explica foarte bine de ce toţi pacienţii cu neoplasm larigian dezvolta un
neoplasm pulmonar asociat, dar poate cu greu explica absenta aproape totala a
evenimentului invers.
O teorie alternativa la ipoteza ca expunerea prelungita la carcinogeni conduce la
transformarea independenta a celulelor afectate de epiteliul expus a fost sugerata
de curând. După transformarea iniţiala, focare micrometastatice pot migra, pot fi
difuzate sau transferate de saliva intr-o localizare situate la distanta, cu anumite
caracteristici "de primire" adecvate, cum ar fi o mica eroziune a mucoasei.
Worsham şi colaboratorii (1995) au demonstrat originea comuna a doua
carcinoame scuamoase primare sincrone localizate la nivelul planseului bucal
anterior şi, respectiv, la nivelul sinusului piriform. Califano şi colaboratorii
(1996) au pus intr-o lumina noua mecanismul "câmpului de cancerizare".
Celulele mucoase anormale care înconjoară leziunile pre-invazive şi micro-
invaziveprezinta aceleaşi alterări genetice ca şi leziunile respective. Toate par sa
se dezvolte dintr-o clona comuna, unica, progenitoare. Originea comuna clonala
a tumorilor multiple ale capului şi gatului la 8 paciente a fost determinata de
Bedi şi colaboratorii (1996). Nu toate descoperirile lor pot fi interpretate, dar în
3 cazuri, neoplasmele multiple au arătat acelaşi pattern al pierderii
heterozigozitatii (LOH).
Celulele dislocate de la nivelul neoplasmului laringian primar se pot reimplanta
la nivelul ţesutului pulmonar, mai "receptiv" datorita fumatului; aceasta ar putea
fi explicaţia incidenţei date a neoplasmului pulmonar ca a doua tumora. Evident,
fenomenul invers nu poate fi astfel explicat şi rarele cazuri de neoplasm
laringian care urmează unui neoplasm pulmonar ar putea fi, intr-adevar, de-
novo. Carey (1996) ia în discuţie aceste descoperiri, ca şi implicaţiile lor pentru
tratament, în eventualitatea confirmării ca mai multe sau majoritatea tumorilor
secundare sunt, de fapt de orgine metastatica. În acest caz s-ar impune un rol
crescut terapiei sistemice.
În tabelul 3.1. sunt prezentaţi unii dintre cei mai importanţi carcinogeni, care,
acţionând separat sau Împreuna, pot determina apariţia neoplasmelor primare
multiple la acelaşi individ.
Tabel 3.1.
Carcinogenii şi neoplasmele asociate
Carcinogenii Neoplasmele asociate
Agenţi alchilanti Leucemie mielocitara acuta, neoplasm de
vezica urinara, laringian
Agenţi imunosupresori ( Azathiopirina, Limfom non-Hodgkin, laringian
Cyclosporina, Methotrexat,
coiticosteroizi)
Alcool etilic Neoplasm hepatic, esofagian, de cap şi
gat, inclusiv laringian
Amine aromatice Neoplasm de vezica urinara, laringian
Androgeni Neoplasm de prostata, laringian
Arsen Neoplasm pulmonar, cutanat, laringian
Azbest Neoplasm pulmonar, pleural, peritoneal
Benzen Leucemie mielocitara acuta
Clorura de vinii Neoplasm hepatic, laringian
Crom Neoplasm pulmonar, laringian
Dieta Neoplasm de colon,san, prostata,
endometru, laringian
Dietilstilbestrol Neoplasm vaginal
Estrogeni Neoplasm de endometru, hepatic
Fenacetina Neoplasm de vezica urinara
Helicobacter pylori Neoplasm gastric
Hidrocarburi aromatice policiclice Neoplasm pulmonar, cutanat, laringian
Nichel Neoplasm pulmonar, de sinusuri nazale,
laringian
Nitrogen Neoplasm pulmonar, de cap şi gat,
inclusiv laringian, de sinusuri nazale
Radiaţiile ultraviolete Neoplasm cutanat (scuamos şi melanom)
Schistosomiaza Neoplasm de vezica urinara
Tutun Neoplasm al tractului aero-digestiv
superior, inclusiv laringian, de vezica
Virusul Epstein-Barr Limfom Burkitt, limfom nazal cu celule
T, neoplasm laringian
Virusul hepatitic B/C Neoplasm hepatic
Virusul imunodeficientei umane (HIV) Limfom non-Hodgkin, sarcom Kaposi,
Virusul limfotropic al celulelor T umane (HTLV-I)
carcinom scuamos Leucemie/limfom cu celule T
Principalii factori care influenţează dezvoltarea neoplasmelor primare, multiple
la pacienţii cu carcinom laringian sunt reprezentaţi de:
1. Vârsta şi sexul
1.1. Vârsta
Carcinoamele laringelui se manifesta, în majoritatea cazurilor, la bărbaţi cu
vârsta cuprinsa intre 55-65 ani. îmbolnăvirile devin mai rare, în valoare absoluta,
spre vârsta de 75-80 ani.
Carcinomul în situ a fost diagnosticat la grupe de vârsta care se deplasează spre
stânga cu 5-10 ani.
Cancerele laringiene la copii şi tineri (care apar uneori în primul deceniu de
viata) sunt foarte rare. Nu s-au putut dovedi ştiinţific ipotezele conform cărora la
pacienţi din ce în ce mai tineri cancerele laringelui devin din ce în ce mai
frecvente; de asemenea, ca la copii şi tineri acest tip de cancer poate fi deosebit
de malign, iar carcinoamele apărute la vârste inaintate s-ar dezvolta mai lent şi
ar avea un prognostic mai favorabil. Dimpotrivă, perspectivele de supravieţuire
scad cu creşterea vârstei.
1.2. Sexul
În patologia umana, nu se cunoaşte un alt neoplasm negenital cu predilecţie atât
de ridicata pentru sexul masculin ca şi cancerul de laringe. Explicaţia acestui
fapt, deşi inca insuficient argumentata, ar consta în expunerea la diferite noxe,
sau asa-numita imunitate hormonala a sexului feminin.
Raportul intre pacienţii de sex masculin şi feminin cu neoplasm larigian variază
în funcţie de autor: 20/1; 9,1/1; 8-10/1; se pare, insa, ca aceasta disproporţie
dinre sexe tinde sa scadă în ultimul timp, poate şi datorita faptului ca a crescut
numărul femeilor fumătoare.
O alta diferenţa este reprezentata de faptul ca la sexul feminin cancerele
laringelui sunt mai frecvent localizate supraglotic fata de sexul masculin
(Winder: femei- 64%, bărbaţi - 46%)
Curba de vârsta a femeilor cu neoplasm laringian este mult mai plata ca cea a
bărbaţilor, deci femeile se imbolnavesc mai frecvent de cancer de laringe la
vârste mai tinere ca bărbaţii.
Se pare ca la femei neoplasmul larigian este diagnosticat mai devreme,
evoluează mai lent şi se metastateaza mai tardiv.
Distribuţia pe grupe de vârsta şi sex a principalelor localizări neopiazice
Vârsta Sex
<15 15-34 35-54 55-74 . >75 Masculin Feminin
Leucemie, Leucemie, Neoplasm Neoplasm Neoplasm Neoplasm Neoplasm
neoplasme limfom, pulmonar, pulmonar, pulmonar, pulmonar, pulmonar,
ale SNC, neoplasm mamar, colo-rectal, de prostata de prostata, mamar,
endocrine, mamar, colo-rectal, mamar, de colo-, colo-rectal, colo-rectal,
limfom, cervical, ovarian, prostata rectal, pancreatic, ovarian,
sare om cutanat pancreatic, pancreatic, mamar, laringian, pancreatic
cervical, laringian, pancreatic, limfom
limfom limfom leucemie

Tabel 3.2.
2. Factorii genetici şi ereditari
În patogenia neoplasmului laringian intervin, pe langa o serie de factori exogeni
şi factori endogeni, fapt dovedit de observaţia ca anumite persoane care au
fumat puţine tigari sau deloc s-au imbolnavit, spre deosebire de altele care au
fumat excesiv; de asemenea, experimental animalele de laborator (hamsterii
aurii sirieni) expuse la fumul de ţigara, au prezentat incidente ale carcinomului
laringian cu valori diferite, în funcţie de provenienţa lor din împerecheri
consangvine sau nu.
În prezent, se fac cercetări privind enzima acril-hidrocarbo-hidroxilaza(AHH)
care intervine în reacţia de reducere a hidrocarburilor aromatice policiclice de
tip benzopiren sau dimetilbenzantracen la epoxizii carcinogeni propriu-zisi şi a
cărei formare este controlata genetic. Printre pacienţii cu carcinoame laringiene
au fost gasiti mulţi cu un grad ridicat de inductibilitate AHH; daca aceasta
ipoteza se confirma, pe de o parte se va rezolva problema susceptibilităţii
diferite a indivizilor fata de carcinogeni, iar pe de alta parte se vor putea
identifica indivizi cu risc mare de cancer.
În ceea ce priveşte agrearea familiala a acestui neoplasm, investigaţiile făcute
acestor pacienţi au indicat ca 7-18% din rudele de sânge prezentau o tumora
maligna. Intr-un studiu efectuat pe 976 cazuri (condus de Ivvamoto) s-a
identificat o proporţie de 56,1 % de apariţie a tumorilor maligne intre rudele de
sânge ale bolnavilor cu neoplasm laringian, dintre care cel mai des intalnit a fost
neoplasmul gastric, dar s-au inregistrat şi 20 de cazuri de neoplasm laringian şi
19 de neoplasm pulmonar; doar o singura familie are mai multe personae cu
neoplasm laringian, probabil dintr-o gena dominanta.
3. Factorii hormonali şi vitamina A
În prezent, nu exista date sigure din care sa reiasă ca apar cancere de laringe sub
influenta hormonilor, sau ca hormonii ar favoriza sau frâna dezvoltarea lor.
Totuşi, constatandu-se ca cele mai frecvente cancere laringiene apar la vârste
mai inaintate corespunzătoare incetarii vieţii sexuale şi ca la femei acest tip de
neoplasm este foarte rar, s-au emis ipoteze privind o asa numita imunitate
hormonola sau implicarea anumitor hormoni în apariţia cancerelor Iaringiene.
> Androgenii - favorizează dezvoltarea musculaturii Iaringiene, testoteronul
permite hipertrofierea temporara a epiteliului în placi al corzilor vocale şi se
pare ca pacienţii cu carcinoame de laringe ar prezenta valori plasmatice de
testosteron semnificativ mai ridicate; la femei, hiperplazia epiteliala a fost
influenţată favorabil de anti-androgeni. A fost chiar propusa tratarea
neoplsmului laringian cu anti-androgeni deoarece mucoasa faringo-laringiana şi
anumite carcinoame ale acestei regiuni ar dispune de receptori pentru hormonii
steroizi. Examenele hormonale la femei cu neoplasm de laringe au demonstrat
semne discrete de predominanta androgenica, cu apariţia unei uşoare virilizări,
iar la bărbaţii cu neoplasm laringian ar fi frecventa o andropauza timpurie.
Androgenii sunt carcinogeni cunoscuţi ai neoplasmului de prostata.
> Estrogenii - presupunerea conform căreia estrogenii ar avea o influenta
încetinitoare asupra carcinoamelor Iaringiene nu a fost confirmata, iar în timpul
unei eventuale sarcini nu s-a decelat dezvoltarea accidentala a neoplasmelor.
> Vitamina A - carenţa de vitamina A determina metaplazia epiteliului, putând
avea legătura cu apariţia carcinomului, de aceea s-au şi introdus experimental
derivate de vitamina A în tratamentul hiperplaziilor epiteliale.
Un suport suplimentar pentru acest concept poate proveni din faptul ca numai
4% dintr-o cohorta de pacienţii cu neoplasme ale capului şi gatului au dezvoltat
o a doua tumora primara sub tratament cu acid 13-cis retinoic, comparativ cu
24% din lotul de control neaflat sub tratament (Hong şi colaboratorii, 1990).
Interesant este faptul ca terapia cu retinozi nu a avut nici un impact asupra
recurentei primei tumori. Retinoizii ar acţiona în primul rând prin reglarea
expresiei genice. Intr-un studiu şi mai recent, diferenţa în ceea ce priveşte
dezvoltarea unui al doilea neoplasm primar intre cele doua tipuri de loturi a
scăzut (14% fata de 31%). Pastorino şi colaboratorii (1993) au studiat efectul
chemoprevenitv al tratamentului adjuvant cu doze mari de vitamina A la
pacienţii cu neoplasm pulmonar în stadiul I. Din cei 307 pacienţi luaţi în studiu,
4 au avut un istoric de neoplasm laringian (1,3%). Perioada medie de urmărire a
fost de 46 luni. Doi pacienţi din grupul căruia i s-a administrat retinol şi trei din
lotul de control au dezvoltat un neoplasm laringian secundar (1%). Nu au fost
furnizate detalii privind stadializarea şi tratamentul specific al acestor pacienţi,
dar aceasta reprezintă cu siguranţa cea mai inalta incidenţa raportata pana acum.
Leucoplakia cavităţii bucale - leziune pre-maligna intalnita în mod obişnuit la
fumători, a fost utilizata ca marker intermediar pentru demonstrarea activităţii
chemopreventive în studii randomizate, efectuate pe perioade scurte de timp, pe
grupuri mici, cu loturi de control cărora li s-a administrat placebo. Răspunsul a
fost asociat cu fenomenul de "up-regulation" ai receptorilor (3 ai acidului
retinoic. Terapia cu retinoizi determina regresia leucoplakiei. Cu toate acestea,
leziunile reapar la întreruperea adminstrarii agentului, sugerând necesitatea
tratamentului cronic cu retinoizi. Leziunile pre-maligne de la nivelul
orofringelui au răspuns, de asemenea, la (3-caroten, retinol, a tocoferol
(vitamina E) şi seleniu.
A fost demonstrat ca vitamina A în doza mare îmbunătăţeşte intervalul liber
intre diagnosticul neoplasmului pulmonar şi aparaitia neoplasmului secundar,
desi nu a fost evidenţiat nici un beneficiu de ansamblu în ceea ce priveşte
supravieţuirea.
4. Fumatul
Începând cu cel de-al doilea război mondial rapoartele OMau demonstrat
dependenta cauzala intre consumul de tutun şi carcinoamele cavităţii bucale,
faringelui, laringelui, plămânului, esofagului şi vezicii urinare.
Se considera ca sigur faptul ca nicotină din tutun nu are efect cancerigen; pe de
alta parte în gudroanelor din arderea tutunului au fost izolate (pana în prezent)
aproximativ 12 hidrocarburi aromatice policiclice cu proprietăţi cancerigene,
de tipul metilcoîantren, benzopiren, benzantracen. Acestea vin în contact cu
suprafaţa celulelor epiteliale prin fum sau dizolvate în saliva. Reducerea acestor
substanţe, printr-o reacţie catalizata de enzima AHH, conduce la epoxizii
cancerigeni propriu-zisi, care intra în combinaţie cu moleculele de DNşi RNşi
nitroaminele, având astfel rol carcinogen.
Durata şi cantitatea consumului de tutun sunt direct proporţionale cu riscul de
cancer de laringe. Cu cat o persoana incepe sa fumeze mai devreme şi cu cat
fumează mai mult, cu atât prezintă un risc mai ridicat de a dobândi un carcinom
în zonele expuse la tutun, pe perioada de latenta pana în momentul în care
tumora se manifesta clinic fiind mai scurta.
Filtrele ţigaretele opresc nitroaminele şi prin scăderea numărului de gudroane
micşorează riscul de cancer al laringelui.
La încetarea consumului se reduce şi riscul de neoplasm laringian de la an la an.
Riscul nefumatorilor de a se îmbolnăvi de cancer de laringe, care este redus va fi
atins de foştii fumători abia după 10-12 ani.
Statisticile arata ca procentul bolnavilor de cancer de laringe care sunt sau au
fost fumători activi este de aproximativ 88-98%, iar jumătate dintre toţi pacienţii
cu cancer al laringelui consuma mai mult de 20 tigarete/zi. De asemenea,
majoritatea femeilor cu cancer laringian sunt fumători activi. Fumătorii de pipa
şi tigari de foi care nu inhalează fumul, prezintă un risc sensibil mai redus de
mortalitate prin cancer laringian sau pulmonar comparativ cu fumătorii de
ţigarete. Conform calculelor lui Kahn, fumătorii ce consuma mai mult de 40
tigarete/zi prezintă o probabilitate de 13 ori mai mare de a muri de cancer
laringian decât nefumatorii. Riscul de mortalitate prin neoplasm laringian este
de 7 ori mai mare la grupa de fumători în vârsta de 55-65 de ani şi respectiv de 9
ori mai mare la grupa de vârsta de 65-80 ani decât la nefumatori.
Efectele din punct de vedere histologic ale fumului de ţigara asupra laringelui
sunt reprezentate de:
> Hiperplazia epiteliului plat;
> Metaplazia epiteliului cilindric;
> Edeme submucoase şi infiltrate;
> Modificări ale populaţiei celulare în forma de cupa;
> Modificări ale stratului superficial al epiteliului plat în strat cornos.
Toate aceste modificări sunt, insa, nespecifice, putând constitui semnele unei
laringite hiperplazice, iar pe alta parte, nu fiecare fumător dobândeşte un
"laringe de fumător". În urma cercetărilor histologice efectuate pe un număr
mare de fumători, la autopsie au fost puse în evidenta intotdeauna celule cu
nucleu atipic, care daca se amplificau degenerau în carcinom în situ sau
microinvaziv.
După cum am subliniat anterior, fumatul determina leziuni epiteliale difuze la
nivelul regiunii capului şi gatului, esofagului şi plămânului, care constau în
apariţia a multiple focare de celule transormate malign sau aflate în stadiu pre-
malign (teoria "'câmpului de cancerizare").
Pacienţii vindecaţi de un neoplasm scuamos pulmonar, esofagian sau al regiunii
capului şi gatului au un risc inalt de a dezvolta o a doua malignitate a tractului
aero-digestiv superior (de aproximativ 5% pe an). întreruperea fumatului nu
scade semnificativ acest risc, deşi micşorează riscul de cancer la cei care nu au
dezvoltat niciodată un neoplasm. Oprirea fumatului poate stopa stadiile precoce
ale procesului de carcinogeneza (ca metaplazia), dar poate sa nu aibă niciun
efect asupra stadiilor tardive.
Unii autori (Yellin şi colaboratorii, 1986; Strigenz şi colaboratorii, 1987;
Sagman şi colaboratorii, 1992; Salminen şi colaboratorii, 1995) afirma ca
expunerea simultana a laringelui şi plămânului la carcinogenii din fumul de
ţigara este cel mai probabil factor care iniţiază o a doua tumora primara. Van
Bodegom şi colaboratorii (1989) au evidenţiat importanta urmăririi pe termen
lung a pacienţilor cu neoplasm pulmonar tratat, din moment ce intervalul mediu
dintre neoplasmele primare metacrone este de peste 6 ani. întreruperea fumatului
nu a determinat creşterea acestei perioade de timp. Day şi colaboratorii (1994)
au studiat rolul tutunului şi al alcoolului în dezvoltarea unei a doua tumori
primare. Rezultatele lor indica faptul ca fumatul pe o perioada lunga este un
determinant important al riscului unui al doilea neoplasm al tractului aero-
digestiv. încetarea fumatului după diagnosticului tumorii index a determinat o
reducere foarte mica sau deloc a riscului, în timpul perioadei de studiu (în medie
27 luni), în timp ce nu s-a evidenţiat un risc crescut la cei care au oprit fumatul
cu cel puţin un an inaintea descoperirii.
Narayana şi colaboratorii (1998) au arătat ca numai cantitatea de ţigarete
fumate ar reprezenta un factor de prognostic independent al apariţiei unei a doua
neoplazii şi, de asemenea, ca riscul relativ de dezvoltare a acesteia ar ramane
destul de constant pentru minimum trei ani de la Întreruperea fumatului.
Fumatul s-ar corela, de asemenea, cu statusul p53, aducând din nou în discuţie
problema clonalitatii.
5. Alcoolul
În ciuda faptului ca nu s-a putut dovedi pana în prezent un efect carcinogen al
alcoolului etilic pur, se constata totuşi ca băuturile alcoolice determina o
incidenţa
crescută a cancerului. Dificultatea evaluării rolului cancerigen al alcoolului se
datorează şi faptului ca mulţi alcoolici sunt şi fumători. Interacţiunea alcool-
tutun creste considerabil riscul de cancer fata de cei care consuma doar tutun,
ceea ce arata ca alcoolul poate avea rol de co-carcinogen sau de factor
favorizării-.
Modul de acţiune al alcoolului nu se cunoaşte precis deocamdată; exista insa
ipoteze conform cărora alcoolul ar potenta efectul altor carcinogenî, ar afecta în
mod direct epiteliul, ar determina o carenţa de riboflavina, ar tulbura sinteza
imunoglobinelor A şi prin efectul sau imunosupresiv ar favoriza sau accentua
procesul de carcinogeneza.
S-a constatat ca un procent de 75-92% din pacienţii cu neoplasm laringian
consuma alcool în mod regulat, iar 62% în exces. Din studii asupra mortalităţii
generale reiese ca decedaţii prin neoplasm laringian sunt semnificativ mai mulţi
la consumatorii de alcool comparativ cu nebautorii. La bolnavii care consuma
mai putin de 20 tigarete/zi riscul de îmbolnăvire creste în cazul unui consum
suplimentar concomitent de alcool, de. 8,4 ori pentru fumătorii de ţigarete cu
filtru şi de 16,3 ori pentru fumătorii de ţigarete fara filtru. La bolnavii care
consuma mai mult de 20 tigarete/zi, riscul creste de 29,4 ori, respectiv de 49,5
ori.
6. Radiaţiile ionizante
Relativ la cancerele laringiene induse, cu probabilitate ridicata, de radiaţiile
ionizante, exista numeroase observaţii; incorporarea unor particule radioactive,
mai ales radiante, se produce cu precădere în domeniul profesional.
Multiple observaţii stau la baza emiterii acestei ipoteze: astfel, după iradierea
glandei tiroide în scop terapeutic au fost observate carcinoame ale
hipofaringelui, neoplasme postcricoidiene şi sarcoame laringiene; după iradierea
pielii gatului pentru diferite afecţiuni dermatologice, au fost observate
neoplasme laringiene; iradierea ganglionilor limfatici tuberculosi ai gatului
(practicata des inainte) a fost urmata de apariţia neoplasmelor hipofaringiene şi
laringiene.
În 1957, degenerarea maligna a papiloamelor juvenile ale laringelui este
considerata ca o influenta clara a unei iradieri anterioare a laringelui, în timp ce
cancerizarea spontana a papiloamelor juvenile este extrem de rara. Modificările
post-iradiere care determina transformarea maligna a unei formaţiuni tumorale
benigne au o perioada de latenta cuprinsa intre 3-44 ani, în medie aproximativ
20 ani. Dozele considerate cancerigene se situează intre 25-120 Gy.
În prezent, o noua problema e ridicata de întrebarea: cat de frecvent este indus
un nou carcinom prin iradierea terpeutica a cancerului de laringe. Pana acum
carcinoamele care reapăreau la interval de mai mulţi ani după o iradiere eficienta
a unui neoplasm laringian erau interpretate de obicei ca recidive tardive, pornind
de la presupunerea ca resturi tumorale nedistruse ale primei tumori au "hibernat"
mulţi ani, pentru a se dezvolta din nou la un moment dat. Aceasta ipoteza e
infirmata insa de experienţa clinica, carcinoamele reziduale postiradiere
devenind de obicei manifeste la interval de 2-3 ani. Resturi de tumori latente în
laringe timp de mai mulţi ani sunt o presupunere nedovedita pana în prezent.
Un alt argument în favoarea iradierii ca factor cancerigen ii constituie observaţia
ca şi carcinoamele duble, metacrone ale cailor respiratorii şi digestive superioare
apar în zona de iradiere a primului carcinom intr-un procent crescut de cazuri.
Condiţiile care ar putea fi implicate în inducerea unui al doilea carcinom prin
iradiere sunt:
> Doza de iradiere ~ o doza suficienta pentru a distruge tumora primara e
suficienta şi pentru a induce al doilea cancer;
> Calitatea radiaţiei - rolul calităţii radiaţiei în carcinogeneza nu a putut fi
evaluat precis inca, dar s-a constatat ca în zonele iradiate cu radiaţie Rontgen şi
numărul de neoplasme induse e mai mic decât în zonele iradiate prin contact cu
radiu;
> Perioada de latenta - m cazul earcinoamelor epiteliul plat un interval de 5 ani
după încheierea primei iradieri fara modificări clinice poate fi considerat un
interval suficient (al perioadei de latenta) pentru a exclude cu siguranţa un
carcinom rezidual care devine manifest din nou;
> Histologia - examenul histologic ne permite sa recunoaştem ca cele doua
neoplasme afectează epiteliul plat şi nu exista nici un motiv sa postulam ca
prima şi a doua tumora ar trebui sa fie diferite din punct de vedere histologic.
În general, toţi autorii susţin ca numărul de recidive tardive a fost mult mai
ridicat după iradiere decât după operaţie. Perioada de latenta intre cele doua
cancere, în cazul bolnavului iradiat, este în medie de 10 ani, probabilitatea de a
se îmbolnăvi de un al doilea carcinom în zona de iradiere crescând cu fiecare an
pe care ii supravieţuieşte. De obicei, al doilea carcinom se formează din epiteliul
plat care parţial mai prezida atrofie datorita iradierii - observaţie care vine sa
intareasca ideea ca prin iradierea terapeutica pot fi induse noi carcinoame.
Nu s-a găsit inca răspuns la întrebarea ce tip de radiaţii ionizate pot induce sigur
un nou neoplasm laringian sau de ce anumiţi pacienţi dobândesc un nou
neoplasm şi alţii nu. De asemenea, nu se ştie în ce măsura interacţiunea fostei
iradieri cu alte noxe ca fumul de tutun (la bolnavii care au continuat sa fumeze)
joaca un rol favorizant sau co-determinant în procesul de cancerizare. S-a
demonstrat deocamdată ca fumatul şi iradierea acţionează sinergie în formarea
earcinoamelor bronsice la minerii din minele de uraniu.
7. Noxele chimice şi fizice din mediul ambient şi pofesional
Nu exista la ora actuala argumente convingătoare pentru a demonstra apariţia
neoplasmului de laringe la persoanele care au trăit în aerul poluat al oraşelor, sau
la cei expuşi la pulberi, aburi, gaze sau căldura excesiva în mediul profesional.
În acelaşi timp numeroase substanţe chimice sunt considerate carcinogene, co-
carcinogene sau favorizatoare ale procesului tumoral, contribuind se pare, în
funcţie de intensitate, durata de acţiune, vârsta în momentul expunerii, la
complexul proces de carcinogeneza.
> Radiaţiile termice - au fost considerate cauza favorizanta secundara pentru
apariţia neoplasmului laringian, anumite categorii profesionale
(muncitorii din turnatorii, fochistii) fiind mai ales expuse. De altfel, în aceste
locuri de munca se produce cel mai adesea o sumatie a acţiunii diferitelor noxe,
care şi în mod izolat au putut fi identificate drept carcinogene: căldura, gazele,
aburii, pulberile. .
> Hidrocarburile aromatice policicîice şi nitroaminele — sunt considerate cele
mai importante carcinogene profesionale, rezultând din diferite procese
tehnologice. Cele mai periculoase locuri de munca, din acest punct de vedere
(concentraţii locale ridicate de substanţe cancerigene), sunt cele din industria
cărbunelui, flerului şi cauciucului. Diferentele intre mediul urban şi cel rural în
ceea ce priveşte poluarea aerului determinata de arderea cărbunelui şi gazele de
eşapament sunt semnificative: astfel, concentraţia de benzopiren (hidrocarbura
aromatica polîciclica cancerigena) este de numai Ing/m3 în mediul rural,
crescând la 60 ng/m3 în mediul urban poluat. Reprezintă carcinogeni importanţi
în etiologia neoplasmului pulmonar şi cutanat.
> Insecticidele - au fost comunicate 5 cazuri de neoplasm laringian la pacienţii
care lucrau cu insecticidele.
> Substanţele alchilante (de tipul iperitei) - produc laringite cronice, din care
ulterior se pot dezvolta carcinoame şi au fost observate cazuri la intoxicaţii cu
iperita din primul război mondial şi la muncitorii din fabricile de iperita. Pot
duce şi la formarea de neoplasme ale vezicii urinare.
> Vaporii de ulei izopropilic, clorura de vinii, formaldehida, acidul sulfuric -
sunt alte substanţe implicate în apariţia neoplasmului laringian şi hipofaringian,
dar şi hepatic.
> Ar senul- fie sub forma de soluţie Fowler, fie sub forma de insecticide,
determina intoxicaţii cronice, cu modificări ale mucoaselor, mai ales la nivel
pulmonar, dar şi laringian.
> Scamele de azbest — care determina azbestozele sunt evaluate în prezent ca
factor cauzal în formarea neoplasmului laringian; în acelaşi timp, fire de azbest
au fost evidenţiate în urma necropsiei în laringele netumoral al unor lucratori în
industria azbestului. De asemenea, sunt implicate în formarea neoplasmului
pulmonar, pleural, peritoneal.
Fierul, nichelul, cromul- în industria fierului, nichelului, cromului modificări
organice apar mai ales la nivelul nasului, insa au fost descrise şi localizări
laringiene.
8. Virusurile
Nu s-au putut evidenţia pana la ora actuala virusuri care ar putea fi în relaţie
directa cu formarea neoplasmului laringian.
Virusul Epstein - Barr - au fost doar descoperite întâmplător titruri ridicate de
Epstein-Barr virus la pacienţii cu carcinoame laringiene; în acelaşi timp, este
bine cunoscut ca agent etiologic al limfomului Burkitt şi al limfomului nazal cu
celule T.
 Virusul herpes simplex 1 - au fost observate frecvent reacţii pozitive la virusul
herpes simplex 1 la bolnavii cu neoplasm laringian, fara ca acest fapt sa fie
dovada unei relaţii cauzale; de asemenea, sub acţiunea virusului herpes simplex
1 poate fi indus un titru crescut de antigen carcinoembrionar (CEA) şi s-ar părea
ca depresia celulara imuna determinata de virusurile herpetice şi demonstrate
prin creşterea titrului CEA ar predispune mai uşor la cancer.
Virusul papiloamelor juvenile - nu s-a putut dovedi nici ca virusul
papiloamelor juvenile ar fi în relaţie cu carcinoamele laringiene; virusurile
Papova reprezintă agenţii patogeni ai papiloamelor laringiene şi, deşi au fost
evidenţiate papiloame din care s-au format cancere ale laringelui, nu se poate
trage totuşi concluzia ca virusurile papiloamelor ar poseda proprietăţi oncogene.
Intr-un studiu recent pe 22 cazuri de carcinom laringian examinate la
microscopul electronic, în 8 cazuri au fost observate incluzii de Papiloma
virusuri. De asemenea, s-a constat ca toţi pacienţii la care s-a produs .
cancerizarea papiloamelor juvenile au fost fumători.
9. Alţi factori carcinogeni
În literatura sunt descrişi o serie de alţi factori implicaţi în formarea
neoplasmului laringian, mai puţin cunoscuţi şi clasificaţi:
> Medicamentele - anumite medicamente fie au un efect secundar oncogen, fie
pot favoriza formarea de tumori maligne prin imuno-supresie; de exemplu au
fost descrise carcinoame laringiene după administrarea de Isoniacid sau
Methotrexat pentru tratamentul psoriazisului. Unii dintre agenţii imunosupresori
sunt implicaţi în etiologia limfonului non Hodgkin.
> TBC'- uneori a fost observata prezenta sincrona a TBC şi a neoplasmelor
laringiene, neputandu-se preciza daca e vorba de carcinoame secundare TBC;
este şi cazul sifilisului, care în mod classic a fost considerat, ca şi TBC, ca teren
predispozant (probabil prin imunosupresie).
> Traumatismele - au fost descrise carcinoame în laringe traumatizate, mai ales
prin electrocauterizari sau prin împuşcare.
3.2. ROLUL FACTORILOR DE SUSCEPTIBILITATE CRESCUTĂ IN
ETIOPATOGENIA NEOPLASMELOR
PRIMARE MULTIPLE
Acţiunea unor factori predispozanti precum fumatul şi consumul de alcool, ca şi
a altor carcinogeni inca neidentificati se presupune ca ar face mucoasa
susceptibila Ia formarea neoplasmelor prin achiziţionarea de mutaţii genetice
somatice.
Carcinoamele scuamoase ale tractului aero-digestiv superior se dezvolta, cel mai
frecvent, trecând prin stadii intermediare de hiperplazie intermediara, metaplazie
şi displazie. Alterările genetice secvenctiale implicând oncogene şi gene
supresoare tumorale se pare ca dictează paşii acestui proces de progresie
tumorala. Cea mai frecvent afectata gena implicata în carcinogeneza este p53,
care prezintă mutaţii punctiforme în 35% pana la 67% din tumorile tractului
aero-digestiv superior. Studii anterioare au arătat ca mutaţiile la nivelul genei
p53 ar apărea relativ devreme în procesul de formare a carcinoamelor
scuamoase. Tipic, p53 suferă iniţial mutaţii punctiforme afectând regiunile inalt
conservate filogenetic, codificate de exonii 5-8. Mutaţiile suferite de p53
alterează semnificativ activitatea reglatoare de supresie tumorala, a acestei gene.
În majoritatea cazurilor, în celula afectata urmează un al doilea eveniment sub
forma pierderii alelei normale: pierderea heterozigozitatii (LOH) la nivelul
cromozomului 17. Ocazional, pierderea heterozigozitatii poate apărea ca
evenimentul iniţial, urmata de producerea de mutaţii la nivelul celei de-a doua
alele. Mutaţiile pot fi situate în oricare dintre codonii exonilor 5-8; totuşi, sunt
cunoscute anumite "puncte fierbinţi" pentru mutaţii.
În articolul, publicat în anul 1996, intitulat "Comparative p53 mutational
analysis of multiple primary cancers of the upper aerodigestive tract",
Ribeiro şi colaboratorii evaluează rolul p53 ca gena de susceptibilitate pentru
neoplasmele multiple ale tractului aero-digestiv superior. Ei pleacă de la ipoteza
ca susceptibilitatea la cancer legata de mutaţiile la nivelul p53 ar putea fi
demonstrate daca tumorile primare multiple ale pacienţilor luaţi în studiu ar
prezenta acelaşi genotip al mutaţiilor punctiforme ale genei p53. Daca ar fi
adevărat, atunci detectarea prezentei genotipului specific al mutaţiilor p53 ar
putea servi ca un important factor predictiv al dezvoltării unui neoplasm în
aceasta populaţie.
Ca rezultate, este demn de menţionat ca numai o singura tumora din cele 11
neoplasme iniţiale care au constituit perechile de cancere metacrone, a prezentat
mutaţii la nivelul p53. aceasta este în contrast evident cu frecventa mare a
mutaţiilor p53 (70,6%) în neoplasmele apărute ulterior, din aceste perechi
metacrone. Dat fiind faptul ca aproximativ jumătate din neoplasmele tractului
aero-digestiv superior prezintă mutaţii p53, aceste rezultate sugerează ca
tumorile cu aceasta localizare, fara alterări ale p53, ar avea un status biologic
mai favorabil, asociat cu o supravieţuire de o mai lunga durata, ceea ce ar
permite acestor pacienţi sa trăiască suficient de mult pentru a dezvolta o a doua
tumora. O serie de studii prospective şi retrospective au arătat ca expresia
normala a genei p53 reprezintă un marker intermediar favorabil pentru
neoplasmele tractului aero-digestiv superior. Studiile au descoperit ca mutaţiile
p53 s-ar corela cu interval mediu de timp mai scurt de apariţie a unei recurente
în localizarea iniţiala şi ar constitui un factor de prognostic independent pentru
pacienţii cu carcinoame scuamoase. Rezultatele acestui studiu cu privire la
tumorile metacrone sunt în concordanta cu acest concept. Nu s-a observat nici o
corelaţie intre mutaţiile genei p53 şi stadiul tumorii, gradul de diferenţiere, sau
localizarea tumorilor. Lipsa relaţiei intre hiperexpresia p53 şi parametrii clinico-
patologici a fost confirmata în numeroase rapoarte recente.
De asmenea, în acest studiu nu s-a descoperit nici o legătura intre achiziţia unei
mutaţii la nivelul p53 şi dezvoltarea unui al doilea neoplasm primar în interiorul
sau în afara câmpului de iradiere pentru prima tumora. Aceasta observaţie
sugerează ca dobândirea unei mutaţii la nivelul p53 nu este specific legata de
iradierea anterioara; totuşi, numărul unor astfel de cazuri este considerat prea
mic pentru,a trage o concluzie clara.
Acest studiu retrospectiv sugerează ca p53 nu funcţionează ca gena de
susceptibilitate tumorala în cazul cancerelor sporadice, nemostenite, ale tractului
aero-digestiv superior. La nici un pacient neoplasmele primare multifocale nu au
fost caracterizate prin forme identice ale mutaţiilor p53. Rezultatele acestui
studiu sunt, mai degrabă, în concordanta cu teoria conform căreia mutaţiile
punctiforme ale p53 s-ar produce ca un eveniment somatic, afectând celulele
deja devenite susceptibilie la carcînogeneza.
Intr-un alt studiu publicat în 1998, intitulat "Microsatellite instability
associated with primary head and neck cancers and secondary esophageal
cancers", Kiriu şi colaboratorii studiază bazele moleculare ale apariţiei
neoplasmelor primare multiple, afirmând ca instabilitatea genetica reprezintă
unul din cei mai importanţi factori predispozanti pentru procesul de
carcinogeneza. Erorile de replicare reflecta statusul instabil genetic, care ar sta la
baza carcinogenezei. Erorile de replicare sunt frecvent observate în cazul
malignităţilor umane, cum ar fi cancerele colo-rectale şi gastrice şi exista o
frecventa mare a erorilor de replicare la pacienţii cu neoplasme primare
multiple. Ca urmare, se crede ca instabilitatea genetica ar creste frecventa (rata)
normala a mutaţiilor şi ar determina multiple mutaţii la nivelul oncogenelor şi
genelor supresoare tumorale.
Pe de alta parte, neoplasmele capului şi gatului şi cele esofagiene conţin
anomalii genetice similare. De exemplu, pierderea heterozigozitatii (LOH) a fost
detectata frecvent la nivelul cromozomilor 3p, 9p şi 17p în cancerele capului şi
gatului şi în cele esofagiene. În plus, amplificarea genetica la nivelul c-myc, hst-
1, int-2, ciclinei D şi receptorului EGF a fost raportata în ambele categorii de
neoplasme.
Reglatorii ciclului celular în cancerul uman
Gena Modificarea genetica • Neoplasme
Rb (retinoblastom) Deletie Mutaţie punctiforma Retinoblastom,
osteosarcom, sarcoame ale
ţesuturilor moi, carcinom
pulmonar cu celule mici,
carcinom de vezica urinara
şi de san
Ciclina D Translocatie cromozomiala Adenoame paratiroidiene,
Amplificare genica carcinoame ale capului şi
gatului, carcinom esofagian,
hepatocelular şi de san

Cdk4 Amplificare genica Mutaţie Glioblastom, sarcom,

punctiforma melanom
P16(pl5) Deletie Mutaţie punctiforma Carcinom pancreatic,
Metil are esofagian, carcinom
pulmonar cu celule mici,
glioblastom, sarcom,
-36-
NEOPLASME PRIMARE MULTIPLE LA PACIENŢII CU CARCINOAME
LARINGIENE
■ melanom familial, neoplasm
pancreatic familial

Tabel 3.3.
Factorii consideraţi răspunzători pentru apariţia mutiplelor maligintati la
pacienţii cu neoplasme ale capului şi gatului raman în mare parte neclari. Cu
toate acestea, a fost sugerata o corelaţie intre riscul dezvoltării unui al doilea
neoplasm primar sî factorii moşteniţi genetic, consideraţi ca o măsura' a
susceptibilităţii individuale fata de cancer prin fragilitatea cromozomiala indusa
de mutageni. Pacienţii cu o sensibilitate la mutageni crescută e mai probabil sa
aibă una sau mai multe rude cu cancer, sugerând ca sensibilitatea la mutageni e
moştenită. Mai mult, riscul de carcinom scuamos al capului şi gatului este
semnificativ mai mare pentru rudele pacienţilor cu neoplasme multiple decât
pentru cei cu o singura tumora, confirmând astfel importanta factorilor moşteniţi
în dezvoltarea tumorilor multiple ale capului şi gatului.
Căutând eventuali biomarkeri ai riscului în grupul de pacienţi cu neoplasme de
cap şi gat, unii autori (Gallo şi colaboratorii, 1995; Gallo şi Bianchi; 1995;
Shin şi colaboratorii, 1996) au raportat ca supra-expresia proteinei p53 în primul
neoplasm primar poate constitui un marker valoros pentru identificarea
indivizilor cu un risc înalt de a dezvolta un al doilea neoplasm primar al tractului
aero-digestiv superior. Cum gena supresoare tumorala p53 prezintă, în mod
obişnuit mutaţii în cazul câtorva cancere induse de fumat, inclusiv cele ale
capului şi gatului (Greenblatt şi colaboratorii, 1994) implicarea sa în
carcinogeneza multipla a fost considerata ca rezultat al alterării structurii ADN-
ului după expunerea prelungita a mucoaselor la carcinogenii din mediu (alcool
şi/sau fumul de tutun) în concordanta cu teoria "câmpului de cancerizare"
(Slaughter şi colaboratorii, 1953).
Implicarea genei p53 a fost, de asemenea, raportata ca rezultat al mutaţiilor
moştenite, nu numai la pacienţii cu sindrom Li-Fraumeni, dar şi la membrii
familiilor cu susceptibilitate crescută la cancer sau la indivizii cu tumori
multiple în diferite localizări tisulare (Wang şi colaboratorii, 1996); acelaşi tip
de implicare se refera şi la malignităţile nonfamiliale, de exemplu cancerele de
san sporadice şi glioamele (Kyrtisis şi colaboratorii, 1994) rădicând problema
rolului potenţial al mutaţiilor moştenite ale p53 în patogeneza tumorilor multiple
ale capului şi gatului. În concordanta, cancerele capului şi gatului sunt implicate,
deşi rar, în câteva sindroame neoplazice moştenite, inclusiv în sindromul Li-
Fraumeni (Trizna şi Schantz, 1992).

Genele supresoare tumorale implicate în sindroamele neoplazice moştenite

Sindromul Gena Cromozomul Neoplasme
Cancer mamar familial BRCA2 13ql2-13 Cancer mamar
Cancer mamar/ovarian BRCA1 17q21 Cancer mamar, ovarian, de colon,
familial prostata
Li-Fraumeni P53 17ql3 Sarcoame. cancer mamar,
neoplasme ale capului şi gatului
Melanom familial P16 9p21 Melanom, cancer pancreatic
Neurofibromatoza de tip I NF1 17qll.2 Neurofibrom. neurofibrosarcom,
tumori cerebrale
Neurofibromatoza de tip II NF2 22ql2 Neurinom de acustic, meningeom
Nev bazo-celular PIC 9q22.3 Cancer bazo-celular,
meduloblastom
Polipoza colica familiala APC 5q21 Polipoza intestinala, cancer colo-
rectal
Rctinoblastom familial RB 13q24 Retinoblastom, osteosarcom
Scleroza tuberoasa TSC2 16pl3.3 Angiofibrom, angiomiolipom renal
Tumora Willms familiala WT1 Ilpl3 Tumora Willms
Von Hippel-Lindau VHL 3p25-26 Cancer renal, feucromocitom,
angiom retinal, hemangioblastom
Tabel 3.4.
În studiul, publicat în 1999 în International Journal of Cancer, intitulat
"Multiple primary tumors of the upper aerodigestive tract: is there a role
for constituţional mutations în p53 gene?", Gallo şi colaboratorii studiază
ipoteza conform căreia mutaţiile p53 ar defini un prototip de familie cu tendinţa
spre cancer, caracterizat printr-un spectru de cancere specific şi mai mare printre
membrii grupului de pacienţi cu neoplasme ale capului şi gatului.
Se acumulează dovezi ca diferentele inter-individuale în ceea ce priveşte
susceptibilitatea la cancer sunt implicate în determinarea riscului de neoplazii
multiple şi ca aceste diferente ar putea fi condiţionate genetic. Componenta
genetica a susceptibilităţii este probabil multifactoriala şi se pare ca include:
> variabilitatea genetica a enzimelor care sunt importante pentru metabolismul
xenobiotic şi repararea ADN-ului
> alterările genelor supresoare tumorale, a căror funcţie pare sa fie controlul
proliferării celulare normale.
Identificarea contribuţiilor unor astfel de alterări genetice la susceptibilitatea la
cancer reprezintă un important obiectiv. Intr-adevar, cunoaşterea acestor
modificări poate permite identificarea precoce a subgrupurilor cu risc inalt şi
poate oferi o baza de dezvoltare a unor noi strategii terapeutice (cum ar fi terapia
genetica şi chemopreventia).
Instabilitatea genomica reflecta tendinţa genomuluî de a achiziţiona multiple
alterări şi, ca atare, este considerata forţa motrice a carcinogenezei multiple.
Deşi bazele moleculare ale instabilităţii genomice în cancerul uman raman în
mare parte necunoscute, se considera ca p53 ar juca un rol central. O corelaţie
intre alterări somatice dobândite ale p53 şi instabilitatea genomica au fost
raportate în cazul carcinoamelor capului şi gatului şi în leziunile lor pre-maligne
(Shin şi colaboratorii, 1994), sugerând ca mutaţiile p53, având ca rezultat
împiedicarea stopării ciclului celular, ar fi resonsabile pentru multiplele alterări
genomice în cancerele cu mutaţii ale p53 Justificând astfel implicarea lor în
carcinogeneza multipla a regiunii capului şi gatului.
Datorita asocierii posibile a neoplasmelor primare multiple cu anumite
sindroame neoplazice ereditare (inclusiv cancerul colo-rectal ereditar non-
polipozic, anemia Fanconi, sindromul Bloom, sindromul Li-Fraumeni)
(Trizna şi Schantz, 1992) şi datorita incidenţei crescute a carcinoamelelor
scuamoase ale capului şi gatului în familiile pacienţilor cu malignităţi multiple
(susţinând o baza genetica a acestei susceptibilităţi) (Foulkes şi colaboratorii,
1996), autorii acestui studiu au postulat ca mutaţiile moştenite ale p53 ar putea
fi, cel puţin în parte, răspunzătoare pentru acestea.
Autorii raportează aici detecţia mutaţiilor p53 la pacienţii cu neoplasme multiple
ale capului şi gatului şi în familiile acestora. Ei au studiat secvenţele ADN ale
genei p53 cunoscute ca posedând cele mai multe mutaţii în cancerul uman, în
principal exonii 4-11, care au codificat blocurile conservate II-V (Kleihues şi
colaboratorii, 1997). Dintre cei 24 de pacienţi care au prezentat neoplasme
multiple ale tractului aero-digestiv superior pe perioada de urmărire, 13 (54,2%)
au avut un istoric de cancer al rudelor de gradul I, confirmând indirect
importanta predispoziţiei moştenite genetic pentru multiple malignităţi. La aceşti
13 pacienţi au fost detectate trei mutaţii ale p53. Analiza secvenţiala a
demonstrat ca doua dintre acestea erau în acelaşi sens, tara nici o modificare la
nivelul secvenţei de aminoacizi a proteinei p53, în timp ce cazul celui de-al
treilea pacient care a prezentat o a doua tumora primara după un carcinom
scuamos al limbii s-a identificat o mutaţie de sens opus în exonul 6. Aceasta
mutaţie afecta codonul 197; a fost raportata anterior în cancerul hepatic
(Konishi şi colaboratorii, 1993) şi se ştie ca afectează funcţia proteica.
Polimorfismul codonului 295 (CCT sau CCC), descris la una dintre paciente şi
la câteva dintre rudele sale de gradul 1, s-a demonstrat ca este silenţios din punct
de vedere funcţional şi a fost descris în neoplasmele altor organe (Ohgaki şi .
colaboratorii, 1993; Pilloti şi colaboratorii, 1993). Dimpotrivă, nu exista nici o
informaţie privind polimorfismul codonului 213 al exonului 6 (CGA cu CGG).
În ciuda faptului ca polimorfismele genetice ale genei p53 au fost decrise
frecvent în cancerele sporadice de diferite histotipuri şi origini, ca şi în tumori
ale membrilor familiilor cu tendinţe la cancer (Glebov şi colaboratorii, 1994),
semnificaţia lor biologica ramane neclara. Este raportata aici detecţia mutaţiilor
de acelaşi sens la doi pacienţi cu neoplasme multiple ale capului şi gatului şi la
câteva rude, a căror familie a avut un istoric de neoplazii ale tractului aero-
digestiv. Multiplicitatea tumorala la subiecţi şi incidenţa crescută a cancerelor la
rudele de gradul I sugerează ca aceste mutaţii pot fi răspunzătoare pentru un risc
crescut de cancer sau, alternativ, ca alelele p53 purtătoare ale substituţiei
nucleotidelor ar fi linkate cu alte locusuri implicate în controlul stabilităţii
genomului (Yarbrough şi colaboratorii, 1996).
În acest studiu, LOH (pierderea heterozigozitatii), investigat prin testul de
instabilitate microsatelita a p53 bazat pe PCR, nu a fost detectat în nici o mostra
tumorala, inclusiv în cele care au prezentat mutaţii în sens invers şi
polimorfisme. Totuşi, instabilitatea microsatelita a fost gasita doar intr-un singur
caz care prezenta o mutaţie a p53 şi o posibila predispoziţie genetica de a
dezvolta alterări implicate în geneza şi progresia tumorilor multiple.
În ciuda absentei alterării secvenţei de aminoacizi a proteinei p53, s-a descoperit
o expresie crescută a proteniei p53 de tip sălbatic la nivelul ţesuturilor
patologice şi normale ale subiecţilor şi rudelor cu polimorfisme ereditare ale
p53. Intr-adevar, datorita absentei mutaţiilor la nivelul exonilor 4-11 ai p53, de
obicei afectaţi în marea majoritate a familiilor anterior raportate cu mutaţii ale
p53 (KIeihues şi colaboratorii, 1997), autorii au presupus ca proteina p53 , la
cei 2 pacienţi având polimorfism la nivelul p53 , este de tip sălbatic.Rezultate
analoge au fost raportate cu privire la 2 familii cu un istoric de cancere multiple,
multe cu un debut-la o vârsta precoce ( Sindromul Li-Fraumeni) (Barnes şi
colaboratorii, 1992; Birch şi colaboratorii, 1994 ). În ambele cazuri, analiza
genetica a genei p53 nu a arătat nici o mutaţie, în contrast cu expresia crescută a
proteinei p53, care trebuie presupusa ca este sălbatica. În cazul de fata, s-a
detectat supra-expresia proteinei p53 la 2 familii cu istoric de cancer, dar aceasta
supra-expresie s-a asociat cu un polimorfism silenţios al genei p53. Aceste
informaţii conduc la 2 explicaţii:
5* alta mutaţie constituţionala la nivelul unei gene care modulează expresia
p53 sau interactioneaza cu aceasta ar putea exista; > polimorfismul ar putea fi
responsabil pentru o alterare în controlul post-
translational al expresiei p53.
Prima ipoteza este susţinuta de rezultatele obţinute de Birch şi colaboratorii
(1994), care, prin studii de linkaj, a sugerat implicarea unei gene mutante,
capabila sa confere indirect un fenotip de cancer similar celui conferit de o gena
mutanta p53 intr-o familie cu predispoziţie la cancer cu supra-expresia proteinei
sălbatice p53, rezultând o disfunctie a p53. Nu s-a găsit nicio diferenţa, din
punctul de vedere al caracteristicilor şi riscului de cancer printre subiecţii şi
membrii celor 3 familii care prezentau substituţie nucleotidica la nivelul p53, în
ciuda binecunoscutei relevante biologice diferite intre mutaţiile în sens invers şi
polimorfisme.
În ceea ce priveşte cea de-a doua ipoteza este foarte probabil ca un polimorfism
sa exercite un anumit efect asupra stabilităţii ARNm sau asupra eficientei
translaţiei, cu o posibila alterare a turnover-ului proteinelor, având ca rezultat, în
final, acumularea proteinei sălbatice p53.Cel puţin teoretic ar putea exista
mutaţii codonice sinonime care ar determina o sinteza proteica crescută, pornind
de la un anumit ARNm deoarece ARNt corespunzător codonului mutant este
mai abundent decât ARNt corespunzător codonului normal (Powell şi
Moriyama, 1997).
Descoperirea unor mari cantităţi de proteina p53, presupus normala, în ţesuturile
familiilor pacienţilor cu neoplasme sprijină ipoteza unei posibile existente a unui
nou fenotip de susceptibilitate ereditara. De asemenea, sugerează ca un
polimorfism silenţios al genei p53 ar putea fi asociat cu o susceptibilitate
crescută la cancer şi se pare ca este caracterizat printr-o supra-expresie a
proeteinei sălbatice p53. Aceste informaţii concorda cu cele raportate de Barnes
şi colaboratorii (1992), care au identificat anumiţi indivizi aparţinând unor
familii cu risc inalt de cancer sau cu niveluri inalte de p53 în ţesuturi morfologic
normale. În comparaţie cu majoritatea familiilor cu sindrom Li-Fraumeni cu
mutaţii în sens invers ale p53, aceste alterări ar putea fi asociate cu un fenotip de
cancer mai puţin inalt penetrant în aceste familii din punct de vedere al vârstei la
debut şi tipului de cancer datorita unui turnover alterat al proteinei sălbatice p53
fara un castig funcţional. Practic, în cele doua familii din acest studiu s-a
detectat un risc crescut de cancere epiteliale numai la rudele de gradul I, fara
nici o diferenţa din punct de vedere al vârstei la debut în comparaţie cu populaţia
generala bolnava de cancer. Considerate împreuna, aceste informaţii indica
faptul ca afectarea post-translationala a genei p53 este mai puţin severa decât
unele mutaţii în sens invers deoarece proteina p53 rezultata şi isi păstrează, cel
puţin în parte, funcţia.
Chung şi colaboratorii (1993) au descris mutaţii dobândite discordante ale p53
la nivelul neoplasmelor primare sincrone şi metacrone ale tractului aero-digestiv
superior, oferind astfel o baza moleculara pentru efectul câmpului de cancerizare
al carcinogenelor care au ca ţinta gena p53. În plus, informaţiile sugerează ca
severitatea unui sindrom ereditar tip p53 în familie cu tendinţe la cancer ar putea
fi puternic influenţată de tipul mutaţiei mostentite'a genei p53 (Wang şi
colaboratorii, 1996; Birch şi colaboratorii, 1994).
În conluzie, p53 ar putea fi nu numai ţinta genetica a carcinogenelor din mediu
răspunzătoare pentru multiplele alterări genetice dobândite ale câmpului de
cancerizare, dar în unele cazuri, ar putea suferi afectări constituţionale, fiind
probabil implicate în controlul genetic al riscului de cancer prin influenţarea
instabilităţii genomului.
3.3.ROLUL TERAPIEI IN ETIOPATOGENIA NEOPLASMELOR PRIMARE
MULTPLE
Tratamentul oncologic modern a crescut substanţial supravieţuirea pacienţilor cu
diverse malignităţi, implicând folosirea polichimioterapiei şi a radioterapiei în
doze inalte.
Acum, ca un grup semnificativ numeric de pacienţi suferind de cancer a căpătat
un prognostic atât de favorabil, se impune din ce în ce mai mult evaluarea
complicaţiilor pe termen lung ale tratamentului oncologic. Paradoxal, cercetările
întreprinse în ultimele doua decenii au demonstrat clar ca anumite tratamente
folosite pentru a controla evoluţia cancerului au capacitatea de a induceun al
doilea cancer primar. Dintre toate complicaţiile tardive ale tratamentului,
cancerele secundare sunt în general considerate cele mai serioase, deoarece
cauzează nu numai o morbiditate semnificativa, dar şi o mortalitate
considerabila. Un risc crescut de cancer secundar a fost observat atât după
radioterapie, cat şi după chimioterapie.
În orice discuite legata de cancerele secundare este de o importanta capitala sa
amintim ca nu toate se datorează tratamentului. Evaluarea efectelor
carcinogenice ale terapiei este complicata şi mai mult de faptul ca agenţii
terapeutici sunt daţi frecvent în combinaţie.
Ori de cate ori se interpretează rezultatele studiilor privind eancerele secundare,
trebuie reţinut ca problema malignităţilor induse de tratament a apărut în virtutea
succeselor înregistrate de tratementul cancerelor. Pe măsura ce se cunosc mai
multe despre efectele diferitelor tratamente asupra riscului de cancer secundar,
terapiile pot fi modificate în sensul scăderii riscului de cancer secundar,
mentinandu-se în acelaşi timp nivelul eficientei terapeutice.
Carcinogenitatea diferitelor modalităţi terapeutice 1. Radioterapia
Majoritatea cunoştinţelor despre efectele iradierii provine din studii
epidemiologice efectuate asupra supravieţuitorilor bombei atomice, celor iradiaţi
profesional, pacienţilor expuşi la catitati importante de radiaţii în scop
diagnostic şi paceintilor trataţi prin radioterapie pentru boli maligne şi
nonmaligne. Deşi anumite localizări ca tiroida, sânul şi măduva osoasa par a fi
mai radiosensibile decât altele, s-a constat ca aproape toate tipurile de cancer pot
fi cauzate de expunerea la radiaţii ionizante, cu excepţia leucemie! limfocitare
cronice.
Riscul crescut de apariţie a unei tumori solide, atribuibil iradierii, a fost observat
în cativa ani de la momentul expunerii. Deşi riscuri crescute au fost raportate
intr-un interval de timp de 5-9 ani după iradiere, majoritatea tumorilor solide nu
apar în exces pana în 10 ani de la momentul expunerii, iar pentru anumite
cancere (ex: san şi vezica urinara) riscuri în exces se ivesc după 15 ani sau chiar
mai mult după iradiere. În general, cancerele solide induse de radiaţii nu apar
pana la vârsta la care se produc în mod obişnuit. De aceea, la copii expuşi la
radiaţii, riscuri crescute apar mai târziu decât la adulţii cu expuneri similare.
După o perioada de inducţie minima de 5-10 ani, riscul de apariţie a unei
tumori solide pare sa se încadreze intr-un model de răspuns în timp care consta
intr-o relaţie multiplicativa cu incidenţa în populaţie, adică riscul după expunere
este proporţional cu incidenţa de fond a cancerului în timp. Nu se ştie la ora
actuala daca riscul relativ ramane ridicat pe toata durata vieţii. Anumite studii au
arătat ca rsicul relativ în exces pe Gray tinde sa fie destul de stabil pe o perioada
de minimum 30 de ani de la iradiere. În studiile referitoare la riscul unui al
doilea cancer după radioterapia în doza inalta pentru o afecţiune maligna,
urmărirea subiecţilor a depăşit rar 20 de ani şi nici o scădere a riscului nu a fost
observata pe aceasta perioada de timp. Un studiu despre incidenţa cancerului
efectuat pe supravieţuitori ai bombei atomice, cu o perioada de urmărire de 42
ani, a arătat ca riscul relativ în exces a scăzut cu timpul pentru grupurile care
aveau o vârsta mai mica în momentul expunerii şi a rămas cvasiconstant pentru
cohortele de vârsta mai mare.
O paite importanta a cunoştinţelor noastre despre carcinogenitatea radiaţiilor
deriva din cercetări asupa populaţiilor expuse la niveluri relativ scăzute de
radiaţie. Pentru tumorile solide, s-a impus ca o evidenta relaţia lineara intre doza
de radiaţie şi răspuns, cel puţin în domeniul dozelor mici (pana la aproximativ 5
Gray). Extrapolarea efectelor irdierii de la domeniul dozelor mici la domeniul
dozelor mari (cum sunt cele utilizate în scop terapeutic) nu poate fi realizata cu
siguranţa datorita posibilităţii necrozei celulare la doze inalte. Ca atare, studiile
recente despre riscul de cancer secundar s-au axat pe forma curbei doza de
radiatie-raspuns pentru doze inalte.
Riscul de leucemie indusa de iradiere depinde de un număr de parametrii, ca de
exemplu doza de radiaţie la care este expusa măduva osoasa activa, frecventa
administrării şi procentul de măduva expus. Exista dovezi ca riscul de leucemie
pe unitatea de doza de radiaţie este mult mai mare la doze joase decât la dozele
inalte administrate pentru tratamentul afecţiunilor maligne. Acest fenomen a fost
atribuit morţii celulare sau inactivarii celulelor potenţial leucemice la doze
inalte de radiaţii. Numeroase studii pe pacienţi cu cancer au demonstrat ca
dozele inalte de radiaţii administrate pe un câmp limitat conferă un foarte scăzut
risc de leucemie sau chiar deloc. La pacienţii care au beneficiat de radioterapie
pentru o boala maligna, riscul de leucemie a crescut o data cu creşterea dozei
medii la nivelul maduvei osoase pana la aproximativ 4Gy, peste care riscul de
leucemie s-a redus progresiv cu creşterea dozei. În acelaşi timp, se pare ca
pentru o cantitate totala bine precizata de radiaţie, expunerile continui, în doze
mici, sunt mai puţin leucemogenice comparativ cu o singura doza. De asemenea,
efectele diferenţiate ale iradierii anumitor porţiuni versus iradierea Întregului
organism ar putea juca un rol.
Vârsta la expunere nu pare sa influenţeze prea mult riscul de leucemie indusa de
iradiere, spre deosebire de cancerul mamar radiogenic, pentru care vârsta la
expunere reprezintă un factor de risc major, cu cel mai mare risc pentru cei
iradiaţi în copilărie şi adolescenta. Ca şi în cazul leucemiei, în cazul dozelor
joase, riscul de cancer mamar creste cu doza de radiaţie. Fracţionarea dozei nu
pare sa influenţeze riscul. În ceea ce priveşte riscul în cazul utilizării dozelor
inalte (cum sunt cele administrate în scop terapeutic), exista puţine studii. Unul
dintre cele mai recente a arătat ca o doza mai mare de radiaţie (20 Gy sau mai
mult versus mai puţin de 20 Gy) se asociază cu o creştere semnificativa a
riscului de cancer mamar.
Comportamente asemănătoare în ceea ce priveşte doza de radiaţie administrate-
riscul crescut de cancer se inregistreaza şi în cazul neoplasmului pulmonar şi
tiroidian radiogenic: creşterea riscului o data cu creşterea dozei de radiaţie în
domeniul dozelor mici, pentru ca la doze de peste 10 Gy riscul sa ramana
cvasiconstant. Pentru cancerul tiroidian vârsta la expunere este critica: în urma
iradierii în copilărie riscul relativ în exces pe Gy pentru neoplasmul tiroidian
este mai mare decât pentru orice alta tumora solida.
În cazul cancerului pulmonar radiogenic, exista un interes crescut la ora
actuala privind interacţiunea iradierii cu alţi factori de risc, cum ar fi fumatul.
Studii efectuate pe muncitorii din minele de uraniu şi staniu expuşi la radon au
arătat ca fumatul şi iradierea pot acţiona multiplicativ (sau cel putin
supraadaugat) în producerea cancerului pulmonar, evidenţiind faptul ca riscul
absolut de a dezvolta un cancer indus de radon este mult mai mare la fumători
fata de nefumatori. Studii recente în minele de uraniu din Colorado şi în minele
de staniu din China au demonstrat un efect mai mult decât multiplicativ când
expunerea la radon a urmat fumatul sau când ambele s-au produs simultan fata
de interacţiunea mai slaba (de tip aditiv) care a fost observata când fumatul a
urmat expunerea la radon. Aceste informaţii sugerează ca iradierea ar funcţiona
ca un puternic promotor al carcinogenezei iniţiate de fumat.
Efectele carcinogenice ale iradierii terapeutice nu sunt inca pe deplin cunoscute.
Printre problemele ce aşteaptă sa fie clarificate sunt incluse:.-
> Forma curbei: doza de radiatie-raspuns în domeniul dozelor inalte;
> Durata pe care se menţine riscul cancerului radiogenic;
> Efectele fracţionării dozei şi vârstei în momentul expunerii;
> Interacţiunea radioterapiei cu carcinogenele din mediu (ex: fumatul) şi
susceptibilitatea genetica.
O problema de cercetare privind predispoziţia genetica se refera la deja
cunoscuta radiosensibilitate a purtătorilor heterozigoti a genei mutante AT
(ataxia-telangectazia). O data cu identificarea recenta a genei AT, va fi posibil sa
se precizeze daca heterozigotii AT (aproximativ 1% din populaţie) au un risc
crescut de cancer radiogenic. Cercetarea ar trebui sa fie indreptata de asemenea
spre identificarea modificărilor genelor specifice (somatice) asociate cu
dezvoltarea cancerului radiogenic. Studii recente au sugerat ca spectrul de
mutaţii al genei supresoare tumorale p53 în cancerul pulmonar radiogenic ar fi
diferit de cel observat în cazul cancerului pulmonar legat de fumat. Datorita,
progreselor rapide înregistrate în biologia moleculara, înţelegerea
carcinogenezei ce implica radiaţia la nivel molecular va creste semnificativ în
anii ce vin.
2. Chimioterapia
Potenţialul carcinogenic al chimioterapiei a fost evidenţiat mult mai târziu decât
celal radiaţiei ionizante şi asta datorita faptului ca polichimioterapia a fost
introdusa în ocologie de-abia prin anii '60. Datele din literatura indica faptul ca
sunt necesari 5-20 ani de la introducerea unui medicament în practica, inainte ca
efectul carcinogenic sa devină evident. Malignitatea asociata cel mai frecvent cu
chimioterapia este leucemia acuta nelimfocitara (LANL), în inducerea căreia
chimioterapia pare sa fie mult mai puternica decât radioterapia. La ora actuala a
devenit evident ca exista cel putin doua sindroame diferite ale leucemiei legate
de tratament: o LANL "clasica", indusa de agenţii alchilanti şi o LANL legata de
inhibitorii de topoizomeraza II.
Agenţii alchilanti care au efectele leucemogenice cunoscute la om sunt
Mechlorethamina, Cîorambucil, Ciclofosfamida, Melfalan.Semustin, Lomustin,
Carmustin, Prednimustin, Busulfan şi Hidroxibusulfan, în timp ce proprietăţile
leucemogenice ale Procarbazinei sunt controversate.'
Exista dovezi din plin ca riscul de LANL legate de agenţii alchilanti creste cu
creşterea dozei cumulate, care reprezintă, se pare, cel mai puternic factor de risc.
În timp ce vârsta şi sexul nu par sa aibă un efect important asupra LANL indusa
de agenţii alchilanti, alţi factori legaţi de gazda ar putea juca un anumit rol: ex.
numărul scăzut de trombocite.
Riscul de leucemie indusa de agenţii alchilanti incepe sa crească la doi ani de la
inceperea chimioterapiei, atinge maximum la 5-10 ani şi pare sa scadă după
aceea. Din punct de vedere morfologic, cele mai frecvente LANL induse de
agenţii alchilanti sunt Ml şi M2 (clasificarea FAB).
În ultimii ani, inhibitorii de topoizomeraza II, mai ales epipodofiloîoxinele, au
fost implicate în dezvoltarea unui tip distinct din punct de vedere clinic şi
citogenetic de LANL. Comparativ cu tipul precedent de LANL, acesta are o
perioada de inducţie mai scurta (în medie 2-3 ani după tratament) şi în general
nu prezintă o faza generala de mielodisplazie. Acest tip de LANL se-
caracterizeaza prin translocatii implicând bandele cromozomiale 1 Iq23 şi
21q22, ceea Ce corespunde tipurilor M4 şi M5. Nu e foarte clar daca.LANL
indusa de , epipodofilotoxine are un prognostic mai bun decât LANL legata de
agenţii alchilanti, care e rezistenta la terapia antileucelica. Foarte recent s-a
precizat ca antraciclinele: Doxorubicina şi 4 Epidoxorubicina ar induce un tip
de LANL similar celui produs de epipodofilotoxine.
În ceea ce priveşte tumorile solide, legătura cauzala intre ciclofosfamida şi
cancerul de vezica urinara reprezintă singura relaţie bine definita dintre un
citostatic şi o tumora solida. Multe citostatice sunt mutagene şi carcinogene
cunoscute, perioada de inducţie a tumorilor solide ar putea fi mai lunga decât
perioada de observaţie din studiile publicate. De aceea studiile cu o perioada de
urmărire prelungita ar putea stabili daca chimioterapia afectează riscul de tumori
solide.
CAPITOLUL 4
4.1.DIAGNOSTICUL POZITIV AL NEOPLASMELOR LARINGIENE
Necesitatea diagnosticului rapid al cancerelor capului şi gatului şi trimiterii la un
medic specialist ORL trebuie inca o data subliniata, deoarece diagnosticul
precoce poate duce la scăderea mortalităţii în neoplasmele capului şi gatului.
Pentru pacienţii cu neoplasm laringian intr-un stadiu precoce, screening-ul
agresiv pentru depistarea unui al doilea cancer primar poate juca un rol
important în îmbunătăţirea supravieţuirii. De asemenea, pacienţii care au
beneficiat de iradiere pentru primul neoplasm trebuie urmăriţi cu foarte multa
atenţie. Examinările de control după aplicarea tratamentului ar trebui sa nu fie
Întrerupte după al cincilea an de supravieţuire, ci sa continue pe toata durata
vieţii.
Diagnosticul pozitiv al cancerelor capului şi gatului se stabileşte prin:
1. Anamneză
Factorii de risc prezentaţi anterior, incluzând fumatul, consumul de alcool şi
expunerea la diferiţi carcinogeni din mediul inconjurator, trebuie trecuţi în
revista.
Orice.pacient adult prezentând simptome legate de tractul aero-digestiv superior
(alterări ale deglutitiei, fonatiei, auzului şi respiraţiei), cu durata de mai mult de
doua săptămâni, sau cu o formaţiune tumorala asimptomatica, localizata în
regiunea gatului, ar trebui sa fie supus unui examen minuţios, cu un grad inalt de
suspiciune pentru un carcinom. În mod special, pacienţii ar trebui interogaţi în
legătura cu prezenta a cel puţin unuia din următoarele simptome: '> Disfagie;
> Odinofagie;
> Senzaţie de globus;
> Raguseala;
> Alterarea capacităţii de a pronunţa cuvintele;
> Tuse;
> Dispnee;
> Hemoptizie; Epistaxis;
> Epifora;
> Otalgie;
> Senzaţie de infundare a urechilor;
> Trismus.
Este foarte importanta evaluarea duratei şi evoluţiei semnelor şi simptomelor
(progresia sau imbunatatirea).
2. Examen clinic complet
Examenul clinic reprezintă una dintre cele mai bune metode de a detecta
leziunile la nivelul tractului aero-digestiv superior. Evaluarea iniţiala va indica,
de asemenea, frecvent, severitatea şi cronicitatea bolii. Datorita apariţiei
frecvente a tumorilor primare multiple la pacienţii cu neoplasme ale capului şi
gatului, este necesara o evaluare atenta a întregului tract aero-digestiv superior
în momentul diagnosticului. Examinarea trebuie sa urmărească întotdeauna o
abordare sistematica:
Tegumentele - trebuie identificate ulceraţiile, nodulii, leziunile pigmentate şi alte
leziuni suspecte.
Nervii cranieni - evaluarea nervilor cranieni este esenţiala pentru orice pacient
cu o tumora la nivelul regiunii capului şi gatului. Aceasta trebuie sa includă:
> evaluarea mişcărilor globilor oculari (nervii cranieni III,IV şi VI);
> sensibilitatea tactila a fetei (nervul cranian V)
> examinarea muşchilor mimicii, punând pacientul sa se încrunte, sa ridice
sprâncenele, sa inchida strâns ochii, sa arate dinţii, sa umfle obrajii (nervul
cranian VII)
> testarea auzului (nervul cranian VIII)
> evaluarea reflexului de voma (nervul cranian IX)
> evaluarea mobilităţii corzilor vocale (nervul cranian X)
> realizarea unei abductii complete a umărului (nervul cranian XI)
> evaluarea mobilităţii limbii (nervul cranian XII)
Chiar şi cea mai mica anormalitate poate fi utila în identificarea unei tumori
primare.
Ochii, urechile, nasul - ochii, urechile şi nasul trebuie sa fie examinate,
consultandu-se orice semn de compresiune tumorala, drenaj sau secreţie
anormala, sangerare.
Cavitatea bucala - halitoza poate fi prima indicaţie a unei leziuni la nivelul
tractului aero-digestiv superior. Dinţii, gingiile şi întreaga suprafaţa a mucoasei
trebuie sa fie inspectate. Ţesutul limfoid al pilierilor amigdalieni va fi examinat
şi va fi notata orice asimetrie. Va fi evaluata, de asemenea, mobilitatea limbii.
Planseul bucal, limba şi obrajii trebuie palpate folosind o tehnica bimanuala (cu
un deget înmanusat în interiorul cavităţii bucale şi cealaltă mana sub
mandibula). Palparea trebuie sa fie ultima etapa'a examinării, datorita stimulării
reflexului de voma. Leziunile suspecte trebuie biopsiate.
Gatul - examinarea sistematica a gatului documentează localizarea oricărei mase
tumorale. Palparea reprezintă elemental central al examenului obiectiv.
Raporturile formaţiunii tumorale cu structurile invecinate, ca glandele salivare,
tiroida şi carotida, trebuie luate în considerare. Cele mai importante formaţiuni
tumorale includ:
> localizarea;
> dimensiunile;
> mobilitatea;
> sensibilitatea la palpare;
> exitenta unui tril asociat sau a altor zgomote. Se va palpa, de asemenea,
glanda tiroida.
Larinsoscopia indirecta - nazofaringele, hipofaringele şi laringele trebuie
examinate cu cea mai mare atenţie. Trebuie vizualizate corzile vocale şi trebuie
evaluata mobilitatea acestora. Examinarea cu ajutorul oglinzii furnizează o
impresie de ansamblu asupra mobilităţii şi a simetriei zonei respective, care
poate sugera o tumora ascunsa.
Larinsoscopia directa - examinarea cu oglinda este preferata, dar
nazofaringoscopia permite o inspecţie riguroasa a tractului aero-digestiv
superior. Atenţia trebuie sa fie focalizata în mod special asupra sinusurilor
piriforme, bazei limbii, pereţilor faringelui, epiglotei, aritenoizilor şi a corzilor
vocale adevărate şi false. De asemenea va fi notata orice stagnare a secreţiilor.
Endoscopia - aproximativ 5% dintre pacienţii cu un neoplasm al regiunii capului
şi gatului au un al doilea carcinom scuamos primar, sincron, localizat la nivelul
capului şi gatului, esofagului sau plămânului.
Tripla endoscopie (panedoscopia) include laringoscopia directă,
esofagoscopia şi bronhoscoma cu biopsie directionata şi va fi efectuata tuturor
pacienţilor cu un carcinom scuamos primar ocult şi multor pacienţi cu un
neoplasm primar al capului şi gatului cunoscut. Tripla endoscopie poate, de
asemenea, furniza informaţii privind extensia tumorii
Cele mai comune localizări ale tumorilor primare silenţioase sunt amigdala,
baza limbii şi sinusurile piriforme. Tumorile nazofaringelui au devenit mai uşor
de identificat o data cu creşterea utilizării nazofaringoscoapelor flexibile. Se vor
efectua biopsii de la nivelul ariilor comune de localizare a tumorilor silenţioase,
pe langa cele de la nivelul zonelor anatomice primare asociate cu drenjaul
limfatic al orcarei mase tumorale a gatului.
Intr-un articol publicat recent, referitor la diagnosticul endoscopie al
neoplasmelor primare multiple ale cailor aeriene superioare, autorii analizează
rezultatele obţinute în urma examinării riguroase a 123 de pacienţi cu cancere
multifocale sincrone şi metacrone ale tractului respirator superior şi ale
plămânului. Au fost inregistrate 107 cazuri de neoplasme laringiene asociate cu
neoplasme pulmonare şi 16 cazuri de asociere cancer faringian şi pulmonar.
Cancere sincrone şi metacrone ale laringelui şi plămânului au fost diagnosticate
la 48 de pacienţi (44,9) şi respectiv, la 59 de pacienţi (55,1%). O inalta
eficacitate a diagnosticului endoscopie este demonstrata pentru cancerele
multifocale laringiene şi pulmonare.
3.2. Teste de laborator
Nu exista teste de screening specifice, în afara celor preoperatorii, efectuate în
cadrul evaluării diganosticului majorităţii carcinoamelor capului şi gatului.
Virsul Epstein-Barr, anticorpii anticapsida şi imunoglobulinele G serice
reprezintă markeri tumorali pentru carcinoamele nazofaringiene.
3.3. Diagnosticul imagistic
Radiografia - vor fi efectuate radiografii toracice de fata şi profil la toţi
pacienţii adulţi pentru a elimina posibilitatea existentei unor metastaze
pulmonare oculte. Un film Panorex poate fi util în identificarea interesarii
osoase în unele cazuri de leziuni la nivelul cavităţii bucale. Se poate efectua, de
asemenea, radiografia faringo-esofagiana cu substanţa de contrast.
 Ultrasonosrafîa - ecografia are o utilizare limitata în evaluarea carcinoamelor
scuamoase ale capului şi gatului.
CT- scanarea CT este, probabil, testul cu cea mai mare valoare informativa în
evaluarea neoplasmelor capului şi gatului. Poate identifica extensia tumorii,
prezenta şi întinderea afectării limfatice şi face diagnosticul diferenţial intre
leziunile solide şi chistice. Scanarea CT a toracelui, abdomenului şi pelvisului
duce, uneori, la identificarea unei tumori primare oculte. CT-ul oferă o inalta
rezoluţie spaţiala şi face distincţia intre ţesutul adipos, muscular, osos şi alte
ţesuturi moi, surclasând RMN-ul în ceea ce priveşte detecţia leziunilor osoase.
CT-ul cu contrast dinamic asigura o capacitate crescută de a distinge
vasele sangvine de ganglionii limfatici mariti de volum sau de masele tumorale,
menţinând, în acelaşi timp, calitatea imaginii în condiţiile utilizării unei cantităţi
mai mici de substanţa de contrast. y CT-uî spiral reprezintă o abordare mai
rapida, cu capacitatea de reconstrucţie multiplanara, mentinandu-se calitatea
scanării.
RMN - poate furniza informaţii precise privind dimensiunile, localizarea şi
extensia tumorilor. Avantajele RMN-ului comparativ cu CT-ul include:
> distincţia intre tumora şi ţesutul normal;
> furnizarea de imagini multiplanare fara repozitionarea pacientului;
> capacitatea de a descrie clar vasele sangvine fara utilizarea substanţelor de
contrast iodate.
Principalul dezavantaj al scanării RMN ii contituie artefactele de mişcare, ceea
ce reprezintă o problema mai ales în cazul laringelui şi hipofarinegului. RMN-ul
ramane probabil superior CT-ului în ceea ce priveşte tumorile nazofaringelui şi
orofaringelui.
Gadoliniumul poate fi folosit pentru a reliefa limita dintre ţesuturile neoplazice
şi cele normale şi poate fi util în detectarea invaziei perineurale. Gadoliniumul
se acumulează mai ales la nivelul mucoaselor, în grade variabile, la nivelul
tumorilor şi foarte puţin în structuri ca ţesutul fibros, muşchi şi ţesutul adipos.
Angiografia - exista doua indicaţii pentru arteriografle: o o masa tumorala
pulsatila la nivelul gatului şi o dovezi clinice de paragangliom.
Angiografia de înalta rezoluţie este preferata angiografiei cu substractie
digitalica, deoarece prima furnizează o cantitate mai mare de informaţii şi
permite efectuarea embolizarii.
Scanările nucleare - isi găsesc utilitatea în evaluarea pacienţilor hipertiroidieni,
dar altiminteri au o folosire limitata.
3.4. Biopsia şi examenul citologic
Biposiile tumorilor primare pot fi frecvent executate ambulator.
Biopsia prin recoltarea de cupe histologice - este importanata în diagnosticul
leziunilor mucoase. Cupele bioptice trebuie obţinute de la periferia leziunii, la
distanta de ariile de necroza evidenta.
Biopsia prin aspirare pe ac - reprezintă o modalitate diagnostica foarte utila.
Se realizează multiple pasaje prin leziune, cu un ac tip 22-gauge, efectuând,
concomitant, aspirarea. Aspirarea trebuie sa inceteze inainte de retragerea acului
prin ţesuturile moi înconjurătoare, de la nivelul gatului. Acest tip de biopsie se
asociază cu un procent de rezultate fals negative de aproximativ 7%. Acurateţea
diagnosticului depinde de indemanarea medicului de exeperienta
anatomopatologului. Examenul citologic este deosebit de util în realizarea
diagnosticului diferenţial intre o metastaza de carcinom scuamos şi alte leziuni
maligne. Cu toate acestea, un rezultat negativ nu va fi interpretat ca "absenta
malignităţii".
Biopsia deschisă se indica doar în cazurile în care nu s-a putut stabili un
diagnostic în urma unui examen clinic riguros şi extins şi apirarea pe ac nu are
valorea diagnostica. Operaţia va fi realizata doar de un chirurg pregătit sa
conducă un tratament chirurgical definitiv, care poate presupune chiar neck-
dissection. Se va informa amănunţit pacientul şi i se va obţine consimţământul
pentru un neck-disection, inaintea efectuării biopsiei deschise. Realizarea
biopsiei fara a se tine cont de aceste consideraţii poate face rau pacientului şi
poate conduce la un tratament care, în alte condiţii, nu ar fi necesar (ca, de
exemplu, radioterapia adjuvanta).
4.2. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL NEOPLASMELOR PRIMARE
MULTIPLE
Principalul diagnostic diferenţial în cazul tumorilor primare multiple ii
constituie cel cu metastazele primului neoplasm. Posibilitatea ca cea de-a doua
tumora sa fie o metastaza a celei dintâi trebuie sa fie exclusa prin:
> Evaluarea atenta a localizării;
> Numărul leziunilor în cea de-a doua localizare (o leziune unica pledează mai
curând pentru o tumora primara);
> Urmărirea evoluţiei clinice a tumorii index ( de exemplu, absenta
metastazelor ganglionare cervicale ale neoplasmului laringian pledează pentru
originea distincta a celui de-al doilea neoplasm);
> Identificarea caracteristicilor histologice: fentotipul şi gradul de diferenţiere
(daca acestea sunt diferite, atunci, cu siguranţa, este vorba de neoplasme primare
multiple; insa identitatea lor nu exclude posibilitatea de a fi tumori distincte);
> Analiza biomoleculara - deocamdată la nivel de cercetare. Neoplasmele
multiple ale tractului aero-deigestiv superior pot avea
caracteristici histopatologice similare şi, uneori, este foarte dificil de diferenţiat
o metastaza sau o recurenta a tumorii index de cel de-al doilea neoplasm primar.
Se ştie la ora actuala ca mutaţiile genei p53 au fidelitate clonala în cazul
neoplasmelor recurente şi a metastazelor. Ca urmare, mutaţiile discordante ale
genei p53 intre neoplasmele multiple conferă posibilitatea utilizării genotiparii
p53 ca metoda definitiva de a discerne intre tumorile recurente-metastatice şi un
al doilea neoplasm primar. Aceasta poate avea consecinţe determinante asupra
tratamentului şi prognosticului pacienţilor:
La acei indivizi cu metastaze confirmate, opţiunile terapeutice sunt limitate şi
cu un impact puţin probabil asupra supravieţuirii;
> O tumora primara sincrona sau metacrona, diagnosticata intr-un stadiu
precoce, poate fi supusa unui tratament curativ deşi apariţia sa alterează
dramatic prognosticul pacienţilor cu neoplasme ale capului şi gatului.
Sugestiv din acest punct de vedere este articolul apărut în Japanese Journal of
Clinical Oncology, numărul din octombrie 1996 intitulat "Molecular-
pathological analysis of a pacient with three sincronous squamous cell
carcinomas în the aerodigestive tract.", în care a fost raportat un caz cu trei
carcinoame scuamoase sincrone, localizate la nivelul palatului moale, laringelui
şi esofagului, împreuna cu rezultatele analizei respective. O proba recoltata prin
biopsie de la nivelul carcinomului laringian a evidenţiat un carcinom scuamos
bine diferenţiat, având doua mutaţii punctiforme la nivelul codonilor 144 şi 148
ai genei p53, dar nu la nivelul codonului 299 şi mai mult de 50% din celulele
neoplazice au prezentat acumulări ale proteinei p53 în urma examenului imuno-
histochimic. Tumora esofagiana, care reprezenta un carcinom scuamos moderat
diferenţiat, a demonstrat imunoreactivitate pentru p53 în nuclei a 25-50% dintre
celulele neoplazice, cu o mutaţie la nivelul codonului 299 dar nu şi la nivelul
codonului 144 sau 148. Acest cancer a fost imunoreactiv şi pentru TGF a. Pe de
alta parte, carcinomul scuamos slab diferenţiat localizat la nivelul palatului
moale a arătat imunoreactivitate negativa pentru p53 şi nicio mutaţie
punctiforma la nivelul exonilor 5-8 ai genei. Aceste rezultate sugerează ca cele
trei carcinoame scuamoase sincrone şi-au făcut apariţia ca evenimente
independente.
CAPITOLUL 5
PROGNOSTICUL SI EVOLUŢIA NEOPLASMELOR
PRIMARE MULTIPLE
Printre cei mai importanţi factori predictivi ai evoluţiei neoplasmelor primare
multiple la pacienţii cu carcinom laringian se număra:
Stadiul tumorii în momentul prezentării la medic;
Gradul de diferenţiere al tumorii;
Vârsta pacientului.
Prognosticul este puternic corelat cu stadiul tumorii în momentul
diagnosticului. Astfel, în cazul neoplasmelor unice ale capului şi gatului,
supravieţuirea pacienţilor în stadiul I depăşeşte 80%. Pentru pacienţii cu
neoplasme avansate local în momentul diagnosticului (stadiile III şi IV),
supravieţuirea scade sub 40%. Dezvoltarea metastazelor ganglionare reduce
supravieţuirea cu aproximativ 50%. Implicarea unui singur ganglion limfatic se
asociază cu o scădere marcanta a supravieţuirii.
La pacienţii cu neoplasme primare multiple , cu cat numărul acestora este mai
mare, cu atât prognosticul este mai rezervat.
Pacienţii cu neoplasme multiple sincrone au un prognostic mai bun fata de cei
cu neoplasme metacrone, probabil datorita posibilităţilor terapeutice existente.
Wagenfeld şi colaboratorii au raportat ca 7,3% din pacienţii cu neoplasm glotic,
aflat în stadiul TI, vor deceda ca urmare a dezvoltării unui alt neoplasm al
tractului respirator în următorii 10 ani, comparativ cu 5% al deceselor datorate
cencerului laringian.
McDonald şi colaboratorii au evidenţiat o incidenţa mai mare a neoplasmelor
primare multiple în cancerele laringiene aflate în stadii precoce
(carcinom în situ, TI şi T2), comparativ cu toate neoplasmele laringiene:76% şi,
respectiv, 21 %. De asemenea, au rate ale decesului mai mari la pacienţii cu
neoplasm laringian în stadiu precoce, datorate unui al doilea neoplasm primar:
28,9% pentru TI, 26,5% pentru T2, 17,1% pentru T3 şi 9,5% pentru T4.
Stadializarea TNM a neoplasmelor capului şi gatului
Tumora primara (T)
T0 Carcinom în situ
TI Tumora <2 cm, sau limitata la situsul anatomic de origine
T2 Tumora 2-4 cm, sau extinsa în ţesutul adiacent
T3 Tumora >4 cm, extinsa în ţesutul adiacent, sau cu fixarea unei
coarde vocale
T4 Tumora cu invazie masiva (la nivelul osului, pielii, musculaturii
profunde a limbii, cartilajului tiroid etc.)
Ganglioni limfatici regionali (N)
r
NcT Fara metastaze în ganglionii limfatici regionali
NI Metastaze intr-un singur ganglion ipsilateral <3 cm
N2 Metastaze intr-un singur ganglion ipsilateral >3 cm, dar nu >6 cm; în
multipli ganglioni ipsilaterali, nici unul > 6cm; sau în ganglioni
bilaterali sau contralaterali, nici unul >6 cm.
N2a Metastaze intr-un singur ganglion ipsilateral >3 cm, dar nu >6 cm
N2b Metastaze în multipli ganglioni ipsilaterali, nici unul >6 cm
N2c Metastaze în ganglioni bilaterali sau contralaterali, nici unul >6 cm
Metastaze intr-un ganglion >6 cm
Metastazele la distanta (M)
Fara metastaze la distanta
Ml Metastaze la distanta
Stadializarea TNM
Stadiul 0 Tis, NO, MO
Stadiul I TI, NO, MO
Stadiul II T2, NO, MO
Stadiul III T3, NO, MO
T1-3,N1,MO
Stadiul IV T4,N0-l,M0 Orice T,N2-3, MO Orice T, orice N, Ml

Tabel 5.1.
Unul dintre cei mai importanţi factori predictivi în cazul tumorilor primare
multiple la pacienţii cu carcinom laringian este reprezntat de gradul de
diferenţiere histologica al neoplasmului laringian. Exista trei grade de
diferenţiere, care au la baza gradul de keratinizare al leziunilor:
neoplasmul bine diferenţiat - caracterizat printr-un procent de keratinizare
de 75%;
neoplasmul moderat diferenţiat - cu un procent cuprins intre 25-50%;
neoplasmul slab diferenţiat - cu un procent sub 25%.
În general, cu cat leziunea este mai slab diferenţiata, cu atât este mai mare
incidenţa metastazelor regionale şi prognosticul este mai prost. Gradul de
diferenţiere histologica nu este considerat, totuşi, un factor predictiv consistent
al comportamentului clinic.
Factorii predictivi pentru un comportament agresiv şi, deci, implicit pentru o
evoluţie proasta, include: extensia perineurala, invazia limfatica şi extinderea
tumorii dincolo de capsula ganglionara.
În articolul publicat în revista The Laryngoscope, în numărul din decembrie
1998, intitulat "Second Malignant Neoplasia în Patients with TI Glottic
Treated with Radiation", autorii analizează şi evoluţia pacienţilor luaţi în
studiu. Astfel, per ansamblu, supravieţuirea pacienţilor la 5 şi 10 ani a fost de
76% şi, respectiv, 46%. Supravieţuirea la 5 şi 10 ani a pacienţilor care nu au
dezvoltat neoplasme multiple primare a fost de 76% şi 57%, comparativ cu 68%
şi, respectiv, 26%, pentru cei care au dezvoltat un al doilea neoplasm. Dintre
aceştia 8,2% au murit datorita cancerului laringian, în timp ce 15% au avut drept
cauza a decesului neoplasmul primar sincron sau metacron. În cadrul acestora,
57% au murit datorita unui neoplasm pulmonar, 17% printr-un alt neoplasm al
capului şi gatului, 9% datorita unui cancer gastro-intestinal, 9% datorita unei
tumori cu localizare necunoscuta, 4% printr-un neoplasm din sfera genitor-
urinara şi 4% datorita unui neoplasm mamar. Aceste date confirma rezultatele
raportate de McDonald şi colaboratorii, care au demonstrat o scădere a duratei
de supravieţuire la pacienţii cu neoplasm laringian în stadiul TI, ca urmare a
dezvoltării unui al doilea cancer primar.
Concluzia acestui studiu este ca pentru pacienţii cu cancer laringian aflat intr-un
stadiu precoce, screening-ul agresiv în vederea depistării tumorilor primare
sincrone sau metacrone poate avea un rol important în imbunatatirea
prognosticului. Pacienţii care au suferit iradierea pentru primul neoplasm primar
trebuie sa fie urmăriţi şi investigaţi cu atenţie. De asemenea, recomandările
insitente vizând modificarea stilului de viata (reducerea sau chiar încetarea
consumului de alcool) pot avea o influenta benefica asupra prognosticului.
În articolul intitulat "Esophageal Cancer în Patients with Head and Neck
Cancers", din numărul din septembrie 1997 al revistei International Surgery,
se raportează studiul efectuat pe 9 pacienţi de sex masculin cu cancere primare
separate ale esofagului şi ale capului şi gatului (faringe, laringe), având vârsta
medie de 56 de ani (41-69); dintre care 7 cancere faringiene şi 2 laringiene.
Cancerul esofagian a fost descoperit sincron la 6 pacienţi şi metacron la 3 (1,4
şi, respectiv, 11 ani mai târziu). Cancerul de cap şi gat era în stadiul I la un
pacient, în stadiul II la 4 pacienţi şi în stadiul IV la 4 pacienţi. Cancerul
esofagian era cervical în doua cazuri, toracic în sase şi abdominal intr-un caz;
era în stadiul 0 la:6 pacienţi şi în stadiul IV la 3. Neoplasmul esofagian era mai
avansat în grupul metacron şi mai precoce în grupul sincron. Cum neoplasmul
de cap şi de gat era avansat, toţi pacienţii au suferit o laringectomie totala. În
ceea ce priveşte abordarea chirurgicala a esofagului, a fost realizata o
esofagectomie trans-hiatala pentru cancerele precoce, în timp ce pentru cele
avansate s-a preferat esofagectomia toracica totala. Pentru reconstrucţia
esofagului a fost folosit un tub gastric. Patru pacienţi sunt inca în viata, cu o
durata medie de supravieţuire de 25 de luni, în timp ce cinci au murit prin
recurenta oricărui tip de neoplasm la o durata de 19 luni, în medie, de la
intervenţie. Comparativ cu ratele de supravieţuire ale pacienţilor cu cancer
esofagian, rata de supravieţuire la 5 ani a fost de 18,2% pentru pacienţii cu
cancere duble şi de 27,9% pentru cei suferind doar de cancer esofagian.
Intr-un alt articol: "Multiple Primary Tumors în Patients with Laryngeal
Carcinoma: Tncidence and Prognotic Factors", publicat în numărul din
decembrie 1995 al revistei Acta Otorhinolaryngologica Italica, pe un lot de
1053 de pacienţi trataţi chirurgical pentru cancer laringian, a fost observata o
incidenţa demna de luat în seama a tumorilor primare multiple. Aceasta apariţie
a fost corelata cu diferiţi parametrii oncologici ai tumorilor laringiene primitive
pentru a releva eventuali factori predictivi. Nicio corelaţie cu valoarea predictiva
nu a fost descoperita cu privire la sediul sau extensia tumorilor laringiene, la
prezenta metastazelor ganglionare sau rupturii capsulei. Cu toate acestea, la
pacienţii care au suferit o intervenţie chirurgicala funcţionala, incidenţa
tumorilor primare multiple a fost dubla fata de cei trataţi prin laringectomie
totala. Mai'mult, comparând incidenţa metastazelor pulmonare cu cea a
tumorilor primare pulmonare secundare neoplasmului laringian, pare ca exista o
probabliltate mai mare de apariţie a primelor în caz de carcinoame supraglotice,
de metastaze ganglionare latero-cervicale sau de rupturi a capsulei. Aceste
descoperiri demonstrează clar ca în cursul stadializarii pre-operatorii şi a
urmăririi post-operatorii o examinare clinica şi paraclinica extrem de riguroasa,
orientata spre evidenţierea unui eventual neoplasm secund, care, conform
observaţiilor efectuate, poate apare oriunde în organism, este absolut
indispensabila.
În articolul "Metachronus cancer: prognostic factors including prior
irradiation", apărut în 1998, în revista Otolaryngology-Head and Neck
Surgery, Dolan şi colaboratorii evaluează doi factori care ar putea fi
răspunzători pentru creşterea ratei mortalităţii raportata în neoplasmele
metacrone: radioterapia anterioara şi stadiul tumorii în momentul prezentării.
Autorii pleacă de la constatarea ca impactul neoplasmelor metacrone asupra
supravieţuirii pe termen lung este de o gravitate deosebita, dat fiind faptul ca
acestea tind sa fie mai letale. Explicaţia acestui fenomen ar fi aceea ca
neoplasmele metacrone sunt mai avansate în momentul prezentării şi opţiunile
terapeutice sunt limitate datorita unei intervenţii chirurgicale anterioare, sau
dozei cumulate de radiaţie. îmbunătăţirea supravegherii post-operatorii nu pare
sa influenţeze în mod pozitiv supravieţuirea, posibil datorita unei mai mari
agresivităţi intrinseci a cancerelor metacrone, chiar în stadiile precoce. În acest
studiu, cancerele metacrone au fost intr-un stadiu precoce (TI şi T2), în marea
lor majoritate, şi singurele diferente terapeutice au fost înregistrate printre
pacienţii cu tumori avansate (T3 şi T4). Letalitatea crescută a neoplasmelor
metacrone s-a reflectat, în principal, în slaba supravieţuire a pacienţilor cu
neoplasme TI şi T2 la pacienţii iradiaţi anterior, şi, mai specific, la pacienţii cu
neoplasme TI şi T2, care s-au dezvoltat în ţesuturi iradiate anterior.
Narayana şi colaboratorii în articolul "Second Primary Tumors în Laryngeal
Cancer: Results of Long Term Follow-Up" publicat în 1998, studiază printre
altele, şi posibili factori care ar influenta supravieţuirea pacienţilor cu neoplasme
primare multiple. Ei raportează ca neoplasmele primare sincrone sau metacrone
reprezintă principala cauza a morţii la pacienţii cu neoplasme laringiene în stadii
precoce. Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor care nu au dezvoltat un al doilea
neoplasm primar a fost de 87%, comparativ cu 42% în cazul celor cu neoplasme
primare multiple. Numai 33% dintre ultimii au supravieţuit, cei cu localizări tot
la nivelul tractului aero-digestiv superior având un prognostic mai prost decât
cei cu alte localizări. Niciun alt factor, inclusiv statusul p53 şi fumatul nu s-a
dovedit ca s-ar corela cu supravieţuirea. Vârsta ar fi un factor de prognostic
semnificativ în analizele univariabile, dar nu şi în cele multivariabile.
CAPITOLUL 6
PRINCIPII DE TRATAMENT ALE NEOPLASMELOR PRIMARE
MULTIPLE
6.1. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT
Alegerea metodei terapeutice este de o deosebita importanta şi de aceea trebuie
stabilita cu precizie. Factorii care determina alegerea metodei de tratament sunt
foarte importanţi şi sunt legaţi de caracteristicile tumorilor, de pacient şi de
posibilităţile terapeutice. Nu trebuie pierdut din vedere nicio clipa ca abordarea
terapeutica a cancerului este din ce în ce mai mult una multimodala, rezultat al
interacţiunii principalelor direcţii terapeutice: chirurgia, radioterapia şi
chimioterapia.
Chirurgia şi iradierea sunt singurele metode majore de tratament a neoplasmelor
cu aceasta localizare, pana în prezent. Chimioterapia şi imunoterapia joaca un
rol adjuvant şi paleativ, rămânând în discuţie, daca în prezent, se poate prelungi
sau ameliora viata bolnavilor prin aceste mijloace.
Pentru laringolog problemele cele mai dificile sunt:
> daca trebuie operat primar, ce metoda chirurgicala intra în discuţie;
> daca trebuie iradiat primar, eventual cu chirurgie de rezerva;
> daca trebuie tratat combinat, iradiind bolnavul pre şi/sau post operator;
> ramane în discuţie şi daca chimio şi imunoterapia pot face mai suportabil
ultimul interval din viata acestor pacienţi.
Factori care influenţează alegerea metodei terapeutice
1. Factori legaţi de caracteristicile tumorilor
 Sediul
 Mărimea
 Extensia
 Gradul de diferenţiere
 Prezenta adenopatiilor regionale şi/sau a metastazelor la distanta
Uneori, în aceste condiţii, nu se poate stabilii cu precizie, preoperator, daca
este vorba de o tumora T2 sau T3, daca exista sau nu metastaze. Este important
de subliniat ca, daca pacientul va fi intai iradiat nu se va sti niciodată daca a fost
corecta sau nu clasificarea preterapeutica.
2. Factori legaţi de pacient
 Vârsta
 Sexul
 Morbiditatea multipla
 Dependenta de alcool şi tutun
 Profesia
 Situaţia sociala
 Capacitatea psihica
Din punct de vedere al morbidităţii generale, bolnavii vor fi obligatoriu
investigaţi cardio-vascular, pulmonar şi hepatic.
3. Factori legaţi de posibilităţile terapeutice
  Rata vindecărilor
 Frecventa complicaţiilor
 Frecventa efectelor secundare
 Posibilitatea unei intervenţii parţiale, totale sau reconstructive
 Capacitatea individului de a suporta durata tratamentului.
În ceea priveşte metodele terapeutice disponibile la ora actuala, acestea sunt
reprezentate de:
Metode curative
 Cura chirurgicala;
 Radioterapia.
Metode paleative
 Chimioterapia;
 Imunoterapia.
Metode experimentale
> Terapia genica.
La întrebarea "chirurgie sau radioterapie?" părerile sunt impartite. În ceea ce
priveşte chirurgia laringelui, mortalitatea operatorie a ajuns atât de scăzuta, incat
pot fi operaţi fara risc şi pacienţi de vârste inaintate şi/sau cu morbiditate
multipla. Si în radioterapie au avut loc o serie de încercări de a se amplifica
eficienta şi de a se diminua efectele secundare ale acesteia.
Ca indicaţii generale de tratament în cazul neoplasmelor primare multiple, se
recomanda următoarele, cu observaţia ca aceasta sa fie intotdeuana
particularizat, în funcţie de caracteristicile specifice fiecărui caz:
Neoplasmele primare sincrone , aflate în stadiile T1-T2 beneficiază de chirurgie
sau iradiere, având o rata a vindecărilor de 75-85%. Cel mai important tratament
în acest caz, ii constituie rezectia chirurgicala a tumorilor, în timpul aceleiaşi
şedinţe operatorii, daca acest lucru este posibil.
Neoplasme primare sincrone, aflate în stadiile T3-T4, beneficiază, de asmenea,
de chirurgie sau iradiere, având o rata a supravieţuirilor de aproximativ 30-40%
Neoplasmele primare metacrone beneficiază de rezectia chirurgicala radicala,
acesta fiind şi cel mai eficient tratament în acest caz.
Asocierea chirurgiei cu radioterapia sau chimioterapia determina creşterea
controlului local şi scăderea frecventei metastazelor la distanta. De asemenea,
asocierea chimioterapiei neo-adjuvante şi/sau adjuvante are acelaşi efect
benefic, în sensul creşterii controlului local şi diminuării frecventei metastazelor
la distanta.
6.2. TRATAMENTUL CHIRUGICAL
Chirurgia reprezintă o modalitate eficienta de abordare a pacienţilor ale căror
tumori sunt limitate la anumite localizări anatomice. Totuşi, la prezentare, mai
puţin de jumătate din pacienţi au tumori cu indicaţie de tratament chirurgical ca
monoterapie. Din acest punct de vedere, este importanta identificarea subsetului
de pacienţi care pot fi trataţi cu succes doar prin chirurgie, evitând astfel o serie
de complicaţii chirurgicale inutile la majoritatea celor care, în cele din urma, vor
recidiva. Cei mai importanţi factori determinanţi pentru succesul unei intervenţii
chirurgicale sunt:
> absenta metastazelor la distanta;
> absenta infiltraţiei tumorale locale.
Pentru majoritatea tumorilor solide, extinderea procesului neoplazic dincolo de
limitele locale interzice rezectia curativa.
Evaluarea postoperatorie
înţelegerea modalităţilor tipice de diseminare a proceselor neoplazice ghidează
evaluarea preoperatorie a pacienţilor. O tumora diseminează pe patru cai:
> prin extensie directa în structurile adiacente;
> prin vasele limfatice la nivelul ganglionilor limfatici regionali;
> diseminarea hematogena prin invazie vasculara directa;
> de-a lungul cavităţilor seroase după invazia peretelui unui organ. Pentru
stabilirea indicaţiei de intervenţie chirurgicala este obligatorie
standardizarea tumorii, pe baza anamnezei, examenului obiectiv complet,
evaluării radiologice, triplei endoscopii (laringoscopie, bronhoscopie
siesofagoscopie), la care se poate adaugă şi nazofaringoscopia şi a confirmării
histologice prin biopsie.
Principiile tratamentului chirurgical
Odată luata decizia tratamentului chirurgical, este esenţiala experienţa
chirurgului; cea mai buna şi, de obicei, singura şansa de rezectie curativa o
reprezintă prima operaţie.
Principiile clasice ale chirurgiei oncologice au în vedere minimalizarea riscului
insamantarii tumorale locale şi prevenirea diseminării în momentul intervenţiei.
Aceste tehnici includ:
> izolarea stricta a tumorii, cu evitarea contaminării câmpului operator;
> manipularea minima a tumorii;
> ligaturarea precoce a pediculului vascular.
îndepărtarea majorităţii tumorilor solide necesita rezectia în bloc a tumorii, în
plus a unei margini largi de ţesut normal. Tipul tumorii reprezintă principalul
factor determinant al dimensiunii marginii de siguranţa oncologica. Planul iniţial
de rezectie ar putea fi alterat în timpul porcedurii, pe măsura ce intreaga
extindere a tumorii devine evidenta. Invazia tumorala microscopica a ţesutului
normal înconjurător, care este imperceptibila pentru chirurg, poate necesita
examinarea a multiple probe bioptice, pentru a stabili marginile tumorii,
Rezectia sau biopsia ganglionilor limfatici regionali este indirecta, de obicei;
totuşi, rezectia extinsa a grupurilor ganglionare implicate nu este garantata, în
general, din moment ce aceasta abordare nu a dus la o imbunatatire a
supravieţuirii.
Rezectia chirurgicala a bolii metastatice, cu intenţie curativa, poate fi
adecvata în anumite circumstanţe. În general, aceasta abrodare este rezervata
pacienţilor cu tumori cu creştere lenta, care au o metastaza localizata, a cărei
apariţie s-a produs după rezectia tumorii primare. Metastaza ar trebui sa fie
singura dovada a unei neoplazii la distanta (identificata prin metode de laborator
şi imagistice) şi trebuie sa fie uşor rezecabila. Intr-o minoritate de cazuri,
rezectia acestor leziuni poate determina o supravieţuire pe termen lung.
Chirurgia poate fi folosita ca metoda paleativa la pacienţii la care vindecarea
nu este posibila. Selecţia pacienţilor care vor beneficia de aceasta abordare
terapeutica necesita o judecata riguroasa. Utilizarea judicioasa, adecvata, a
chirurgiei la pacienţii cu neoplasme aflate în stadiu metastatic poate ameliora o
serie de simptome şi poate opri hemoragia, sau pentru a indeparta obstrucţia.
Totuşi, o intervenţie chirurgicala excesiv de agresiva, cu O valoare paleativa,
poate determina prelungirea spitalizării, discomfort inutil şi un efort financiar
adiţional pentru pacient sau familia acestuia.
Utilizarea chirurgiei în scopul obţinerii citoreductiei, în situaţiile în care excizia
completa nu e posibila, are un rol în anumite malignităţi, daca este combinata cu
alte modalităţi terapeutice.Chirurgia reconstructiva după o rezectie definitiva
poate imbunatatii funcţia şi aspectul şi poate reprezenta un beneficiu psihologic
semnificativ pentru pacient. Utilizarea lambourilor mio-cutanate şi progresele
realizate în tehnica anastomozelor micro-vasculare au avut un impact profound
asupra capacităţii de a reconstitui ariile supuse intervenţiilor chirurgicale
radicale. Reconstrucţia după o prealabila radioterapie a contribuit, de asemenea,
la restaurarea funcţiei ţesuturilor afectate. Reconstrucţia este un procedeu
complex după rezectia neoplasmelor capului şi gatului, deorece chirurgia poate
afecta vorbirea, deglutitia şi, nu în ultimul rând, aspectul zonei respective.
Tipuri de intervenţii chirurgicale utilizate în tratamentul neoplasmului laringian
Tipuri de intervenţii chirurgicale utilizate în tratamentul adenopatiilor regionale
Pentru majoritatea neoplasmelor gatului şi capului, tumoarea primara poate fi
îndepărtata în mod sigur, iar recidivele locale sunt relativ rare. Deci, pentru
vindecare, este de o importanta decisiva daca exista deja metastaze în ganglionii
limfatici ai gatului şi daca se reuşeşte stăpânirea acestora tratamentul chirurgical
fiind, fara indoiala, metoda cea mai eficienta.
Fie doar iradierea, fie asa numita neck dissection radicala pot controla un
carcinom scuamos metastazat la nivelul unui singur ganglion limfatic al gatului
în mai mult de 90% din cazuri, daca nu exitsa extensie tumorala extraeapsulara.
Deci, radioterapia poate constitui un tratament profilactic ale adenopatiilor de la
nivelul gatului, daca tumora principala va fi controlata prin iradiere. Daca
tumora este în stadiul N2 sau mai mare, atunci "neck dissection" radicala, nici
iradierea aplicate separat nu vor avea succes în controlul tumorii, şi ca atare,
cele doua tipuri de tratamente vor trebui combinate.
Exista numeroase aordari ale tratamentului chirurgical al ganglionilor limfatici
ai gatului la pacienţii cu neoplasme ale capului şi gatului, descrise în tabelul 6.2.
Tipul intervenţiei chirurgicale Indicaţii
Chirurgia endoscopica
Cordectomia
Laringectomia parţiala fronto-laterala
Hemilaringectomia
Laringectomia reconstructive
Laringectomia supraglotica
Laringectomia la trei sferturi
Laringectomia totala
Tabelul 6.1.
Carcinoame în situ; Microcarcinoame;
Carcinoame microinvazive cu coarda vocala
mobile; Carcinoame epiglotice mici.
Carcinom mic de coarda vocala, care nu
limitează mobilitatea, nu depăşeşte comisura
anterioara şi apofîza vocala a aritenoidului;
Carcinoame reziduale mici, după un eşec al
iradierii carcinoamelor Tla.
Carcinoamele de coarda vocala preponderant
unilaterale, care au deposit numai cu puţin linia
mediana; Carcinoame ce nu se extend mai mult
de 8-10 mm caudal, nu au infiltrate apofîza
vocala a aritenoidufui şi nu au cuprins decât 1/3
anterioara a corzii vocale de partea opusa.
Carcinom glotic extins mai ales unilateral, care
nu a deposit comisura anterioara decât cu cativa
milimetrii, caudal nu se extinde mai mult de 10
mm, care nu cuprnde banda ventriculara sau
petiolul epiglotei, dorsal nu cuprinde decât
partea anterioara a aritenoidului, mobilitatea
corzii vocale fiind doar diminuata.
Carcinom cu debut pe o corda vocala, extins
bilateral, care a dus la fixarea unei corzi, fara sa
cuprindă aritenoidul şi plică ventriculara, cu
invazie subglotica sub 10 mm.
Tumorile epiglotice care nu se extend în
regiunea petiolului; Tumorile interesând 1/3
anterioara a plicilor ventriculare; Tumorile
angulare; Carcinoamele epiglotei şi ale plicii
ariteno-epiglotice.
Neoplasmul angular (al unghiului epiglota-plica
ventriculara) dezvoltat mai ales intr-o coarda
vocala; Neoplasmele de coroana laringiana;
Neoplasmele de plică ventriculara extinse spre
regiunea aritenoidiana; Neoplasmele
transglotice.
În cazul în care nu exista certitudinea
îndepărtării totale a neoplasmului prin iradiere
sau laringectomii parţiale.
Tipul de neck disscction Structurile îndepărtate
Neck dissection radicala Întregul ţesut limfatic de la nivelul gatul ui (ni vel ui I-V).
nervul spinal accesor (XI), muşchiul
sternocleidomastoidian, vena jugulara interna
Neck dissection radicala Neck dissection cu păstrarea uneia sau mai multor structuri
modificata menţionate mai sus Se păstrează nervul XI Se păstrează
Tipul I Tipul II Tipul III (neck nervul XI şi venajugulara interna Se păstrează nervul XI,
dissection funcţionala) venajugulara ineterna şi muşchiul sternocleidomastoidian

Neck dissection selectiva Se indeparteaza ţesutul limfatic de la nivelul: II-VI II-V I-

Laterala Postero-taterala III
Supraomohioidiana
Tabelul 6.2
6.3. RADIOTERAPIA
Radioterapia oncologica (anitumorala) este una din principalele metode
terapeutice ale cancerului şi utilizează ca agent terapeutic radiaţiile ionizante.
Radiaţiile ionizante sunt o forma de energie care, în urma absortiei de către
materia vie, provoacă ionizarea acesteia, declanşând o serie de fenomene ce pot
fi exploatate terapeutic.
Tipuri de radiaţii ionizante
Radiaţiile ionizante sunt grupate în doua categorii:
Radiaţiile electromagnetice — după modul lor de producere se împart în:
Radiaţii X - produse extranuclear, artificial, de generatoarele Rontgen
clasice;
Radiaţii gamma- cu origine intracelulara, produse de elemente radioactive
naturale (Radium, Radon, Poloniu) şi artificiale (izotopii radioactivi de Cobalt
60, Cesium 137).
Radiaţiile corpusculare - cuprind particule subatomice ca: electroni, protoni,
neutroni, mezoni n, particule alfa sau beta sau nuclee atomice (heliu, argon),
care sunt insa în stadiu experimental (cu excepţia fasciculelor de electroni) şi
sunt utilizate în aparatele moderne de tip acceleratoare liniare, betatroanelor sau
ciclotroanelor.
Doza de energie absorbita se măsoară în Joule/kilogram (j/kg) sau Gray (Gy),
care înlocuieşte vechea unitate de măsura Radul ( 1 Gy=100 Rad).
Tehnici de iradiere
Tehinicile de iradiere pot fi grupate în doua mari categorii, după cum sursa de
iradiere este situata la distanta, sau în contact cu tumora:
Radioterapia externa (teleradioterapia) - cuprinde mai multe forme, în funcţie de
nivelul de energie al radiaţiei (energia radiaţiei se măsoară în KeV, sau MeV şi
determina puterea de pătrundere a unui fascicul, exprimată prin randamenul în
profunzime):
> Radioterapia superficiala cu energia radiaţiei de 60-160 Kev. Puterea de
pătrundere fiind limitata la cativa centimetri, este folosita pentru iradierea
leziunilor superficiale (cutanate) şi a celor uşor accesibile (cavitatea bucala, col
uterin).
> Radioterapia de ortovoltaj (convenţionala) cu energia radiaţiei de 10-300
KeV.
Randamentul în profunzime este de 30-35% la 10 cm.
> Radioterapia de supravoltaj cu energie radianta de 300-500KeV.
> Radioterapia de megavoltaj cu energie radianta de 0,6 MeV, pana la 35-45
MeV.
Astfel Cobaltul 60 produce o energie radianta de 1,25 MeV, Cesium 137 o
energie radianta de 0,56 MeV, acceleratoarele liniare o energie radianta de 6-36
MeV, betatroanele o energie radianta de pana la 42 MeV. În plus, randamentul
în profunzime al acceleratoarelor liniare este de 50-80% la 10 cm.
Superioritatea terapeutica a radiaţiilor de mare energie este data de: creşterea
randamentului în profunzime, egalizarea absorbţiei osoase cu cea a pârtilor moi,
simplificarea şi creşterea acurateţei dozimetriei şi protecţiei tegumetului
(toleranta cutanta este atinsa la 20 Gy pentru radiaţiile de mare energie).
Domeniul optim de energie este cuprins intre 1,25 MeV (Cobalt 60) şi 20-25
MeV (acceleratoare liniare).
■ Brahiterapia - sursele de iradiere sunt situate în contact intim cu tumora.
Exista mai multe forme de brahiterapie:
■ Endocavitara - sursele folosite sunt Cesium 137 şi Cobalt 60. Exemplul
clasic de utilizare este în cancerul de col uterin.
■ Interstitiala - sursele folosite sunt Iridium 192 şi Cesium 137. Utilizarea cea
mai frecventa este în cancerele cavităţii bucale.
■ De contact (de suprafaţa) - sursele de iradiere sunt montate intr-un mulaj care
se aplica peste leziune.
Avantajele metodei sunt reprezentate de doza ridicata la suprafaţa de intrare,
care se menţine în platou. Domeniul optim de energie este cuprins intre 10 şi 18
MeV şi se adresează, în principal, tumorilor cutanate, tumorilor glandelor
salivare, ganglionilor mamari interni, peretelui toracic post-mastectomie.
Radioterapia curativa
Specialiştii în radioterapie argumentează ca rezultatele lor sunt comparabile cu
cele ale chirurgiei primare, insa în plus, pacienţii lor isi păstrează vocea şi
laringele.
În carcinoamele corzilor vocale, procentul de vindecări prin iradiere (respectiv
absenta recidivelor locale) este de 85-95%, cu o medie de 83,7%, valoare
calculata din 38 de publicaţii diferite din ultimul deceniu. La tumorile Tlb,
rezultatele sunt mai slabe cu 10-15%. Prin chirurgia de rezerva, după eşecul
iradierii, procentul final de vindecări poate fi sporit de.la 15% la 95%. Prin
chirurgia primara se obţin cu 10-15% mai multe vindecări decât prin iradierea
primara. De asemenea, după iradierea primara a Tis şi TI, 10-20% din pacienţi
ajung la laringectomie totala, iar 5-10% isi pierd viata, iar o iradiere timp de 7
săptămâni nu se poate compara cu spitalizarea de 3-10 zile pentru o
cordectomie.
Pentru stadiul T2, cu moblitatea normala a corzilor vocale, procentul de
vindecări prin iradiere primara, radicala, este de 77-82%. Metoda este preferata
de toţi autorii, bineînţeles cu dispensarizare şi chirurgie de rezerva
(laringectomie totala), daca este cazul. Pentru stadiul T2, cu mobilitate redusa a
corzilor vocale, procentul de vindecări prin chirurgie primara, adică 50-65%.
Pentru tumorile T3 şi T4 prognosticul este favorabil în 12,5-60% din cazuri, iar
prin chirurgie primara rata supravieţuitorilor este de 80-85%, deci iradierea
primara este nejustificata. Pentru stadiul T3N0, rata supravieţuitorilor este de
40-50%.
Pentru tumorile supraglotice, rare, autorii comunica vindecări în 80-93% din
cazuri (după unii în 75% ) pentru TI, iar în 51-72% (după unii în 33%) pentru
T2 şi în 10-46% pentru T3. Rezultatele programului de iradiere primara cu
chirurgie de rezerva sunt atât de slabe, incat se refera necondiţionat chirurgia
primara, chiar şi la tumori supraglotice de dimensiuni mici.
Pentru neoplasmele subglotice şi hipofaringiene, rezultatele prin iradiere
primara sunt atât de slabe, incat majoritatea autorilor au renunţat la ea, utilizând
chirurgia primara radicala, cu raditerapie ulterioara.
În ceea ce priveşte ariile ganglionare regionale, metoda unanim acceptata şi cea
mai eficienta este neck dissection, atât pentru metastazele palpabile, cat şi
profilactic. În lume, putini specialişti în radioterapie sunt de părere ca
radioterapia da rezultate echivalente sau superioare celor prin neck dissection în
cazul metastazelor palpabile sau în cazul profilaxiei.
În cadrul iradierii ganglionilor limfatici cervicali, rezultate încurajatoare s-au
obţinut prin metoda after-loading. Metoda consta în implantarea în ganglioni
de tuburi de plastic goale, în care sunt introduşi, la intervale variabile, izotopi
radioactivi (Iridium, cel mai frecvent), pentru a efectua iradiere fractionata.
Autorii relatează 25% de cazuri de remisiuni complete, sau chiar 50-70% control
local asupra tumorii.
Metoda terapeutica ce se practica, de regula, pentru neoplasmele laringiene este
chirurgia primara urmata de raditerapie adjuvanta. Cea mai importanta indicaţie
pentru iradierea ulterioara, indiferent de gradul tumorii, este neck dissection cu
metastaze confirmate histologic.
Conform experienţei acumulate, cea mai buna rata de vindecare, cu reacţii
minime ale ţesutului prin care trece radiaţia, se obţine la adminstrarea de 8-10
Gy pe săptămâna, 6-8 săptămâni (doza totala de 60-70 Gy).
Radioterapia adjuvanta
1. Iradierea preoperatorie (preliminară)
Scopul acestei iradieri se vrea sa fie doar distrugerea celulelor tinere foarte
active de la periferia tumorii, supravieţuind doar celulele mai în vârsta, mai bine
diferenţiate, care au nevoie de mai puţin oxigen, din centrul tumorii. Tumorile
mici dispar complet, în timp ce tumorile mai mari isi micşorează volumul, ceea
ce uşurează manevrele chirurgicale.
Tehnica metodei este variabila. Unii autori administrează 7-20 Gy, în una sau
doua şedinţe, chiar înainte de operaţie. În majoritatea cazurilor, insa, se
administrează 20-25 Gy în 5 şedinţe, după care se operează, sau se administrea
45-55 Gy fractionat în 4-5 săptămâni, operandu-se după un interval de 3-6
săptămâni. Este important sa nu se renunţe la etapa chirurgicala, deoarece altfel
prognosticul va fi foarte prost.
Iradierea preliminară este aplicata mai ales în neoplasmele supraglotice,
subglotice şi hipofaringiene, precum şi în tumorile care au metastazat deja
regional. Statiscile publicate susţin o imbunatatire a procentului de vindecări cu
20%.
Dezavantajele metodei sunt reprezentate pe de o parte, de existenta unor tumori
neinfluentate de iradiere şi pe de alta parte, de complicaţiile postoperatorii
(tulburări de vindecare a plăgii, necroze, fistule şi chiar rupture de carotida).
Susţinătorii metodei menţionează ca iradierea preliminară transforma
metastazele fixe ale ganglionilor cervicali în metastaze mobile şi mai mici, care
pot fi îndepărtate mai uşor la neck dissection. S-a dovedit ca, în aceste cazuri,
iradierea este paleativa, deoarece perspectivele de vindecare ale-unui neoplasm
cu metastaze fixe sunt minime, deci speranţele care s-au pus în iradierea
preoperatorie nu s-au adeverit pana în prezent.
2. Iradierea postoperatorie
Metoda consta în administrarea unei doze de 60-70 Gy după vindecarea plăgii
operatorii şi este indicata după orice tip de laringectomie, cu sau fara neck
dissection.
Scopul iradierii postoperatorii este distrugerea resturilor tumorale, dar în aceasta
privinţa părerile sunt impartite. O parte din autori afirma, pe baza experienţei
lor, ca iradierea postoperatorie nu distrgue resturile mici ale tumorii primare, iar,
daca examenul histologic arata ca tumora ajunge la marginea zonei de siguranţa
oncologica, este totdeauna mai bine sa se opereze imediat, decât sa se iradieze.
Alţi autori susţin ca au obţinut rezultate mai bune prin iradierea postoperatorie.
Byres o obţinut o rata de vindecări de 33%, cifra corespunzătoare cu rezultatele
obţinute în clinica ORL a Spitalului Coltea. Iradierea după neck dissection
reduce în mod evident numărul de recidive totale, existând autori care dau o rata
de vindecare de 86%, cu condiţia ca tumora primara sa fie sub control, dar
iradierea se face doar atunci când examenul preparatului de neck dissection arata
existenta metastazelor.
În general autorii efectuează cu regularitate iradiere postoperatorie doar la
tumorile supraglotice T3, T4, la tumorile subglotice, la tumorile hiperfaringiene
şi la neoplasmele T3, T4 ale corzilor vocale.
3. Iradierea pre şi postoperatorie (sandwich)
Tehnica sandwich consta în iradierea preliminară cu 20-30 Gy, operaţie şi
iradiere postoperatorie cu 30 Gy. Acest procedeu este menit sa reunească
scopurile avantajelor iradierii pre şi postoperatorii, dar autorii, în urma
examinării rezultatelor clinice, au arătat ca doar prognosticul tumorilor
supraglotice avansate a putut fi imbunatatit în medie cu 7% în raport cu
rezultatele iradierii postoperatorii. Decisiv pentru prognosticul pacienţilor este
existenta sau absenta metastazelor.
Efectele şi complicaţiile radioterapiei
Efectele radioterapiei asupra ţesutului pulmonar
Doza de radiaţie
Efectul pe ţesutul tumoral
20-30 Gy
Modificări reduse, microscopice
30 Gy
Hiperemie difuza a mucoasei, tumefactie, uscăciune
40 Gy
Depozite aderente de fibrina pe mucoasa, edem submucos, dismicrobisme
60-70 Gy
Necroza ţesutului tumoral, reacţii celulare limfo-plasmocitare, înlocuirea
ţesutului tumoral cu ţesut conjunctiv.
Una dintre cele mai redutabile complicaţii ale radioterapie aplicate la nivelul
regiunii capului şi gatului în cadrul tratamentului neoplasmelor multiple în
special cu aceasta localizare sunt: edemele cronice ale pârtilor moi laringiene,
condro-radionecroza, tumefîerile cronice ale pârtilor moi cervicale, fibrozele
regiunii subcutanate şi ale muşchilor (ajungând pana la "gatul de lemn"),
stenozele faringiene şi esofagiene, stenozele extinse de artere carotide şi
vertebrale, rupturile de carotida, hipotiroidismul (rar), mielopatia de iradiere,
parezele de nerv hipoglos, recurent.
6.4. CHIMIOTERAPIA
Citostaticele sunt substanţe capabile sa micşoreze volumul tumorii, amelioreze
starea clinica, sa prelungească durata de supravieţuire şi, uneori, chiar sa
producă vindecarea bolnavilor cu afecţiuni neoplazice. S-a constat, insa, în
cursul cercetărilor efectuate, ca exista foarte multe procese neoplazice pentru
care tratamentul cu citostatice este foarte ineficient, deci nu trebuie aplicat.
Sensibilitatea tu morala Ia chimioterapie
Un comitet de experţi ai OMa stabilit 5 categorii de cancere, în funcţie de
răspunsul la chimioterapie:
Răspunsul tumoral la chimioterapie
Citostaticele pot realiza vindecarea sau prelungirea semnificativa a
supravieţuirii
Leukemia limfoblastica acuta Leucemia mieloida acuta Boala Hodgkin
Limfomul Burkitt
Cancerul testicular cu celule germinative Tumora Willms Sarcomul Kapo'şi
Citostaticele au rezultate contradictorii în ceea ce priveşte prelungirea
supravieţuirii
Cancerul mamar
Osteosarcomul
Citostaticele nu cresc semnificativ supravieţuirea, dar ameliorează calitatea
vieţii Leucemie limfocitara cronica
Cancerul ovarian Leucemie mieloida cronică
Cancerul de proastată
Mielomul multiplu
Cancerul endometrial
Raportul beneficiu terapeutic-reactii adverse nu e favorabil
Cancerele capului şi gatului
Cancerul gastric
Cancerele primare ale SNC
Cancerul vezicii urinare
Cancerul de prostata
Cancerul hepatocelular
Tumori care nu beneficiază de chimioterapie
Cancerul pulmonar
Cancerul esofagian
Cancerul colo-rectal
Cancerul pancreatic
Cancerul penisului
Clasificarea citostatieelor
Criteriile cele mai folosite pentru clasificarea citostatieelor sunt: mecanismul
molecular de acţiune şi efectul asupra ciclului celular.
1. Mecanismul molecular de acţiune
Citostaticele acţionează la nivel celular astfel:
> Interfera biosinteza ADN, ARN şi a proteinelor, prin antimetaboliti tip
antagonisti ai folatilor (Metotrexat) sau analogi ai purinelor şi primidinelor ( 6
Mercaptopurina, 6 Tioguantna);
> Interfera replicarea, transcrierea şi translaţia, neafectand sinteza nucleotidelor,
dar inucand leziuni directe ale ADN-ului. Din aceasta clasa fac parte unele
antibiotice şi agenţi alchilanti, care substituie, prin alchilare, baze sau grupări
fosfat, formând legaturi anormale, care, la rândul lor, determina rupturi ale
ADN-ului. S-a descris o acţiune alchilanta şi pentru Cisplatin şi Mitomicina C;
> Interfera fusul mitotic, oprind diviziunea celulara în metafaza. Se folosesc
alcaJoizi toxici de Vinca şi derivaţi de podofîlotoxina - VM-26 şi VP-16, ce se
fixează pe proteinele din constituţia microtubulilor aparatului mitotic (tubulina),
dislocând microtubulii şi împiedicând astfel formarea fusului de divizare;
> Exista un grup important de compuşi al căror mecanism de acţiune este
incomplet cunoscut.
2. Efectul asupra ciclului celular
Din acest punct de vedere, exista doua categorii:
 Citostaticele dependente de ciclu - care distrug celulele tumorale în toate
fazele ciclului celular, cu excepţia fazei GO (faza de repaus). Acestea distrug
celulele tumorale exponenţial cu creşterea dozei. Principalele citostatice ciclo-
dependente sunt:
Antibioticele (Doxorubicina, Daunorubicina, Dactinomicîna);
Agenţii alchilanti (Ciclofosfamida, Dacarbazina). '"*
Citostaticele dependente de faza - care acţionează doar asupra celulelor dintr-o
anumita faza a ciclului celular (Gl, S-, G2 sau M). Acestea lezează doar o parte
din populaţia celulara tumorala, chiar daca sunt administrate în doze foarte mari.
Citostaticele fazo-dependente sunt:
Toxicele fusului (alcaloizi de Vinca, derivaţi de podofîlotoxina);
Analogii metabolici (Metotrexat, Mercaptopurina, Tioguanina).
Tipuri de chimioterapie
1. Chimioterapia de inducţie (neo-adjuvanta)
Utilizarea chimioterapie! ca tratament intial pentru cancerele capului şi gatului a
fost asociata cu rate inalte de răspuns. Regimurile bazate pe Cisplatin (platinol)
au determinat rate ale răspunsului clinic de 70 %, inclusiv răspunsuri histologice
complete. Totuşi, chimioterapia de inducţie ca monoterapie nu este o metoda
curativa, chiar atunci când se obţin răspunsuri histologice complete. Ratele
inalte de răspuns obţinute prin chimioterapia de inducţie nu s-a concretizat în
imbunatatirea supravieţuirii.
În timp ce răspunsul la chimiterapie reprezintă un important predictor al
răspunsului la radioterapie, chimioterapia nu conferă un beneficiu adiţional în
ceea ce priveşte supravieţuirea. Este discutabil daca oferă sau nu posibilitatea
unei reducţii a tipului de intervenţie chirurgicala, sau de radioterapie, care
trebuie administrat acestor pacienţi.
Chimioterapia de inducţie urmata de radioterapie s-a demonstrat intr-un studiu
ca determina o supravieţuire comparabila cu cea obţinută prin cura chirurgicala
primara, la pacienţii cu neoplasm laringian. Avantajul acestei abordări este
păstrarea laringelui. Combinaţiile chimioterapiei cu radioterapia sunt situate
intensiv, şi alte tipuri de abordări, cum ar fitratamentul concomitent, par a'fi mai
eficiente. Scopul administrării în acelaşi timp a chimioterapiei şi a radioterapiei
este de a creste, prin chimioterapie, eficienta radioterapiei, îmbunătăţind, astfel,
controlul local şi de a elimina metastazele microscopice la distanta. Studiile
utilizând aceasta abordare au raportat o creştere a supravieţuirii.
2. Chimioterapia adjuvanta
Chimioterapia adjuvanta se administrează după cura chirurgicala sau iradierea
iniţiala, în încercarea de a elimina resturile micrscopice ale tumorii primare şi
metastazele la distanta. Deşi studiile au arătat o reducţie a metastazelor la
distanta printre pacienţii cărora li s-a administrat chimioterapia adjuvanta,
aceasta nu a condus la o creştere a supravieţuirii. Deoarece recidiva loco-
regionala reprezintă localizarea predominanta a recidivelor iniţiale, terapia
adjuvanta va trebui, probabil, sa asigure un control local mai bun, pentru a
demonstra un beneficiu real în ceea ce priveşte supravieţuirea.
Din punct de vedere al citostaticelor utilizate, agenţii activi în tratamentul
neoplasmelor capului şi gatului sunt: Cisplatin, 5 Fluorouracil, Methotrexat,
Bleomycin (Blenoxane), Carboplatin (Paraplatin), Ifosfamide (Ifex) şi
Paclitaxel (Taxol).
3. Chemopreventia
Pentru a scădea incidenţa neoplasmelor primare multiple şi pentru a induce
regresia leziunilor pre-maligne, au fost administrate o serie de medicamente,
care blochează sau fac reversibila carcinogeneza. În prezent, aceasta strategie
este experimentala. Reducerea incidenţei neoplasmelor primare multiple prin
chemopreventie este testata, la ora actuala, prin studii clinice pe scala larga, atât
în America de Nord, cat şi în Europa. Agenţii în curs de evaluare sunt
reprezentaţi de acidul 13-cis (Isotretinoin, Accutanel), retinil palmitat şi N-
acetil cisteina.
Complicaţiile chimioterapiei
1. Complicaţii paralele cu tratamentul citostatic
 Complicaţii digestive - greţuri, vărsaturi, stomatite, esofagite, diaree
 (Bleomicina, Methotrexat, 5 Fluorouracil).
 Depresie medulara - cu inhibarea celor trei linii celulare: granulocitara,
 trombocitara şi eritrocitara.
 Imimosupresie - atât la nivel umoral, cat şi la nivel celular.
 Alte complicaţii:
neurologice (somnolenta, cefalee, agitaţie, parastezii, mialgii);
erupţii cutanate, sau, în zonele iradiate anterior, necroza tegumentara
(Bleomicina şi mai rar, 5 Fluorouracil);
Consecinţele imunosupresiei citostatice şi ale granulopeliei sunt:
apariţia de infecţii exogene (virale, bucale, micotice, parazitare) şi reactivarea
unor infecţii latente;
scăderea apărării imune antitumorale, ducând la apariţia de recidive şi
metastaze;
posibilitatea inducerii unui al doilea cancer.
2. Complicaţii tardive
Neurotoxicitatea - tulburări ale sensibilităţii, tulburări motorii,
afectarea majorităţii reflexelor.
Otoxicitatea (Cisplatin)
Tulburări neurovasculare - sindrom Reynaud (asocierea de Bleomicina şi
Vinblastina).
Complicaţii pulmonare - alveolita şi fibroza interstitiala (agenţi alchilanti,
Bleomicina),
Toxicitatea hepatica - steatoza, fibroza şi ciroza hepatica (Metotrexatul).
Toxicitatea cardiaca - aritmii, sindrom de miocardita-pericardita.
Nefrotoxicitatea - care poate merge pana la insuficienta renala
(Cisplatin, Metotrexat).
Afectarea funcţiei exocrine şi endocrine a gonadelor - scăderea volumului
testiculelor, oligospermie/azoospermie cu sterilitate la bărbat, iar la femeie
insuficienta ovariana cu amenoree, scăderea nivelului hormonilor FSH şi LH.
Posibilitatea inducerii unui alt cancer - este susţinuta de constatarea ca a
crescut frecventa de apariţie a unui al doilea cancer după introducerea
tratamentului citostatic pe langa radioterapie. Mecanismul de acţiune asupra
unui posibil virus omogen latent, potenţarea cancerigenilor ambianţi. De aceea
este importanta supravegherea indelungata a bolnavilor neoplazici trataţi cu
citostatice şi mai ales a copiilor la care remisiunile pot sa dureze şi 20-25 de ani.
CAPITOLUL 7
STUDIU CLINIC CU TEMA NEOPLASME
PRIMARE MULTIPLE LA PACIENŢII CU
CARCINOAME LARINGIENE
În cele ce urmează, voi prezenta studiul clinic retrospectiv, efectuat în clinica
ORL a Spitalului Coltea, pe perioada 1995-1999, urmărind principalele
caracteristici ale tumorilor primare multiple la pacienţii cu neoplasme laringiene.
7.1. MATERIALE SI METODE
Pentru realizarea acestui studiu retrospectiv, am trecut în revista foile de
observaţie ale tuturor pacienţilor internaţi în Clinica ORL a Spitalului Coltea pe
o perioada de 5 ani, intre 2002 şi 2006, cu diagnosticul de neoplasm laringian,
confirmat histopatologic. De asemenea, am consultat şi Registrul Oncologic al
Spitalului Coltea.
Criteriile de selecţie a neoplasmelor primare multiple, utilizate în elaborarea
acestui studiu, formulate de Warren şi Gates, au fost următoarele:
> fiecare tumora trebuie sa fie maligna la examenul hispatologic;
fiecare neoplasm trebuia sa se dezvolte în localizări diferite (sa fie separate de
mai mult de 2 cm de ţesut normal, non-plazic);
> în cazul în care cel de-al doilea neoplasm a avut aceeaşi localizare ca şi
primul (de exemplu, laringele), pentru a fi considerat primar, a fost necesar ca
intervalul de timp dintre apariţia lor sa fie mai mare de 5 ani;
> a fost obligatorie realizarea unui diagnostic diferenţial riguros intr-o
metastaza şi al doilea cancer. Posibilitatea ca cea de-a doua tumora sa fie
metastaza a celei dintâi a fost exclusa prin:
■ evaluarea atenta a localizării;
■ numărul leziunilor în cea de-a doua localizare (o leziune unica a pledat, mai
curând, pentru o tumora primara);
■ urmărirea evoluţiei clinice a primei tumori (de exemplu, absenta
metastazelor ganglionare cervicale ale neoplasmului laringian a pledat pentru
originea distincta a celui de-al doilea neoplasm);
■ identificarea caracteristicilor histologice: fenotipul şi gradul de diferenţiere
(diferentele intre ele au arătat, cu siguranţa, ca era vorba de neoplasme primare
multiple; insa, identitatea lor nu a exclus posibilitatea de a fi tumori distincte).
> au fost luate în studiu şi neoplasmele primare cu alte localizări, în afara
tractului aero-digestiv superior sau plămânilor;
> pacienţii cu recurenta ale primei tumori, documentate clinic şi histologic, au
fost excluşi din studiu.
Diagnosticul de neoplasme primare multiple a fost pus pe baza:
> anamnezei - care a analizat atât simptomele pacientului, cat şi prezenta
anumitor factori de risc implicaţi în etio-patogenia tumorilor primare multiple;
> examenului clinic complet - care a inclus şi un examen clinic ORL foarte
minuţios, în cadrul căruia s-a efectuat şi laringoscopia indirecta;
> examenele paraclinice:
o laringoscopia directa;
o panendoscopia - care cuprinde laringoscopia
directa, esofagoscopia şi bronhoscopia; o testele de laborator; o explorările
imagistice - care au inclus:
■ radiografii toracice de fata şi profil;
■ radiografii faringo-esofagiene cu substanţa de contrast;
■ radioscopii cord-pulmon;
■ ecografii abdominale;
■ CT;
■ RMN.
o biopsia, urmata de examen histopatologic — care au pus diagnosticul de
certitudine.
7.2. REZULTATE
Din cei 1641 de pacienţi cu neoplasm laringian, internaţi în Clinica ORL a
Spitalului Coltea, intre 2002 şi 2006, un număr de 29 de pacienţi au
intrunitcriteriile necesare pentru a intra în studiu, reprezentând un procent de
1,77% (graficul 7.2). Se constata şi o creştere progresiva de-a lungul perioadei
2002-2006 a numărului de cazuri raportate pe an, ceea ce atesta o recunoaştere
din ce în ce mai mare a acestei probleme (existenta neoplasmelor primare
multiple la pacienţii cu carcinoame laringiene) şi implicit, o evaluare mai
riguroasa.
Neoplasme Neoplasme primare multiple
laringiene 2002 2003 2004 2005 2006 TOTAL
Număr bolnavi 1641 4 5 5 7 8 29
Valoarea procentîiala 100% 1,77%
Tabel 7.2.
Din punct de vedere al repartiţiei pe sexe a cazurilor luate în studiu, din cei 29
de pacienţi, 27 sunt bărbaţi (93,10%), în timp ce doar doua cazuri au fost
inregistrate la sexul feminin (6,90%) (graficul 7.3.). Aceste rezultate arata o
preponderenta clara a sexului masculin, ceea ce este în concordanta cu datele din
literatura privind neoplasmul laringian, care atesta ca în patologia umana nu
exista niciun alt cancer negential cu predilecţie atât de ridicata pentru sexul
masculin ca aceasta. Explicaţia acestui fapt, deşi inca insufiecient argumentata,
ar consta în expunerea diferita la acţiunea anumitor noxe, care reprezintă factori
de risc în etio-patogenia neoplasmului laringian, ca şi asa-numita imunitate
hormonala a sexului feminin.
Număr bolnavi | Valoarea procentuala
Bărbaţi
Fentei
Total
27
2
29
93,10%
6,90%
100,00%
Tabel 7.3.
Ca distrubutie pe medii, 18 pacienţi din totalul de 29 (62,07%) provin din
mediul urban, în timp ce restul 11 pacienţi (37,93%) domiciliază în mediul rural
(graficul 7.4.). Aceasta diferenţa se datorează, probabil, expunerii mai
accentuate, din punct de vedere al cantităţii, duratei, dar şi varietăţii de noxe, a
celor care trăiesc în mediul urban, comparativ cu cei din mediul rural.

Număr bolnavi Valoarea procentuala

Urban 18 62,07%
Rural 11 37,93%
Total 29 100,00%
Tabel 7.4.
Expunerea la factorii de risc a fost confirmata prin faptul ca toţi pacienţii au fost
fumători (100%). În ceea ce priveşte consumul de alcool, nu am putut stabili o
corelaţie deorece pentru unii dintre aceştia lipsesc datele.
În ceea ce priveşte repartiţia cazurilor luate în studiu pe grupe de vârsta, s-au .
luat în considerare doua criterii:
> vârsta pacienţilor în momentul diagnosticului primei tumori;
> vârsta pacienţilor în momentul diagnosticului celei de-a doua tumori.
Distribuţia cazurilor în funcţie de vârsta la debutul primului neoplasm arata ca
incidenţa maxima se înregistrează la grupa de vârsta 50-59 ani (10 cazuri -
34,48%), urmata de grupa 60-69 ani (7 cazuri - 24,14%), apoi cea intre 40 şi 49
ani (6 cazuri -20,69%), pe ultimele locuri aflandu-se grupele cuprinse intre 30 şi
39 ani (4 cazuri -13,79%) şi, respectiv, peste 70 de ani (2 cazuri - 6,90%)
(graficul 7.5.). Aceasta distribuţie pe grupe de vârste se corelează cu datele
statistice din literatura, care afirma ca majoritatea neoplasmelor laringiene
debutează intre 55 şi 65 de ani, deşi nu toate tumorile index analizate la acest
studiu au avut localizare laringiana.
Vârstele extreme de debut ale tumorilor index sunt reprezentate de 34 ani şi,
respectiv, 74 ani.
Vârsta medie de debut al primului neoplasm este 54 ani.
Este demn de remarcat faptul ca, cel puţin în ceea ce priveşte pacienţii cu vârsta
de debut a primei tumori cuprinsa intre 30 şi 39 de ani, 3 din cei 4 au
supravieţuit minimum 20 de ani, ceea ce a crescut riscul apariţiei unui alt
neoplasm primar. Aceasta este în concordanta cu datele din literatura, care arata
ca incidenţa neoplasmelor primare multiple a crescut în ultimele decenii datorita
progreselor realizate în terapia oncologica, care permit o imbunatatire
semnificativa a supravieţuirii şi, deci, posibilitatea apariţiei unui al doilea
neoplasm.
Vârsta (ani) Total
30-39 40-49 50-59 60-69 >70
Număr cazuri 4 6 10 7 2 29
Valoare procentuala 13,79% 20,69% 34,48% 24,14% 6,90% 100,00%
Tabel 7.5.
Repartiţia cazurilor în funcţie de vârsta pacienţilor în momentul diagnosticului
celei de-a doua tumori arata o deplasare la dreapta a distribuţiei: grupa 30-39 ani
- o cazuri, grupa 40-49 ani - 4 cazuri (13,79%), grupa 50-59 ani - 11 cazuri
(37,93%),
grupa 60-69 ani - 10 cazuri (34,48%), iar grupa peste 70 ani - 4 cazuri. Vârsta
medie de debut al celui de-al doilea neoplasm este de 60 ani. (Graficele 7.5. şi
7.6.).
Vârsta (ani Total
)
30-39 40-49 50-59 I 60-69 >70
Număr cazuri 0 4 11 10 4 29
Valoare 0,00% 13.79% 37,93% 34,48% 13,79% 100,00%
procentuala
Tabel 7.6.
În total, cei 29 de pacienţi analizaţi au prezentat 59 de neoplasme primare
diferite; fiecare pacient a avut cel puţin doua neoplasme primare şi a existat un
singur caz cu 3 tumori primare distincte (3,44%).
Din punct de vedere al tipului neoplasmelor primare multiple, 5 pacienţi au
prezentat tumori sincrone (17,24%), în timp ce restul de 24 de pacienţi au avut
neoplasme metacrone (82,76%) (graficul 7.7). Este important de amintit ca a
existat şi un caz cu 3 neoplasme primare multiple sincrone, care va fi prezentat
separat.
Clasificarea care a stat la baza acestei analize a fost următoarea:
> tumori sincrone — tumori diagnosticate în primele 6 luni de la identificarea
cancerului iniţial;
> tumori metacrone - tumori care sunt diagnosticate după acest interval de 6
luni.
Faptul ca au fost diagnosticate atât de puţine neoplasme primare sincrone se
poate datora:
> unui screening mai puţin agresiv şi extins, practicat în primele 6 luni la
pacienţii diagnosticaţi deja cu neoplasm primar;
> interpretării greşite, ca tumora metastatica, a unui neoplasm primar, sincron
cu primul cancer. Din acest punct de vedere, utilizarea studiilor imuno-
histochimice şi a genotiparii p53 joaca un rol important în realizarea unui
diagnostic riguros;
> dezvoltării celui de-al doilea neoplasm ca urmare a aplicării primului cancer
a unui tratament cu efect secundar carcinogen, condiţie care necesita un anumit
tip de latenta, de obicei mai mare de 6 luni.
Număr cazuri , | Valoarea procentuala
Neoplasme sincrone
Neoplasme metacrone
Total
5 17,24%
24 82,76%
29 100,00%
Tabel 7.7.
În cazul celor 24 de bolnavi cu neoplasme metacrone, cea de-a doua tumora a
apărut la un interval cuprins intre 8 luni şi 30 de ani de la diagnosticul primei
tumori.
Repartita cazurilor în funtie de intervalul de timp dintre diagnosticul tumorilor s-
a făcut în doua situaţii distincte: când neoplasmul laringian a fost tumora index
şi când a fost adoua tumora (graficul 7.8). Când neoplasmul laringian a fost
tumora index, din cele 12 cazuri 8 au dezoltat un alt neoplasm primar în primii 5
ani de la diagnostic: 2 în primul an, 3 în următorii 2 ani, 1 la 3 ani şi 2 la 4 ani
interval. Restul de 4 cazuri au dezvoltat cea de-a doua tumora intr-un interval de
pana la 30 de ani. Când neoplasmul laringian a fost secundar, în sensul de cea
de-a doua tumora, din cele 12 cazuri 7 au apărut în primii 5 ani de la
diagnosticul tumorii index: 2 în primul an, 3 la 2 ani şi 2 la 3 ani. Restul de 5
cazuri s-au dezvoltat intr-un interval de pana la 30 de ani de la diagnosticul
tumorii index.
Aceste rezultate sunt de o mare importanta clinica, ele arătând ca intervalul de 5
ani de la diagnosticul unei neoplazii este o perioada critica pentru apariţia unei a
doua tumori, fapt care impune o atenţie sporita în evaluarea pacientului
oncologic, fiind necesare examene clinice şi paraclinice riguroase şi periodice,
capabile sa diagnosticheze cat mai precoce un eventual neoplasm primar
secundar. Din acest punct de vedere s-a dovedit ca explorarea panendocopica
periodica a acestor pacienţi are rezultate semnificative ca prognostic, prin
precocitatea diagnosticului şi, implicit, şi a intervenţiei terapeutice, imbunatatind
supravieţuirea în aceste situaţii. Pe de alta parte, rezultateele arata ca riscul
apariţiei unei a doua neoplazii se menţine şi după aceasta perioada de 5 ani,
astfel incat pacienţii trebuie urmăriţi şi în continuare, şi dincolo de asa-zisa
"vindecare oncologica".
Intervalul de timp Total
1 2 3 4 5 10 20 30
Neoplasm 2 3 1 2 0 1 1 2 12
laringian
index
 Neoplasm 2 3 2 0 0 3 1 1 12
laringian
secundar
Total 4 6 3 2 0 4 2 3 24
Tabel 7.8.
Din cele 29 de cazuri, neoplasmul laringian a fost tumora index în 12
cazuri(41,38%), în alte 12 a fost cel de-al doilea neoplasm (41,38%) şi în 5
cazuri a fost diagnosticata sincron cu un alt neoplasm primar (17,24%) (graficul
7.9.).
Neoplasm Neoplasm Neoplasm 1 Total
index secundar sincron
Număr cazuri 12 1 12 ■" 29
,
Valoare 41,38% 41,38% 17,24% 100,00%
procentuala
Tabel 7.9.
Comparând repartiţia cazurilor în funcţie de vârsta la debutul neoplasmului
laringian în doua situaţii distincte: când acesta a fost tumora index şi când a fost
diagnosticat ulterior unei neoplazii, se constata ca incidenţa maxima se
deplasează de la grupa de vârsta 50-59, în primul caz (5 pacienţi - 41,67%), la
grupa de vârsta 60-69 ani, în cel de-al doilea caz (5 pacienţi - 41,67%) (graficul
7.10).
Vârsta (ani) Total
30-39 40-49 50-59 60-69 >70
Neoplasm 1 2 5 3 1 • 12
laringian
index
Neoplasm 0 3 4 5 0 12
laringian
secundar
Total 1 5 9 8 1 24
Tabel 7.10
Din punct de vedere al localizării neoplasmelor primare multiple, la 12 pacienţi
din totalul de 29 (41,38%), neoplasmul laringian, primar sau secundar, s-a
asociat cu alte neoplasme ale tractului aero-deigestiv superior, în timp ce la
ceilalţi pacienţi (58,62%), neoplasmul laringian s-a asociat cu neoplasme cu alte
localizări (graficul 7.11). În aceasta analiza, neoplasmul pulmonar nu a fost
considerat ca neoplasm al tractului aero-digestiv superior, în schimb a fost inclus
neoplasmul esofagian.
Număr cazuri Valoarea procentuala
Neoplasme ale tractului 12 , 41,38%
aero-digestiv superior 17 58,62% 29
Neoplasme cu alte 100,00%
localizări
Total
Tabel 7.11.
Cele 13 neoplasme ale tractului aero-digestiv superior, prezente la 12 pacienţi,
au avut următoarea distribuţie: 4 (31%) - la nivelul cavităţii bucale, 3 (23%) - la
nivelul laringelui (este vorba de trei cazuri în care ambele neoplasme primare au
fost laringiene, apărute la un interval de timp mai mare de 5 ani: 2 dintre ele la
30 ani distanta, 1 la 13 ani distanta), 3 (23%)- laniveulul orofaringelui, 1 (8%)-
nazal, 1 la nivelul nazofaringelui, 1 (8%) - esofagian.
« ■■■■■ ■ •
" " "" ' '' -"
m - ■
m ■
Total Cavit. Laringe Orofaringe Nazofaring Nazal Esofag
bucala
13 4 3 3 1. 1 1
Nr. cazuri
% 100 31 23 23 8 8
Tabel 7.12.
Cele 17 neoplasme primare cu alte localizări, în afara tractului aero-digestiv
superior, au avut următoarea repartiţie: 6 (35%) - pulmonare, 3 (18%) -
limfoame, 2 (12%) - neoplasme gastrice, 2 (12%) - neoplasme mamare, 2 (12%)
- la nivelul vezicii urinare, 2 (12%) - neoplasme cutanate.
Neo la rin!* ~H cu alte m _____1
neo Ioc
Total pulmonar limfom gastric san vezica cutanat
urinara
17 6 3 2 2 2 2
Nr. cazuri
% 100 35 18 12 12 12 12
Tabel 7.13.
În ordinea frecventei localizărilor neoplasmelor primare asociate celor laringiene
conduc neoplasmelor tractului aero-digestiv superior: 10 (33,33%), urmate de
neoplasmele pulmonare: 6 (20%). Aceste rezultate concorda cu cele din
literatura, privind neoplasmele primare multiple ale tractului aero-digestiv
superior, care sunt cele mai frecvente asocieri tumorale.
Repartiţia cazurilor în funcţie de localizarea tumorilor asociate celor laringiene
şi tipul neoplasmului laringian arata astfel:
> în asocierea neoplasmului laringian - neoplasm al tractului aero-digestiv
superior în 6 cazuri (50%) tumora laringiana a fost primara, în 4 cazuri (33,33%)
a fost a doua iar în 2 cazuri (16,66%) neoplasmele au fost sincrone.
> în ceea ce priveşte asocierile neoplasmului laringian cu neoplasmul
pulmonar, în majoritatea cazurilor neoplasmul pulmonar îl urmează pe cel
laringian (4 bolnavi - 66,66%). Eventualitatea primului neoplasm localizat
pulmonar, cu al doilea carcinom în laringe este mult mai rara (1 caz-16,66%).
> în asocierea neoplasmului laringian - neoplasm cu alte localizări (în afara
tractului aerodigestiv superior şi al plămânului), în majoritatea cazurilor - 7
(63,53%), tumora laringiana a fost a doua tumora, (graficul 7.14).
iptil neoplasmului laringian
Neoplasm Neoplasm Neoplasm
index secundar sincron
Neoplasme ale tractului aero- 6 4 2
digestiv superior
Neoplasme pulmonare 4 1 1
Neoplasme cu alte localizări 2 7 2
Total 12 12 5
Tabel 7.14.
Repartiţia cazurilor în funcţie de localizarea neoplasmului Iaringian arata ca, din
totalul de 29 de tumori, 5 au fost supraglotice (17,24%), 7 au fost glotice
(24,14%), 8 au fost localizate la nivelul glotic şi supraglotic (27,59%), 6 au fost
faringo-laringiene (tumori mari, care în momentul diagnosticului erau extinse,
astfel incat nu se putea preciza punctul de plecare), 2 au fost situate la nivelul
sinusului piriform (6,90%), iar 1 a fost retrocricoidiana (3,45%) (graficul 7.15.)-
Nu a fost identificata nicio tumora subglotica. Ca precizare, în aceasta analiza,
laringele a fost impartit în 3 zone anatomice distincte:
> supraglota;
> glota;
> subglota.
Au fost luate în considerare şi tumorile retrocricoidiene şi ale sinusului piriform.
Număr cazuri Valoarea procentuala
Supraglotic 5 17,24%
Glotic 7 24,14%
Supraglotic + glotic 8 27,59%
Faringo-laringian 6 20,69%
Sinus piriform 2 6,90%
Retrocricoidian 1 3,45%
Total 29 100,00%
Tabel 7.15.
Repartiţia cazurilor în funcţie de localizarea tumorilor asociate celor laringiene
şi localizarea neoplasmului Iaringian este prezentata în tabelul 7.16.
Localizarea neoplasmului tanngian
Supra Supraglotic + Faringo- Sinus Retro
Glotic
glotic glotic laringian piriform cricoidian
Neoplasme ale 2 4 1 4 1 0
tractului aerodigestiv
superior
Neoplasme pulmonare 1 2 2 1 1 0
Neoplasme cu alte 2 I 5 1 0 1
localizări
Total 5 7 8 6 2 1
Tabel 7.16.
Din punct de vedere al caracteristicilor histopatologice ale neoplasmelor, mai
exact al fenotipului, trebuie precizat de la bun început ca neoplasmele laringiene
au fost în totalitate, fara nicio excepţie, carcinoame spino-celulare. S-au
înregistrat următoarele asocieri fenotipice: carcinoame spino-celulare plus
carcinoame spino-celulare în 14 cazuri (48,28%), carcinoame spino-celulare cu
adenocarcinoame în 6 cazuri (20,69%); carcinoame spino-celulare plus
carcinoame tranzitionale în 2 cazuri (6,90%), carcinoame spino-celulare şi
limfoame Hodgkin în 2 cazuri (6,90%), carcinoame spino-celulare plus
carcinoame cu celule mici în 2 cazuri (6,90%); carcinom spino-celular asociat cu
carcinom bazo-celular intr-un caz (3,45%); carcinom spino-celular cu limfom
non-Hodgkin intr-un caz (3,45%) şi carcinom spino-celular asociat cu melanom
malign intr-un caz (3,45%) - care va fi prezentat separat (graficul 7.16). Aceasta
distribuţie se datorează numărului mare de neoplasme ale tractului aerodigestiv
superior, care sunt tot carcinoame spino-celulare.
Careinoin spino-eeliilar asoemt cu:
Carcinom spino-celular 14 48,28%
Adenocarcinom 6 20,69%
Carcinom tranzitional 2 6,90%
Limfom Hodgkin 1 6,90%
Carcinom cu celule mici 2 6,90%
Carcinom bazo-celular 1 3,45%
Limfom non-Hodgkin 1 3,45%
Melanom 1 ■3,45%
lotul : " i 2-9 1 100*00/©
Tabel 7.17.
Utilizând drept criteriu gradul de diferenţiere al neoplasmului laringian,
repartiţia cazurilor a arătat: 6 carcinoame scuamoase bine diferenţiate (20,69%),
13 carcinoame mediu diferenţiate (44,83%) şi 10 carcinoame spino-celulare slab
diferenţiate (34,48%). (graficul 7.18). Clasificarea folosita în elaborarea acestei
analize a fost următoarea:
> neoplasmul bine diferenţiat - caracterizat printr-un procent de keratinizare de
75%;
> neoplasmul moderat diferenţiat - cu un procent de keratinizare cuprins intre
25-50%;
neoplasmul slab diferenţiat - cu un procent de keratinizare sub 25%.
• Număr cazuri 1 Valoarea procentuala
Bine diferenţiate 6 20,69%
Mediu diferenţiate 13 44,83%'
Slab diferenţiate 10 ■ 34,48%
Tatăl 29 100,00%
Tabel 7.18.
Din punctul de vedere al tipului de intervenţie chirurgicala practicata pentru
neoplasmul laringian, trebuie precizat, de la bun inceput, ca doi pacienţi au
refuzat orice intervenţie. Pentru restul de 27 de pacienţi s-au practicat: 18
laringectomii totale (66,56%), 4 laringectomii orizontale supraglotice (14,32%),
4 cordecotomii (14,32%) şi o hemilaringectomie (3,70%) (graficul 7.19).
Repartiţia cazurilor în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale pentru
neoplasmul laringian şi tipul acestuia arata ca:
> în cazul neoplasmelor sincrone s-au practicat 5 (100%) laringectomii totale;
> atunci când neoplasmul laringian a fost prima tumora s-au realizat: 7
(63,53%) laringectomii totale, 2 (18,18%) laringectomii orizontale supraglotice
şi 2 (18,18%) cordectomii;
> atunci când neoplasmul laringian a fost a doua tumora s-au practicat: 6
(54,54%) laringectomii totale, 2 (18,18%) laringectomii orizontale supraglotice,
2 (18,18%) cordectomii şi o (3,03%) hemilaringectomie (graficul 7.19)
__ J ipul neoplasmului
la
Neoplasm Neoplasm Neoplasm
index secundar sincron
Laringectomie totala 5 7 6
Cordectomie 0 2 2
Laringectomie orizontala 0 2 ; 2
supraglotica
Hemilaringectomie 0 0 1
Total 5 11 11
Tabel 7.79.
Din punct de vedere al asocierilor terapeutice, se constata ca pentru majoritatea
neoplasmelor laringiene s-au folosit chirurgia şi radioterapia (eventual s-a
adăugat şi polichimioterapia cu 5 Fluorouracil şi Cisplatin), în timp ce pentru
majoritatea neoplasmelor asociate s-a practicat o intervenţie chirurgicala.
Singurele cazuri în care s-a instituit doar polichimioterapie au fost limfomul
malign nonhodgkinian şi un bolnav cu limfom Hodgkin. Iradierea, ca
monoterapie, a fost folosita pentru un carcinom spino-celular al buzei, un
neplasm pulmonar, pentru un caz de limfom Hodgkin şi pentru un carcinom
spino-celular de amigdala. Pentru melanomul malign s-a practicat intervenţia
chirurgicala urmata de chimioterapia adjuvanta.
7.3. PREZENTĂRI DE CAZURI CLINICE
CAZ CLINIC 1 - NEOPLASME PRIMARE MULTIPLE SINCRONE
Pacientul CG, bărbat, în vârsta de 57 de ani, locuind în mediul urban
(Bucureşti), fumător (40 tigarete/zi), consumator cronic de alcool.
1. Motivele internării:
> disfagie;
> odinofagie;
> disfonie;
> halena.
2. Istoric:
Pacient care prezintă de aproximativ 6 luni simptomele de mai sus, acestea
agravandu-se progresiv în intensitate.
3. Examenul clinic ORL:
 formaţiune tumorala vegetanta, situata la baza luetei, cu diametrul de
aproximativ 1,5/1 cm, ferma, sensibila, fara infiltrare în ţesuturile
subiacente;
 formaţiune tumorala vegetanta, situata sublingual, la nivelul frenului
lingual, cu diametrul de aproximativ 1/1 cm, ferma, sensibila, fara
infiltrare în ţesuturile profunde;
 formaţiune tumorala, situata la nivelul hemilaringelui drept, fixata, ulcero-
vegetanta, sfacelata;
 adenopatie latero-cervicala superioara stânga, cu diametrul de aproximativ
2/2 cm, dura, nedureroasa, mobila pe planurile subiacente, fara
modificarea tegumentelor inconjuratoare.
4. Investigaţii paraclinice:
 Probele de laborator: în limite normale;
 Radioscopia cord-pulmon: fara leziuni pleuro-pulmonare;
 Radiografia arcului anterior al mandibulei: fara modificări;
 Radiografia faringo-esofagiana cu substanata de contrast: aspect normal;
 Endoscopia esofagiana: aspect normal al esofagului;
 Traheo-bronhoscopia: negativa;
 CT pune în evidenta:
o Formaţiune tumorala situate la nivelul hemilaringelui drept care
obstrueaza filiera laringiana;'
o Sinusuri piriforme de aspect normal.
  Ecografia abdominala: nu decelează formaţiuni tumorale endo abdomi
nale;
 Examenul histopatologic: structura histologica este identica pentru toate
cele trei formaţiuni tumorale - carcinom spino-celular, keratozi, infiltrant.
5. Diagnostic:
Tumori primare multiple, sincrone, localizate la nivelul laringelui, planseului
bucal şi valului palatin.
Clasificarea TNM a cazului prezentat este următoarea:
 Pentru tumora planseului bucal:Tl, NO, MO;
 Pentru tumora valului palatin: TI, NO, MO;
 Pentru tumora laringiana: T3, NI, MO.
6. Tratament:
În ianuarie 1997 se practica:
Ligatura arterei carotide externe bilateral;
 Laringectomie totala cu neck dissection radicala;
 Plansectomie;
 Rezectia parţiala a valului palatin.
Piesele histologice recoltate din periferia pieselor operatorii au fost negative,
deci operaţiile au fost realizate cu rigurozitate în limite de siguranţa oncologica.
Restabilirirea chirurgicala a plăgilor s-a realizat în aproximativ 10 zile.
Sonda nazo-gastrica a fost îndepărtata după 14 zile, bolnavul a inceput
alimentarea per os, iniţial prezentând un reflux moderat de lichide, care, insa, a
diaprut ulterior.
La 6 săptămâni de la intervenţia chirurgicala, bolnavul incepe radio-
polichimioterapia. Radioterapia se realizează în doza totala de 70 Gy, acoperind
cele trei localizări tumorale; incursul primei şi celei de-a 4 săptămâni de
radioterapie,
bolnavul primeşte 5 Fluorouracil şi Cisplatin o singura zi, după radioterapie şi
apoi, după trei săptămâni, mai ia inca doua serii de Cisplatin, fiecare dintre ele la
un interval de 3 săptămâni.
Bolnavul revine periodic la control, având o buna stare de sănătate, şi fara sa
prezinte niciun semn de recidiva locala, ultimul control efectuandu-se în urma
cu 2 săptămâni.
CAZ CLINIC 2 - NEOPLASME PRIMARE MULTIPLE METACRONE
Pacientul CC, bărbat, în vârsta de 61 ani, locuind în mediul rural, de profesie
agricultor.
1. Motivele internării:
Formaţiune tumorala cutanata, pigementara, la nivelul toracelui
posterior;
Sangerari la nivelul formaţiunii;
Dureri locale.
2. Istoric:
Pacient cu laringectomie totala pentru neoplasm de laringe, operat în urma cu 4
ani, se prezintă pentru formaţiunea cutanata tumorala toracica care, de circa 9
luni, evoluează pe o leziune preexistenta de tip nev pigmentar, şi care a crescut
progresiv în dimensiuni, şi-a modificat culoarea, ulcereaza, sângerează şi
provoacă dureri locale.
Neoplasmul de laringe, tumora primara, a fost ientificata histologic ca fiind
carcinom scuamos spinocelular. La prezentare, pacientul prezenta adenopatie
cervicala bilaterala, pentru care s-a practicat "neck dissection", şi care histologic
au fost metastaze ale carcinomului scuamos.
Pacientul a urmat un tratament iradiant pentru neoplasmul de laringe cu 60 Gy.
Pe parcursul urmăririi nu s-au identificat alte localizări metastatice.
3. Examen clinic:
Formaţiune tumorala în treimea medie a toracelui posterior, situate
median, paravertebral;
Diametrul maxim este de 8 cm având pediuculi de fixaţie larg;
Culoarea formaţiunii variază de la zone de culoare roşie, la zone
albastre, gri, şi pigemtatie punctiforma bruna şi neagra.
Suprafaţa este ulcerata şi uşor sângerânda la manevrele de palpare;
Marginile neregulate, vegetante, având fata de zona de implantare o
regiune eritomatoasa, criculara, neregulata, cu ţesuturi infiltrate,
cartonoase, care se intinde la maximum 3 centimetrii fata de tumora;
Larigoscopia indirecta: fara elemente de recidiva locala;
Palparea regiunii cervicale nu descoperă nicio recidiva ganglionara.
4. Investigaţii paraclinice:
Hemoleucograma evidenţiază:
■ Leucocitoza 115OO/mm3;
■ Limfopenie 15,1%;
■ Neutrofilie 75,8%;
■ Anemie 11,7 g/dl. ■=> VSH: 86/117 mm;
■ Radigrafia de coloana vertebrala: fara extensie osoasa;
■ Radiografia pulmonara: normala;
Teste hepatice: normale;
■ Teste renale: normale;
■ RMN a regiunii cervicale: nu descoperă mase ganglionare recidivate;
■ CT nu descoperă metastaze sistemice.
■ Examen histopatologic: melanom malign cu invazie dermo-
hipodermica, cu angiomatoza dermica (excizie în limite de securitate
oncologica). Ţesut conjunctivo-muscular cu hemoragie interstitiala, fara invazie.
5. Diagnostic:
Neoplasme primare multiple, metacrone, primul fiind laringian, iar cel de-al
doilea melanom malign.
Melanomul malign se afla în stadiul 5 CLARK. Rata de supravieţuire la 5 ani
este estimat la mai puţin de 50%.
5.1. Diagnostic diferenţial - melanom malign: ■ Hemangiom; ■ Granulom
piogenic;
■ Carcinom bazocelular pigmentar; ■ Carcinom scuamos; ■ Sarcom Kaposi.
6. Tratament
■ Excizia tumorii cu margini de siguranţa de 3 cm fata de infiltraţia tumorala
eritematoasa, şi care se intinde în profunzime pana la grilajul costal;
■ Tratament chimioterapie adjuvant cu Dacarbazin 400 mg, în trei cure.
Urmărirea se va face la interval de 4 luni, pentru 3 ani, şi apoi la un an.
7. Melanomul malign - date generale:
Se dezvolta din melanocitele situate la joncţiunea dermo-epidermica;
■ Apare la indivizi cu piele de culoare deschisa (blonzi, roşcaţi);
■ Cel mai important factor predispozant este expunerea excesiva la soare,
ultravioletele B fiind componenta critica;
■ Rata incidenţei în funcţie de sex este 1,5/1: barbati/femei; Cea mai afectata
arie cutanata este trunchiul la bărbaţi respectiv
trunchiul şi extremităţile la femei;
■ Vârsta cu incidenţa maxima este 40-60 de ani; O Leziuni premaligne
potenţiale sunt nevii dispazici dobândiţi sau
familiali şi nevii congenitali gigantic; Caracterele nevilor atipici:
■ diametru mai mare de 6-15 mm;
■ margini neregulate;
■ coloraţie neregulata;
■ papula centrala sau excentrica;
■ pigmentaţie maculară;
■ în istoria naturala se înregistrează o faza de creştere în dimensiune şi o faza
descendenta la nivelul dermului, intretaiate de perioade de stagnare evolutiva,
variabile ca durata.
Detecţia tumorii se face prin recunoaşterea vizuala - exista un ABCD care da
regula de detecţie:
■ A - asymmetry - asimetria leziunii;
■ B - border - margini neregulate, slab circumscrise;
■ C - colour - coloraţie variabila de la o arie la alta, cu umbre de roşu, albastra,
gri şi alb;
■ D - diameter - mai mare de 6 mm.
■ Semne timpurii - creşterea în mărime; forma; modificări de culoare;
prurit.
■ Semne tardive - durere, sangerare, ulceraţie. 50-60% din melanoame provin
din nevi preexistenţi, restul fiind
melanoame de novo. ■=> Creşterea caracteristica imbraca doua forme:
■ Creştere iniţial orizontala, radiara, cu extensie superficiala;
■ Creştere invaziv nodulara sau verticala.
CLARK a stabilit o stadializare histologica cu 5 nivele după stratul atins:
■ Nivelul I - atipie melanocitica intradermica;
■ Nivelul II - invazie în stratul papilifer, fara extindere în stratul reticular;
■ Nivelul III - umplerea şi extinderea în stratul papilifer, fara invazie în stratul
reticular;
■ Nivelul IV - invazia în stratul reticular;
■ Nivelul V - invazie în grăsimea subcutanata - cazul bolnavului prezentat.
■ Se cunosc 4 tipuri primare de melanom malign:
■ Melanom intins superficial;
■ Melanom malign lentigo;
■ Melanom lentigios aerai;
■ Melanom nodural - cazul bolnavului prezentat.
■ BRESLOW a realizat un prognostic dependent de măsurarea extensiei în
profunzime:
Leziunea (mm) Rata supravieţuirii la 5 ani
<0,75 mm 95-99%
0.76-1,49 80-90%
1,50-4 60-75%
>4 <50%
■ Cel mai comun loc de metastazare a melanoamelor cutanate sunt
limfonodulii regionali; O Locurile potenţiale de metastazare la distanta sunt:
osul, plămânul, gastro-intestinal, SNC;
■ Riscul unui al doilea melanom este de 1-8%;
■ Supravieţuirea generala depinde de: profunzimea tumorii; tipul
melanomului; prezenta metastazelor regionale; vârsta; sex; infiltraţia
limfocitara. Tratamentul:
■ chirurgical - primar;
■ radioterapie - primar; adjuvant;
■ chimioterapie - adjuvant;
■ imunoterapic.
7.1. Tratamentul chirurgical
■ orice leziune suspecta se excizeaza imediat;
■ excizia trebuie sa cuprindă intreaga grosime a leziunii, pentru o buna
stadializare;
■ marginile de siguranţa depind de adâncimea leziunii:
Marginea (cm) Leziunea fem)
1 cm <1 mm 1 - 2 cm
1-2 mm
2 cm 2-4 mm
3 cm >4mm
■ se recomanda "elective neck dissection" pentru melanomul intermediar 0,75-
1,50 mm, îndepărtarea micrometastazelor inainte de apariţia diseminărilor la
distanta fiind benefica.
7.2. Radioterapia
■=> primara - indicata la:
o pacienţii în vârsta, cu leziuni extinse, care nu pot beneficia de
chirurgie; o pacienţi la care excizia duce la diformităţi şi disfunctionalitati, care
necesita o reconstrucţie excesiva.
O adjuvanta - indicata la leziuni primare care măsoară 1,5-4 mm; pentru a evita
radiorezistenta se utilizează expuneri fractionate mai mari de 800 cGy;
metastazele cerebrale şi osoase sunt cele mai comune locuri tratate.
7.3. Chimioterapie
■ adjuvanta - cel mai activ drog este Decarbazina, care are o rata de
răspuns de numai 20-30%; ■ toxicitatea şi morbiditatea care acompaniază
chimîoterapia sunt un
argument împotriva chimioterapiei prelungite; ■ pentru afecţiuni avansate are un
rol limitat în paliatia simptomelor.
7.4. Prevenţia
■ evitarea expunerii solare intense şi excesive;
cunoaşterea de către orice medic, indiferent de specialitate, a criteriilor
de diagnostic timpuriu; ■ trăsătura dominanta pentru diagnostic este schimbarea
morfologica a
unei leziuni cutanate preexistente, sau apariţia unei noi leziuni intr-o
perioada de luni; ■ informarea pacienţilor cu nevi multiplii asupra trasaturilor de
malignitate şi autocontrolul permanent; excizia imediata a leziunilor atipice,
pigmentare, cu examen
histopatologic.
CAPITOLUL 8 CONCLUZII
Sintetizând informaţiile teoretice şi rezultatele clinice ale acestui studiu, alături
de datele cele mai recente din literatura de specialitate, se pot extrage o serie de
concluzii cu o valoare practica imediata:
1. Frecventa carcinoamelor primare multiple ale tractului aero-digestiV superior
a crescut, fiind fara echivoc faptul ca tumorile multiple nu sunt nici pe departe
rare şi au devenit o problema practica importanta. Creşterea incidenţei acestora
se datorează:
■ recunoaşterii din ce în ce mai mari a existentei acestor tumori;
■ evaluării mai riguroase;
■ ratelor de supravieţuire imbunatatite după tratamentul tumorii iniţiale.
2. Se constata o preponderenta clara a sexului masculin la pacienţii cu
neoplasme primare multiple (printre care şi unul laringian), în concordanta cu
faptul ca în patologia umana nu exista niciun alt cancer negenital cu o
predilecţie atât de ridicata pentru sexul masculin ca aceasta.
Explicaţia ar consta în expunerea diferita la acţiunea anumitor noxe, care
reprezintă factori de risc în etiopatogenia neoplasmului laringian, ca şi asa-
numita imunitate hormonala a sexului feminin.
3. Se costată, de asemenea, un număr mai mare de cazuri în mediul urban.
4. Cauzele dezvoltării neoplasmelor primare multiple la acelaşi individ sunt
reprezentate de:
■ factori carcinogeni comuni sau aglomerarea unor factori de risc diferiţi
la aceeaşi persoana; - o serie de factori de susceptibilitate crescută ai gazdei
(predispoziţie genetica, imunodeficienta);
■ tratamentul primei tumori;
■ apariţia aleatorie.
5. Fumatul şi consumul de alcool reprezintă factori de risc care acţionează ca
iritanţi locali ai mucoasei tractului aero-digestiv superior.
6. Incidenţa maxima, din punct de vedere al debutului primului neoplasm, se
inregistreaza la grupa de vârsta 50-59 ani; în timp ce pentru cel de-al doilea
neoplasm, grupele de vârsta 50-59 ani şi 60-69 ani sunt cele mai afectate. Deci,
vârsta reprezintă şi ea un factor de risc în etiopatogenia neoplasmelor primare
multiple. Pe de alta parte, în aceasta perioada "critica" (50-69 ani) se impune
realizarea unui screening riguros pentru depistarea eventualelor asocieri
neoplazice.
7. Deoarece dezvoltarea unui al doilea neoplasm alterează grav prognosticul
pacientului cu un cancer al capului şi al gatului deja diagnosticat, screening-ul
agresiv pentru depistarea acestuia poate juca un rol important în îmbunătăţirea
supravieţuirii.
Acest screening trebuie sa cuprindă obligatoriu: anamneză, examenul clinic
complet (inclusiv laringoscopia indirecta), laringoscopia directa, panendoscopia
-care sumează laringoscopia directa, esofagoscopia şi bronhoscpia, testele de
laborator, explorările imagistice (radiografii toracice de fata şi profil, radiografii
faringo-esofagiene cu substanţa de contrast, radioscopii cord-pulmon, ecografii
abdominale, CT, RMN), biopsia şi examenul histologic (pentru diagnosticul de
certitudine).
O inalta eficacitate a diagnosticului panednoscopic este demonstrata pentru
cancerele multifocale, laringiene şi pulmonare.
8. Diagnosticul diferenţial intre tumorile recurente-metastatice ale primului
cancer şi un al doilea neoplasm primar este deosebit de important, datorita
consecinţelor determinante asupra tratamentului şi prognosticului pacienţilor. La
ora actuala se discuta despre utilizarea genotiparii p53 în acest scop, ştiut fiind
faptul ca mutaţiile genei p53 au fidelitate clonala în cazul neoplasmelor
recurente şi;a metastazelor.
9. Faptul ca au fost diagnosticate atât de puţine neoplasme primare sincrone se
poate datora:
■ unui screening mai puţin agresiv şi extins, practicat în primele 6 luni la
pacienţii diagnosticaţi deja cu un neoplasm primar al tractului aero-digestiv
superior;
■ interpretării greşite ca tumora metastatica, a unui neoplasm primar, sincron
cu primul cancer. Din acest punct de vedere, utilizarea studiilor imuno-
histochimice şi a genotiparii p53 joaca un rol important în realizarea unui
diagnostic riguros;
■ dezvoltării celui de-al doilea neoplasm ca urmare a aplicării pentru primul
cancer a unui tratament cu efect secundar carcinogen, condiţie care necesita un
anumit timp de latenta, de obicei mai mare de 6 luni.
10. De asemenea, rezultatele arata ca intervalul de 5 ani de la diagnosticul unei
neoplazii este o perioada critica pentru apariţia unei a doua tumori, fapt care.
impune o atenţie sportia în evaluarea pacientului oncologic, fiind necesare
examene clinice şi paraclinice riguroase şi periodice, capabile sa diagnosticheze
cat mai precoce un eventual neoplasm primar secundar. Din acest punct de
vedere s-a dovedit ca explorarea panendoscopica periodca a acestor pacienţi are
rezultate semnificative ca prognostic prin precocitatea diagnosticului şi, implicit,
şi a intervenţiei terapeutice, îmbunătăţind supravieţuirea în aceste situaţii. Pe de
alta parte, rezultatele arata ca riscul apariţiei unei a doua neoplazii se menţine şi
după aceasta perioada de 5 ani, astfel incat pacienţii trebuie urmăriţi în
contnuare, şi dincolo de intervalul de asa-zisa "vindecare oncologica".
11. Se constata ca cele mai frecvente asocieri tumorale ale carcinomului
laringian sunt cu neoplasmele tractului aero-digestiv superior, urmate de
neoplasme pulmonare. Aceste combinaţii nu sunt nici pe departe întâmplătoare,
carcinogeneza multipla la nivelul tractului aero-digestiv superior şi plămânului
fiind rezultatul unor alterări în structura ADN-ului (ex: mutaţii ale genei
supresoare tumorale p53) după expunerea prelungita a mucoaselor la acţiunea
unor factori carcinogeni comuni (fumatul, consumul de alcool), în concordanta
cu teoria câmpului de cancerizare.
12. De asemenea, asocieri de tipul carcinom de laringe - melanom malign nu
sunt surprinzătoare, deoarece imbolnavesc cu precădere bărbaţii mai în vârsta.
Asocierea neoplasm laringian - neoplasm al vezicii urinare s-ar putea explica
prin existenta unui factor carcinogen comun, fumatul.
Combinaţia cancer laringian - cancer mamar este plauzibila, datorita frecventei
ridicate a neoplasmului mamar la femei.
13. În ceea ce priveşte asocierile neoplasmului laringian cu neoplasmul
pulmonar, în marea majoritate a cazurilor neoplasmul pulmonar ii urmează pe
cel laringian. Eventualitatea primului neoplasm localizat pulmonar, cu al doilea
carcinom în laringe este mult mai rara (aproape excepţionala). Acest fapt a fost
explicat de unii autori prin presupunerea ca, fumul de tutun parcurgând corzile
vocale atât în inspir cat şi în expir, ar constitui un stimul carcinogenic mai
important pentru laringe decât pentru mucoasa bronsica.
14. Se constata ca frecventa cea mai mare a neoplasmelor multiple apare la
pacienţii cu carcinoame glotico-suparglotice, ca şi la cei cu neoplasme glotiee.
15. Cele mai frecvente asocieri, din punct de vedere histopatologic, ale
neoplasmului laringian (care, în acest studiu, în 100% din cazuri este carcinom
spinocelular) sunt tot cu carcinaome spinocelulare. Aceasta se datorează,
probabil, şi numărului mare de neoplasme ale tractului aero-digestiv superior
asociate, care sunt tot carcinoame spinocelulare.
Este deosebit de importanta identificarea tipului histopatologic de neoplasm, în
special pentru realizarea diagnosticului diferenţial intre cel de-al doilea
neoplasm şi o metastaza a primului: daca cele doua au structurii histopatologice
diferite, atunci, în mod sigur, ele vor fi neoplasme primare distincte; daca au
acelaşi tip histopatologic, ele pot fi, totuşi, diferite, acest lucru urmând sa fie
demonstrat pe baza altor caracteristici, cum arfi, de exemplu, gradul de
diferenţiere dar şi pe baza aspectului clinic şi a evoluţiei.
16. Frecventa cea mai mare a neoplasmelor multiple apare la pacienţii cu
carcinoame mediu şi slab diferenţiate.
1 7. Din punct de vedere al evoluţiei şi prognosticului, se ştie la ora actuala ca
dezoltarea unui al doilea neoplasm primar reprezintă principala cauza a eşecului
terapeutic şi al morţii la pacienţii cu un cancer laringian intr-un stadiu precoce.
La pacienţii cu neoplasme primare multiple cu cat numărul acestora este mai
mare, cu atât prognosticul este mai rezervat.
Pacienţii cu neoplasme multiple sincrone au un prognostic mai bun fata de cei
cu neoplasme metacrone, probabil datorita posibilităţilor terapeutice existente.
Se pare ca pacienţii cu localizări ale celui de-al doilea neoplasm tot la nivelul
tractului aero-digestiv superior au un prognostic mai prost decât cei cu alte
localizări.
18. Se investighează din ce în ce mai mult efectul chemopreventiei cu doze mici
de acid 13cis retinoic în prevenirea tumorilor primare metacrone la pacienţii cu
cancere ale capului şi gatului aflate în stadii precoce.
19. Abordarea terapeutica a neoplasmelor primare multiple este din ce în ce mai
mult una mulţi modala, rezultat al interacţiunii chirurgiei, radioterapiei şi
chimioterapiei.
Neoplasmele primare sincrone aflate în stadiile T1-T2 beneficiază de chirurgie
sau iradiere, având o rata a vindecărilor de 75-85%. Cel mai important tratament
în acest caz ii constituie rezectia chirurgicala radicala a tumorilor, în timpul
aceleiaşi şedinţe operatorii, daca acest lucru este posibil.
Neoplasmele primare sincrone, aflate în stadiile T3-T4, beneficiază de
asemenea, de chirurgie sau iradiere, având o rata a supravieţuirilor 30-40%.
Neoplasmele primare metacrone beneficiază de rezectia chirurgiacala radicala.
20. Laringectomia totala reprezintă cea mai frecvent practicata intervenţie
chirurgicala în cazul neoplasmelor primare multiple la pacienţii cu carcinoame
laringiene, fapt datorat rezultatelor sale superioare în imbunatatirea
prognosticului acestor bolnavi.
BIBLIOGRAFIE
Bedi G. C, Westra W.H., Gabrielson E. şi colab.- Multiple head and neck
tumors:evidence for a common clonal origin. Cancer Research 1995; 56:
2484-87.
Bois J.D.., Fraumeni J.F.- Second cancer following cancer of the respiratory
system în Conneticut. National Cancer Institute Monographs 1958; 68: 83-86.
Cahan W.G., Butler F.S. - Multiple cancer: Primary în the lung and other
sites. Journal of Thoracic Cardiovascular Surgeon 1950; 20: 335-348.
Cahan W.G., Montemayor P.B.- Cancer of the larynx and lung în the same
patient. Thoracic Cardiovascular Surgeon 1962; 44: 309-320.
Califano J., van der Riet P., Westra W.H. şi colab.- Genetic progression model
for head and neck cancer: implications for field cancerization. Cancer
Research 1996; 56: 2488-92.
Carey T.E. - Field cancerization: are multiple primary cancers monoclonal
or polyclonal? Annals of Medicine 1996; 28: 183-88.
Day G.L., Blot W.J., Shore R.E. şi colab. - Second cancer following oral and
pharyngeal cancer: role of tobacco and alcohol. Journal of the National
Cancer Institute 1994; 86: 131-137.
Deviri E., Bartal A., Goldsher M. şi colab. - Occurrence of additional primary
neoplasms în patient with laryngeal carcinoma în Israel. Annals of Otoiogy,
Rhinology and Laryngology 1982; 91: 261-265.
Dolan R., Vaughan C, Fuleihan N. - Metachronous cancer: prognostic factors
including prior irradiation. Otolaryngal Head Neck Surg 1998; 1.19: 619-23.
Fauci A., Braunwald E., Isselbacher K. - Harrison's Principles of Internai
Medicine 14th edition. McGraw - Hill; p.505-530.
Fujita M, Rudoltz M., Canady D. şi colab.- Second malignant neoplasia în
patients with TI glottic cancer treated with radiation. Laryngoscope 1998;
108: 1853-55.
Gallo O., Sardi L, Pepe G. şi colab. - Multiple primary tumors of the upper
aerodigestive tract: is there a role for constituţional mutations în the p53
gene? intJ Cancer 1999; 82: 180-86.
Garbea S. - Patologie ORL. Ed. Didactica şi Pedagogica, Bucureşti, 1980;
p.387-450.
Haughey B.H., Gates G.A., Arfken C.L. şi colab. - Meta-analysis of second
malignant tumours în head and neck cancer: the case for an endoscopic
screening protocol. Annals of Otoiogy, Rhinology and Laryngology 1992; 101:
105-112.
Heyne K.H., Lippman S.M., Lee JJ. şi colab. - The incidence of second
primary tumours în long-term survivors of squamous-cell carcinoma of the
head and neck. Journal of Clinical Oncology 1992; 10: 1519-1524.
Hong W.K., Lippman S.M., Karp D.D. şi colab - Prevention of second
primary tumoiirs wîth isotretinoin în squamous-cell carcinotna of the head
and neck. New England Journal ofMedicine 1990; 323-795-80.1.
Hordjik G.J., Bruggink T., Ravasz L.A. - Panendoscopy: a valuable
procedure? Otolaryngology - Head and Neck Surgery 1989; 101: 426-428.
Johnson B.E., Linnoila R.I., Williams J.P. şi colab. - Risk of second
aerodigestive cancers increases în patients who survive free of small-cell
lung cancer for more than 2 years. Journal of Clinical Oncology 1995; 13;
101-111.
Kiriu H., Yokozaki H., Yasui W. şi colab. - Microsatellite instability
associated with primary head and neck cancers and secondary esophageal
cancers. Jpn J Clin Oncol 1998; 28: 733-39.
Lyons M.F., Redmond J., Covelli H. - Multiple primary neoplasm of the head
and neck and lung. The changing histopathology. Cancer 1686; 57: 2193-
2197.
Marks P.H., Schechter F.G. - Multiple primary carcinomas of the head neck
and lung. Annals of Thoracic Surgery 1982; 33: 324-332.
Massard G., Roeslin N., Jung G.M. şi colab. - Bronchogenic cancer associated
with head and neck tumours. Survival analysis of 194 patients. Journal of
Thoracic Cardiovascular Surgery 1993; 106: 218-227.
McGarry G.W., Mackenzle E.K. - Second primary tumours of the larynx
following bronchical carcinoma. Journal of laryngology and Otology 1990;
104: 626-630.
McGuirt W.F. - Panendoscopy as screening examinations for simultaneous
primary tumours în head and neck cancer: a prospective sequential study
and review of the literature. Laryngoscope 1982; 92: 569-576.
Narayana A., Vaughan A., Fisher S. şi colab. - Second primary tumours în
laryngeal cancer: results of long-term follow-up. Int J Radiation Oncology
Biol Phys 1998; 557-62.
Olsen J.H. - Second cancer following cancer of the respiratory system în
Dennmark. National Cancer Institute Monograph 1985; 68: 309-324.
Panosetti E., Luboinski B., Mamelle G. şi colab. - Multiple synchronous and
mathacronous cancers of the upper aerodigestive tract: a nine-year study.
Laryngoscope 1989; 99: 1267- 1273.
Popescu C.R. - Otorinolaringologie. Ed. Infoteam, Bucureşti, 1997; p. 186-191.
Popescu C.R. - Tratamentul complex al cancerului de laringe. Ed. SAS,
Bucureşti, 1994; p. 101-118, 141-145.
Ribeiro U., Safatle-Ribeiro A., Posner M. şi colab. - Comparative p53 mu tal
ionul analysis of multiple primary cancers of the upper aerodigestive tract.
Surgery 1996; 45-53.
Rinaldo A., Marchiori C, Faggionato L. şi colab. - The association of cancers
of the larynx with cancers of the lung. Eur Arch Otorhinolaryngol 1996;
253:256-59.
Rubinstein A.S., Graham J., Barnes N. - Associated carcinoma of tlie larynx
and lung. Archives of Otolaryngology 1958; 68: 710-714. .-.
Sagman U., Lischner M., Maki F. şi colab. - Second primary malignancies
foilowing diagnosis of small cell lung cancer. Journal Clinic Oncology 1992;
10: 1525-1553.
Salminen F., Pukkala I. şi colab. - Risk of second cancers among lung cancer
patiens. Acta Oncologica 1995; 34: 165-169.
Sarafoleanu D., Chiriac G. - Otorinolaringologie. Ed. Medicala Bucureşti,
1993; p. 219-224.
Schantz S., Spitz M.R., Hsu T.C. - Mutagen sensitivity în patients with head
and neck cancersc a biologic marker for risk of multiple primary
malignancies. Journal National of the cancer Institute 1990; 82: 1773-1775.
Silvestri F., Busani R., Cossati C şi colab. — High relative risk of a second
pulmonary cancer în patients affected by laryngeal cancer: differences by
specific site of occurrence and lung cancer histotype. Laryngoscope 1994;
104: 222-225.
Slaughter D.P., Southwick H.W., Smejkal W. - Filed cancerization în oral
stratified squamous epithelium. Cancer 1953; 6: 963-968.
Talmi Y., Bedrin L., Waller A. şi colab. - Second primary cancer of the
larynx în patients with lung cancer. The journal of Laryngology and Otology
1998; 112:252-57.
UMF "CAROL DAVILA FACULTATEA DE MEDICINĂ CATEDRA
ORL
REZUMAT
Lucrarea de diploma cu tema " Neoplasme primare multiple la pacienţii
carcinoame laringiene " aparţine absolventei Sturzu Elena Daniela.
Lucrarea are ca scop punerea în evidenta a dezvoltării neoplasmelor primare
multiple la nivelul tractului aero-digestiv superior, fiind alcătuita din doua parti :
parte generala şi speciala.
Partea generala a lucrării este o trecere în revista a principalelor caracteristici ale
neoplasmelor primare multiple : anatomia şi fiziologia laringelui ; definiţie ,
clasificare , epidemiologie , etiopatogenie , diagnostic pozitiv şi diferenţial
(capitolele 1 - 4) pentru ca în următoarele doua capitole sa se pună accent pe
principiile de tratament, prognostic şi evoluţia neoplasmelor primare multiple .
Partea speciala a lucrării prezintă un studiu clinic retrospectiv pe un număr de 29
de pacienţi cu neoplasme laringiene , internaţi în Clinica ORL a Spitalului
Coltea,pe o perioada de cinci ani , urmărind principalele caracteristici ale
neoplasmelor primare multiple la aceştia .
În elaborarea acestui studiu au fost folosite criteriile de selecţie a neoplasmelor
primare multiple formulate de Warren şi Gates .
Datele statistice au fost prezentate cu ajutorul graficelor şi tabelelor.
Lucrarea de diploma se incheie cu concluziile acestui studiu .
COORDONATOR ŞTIINŢIFIC
Prof. Univ. Dr. Cristian Radu Popescu
ÎNDRUMĂTOR ŞTIINŢIFIC
Asist. Univ. Dr. Serban Gabriel Bertesteanu