LEUCEMIILE ACUTE

CURS 6

Definitie
Grup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin afectarea CSH
Proliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de maturare

Etiologie:
Necunoscuta
1. Factori ereditari – frecvenţe crescute la gemeni monivitelini
2. Anomalii cromosomiale:
Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie Fanconi, sindrom
Bloom, aγγ congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie
3. virusuri – HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza)
4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri
5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomerază II, Cloramfenicol,
Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina,
6. Raze X
7. In evolutia unui SMPC (LGC), SMD, HPN

Clinic
I. Semne generale (astenie, alterarea starii generale +  in greutate)
II. Semne de insuficienta medulară (prin infiltrarea şi înlocuirea măduvei ososase cu celule
leucemice)
1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee
2. Sindrom infectios - febra, infectii prin granulocitopenie (frecvent faringiene, perianale,
piele, plamani, cu etiologie stafilococ, BGN)
3. Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii, hematoame, singerari in organe) -
prin scaderea numarului de Tr.
III. Semne de proliferare (infiltrare cu celule maligne)
 Splenomegalie  Hepatomegalie
 Adenopatie; masa mediastinala (cel T)
 Dureri osoase (spontane si la percutie)
 Rx. - aspect de benzi clare metafizare
 Artralgii
 Tumori - osoase
 testiculare, ovariene
 Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)
 Atingeri de nervi cranieni
 sindrom de hipervâscozitate

1
  leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm
 
Paraclinic
- Anemie aregenerativa
- Neutropenie - > pot lipsi la debut
- Trombopenie
- Blasti in periferie
- Numar de leucocite -  /N /,  + Hiatus leucemic
- Mielograma - blasti > 30%
- Punctia lombara - in LAL - localizare meningee
 
 Bilant al hemostazei - CIVD -  fibrinogenul
-  timpul Quick,  APTT
        - PDF
- Acid uric   retentie azotata (IRA) – nefropatia urica
- Prelevari bacteriologice (in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor
infectioase)

1. Recunoasterea L.A.
Măduva hipercelulară (examinare > 500 celule > 30% blasti = LA)

II. Diferentierea LAL - LAM

1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli
- granulaţii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile
- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive)
- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.
-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina, agranulară
 2. Examenul citochimic
Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza - MPOX
- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3)
Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice"
Lbl. -  PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear

PAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin
- r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)
Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.
• 3. Ex. M.E.
- MPOX – perinuclear (nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic - ex.
citochimic este negativ )
- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +)

2
 - POX plachetara
Granule  - > Mg Kbl.
Membrane de demarcatie

- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP (nu se evidentiaza in M.O.)

 
• 4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali
- citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata
-depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie
- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament
 LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79
 LAL - T - CD3, CD5, CD7
 Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima)
 Monobl. - CD14, CD15
 Antiglicoforina A - Ebl. imaturi
 CD41, CD42, CD61 - MgKbl.
 CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost
 
5. Examene citogenetice si de biologie moleculara
Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil
- nefavorabil
ex. - 5 (IL4, IL5) au prognostic prost.
 
CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)
• LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima
- blasti agranulari, fara corpi Auer

• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)

- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer
- promielocite  10%
- celule monocitare  10%

• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)

- promielocite 10-20%
- celule monocitare < 20%
- t (8,21)
Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile

• LA M3 - LA promielocitara
- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri

3
 - varianta hipogranulara
- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR-α
- frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata)

• LA M4 - LA mielo-monocitara
- Mbl > 20%
- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm3
2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune)
- LA-M4Bazo

• LA M5 - MA monocitara
-  80% celule monocitoide
- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)
- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)
- promonocite + monocite > 20%
- Lisosinurie → afectare tubulara renala

• LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo)

3 stadii - eritremia pură
- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate
- Mbl > 30% din cel. noneritroide
- leucemie - aspecte M1, M2, M4

• LA M7 - Megakarioblastica
- > 30% din celulele nucleate sunt Mgkblasti
- se poate asocia cu mielofibroza acută.

Leucemie acuta mieloblastica

• Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 → 12,2/100 000 >65 ani
• Caracteristici:
- Mai rar - adenopatii
- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA monoblastica)
Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5)
LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulanti
LAM4-5 - hipertrofie gingivala
- invadare cutanata
- invadare SNC
- ± tulburari de coagulare
Formatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom granulocitar (clorom)

4
Tratament
• Inductie - Antraciclina – Daunorubicina/ Adriamicina
+ Cytosina-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO
7-10 zile, 1-2 cicluri sau ARA-c in doze mari.
Tratamentul  aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptamini
Necesita tratament de intretinere si consolidare.

Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din cazuri.

RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc
  nu sunt celule blastice in SP
<5% Bl in MO ; fara corpi Auer
nu sunt focare leucemice extramedulare
Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei R (< 55-65 ani)

Leucemia acuta promielocitara

• Acid all trans retinoic +/- chimioterapie (Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă)
• Acidul All trans retinoic (ATRA)  maturare si diferentiere celulara
• Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani)
- febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare
Tratamentul CIVD
- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic
- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata
Tratament adjuvant (suportiv)
• transfuzii MER
• transfuzii MT
• prevenirea si tratarea infectiilor
- izolare ; cateter multiluminal,
- sterilizarea florei intestinale
- antibioterapie (cefalosporină + aminoglicozid)
- alergici – Aztreonam, Imipenem sau Piperacilina ± Vanco
+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )
- prevenirea infecţiilor fungice (Clotrimazol, Nistatin)
• factori de crestere celulara (↓ % infecţiilor + ↑ sensibilităţii la citostatice)
• profilaxia / tratarea hiperuricemiei
 
 Factori de prognostic sever:
- virsta > 60 ani, statusul de performanta,
- anomalii crs. -5, -7, t (9,22), anomalie 12p
- tipuri M4, M5
- aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere

5
 - celule leucemice ce exprima gena 1 ( rezistenta la medicamente - antracicline)
Boala reziduala
-RT-PCR (anomalii moleculare)
- FISH (hibridizare fluorescenta in situ) – aberatii citogenetice
Leucemie acuta limfoblastica.

Clasificare FAB
• LAL1 - Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni
- la copil
• LAL2 - la adult
- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta
• LAL3 (rara 1-2%)
- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole
- are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice
 
• LAL –T – mai frecvent la barbati , adulti (20%)
- + masa mediastinala
Clinic
• Adenopatii
• Splenomegalie
• Atingere SNC - invadare meningee
- localizare - encefalica / n. cranieni
- determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere
• Frecvente localizari osoase
• Localizari testiculare si ovariene in recidive.
• LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1
  - Adenopatii generalizate
   - Hepatosplenomegalie importante
     - Infiltrare cutanata
    - hiperCa + leziuni osteolitice
    - LiT CD4+ pleiomorfice
    - Anemie şi trombocitopenie rare
    - Evoluţie fulminanată
    - Frecvente infecţii oportuniste (imunodepresie)
    - Există forme cronice cu leziuni cutanate
Tratament
Inducerea remisiunii (inducţie):
6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m2/sapt
Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza
+ Tratament adjuvant (ca în LAM)
- transfuzii MER, masa trombocitara
6
 - Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP)

Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol

Remisiunea se obtine - 75% din cazuri la adulti

- > 90% din cazuri la copii
Tratament de intretinere 3-4 ani
- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza  masei tumorale reziduale
+ cure de reinductie (consolidare) -> PDN + Vincristina
+ tratament preventiv al localizarii la SNC
Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere
Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni complete , în special
în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă
Evolutie
• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)
- supravietuire - 5 ani – copil / 1,5 - 2 ani - adult
• in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.
• Recaderile - necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio
• daca se obtine remisiune noua aceasta este mult mai scurta

Factori de prognostic sever

- virsta > 14 ani (>35 ani)
- la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50 000/mmc)
- la barbati (risc de recadere testiculara) se face iradiere testiculara
- fenotip B
- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)), t(8 ;14), t(1 ;19)
- tipul L3
- întârzierea în instalarea remisiunii complete.