KERATINOCIT

FIBROBLAST
MACROFAG
NGF
kinine
kalicreina
Eferen]\
simpatic\
TNF  / IL
MAS TOCIT 5-HT
Histamina AFEREN} A
kalicreina NOCICEPTIV|
Reglare ascendent\
a receptorilor BK1 KININE KININOGENE

Rapid Lent

Dacă rolul unor substanţe eliberate prin degranulare mastocitară (luate individual) este
dovedit, există mai puţine informaţii în legătură cu factorul de creştere a nervilor (NGF). NGF
este sintetizat predominant de keratinocite, dar şi de fibroblaşti, mastocite şi celule gliale.
Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de şobolan), exprimă pe
suprafaţa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescută pentru
NGF. Leon şi colab 1n 1994, au arătat că mastocitul însuşi sintetizează, depozitează şi
eliberează NGF biologic activ, în cantităţi relevante fiziologic.
În ţesuturile lezate sau în care se dezvoltă fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF
creşte peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor în prezenţa
fosfatidilserinei şi a derivaţilor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesită prezenţa de Ca
extracelular şi nu este dependent de existenţa celulelor care leagă IgG şi IgE.
Diagrama schematică a posibilelor mecanisme pentru consecinţele senzoriale NGF-
dependente şi NGF-independente. Creşterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezie
termică şi mecanică (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).
Creşterea nivelului NGF are două efecte majore asupra terminaţiilor neuronilor senzitivi
care inervează ţesuturile respective. Primul efect se datorează acţiunii degranulante a NGF
asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizează şi stimulează terminaţiile
periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datorează stimulării directe de către NGF a
terminaţiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.
În ceea ce priveşte exprimarea canalelor şi receptorilor implicaţi în activarea
nociceptorilor, modularea activităţii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o ţintă atractivă
pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscînd relaţia timp-acţiune a NGF, se pare că
evenimentele rapide implică modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Este
documentat bine că NGF determină "reglarea ascendentă" a fluxului de ioni transportat prin
canalele de Na+ TTXi în neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale în
determinarea pragului de activare precum şi transmitere a informaţiei nociceptive.
S-au realizat modele experimentale care să reproducă inflamaţia şi algezia care o
acompaniază, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmează administrării NGF este
foarte asemănătoare cu cea care însoţeşte fenomenele inflamatorii tisulare. NGF produce
hiperalgezie termică şi mecanică al cărei mecanism poate fi explicat prin implicarea a două etape
distincte şi anume: a) hiperalgezia termică imediată care devine evidentă la 30 minute după
administrarea sistemică de NGF şi care se produce prin stimularea şi degranularea mastocitelor;
b) o etapă ce implică activarea receptorilor NMDA.
Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea
prealabilă a unor agenţi degranulanţi ai mastocitelor nu dezvoltă hiperalgezie termică în primele
3 ore după utilizarea NGF exogen.
 Lewin şi colab. au realizat experimente pe şobolani adulţi cărora li s-a administrat o
singură doză, sistemică, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Această administrare determină
instalarea hiperalgeziei termice în cîteva minute, hiperalgezie care durează cîteva zile. De
asemeni, apare şi o hiperalgezie mecanică. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care produce
degranularea mastocitelor şi cu antagonişti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 şi
METHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termică NGF indusă dar debutul a
fost întîrziat cu mai mult de 3 ore. În prezenţa ICS 205-930 şi a Methiotepin-ului, componenta
precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversată, animalele răspunzînd la stimulii termici cu
o hipoalgezie iniţială. În timp ce aceste rezultate indică un mecanism periferic pentru
hiperalgezia termică iniţială, constînd în degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonină şi
activarea receptorilor serotoninici, faza tardivă (7 ore - 4 zile după NGF), pare să fie controlată
central prin intermediul receptorilor NMDA.
Rolul mastocitelor în producerea hiperalgeziei termice după administrarea sistemică de
NGF este diferit de implicarea acestora în hiperalgezia ce urmează administrării locale
(intraplantare), de NGF. Aman şi colab., au realizat experimente pe loturi de şobolani adulţi
cărora li s-au efectuat următoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar în doză
de 4 micrograme, cîte o doză pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zile
compusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar începînd din ziua a 3-a s-a injectat
intraplantar aceeaşi doză de NGF ca mai sus.
Rezultatele au arătat că la şobolanii cărora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragul
termic nociceptiv a diminuat la 10 minute după administrare revenind la valoarea iniţială după 3
ore. În zilele 2 şi 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scădere semnificativă a
pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fără ca membrul
controlateral să fie afectat.
Implicarea mastocitului în procesul durerii (în clinica umană), este afirmată de Geddy
P.M. şi colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase şi
nedureroase. Plecînd de la constatarea că durerea în ALM poate fi spontană sau poate urma
atingerii sau modificărilor de temperatură, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producere
al durerii, şi anume:
- compresiune nervoasă;
- contracţia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor şi ischemie secundară
(ipoteză nerelevantă);
- modificări vasculare şi nervoase; mastocitele se află în apropierea nervilor şi a vaselor de
sînge şi sunt implicate în răspunsul imediat nervos şi vascular la leziuni uşoare şi modificări
de temperatură (se pare că mastocitele sunt prezente şi în alte tumori dureroase ale pielii).