Fiziopatologia cardiopatiei ischemice

Fiind un organ cu metabolism prin excelenţă aerob, inima are rezerve adaptative scăzute
în condiţiile unui aport deficitar de oxigen.
În situaţii fiziologice, aportul (oferta) de O2 la nivel miocardic este egal cu consumul
acestuia.

Factorii principali de care depind oferta şi consumul miocardic de oxigen

Când balanţa dintre aportul şi consumul de O2 se dezechilibrează, apare ischemia

miocardică.

Factorii ce influenţează oferta de O2 la nivel miocardic

Debitul coronarian (225-250 ml/min în repaus) depinde de presiunea de perfuzie şi de
rezistenţa la flux din zona arterelor coronare.

Factorii care influenţează rezistenţa vasculară coronariană

Factori metabolici:
o adenozina – producţia sa creşte în condiţii de hipoxie

Metabolismul adenozinei
1
 Factori neuro-umorali:
Rezistenţa coronariană poate fi influențată de o serie de factori nervoși şi umorali care
pot avea o acțiune fie directă asupra vaselor coronare, fie una indirectă prin stimularea
metabolismului cardiac şi eliberarea unor produși vasodilatatori.
Sistemul nervos simpatic
Efectele directe ale stimulării simpatice sunt mai greu de evidențiat datorită faptului că
acești factori prin stimularea receptorilor β1-adrenergici miocardici cresc activitatea cordului şi
astfel pot antrena o vasodilatație indirectă prin adenozină.
În ansamblu, efectul catecolaminelor asupra circulației coronariene este determinat de
prezenta a două tipuri de receptori adrenergici: α şi β.
Receptorii α sunt prezenți la nivelul trunchiurilor principale (mari) coronare, iar
stimularea lor produce vasoconstricţie. α-constricţia poate fi astfel implicată în apariția
spasmului coronarian.
Receptorii β2-adrenergici sunt repartizaţi omogen pe tot traiectul vaselor coronare şi
determină în urma stimulării – vasodilataţie.
Sistemul nervos parasimpatic
Acest sistem este responsabil de realizarea unei vasodilataţii coronariene moderate şi
chiar a unei redistribuiri a debitului coronar spre zonele subendocardice.

Factori umorali
Principalii factori care pot influenta rezistenţa coronariană sunt reprezentaţi de:
• Catecolaminele circulante cu acțiune similară celor eliberate la nivelul terminaţiilor
nervoase simpatice;
• Dopamina creşte activitatea cordului şi indirect prin adenozină poate determina
coronarodilataţie;
• Angiotensina II este un vasoconstrictor natural puternic ce produce vasoconstricţie
generalizată, inclusiv coronariană;
• Hormonul antidiuretic (vasopresina) determină constricţie coronariană prelungită,
iar acţiunea acestuia pe vasele coronare poate intra în discuţie în situaţiile în care
concentraţia lui plasmatică creşte mult peste valorile normale (şoc, terapie exagerată
cu ADH la pacienţi cu diabet insipid);
• Variaţiile presiunilor parţiale ale gazelor la nivel sanguin şi interstiţial. Astfel
hipoxemia cu hipoxie tisulară consecutivă şi hipercapnia determină
coronarodilataţie şi scăderea rezistenţei vasculare coronare;
• Modificările electrolitice, în special ale potasemiei. S-a constatat o scădere a
rezistenţei coronare în condiţii de hiperpotasemie şi invers.

Factori endoteliali şi miogenici

Factori endoteliali Factori miogenici

• Endotelinele
• EDCF
­ rezistenţa
• Enzima de conversie • Factori de creștere
coronariană
• Factori de creştere
• O2-

2
 • Adenozina
• PgI2
¯ rezistenţa • Adenozina
• EDRF (NO – constituţional)
coronariană • NO – indus
• EDHF
• lizofosfatidilcolina

Factorii ce influenţează consumul miocardic de O2

• Frecvenţa cardiacă
• Tensiunea parietală. La nivel ventricular tensiunea parietală este, conform legii Laplace,
direct proporţională cu presiunea intraventriculară şi cu raza ventriculară. Presiunea
intraventriculară depinde de elementele postsarcinii (vâscozitatea sângelui, volumul
sanguin, elasticitatea pereţilor arteriali – în special la nivelul aortei –, rezistenţa
vasculară centrală şi periferică), în timp ce raza ventriculară este în funcţie de volumul
telediastolic (presarcina)

Factorii determinanţi ai tensiunii parietale ventriculare

• Statusul contractil miocardic

Este influenţat de:
o presarcină,
o postsarcină,
o activitatea sistemului nervos vegetativ,
o factori umorali,
o electroliţi (Ca++),
o agenţi farmacodinamici cu efect inotrop pozitiv sau negativ

3
 Mecanismele ischemiei miocardice

Dezechilibrul între necesarul și aportul de oxigen – factor determinant al ischemiei

miocardice

1. Ateroscleroza coronariană
Ateroscleroza (ATS) este cea mai frecventă cauză de stenoză coronariană organică.
Leziunile aterosclerotice se dezvoltă în special în segmentele proximale ale arterelor coronare,
dar există şi posibilitatea prezenţei unui proces de ATS coronariană difuză.
Dacă procesul ateroscleros cuprinde concentric peretele vascular, stenoza rezultată este
mai stabilă în timp, iar ischemia miocardică survine în special datorită creşterii consumului de
O2 ce nu mai poate fi compensat. În cazul dezvoltării excentrice, porţiunea de perete vascular
ce nu este cuprinsă de procesul patologic are în mare parte păstrată funcţia vasomotrică. În acest
fel, peste leziunea organică se pot suprapune elemente patogenetice asociate cum ar fi spasmul
coronarian sau colapsul pasiv în zona stenozată, la care participă porţiunea parietală cu
elasticitate păstrată. Acest colaps este determinat de scăderea presiunii hidrostatice, ca urmare
a vitezei crescute sanguine în zona stenotică.

Reprezentarea schematică a fenomenului de colaps vascular în zona stenozată excentric

4
 Leziunea aterosclerotică în evoluţie se poate complica prin fisurare, hemoragie,
tromboză, fenomene ce agravează stenoza şi care induc manifestări severe de ischemie
miocardică.
Cel mai frecvent, factorii mecanici sunt cei care determină ruperea plăcii ateromatoase.
Inflamaţia poate contribui la acest proces (au fost identificați agenți patogeni în placa
ateromatoasă: Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus, și Helicobacter pylori).
Dacă stenoza se instalează progresiv, se creează posibilitatea dezvoltării circulaţiei
colaterale. Cum presiunea hidrostatică distal de stenoză este mai mică, prin vasele colaterale va
apare un influx sanguin spre zona ischemică, suficient pentru menținerea viabilităţii
miocardului în condiții bazale.

Importanţa dezvoltării circulaţiei colaterale

Prezenta colateralelor însă, poate favoriza instalarea unui „sindrom de furt coronarian”.
Astfel, în condiţiile creşterii necesarului de O2 în miocardul sănătos (efort) sau sub acţiunea
unor coronarodilatatoare arteriolare, rezistenţa vasculară periferică şi presiunea hidrostatică
(PH) în zona normală se reduc brusc, antrenând prin colaterale sânge din teritoriul deservit de
coronara stenozată, ceea ce agravează ischemia în zona respectivă.

Fenomenul de „furt sanguin” favorizat de prezenţa colateralelor

5
 2. Leziuni coronariene non-aterosclerotice
Îngustarea arterelor coronare poate fi realizată şi prin leziuni de altă natură, în
special printr-un proces inflamator sau autoimun.

Felul
Leziune Tipul coronarelor
Afecțiune obstrucției
coronariană implicate
• Lues
• Tuberculoză
• Lepră
• Ricketsioză
• Colagenoze
o LES
Inflamații specifice o Artrită reumatoidă mari
Progresiv
sau nespecifice o Spondilită ± mici
anchilozantă
o Periarterită
nodoasă
• Granulomatoză Wegener
• Boală Takayasu
• Boală Kawasaki
• Amiloidoză
• Mucopolizaharidoze
• Gangliozidoze
Proliferare mici
• Homocistinurie
intimală şi Progresiv ± mari
îngroşare parietală • Boala Fabri
• Fibroză post-radioterapie
• Diabet zaharat

• Tumori
o primare
Compresiune mari
o metastatice Progresiv
extrinsecă ± mici
• Anevrism al sinusului
Valsalva
• Iatrogen
o intraoperator
o coronarografie
Leziuni mecanice Acut mari
• Contuzii
• Disecţie de aortă şi
coronare
• Trombocitoze
• Policitemie
Tromboză mici
• C.I.D. Acut
in situ ± mari
• Purpură trombotică
trombocitopenică
mici
Fără leziuni • Spasm coronarian Acut
± mari
coronare sau cu
leziuni minime • Sindrom X coronarian Progresiv mici

6
 3. Tromboza coronariană
Ocluzia parţială a arterelor coronare printr-un depozit plachetar constituie o cauză
frecventă de ischemie miocardică prelungită (angină instabilă), în timp ce ocluzia trombotică a
unui vas cu proces aterosclerotic asociat stă la baza infarctului miocardic acut în până la 80-
90% din cazuri.
În cazul trombozei coronariene, agregarea plachetară deţine rolul principal, coagularea
intervenind ca un mecanism secundar.
Apariţia leziunilor endoteliale, fisurarea şi ulcerarea plăcii de ATS favorizează
expunerea zonelor subendoteliale la factorii plasmatici şi la plachete, ceea ce induce o aderare
şi agregare plachetară primară. Factorii eliberaţi de plachetele activate contribuie la recrutarea
de noi plachete şi apariţia unei agregări secundare.
Concomitent se eliberează tromboxan A2 (substanţă vasoconstrictoare) ce reduce şi
mai mult lumenul coronarian şi care produce asociat degranularea plachetelor cu eliberare de
factori implicaţi în agregarea plachetară secundară şi în coagularea ce definitivează procesul
trombotic.
În apariţia trombozei pe fond aterosclerotic contribuie şi factori hemodinamici cum ar
fi fluxul sanguin turbulent din zonele respective.
S-au făcut corelaţii între tulburările metabolismului lipidic şi predispoziţia la tromboză
coronariană. Astfel la bolnavii cu hiperlipoproteinemie tip II-a s-a observat o hiperreactivitate
plachetară însoţită de modificări ale membranei, ca urmare a conţinutului crescut în colesterol.
Tromboxanul A2 (TxA2) eliberat de plachete în urma agregării primare stimulează de
asemenea sinteza de PgI2, substanţă cu acţiune vasodilatatoare ce contracarează efectul
vasoconstrictor. S-a observat la anumiţi bolnavi cu cardiopatie ischemică prezenţa unui
dezechilibru între TxA2 şi PgI2 în favoarea primului:
• creşterea TxA2 în timpul unor episoade de ischemie miocardică acută spontană
(angină de repaus, angină Prinzmetal) sau după efort;
• creşterea sensibilităţii plachetare la TxA2;
• scăderea producţiei de PgI2 în contextul unei ATS coronariene;
• scăderea sensibilităţii plachetare la PgI2.

4. Spasmul coronarian
Spasmul unei artere coronare normale sau lezate reprezintă o cauză importantă a
ischemiei miocardice. Intervenţia sa fost demonstrată angiografic şi farmacologic (prin
ergonovină). Spasmul coronarian intervine în angina Prinzmetal, angina pectorală instabilă
dar poate fi o verigă patogenetică şi în angina de efort sau de repaus.
Mecanismul de producere este complex.
S-a observat o interdependenţă între spasmul coronarian şi agregarea plachetară. În
urma agregării plachetare rezultă prin activarea tromboxan-sintetazei TxA2 ce poate fi
responsabil de spasmul coronarian în special pe arterele coronare îngustate organic (mai
ales ATS), întrucât plachetele aderă frecvent în zona acestor leziuni, de unde sub influenţa
unor stimuli corespunzători pot elibera tromboxanul. Serotonina eliberată de plachete se
asociază acţiunii TxA2.
Întrucât sunt inactivate rapid, TxA2 şi serotonina intervin practic doar în inițierea
fenomenului vasoconstrictor. Vasoconstricţia poate fi însă susținută sub acțiunea
endotelinelor.
Existența spasmului coronarian la pacienții cu ATS explică variabilitatea posibilă a
crizelor de angină la aceeași bolnavi. Astfel criza poate apare uneori după un efort minor,
pentru ca în alte momente pacientul respectiv să poată susţine un efort mai mare fără apariția
manifestărilor ischemice.

7
 Bazele moleculare ale spasmului coronarian
Factorul ce determină contracția musculaturii netede din peretele coronarian este
creşterea concentrației de Ca++ intracitosolic şi implicit din jurul miofilamentelor, fenomen
în care sunt implicate mai multe mecanisme:
A. Eliberarea Ca++ din reticulul endoplasmic unde se găsește depozitat intracelular.
Această eliberare este favorizată de noradrenalină, angiotensină, histamină, etc.;
B. Creşterea influxului de Ca++ în celulă, realizată prin :
a. Mecanism legat de receptori specifici pentru agonişti care acționează prin
Ca++ (α şi β adrenomimeticele, histaminomimeticele, serotonina,
angiotensina II, ergonovina, etc). Influxul de Ca++ se realizează printr-o
subunitate legată de receptorul respectiv;
b. Influx prin canalele ionice voltaj-dependente;
c. Prin schimb Na+-Ca++ în care este implicată o proteină cu rol de
schimbător, a cărei activitate depinde de pompa Na+ - ATP-dependentă.
C. Scăderea activității pompei de Ca++-ATP-dependentă cu rol în scoaterea
++
Ca în exteriorul celulei.

Mecanisme implicate în creşterea concentraţiei intracelulare de Ca++

8
 5. Embolismul coronarian
Reprezintă o cauză mai rară de reducere bruscă a fluxului coronarian. Poate
determina ischemie severă miocardică până la necroză. Embolii pot avea origini variate:
• Endocardite bacteriene;
• Trombi formați la nivelul atriului stâng în condiții de fibrilație atrială;
• Valvulopatii;
• Substanțe de contrast;
• Emboli mobilizați intraoperator; etc.

6. Disfuncția endotelială
Funcțiile normale ale endoteliului, în special cu privire la modularea vasomotricităţii
şi a echilibrului hemostatic, pot fi perturbate atât în condițiile unor leziuni vasculare
evidente (aterosclerotice sau non-aterosclerotice), cât şi în lipsa acestora.
În ateroscleroză se constată o disfuncție endotelială asociată cu perturbări
consecutive ale funcției coronarodilatatoare şi antitrombotice. O cauză evidentă a acestei
disfuncții endoteliale o reprezintă stresul oxidativ la care este supus endoteliu. În acest sens,
un rol important revine LDL-oxidate şi radicalilor liberi ai oxigenului. Anionul superoxid
generat la nivelul leziunii aterosclerotice inactivează rapid EDRF-ul (NO) şi implicit
anulează efectele acestuia.
Afecțiunile dismetabolice (hiperlipoproteinemiile, diabetul zaharat), infecțiile,
fumatul, pot creşte stresul oxidativ vascular şi se implică astfel în apariția disfuncțiilor
endoteliale şi a leziunilor endoteliale primare, devenind în același timp o verigă
patogenetică în generarea aterosclerozei.

7. Creşterea necesarului miocardic de O2

Balanța cerere-ofertă miocardică de O2 poate fi perturbată şi prin creşterea
necesarului de O2, care dacă nu este însoțită şi de o creștere corespunzătoare a aportului
poate genera ischemie miocardică. Factorii determinanţi ai consumului miocardic de oxigen
sunt: tensiunea parietală; frecvenţa cardiacă; statusul contractil ventricular.
În prezenţa unei stenoze coronariene chiar moderate, stimulii care cresc necesarul
de O2 la nivel miocardic prin augmentarea celor trei parametrii pot induce ischemie. Astfel
cerința de O2 poate creşte în:
1. Efort fizic susținut;
2. Hipertrofii ventriculare din:
a. Valvulopatii aortice;
b. HTA;
c. Cardiomiopatii hipertrofice;
3. Hipersecreție de hormoni care accentuează funcțiile cardiace:
a. Tireotoxicoză;
b. Feocromocitom;
4. Stări febrile;
5. Infecții;
6. Anxietate;
7. Sindroame hiperkinetice din hipoxiile de:
a. Aport
• Hipoxia hipoxică prin scăderea pO2 din aerul atmosferic
• Hipoxia hipobarică datorită rarefierii aerului în condiții de hipobarism

9
 • Hipoxia pneumogenă prin tulburări de:
Ø Ventilație
Ø Difuziune alveolo-capilară
Ø Perfuzie
b. Transport
• Hipoxia circulatorie sau de stază
Ø Insuficiență cardiacă
Ø Șoc
• Hipoxia anemică prin tulburări cantitative sau calitative ale
hemoglobinei
c. Utilizare
• Hipoxia histotoxică (blocarea enzimelor lanțului respirator)

Fiziopatologia consecințelor ischemiei miocardice

1. Tulburări metabolice şi electrolitice

Scăderea oxigenului la nivelul fibrei miocardice determină:
• Supresia producţiei aerobe de ATP;
• Creşterea concentrației de fosfor şi de ADP. Aceasta va stimula PFK, enzima cheie
a glicolizei. Ca urmare, captarea glucozei la nivelul miocardului şi producția
anaerobă de ATP va creşte. Acumularea piruvatului inversează funcția cinetică a
izoenzimei LDH-miocardică şi astfel miocardul va produce lactat în loc să-l
consume. Tot plecând de la piruvat se va forma în exces alanină printr-un proces de
transaminare, întrucât în condiții de hipoxie severă aminoacizii citosolici nu mai sunt
folosiți în procesul de sinteză proteică. Catabolizarea cu randament scăzut a
glucozei, face ca în unitatea de timp să se consume mai multă glucoză. În consecinţă,
pe lângă o creştere a captării glucozei se va intensifica glicogenoliza. Într-un cord
ischemic, granulele de glicogen vizibile la microscopul electronic diminuă sau
dispar;
• Creşterea producţiei de adenozină responsabilă de vasodilataţia compensatorie a
arteriolelor coronare;
• Blocarea fosforilării oxidative. Ca o consecință va apare o blocare consecutivă a
ciclului Krebs şi implicit a oxidării piruvatului, acizilor graşi şi aminoacizilor.
Acumularea de acizi grași liberi intracelular are ca şi consecinţă apariţia de leziuni
ale membranei prin efect „detergent”. Acumularea de H+ sub formă de NADH+ duce
la constituirea unei acidoze intracelulare, cu creşterea permeabilității membranei
celulare şi apariția în circulația sanguină a unor constituenți celulari ce reprezintă
markeri umorali ai procesului de miocitoliză.

10
 Tulburări metabolice din ischemia miocardică şi consecințele lor

Tulburările electrolitice cele mai importante vizează ionii de K+, Na+ şi Ca++. Prin
scăderea concentrației de ATP este compromisă activitatea ATP-azelor şi implicit a pompelor
ionice ATP-dependente.
Ca urmare a perturbării pompei de Na+-K+ se produce un influx crescut de Na+,
concomitent cu efluxul masiv de K+. Prin creşterea tonicităţii intracelulare este atrasă apa
în celulă, rezultând hiperhidratare şi edem celular.
Perturbarea pompei de extruzie a Ca++ determină acumularea cationului la nivel
intracelular. La creşterea concentraţiei citosolice miocitare de Ca++ mai participă
perturbarea recaptării Ca++ în reticulul endoplasmic, întrucât şi acest mecanism este ATP-
dependent, concomitent cu eliberarea crescută de Ca++ din reticul. Mai poate intra în discuție
apariția unui schimb ionic (transmineralizare) între Ca++ extracelular şi Na+ acumulat în
exces intracelular, precum şi o deschidere excesivă a canalelor de Ca++ sub acțiunea
catecolaminelor eliberate în exces.
Concentrația intracelulară crescută de Ca++ are ca şi rezultat tulburări metabolice şi
funcţionale celulare, precum şi apariția unor leziuni până la miocitoliză. În acest sens sunt
activate unele fosfolipaze sarcolemale, lizozomale şi proteaze. Prin acumulare de Ca++
intramitocondrial rezultă perturbări ale funcției acestor organite, antrenând un cerc vicios
în ceea ce privește scăderea concentrației de ATP din celulă.

11
 Consecinţele tulburărilor electrolitice ca rezultat al ischemiei miocardice severe sunt
schematizate în figura următoare.

Tulburări electrolitice din ischemia miocardică

şi consecinţele lor

2. Disfuncţia contractilă
Experimental s-a observat o reducere a forţei contractile în 6-10 secunde după ocluzia
coronariană. Principalele mecanisme implicate sunt:
• Reducerea potenţialului energetic prin scăderea fosfaţilor macroergici;
• Dezvoltarea rapidă a unei acidoze intracelulare.
Zonele miocardice cu contractilitate afectată duc la scăderea funcţiei sistolice
ventriculare concretizată prin diminuarea volumului sistolic, fracţiei de ejecţie şi debitului
cardiac.
Prin afectarea relaxării diastolice se creează condiţii pentru creşterea rezistenţei la
umplerea ventriculară.
Ca urmare a golirii incomplete ventriculare din timpul sistolei creşte presiunea
telediastolică, creându-se premizele dezvoltării insuficienţei ventriculare.
Dacă leziunile miocardului depășesc 40%, scăderea corespunzătoare a performanţei
cardiace poate duce la apariția șocului cardiogen.

12
 3. Modificări electrice

Tulburări de ritm şi de conducere

Instabilitatea electrică a miocardului ischemic duce la apariţia unor tulburări de ritm cu
punct de plecare atrial sau ventricular.

Tulburări de ritm întâlnite în infarctul miocardic acut

ATRIALE
• Tahicardie sinusală
• Bradicardie sinusală
• Tahicardie paroxistică atrială
• Flutter atrial
• Fibrilaţie atrială
VENTRICULARE
• Extrasistole ventriculare (EV)
o politope
o grupate în salve
o sistematizate (bigeminism, trigeminism, etc.)
• Tahicardie paroxistică
• Fibrilaţie ventriculară

Tulburările de conducere apar în urma leziunii şi necrozei miocardice cu interesarea

structurilor specializate în conducerea potenţialelor de acţiune. Mai frecvent apar blocuri
atrioventriculare de grad I, II, III şi blocuri de ramură. În blocul de grad III se instalează ritmul
idioventricular, ce îngreunează diagnosticul electrocardiografic al infarctului miocardic acut.
În cursul ischemiei miocardice acute creşte activitatea sistemului simpato-adrenal, ce
poate fi determinată de durere, anxietate şi de stimularea reflexă a sistemului nervos vegetativ
simpatic periferic. Rezultă o creştere a catecolaminelor circulante de provenienţă medulo-
suprarenaliană, precum şi o eliberare de noradrenalină la nivelul teritoriului ischemic.
Experimental, s-a stabilit o corelaţie între nivelul crescut al catecolaminelor circulante
din timpul ischemiei şi gravitatea aritmiilor ventriculare.
Pe lângă tulburările de ritm şi de conducere, în cursul ischemiei miocardice apar
modificări caracteristice ale traseului ECG (vezi Lucrări Practice de Fiziopatologie).

Moartea cardiacă subită este moartea determinată de colaps circulator instantaneu şi subit,
apărut la o oră de la modificarea iniţială sau la 6 ore de la instalarea simptomelor. Cel mai
frecvent apare datorită unei aritmii severe, la indivizi care nu au factori de risc cardiaci evidenți,
dar care au anumite riscuri genetice şi de mediu nerecunoscute. Nu se știe exact ce declanșează
aceste aritmii fatale. Mecanismele de transformare a miocardul electric stabil în instabil
identificate sunt:
n agregare plachetară/embolizare distal de placa ateromatoasă ulcerată
n stimularea cronică a sistemului RAA → modificări electrofiziologice ce
predispun la aritmii
n repartiția neuniformă a stimulării simpatice în miocard → favorizează
declanșarea tahiaritmiilor.

4. Disfuncţia endotelială
Endoteliul vascular datorită factorilor vasoactivi elaboraţi deţine un important rol în
reglarea debitului coronarian. NO reprezintă un principal factor elaborat de endoteliu, cu
proprietăţi vasodilatatoare, antiagregante plachetare, antiproliferative asupra musculaturii
netede vasculare, având şi proprietăţi modulatoare asupra adezivităţii neutrofilelor.
O serie de date experimentale arată o diminuare a vasodilataţiei mediate prin NO în
condiţii de ischemie şi reperfuzie coronariană.
Radicalii liberi generaţi în timpul reperfuziei (în special ionul superoxid) sunt implicaţi
în scăderea postischemică a producţiei şi activităţii NO.

13
 În condiţii de ischemie, anionul superoxid (O2-) produs în exces poate reacţiona cu NO,
rezultând anionul peroxinitrit din care se formează anionul hidroxil (OH-) cu potenţial toxic
local.
În condiţiile scăderii producţiei de NO este favorizată şi agregarea şi adezivitatea
plachetară la endoteliu şi structurile subendoteliale.

5. Modificări umorale
În urma leziunilor membranare ca rezultat al activării fosfolipazelor sarcolemale şi
lizozomale prin creşterea concentraţiei Ca++ din fibra miocardică are loc trecerea unor
constituenţi ai cardiomiocitelor în sânge, care prin dozare reprezintă markeri ai miocitolizei.
Eliberarea din miocite depinde de localizarea lor intracelulară (citosolică, mitocondrială,
lizozomală), de greutatea moleculară, precum şi de fluxul regional sanguin şi limfatic.
Markeri enzimatici
• Creatinfosfokinaza (CPK)
• Transaminaza glutam-oxalacetică (TGO) sau aspartat aminotransferaza (ASAT)
• Lactat-dehidrogenaza (LDH)
Markeri non-enzimatici
• Troponinele specifice cardiace „T” şi „I”
• Mioglobina
• Lanţurile uşoare de miozină

Dinamica principalilor markeri în infarctul miocardic acut

Alți markeri:
Markeri pentru sindromul inflamator coronarian: proteina C reactivă (CRP);
proteina C reactivă înalt sensibilă (high-sensitive CRP) ( hs-CRP); factorul de necroză
tumorală alfa (TNF-alfa)
Markeri pentru instabilitatea plăcii aterosclerotice: mieloperoxidaza (MPO);
metaloproteinazele matriciale (MPMs); ligandul solubil CD40 (sCD40L)
Markeri pentru riscul crescut de afecțiuni cardiovasculare: homocisteina

14
 6. Modificări morfologice
În urma ocluziei acute coronariene apar o serie de aspecte anatomopatologice
particulare. Lezarea miocardică este în general neomogenă, cel mai afectate fiind zonele
subendocardice.
Modificări precoce (în primele ore) la nivelul miocardului pot fi observate microscopic
doar prin coloraţii speciale (ex. col. Lie). În general aspectele microscopice şi macroscopice
caracteristice necrozei apar după 24 - 36 ore. (vezi Anatomie Patologică)

7. Durerea cardiacă de origine coronariană

Deşi există şi forme nedureroase de cardiopatie ischemică, durerea din angina pectorală
şi infarctul miocardic acut reprezintă un element important apărut în cascada evenimentelor
ischemice.
Perturbarea metabolismelor intermediare ca urmare a hipoxiei şi reducerea efectului „de
spălare” pe care microcirculaţia îl are asupra cataboliţilor este urmată de acumularea unor
valenţe acide şi a unor substanțe (histamină, serotonină, bradikinine, adenozină) ce pot stimula
terminaţiile nervoase senzitive aparținând sistemului nervos vegetativ simpatic. Ar putea fi
implicată şi creşterea K+ interstițial, ca urmare a efluxului crescut din cursul ischemiei.
Fibrele nervoase senzitive sunt dendrite ale neuronilor senzitivi vegetativi din ganglionii
spinali T1-T4 (protoneuronii căii). Axonii lor continuă rădăcina posterioară a nervilor spinali
respectivi şi pătrund în măduvă unde la nivelul cornului posterior fac sinapsa cu deutoneuronii
căii. Axonii acestora se încrucișează la nivel medular şi ajung în cordonul lateral de parte opusă,
urmând apoi un traiect ascendent până la talamus unde se realizează sinapsa cu cel de-al treilea
neuron. De aici, se realizează proiecția corticală cu conștientizarea senzației dureroase. Calea
ascendentă trimite colaterale la formațiunea reticulată din trunchiul cerebral, hipotalamus,
sistemul limbric. Conexiunile cu centrii afectivității imprimă o notă afectivă durerii anginoase,
iar cele cu fibrele nervoase ale nervilor cutanat medial al braţului, cutanat medial al antebraţului
şi ulnar, favorizează iradierea în dermatomerele respective: faţa medială a braţului, faţa medială
a antebraţului şi degetul mic.

15
 CLASIFICAREA CARDIOPATIEI ISCHEMICE
Apare la efort, nu îşi schimbă caracteristicile şi cedează
la nitroglicerină

Angina Mecanism: reducerea fluxului sanguin sau creşterea

stabilă tonusului arterial coronarian, creşterea necesarului de
oxigen la miocard

Debut recent, caracter crescendo al durerii, nelegată de

efort, durează peste 10 min

Angina Mecanism: tromboze intermitente (activarea plăcuțelor

instabilă şi a coagulării), reducerea fluxului sanguin,
vasoconstricție (lipsa factorilor de relaxare), rupturi
minore ale vaselor stenozate

ANGINĂ
PECTORALĂ Apare predominant în repaus, iar dimineața când creşte
Variant activitatea simpatică poate trezi pacientul
Angina sau
Angina
Mecanism: spasm ocluziv, ce se poate suprapune pe
Prinzmetal stenoză coronariană ușoară ce determină ischemie
transmurală si elevarea trecătoare a ST; astfel se explică
şi riscul aritmiilor severe

Angina Apare frecvent în repaus, corelat cu stresul

microvasculară emoțional
(sindrom X
miocardic)
Mecanism: hipersensibilitate la anumiți stimuli

Conceptual, IM este necroza miocardică determinată de

CARDIOPATIE ischemie. Cauza este o întrerupere totală a perfuziei regionale
miocardice
ISCHEMICĂ
Cauza cea mai frecventă este ruptura plăcii ateromatoase. La
nivelul fisurii sângele vine în contact cu miezul ateromului,
INFARCT plăcuțele aderă şi secretă mediatori vasoconstrictori şi
MIOCARDIC trombogeni. Astfel în același timp se produce vasospasm şi se
formează un tromb. Când ocluzia este completă, pe ECG apare
elevarea ST.
Alte cauze de IM sunt embolia coronariană, vasculite,
vasospasm primar, boli infiltrative sau degenerative, boli
aortice, anomalii coronariene congenitale sau traumatisme
coronariene.
Complicațiile timpurii ale IM sunt: insuficiența cardiacă, șocul
cardiogen, tulburările de conducere şi aritmiile.
Complicațiile tardive includ regurgitarea mitrală, ruptura
miocardică, anevrisme ventriculare stângi, angină,
pleuropericardită, sindrom Dressler (reacție imună împotriva
antigenelor miocardice din IM).

Datorită mecanismelor (ruperea plăcii ateromatoase, tromboza şi

vasoconstricţia) implicate în ischemia miocardică din angina instabilă, IM non-ST
elevat (NSTEMI) și situațiile care evoluează cu ST elevat dar troponina negativă
(STE), acestea au fost grupate în SINDROMUL CORONARIAN ACUT (SCA)

!!! Scurte episoade alternative de ischemie-reperfuzie sunt benefice atât înainte de ischemie, denumite
precondiţionare, cât şi după ischemie, denumită postcondiţionare.
Reperfuzia miocardică severă post IM poate determina însă leziunile de reperfuzie miocardică (disfuncție
endotelială şi microvasculară, disfuncție metabolică, necroză sau apoptoză celulară).

16
 FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR HOMEOSTAZIEI TENSIONALE

Presiunea arterială reprezintă presiunea exercitată de sânge asupra unităţii de suprafaţă a

arborelui circulator având valori normale de < 120mmHg – cea sistolică şi < 80mmHg – cea
diastolică. Factorii de care depinde aceasta sunt pe de o parte debitul cardiac şi pe de altă parte
rezistenţa vasculară periferică totală (fig. 1).

Fig. 1. Factorii determinanţi ai presiunii arteriale

Tulburările homeostaziei tensionale sunt reprezentate de creşteri sau scăderi ale presiunii
arteriale:
• sindroame hipertensive
• sindroame hipotensive

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

Hipertensiunea arterială (HTA) reprezintă creşteri ale presiunii sistolice şi/sau diastolice
peste valorile normale (tabel I)
Tabel I
Clasificarea presiunii arteriale la adult *
Categorie Presiune arterială sistolică Presiune arterială diastolică
(mmHg) (mmHg)
Optimă < 120 și < 80
Normală 120 – 129 și/sau 80-84
Normal înaltă 130 – 139 și/sau 85-89
Hipertensiune grad 1 140-159 și/sau 90-99
Hipertensiune grad 2 160-179 și/sau 100-109
Hipertensiune grad 3 ≥ 180 și/sau ≥ 110
Hipertensiune sistolică ≥ 140 și < 90
izolată **
* dupa Ghidul ESC/ESH 2018 pentru managementul hipertensiunii arteriale
** Hipertensiunea sistolică izolată este gradată 1, 2,sau 3 conform valorilor TAS din intervalele indicate

Dintre factorii mai importanţi de risc pentru hipertensiunea arterială menţionăm:

• Factori care nu pot fi controlaţi: vârsta; sexul;istoricul familial de hipertensiune arterială.

1
 • Factori care pot fi controlaţi: fumatul; sedentarismul; obezitatea; stresul; aportul crescut
de sare; consumul excesiv de alcool; alimentaţie bogată în grăsimi saturate.
La rândul ei, hipertensiunea arterială face parte din factorii majori de risc cardiovascular
alături de: fumat, obezitate (IMC ≥ 30), sedentarism, dislipidemie, diabet zaharat, vârstă ( > 55 ani
bărbaţi, > 65 ani femei), etc.

Mecanismele hipertensiunii arteriale

Presiunea arterială are tendința de creștere ori de câte ori cresc unul sau ambii factori
determinanţi principali (debitul cardiac, respectiv rezistenţa vasculară periferică totală).
Participarea sistemului nervos vegetativ
Sistemul nervos vegetativ simpatic intervine în homeostazia presională sanguină prin
catecolaminele endogene: noradrenalină (eliberată la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice),
adrenalină (eliberată la nivelul medulosuprarenalei), dopamină (neurotransmițător din grupa
catecolaminelor, precursor de noradrenalină).
Catecolaminele pot creşte pe de o parte debitul cardiac prin creşterea frecvenţei cardiace şi a
forţei contractile (efect inotrop +) şi pe de altă parte rezistenţa vasculară periferică prin
vasoconstricţia arteriolară din teritoriile vasculare bogate în alfa receptori.
Argumente pentru participarea sistemului nervos simpatic în hipertensiunea arterială:
• rolul cert al hipersecreţiei de catecolamine în HTA din feocromocitom;
• efectul medicamentelor ce blochează activitatea sistemului simpatic în terapia
HTA
Participarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
SRAA intervine în HTA prin angiotensina II (substanţă vasoconstrictoare arteriolară directă
şi stimulatoare a sistemului nervos simpatic, determinând creşterea rezistenţei vasculare periferice)
şi prin retenţia de sodiu şi apă datorată amplificării producţiei de aldosteron. Creşterea consecutivă
a volemiei duce la augmentarea presiunii arteriale atât printr-un factor direct cât şi indirect
(creşterea presarcinii şi implicit a forţei de contracţie miocardică – prin efect Frank-Starling, cu
creşterea debitului cardiac). Retenţia de sodiu poate creşte reactivitatea vasculară la stimuli
vasoconstrictori, iar prin hiperhidratarea endotelială duce la reducerea şi mai pronunțată a
lumenului vascular şi practic la creşterea rezistentei vasculare periferice. Favorizează de asemenea
scăderea sensibilităţii baroreceptorilor vasculari la variaţiile presiunii arteriale, perturbând astfel
mecanismele de reglare prin feed-back ale acesteia. (fig. 2)

Fig. 2 Rolul SRAA

2 în HTA
 Presiunea arterială mai poate să crească şi prin modificarea celorlalţi parametri determinanţi:
• Creşterea volumului sanguin:
O Retenţie hidro-salină (în care un rol important îl are SRAA)
O Modificări structurale/funcţionale renale
• Creşterea vâscozităţii sanguine:
O Hiperproteinemii severe (în paraproteinemii)
O Poliglobulii primare sau secundare
• Scăderea elasticităţii pereţilor vasculari (ai arterelor mari) ceea ce duce la
creşterea valorii sistolice a presiunii arteriale:
O Ateroscleroză

Criterii de clasificare a HTA

1. Etiologic
• Primară, esenţială sau idiopatică
• Secundară
2. Patogenetic
• HTA de debit
• HTA de rezistență vasculară periferică
3. Criteriul clinic
• HTA sistolică
• HTA diastolică
• HTA sistolo-diastolică
4. Criteriul nivelului plasmatic al reninei
• HTA hiporeninemică
• HTA normoreninemică
• HTA hiperreninemică

I. Hipertensiunea arterială primară, esențială sau idiopatică

Reprezintă forma de hipertensiune arterială de etiologie nedefinită, reprezentând 80- 95%
din cazuri.
Patogeneză
HTA primară este o afecțiune multifactorială în determinismul ei intervenind atât factori
genetici cât și mezologici.

1. Ereditatea
Factorii genetici pot interveni prin:
• Tulburări ale transporturilor cationice transmembranale, în special vizând Na+
o Existența unor gene susceptibile la mutații (genele angiotensinogenului, a
ENaC [epithelial amiloride-sensitive sodium channel], a proteikinazelor
serin-treoninice WNK, etc.):
§ Defecte monogenice – sindr. Liddle (afecțiune cu transmitere
autozomal dominantă cauzată de hiperactivitatea canalelor de sodiu
amilorid sensibile (ENaC) ale celulelor principale ale tubilor colectori
corticali, afecțiune în care s-au evidențiat mutații la nivelul genei care
codifică subunitățile gama sau beta ale ENaC (cromozomul 16),
structuri importante pentru reglarea activității ENaC, având ca și
consecință creșterea reabsorbţiei de sodiu, creșterea volumul
plasmatic și hipertensiune arterială.

3
 § Familia de proteikinaze serin-treoninice WNK (with-no-lysine [K])
sunt potențial implicate în patogeneza hipertensiunii arteriale
esențiale, intervenind în reglarea transportului ionilor de Na+ şi K+. În
populația de bolnavi cu HTA esențială există un polimorfism al
genelor WNK. Mutațiile WNK1 și WNK4 conduc la HTA, ca rezultat
al intensificării retenției renale de Na+.
o Polimorfismul genelor ce codifică adducina (proteină citoscheletală) – cu
creșterea numărului de pompe de Na+ în membrana tubulară și creșterea
reabsorbţiei de Na+ la nivel tubular proximal
• Incapacitatea relativă de inactivare a angiotensinei II
• Tulburări legate de receptori, etc.
Argumente pentru rolul factorilor genetici :
• Gemenii uni- sau bivitelini (chiar dacă se dezvoltă în medii diferite), frații, rudele
apropiate, dezvoltă HTA dacă au antecedente heredocolaterale de HTA, riscul
fiind între 20 şi 70%. Dacă ambii părinți au HTA, riscul pentru descendenți este
mult mai mare.
• Experimental s-au obținut linii de șobolani hipertensivi prin încrucișări
consanguine.

2. Rolul ionilor de Na+ , Ca++ , Cl- și sensibilitatea la sare

Dintre factorii de mediu ce pot interveni în apariția HTA primare, un rol important îl are
aportul de sare, cu toate că s-a constatat o sensibilitate a presiunii sanguine la aportul de sodiu la
doar 50 - 60% din cazurile de hipertensiune și 26% din normotensivi.
Sensibilitatea la sare poate fi determinată de:
• defect al excreției de Na+;
• creșterea influxului de calciu în celulele musculare netede vasculare și
hiperreactivitatea consecutivă a acestora la stimulii vasoconstrictori (asociată cu
producere crescută de inhibitor endogen al transportului de Na+ ) prin:
o defecte ale membranei celulare (anomalii ale transporturilor cationice
transmembranale) inclusiv ale celulelor musculare netede din peretele
vascular – prezente la 35-50% din cazurile de HTA primară;
o creșterea factorilor natriuretici (în contextul unui aport crescut de sare și a
defectelor de excreție urinară a acesteia), dintre care factorul natriuretic
digitală-like ce inhibă ATP-aza Na+ - K+ sensibilă la ouabaină, rezultând
astfel o creștere a concentrației intracelulare a calciului;
• hiperreactivitate simpatică;
• hiperreactivitate vasculară;
• sinteză inadecvată de oxid nitric și reducerea distensibilităţii arteriale;
• nonmodulare – absența modulării mediate de sodiu a răspunsului celulelor țintă la
angiotensină II și tulburări ale mecanismelor de feedback dintre rinichi și suprarenale
• rezistența la insulină.
Pe lângă ionii de Na+ și Ca++, în patogeneza HTA primare mai poate să participe și ionul de
clor, observându-se că administrarea sărurilor de sodiu fără clor la animale hipertensive cu
sensibilitate la sare nu duce la creșterea valorilor presională arteriale.
Receptorul factorului epidermal de creștere (EGFR) poate fi implicat în patogeneza HTA, ca
rezultat al acțiunii în reglarea tonusului vascular și retenția renală de Na. O serie de studii
experimentale sugerează că acești receptori ar putea deveni o țintă farmacologică în terapia HTA.

3. Rolul stresului și sistemului nervos vegetativ

Stresul și hipersimpaticotonia pot interveni în patogeneza HTA primare atât prin creșterea
debitului cardiac cât și a rezistenței vasculare periferice (vezi mecanismele HTA).
Factorii neurogeni pot acționa fie direct, fie prin modificarea unor mecanisme reglatoare
4
presoare/depresoare. Ca şi argumente: creșterea experimentală a presiunii arteriale prin stimularea
unor zone hipotalamice; rolul benefic al unor medicamente antihipertensive ce acționează la nivelul
SNC; creșterea incidenței HTA primare la pacienți cu profesii având un coeficient ridicat de stres.

4. Rezistența la insulină, obezitatea şi sindromul metabolic

Sindromul metabolic se caracterizează prin toleranță scăzută la glucoza, dislipidemie
(hipertrigliceridemie, creșterea VLDL şi scăderea HDL-colesterolului), hipertensiune arterială,
obezitate centrală (androidă) şi hiperinsulinemie. În cadrul acestui sindrom rezistența la insulină a
țesuturilor implicate în homeostazia glicemică joaca un rol important determinând creşterea
nivelului plasmatic al insulinei. Hiperinsulinemia are ca şi consecinţe:
• Hipertrofia celulelor musculare netede din peretele vascular (direct prin acțiunea
mitogenă a insulinei sau indirect prin creşterea sensibilității acestor celule la acțiunea
factorului de creștere derivat plachetar - PDGF) cu creşterea rezistenței vasculare
periferice;
• Creşterea activității simpatice şi retenție de sodiu la nivel renal cu consecințele
cunoscute asupra nivelului presional arterial;
• Modificări ale transporturilor cationice prin membrane, cu creşterea concentrației de
calciu în celulele musculare din peretele arterial rezultând o hiperreactivitate a
acestor structuri la stimuli vasoconstrictori.
Relația dintre obezitate şi HTA implică următoarele mecanisme:
• Eliberare de către adipocite (în special în contextul hiperinsulinismului) a:
o angiotensinogenului (substrat al SRAA);
o pro-fibrinogenului şi inhibitorului activatorului de plasminogen cu creşterea
vâscozității sanguine;
• Creşterea volumului sanguin în contextul creșterii masei corporale a individului;
• Creşterea rezistenței periferice la insulină cu toate consecințele hiperinsulinismului
consecutiv.

5. Disfuncția endotelială
Disfuncția endotelială poate interveni în patogeneza HTA primare prin scăderea producției
de factori vasodilatatori (NO, PgI2, EDHF - endothelium-derived hyperpolarizing factor, etc.) şi
creşterea sintezei de factori vasoconstrictori (endoteline, PGH2, TXA2, etc.). Stimularea beta
adrenergică acută crește activitatea eNOS și sinteza de NO. Stimularea beta adrenergică cronică
decuplează eNOS și favorizează formarea de ROS, ceea ce duce la disfuncție endotelială.

6. Rolul sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Majoritatea celor cu HTA esențială au nivel normal de renină plasmatică (60%). Există însă
şi pacienți cu activitate reninică crescută (10%) sau scăzută (30%).
SRAA intervine în creşterea presiunii arteriale prin mecanisme complexe (vezi mecanismele
HTA, fig. 2). Răspunsul celulelor țintă la angiotensina II (produs în urma acțiunii consecutive a
reninei şi enzimei de conversie a angiotensinei asupra angiotensinogenului) depinde de aportul de
electroliți (în special sodiu).

HTAE cu renină scăzută = există un hormon mineralocorticoid necunoscut crescut sau

există o sensibilitate exagerată a arteriolelor la angiotensină II ; retenţia de sodiu şi hipervolemia
reduc renina

HTAE cu renină normală sau crescută = răspunsul la angiotensină II nu este modulat de

sodiu (nonmodulare) datorită unei alele patologice pentru angiotensinogen S-a constatat, în special
la tinerii cu HTAE, că nivelurile sub-vasoconstrictoare ale activității simpatice pot crește secreția
renală de renină și retenția de sodiu, fără a schimba hemodinamica renală.

5
 6. Inflamația
Inflamația poate avea un rol important în patogeneza bolilor cardiovasculare, inclusiv HTA
esenţială. În cadrul inflamației, activarea SRAA şi creşterea producţiei locale de angiotensină II,
intervin prin:
• creşterea permeabilității vasculare,
• recrutarea celulelor inflamatorii şi adeziunea la endoteliu a acestora,
• reglarea dezvoltării celulare şi fibrozei,
Aldosteronul şi/sau receptorii pentru mineralocorticoizi pot induce producția de specii
reactive ale oxigenului (ROS). Acestea sunt implicate în toate etapele inflamației, activând multiple
molecule de semnalizare intracelulară şi factori de transcripție asociați inflamației, de exemplu NF-
kB (nuclear factor-kappa B).
Există studii care indică implicarea endotelinei-1 în mecanismul inflamației cronice,
existând relații între endotelina-1 şi ROS în cadrul procesului inflamator.
În generarea ROS, NADPH-oxidaza are rol important. Familia Nox de NADPH-oxidaze
reprezintă o sursă majoră de ROS în sistemul cardiovascular şi renal. În condiții patologice,
hiperactivarea Nox NADPH-oxidazei conduce la intensificarea stresului oxidativ, cu impact
lezional cardiovascular şi renal. Diminuarea acțiunii enzimelor Nox (farmacologic) ar reduce
intensitatea stresului oxidativ, cu creşterea consecutivă a disponibilului de oxid nitric, contribuind
astfel la prevenția şi/sau regresia leziunilor cardiovasculare.

II. Hipertensiunea arterială secundară

1. HTA de origine renală

Este cauza cea mai frecventă de HTA secundară, fiind rezultatul dereglării mecanismelor
renale ce intervin în homeostazia tensională, cunoscut fiind faptul că rinichiul intervine atât în
reglarea volemiei, cât şi a rezistenţei vasculare periferice prin modularea raportului dintre factorii
depresori (prostaglandine, sistemul kalicreină-bradikinină) şi presori (SRAA) de origine renală.
Între sistemele presoare şi cele depresoare renale există o strânsă legătură prin enzima de conversie,
ce asigură pe de o parte sinteza angiotensinei II şi pe de altă parte inactivarea bradikininei.
HTA renoparenchimatoasă, este rezultatul leziunilor renale parenchimatoase acute sau
cronice (glomerulonefrite, pielonefrite, nefropatii dismetabolice, diselectrolitemice, tumorale,
traumatice, etc.), având la bază următoarele mecanisme:
• creşterea volemiei prin retenție de sodiu şi apă;
• creşterea rezistenţei vasculare periferice prin:
o scăderea producţiei de factori vasodilatatori renali;
o posibilitatea producerii unei substanțe vasoconstrictoare (neidentificată) de către
parenchimul renal lezat;
o inactivarea deficitară a factorilor vasopresori circulanți;
HTA renovasculară, apare în urma leziunilor uni sau bilaterale arteriale renale (tromboze,
stenoze congenitale sau dobândite, embolii, traumatisme, compresiuni tumorale) iar mecanismul de
bază este activarea SRAA cu consecințele sale în ceea ce privește homeostazia presională arterială
(fig. 2).

6
 2. HTA de origine endocrină

A. Corticosuprarenaliană

a. Exces de mineralocorticoizi
Producția excesivă de aldosteron duce la HTA prin retenţia de sodiu (concomitent cu
eliminările crescute de potasiu) şi apă şi poate apare în:
• hiperaldosteronismul primar:
o adenom secretant (sindrom Conn);
o hiperplazie corticosuprarenală bilaterală;
o hiperaldosteronismul familial tip 1 (glucocorticoid-remediable aldosteronism
- GRA), afecțiune ereditară cu transmitere autosomal dominantă, în care o
genă hibridă duce la sinteza crescută de aldosteron sub acțiunea ACTH.
(Chiar dacă la subiecții normali, ACTH-ul accelerează prima etapă a sintezei
de aldosteron, ACTH-ul nu are niciun efect asupra activității aldosteron
sintetazei. La subiecții cu GRA, ACTH-ul creşte activitatea aldosteron
sintetazei, ducând la o rata anormal de mare a sintezei de aldosteron şi
hiperaldosteronism. Administrarea de glucocorticoizi, prin supresia sintezei
de ACTH, scade consecutiv producția de aldosteron).
• hiperaldosteronismul secundar producţiei excesive de angiotensină II:
o tumoră secretantă de renină cu creşterea activității SRAA;
o tratament cu contraceptive orale care stimulează sinteza hepatică de
angiotensinogen
o degradare deficitară a angiotensinei II în suferințe hepatice cronice.
b. Exces de glucocorticoizi
Nivelul plasmatic excesiv al glucocorticoizilor poate duce la creşterea valorilor presionale
arteriale prin:
• retenţie de sodiu (prin activarea receptorilor tubulari pentru mineralocorticoizi -
mecanismul „mimetismului structural” şi saturaţia sistemului enzimatic al 11 beta
hidroxisteroid dehidrogenazei tubulare);
• creşterea volumului sanguin;
• stimularea sintezei de angiotensinogen;
• potenţarea acţiunii catecolaminelor.
Excesul de glucocorticoizi apare în:
• adenom hipofizar secretant de ACTH;
• tumori maligne secretante de substanţe ACTH-like (bronşice, pancreatice timice);
• tumorile benigne sau maligne corticosuprarenale care secreta glucocorticoizi;
• tratament excesiv cu ACTH sau glucocorticoizi.
c. Defecte enzimatice corticosuprarenaliene
În deficitele de 21-hidroxilază, 11β-hidroxilază şi 17α-hidroxilază (enzime implicate în
sinteza cortizolului), apare o producţie crescută de ACTH (prin feed-back) ce induce la nivel
corticosuprarenalian o sinteză excesivă a deoxicorticosteronului (hormon cu proprietăţi
mineralocorticoide şi precursor de aldosteron) cu retenție consecutivă de sodiu şi HTA.

B. Medulosuprarenaliană
Feocromocitomul este o tumoră secretantă de catecolamine (adrenalină şi noradrenalină). În
majoritatea cazurilor - 90%, feocromocitoamele se dezvolta în medulosuprarenala, dar pot apărea şi
în lanțul paraganglionar simpatic, în glomusul carotidian, sau în organul lui Zuckerkandl (lângă
bifurcaţia aortei). HTA este rezultatul creșterii atât a debitului cardiac (datorită tahicardiei) cât şi a
rezistenţei vasculare periferice (prin vasoconstricţia teritoriilor bogate în alfa-receptori adrenergici).

7
 C. Afecțiuni tiroidiene
Efectele cardiovasculare ale hormonilor tiroidieni constau în:
• stimularea ATP-azei Na+K+ la nivel cardiac şi vascular;
• creşterea volumului sanguin;
• stimularea metabolismului tisular cu producerea de metaboliți ce influențează
tonusul vascular;
• modularea efectelor periferice ale catecolaminelor.
HTA din hipertiroidism este rezultatul creșterii volumului sanguin şi activității cardiace, în
timp ce HTA întâlnită la unii hipotiroidieni poate fi rezultatul unei activări simpato-adrenale (este o
HTA predominant diastolică cu creşterea rezistenţei vasculare periferice).

D. Afecțiuni paratiroidiene
În hiperparatiroidism, hipercalcemia caracteristică acestei afecțiuni poate sta la baza apariției
HTA prin următoarele mecanisme:
• creşterea rezistenţei vasculare periferice datorită efectului vasoconstrictor;
• suferința renală secundară (nefrocalcinoză, nefrolitiază) cu HTA consecutivă.

E. Acromegalie
Acromegalia este rezultatul unui adenom hipofizar secretant de STH. Modificările
metabolice apărute în această afecțiune (insulinorezistenţa şi dislipidemia) sunt importante pentru
patologia cardiovasculară.
Hipertensiunea arterială este consecința retenției hidrosaline, SRAA fiind în general supresat
(HTA hiporeninemică).

3. HTA de origine vasculară şi hematologică

Coarctaţia de aortă
Afecțiunea reprezintă îngustarea arterei aorte, frecvent localizată la nivelul porțiunii sale
proximale şi se caracterizează din punct de vedere tensional prin:
• Hipertensiune în etajul superior al corpului cu valori presionale ridicate la nivelul
membrelor superioare (sau diferențe ale valorilor tensionale între cele 2 membre
superioare mai mari de 10 mmHg şi asincronism de puls radial, în funcție de localizarea
stenozei). Mecanismul HTA este obstacolul mecanic în calea fluxului sanguin;
• Hipotensiune în etajul inferior, concretizată prin valori presionale scăzute la nivelul
membrelor inferioare, la care se asociază un puls distal foarte slab la arterele pedioasă şi
tibială posterioară. Hipoperfuzia renală declanșează SRAA cu mecanismele consecutive
implicate în HTA.

Ateroscleroza
Scăderea elasticităţii pereţilor arteriali mari (aortă) duce la creşterea presiunii arteriale în
timpul sistolei (HTA sistolică) şi o reducere relativă a valorilor diastolice.

Leziunile arteriale non-aterosclerotice

Există leziuni arteriale non-aterosclerotice cum ar fi colagenozele (periarterita nodoasă) şi
alte inflamații specifice/nespecifice ale peretelui arterial în care poate apare pe de o parte scăderea
elasticităţii, iar pe de altă parte creşterea rezistenţei vasculare periferice, cu HTA consecutivă.

Poliglobulia
Poliglobuliile severe pot fi însoțite de hipertensiune secundară prin creşterea vâscozității
sângelui şi implicit a rezistenţei periferice la fluxul sanguin.

8
 4. HTA indusă de sarcină
Preeclampsia se caracterizează prin HTA, proteinurie şi edeme ce apar după săptămâna 20
de sarcină şi care netratată duce la eclampsie (fază în care se asociază crize convulsive tonico-
clonice).
Mecanismele implicate în acest sindrom sunt:
• ischemia utero-placentară prin invazie trofoblastică anormală;
• dezechilibrele între producția endotelială de substanțe vasodilatatoare (scade producția
de PgI2 şi PgE2) şi vasoconstrictoare (creşte producția de endoteline);
• creşterea sensibilităţii față de angiotensină şi catecolamine;
• o formă particulară de ischemie renală glomerulară, secundară creșterii volumului şi
vacuolizării celulelor endoteliale glomerulare (endotelioză glomerulară), cu reducerea
fluxului renal, a fracției de filtrare şi filtrării glomerulare;
• retenţia de sodiu şi apă;
• anomalii ale coagulării (scade activitatea antitrombinei III) ce pot merge până la CID;
• reacții imune generate de prezența intrauterină a fătului.

5. HTA de origine neurogenă

Este rezultatul unor procese patologice cu localizare în apropierea centrilor nervoşi (trunchi
cerebral, hipotalamus) responsabili de reglarea activității cardiovasculare:
• tumori cerebrale benigne sau maligne;
• procese inflamatorii:
o meningite;
o encefalite;
o poliomielite;
• traumatisme, etc.

6. HTA iatrogenă
Apare în urma administrării excesive a unor medicamente ce pot influenta valorile
presionale sanguine:
• contraceptivele orale cu conținut ridicat de estrogeni (favorizează sinteza hepatică de
angiotensinogen astfel încât SRAA este implicat în patogeneza HTA secundare întâlnită
la unele femei ce le utilizează);
• I.M.A.O. (inhibitorii de monoaminoxidază, folosiţi ca antidepresive şi
antiparkinsoniene) - Aceşti agenţi blochează monoaminoxidaza, inhibând astfel o cale
majoră a catabolismului unor neurotransmiţători cum sunt: dopamina, norepinefrina şi
serotonina, care prin acumulare pot determina o serie de reacţii adverse printre care şi
HTA. IMAO potentează efectul tiraminei - un aminoacid ce stă la baza sintezei de
catecolamine. Alimentele şi băuturile alcoolice care conţin amine biogene de tip tiramină
(brânzeturi fermentate, banane, ficat de pasăre, vin roşu, bere, etc.) sunt interzise a fi
consumate în timpul tratamentului din cauza riscului de hipertensiune pe care-l
antrenează. Sunt de asemenea contraindicate asocierile IMAO cu multe alte
medicamente din cauza aceluiași risc;
• amfetaminele – cresc activitatea simpatică, debitul cardiac şi rezistenţa vasculară
periferică;
• ergotamina (şi alți alcaloizi înrudiţi) are acțiune vasoconstrictoare mai ales asupra
vaselor coronare, periferice şi cerebrale, acționând asupra receptorilor adrenergici şi
serotoninergici.

9
 Fiziopatologia consecințelor hipertensiunii arteriale
HTA are multiple consecinţe periferice: cardiace, vasculare, renale, neurologice, oculare.
Fiziopatologia acestora se poate observa în fig. 3.

Fig. 3. Fiziopatologia consecințelor HTA

HTA nu determină modificări specifice. Complicațiile determinate de HTA sunt cele care
induc modificări sistemice. De aceea se spune că HTA „ucide lent”.
La nivel cardiac, pomparea cronică împotriva unei rezistențe periferice crescute
(postsarcină crescută), determină hipertrofie ventriculară stângă, dilatare cardiacă și în final
insuficiență cardiacă.
În HTAE alte consecințe ale activării sistemului nervos simpatic sunt: hipertrofie
ventriculară stânga, rezistența la insulină. Reducerea fluxului de sânge în musculatura scheletică
prin vasoconstricție mediată simpatic este cauza principala probabilă a rezistenței la insulină și
hiperinsulinemia asociată. În plus, hiperinsulinismul are efecte asupra țesuturilor
noninsulinodependente și intervine în patogeneza HTA primare prin mai multe mecanisme:
• Crește retenția de sodiu
• Crește activitatea simpatică
• Hipertrofia musculaturii netede vasculare prin efectul miogenic al insulinei
• Creșterea calciului citosolic prin modificarea transportului membranar.

10
 HTA accelerează evoluția aterosclerozei, iar aceasta duce la cardiopatie ischemică cu
angină pectorală sau infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale trombotice sau hemoragice,
insuficiență renală ischemică.
HTA determină și retinopatia hipertensivă. La început apar doar îngustării arteriolare, iar
în stadii severe apar hemoragii, exsudat retinian și edem papilar.

examenul fundului de ochi în retinopatia hipertensivă:

A, gradul 1 = crește reflexivitatea vaselor retiniene

(semnul sârmei de argint)

B, gradul 2= compresiunea venelor retiniene.

C, gradul 3 = hemoragii şi exudat

D, gradul 4 = edem papilar

La nivel cerebral, HTA severă determină disfuncția mecanismelor de autoreglare a perfuziei

cerebrale cu apariția encefalopatiei hipertensive. Există două teorii:
• Teoria suprareglării: ca răspuns la puseu acut de HTA se produc spasme pe vasele
cerebrale cu ischemie și edem cerebral citotoxic.
• Teoria deficitului de autoreglare: HTA determină dilatarea vaselor cerebrale și
formarea edemului vasogenic.
Encefalopatia hipertensivă asociază și creșterea permeabilității barierei hematoencefalice.

Creșterea prelungită a TA poate determina și necroză acută esofagiană

Identificarea receptorilor mineralocorticoizi în inimă, vase și creier a sugerat că

aldosteronul poate să medieze direct efectele sale negative în aceste organe țintă (independent de
angiotensina II):
• crește tonusul vascular, datorită disfuncției endoteliale și crește răspunsul presor la
catecolamine și reglarea pozitivă a receptorilor angiotensinei II.
• induce transportul electroliților prin membrana celulelor musculare netede vasculare
și joacă un rol crucial în remodelarea vasculară a arterelor mici și mari.
• este implicat în leziuni vasculare și sinteza de colagen, ceea ce duce la creșterea
rigidității arteriale, iar creșterea presiunii arteriale.

11
 • exercita o serie de efecte în sistemul nervos central. Mai multe studii umane au arătat
că aldosteronul este legat de resetarea baroreflexelor.

În hipertensiunea arterială esențială există concentrațiile plasmatice sporite de analogi

endogeni ai argininei (l- NG-monomethyll-arginină, l-NMMA și dimethylarginine asimetric,
ADMA),care sunt inhibitori puternici ai transportului de arginină si sintezei de NO în trombocite.
Acest fenomen poate juca un rol în creșterea agregării plachetare printr-un mecanism dependent
de cGMP.

În majoritatea cazurilor HTA progresează benign, lent. Situațiile în care evoluția este
accelerată brusc, determinând necroză fibrinoidă a mediei și fibroza intimei arteriolelor, cu
agravarea complicațiilor sistemice, desemnează evoluția malignă a HTA. Netratată, HTA malignă
evoluează fatal în aproximativ un an.
HTA rezistentă este definită ca HTA care nu răspunde la tratament corespunzător (cel puțin
3 tipuri de antihipertensive, incluzând și un diuretic) și respectat de pacient. Frecvent apare la
pacienții obezi. A fost identificat un factor adipocitar care crește eliberarea stimulatorului hepatic de
sinteză a aldosteronului.

HIPOTENSIUNEA ARTERIALĂ
Hipotensiunea arterială reprezintă scăderea presiunii sistolice şi/sau diastolice sub valorile
normale.
Din punct de vedere etiologic distingem:
• hipotensiune primară (esenţială);
• hipotensiune secundară (simptomatică);
• hipotensiune ortostatică.

Etiopatogeneza hipotensiunii arteriale

Presiunea arterială are tendința de scădere ori de câte ori scad unul sau ambii factori
determinanţi principali (debitul cardiac, respectiv rezistenţa vasculară periferică totală) – tabel II

Tabel II
Mecanisme şi cauze de hipotensiune arterială
Hipotensiune arterială
Mecanism Cauze
Infarct miocardic acut
Miocardite
Scăderea funcției de pompă • Virale
cardiacă • Toxice
• Imune/autoimune
Scăderea debitului
Tulburări grave de ritm
cardiac
Tamponadă cardiacă
Scăderea umplerii distolice a
Pericardite constrictive
cordului de cauză cardiacă
Pericardite exudative
Scăderea umplerii distolice a Embolii pulmonare

12
 cordului prin obstacole
mecanice în returul venos
Scăderea volumului sanguin
circulant efectiv
Hipertonie parasimpatică
Hiporeactivitate simpatică
Scăderea rezistenţei
vasculare periferice
Vasodilataţie
medicamentoasă sau toxică
Vasodilataţie prin mediatori
vasoactivi
Mecanisme asociate
Tromboze de vena cavă
Tromboze de vene hepatice
Hemoragii
Plasmoragii
Deshidratări extracelulare
Sindrom de hiperreflectivitate
sinocarotidiană
Boli infecţioase, septicemii
Afecţiuni nervoase
• Leziuni traumatice, tumorale
• Polinevrite toxice, infecţioase
• Scleroză multiplă
• Tabes
• Siringomielie
• Neuropatii metabolice
• Simpatectomie
Insuficienţă suprarenală
Supradozare de medicaţie antihipertensivă
Intoxicaţii cu arsen, alcool metilic, nicotină
Reacţii alergice
Endocrinopatii: Insuficienţă antehipofizară,
suprarenaliană, tiroidiană

Fiziopatologia consecințelor hipotensiunii arteriale

Deși poate fi în general bine suportată, hipotensiunea pune probleme de sănătate atunci când
apare un flux sanguin inadecvat spre organe vitale (creier, cord, rinichi).
Scăderea debitului sanguin cerebral poate duce la:
• vertij;
• tulburări de vedere (vedere încețoșată şi întunecată);
• fatigabilitate;
• tulburări de concentrare;
• tulburări cognitive;
• cefalee;
• depresie;
• sincope, etc.
Scăderea debitului sanguin coronarian poate fi însoțită de palpitații şi de un sindrom anginos
cu apariția de dureri precordiale.
Diminuarea fluxului sanguin renal poate duce la oligurie.
Creşterea în anumite situații a tonusului simpatic (ca mecanism compensator) determină
vasoconstricție cutanată cu senzația de tegumente reci şi poate agrava hipoperfuzia renală.

13
 FIZIOPATOLOGIA ȘOCULUI

Tabla de materii

1. Definiţie
2. Clasificare etiopatogenetică
3. Mecanisme de compensare în şoc
4. Mecanisme fiziopatologice generale în şoc
5. Stadializarea șocului
6. Sindromul disfuncţiei organice multiple în şoc.

DEFINIŢIE

Șocul este o insuficiență cardio-circulatorie acută severă, în care perfuzia tisulară este
scăzută sau inadecvată, rezultând hipoxia tisulară generalizată sau imposibilitatea celulară de
utilizare a oxigenului. Disfuncţia celulară rezultată este iniţial reversibilă, apoi, dacă este
prelungită, devine ireversibilă. Șocul progresează la disfuncție/ insuficiență multiorganică
(MODS – Multiple Organ Dysfunction Syndrome)/ MSOF – multiple system organ failure
(MOF). Șocul este calea evolutivă comună a unor multiple condiții patologice, care conduc la
insuficiență cardiocirculatorie, MODS și deces.
Fiziopatologia șocului este în relație cu disfuncția perfuziei tisulare care duce la
disfuncție celulară.
Prezența hipotensiunii arteriale nu este obligatorie în definiția șocului, deoarece în
primele faze evolutive, mecanismele compensatorii simpaticoadrenale mențin tensiunea
arterială. În momentul în care aceste mecanisme se epuizează, pierderea volemică sau
vasodilatația sunt excesive, iar apariţia hipotensiunii arteriale este o regulă.

CLASIFICARE ETIOPATOGENETICÃ

În funcție de etiologie și patogeneză se definesc patru categorii majore de șoc:

hipovolemic, cardiogen, obstructiv extracardiac și distributiv.

Tabel 1. Clasificarea etiopatogenetică a șocului

HIPOVOLEMIC hemoragic ● traumă
● hemoragie gastrointestinală
- ↓ rapidă a volumului ● hemoragie retroperitoneală
sanguin circulant efectiv cu nonhemoragic pierdere ● perspirație
20-30% → externă ● vărsătură
- ↓ reîntoarcerii venoase → ● diaree
- ↓ umplerii ventriculare → ● poliurie
- ↓ DC →
- ↑ RVP redistribuție ● arsură
tisulară în ● traumă
spațiul III ● anafilaxie
patologic ● pancreatită acută
● ocluzie intestinală
venodilatație ● sepsis
● anafilaxie
● intoxicaţii

1
 CARDIOGEN miopatic ● infarct miocardic (de ventricul stâng
sau drept) > 40% din masa
- ↓ DC (acută şi masivă) miocardului ventriculului stâng
→ ● contuzie miocardică
- ↑ RVP ● miocardită
● cardiomiopatie
● depresie miocardică septică
● farmacologic (blocante ale canalelor
de calciu, etc.)
mecanic ● valvulopatii (stenoze și insuficiențe
severe)
● defect de sept ventricular
aritmic ● bradicardie sinusală, blocuri AV
● tahicardie (supraventriculară sau
venticulară)
OBSTRUCTIV scăderea obstrucție de ● compresiune externă
EXTRACARDIAC presarcinii venă cavă prin tumori
ventriculare ● colmatare prin tumori
- tulburări de presarcină sau (afectează creșterea ● pneumotorace sub
postsarcină → umplerea presiunii tensiune
- ↓ DC (acută şi masivă) ventriculară) intratoracice ● ventilație mecanică
→ scăderea ● pericardită
- ↑ RVP complianței constrictivă
cardiace ● tamponadă cardiacă
creșterea ventricul ● trombembolism
postsarcinii drept pulmonar masiv
ventriculare ● hipertensiune
(afectează pulmonară acută
contracția
ventriculară) ventricul ● disecție de aortă
stâng
DISTRIBUTIV septic virusuri, bacterii, fungi, rickettsii
(VASOGENIC) anafilactic alergeni – HST tip I
- tulburări de distribuţie a neurogen disfuncţie acută a SN vegetativ cu
fluxului sanguin la nivelul vasodilataţie persistentă prin leziuni severe
circulaţiei periferice (DC = N cerebrale sau medulare
sau ↑, RVP = ↓) endocrin ● criza addisoniană
● tireotoxicoză
toxic ● intoxicaţie cu CO, cianuri,
nitroprusiat, etc
DC – debit card iac; RVP – rezistență vasculară periferică

Atenție! În prima fază evolutivă, postagresiune, formele de șoc sunt bine

individualizate, dar ulterior, pe măsură ce disfuncțiile progresează, mecanismele se intrică, în
fiziopatologia unei forme primare de șoc intervenind elemente caracteristice altora! Spre
exemplu, în evoluția șocului septic, mecanismului distributiv primar, i se sumează hipovolemia
(prin pierdere de lichid în interstițiu) și disfuncția de pompă cardiacă (prin eliberare de factori
depresivi miocardici). În șocul hipovolemic, hipoperfuzia miocardică conduce la disfuncție
cardiacă.
2
MECANISME DE COMPENSARE ÎN ŞOC

Sunt iniţiate pentru menţinerea adecvată a perfuziei tisulare prin:

1. Menţinerea perfuziei tisulare (inclusiv a presiunii venoase) – care depinde de
volumul şi presiunea intravasculară
2. Maximizarea performanţei cardiace
3. Redistribuirea volumului sanguin circulant efectiv (VSCE) – pentru perfuzia
adecvată a organelor vitale
4. Optimizarea extracţiei oxigenului din Hb.

Atât timp cât mecanismele de compensare nu sunt depăşite, semnele clinice ale şocului
sânt absente sau minime.

MENŢINEREA PERFUZIEI TISULARE

Volum
● Redistribuţia fluidelor spre spaţiul intravascular:
- din interstiţiu (efect Starling) – prin scăderea presiunii hidrostatice
intracapilare
- din spaţiul intracelular (efect osmotic) – creşterea presiunii coloid-
osmotice intravasculare prin creşterea numărului moleculelor de
glucoză rezultate din glicogenoliză.
● Scăderea pierderilor lichidiene pe cale renală prin:

3
 - scăderea fluxului plasmatic renal şi a FG (prin redistribuirea
VSCE)
- creşterea secreţiei de aldosteron (vasoconstricţie)
- creşterea secreţiei de ADH

Presiune
● Scăderea volumului patului venos prin:
- simpaticotonie
- creşterea aldosteronului
- creşterea ADH-ului (efect vasoconstrictor moderat)
MAXIMIZAREA PERFORMANŢEI CARDIACE prin:

● Creşterea forţei de contracţie - prin stimulare simpatică

● Creşterea debitului cardiac – prin creşterea reîntoarcerii venoase

REDISTRIBUIREA VSCE prin :

● Reglarea extrinsecă a tonusului arterial sistemic (prin vasoconstricţie)

● Reglarea intrinsecă prin predominanţa fenomenelor de autoreglare ale
circulaţiei cerebrale şi cardiace
OPTIMIZAREA EXTRACŢIEI OXIGENULUI DIN Hb (scăderea afinităţii Hb
pentru oxigen) prin:

● Creşterea 2,3 DPG

● Acidoza tisulară (rezultată în urma ischemiei celulare)
● Scăderea pO2 tisular

MECANISME FIZIOPATOLOGICE GENERALE ÎN ŞOC

Dată fiind variabilitatea etiologică, așa cum s-a arătat în tabelul 1, mecanismele
patogenetice implicate în fiziopatologia șocului diferă mult, în funcție de subtipul de șoc. Există
un set comun de mecanisme fiziopatologice, adaptativ-compensatorii sau alterative, activate
indiferent de forma de șoc. Aceste mecanisme fiziopatologice diferă calitativ și cantitativ în
funcţie de forma de șoc. De asemenea, diferă şi momentul temporar în care se declanșează.

Modificările hemodinamice în şoc

În șoc, scăderea debitului cardiac, respectiv a tensiunii arteriale sistemice, sunt

rezultatul:
● scăderii primare a debitului cardiac prin: scăderea presarcinii cardiace (hipovolemie) - șocul
hipovolemic, scăderea contractilității cardiace (șocul cardiogen), umplere cardiacă diastolică
deficitară (șocul obstructiv extracardiac)
● scăderii primare a rezistenței vasculare sistemice (vasodilatație) - șocul distributiv (septic,
anafilactic, neurogen).
Modificările debitului cardiac și a rezistenței vasculare periferice conduc la următoarele
profiluri clinice de șoc:
• șocul rece – hipodinamic – debitul cardiac este scăzut, compensator vasoconstricția periferică
crește rezistența vasculară sistemică (centralizarea circulației) și tegumentele vor fi reci.
4
 Centralizarea circulației sacrifică tegumentul, tubul digestiv și rinichii, organe care devin rapid
ischemice. Hipotensiunea apare când mecanismul compensator simpatoadrenal se epuizează,
iar modificările fiziopatologice la nivel de organ sunt severe. Acest tablou clinic este prezent în
șocurile hipovolemic, cardiogen, obstructiv extracardiac.
• șocul cald – hiperdinamic – vasodilatație periferică cu tegumente calde se asociază cu o creștere
compensatorie a frecventei cardiace și un debit cardiac crescut inițial. Frecvența cardiacă
crescută reduce însă timpul de extracție tisulară a oxigenului și duce la hipoxie. Acest tablou
clinic este caracteristic șocului distributiv.

Modificări ale microcirculației în șoc

Teritoriul microcirculator este ținta tuturor dezechilibrelor hemodinamice, inflamatorii

și hemostatice din șoc; aceste modificări se repercută direct asupra celulelor, ca rezultat al
alterării perfuziei. Leziunile extinse microcirculatorii și consecințele celulare/metabolice
rezultate conduc la ireversibilitatea șocului. Alterarea perfuziei tisulare poate apare prin:

a. Modificări de calibru şi permeabilitate ale microcirculaţiei

În șocurile distributive, sectorul microcirculator este alterat primar. În celelalte tipuri de
șoc, modificările sunt secundare. În șocul hipovolemic, activarea simpaticului, induce
vasoconstricția arteriolelor cu diametru mediu. Concomitent se produce vasodilatația
arteriolelor mici prin autoreglatore metabolică. În aceste condiții, fluxul sanguin capilar scade
și devine heterogen spațial și în timp, fenomen care se amplifică pe măsură ce șocul progresează
spre stadiul ireversibil. Heterogenitatea marcată a fluxului sanguin capilar afectează extracția
tisulară de oxigen. Reducerea fluxului sanguin capilar, asociată cu modificarea expresiei
moleculelor de adeziune celulară pe suprafața endoteliului și activarea neutrofilelor, în cadrul
răspunsului inflamator sistemic, conduc la aderarea neutrofilelor la endoteliu, limitând trecerea
eritrocitelor (fenomen care augumentează hipoxia tisulară). În dinamică, edemul celulelor
endoteliale limitează și mai mult fluxul de eritrocite și leucocite. Activarea trombocitelor și a
coagulării conduce la formarea de microtrombi, CID, blocând fluxul sanguin capilar și
agravarea ischemiei tisulare. Lezarea celulelor endoteliale (datorată acțiunii ROS, NO și a
peroxinitritului) conduce la pierderea de proteine în interstițiu, ceea ce amplifică edemul
interstițial și agravează hipovolemia.

b.Deschiderea șunturilor arteriovenoase

Un alt factor care conduce la alterarea perfuziei tisulare este deschiderea șunturilor
arteriovenoase, reducând suplimentar fluxul sanguin prin rețeaua capilară.

5
 Fig.... Aspectul microcirculației în mucoasa sublinguală la omul normal (stânga) și în șocul
septic (dreapta). Se remarcă reducerea semnificativă a capilarelor și diametrul foarte mic al
celor restante, cu creșterea distanței capilare – celule

Modificări ale metabolismului celular în șoc

Toate formele de şoc au ca şi punct final comun disfuncţia celulară indusă de hipoxie
ca rezultat al scăderii globale a fluxului sanguin sau maldistribuției acestuia între sectoarele de
microcirculație. Rezultatul este scăderea producției celulare de ATP. În acest punct,
metabolismul aerob este sistat și celulele intră în anaerobioză. În condiții de metabolism
anaerob, acumularea acidului lactic conduce la acidoză lactică.
În șocul septic, mecanismele disfuncției metabolice celulare sunt mai complexe decât în
celelalte forme de șoc. Mediatorii inflamatori: ROS, NO, TNF-alfa, lipopolizaharidele
bacteriene perturbă funcția mitocondrială, instalându-se hipoxia citopatică.

Mecanisme imun/ inflamatorii în șocului

Infecțiile severe, hemoragia severă, hipoxia și hipoperfuzia tisulară prelungită, leziunile

tisulare severe și extinse (traumă, arsură, chirurgie), induc inflamația locală, activarea
leucocitară, descărcarea de citokine și de mediatori inflamatori cu acțiune sistemică. În șocul
septic, mecanismul inflamator este inițiatorul instabilității hemodinamice și a disfuncției
sistemelor funcționale. În celelalte tipuri de șoc, acest mecanism acționează mai tardiv.
Intensitatea răspunsului inflamator sistemic este mult mai mare în șocul traumatic decât în cel
hipovolemic, deoarece în traumă, pierderea hemoragică este asociată de leziuni tisulare extinse
care declanșează inflamația.

Fig...Activarea imun-inflamatorie în șoc

6
 Reluarea fluxului sanguin în zonele ischemice (spontană sau post resuscitare
hemodinamică), duce la leziuni de reperfuzie, dependentă de amploarea stresului oxidativ în
țesuturile lezate anterior prin ischemie.
Una din teoriile care stau la baza explicaţiei apariţiei MOD este teoria translocaţiei
bacterienem conform căreia în toate formele de şoc se produce pierderea barierei intestinale
care favorizează translocaţia bacteriană, sepsisul şi, în final, instalarea MODS.

ŞOC HIPOXIA INTESTINALA

LEZIUNI DE ISCHEMIE/REPERFUZIE LA
NIVELUL INTESTINULUI

PIERDEREA BARIEREI RASPUNS INFLAMATOR

INTESTINALE LOCAL

TRANSLOCAŢIE
BACTERIANÃ

MEDIATORI INFLAMATORI TRANFERAŢI IN

CIRCULAŢIA MEZENTERICA

SEPSIS

MODS

Fig.Teoria translocaţiei bacteriene pentru apariţia MODS în şoc (după Deitch EA).

Mortalitatea prin MODS este de aproximativ 51% când sunt atinse 2 organe/sisteme şi
este de 100% când sunt atinse 5 organe/sisteme. În MODS mecanismele adaptative sunt
depăşite şi sunt necesare terapii energice pentru creşterea şanselor de supravieţuire.

STADIALIZAREA ȘOCULUI

Progresul dezechilibrelor fiziopatologice, conduce la evoluția clinică stadială a șocului:

stadiul reversibil (compensat și progresiv/ decompensat) și refractar/ ireversibil.

Cauzele ireversibilităţii modificărilor fiziopatologice induse de şoc pot fi:

1- ischemia cerebrală severă care duce la inhibiţia centrilor vasomotori şi cardio-respiratori

din formaţiunea reticulată bulbo-pontină. Rezultă scăderea dramatică a TA şi a
activităţilor cardiace şi respiratorii.

7
 2- scăderea severă a TA care determină ischemie cardiacă severă ; aceasta din urmă
potenţează scăderea TA. Se instalează astfel un cerc vicios cu feed-back pozitiv.
3- relaxarea sfincterelor precapilare în timp ce venulele rămân în vasoconstricţie. Se
produce stagnarea sângelui în patul capilar. Consecutiv apare extravazarea lichidului în
spaţiul interstiţial şi obstrucţia trombotică a capilarelor cu CID.

SINDROMUL DISFUNCŢIEI ORGANICE MULTIPLE

Sindromul disfuncţiei organice multiple (MODS – Multiple Organ Dysfunction

Syndrome) se instalează când disfuncţia organică atinge 2 sau mai multe organe sau sisteme.
Poate complica orice formă de şoc. Apare la > 10 % din pacienţii cu politraumatisme severe şi
este prima cauză de deces a celor care supravieţuiesc > 24 h traumatismului. Când MODS apare
ca urmare a disfuncţiilor organice consecutive unei factor etiologic primar (ex: traumatism )
este vorba de MODS primar. Când MODS este asociat cu SIRS şi apare la interval de câteva
zile sau săptămâni de la acţiunea agentului etiologic primar este vorba de MODS secundar.
Şocul septic este cauza cea mai frecventă de MODS secundar.
În plus, șocul se caracterizează prin fenomenul de condiţionare/amplificare a
mecanismelor fiziopatologice implicate, creându-se un ,,cerc vicios” favorabil pentru instalarea
MODS.

Cerebrale

Circulaţia cerebrală este menţinută prin fenomenul de autoreglare, care depinde de

tensiunea arterială medie (TAM). Perfuzia cerebrală este adecvată dacă TAM este ≥ 70 mmHg
unde TAM = 1/3 (TAS-TAD) + TAD. Sub aceste valori ale TAM autoreglarea circulaţiei
cerebrale nu mai funcţionează, apărând ischemia zonală a ţesutului cerebral la periferia zonelor
8
perfuzate de marile artere cerebrale (,,watershed” infarcts). Consecutiv ischemiei, se produce
creşterea permeabilităţii barierei hemato-encefalice, cu edem cerebral și alterarea stării de
conştienţă în funcţie de gradul deficitului de perfuzie.

Cardiace

Frecvenţa cardiacă este crescută compensator (excepţie şocul hemoragic în care apare
bradicardie paradoxală prin stimulare vagală), dar stimularea simpatică excesivă poate duce la
tahicardii supraventriculare şi la apariţia de focare ectopice ventriculare.
Când autoreglarea circulaţiei cardiace (care are o componentă de reglare miogenă –
vasomotrică - dependentă de presiunea de perfuzie şi o componentă de reglare metabolică
dependentă de adenozină care creşte în condiţii de hipoperfuzie şi are efect vasodilatator) nu
mai funcţionează apar fenomene de ischemie miocardică care pot merge până la necroză.
Regiunea subendocardică este cea mai sensibilă la ischemie pentru că este, fiziologic, regiunea
cea mai slab perfuzată. Fenomenele ischemice se pot însoţi de tulburări de conducere. Ischemia
ţesutului cardiac se instalează mai rapid la persoanele la care presiunea de perfuzie a fost
anterior scăzuta prin afecţiuni cum sunt cardiopatia ischemică.
Tulburările de ritm, de conducere şi ischemice duc, în final, la insuficienţă cardiacă
acută.

Respiratorii

Hipoperfuzia tisulară duce la scăderea presiunii de perfuzie pulmonare (datorită scăderii

DC), ceea ce creşte raportul V/Q (ventilaţie/perfuzie) și astfel se asociază hipoxia de cauză
respiratorie. Aceasta se însoțește de acumularea excesivă a CO2 (hipercapnia), ceea ce duce la
stimularea centrilor respiratori din trunchiul cerebral și creşterea compensatorie a frecvenţei
respiratorii. Tahipneea va duce la hipocapnie (prin eliminarea excesivă a CO2) rezultând
alcaloza respiratorie.
Plâmânul este ţinta comună și a leziunilor mediate de procesele inflamator-imune din
toate tipurile de şoc. Procesul inflamator mediat de neutrofilele activate determină eliberarea
abundentă de mediatori ai inflamaţiei şi ROS la nivel pulmonar, ceea ce duce la creşterea
permeabilităţii vasculare şi acumularea de lichid în interstiţiul pulmonar şi alveole. Inflamaţia
determină și distrugerea pneumocitelor de tip II, având ca rezultat deficitul producţiei de
surfactat şi colapsul alveolelor pulmonare (atelectazie). Aceste fenomene caracterizează
instalarea ARDS (acute respiratory distress syndrome/sindromul de detresă respiratorie acută),
în care hipoxemia este refractară. Rata de deces a şocului complicat cu ARDS este foarte mare
(60-90%).

Renale

Oliguria (diureza < 400 ml/zi) este simptomul cardinal al şocului. Apare datorită
centralizării circulației, cu reducerea consecutivă a ratei de filtrare glomerulare. Consecutiv
apar:
- necroza tubulară acută
- obtrucţia tubilor prin elemente celulare agregate sau detritusuri celulare
- leziuni ale epiteliului tubilor renali cu tulburări profunde ale fenomenelor de reabsorbţie
şi secreţie.
Toate aceste fenomene vor duce, în final, la instalarea insuficienţei renale acute cu creşteri
marcate ale ureei şi creatininei serice.

9
 Gastrointestinale

Manifestările gatrointestinale sunt consecinţa hipoperfuziei, simpaticotoniei și

fenomenelor inflamatorii, şi constau în posibila apariţie de:
- ileus paralitic
- gastrită erozivă
- pancreatită
- hemoragii ale mucoasei colonului

Hepatice

Hipoperfuzia hepatică duce la ischemia ţesutului hepatic care poate merge până la
necroză cu creşteri uşoare ale enzimelor de hepatocitoliză (transaminaze, LDH) la aproximativ
1-3 zile de la leziunile hepatice. Dacă leziunile ischemice sunt extinse apare ficatul ,,de şoc” cu
creşteri masive ale enzimelor de hepatocitoliză. Consecinţa este apariţia insuficienţei hepatice
cu scăderea sintezei proteice (albuminele şi a factorii de coagulare). Scăderea albuminemiei
determină scăderea presiunii coloid-osmotice, pierderea lichidului din spaţiul intravascular în
spaţiul interstiţial şi scăderea VSCE. În plus, sinteza inadecvată a factorilor de coagulare va
favoriza apariţia tulburărilor hemostazei, inclusiv a CID.

Hematologice

Cele mai importante consecințe hematologice ale șocului sunt:

- favorizarea apariţiei CID prin tromboplastina eliberată de la nivelul organelor lezate şi prin
activarea activatorilor fibrinolizei ; CID-ul apare mai frecvent asociat cu şocul septic.
- hipoxia stimulează eliberarea de eritropoietină şi eritropoieza.
- trombocitopenia prin diluţie se asociază cu şocul hipovolemic la care s-a făcut corectarea
terapeutică a volumului intravascular.

Metabolice

Metabolismul glucidic
În fazele iniţiale ale şocului hiperactivarea simpatoadrenală duce la creşterea eliberării
de ACTH, glucocorticoizi şi glucagon şi la scăderea eliberării de insulină. Se produce
consecutiv hiperglicemie. La creşterea glicemiei contribuie şi accentuarea gluconeogenezei şi
a glicogenolizei. În fazele finale, prin incapacitatea ficatului de a mai asigura gluconeogeneza
şi prin depleţia rezervelor de glicogen, se ajunge la hipoglicemie.
Metabolismul lipidic
AGL scad prin hipoperfuzia ţesutului adipos. Se reduce şi activitatea lipoprotein lipazei
(LPL) rezultând hipertrigliceridemie.
Metabolismul proteic
Catecolaminele, glucocorticoizii şi glucagonul cresc catabolismul proteinelor
(proteoliză) accentuând creşterea ureei şi creatininei serice.

Echilibrul acido-bazic

Pe măsură ce hipoxia tisulară progresează, acumularea consecutivă de acid lacid

determină apariţia acidozei metabolice. Acidoza metabolică agravează tulburările hidro-
electrolitice induse de disfuncţia renală. Contribuie şi la amplificarea tulburărilor de ritm şi de
conducere cardiace, amplificând reducerea debitului cardiac şi agravând hipoperfuzia tisulară.
10
 Apărarea imună

Apărarea imună nespecifică este compromisă în şoc prin alterarea barierelor de apărare
fiziologice ale mucoaselor (inclusiv gastrică şi intestinală). Pe de altă parte, sistemele de apărare
celulare şi moleculare sunt depăşite de leziunile tisulare extinse, produse prin diferite
mecanisme (postraumatic, hipoxic, injurie de reperfuzie, inflamaţie etc).

11
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI CARDIACE

Cuprins

1. Definiţie, caractere generale, clasificare

2. Insuficienţa cardiacă, afecţiune multisistem
3. Etiopatogeneza insuficienţei cardiace
4. Modificări celulare în IC
5. Mecanisme de adaptare - compensare în insuficienţa cardiacă
6. Disfuncţia sistolică/diastolică în insuficienţa cardiacă
7. Fiziopatologia manifestărilor clinice în insuficienţa cardiacă

• Identificarea şi descrierea mecanismelor patogenetice implicate în disfuncţiile

multisistem asociate cu insuficienţa cardiacă (IC)
• Descrierea mecanismelor etiopatogenetice ale IC
• Descrierea mecanismelor patogenetice celulare asociate cu IC
• Explicarea mecanismelor de adaptare-compensare în IC
• Detaliaţi mecanismele disfuncţiei sistolice/diastolice în IC
• Identificarea mecanismelor fiziopatologice asociate manifestărilor clinice din IC

DEFINIŢIE, CARACTERE GENERALE, CLASIFICARE

Conform Societăţii Europene de Cardiologie (ECS), insuficienţa cardiacă (IC) este un

sindrom clinic complex cu simptome şi semne caracteristice* cauzate de modificări
structurale/funcţionale ale cordului, corborate cu una din următoarele:

• creşterea BNP (brain natriuretic petide) sau

• evidenţe obiective (confirmate prin mijloace de diagnostic paraclinic) de stază/edem
pulmonar cardiogen sau edeme sistemice de origine cardiacă.

 simptomele caracteristice pentru IC sunt dispneea în repaus sau la efort şi/

sau fatigabilitatea, rezultate din insuficienţa cordului de a furniza oxigen, la
o rată proporţională cu cerinţele metabolice ale ţesuturilor.
 semnele caracteristice în IC (staza pulmonară/ edemele) rezultă din retenţia
de apă.
1
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

 fiind o boală multisistem, poate asocia şi alte semne şi simptome, în funcţie

de organele afectate.

ANP (atrial natriuretic peptide) şi BNP (brain natriuretic peptide), secretate la nivelul
atriilor şi ventriculilor, sunt peptide cardioprotectoare (antagonizează efectele angiotensinei II
şi a aldosteronului şi au efecte vasodilatatoare). CNP (C-natriuretic peptide) secretat la nivel
vascular, reglează vasomotricitatea şi TA. BNP şi proBNP sunt markeri plasmatici importanţi
pentru diagnosticul IC. ProBNP este precursor de BNP, care este clivat într-o formă biologică
inactivă (NT-proBNP) şi o formă biologică activă (BNP).

Performanţa cardiacă normală este determinată de debitul cardiac (DC).

DC este un parametru dependent de volumul bătaie şi frecvenţa cardiacă.

DC = Volumul bătaie (VB) x Frecvenţa cardiacă (FC);

VB este dependent de:

• Contractilitate = capacitatea miocardului de a reacţiona la presarcină şi

postsarcină.
• Presarcină = volumul ventriculului stâng (VS) la sfârşitul diastolei
• Postsarcină = rezistenţa periferică

Orice modificare patologică a parametrilor care intră în formula de mai sus poate
duce la modificarea DC şi, în consecinţă, la apariţia IC.

Alterarea funţiei de pompă a cordului este esenţială pentru clasificarea IC.

Clasificarea IC în funcţie de fracţia de ejecţie a VS (FEVS)(conform ECS):

• IC cu FEVS redusă: FEVS ≤ 40 %

• IC cu FEVS redusă moderat: FEVS = 41- 49 %
• IC cu FEVS păstrată: FEVS ≥ 50 %
• IC cu FEVS ameliorată: FEVS bazală ≤ 40 %, ameliorată la a doua evaluare la > 40%

IC antrenează mecanisme de contrareglare care depind de modul de instalare

(acut/cronic), evoluţia şi durata dezechilibrului funcţiei cardiace. Compensarea de scurtă
durată a IC se realizează prin mecanisme de contrareglare neurohormonale cum sunt activarea
SNV simpatic şi activarea SRAA, precum şi mecanismul Frank-Starling. Mecanismele de
compensare de lungă durată sunt reprezentate de hipertrofia şi remodelarea cardiacă.
IC poate fi dreaptă, stângă sau biventriculară. IC poate debuta poate ca şi IC stângă (cel
mai frecvent) sau IC dreaptă, ambele putând evolua spre IC biventriculară, în stadiile finale ale
afecţiunii.

INSUFICIENŢA CARDIACĂ, AFECŢIUNE MULTISISTEM

IC este o boală multisistem, în care, prezenţa dezechilibrului dintre presarcină şi

postsarcină se asociază cu deficit de perfuzie a tuturor organelor şi ţesuturilor, cu perturbări
funcţionale consecutive complexe (Tabelul 1).

2
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

Tabelul 1. Mecanisme patogenetice care determină efecte multisistem în IC.

1. Disfuncţia endotelială la nivelul întregii circulaţii prin reducerea sintezei de NO,

vasoconstricţie şi creşterea rezistenţie periferice, cu creşterea postsarcinii, agravează
deficitul de perfuzie; sinteza redusă a NO din L-arginină este determinată de scăderea
activităţii NOS, creşterea ROS şi scăderea sensibilităţii musculaturii netede vasculare
la stimuli vasodilatatori. Disfuncţia endotelială NO - dependentă se accentuează la
efortul fizic, facilitând progresia spre IC congestivă.
2. Perturbarea mecanismelor de apărare cu activarea procesului inflamator
(activarea celulelor pro-inflamatoare, sinteza crescută de citokine pro-inflamatoare,
chemokine şi sinteza crescută de metaloproteinaze matriceale) accentuează disfuncţia
endotelială.
3. Creşterea proteolizei, ca şi rezultat al dezechilibrului dintre procesele catabolice şi
cele anabolice (generat de hipoxie), cu afectarea funcţionalităţii musculaturii
scheletice (inclusiv a muşchilor respiratori) favorizează instalarea insuficienţei
respiratorii. În stadiile finale se instalează atrofia musculară, sarcopenia şi caşexia.
4. Creşterea rezistenţei la insulină datorată stresului cronic facilitează instalarea
hiperglicemiei.
5. Dezechilibre endocrine (ca urmare a hipoxiei) cu hipercortizolemie, creşterea
sintezei de aldosteron (prin activarea SRAA), creşterea sintezei de STH, creşterea
sintezei de hormoni tiroidieni, scăderea sintezei de vitamină D, hiperparatiroidism.
6. Disfuncţii multiorgan care determină apariţia sidromului uremic, sindromului de
colestază, anemie, hipoalbuminemie etc.

Afectarea cardiovasculară

Afectarea cardiacă
Volumul de sânge din ventricul la sfârşitul diastolei şi la sfârşitul sistolei este crescut.
Aceasta se datorează faptului că fracţia de sânge ejectată în timpul sistolei scade sub normal.
Acumularea de sânge în ventricul duce la creşterea presiunii intracavitare, creşterea
presarcinii, hipertrofie şi dilatare cardiacă. Insuficienţa perfuziei în vasele coronare produce
ischemie cardiacă, care, la rândul său, agravează hiopoxia, cu scăderea forţei de contracţie a
cordului, care amplifică IC.

Afectarea vasculară
Vasoconstricţia generalizată (arterială şi venoasă) este cauzată de starea de
simpaticotonie şi de afectarea funcţional hemodinamică a vaselor. Noradrelina, eliberată în
jurul fibrei cardiace, acţionează în anumite situsuri de la nivelul membranei celulei cardiace. Pe
de o parte, activează glicoliza aerobă, cu formarea de ADP necesar contracţiei, iar pe de altă
parte, activează proteinkinaza, cu acţiune fosforilantă asupra proteinelor din membrana fibrei.
Rezultatul excitaţiei simpatice la subiecţii normali este deosebit de important în ceea ce priveşte
creşterea performanţelor hemodinamice ale cordului: apare tahicardia, creşte volumului –
bătaie (cu 10-20% în poziţia de clinostatism şi cu 100% în ortostatism), creşte fracţia de sânge
ejectat în sistolă, scade VTDV, debitul cardiac creşte, fără o creştere a consumului de O2. În
mod obişnuit, excitaţia simpatică este mărită de efortul fizic. La indivizii antrenaţi
performanţele cordului nu cresc prin excitaţie simpatică.

Vasoconstricţia are o serie de efecte favorabile:

✓ menţine circulaţia arterială la un nivel acceptabil, chiar dacă se produce scăderea
volumul bătaie
✓ asigură o întoarcere venoasă adecvată unei bune umpleri diastolice ventriculare.
3
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

Arterioconstricţia scade însă debitul circulator la ţesuturi, accentuând hipoxia tisulară.

!!! La un bolnav cu IC de severitate medie, după un exerciţiu fizic, concentraţia

noradrenalinei creşte mult în sângele arterial. Cu timpul însă, în insuficienţele cardiace cronice
cu evoluţie gravă, se ajunge la un fenomen de uzură. Deşi excitaţia simpatică rămâne, în cord
nu se mai formează o cantitate adecvată de noradrenalină.

Redistribuirea volumului sanguin circulant spre circulaţia care asigură perfuzia

organelor vitale (circulaţia coronariană şi cerebrală), cu reducerea debitului sanguin în circulaţia
renală, a muşchilor striatţi, tegumentelor şi a restului viscerelor.

Afectarea renală

Afectarea renală cu scăderea cleareance-ul creatininei survine la > 50 % din pacienţii

cu IC . Efectele IC asupra funcţiei renale pot fi imediate sau de lungă durată. Evoluţia se poate
face spre diferite forme de sindroame cardio-renale ale căror mecanisme sunt prezentate în
tabelul 2.

Tabelul 2. Mecanismele sindroamelor cardio-renale asociate cu IC.

Tipul sindromului
Sindrom cardio-renal acut
Sindrom cardio-renal cronic
Sindrom cardio-renal secundar
Mecanisme
Disfuncţie renală acută (ex în cadrul şocului
asociat cu MODS)
Boală renală cronică prin hipoperfuzie
renală în IC cronică
IC acută asociată cu disfuncţie renală acută
în sepsis

Afectarea hematologică
Anemia este comun asociată cu IC şi se poate produce prin următoarele mecanisme:
• hipoperfuzia renală determină scădera sintezei de eritropoietină, insuficienţa
eritropoiezei şi scăderea numărului de hematii, a hemoglobinei şi a hematocritului.
• adiţional, pot apărea şi tulburări ale metabolismului fierului, vitaminei B12 şi
acidului folic (tulburări de aport, afectare gastrointestinală prin hipoperfuzie) care
pot duce la anemii feriprive/megaloblastice.
• sidromul uremic poate determina insuficienţă medulară, cu deficitul eritropoiezei
sau poate duce la distrugerea hematiilor prin efect toxic direct.
• inflamaţia cronică asociată cu IC scade durata de viaţă a hematiilor, contribuind la
sindromul anemic. La aceste mecanism se asociază şi hemodiluţia determinată de
retenţia crescută de apă, prin activarea SRAA.

Afectarea respiratorie
IC poate genera disfuncţie respiratorie prin următoarele mecanisme:
• ineficienţa musculaturii respiratorii prin hipoperfuzie  disfuncţie ventilatorie
restrictivă
• dezechilibre ventilaţie/perfuzie prin scăderea perfuziei
• stază/edem pulmonar care afectează difuziunea alveolo-capilară
4
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

!!! Ventilaţia este modificată în special prin scăderea CV şi mai puţin a

VEMS-ului. Cauzele sunt reprezentate de:
• staza sanguină care este asociată cu creşterea cantităţii de sânge în vasele
pulmonare şi care favorizează transudarea la nivelul capilarelor (edemul
pulmonar).
• acumularea de lichid în interstiţiu, perivascular, în alveole, în pereţii
bronhiilor care reduce calibrul acestora şi induce uneori şi spasm bronşic.
• apariţia hidrotoraxului prin depăşirea capacităţii de drenare la nivelul
vaselor limfatice
Sângele acumulat în exces, edemul şi hidrotoraxul reduc cantitatea aerului
care se ventilează la nivelul plămânului, scăzând CV. Uneori, diminuarea
lumenului bronşic scade VEMS. Plămânul edematos şi cu stază sanguină crescută
devine rigid, scăzând complianţa pulmonară (CP). Scăderea cantităţii de surfactant,
secundară edemului alveolar, contribuie la scăderea CP. Pentru a corecta rigiditatea
plămânului este nevoie de o activare exagerată a muşchilor respiratori. Creşterea
travaliului muşchilor respiratori duce la creşterea necesităţilor de O2. Ventilaţia
defectuoasă nu permite, însă, oxigenarea normală a sângelui. Mai mult, muşchii
respiratori primesc o cantitate insuficientă de sânge datorită debitului cardiac scăzut
şi a repartiţiei anormale a sângelui în periferie. Clinic se manifestă prin dureri
toracice. Rigiditatea plămânului induce tahipnee. La deficitul de ventilaţie se
adaugă şi o insuficientă difuziune a gazelor din alveole în capilarele pulmonare
(fenomenul de şuntare). Condiţiile enumerate fac ca respiraţia să devină dificilă –
apare dispneea. Când plămânul este afectat grav, se produce acidoză respiratorie,
metabolică sau mixtă. Cazurile cu hiperventilaţie excesivă apare alcaloza
respiratorie.

Afectarea sistemului nervos central

Hipoxia cronică produce tulburări cognitive şi favorizează procesele

neurodegenerative de la nivelul cortexului. La acestea contribuie şi disfuncţia endotelială şi
microemboliile repetate asociate. Declinul cognitiv poate progresa spre demenţă.

Afectarea gastro-intestinală
Circulaţia mezenterică este afectată de hipoperfuzie favorizând ischemia mucoasei
intestinale cu permeabilizarea acesteia şi facilitarea proceselor de translocaţie bacteriană, care
cresc riscul de sepsis. Permeabilizarea mucoasei intestinale este facilitată şi de procesul
inflamator cronic, cu activarea monocitelor/macrofagelor şi producţia excesivă de citokine
proinflamatoare. Pot apare eroziuni ale mucoasei gastrice prin hipoperfuzie şi ischemie.

Tulburări ale metabolismul apei, electroliţilor şi pH-ului

5
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

Retenţia de apă şi Na+ duce la creşterea volumului sanguin şi a volumelor de lichid

extracelular. Mărirea volumului sanguin circulant, asociată unui tonus vascular crescut,
conduce la creşterea presiunii intravasculare şi la o întoarcere venoasă cantitativ mai mare.
Atunci când IC este mai severă şi retenţia hidrosalină mai mare, sângele venos venit la cord nu
mai poate fi împins anterograd în cantităţile necesare unui echilibru hemodinamic, stagnează în
sistemul venos, accentuând umplerea cardiacă exagerată. Fenomenul este prezent atât în IC cu
FEVS redusă, cât şi în IC cu FEVS păstrată. Rezultă scăderea volumului-bătaie şi accentuarea
stazei venoase. Diureticele au o acţiune favorabilă în acest caz. Presiunea hidrostatică crescută
cronic, duce la apariţia edemelor periferice. În cazul în care drenajul limfatic este depăşit,
printr-un eveniment acut (IMA, puseu de HTA etc), poate apare edemul pulmonar acut (EPA).
Bolnavii cu IC au o tulburare majoră a mecanismelor de eliminare a apei. Eliminarea de
apă la nivelul rinichiului este condiţionată, în mare măsură, de hormonul antidiuretic (ADH) şi
de integritatea morfofuncţională a receptorilor pentru ADH. O secreţie crescută de hormon
induce o retenţie exagerată de apă, care nu mai este eliminată corespunzător, prin diureză
osmotică, la nivel renal. La subiecţii normali acest mecanism este reglat de un reflex cu punct
de plecare in atriul stâng. Dilataţia acestuia induce diureză, suprimând secreţia de ADH. În IC
acest reflex reglator diuretic nu se mai produce, astfel încât, hormonul ADH se secretă continuu.
Apare hiposodemia prin hemodiluţie care este accentuată şi de prezenţa hipopotasemiei, care
determină migrarea Na+ intracelular. Retenţia de apă determină apariţia edemelor.
În unele cazuri, retenţia de apă este cu mult crescută faţă de cea de Na+, aceasta ducând
la edem cerebral (prin trecerea apei din spaţiul extracelular în celule).

!!! IC se caracterizează prin retenţia crescută şi eliminarea deficitară a apei.

Scăderea pH-ului sanguin este discretă în IC ; atunci când se complică cu insuficienţa

renală, insuficienţă respiratorie sau cu diabet zaharat, scăderile pH-ului pot deveni importante.

!!! Acidoza respiratorie, metabolică sau mixtă agravează efectele celulare ale hipoxiei.

Creşterea volumului circulant şi a presiunii intravasculare determină, în timp, acumulări

tot mai mari de lichide. În acest fel, volumul extracelular creşte progresiv. Bolnavul creşte
progresiv în greutate şi, într-un stadiu mai tardiv, apar edeme declive - este aspectul clinic
descris sub denumirea de IC congestivă.

!!! Hiponatremia cu hiperhidratare este caracteristică insuficienţei cardiace.

Atunci când filtratul glomerular scade sub 50% din normal (prin deficit de perfuzie), se
produce o dereglare a echilibrului dintre filtrarea glomerulară şi reabsorbţie în tubul contort
proximal, cu reabsorbţia crescută de apă şi Na+.
Scăderea volumului-bătaie şi a undei pulsului induce o modificare în excitaţia zonei
juxtaglomerulare  secreţie crescută de renină şi activarea SRAA, cu producerea unei cantităţi
crescute de aldosteron, care favorizează reabsorbţia exagerată de Na+. Creşte eliminarea urinară
de K+ (mai mult de 50 mEq/l), poate induce instalarea unui sindrom de hipokaliemie. Uneori,
hipopotasemia poate apărea secundar tulburărilor digestive care însoţesc IC cum ar fi vărsăturile
şi diareea. În aceste cazuri scade şi Cl- sanguin.

!!! Hipopotasemia poate genera tulburări de ritm care agravează ischemia şi IC.

ETIOPATOGENEZA IC

6
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

Insuficienţa cardiacă este consecinţa funcţională a unor cauze multiple, care, direct sau
indirect, scad forţa de contracţie a miocardului, în special a zonelor anatomice cu ponderea cea
mai mare în perfuzarea organelor şi ţesuturilor (ventriculul stâng).

1. Suprasolicitarea ventriculului

• prin întâmpinarea unei rezistenţe crescute la împingerea sângelui (creşterea

postsarcinii), aşa cum se întâmplă în HTA, stenoza aortică, coarctaţia de aortă,
stenoza pulmonară, cordul pulmonar cronic.
• prin suprasolicitare de volum (creşterea presarcinii) - insuficienţa mitrală,
insuficienţa aortică, defect de sept atrial sau interventricular, duct arterial
persitent, fistule arterio-venoase.
• prin deficit de contracţie datorită ischemiei sau datorită prezenţei în masa
musculară a unor zone cicatriceale sau deficitar irigate şi hipotone, care reduc
eficienţa contracţiei (prin asinergii, disinergii, anevrismelor ventriculare,
consecinţe ale infarctului miocardic).

2. Modificarea morfofuncţională a fibrelor cardice.

• forma secundară este cea mai des întâlnită şi este consecutivă suprasolicitării
ventriculului. Poate apărea prin:

a. cardiomiopatii

➢ medicamentoase (beta blocante, inhibitoare de canale de Ca2+, antiaritmice, citotoxice);

➢ toxice (alcool, cocaina, mercur, cobalt, arsenic);
➢ endocrine – DZ, hipotiroidism, hipertiroidism, boala Cushing, insuficienţa CSR,
feocromocitomul, excesul de STH;
➢ nutriţionale – deficitul de tiamină, seleniu, carnitină, obezitatea, caşexia;
➢ infiltrative – sarcoidoza, amiloidiza, hemocromatoza, sindromul Löffler (în infecţii
parazitare sau idiopatic - eozinofilie cu infiltrate eozinofilice pulmonare si endocardită
prin acumulare de proteine din granulele eozinofilice), colagenoze;
➢ infecţioase – infecţia cu HIV, boala Chagas (infecţie cauzată de trypanosoma cruzi).

b. tulburări metabolice grave

➢ ischemia cordului (cardiopatia ischemică dureroasă şi nedureroasă);

➢ scăderea pH-ului sanguin sau a presiunii arteriale a O2, sau de creşterea presiunii
arteriale a CO2 (întâlnite în cordul pulmonar) sau de unele droguri sau toxice, de alcool,
de infecţii grave, anemii severe, insuficienţă renală, diabet sau starea de şoc.

c. senescenţa care antrenează scăderea eficienţei contracţiei miocardice prin

modificarea structurii fibrei cardiace.

• forma primitivă (mai rară) poate apărea în cadrul:

➢ miodistrofiilor (ex Boala Steinert – distrofia miotonică sau boala Duchenne – distrofia
musculară progresivă);
➢ hipoplaziei miocardice; scăderea masei musculare cardiace este frecvent consecinţa
infarctului de miocard, după cum în cazuri rare este legată de prezenţa tumorilor
intramiocardice ; iradierile pot induce un proces de miocardită radică, cu fibroza şi
sărăcirea în fibre cardiace a miocardului;
7
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

➢ cardiomiopatiei idiopatice.

3. Restricţia în umplerea diastolică a ventriculului

• stenoza mitrală
• pericardita constrictivă
• unele forme de endomiocardită cu restricţie mare la destinderea diastolică a
ventriculului
• tulburările de ritm cu tahicardie sau bradicardie importantă

4. Afecţiuni sistemice care produc IC

• anemii,
• boala beri-beri
• boala Paget
• malformaţii arteriovenoase
• policitemia vera, mielomul multiplu
• sindromul carcinoid

La unele afecţini mecanismele de mai sus sunt intricate.

!!! Cardiopatia ischemică si HTA sunt cele mai frecvente cauze de IC.
!!! La femei aproximativ 50% din cauzele IC sunt reprezentate de HTA, iar la bărbaţi
aproximativ 50 % de cardiopatia ischemică.

MODIFICĂRI CELULARE ÎN IC

După acţiunea factorului etiologic iniţial, apar modificări funcţionale şi structurale

miocardice. Modificările fiziopatologice celulare sunt complexe şi includ:
• modificări ale utilizări calciului,
• modifcări ale receptorilor adrenergici,
• modificări ale aparatului contractil celular,
• modificări ale stucturii miocitelor.
În IC atât eliberarea Ca2+ pentru sistemul contractil, cât şi recaptarea sa în reticulul
sarcoplasmic sunt încetinite. Creşte numărul receptorilor alfa-adrenergici miocardici,
implicaţi în mecanismul hipertrofiei miocardice. Receptorii beta-adrenergici, prin
suprasolicitare, suferă un proces de desensibilizare. Toate aceste modificări contribuie la
reducerea contractilităţii miocardice. Celule miocardice nu mai pot prolifera după ce au ajuns
la stadiul adult. Ca răspuns la stresul hemodinamic din IC, angiotensina II, TNF-,
norepinephrina şi alţi mediatori stimulează însă, sinteza proteinelor contractile, ceea ce
determină hipertrofia miocitelor, creşterea numărului de sarcomere şi expresia formelor fetale
de miozină şi troponionă. Acest mecanism duce la apariţia miocitelor mari, dar proteinele fetale
nu determină o contracţie normală, având o activitate ATP-azică scăzută.

Ca şi răspuns la stresul hemodinamic continuu, cordul se dilată. Totalitatea modificărilor

de dimensiune şi formă asociate IC sunt denumite remodelare ventriculară. Acest mecanism
implică:
• apoptoza care duce la pierderea de miocite. Pierderea miocitelor creşte stresul
hemodinamic pentru cele rămase în funcţie, ceea ce determină hipertrofia lor şi
stimularea în continuare a apoptozei. Astfel se creează un cerc vicios care reduce
numărul miocitelor.
8
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

• stimularea fibroblastelor miocardice, cu depunerea unor cantităţi sporite de ţesut

fibros în interstiţiul miocardic. Depunerea colagenului se datorează stimulării
fibroblastelor şi apoptozei miocitelor. Sporirea ţesutului fibros duce la reducerea
complianţei miocardice.
• activarea MMP şi distrugerea matriţei extracelulare cu favorizarea dilatării
ventriculare.

MECANISME DE ADAPTARE-COMPENSARE ÎN IC

Rezerva funcţională a cordului este foarte mare. Degradarea progresivă a funcţiei

cardiace face ca dezechilibrul între nevoile metabolice legate de efort şi eficienţa hemodinamică
a cordului să apară întâi la eforturi mai mari, apoi la eforturi din ce în ce mai mici. În
insuficienţele cardiace severe inima nu mai poate face faţă acestor nevoi energetice nici în
repaus.
Indiferent de etiologia IC, patogeneza acesteia (incluzând şi mecanismele de
compensare) şi mai ales mecanismele prin care se produce progresia IC sunt extrem de
complexe.
Mecanismele de adaptare- compensare sunt organizate de la nivel celular. Când acest
sistem complex de adaptare-compensare este depăşit, IC devine clinic manifestă.

Cele mai importante mecanisme de adaptare-compensare sunt:

1. Sistemele neuroendocrine de adaptare-compensare, reprezentate în principal de

activarea SRAA şi a SNV simpatic
2. Mecanismul Frank-Starling
3. Hipertrofia cardiacă
4. Remodelarea cardiacă - modificări structurale şi funcţionale ale miocitelor care
condiţionează procesul de remodelare cardiacă.

În IC acută, mecanismele de adaptare-compensare sunt, întotdeauna, rapid depăşite.

Sistemele neuroendocrine şi mecanismul Frank-Straling sunt caracteristice fazei acute

de compensare, în timp ce hipertrofia şi remodelarea cardiacă sunt caracteristice fazelor cronice
de compensare.

1. Sistemele neuroendocrine de adaptare-compensare

Răspunsul neuroendocrin de adaptare compensare include activarea SNV simpatic şi a

SRAA, precum şi creşterea eliberării de ADH şi hormon natriuretic atrial. Pe lângă tahicardia
indusă de activarea simpatică, efectul net al tuturor acestor substanţe este cel vasoconstrictor
arterial (pentru menţinerea TA) şi venos (pentru creşterea reîntoarcerii venoase). Până la un
anumit punct aceste mecanisme sunt de compensare, dar, în timp, determină creşterea
postsarcinii, ceea ce duce la scăderea performanţei cardiace  apariţia edemelor.

1. Mecanismul Frank-Starling (FS)

Alungirea sarcomerelor stimulează forţa contractilă prin:

a. facilitarea formării unui număr mai mare de punţi acto-miozinice;

b. creşterea dinamicii Ca2+ de o parte şi de alta a membranei celulare ;
9
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

c. creşterea senzitivităţii microfilamentelor la ionii de Ca2+.

!!!
- mecanismul este mai important la bolnavii cu IC acută;
- în IC cronică mecanismul FS este mai puţin important, forţa de contracţie fiind
asigurată prin adăugarea de noi sarcomere (hipertrofie) ; în plus, în hipertrofie,
complianţa ventriculară scade, iar mecanismul FS devine inoperant;
- complianţa ventriculară scade şi mai mult la pacienţii vârstnici, prin prezenţa unui
proces de fibroză interstiţială (indus de creşterea stresului în peretele ventricular şi de
aldosteron) ; la aceşti pacienţi se adaugă şi o relaxare a miocardului mai prelungită în
diastolă, precum şi un răspuns mai slab la stimularea beta adrenergică ; toţi aceşti
factori contribuie la o decompensare mai rapidă a IC.

3. Hipertrofia cardiacă

Miocardul uman are posibilitatea de a reface rapid structurile subcelulare care se uzează,
astfel încât, în condiţii de stres hemodinamic să răspundă prin hipertrofie. Creşterea masei de
miocard are un efect bun asupra IC (fiind mai multă masă contractilă creşte şi lucrul mecanic
global cardiac). Pe unitate de miocard, însă, forţa de contracţie şi scurtarea fibrei sunt deficitare.
Hipertrofierea fibrelor duce la un deficit în oxigenarea lor. Grosimea crescută a fibrelor cardiace
face ca oxigenul din capilare să difuzeze mai puţin şi la o tensiune mai mică în porţiunile
centrale ale fibrei.
În formele uşoare de insuficienţă cardiacă, hipertrofia intervine efectiv ca fenomen
compensator. Acest fel de compensare se face însă cu consum crescut de energie şi cu un
randament subnormal.
În momentul când fenomenele de apoptoză ale miocitelor le depăşesc pe cele de
regenerare, compensarea prin hipetrofie este depăşită.
Hipertrofia apare ca şi urmare a creşterii presarcinii sau postsarcinii. În cazul creşterii
presarcinii există o suprasolicitare de volum şi apare hipetrofia excentrică, iar în cazul creşterii
postsarcinii există o suprasolicitare de presiune şi apare hipetrofia concentrică. Ambele forme
de hipertrofie determină un consum crescut de oxigen al miocardului, iar în momentul când
necesităţile depăşesc consumul se produce decompensarea şi apare dilatarea cardiacă.

În cazul prezentei unor comorbidităţi, hipertrofia/remodelarea cardiacă adaugă

mecanisme fiziopatologice complexe (fig.....)

10
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

Fig.....Mecanisme de remodelare concentrică/excentrică asociate cu DZ tip 1 şi 2.

4.Dilatarea cardiacă

În cordul normal există o anumită relaţie între lungimea fibrei cardiace, procentul din
lungimea acesteia care se scurtează în timpul contracţiei şi lucrul mecanic efectuat. Pe un cord
normal, dilataţia, de exemplu a VS (datorită unei umpleri diastolice mai bune, cu o alungire mai
mare a fibrelor cardiace - care formează masa musculară a ventriculului), ameliorează calităţile
hemodinamice ale sistolei. O situaţie de tipul celei de mai de sus este întâlnită la sportivii
antrenaţi, care-şi adaptează cordul la cerinţele hemodinamice crescute, din timpul efortului
fizic, printr-o umplere mai bună diastolică, cu dilataţia inimii, şi consecinţele de mai sus.
În cazul IC fibrele sunt de calitate inferioară. Contracţia lor duce la sistole mai puţin
eficiente şi la instalarea şi creşterea progresivă a cantităţii de sânge care stagnează în camera
cardiacă insuficientă. Creşterea cantităţii de sânge stagnant conduce la dilataţia cordului,
fenomen care generează modificări funcţionale:
• alungirea fibrei cardiace care duce la creşterea lucrului mecanic efectuat
• creşterea razei (R) camerelor cardiace afectate. Această creştere are efect
nefavorabil asupra funcţionalităţii cordului deja insuficient. Dilataţia creează
condiţii pentru pentru un consum energetic suplimentar.

!!! Dilatarea cardiacă duce la decompensare

5. Remodelarea cardiacă

Este un proces precoce, la fel ca şi mecanismul de adaptare-compensare Frank-Starling

în sensul că începe încă din primele faze ale IC, dar se întinde pe toată perioada adaptării-
compensării. Răspunsul primar al miocardului la stresul cronic este reprezentat de hipertrofia,
apoptoza şi regenerarea miocitelor. Aceste procese duc la remodelarea cardiacă, de obicei de
tip excentric. Remodelarea excentrică deteriorează procesul de adaptare, accentuând ciclul
vicios al decompensării cardiace. Remodelarea cardiacă este un proces negativ de adaptare-
compensare, care accelerează decompensarea. Rata de turnover a miocitelor se micşorează pe
măsură ce tot mai multe miocite regenerate înlocuiesc miocitele distruse, până când rata
apoptozelor este mai mare decât rata de regenerare.

Remodelarea cardiacă este strâns dependentă de alte mecanisme fiziopatologice de

adaptare-compensare astfel:

• în IC prin injurie miocardică (ex. IM), se iniţiază mecanismele neuroendocrine de

adaptare-compensare cu activarea sistemului simpatic şi a SRAA.
• eliberarea de epinefrină, norepinefrină, precum şi a substanţelor vasoactive de tipul ET-
1 şi a vasopresinei produce vasoconstricţie, ceea ce duce la creşterea postsarcinii şi la
creşterea influxului intracelular de Ca2+ (via creşterea cAMP). Creşterea influxului
intracelular de Ca2+ augumentează contractilitatea (efect inotrop +), dar scade relaxarea
miocardului (efect lusitrop negativ). Supraîncărcarea intracelulară cu Ca2+ poate duce
şi la apariţia aritmiilor cardiace, accentuând IC (eventual, pot duce la deces). Creşterea
inotropiei şi scăderea lusitropiei determină creşterea consumului energetic la nivelul
miocardului, fenomen care creşte necesităţile de oxigen a acestuia, accentuând IC.
Deoarece oferta energetică este depăşită de consum, apoptoza miocitelor se intensifică.
Distrucţia miocitelor stimulează şi mai mult SRAA şi SNV simpatic, astfel ciclul se reia
progresiv, într-o spirală închisă.
11
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

• activarea SRAA determină retenţie de Na+ şi apă rezultând creşterea presarcinii care
produce creşterea consumului energetic ; AT II determină suplimentar hipertrofia
miocitelor şi creşterea ratei apoptozei acestora : în IC este caracteristică prezenţa
miocitelor mari, la sfârşitul ciclului lor de viaţă - marcă a remodelării cardiace.

Pe măsură ce IC avansează, se produce un declin al mecanismelor de contrareglare

exercitate de substanţele endogene vasodilatatoare cum sunt NO, PG, bradikinina, ANP şi BNP.
Scăderea acestora se produce simultan cu activarea SRAA şi a SNV simpatic. Acest proces
accentuează vasoconstricţia, crescând şi mai mult presarcina şi postsarcina, determinând
accelerarea procesului de remodelare cardiacă.

Procesul de remodelare cardiacă activează alte procese adaptative cum sunt mecanismul
Frank-Starling şi scăderea stresului în perete (mecanismul Laplace) şi, ulterior determină
apariţia unor fenomene de maladaptare cum sunt:

• creşterea necesităţilor de oxigen ale cordului

• fenomene de ischemie miocardică
• scăderea contractilităţii
• apariţia fenomenelor aritmogene

!!! Evoluţia IC se face în cerc vicios şi duce, în final la decompensarea totală, indiferent
dacă se instalează acut (ex. în IMA) sau cronic (ex. în HTA). Mecanismele de adaptare-
compensare sunt destinate menţinerii unei funcţii cardiace adecvate, necesare perfuziei
ţesuturilor. Efectele hipoxiei (stresul oxidativ, inflamaţia cronică, hiperproducţia de citokine
pro-inflamatoare, disfuncţia endotelială etc) depăşesc treptat mecanismele de adaptare-
compensare, determinând suferinţa multiorgan şi decesul.

DISFUNCTIA SISTOLICA/DIASTOLICA ÎN IC

IC stângă

Disfuncţia sistolică

Ventriculul afectat este în incapacitatea de a ejecta sângele în sistolă, din cauza creşterii
postsarcinii sau din cauza tulburărilor de contractilitate ale miocardului. Astfel, în diastolă,
râmâne o cantitate excesivă de sânge intraventricular. Datorită valvei mitrale deschise în
diastolă sângele regurgitează în atriului drept, şi apoi, mai departe prin prin venele pulmonare
ajunge în capilarele pulmonare. În acest mod, apare HT pulmonară şi creşte riscul de EPA.

Disfuncţia diastolică

Apare prin insuficienta relaxare a ventriculului în diastolă (proces energo-dependent),

prin insuficient aport energetic şi/sau scăderea complianţei ventriculului în diastolă precum şi
prin umplere ventriculară insuficientă în sistolă. Ischemia acută a miocardului inhibă aportul
energetic şi produce disfuncţie diastolică (care se adaugă la cea sistolică prin afectarea
contractilităţii). Hipetrofia ventriculului stâng, fibroza sau cardiomiopatia restrictivă produc
disfuncţie diastolică prin scăderea complianţei, şi, în consecinţă, prin insuficienta relaxare a
ventricului în diastolă. Presiunea crescută în diastolă (ventriculară sau atrială - în funcţie de
etiologie) se transmite retrograd în capilarele pulmonare, dar şi în circulaţia venoasă sistemică
(datorită faptului că diastola este mai lungă şi există timpul necesar pentru transmiterea
presiunii crescute până în circulaţia venoasă sistemică).

12
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

TULBURĂRI DE CREŞTEREA POSTSARCINII

CONTRACTILITATE
• IMA
• Stenoza aortică
• Umplere ventriculară excesivă
cronică (regurgitare mitrală, • HTA necontrolată
regurgitare aortică)
• Cardiomiopatia dilatativă

DISFUNCŢIE
SISTOLICĂ

IC STÂNGĂ

DISFUNCŢIE
DIASTOLICĂ

TULBURĂRI DE RELAXARE TULBURĂRI DE UMPLERE

MIOCARDICĂ VENTRICULARĂ
• Hipertrofia VS • Stenoza mitrală
• Cardiomiopatia restrictivă • Pericardita constrictivă
• Ischemia miocardică tranzitorie • Tamponada cardiacă

Fig.... Etiopatogeneza IC stângi

IC dreaptă

Disfuncţia sistolică şi diastolică sunt valabile şi pentru IC dreaptă, dar VD are câteva
particularităţi funcţionale. Datorită peretelui mai subţire, are complianţă mai mare, având
capacitatea de a primi o cantitate mai mare de sânge la o presiune mai mică. De asemenea, poate
ejecta o cantitate mare de sânge, dacă presiunea pulmonară este scăzută. Dar, în cazul existenţei
unei unei presiuni pulmonare crescute (ex: embolia pulmonară), datorită forţei contractile mai
mici decât a VS, susceptibilitatea sa la insuficienţă este mai mare. Din această cauză, etiologia
cea mai frecventă a IC drepte este IC stângă, când se dezvoltă de altfel şi HT pulmonară.

Etiologie

Cauze cardiace

• IC stângă
• stenoza arterei pulmonare
• IMA al ventriculului drept (foarte rar)

Cauze pulmonare - cor pulmonale

13
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

• afecţiuni parenchimatoase - BPOC, afecţiuni ale interstiţiului pulmonar (fibroze),

infecţii pulmonare cronice. bronşiectazia
• afecţiuni vasculare - HT pulmonară, embolia pulmonară

Patogeneză

Când se produce IC dreaptă, creşterea presiunii distolice se transmite retrograd atriului

drept şi, mai departe, venelor cave, însoţindu-se de manifestările clinice caracteristice IC drepte.
IC dreaptă izolată se poate repercuta şi asupra funcţiei VS: scăderea cantităţii de sânge ejectate
de VD scade umplerea VS prin venele pulmonare, ceea ce duce la scăderea volumului/bătaie al
VS, cu apariţia IC stângi.

FIZIOPATOLOGIA MANIFESTĂRILOR CLINICE ÎN IC

IC se manifestă clinic printr-un număr de semne şi simptome care pot fi grupate astfel:
• semne şi simptome datorate disfuncţiei unor organe care suferă în urma tulburărilor
hemodinamice asociate (plămâni, rinichi, ficat, vase etc).
• semne cardiace, care apar primele, iar prezenţa lor poate trăda IC într-un stadiu
precoce.

• Dispneea este simptomul cel mai des întâlnit. De obicei, cauza dispneei este staza
sanguină pulmonară. Când există o stenoză pulmonară strânsă, nu se întâlneşte staza
sanguină pulmonară, dispneea fiind cauzată de scăderea drastică a perfuziei muşchilor
respiratori.

Dispneea îmbracă diverse forme clinice. Forma cea mai obişnuită şi cea mai precoce
este dispneea de efort, determinată de creşterea stazei pulmonare în timpul efortului. O
formă mai severă ca prognostic - cauzată de o stază pulmonară mare şi de fenomene
accentuate de transsudare şi edem pulmonar este ortopneea. Această formă este
caracterizată prin faptul că bolnavul respiră mai bine când jumătatea superioară a
corpului este în poziţia verticală. Poziţia amintită, permite scăderea întoarcerii venoase
şi, implicit, a dilataţiei cardiace excesive. Permite de asemenea, o mai bună ventilaţie
pulmonară, diafragmul putând acţiona mai eficient.
Dispneea paroxistică nocturnă - este o formă acută de dispnee care apare în timpul
somnului. Cauza o constituie staza pulmonară şi edemul interstiţial, localizat în special
în pereţii bronşiilor, care-şi modifică reactivitatea. În somn tonusul simpatic scade,
ducând consecutiv la scăderea inotropismului cardiac şi, implicit, la creşterea stazei
retrograde în plămân. În timpul somnului, centrul respirator este deprimat.
Respiraţia Cheyne-Stokes - poate apare în IC severă. Este determinată de oscilaţiile
saturaţiei cu O2 a sângelui şi de  sensibilităţii centrilor respiratori la CO2 sanguin.

• Tusea uscată poate însoţi sau nu dispneea.

• Edemul pulmonar acut (EPA) este o stare clinică care se instalează brusc, ziua sau
noaptea, în cursul unei activităţi obişnuite sau în urma unor excese fizice sau stresuri
emoţionale. Apariţia lui poate fi precipitată de prezenţa infecţiei, a unei aritmii, a
infarctului pulmonar sau de miocard. Se întâlneşte în afectarea inimii stângi, în care
presiunea crescută din capilarele pulmonare duce la acumularea rapidă de lichid în
interstiţiul pulmonar şi alveole. În condiţiile unei presiuni coloid-osmotice normale a
plasmei, EPA apare când presiunea din capilarele pulmonare (care reflectă presiunea

14
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

din ventriculul stâng) depăşeşte 25 mm Hg. EPA se asociază cu hipoxemie din cauza
schimbului gazos ineficient la nivelul alveolelor hipoventilate. Se însoţeşte de
vasoconstricţie şi tahicardie prin creşterea tonusului simpatic.

• Retenţia de lichide se instalează treptat. Bolnavul devine oliguric, cu urină

hiperstenurică şi nicturie. Apare creşterea în greutate şi, după ce a acumulat 5-6 kg,
retenţia de lichide devine vizibilă sub formă de edeme la membrele inferioare şi godeu,
la început dispărând pe parcursul zilei. Cu timpul, edemele devin permanente şi au un
aspect cianotic, devenind dure la palpare. Localizarea edemelor depinde de presiunea
hidrostatică. Ele sunt bilaterale, simetrice; la indivizii care umblă, apar la membrele
inferioare, iar la cei care stau timp îndelungat în clinostatism, în regiunea sacrată.
Lichidul se acumulează uneori sub formă de ascită. Ascita survine mai des în
insuficienţele cardiace la copii. O altă zonă de acumulare de lichid este marea cavitate
pleurală dreaptă (hidrotorax drept).

• Fatigabilitaea apare precoce şi se datorează unui flux sanguin inadecvat muşchilor în

activitate. Contribuie în oarecare măsură şi depleţia de potasiu indusă de unele diuretice.

• Simptomele digestive

Hepatomegalia se produce datorită stazei venoase. Apariţia icterului este observată

uneori în cazuri de infarct pulmonar sau de necroză hepatică centrolobulară, secundară
stazei venoase hepatice.
Staza venoasă în circulaţia splahnică, ca şi debitul arterial scăzut în acest teritoriu,
produc o serie de tulburări digestive:
 congestie venoasă a peretelui gastrointestinal, care se manifestă clinic prin
simptome ca: anorexie, greaţă, vărsături, meteorism, dureri abdominale,
constipaţie;
 enteropatie exsudativă, care conduce treptat la spolierea de proteine a
organismului;
 disfuncţie hepato-pancreatică, ce determină o insuficientă metabolizare a
grăsimilor şi glucidelor (sindrom de malabsorbţie pentru grăsimi şi glucide);
 vasospasm accentuat şi prelungit în segmentul intestinal, putând duce uneori la
infarct mezenteric sau la hemoragii digestive.

• Simptome neurologice

Sunt caracteristice tulburările de memorie cu declin cognitiv, apneee de somn, vertij,

somnolenţă, stări confuzive care pot merge până la comă. Mecanismul de bază al acestora este
hipoxia cerebrală. La vârstnici fenomenele aterosclerotice şi neurodegenerative accentuează
simpotomatologia neurologică.

• Cianoza poate însoţi formele mai severe de insuficienţă cardiacă şi este determinată de
saturarea insuficientă a sângelui în plămâni şi de o desaturare excesivă în periferie.

• Hipersudoraţia – apare prin activarea excesivă a muşchilor respiratori.

• Hipertermie uşoară - creşterea temperaturii corporale - apare prin activarea

excesivă a muşchilor respiratori.

• Caşexia cardiacă este caracteristică stadiilor finale ale IC.

15
Fiziopatologia insuficienţei cardiace Bulboacă Adriana-Elena

Caşexia este evidentă în special în jumătatea superioară a corpului, unde nu sunt edeme.
Cauzele sunt multiple: hipoxia ţesuturilor, virarea metabolismului glucidic spre forma anaerobă
producătoare de energie în cantitate mai mică, reducerea voluntară sau determinată de boală a
aportului alimentar, hipercatabolism determinat de funcţionarea exagerată a muşchilor
respiratori, de funcţionarea defectuoasă a miocardului, de hiperactivitatea simpatică. La acestea
se adaugă o serie de cauze accesorii: tulburările digestive, prezenţa febrei, a infecţiei,
intoxicaţiei medicamentoase sau de prezenţa concomitentă a unui sindrom nefrotic. Malnutriţia
are un efect nefavorabil asupra funcţiei cordului.

Tabelul. ..Cele mai frecvente manifestări clinice asociate cu IC:

IC stângă
Simptome Semne
• dispneea, ortopneea, dispneea paroxistică • tahicardia
nocturnă • tahipneea
• manifestări clinice caracteristice EPA
• respiraţia Cheyne-Stokes
• fatigabilitate
IC dreaptă
Simptome Semne
• discofort în jumătatea superioară a corpului • edeme periferice
prin hepatomegalie • hepatomegalie
• distensia venelor
jugulare

La acestea se adaugă caracterele semiologice caracteristice auscultaţiei cardiace şi

pulmonare.

!!! Factorii precipitanţi sau agravanţi ai IC sunt reprezentaţi de: pneumonii severe sau
embolia pulmonară, IMA, aritmiile ectopice, HTA severă, endocardita bacterienă,
tireotoxicoza, anemia severă, adenomul de prostată cu retenţie de urină, sarcină, administrarea
excesivă de estrogeni sau de cortizon, aportul exagerat de Na+, eforturile fizice exagerate,
perfuziile intravenoase cu cantităţi mari de lichide. Sub influenţa acestora, o IC cronică se poate
decompensa acut, crescând abrupt riscul de deces.

16
 FIZIOPATOLOGIA ESO-GASTRICĂ

TULBURĂRILE DE MOTILITATE ESOFAGIANĂ

Tulburările motilității esofagiene sunt puțin frecvente și variază în funcție de etiologie.

Ele sunt determinate de o disfuncție neuromusculară ce implică musculatura netedă esofagiană
și induc clinic simptome precum disfagie, durere și pirozis.
Tulburările primare ale motilității esofagiene sunt majore, precum achalazia, spasmul
esofagian difuz/distal, esofag hipocontractil și lipsa contractilității, sau minore, precum
motilitatea esofagiană inefectivă și peristaltismul fragmentat.
Tulburările secundare de motilitate esofagiană apar în contextul unei alte boli, ca de
exemplu pseudoachalasia, boala Chagas, sclerodermia, diabetul zaharat, consumul de alcool,
tulburări psihiatrice și altele.

Tulburările de motilitate esofagiană trebuie deosebite de disfagia orofaringiană,

care este determinată de boli ce afectează musculatura striată esofagiană (ex. paralizii, boala
Parkinson, scleroza multiplă, polimiozita, etc) și provoacă dificultăți de transfer al bolului
alimentar din cavitatea orală în esofag, plus regurgitare nazală.

ACHALAZIA este o afecţiune neurologică esofagiană, caracterizată prin alterarea

peristaltismului (mişcare de contracţie, urmată de o relaxare periodică a musculaturii) esofagian
şi a relaxării sfincterului esofagian inferior în timpul deglutiţiei.
Etiologia denervării este necunoscută. De la descrierea inițială, mai multe studii au
încercat să exploreze agenții de inițiere care pot provoca boala, cum ar fi infecția virală, alți
factori de mediu, autoimunitatea și factorii genetici. Majoritatea cazurilor de achalazie sunt
primare. Există şi cazuri secundare de achalazie în cancerele ce infiltrează esofagul, anumite
infecţii virale, boli neurodegenerative.
Achalazia este determinată de degenerescența corpilor celulelor nervoase inhibitorii
din plexul Auerbach, ce are ca rezultat denervarea musculaturii esofagiene.
Neuronii din ganglionii inhibitori utilizează ca neurotransmiţător NO, iar la pacienţii cu
achalazie s-a dovedit că lipseşte sintetaza de NO în joncțiunea gastroesofagiană. VIP este
cotransmițător și studii imunohistochimice au demonstrat că se asociază și o scădere
semnificativă a VIP la persoanele cu achalazie. Consecinţele achalaziei sunt :
• relaxarea incompletă a sfincter esofagian inferior (SEI)
• creşterea presiunii la nivelul SEI
• apariţia undelor antiperistaltice.
Ca urmare, se produce o obstrucţie la nivelul joncţiunii gastroesofagiene, deasupra se
acumulează alimente şi fluide, iar esofagul se dilată. Reducerea peristaltismului esofagian
determină disfagie progresivă pentru a limente solide şi lichide. Durerea toracică este mai putin
frecventă, dar poate apărea la deglutiţie sau în mod spontan. Acumularea alimentelor deasupra
SEI determină durere prin distensia esofagiană şi se însoţeşte de regurgitarea alimentelor
nedigerate, mai ales în timpul somnului. Deoarece alimentele nu ajung în stomac, regurgitările
nu sunt acide, dar predispun la aspiraţie pe căile respiratorii. Regurgitarea alimentelor
nedigerate determină şi halenă.

1
 SPASMUL ESOFAGIAN DISTAL/DIFUZ este determinat de disfuncţia filetelor
neuronilor din plexul Auerbach. Există puține elemente de neurofiziopatologie identificate, ca
de exemplu:
• fragmentarea difuză a filamentelor vagale
• creşterea colagenului endoneural
• fragmentarea mitocondrială.
Semnificația acestor rezultate nu este clară. Constatările experimentale sugerează că
există o deficiența de oxid nitrict (NO), ceea ce permite contracții simultane, precum și o
posibilă relaxare anormală a joncțiunii esofagogastrice. Consecinţele sunt:
• apariţia unor contracţii nonperistaltice esofagiene
• contracția excesivă a SEI.
Acestea apar în special în repaus, dar pot fi declanşate şi de îngestia de alimente sau
stres emoţional. În timp, poate progresa spre achalazie. Schimbarea morfologică cea mai
importantă este hipertrofia musculară difuză sau hiperplazia (de până la 2 cm) în cele două
treimi distale esofagiene. Cu toate acestea, există cazuri de spasm în care îngroșarea esofagiană
musculară nu a fost găsită și alte cazuri în care îngroşarea musculară nu este asociată cu
simptome de spasm esofagian difuz.
Clinic determină durere retrosternală, care trebuie diferenţiată de durerea cardiacă.

BOALA CHAGAS este determinată de infecția cu Trypanosoma cruzi. În faza cronică

a bolii, în aproximativ 20 de ani de la infecție are loc distrugerea celulelor ganglionare
vegetative din tot corpul, ceea ce determină cardiomiopatie, megaduoden, megacolon,
megarect, megaureter. Severitatea disfuncției esofagiene este direct proporțională cu gradul de
pierdere a celulelor ganglionare intramurale.

PSEUDOACHALAZIA imită achalazia și frecvent este determinată de o infiltrare

tumorală (în special adenocarcinomul gastric). Chirurgia bariatrică (mai ales gastric banding
reglabilă laparoscopic) se poate complica cu dezvoltarea unui sindrom de pseudoachalazie.

2
 În SCLERODERMIE apare atrofia musculaturii netede esofagiene și fibroză.
Consecința este reducerea amplitudinii contracţiilor esofagiene în porţiunea celor două treimi
inferioare şi incompetenţa SEI cu reflux gastroesofagian. Clinic, rezultă disfagie pentru solide
şi regurgitări. Disfagia pentru lichide apare în decubit dorsal.

AFECȚIUNI INFLAMATORII ALE ESOFAGULUI

Afecțiunile inflamatorii esofagiene, esofagitele pot fi determinate de diferite cauze și

pot evolua acut sau cronic. Ele pot afecta orice vârstă, pot progresa asimptomatic sau
simptomatic, cu disfagie asociată cu grețuri, vărsături, pirozis și dureri. Cele mai frecvente
tipuri de esofagite sunt:
• esofagita de reflux – se caracterizează prin dismotilitate esofagiană ce poate
apărea în cadrul unor afecţiuni cum sunt: afecţiuni neurologice, afecţiuni
neuromusculare, alcoolism cronic, tabagism, obezitate, în timpul sarcinii; nu se
poate stabili dacă această disfuncție precede refluxul gastroesofagian sau este o
consecință a acestuia;
• esofagite infecţioase – apar mai ales la pacienţii imunodeprimaţi;
• esofagite corozive – apar în cazul ingestiei de substanţe toxice alcaline sau
acide;
• esofagita eozinofilică - apare la indivizi cu factori predispozanți genetici
asociați cu factori dobândiți, precum refluxul gastroesofagian, alergiile
alimentare, alterarea barierei epiteliale esofagiene sau a microbiotei. Astfel,
alergenii alimentari penetrează epiteliul esofagian și stimulează un răspuns
inflamator caracterizat prin infiltrat eozinifilic. În timp, leziunile se vindecă cu
fibroză, ceea ce determină stenoză și disfagie.

Fig. Mecanismul esofagitei eozinofilice

• alte cauze:
o traumatisme (ingestia de corpi strãini
o radioterapia (esofagita de iradiere – apare la doze > de 30 Gy ; dozele
> 50 Gy produc esofagită seveă; dozele > 60 Gy produc stricturi
esofagiene şi fistule esofagiene)
o chimioterapia.

3
 FIZIOPATOLOGIA REFLUXULUI GASTROESOFAGIAN

Refluxul gastroesofagian (RGE) este un proces

fiziologic de deplasare a conţinutului gastric din stomac
în esofag fără efort şi fără să producă semne şi simptome.
Atunci când determină simptome (pirozis retrosternal) şi
semne clinice, devine patologic.
Patogeneza bolii de RGE (BRGE) este
complexă, rezultă dintr-un dezechilibru între factorii de
apărare care protejează esofagul (bariere antireflux,
clearance-ul acidului esofagian, rezistenţa ţesuturilor) şi
factorii agresivi din stomac (aciditatea gastrică,
volumul/presiunea crescută și conținutul duodenal). Barierele antireflux sunt reprezentate de
SEI, diafragm, ligamentele frenoesofageale și unghiul lui HIS ascuțit.
Posibili factori care determină producerea refluxului includ presiunea abdominală
crescută, prezența herniei hiatale, scurtarea esofagului și durata relaxării tranzitorii a SEI. Alţi
stimuli sunt grăsimile, stresul, stimularea faringelui sub pragul de inducere a deglutiţiei, diferite
medicamente (ex.medicamente anticolinergice, morfina, somatostatină, antagoniști ai
serotoninei, agoniștii GABA). La pacienţii cu hernii hiatale nonreductibile presiunea bazală
scăzută a SEI poate fi mecanismul primar al BRGE.

Raportat la cel mai important factor de agresiune, acidul gastric, BRGE poate fi
indusă de două grupe de mecanisme:
• Cele care determină creşterea duratei de contact a mucoasei esofagiene cu acidul
gastric:
o pierderea tonusului SEI (sarcină, obezitate)
o creşterea frecvenţei relaxării tranzitorii a SEI
o creşterea volumului/presiunii gastrice prin evacuare gastrică întârziată
o creşterea secreţiei acide (sindrom Zollinger-Ellison, infecţie cu H. Pylori).
• Cele ce acționează fără creşterea duratei de contact a mucoasei esofagiene cu
acidul gastric:
o Scăderea rezistenţei tisulare locale
o Expunerea la agresiuni alimentare (alcool, alimente hipertone, fierbinţi).

Relaxarea tranzitorie a SEI este stimulată în condiții fiziologice de distensia

stomacului proximal prin alimente sau gaze şi în condiţii normale determină eructaţii. În
condiții patologice relaxarea tranzitorie a SEI este cel mai frecvent mecanism de reflux. Ea
este mediată prin căi vagale: distensia gastrică activează mecanoreceptorii adiacenţi cardiei
gastrice, prin intermediul căilor aferente vagale trimite semnale la centrul din trunchiul cerebral
şi iniţiază o succesiune programată de evenimente motorii (activează relaxarea SEI, inhibă
diafragmul crural și peristaltismul esofagian secundar). În BRGE relaxarea tranzitorie a SEI
apare independent de deglutiție, nu este însoțită de peristaltismul esofagian, persistă mai mult
(> 10 secunde) decât cea indusă de deglutiție și este însoțită de inhibarea diafragmului crural.

Consecințele BRGE includ:

• Pătrunderea secreţiei acide în spaţiile paracelulare din epiteliul esofagian şi stimularea
nociceptorilor. Clinic, principala manifestare este arsura retrosternală.
• Pătrunderea acizilor în celulele epiteliale, acidifierea intracelulară, necroza acestora şi
activarea unui răspuns inflamator. Răspunsul inflamator induce disfuncţii motorii, ce
închid cercul vicios iniţiat de cauza BRGE.

4
 BRGE se poate complica cu:
• ulceraţii esofagiene
• sindromul Barrett (metaplazia epiteliului esofagului distal, ce predispune la cancer
esofagian)
• stricturile esofagiene peptice distale
• reflux în etajele mai înalte (orofaringe)
• aspiraţie pe căile respiratorii (laringe, aspiraţie pulmonară).

În 40% din cazuri BRGE progresează spre esofagita erozivă, ce predispune la RGE
recurent. RGE recurent lezează mai sever mucoasa esofagiană, deoarece determină formarea
de ţesut fibros, scăderea tonusului SEI şi în final ineficienţa SEI.
La 60% din cei cu BRGE nu apar leziuni esofagiene erozive (RGE noneroziv). La
aceştia există însă o hipersensibilitate esofagiană din cauza unui deficit imun şi inflamator de
la nivelul mucoasei esofagiene, care duce la creşterea permeabilităţii acidului refluat în spaţiul
intercelular. Dacă fluidul de reflux conţine şi acizi biliari şi enzime pancreatice, se numeşte
reflux duodeno-gastro-esofagian.

FIZIOPATOLOGIA GASTRITELOR
Gastritele sunt inflamaţii ale mucoasei gastrice, asociate cu leziuni epiteliale şi urmate
de regenerare celulară.
Clasificarea etiopatogenetică a gastritelor
1. Gastrite cronice
a. gastrita cu Helicobacter pylori
b. gastrita atrofică indusă de factori de mediu
c. gastrita atrofică metaplazică autoimună
2. Gastrite infecțioase
a. virale
b. bacteriene
c. fungice
d. parazitare
3. Gastrite granulomatoase
a. sarcoidoza
b. sastrita xantogranulomatoasă
4. Gastrite distincte
a. gastrită colagenoasă
b. gastrita limfocitară
c. gastrita eozinofilică
5. Forme diverse de gastrită
a. gastrita bolilor inflamatorii intestinale (boala Crohn şi colita ulceroasă)
b. gastrita chistică profundă
c. reacţie gastrică grefă-contra-gazdă
d. gastrita alergică
6. Gastropatii reactive (gastrită erozivă acută)
a. medicamente şi toxine
b. alcool
c. gastropatia din hipertensiunea portală
d. cocaina
e. stresul

5
 f. radiații
g. reflux biliar
h. ischemie
i. prolaps
j. eroziuni liniare într-o hernie hiatală (leziuni Cameron)
7. Gastropatii hiperplastice
a. gastropatie hipersecretorie din sindromul Menetrier
b. sindromul Zollinger-Ellison

Gastrita asociată cu H. pylori este cea mai frecventă cauză a gastritei la nivel mondial.
Gastrita autoimună este o boală inflamatorie cronică caracterizată prin gastrită cronică
atrofică și asociată cu creșterea anticorpilor serici anti-parietali și anti-factorul intrinsec.
Pierderea celulelor parietale are ca rezultat o reducere a secreției de acid gastric, care este
necesară pentru absorbția fierului anorganic. Prin urmare, deficitul de fier este de obicei o
descoperire la pacienții cu gastrită autoimună. Deficitul de fier la acești pacienți precede de
obicei deficitul de vitamina B12. Boala este frecventă la femeile tinere.
Gastrita poate fi rezultatul infecției cu alte organisme decât H. pylori, cum ar fi
Mycobacterium avium-intracellulare, infecția enterococică, Herpes simplex și citomegalovirus.
Gastrita parazitară poate rezulta din criptosporidium, Strongyloides stercoralis sau infecţie cu
anisakiasis.
Gastrita colagenazică: aceasta este o cauză rară a gastritei. Boala se prezintă în mod
caracteristic cu depunere subepitelială marcată de colagen însoțită de infiltrat inflamator al
mucoasei. Etiologia și patogeneza exactă a gastritei colagenoase sunt încă neclare.
Gastrita eozinofilică: aceasta este o altă cauză rară a gastritei. Boala ar putea face parte
din tulburările gastrointestinale eozinofilice care se caracterizează prin absența cauzelor
cunoscute ale eozinofiliei (nu secundare unei infecții, boli inflamatorii sistematice sau orice alte
cauze care explică eozinofilia).
Gastrita asociată sarcoidozei: sarcoidoza este o afecțiune multisistemică caracterizată
prin prezența granuloamelor necaseificante. Deși sarcoidoza poate afecta orice organ al
corpului, tractul gastrointestinal, inclusiv stomacul, este rar afectat.
Gastrita limfocitară: aceasta este o cauză rară a gastritei. Etiologia gastritei limfocitare
rămâne nestabilită, dar a fost sugerată o asociere cu infecția cu H. pylori sau boala celiacă.
Gastrita ischemică: aceasta este rară și asociată cu o mortalitate ridicată.
Gastrita asociată vasculitei: bolile care provoacă vasculite sistemice pot determina
infiltrarea granulomatoasă a stomacului. Un exemplu este granulomatoza cu poliangeită,
cunoscută anterior ca granulomatoză Wegener.
Boala Menetrier: gastropatie cu pierdere de proteine, hipoalbuminemie şi edem la 20-
100% dintre pacienţi şi reducerea secreţiei de acid gastric din cauza pirederilor celulelor
parietale.

Gastritele acute implică o reacţie inflamatorie acută a mucoasei superficiale cu

exfolierea celulelor epiteliale de suprafaţă, ceea ce duce la scăderea secreţiei de mucus
protector. Unele substanţe determină în plus inhibiţia sintezei de prostaglandine, ceea ce scade
secreţia de mucus şi de bicarbonat. Consecinţele sunt dependente de cantitatea de substanţă
administrată.
Cauzele cele mai frecvente sunt:
o antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
o alcoolul
o infecţii bacteriene – cel mai frecvent cu Helicobacter pylori (Hp), rar, sifilis, TBC
o infecţii virale – Cytomegalovirus

6
 o infecţii fungice – Candida, Hystoplasmoza
o şocul, ș.a.

Gastritele cronice sunt inflamaţii cronice ale mucoasei gastrice, ce progresează până la
atrofie şi metaplazie epitelială de tip intestinal (factor de risc pentru carcinom). Cele mai multe
forme de gastrită cronică sunt silențioase clinic. Importanța lor se referă la faptul că sunt factori
de risc pentru alte condiții, cum ar fi ulcerul peptic, polipii gastrici și neoplasmele gastrice
benigne și maligne. Pe baza etiologiei, gastrita cronică este clasificată astfel:
o Tip A (autoimună) – inflamația este cauzată de anticorpi împotriva celulelor parietale
gastrice și a locurilor de legare a factorilor intrinseci (rezultă deficit de vitamina B12).
o Tip B (infecţie bacteriană) - infecţia cu H. pylori este prezentă în aproximativ 90% din
cazurile de gastrita cronică activă de tip B. Inițial provoacă un răspuns inflamator acut
și eliberarea de proteaze, care distrug glandele gastrice, iar apoi duce la atrofie.
o Tip C (reflux) - gastrita de reflux este cauzată de regurgitarea conținutului duodenal în
stomac prin pilor și este mai frecventă acolo unde motilitatea pilorică sau duodenală a
fost compromisă. Acest tip de gastrită este cauzată de iritanți precum AINS, alcool și
reflux biliar.
o Alte forme, mai puțin frecvente (gastrită limfocitară, eozinofilică și granulomatoasă).

Gastritele cronice atrofice asociate cu infecție cu Helicobacter pylori cuprind antrul și

corpul gastric, iar cele autoimune (care se asociază cu anticorpi anti celule parietale gastrice sau
anti factor intrinsec Castle) se limitează în general la corpul gastric. Toate tipurile de gastrite
atrofice produc tulburări de absorbție a vitaminei B12.

FIZIOPATOLOGIA ULCERELOR PEPTICE

Ulcerele peptice sunt un grup heterogen de tulburări caracterizate prin:

• leziuni mucoase profunde, care penetrează în muscularis mucosa (leziunile
strict mucoase sunt denumite eroziuni) şi care sunt înconjurate de un infiltrat
inflamator de tip acut sau cronic;
• etiologie multifactorială;
• evoluţie de lungă durată, cu perioade de acutizare alternând cu cele de
acalmie.
Ulcerele peptice pot apărea la nivelul esofagului, stomacului sau a duodenului. Ele
apar în mod curent în zone de mucoasă inflamată (esofagită, gastrită, duodenită).
În fiziopatologia ulcerelor peptice este implicat un dezechilibru între mecanismele de
protecţie şi cele de agresiune de la nivelul mucoasei.
Factori de protecţie Factori de agresiune
mucusul acidul clorhidric
bicarbonatul pepsina
prostaglandinele locale tulburările de motilitate gastrică
fosfolipide de suprafaţă (surfactanţi) acizii biliari
bariera celulelor epiteliale enzimele pancreatice
regenerarea infecția cu Helicobacter pylori (HP)
factori de creștere antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS)
microcirculaţia sanguină locală alcoolul
fumatul
ereditatea

7
 Sistemul de apărare al mucoasei poate fi imaginat ca o barieră pe trei niveluri, compusă
din elemente preepiteliale, epiteliale și subepiteliale.
Prima linie de apărare este un strat de mucus-bicarbonat, care servește ca o barieră
fizico-chimică pentru mai multe molecule, inclusiv ionii de hidrogen. Mucusul este secretat
într-un mod reglat de celulele epiteliale de suprafață gastroduodenală. Constă în principal din
apă (95%) și un amestec de lipide și glicoproteine (mucină). Gelul mucos funcționează ca un
strat de apă neagitat care împiedică difuzarea ionilor și a moleculelor precum pepsina.
Bicarbonatul, secretat într-o manieră reglată de celulele epiteliale de suprafață ale mucoasei
gastroduodenale în gelul mucos, formează un gradient de pH variind de la 1 la 2 la suprafața
luminală gastrică și ajungând la 6 până la 7 de-a lungul suprafeței celulelor epiteliale.
Celulele epiteliale de suprafață oferă următoarea linie de apărare prin mai mulți
factori, inclusiv producția de mucus, transportorii ionici ai celulelor epiteliale care mențin pHul
intracelular și producția de bicarbonat și joncțiunile strânse intracelulare. Dacă bariera
preepitelială a fost depășită, celulele epiteliale gastrice care mărginesc un loc de leziune pot
migra pentru a restabili o regiune deteriorată (restituire). Acest proces are loc independent de
diviziunea celulară și necesită un flux sanguin neîntrerupt și un pH alcalin în mediul
înconjurător. În tandem cu reînnoirea celulelor epiteliale, are loc formarea de noi vase
(angiogeneză) în patul microvascular lezat. Atât factorul de creștere a fibroblastelor (FGF), cât
și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sunt importante în reglarea angiogenezei în
mucoasa gastrică.
Un sistem microvascular elaborat în stratul submucos gastric este componenta cheie
a sistemului de apărare/reparare subepitelial, furnizând HCO3–, care neutralizează acidul
generat de celulele parietale. Mai mult, acest pat de microcirculație oferă un aport adecvat de
micronutrienți și oxigen, îndepărtând în același timp subprodușii metabolici toxici.
Prostaglandinele joacă un rol central în apărarea/repararea epiteliului gastric.
Mucoasa gastrică conține niveluri abundente de prostaglandine care reglează eliberarea de
bicarbonat și mucus mucoasei, inhibă secreția celulelor parietale și sunt importante în
menținerea fluxului sanguin al mucoasei și restabilirea celulelor epiteliale.

Cei mai frecvenţi factori de risc pentru ulcerele duodenale şi gastrice sunt infecţia cu H.
pylori şi AINS.

1. Helicobater pylori (HP) este un bacil spiralat care trăieşte în porţiunea profundă a
stratului de mucus gelatinos ce căptuşeşte mucoasa gastrică. HP este răspândit în întreaga lume,
dar cei mai mulţi subiecţi nu au nici un simptom al infecţiei. La majoritatea persoanelor
infectate, bacteriile se găsesc în formă liberă. Numai la 20% din cazuri microorganismele se
leagă de receptorii epiteliali gastrici şi răspunsul imun indus alterează morfologia şi
comportamentul celulelor epiteliale cu „injectarea” ulterioară a proteinelor bacteriene în
interiorul celulei. Această interacţiune poate duce la dezvoltarea ulcerelor peptice,
adenocarcinoamelor gastrice şi limfoamelor non - Hodgkiniene. Dezvoltarea ulcerelor induse
de HP se datorează asocierii a trei categorii de factori: factorii de virulenţă bacterieni,
susceptibilitatea gazdei şi factorii de mediu.

Factorii de virulenţă bacterieni ce predispun la formarea ulcerelor peptice sunt:

• Aderenţă crescută - o proteină de membrană a celulelor epiteliale gastrice (DAF -
decay-accelerating factor) funcţionează ca receptor pentru diferiţi microbi. DAF joacă
rolul de receptor pentru HP, iar HP induce expresia proteinei DAF în celule epiteliale
gastrice, activând astfel un cerc vicios.
• HP induce creşterea secreţiei gastrice acide:

8
 o direct - iniţial se produce infecţia şi inflamaţia zonei antrale, inflamaţia reduce
sinteza de somatostatină în celulele D şi astfel scade reglarea negativă a secreţiei
de gastrină în celulele G; consecinţa este creşterea gastrinemiei şi stimularea
crescută a secreţiei acide in corpul gastric;
o indirect - prin citokinele proinflamatorii.

În ulcerele duodenale colonizarea cu HP este predominant antrală. La acest nivel

determină reducerea sintezei de somatostatină de către celulele D. Deoarece în condiţii
normale somatostatina realizează un feedback negativ pe gastrină, reducerea ei va duce la
hipergastrinemie şi creşterea secreţiei acide. Creşterea acidităţii la nivel duodenal duce la
metaplazia gastrică duodenală şi posibilitatea colonizării cu HP, reducerea secreţiei de
bicarbonat, apariţia inflamaţiei şi a ulcerului duodenal.

În ulcerele gastrice HP colonizează corpul gastric sau determină pangastrită. Şi aici

apare hipergastrinemia datorită scăderii somatostatinei, dar datorită procesului inflamator şi
a leziunilor gastrice cronice ce progresează spre atrofia glandelor gastrice, apare lipsa
răspunsului la hipergastrinemie şi hipoclorhidrie.

• HP produce urează, enzimă ce favorizează infecţia în prezenţa mediului gastric acid şi

induce leziuni epiteliale prin toxicitatea NH3.
• Tulpinile CAG-pozitive de HP sunt capabile să injecteze proteine bacteriene CagA în
celulele epiteliale gastrice, ceea ce face ca răspunsul inflamator să fie mai intens.
• HP stimulează expresia caspazelor 3 şi 9 în celulele epiteliale, ceea ce activează
apoptoza.
• Infecţia cu HP reduce populaţia de celule entero-endocrine care secretă grelina
(grelina are efect antiinflamator, antiapoptotic şi stimulează vindecarea). Reducerea
grelinei explică parţial inapetenţa, scăderea ponderală şi starea proinflamatorie din
infecţia cu HP.

Susceptibilitatea gazdei este conferită de polimorfismul genetic al citokinelor, care face

ca la unii subiecți răspunsul inflamator la HP să fie mai intens şi să determine pangastrită, atrofie
gastrică şi chiar adenocarcinom gastric.

Factorii de mediu se referă în special la fumat. Fumatul poate să scadă apărarea (scade
secreția de bicarbonat, mucus, Pg, factor epidermal de creștere și reduce debitul sanguin) și să
crească agresiunea la nivelul mucoasei (crește secreția de HCl, pepsinogeni și viteza de
evacuare gastrică, reduce tonusul sfincterului piloric).

2. Ulcerele induse de AINS se datorează inhibării sintezei prostaglandinelor protectoare

şi deci a secreţiei de mucus şi bicarbonat.

3. Ulcerele asociate unor boli inflamatorii sistemice (ex. boala Crohn, vasculite,
policitemie vera) se datorează unor tulburări de perfuzie la nivelul mucoasei.

4. Stenozele sau ocluziile trunchiului celiac sau mezentericei superioare şi ischemia

consecutivă determină ulcere peptice. La vârstnici acestea pot apărea datorită ateroembolizării,
iar la tineri prin trombembolism. Tot in această categorie intră şi ulcerele Cameron, de pe
herniile hiatale.

9
 5. Ulcerele asociate hipersecreţiei de gastrină, se datorează secreţiei excesive de
histamină şi consecutiv secreţiei acide excesive. Astfel de situaţii apar în sindromul
ZollingerEllison (tumoră endocrină ce secretă gastrină), gastrinoame şi hiperfuncţia celulelor
G antrale.

6. Ulcerele induse de secreția excesivă de histamină poate fi independentă de

hipergastrinemii: mastocitoza sistemică (proliferare sistemică a mastocitelor în măduva osoasă,
tegument, ficat, splină, tract gastrointestinal), leucemia cronică mieloidă cu bazofile.

7. Există şi ulcere idiopatice, la care nu se poate decela cauza.

8. În condiţii de stres (posttraumatic, sepsis, arsuri...) ulcerele pot fi determinate de

hipoxie, coagulopatii, hipoperfuzie, insuficienţă hepatică sau renală şi sunt independente de
infecţia cu HP. Ulcerele asociate cu traumatismele cerebrale se numesc ulcere Cushing, iar cele
asociate arsurilor ulcere Curling.

Fiziopatologia manifestării clinice a durerii ulceroase

Originea și patogeneza durerii ulceroase și a durerii asemănătoare ulcerului sunt puțin

înțelese. Mucoasa este în mod normal anestezică, dar conține fibre cu caracteristicile
nociceptorilor receptivi ai acidului, care pot fi activate în timpul leziunii și inflamației mucoasei.
Simptomul clasic al ulcerației duodenale cauzate de H. pylori este durerea epigastrică
care apare înainte de mese sau peste noapte, ameliorată cu antiacide, lapte, alimente și
tratamente de suprimare a acidului. Durerea poate radia spre spate, în special la pacienții cu
ulcer duodenal posterior. Semnul indicativ, în care pacientul indică un punct epigastric discret
de durere, este moderat predictiv pentru ulcerația duodenală, dacă este prezentă. Deoarece
ulcerele se formează și se vindecă în mod natural, durerea este în mod clasic episodică, de
obicei cu aglomerări de durere care durează 1-3 luni, cu perioade asimptomatice între ele.
Durerea ulcerului duodenal este descrisă în mod clasic ca o durere care roade sau „foame”,
dar descrierea calitativă a durerii nu este foarte utilă în diagnostic. Ulcerele duodenale
necomplicate se pot prezenta cu orice combinație de arsuri la stomac, anorexie, pierdere în
greutate sau vărsături.
Pacienții cu ulcer gastric au o prezentare mai puțin stereotipă. O localizare epigastrică
este obișnuită, dar îndreptarea este mai puțin. Durerea este mai probabil să apară imediat după
masă și oarecum mai puțin probabil să fie ameliorată cu alimente. Anorexia, greața, vărsăturile
și pierderea în greutate sunt mai frecvente decât în ulcerul duodenal și adesea duc la
suspiciunea de cancer gastric.
Durerea ulceroasă poate fi asociată cu prezenţa herniei hiatale. O hernie hiatală este o
herniere a unei părți a stomacului în cavitatea toracică prin hiatul esofagian din diafragmă:
o hernie hiatală alunecată = joncțiunea gastroesofagiană și fundul stomacului alunecă
în sus de la slăbirea ancorelor joncțiunii gastroesofagiene la diafragmă, de la
contracția longitudinală a esofagului sau de la creșterea presiunii intraabdominale
o hernie paraesofagiană = joncțiunea esofagogastrică rămâne fixată în locația sa
normală și o pungă de stomac este herniată pe lângă joncțiunea gastroesofagiană
prin hiatul esofagian; poate deveni încarcerat și sugrumat; punga gastrică herniată
poate provoca disfagie, gastrită, ulcerații sau pierderi cronice de sânge.

10
Complicaţiile ulcerelor peptice sunt:
o Hemoragiile (ulcerul peptic este cea mai frecventă cauză a sângerării acute a
tractului gastro-intestinal superior; clinic hematemeza și/sau melena sunt de obicei
evidente)
o Perforaţiile (un debut brusc al durerii abdominale superioare severe, care se
răspândește rapid prin abdomen și dezvoltarea simptomelor și semnelor de
peritonită, hipotensiune arterială și șoc)
o Penetraţiile în organele vecine (pancreas, ficat, colon, plămân, pericard)
o Tulburările de evacuare gastrică
o Sindroamele postoperatorii
§ Sindromul dumping (postprandial):
o Dumping precoce la 30-60 min postprandial - Cauza este rezecția
pilorului sau piloroplastia, care determină trecerea rapidă în duoden și
jejun a unei cantități mari de alimente ce produc distensie și
hiperosmolaritate jejunală. Aceasta determină o migrare masivă a
fluidelor intraluminal, ce poate fi urmată de hipovolemie acută. Un rol
important îl au și hormoni eliberați local (enteroglucagonul, peptidul
YY, VIP, neurotensina, ș.a.)
o Dumping tardiv la 2-3 ore postprandial - Este determinat de prezența
unei concentrații mari de carbohidrați la nivelul intestinului proximal
urmată de absorbția rapidă a glucozei, însoțită de un răspuns
hiperinsulinemic ce determină hipoglicemie tardivă. La aceasta
contribuie și peptidul insulinotropic glucozo-dependent și peptidul
glucagon-like.
§ Malnutriţie datorită saţietăţii precoce şi tulburărilor de absorbţie.
§ Esofagita de reflux
§ Sindromul postvagotomie
§ Anemie – prin tulburări de absorbție a fierului și/sau vitaminei B12.

11
FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR HEPATICE
1. Fiziopatologia hepatitelor
2. Fiziopatologia cirozei hepatice
3. Fiziopatologia hipertensiunii portale
4. Fiziopatologia insuficienţei hepatice
5. Fiziopatologia icterului
6. Fiziopatologia colestazei
7. Fiziopatologia afecţiunilor vasculare hepatice

FIZIOPATOLOGIA HEPATITELOR

Hepatitele reprezintã un grup de afecţiuni caracterizate prin inflamaţia

ţesutului hepatic.

Clasificare etiopatogeneticã

1. Hepatitele infecţioase (virale) – pot fi determinate de infecţii cu virus

hepatitic A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HVD) - delta, E (HEV) ; HCV şi HEV
se mai numesc şi hepatite non-A, non-B ; alte tipuri de hepatite virale – cu
CMV, cu virus herpetic, cu virus Epstein-Barr.
2. Hepatite infecţioase (non-virale) – amoebicã (Entamoeba histolytica),
piogenic (la nou-nãscuţi – prin cateterismul venei ombilicale, la adulţi – prin
afecţiuni ale vezicii biliare, la vârstnici – prin afecţiuni maligne hepatice sau
de vecinãtate).
3. Hepatite induse medicamentos sau de substanţe chimice – fitoterapii cu
plante toxice, etanol, toluen, cocainã
4. Hepatite autoimune (trigger imunologic necunoscut).

Patogenie

Patogeneza variază în funcţie de natura agentului etiologic.

1. Hepatite infecţioase virale

La nici o formă de hepatită acută virală mecanismele patogenetice nu sunt clare. Ele
sunt consecinţa unei infecţii sistemice, ce afectează predominant hepatocitele:
• În faza de incubaţie replicarea virală intensă determină moartea hepatocitelor
şi activează secundar un răspuns inflamator.
• Apoi, manifestările clinice sunt consecinţa răspunsului imun mediat de
limfocitele T citotoxice faţă de antigenele virale exprimate pe suprafaţa
hepatocitelor. Citokinele proinflamatorii, celulele NK şi anticorpii intervin
ca modulatori ai răspunsului imun. Mecanismul imun explică şi unele
manifestări extrahepatice asociate (angioedem, artrite, urticarie).
În funcţie de amploarea leziunilor hepatocitare şi de persistenţa infecţiei, hepatitele
acute virale pot evolua în mai multe moduri:
- Autolimitare şi vindecare în 3-6 luni.
- Agravare şi evoluţie fulminantă cu necroză hepatică extinsă
- Cronicizare (peste 6 luni).

1
Hepatitele cronice virale formează un grup de afecţiuni caracterizate prin leziuni
hepatice necrotico-inflamatorii cronice, ce durează de cel puţin 6 luni. Ele pot evolua
ca forme stabile asimptomatice, sau ca forme progresive ce pot duce la ciroză,
insuficienţă hepatică severă şi chiar deces.
În patogeneza hepatitelor cronice virale au fost sugerate câteva mecanisme:
▪ Răspuns imun determinat de persistenţa expunerii la factorii etiologici
▪ Activarea unui răspuns autoimun
▪ Mecanisme neidentificate.

HAV – (perioada de incubaţie – 4 săptămâni) - răspunsul imun este precoce, anticorpii anti-
HAV fiind detectaţi în serul pacienţilor încã din fazele acute ale bolii ; anticorpii sunt de tip
IgM şi persistã în ser câteva luni ; după aproximativ 4 săptămâni creşte sinteza de IgG, astfel
încât, între 8-12 luni titrul acestora devine predominant ; IgM încep să scadă după 2 luni,
dupã 12 luni devenind nedetectabili ; anticorpii de tip IgG persitã toată viaţa, pacienţii fiind
imuni la reinfecţie.

Fig. Profilul serologic in infectia cu HAV.

HBV – (perioada de incubaţie – 30-180 zile) – rãspunsul imun se caracterizeazã prin

apariţia Ac-anti HBV (în aproximativ 4-8 sãptãmâni de la infecţie, dar, uneori şi mai târziu)
care iniţial sunt de tip IgM ; ulterior, creşte sinteza de IgG, care devin predominante dupã 4
luni : anticorpii anti-HBV persistã toatã viaţa ; complicaţii – infecţie cronicã, hepatitã acutã
fulminantã, risc pentru cancer hepatic.

În hepatita cronică cu HBV patogeneza implică:

- mecanism imun mediat de limfocitele T citotoxice, ceea ce face ca severitatea
bolii să nu se coreleze cu nivelul viremiei şi expresia antigenelor în ficat.
Cronicizarea se datorează lipsei unui răspuns puternic al celulelor T citotoxice
împotriva antigenelor virale.
- Unele HBV pot fi mai patogene şi determină direct infecţie cronică, pentru că
sunt mai puţin imunogene (mutaţia HBeAg - seroconversie) şi astfel mai
rezistente la atacul limfocitelor T .

Infecția cronică cu HBV are 4 faze evolutive distincte:

(1) Imunotoleranța apare la pacienţii infectaţi în copilarie, la care sistemul imun
este imatur; răspunsul imun este minimal, chiar la o rată mare de replicare a
virusului; prin urmare, leziunile hepatice sunt minime.
(2) clearance imun - la pacienţii la care răspunsul imun (activarea Limfocitele T
citotoxice) este puternic se produce clearance-ul viral; replicarea virală rămâne
mare, apoptoza şi necroza hepatocitelor este intensă, cu process inflamator
consecutiv important, însoţit de creşteri mari ale transaminazelor.

2
 (3) purtător inactiv – purtător de HBV dar cu remisie clinică; transaminaze
normale, ADN viral la nivele mici; un procent mic din purtătorii inactivi pot
pierde antigenul HBs rezultând rezoluţia infecţiei ; alţii pot rămâne purtători
inactivi nedefinit, iar alţii pot suferi procese de reactivare;
(4) reactivare – poate apare spontan sau în condiţii de imunodepresie.

Evolutia acestor faze este variabilă; nu este obligatorie apariția tuturor fazelor la
același pacient. Infecţia cronică cu HVB reprezintă un factor de risc important pentru
ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular.

Tipuri de Ag si Ac din HBV

• HBs Ag – (surface Ag) – prezenţa lui indică prezenţa infecţiei cu HBV, persistenţa lui
peste 6 luni indică cronicizarea infecţiei ; implică contagiozitate;
• HBs Ac – anticorpi anti HbS Ag – apar la 4 săptămâni după ce dispar HBs Ag ;
semnifică sfârșitul perioadei active a infecției și sfârșitul contagiozității ; conferă
imunitate permanentă;
• HBe Ag (envelope Ag) – indică un grad mare de replicare virală și contagiozitate mare
• Ig M anti HBc Ag (core Ag) – indică infecție recentă cu HBV (de obicei în ultimele 4-6
luni).
Suplimentar, testarea ADN-ului HBV indică nivelul materialului genetic viral prezent în
organism (este mai sensibil decat HBe Ag) ; este util pentru aprecierea gradului de
replicare virală, evaluarea gradului de risc pentru leziunile hepatice, evaluarea
tratamentelor antivirale.

Fig.. Profilul serologic în infecţia cu HBV.

HCV – perioada de incubație 6-12 sapt (limite- 2 săpt- 6 luni) ; Ac anti HCV (de tip IgM) se
detectează la 80% din pacienţi în primele 15 săpt după expunerea la virus; la 5 luni > 50%
din pacienți au Ac anti HCV pozitivi; la cei la care Ac nu se pozitivează infecția este
certificată de detectarea ARN-ului viral în sânge (infecția este suspicionată la pacienții cu
transaminazele crescute, negativi pentru infecția cu HBV);

Fig.. Profilul serologic in infecţia cu HCV.

3
Cronicizarea infecţiei cu HCV apare la un procent mare de pacienţi, reprezentând un
factor de risc important pentru ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular.
În hepatita cronică cu HCV patogeneza implică:
- persistenţa virusului
- mecanism imun mediat de limfocitul T citotoxic
- severitatea nu se corelează cu nivelul viremiei ci cu durata infecţiei
- alcoolul şi alte toxice agravează evoluţia.

HDV – infecţia se poate produce simultan cu cea a HBV sau poate surveni la o
persoană deja infectatã cu HBV (replicarea sa se realizeazã cu ajutorul virusului
hepatitei B); răspunsul imun se realizeazã prin creşterea sintezei de IgM; anticorpii
dispar după clearance-ul antigenului viral; în infecţia cronică pot persista toată viaţa.

2. Hepatite infecţioase non-virale – determină formarea de abcese hepatice la

persoanele imunodeprimate.

3. În hepatitele toxice – inflamaţia şi leziunile ţesutului hepatic pot fi

determinate de acţiunea directă a toxicului sau pot apare prin răspuns
autoimun împotriva ţesutului hepatic (iniţiat de prezenţa antigenului =
substanţa toxică).

Etanolul acţionează ca toxic asupra hepatocitelor prin mai multe mecanisme:

o dezorganizează structura lipidică din membrana celulară rezultând
tulburări funcţionale, ex.:
▪ creşterea fluidităţii membranelor celulare şi a permeabilitatea
acestora
▪ tulburarea proceselor de secreţie celulară
▪ tulburarea legării şi internalizării liganzilor
▪ tulburarea activităţii enzimelor ataşate membranei celulare
▪ creşterea peroxidării lipidelor
▪ tulburări ale prezentării antigenelor pe membrana plasmatică
o alterarează funcţia de detoxifiere a hepatocitelor
o catabolismul etanolului duce la formarea acetaldehidei şi a altor
produşi intermediari toxici.

4
Patogeneza leziunilor hepatice induse de medicamente şi alte substanţe toxice nu
este complet elucidată. Iniţial modificările depind de efectele specifice ale substanţei
implicate (prima lovitură):
• Producerea de metaboliţi instabili ai substanţei respective, care determină
activarea Cit P şi legarea de proteine şi de ADN-ul celular, ceea ce duce la
întreruperea funcţiei normale a acestora.
• Eliberarea de calciu intracelular, cu lezarea membranei şi liza celulei
• Haptenizare prin legarea de antigene celulare hepatice şi formarea de
neoantigene ce activează un răspuns imun împotriva acestor noi antigene
• Blocarea proteinelor de transport în hepatocite sau colangiocite şi apariţia
colestazei
• Blocarea betaoxidării şi a lanţului respirator mitocondrial, cu formarea de
microvezicule de lipide intracelular (steatoză microveziculară) şi acidoză lactică
• Activarea apoptozei
• Toxicitate de tip idiosincrazie (inprevizibilă).
Apoi, indiferent de etiologie modificările decurg similar datorită răspunsului
inflamator asociat (a doua lovitură):
– Activarea şi proliferarea macrofagelor
– Secreţia de mediatori inflamatori
– Lezarea celulelor endoteliale, depunere de fibrină și alterarea
sinusoidelor
– Necroza hepatocitelor.

4. Hepatitele autoimune pot apare asociate cu alte afecţiuni autoimune sau fără
altă asociere patologică. Se presupune existenţa unui declanșator necunoscut
(neidentificat), care induce apariţia unui răspuns autoimun cu autoanticorpi
îndreptaţi împotriva diferitelor structuri hepatice. Afecţiunea este cronică şi
poate evolua spre ciroză hepatică sau carcinom hepatocelular.

5. Hepatopatiile induse de boli ereditare şi metabolice pot fi grupate astfel:

1. disfuncţii hepatice ereditare în care tulburarea metabolică este
localizată hepatocitar
a. boala Wilson's disease
b. deficitul de α1-antitripsină
c. glicogenoze tip I şi IV
d. amiloidoze
2. disfuncţii ereditare în care tulburarea metabolică este localizată
extrahepatocitar
a. hemocromatoza ereditară
b. protoporfiria eritropoietică
c. boala Gaucher
3. disfuncţii ereditare în care tulburarea metabolică este sistemică, dar
implicarea hepatocitară este importantă
a. fibroza chistică
4. altele
a. disfuncţie hepatică asociată sarcinii
b. disfuncţie hepatică asociată nutriţiei parenterale.

5
Boala Wilson se datorează unei anomalii genetice ce determină reducerea secreţiei
veziculare a cuprului în secreţia biliară şi scăderea incorporării cuprului în
ceruloplasmină. În consecinţă, cuprul se acumulează în hepatocite şi alte celule
extrahepatice (SNC, rinichi, glande endocrine, inimă, muşchi scheletici). În timp,
depozitarea cuprului reprezintă o agresiune ce induce hepatită cronică şi ciroză. La
nivel ocular cuprul se depozitează în membrana lui Descemet şi formează inelul lui
Keiser-Fleischer. În SNC cuprul determină degenerescenţa ganglionilor bazali.

Porfiriile sunt boli determinate de deficitul enzimelor implicate în sinteza hemului.

Protoporfiria ereditară eritropoetică se caracterizează prin deficitul de ferochelază,
enzimă ce catalizează etapa finală din sinteza hemului. Consecinţa este acumularea
protoporfirinelor în ţesuturi şi apariţia leziunilor. La nivel cutanat, protoporfirinele
determină fotosensibilitate cu apariţia leziunilor cutanate după expunerea la soare.
Hepatic, acumularea protoporfirinelor determină leziuni ce duc la colestază şi ciroză.

Există disfuncţii hepatice asociate sarcinii. În trimestrul doi al sarcinii poate apare
colestaza intrahepatică. Cauza este o modificare genetică ce induce creşterea
sensibilităţii la efectul colestatic al estrogenilor.
O altă disfuncţie hepatică poate apare în trimestrul trei de sarcină: sindromul HELLP
(Haemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelet count). Cauza nu este
cunoscută. Procesul patologic începe cu formarea unor depozite de fibrină pe vasele
mici şi continuă cu anemie hemolitică microangiopatică, activarea coagulării şi
coagulopatie de consum ca în CID. De aceea progresează cu sindrom hemoragic. La
nivel hepatic microangiopatia şi activarea coagulării determină ischemie şi necroză
periportală.
Steatoza hepatică acută de sarcină a mamei este asociată cu defecte de oxidare a
acizilor grași la făt. De obicei apare după a 35-a săptămână sau în perioada imediat
postpartum.

Sunt trei variante de disfuncţii hepatobiliare asociate nutriţiei parenterale:

• Steatoză hepatică:
• perfuziile de glucoză şi aminoacizi foarte concentrate stimulează secreţia de
insulină, iar hiperinsulinemia promovează lipogeneza și inhibarea oxidării
acizilor grași.
• perfuziile cu o concentraţie crescută de lipide şi redusă de proteine reduc
sinteza de lipoproteine şi secreţia de trigliceride.
• perfuziile cu un conţinut sărac în acizi graşi esențiali.
• Colestază – se asociază nutriţiei parenterale continue complicate cu episoade
septice şi boli ileale.
• Atrofia mucoasei și scăderea imunității intestinului produce creșterea
exagerată a bacteriilor anaerobe intestinale ce pot favoriza producerea de acid
litocolic și eliberarea de endotoxine. Acidul litocolic este un hepatotoxic
secundar, induce colestaza intrahepatică, hiperplazia ductelor biliare şi litiază
biliară.

STEATOZA HEPATICĂ ŞI STEATOHEPATITELE

Steatoza hepatică are un mecanism care implică mai mulți factori metabolici, de
mediu, genetici, epigenetici și microbiologici. Patogeneza steatozei hepatice presupune
acumularea iniţială de lipide în hepatocite, datorită unui ritm mai scăzut de

6
îndepărtare a lipidelor (betaoxidare, secreţie) decât aportul şi sinteza acestora.
Consecința este lipotoxicitatea cu stres oxidativ și stress al reticulului
endoplasmic. Asociat poate apare un răspuns inflamator şi o secreţie de colagenaze
tip IV ce distrug matricea extracelulară. Ca urmare a modificărilor matricei
extracelulare, în stadiu de perpetuare o serie de citokine stimulează proliferarea
celulară şi fibrogeneza.

Steatohepatitele (SH) sunt stadii intermediare între steatoze şi ciroze. Ele pot apare
după consum crescut de alcool (steatohepatite alcoolice-SHA) sau fără legătură cu
alcoolul (steatohepatite nonalcoolice- SHNA). SHNA sunt frecvent asociate cu
sindromul metabolic şi rezistenţa la insulină, dar pot apare şi în lipodistrofii sau după
administrarea unor medicamente. Mecanismul leziunilor hepatice din SH implică
expunerea excesivă a hepatocitelor la acizi graşi, creşterea secreţiei de mediatori
inflamatori de tipul TNF-α şi SRO. SRO activează apoptoza hepatocitară.
Hepatocitele apoptotice preluate de celulele stelate stimulează în acestea sinteza de
colagen. Nedistrugerea hepatocitelor în care a fost activată apoptoza, poate
predispune la mutaţii maligne.

FIZIOPATOLOGIA CIROZEI HEPATICE

Ciroza hepaticã este o afecţiune care apare printr-un mecanism fiziopatologic comun,
final, în evoluția mai multor tipuri de afecţiuni hepatice.

Definiția OMS a cirozei: Ciroza este un proces difuz, caracterizat prin fibroză și
transformarea arhitecturii hepatice normale în noduli anormali structurali, care nu au
o organizare lobulară normală.

Modificările structurale din ficat pot determina afectarea funcției hepatice, manifestată
ca:
- icter
- hipertensiune portală și varice
- ascită
- sindrom hepatorenal
- peritonită bacteriană spontană
- encefalopatie hepatică
- insuficiență hepatică.

Principalele caracteristici ale cirozei sunt cronicitatea şi progresivitatea.

Etiologie

- alcoolismul cronic
- HBV şi HCV
- alte cauze – hepatite autoimune, ciroza biliarã primitivã, obstrucţia cronică a
cãilor biliare extrahepatice, colangeita sclerozantă primară,
hemocromatoza, sarcoidoza, boala Wilson, deficitul de alfa-1-antitripsină,
hepatite toxice (non-alcoolice), glicogenoze.

7
 Perioada de timp

Fig. Evoluția afectiunilor hepatice spre ciroza hepatică

Patogenie
În inflamațiile hepatice cronice sunt eliberate în cantități crescute citokine
proinflamatorii, care activează celulele Kupffer şi celulele endoteliale ale
sinusoidelor să elibereze factorii de stimulare ai sintezei crescute de colagen de
către celulele stelate hepatice (celulele perisinusoidale localizate în spaţiul Disse
între hepatocit şi endoteliul sinusoidal). Pe de altă parte, citokinele proinflamatoare
mediază direct apariția leziunilor hepatice, cu amplificarea inflamației hepatice,
rezultând un cerc vicios.

Fig. Rolul citokinelor in fiziopatologia cirozei hepatice.

În condiţii normale funcţia principală a celulelor stelate hepatice este să depoziteze

retinoizii. Dacă sunt activate, celulele stelate suferă o serie de transformări:

- Pierd încărcătura de retinoizi

8
 - Proliferează
- Sintetizează şi secretă compuşi ai matricei extracelulare (colagen,
proteoglicani, glicoproteine), ceea ce determină fibroza hepatică
- Se transformă în celule hepatice contractile (miofibroblaşti)
- Secretă o serie de mediatori chemotactici.

Fibroza hepatică progresează în două etape:

- În prima etapă creşte densitatea fibrelor de colagen din matricea extracelulară
prin sinteza crescută de către celulele stelate, fără a se crea legături între fibre.
De aceea, în această etapă procesul este reversibil.
- În a doua etapă se crează legături între fibrele de colagen, are loc o proliferare
mioepitelială şi se formează nodulii de regenerare. Aceste modificări sunt
ireversibile şi determină distorsionarea vaselor intrahepatice.

Colagenul produs de celule stelate activate se acumulează în spaţiul Disse şi obstruează

fenestraţiile din capilarele sinusoide, proces denumit capilarizare. Diametrul
capilarelor sinusoide se reduce prin capilarizare şi prin contracţia celulelor
stelate, iar rezultatul este creşterea rezistenţei vasculare intrahepatice şi reducerea
schimbului plasmă-hepatocit.

COMPLICAŢIILE CIROZEI

1. Hipertensiunea portală
2. Insuficienţa hepatică.

HIPERTENSIUNEA PORTALĂ

HTP reprezintă creşterea presiunii în vena portă peste valorile normale (N=7-
10 mmHg) și este definită prin creşterea gradientul de presiune venoasă hepatică > 5
mmHg (gradientul de presiune venoasã hepatică (GPVH) este definit ca fiind diferenţa
dintre presiunea în vena portă şi presiunea în vena cava inferioară; VN = 3-6 mmHg)

Hipertensiunea portală rezultă din combinaţia mai multor factori patogenetici:

- Creşterea presiunii venoase portale prin creşterea rezistenţei la fluxul

portal este factorul iniţial al HTP; este determinată în principal de afecţiuni
hepatice care alterează microcirculaţia hepatică prin procese de fibroză
(HTP sinusoidală); creşterea rezistenţei în circulaţia portală are o
componentă mecanică determinată de schimbările arhitecturale ale
ţesutului hepatic şi o componentă dinamică, realizată prin contracţia
activă a celulelor stelate şi a musculaturii netede vasculare de la nivelul
venelor intrahepatice; componenta dinamică este condiţionată de sinteza
crescută de endoteline, stimuli alfa-adrenergici, angiotensina II.
- se mai poate asocia creşterea debitului în arterele splahnice (cu creşterea
consecutivã a aportului venos splahnic spre ficat) produsã prin creşterea
sintezei de substanţe vasodilatatoare cu acţiune pe circulaţia splahnică cum
sunt: NO, VIP, substanţa P, TNF-alfa, prostacilina etc ; creşterea consecutivă
a debitului în circulaţia portală contribuie la menţinerea HTP în ciuda
dezvoltării compensatorii a circulaţiei colaterale care poate prelua

9
 aproximativ 80 % din sângele portal ; consecinţele valodilataţiei splahnice
sunt creşterea debitului cardiac, hipotensiunea arterială şi hipervolemia.

!!! Hipertensiunea portală poate fi consecinţa mai multor procese patologice (nu
doar a cirozei), care determină:
- creşterea rezistenţei la fluxul portal
o creşte rezistenţa intravasculară
▪ prehepatic (obstrucţii de venă splenică sau portă)
▪ intrahepatic
• presinusoidal (sarcoidoză, ciroză biliară primară)
• sinusoidal (ciroză, hepatită alcoolică, intoxicaţii cu
vitamina A)
• postsinusoidal (ocluzii venoase, necroză hialină
alcoolică)
▪ posthepatic (ocluzie de vene suprahepatice, insuficienţă
cardiacă congestivă)
o creşte rezistenţa extravasculară (fibroză, tumori, granuloame)
- creşterea fluxului portal.

PRINCIPALELE CONSECINŢE ALE HIPERTENSIUNII PORTALE (HTP)

Consecinţele HTP – sunt condiționate de valorile gradientului de presiune

venoasă hepatică (GPVH):

- creşterea GPVH > 8 mmHG determinã apariţia ascitei precum şi dezvoltarea

circulaţiei colaterale (hemoroizi, colaterale periombilicale sau la nivelul
peretelui abdominal).
- creşterea GPVH > 10 mmHg determină apariţia varicelor
gastroesofagiene. La GPVH > 12 mmHg apare predispoziţia spre
hemoragii de la nivelul acestora.
- splenomegalia şi hipersplenismul– apar în cazurile de hipertensiune
portalã severã, care duce la creşterea presiunii în venele splenice;
consecutiv apar anemia, neutropenia şi trombocitopenia (agravează
tendinţa la hemoragii asociată insuficienţei hepatice).

1. Varicele gastroesofagiene
În ciroză modificarea iniţială este creşterea rezistenţei vasculare sinusoidale, prin:
o depunerea de ţesut fibros (componenta fixă)
o disfuncţie endotelială intrahepatică = vasoconstricţie activă
(componentă funcţională) determinată de deficitul intrahepatic de
NO şi excesul de substanţe vasoconstrictoare.

Consecinţa este creşterea presiunii portale şi dezvoltarea unei circulaţii colaterale, cu

apariţia varicelor în diferite teritorii. Acestă circulaţie colaterală este suficientă
pentru reducerea presiunii portale, dar adaugă o nouă componentă la mecanismul de
creştere a rezistenţei la fluxul portal. În plus, în venele în care normal sângele se
varsă în portă, se va inversa fluxul sanguin şi sângele este şuntat pe ocolite în circulaţia
sistemică.

10
Pe măsură ce se dezvoltă circulaţia colaterală, la nivel sistemic apare vasodilataţie,
secundar unui exces de NO endotelial. În celulele endoteliale este stimulată expresia
eNOS de către:
o stresul de forfecare determinat de presiunea din colaterale
o TNFalfa şi VEGF (vascular endothelial growth factor) sintetizate
secundar translocării bacteriene sau eliberării de endotoxine.
Acest exces de NO va determina vasodilataţia splachnică şi apoi sistemică, ducând
la sindromul de circulaţie hiperdinamică. În acelaşi timp, NO stimulează şi
angiogeneza şi formarea de noi colaterale.

Vasodilataţia sistemică scade debitul arterial efectiv, ceea ce stimulează sistemul

RAA şi simpatic cu apariţia retenţiei de apă şi sodiu. Astfel, se adaugă componenta
de creştere a fluxului sanguin portal.

Hemoragiile digestive determinate de ruperea varicelor gastroesofagiene determină

decompensarea vasculară a cirozei.

2. Vasculopatia gastrointestinala hipertensivă portală

Vasculopatia GI hipertensivă portală este consecinta congestiei vasculare indusă de
vasodilatația splanhnică. Ea include gastropatia, enteropatia si colonopatia portală.
Mecanismul nu este complet elucidat, dar au fost incriminaţi câţiva mediatori: NO,
prostaglandine, TNF, EGF (endothelial growth factor). Ischemia, inflamația și
angiogeneza sunt asociate. Rezultă alterarea mucoasei digestive și creșterea
susceptibilității la leziuni. Clinic este importantă, deoarece poate determina hemoragii
digestive masive.

3. Slenomegalia, hipersplenismul
HTP induce timpuriu creşterea presiunii în vena splenică, hipersplenism şi
sechestrarea celulelor sanguine, cu anemie, leucopenie şi trombocitopenie.

4. Coagulopatia portală
Coagulopatia portală nu se corelează cu hemoragiile asociate. Ea are un mecanism
complex:
▪ deficitul hemostazei primare
o trombocitopenie prin distrucţie crescută sau sechestrare
hepatică/splenică
o Trombocitopatie datorită deficitului de sinteză a TxA2, deficit de stocare
şi anomalii ale glicoproteinei Ib
▪ Hipocoagulabilitate
o Sinteză deficitară de factori ai coagulării (excepție f VIII)
o Scăderea în paralel a anticoagulanţilor naturali (proteina C,
antitrombina, factorul tisular)
▪ Hipercoagulabilitate (paradoxal)
o Frecvent apare tromboza venei porte
o Necesar asocierea unor factori de risc trombotici dobândiţi sau genetici
▪ Poate apare hiperfibrinoliză, dar mecanismul nu este cert.

5. Anomalii hematologice
În ciroză anemia are un mechanism complex: hipersplenism, hemoliză, deficit de fier,
deficit de acid folic. Hipersplenismul poate determina şi neutropenie.

11
6. Ascita
Ascita reprezintă acumularea excesivã de lichid în cavitatea peritoneală şi poate
apare ca şi o complicaţie a unor afecţiuni hepatice sau non-hepatice.

Cele mai importante cauze de ascitã sunt:

- ciroza hepatică
- neoplasmele
- insuficienţa cardiacă congestivă
- peritonita cu etiologie tuberculoasă.

Lichidul de ascitã poate fi transudat sau exudat.

In ascitele cu transudat, acumularea de lichid în cavitatea peritoneală se
realizează prin perturbarea echilibrului forţelor Starling, prin creşterea presiunii
hidrostatice în capilarele splahnice. Concentraţia de proteine în lichidul de ascită este <
2,5g/dL. Cauzele cele mai frecvente de ascită transudativă sunt cele non-peritoneale şi
sunt reprezentate de hipertensiunea portală secundară cirozei hepatice şi insuficienţa
cardiacă congestivă.

Tabel: Cauzele şi mecanismele fiziopatologice de producere a ascitei non-

peritoneale
MECANISM FIZIOPATOLOGIC CAUZE
Hipertensiune portalã Ciroza
(intrahepaticã) Hepatita fulminantã
Boli veno-ocluzive
Hipertensiunea portalã Obstrucţia venelor hepatice (sdr. Budd-Chiari)
(extrahepaticã) Insuficienţa cardiacã congestivă
Hipoalbuminemia Sindromul nefrotic
Enteropatia cu pirdere crescutã de proteine
Malnutriţia
Alte afecţiuni Mixedem
Tumori ovariene
Afecţiuni biliare
Afecţiuni pancreatice

În ascitele cu exudat se produce acumularea de lichid inflamator în cavitatea

peritoneală. Concentraţia proteinelor este > 2,5 g/dL. Cauzele cele mai frecvente de
ascită exudativă sunt peritoneale şi sunt reprezentate în tabelul de mai jos.

Table: Cauzele şi mecanismele fiziopatologice de producere a ascitei peritoneale.

MECANISM FIZIOPATOLOGIC CAUZE
Afecţiuni maligne
Peritonite granulomatoase
Vasculite (mecanism
autoimun)
Mezoteliomul peritoneal primar
Carcinomatoza peritonealã secundarã
Tuberculoza
Sarcoidoza
Infecţii date de fungi şi paraziţi (Candida,
Hystoplasma, Strongyloides, Entamoeba
histolytica)
Corpi strãini (talc, fire de suturã, bariu)
LES
Purpura Henoch-Schonlein

12
Alte afecţiuni (mecanism Gastroenterita eozinofilicã
necunoscut) Boala Whipple
Endometrioza

În ciroză ascita este determinată de mai multe mecanisme:

▪ creşterea presiunii presiunii hidrostatice în sinusoidele hepatice
prin hipertensiune portală
▪ hipoalbuminemie prin insuficienţă hepatică
▪ depăşirea capacităţii limfaticelor de drenare în ductul toracic
▪ vasodilataţia sistemică
▪ retenţia de sodiu şi apă stimulată compensator la vasodilataţia
sistemică, urmată de asociere unei disfuncţii renale

Patogeneza ascitei din hipertensiunea portală cuprinde trei stadii:

▪ stadiul preascitic = Vasodilataţia sistemică datorită excesului de NO
▪ stadiul de subumplere = Hipertensiunea portală determină congestie
splanhnică, ceea ce duce la depleţie intravasculară renală şi activează sistemul
RAA şi vasoconstricţia renală
▪ stadiul de supraumplere = volumul total sanguin creşte prin retenţia de apă şi
sare şi astfel creşte volumul intravascular şi se agravează hipertensiunea,
creîndu-se un cerc vicios ce duce la ascită refractară.

Fig.. Mecanisme fiziopatologice de producere a ascitei in ciroza hepatica

Rolul disfuncţiei renale în patogeneza ascitei cu etiologie ciroticã

Pacienţii cu ciroză hepatica prezintă o creştere a reabsorbţiei renale de sodiu şi
apă. Acest fenomen poate apare şi atunci când rata de filtrare glomerulară este

13
normalã. Există mai multe teorii fiziopatologice care explicã creşterea reabsorbţiei de
apã şi sodiu:
- teoria scãderii volumului sanguin circulant efectiv – postuleazã idea
conform căreia creşterea reabsorbţiei de apă şi sodiu se datorează creşterii
sintezei de renină şi aldosteron în urma scăderii volumului sanguin
circulant efectiv;
- teoria perfuziei hepatice scăzute – postulează idea conform căreia în
cirozã existã o stimulare a mecanoreceptorilor hepatici, fenomen care
determină scăderea perfuziei hepatice. Acest fenomen stimulează sinteza de
renină şi aldosteron, care determină creşterea reabsorbţiei de sodiu şi apă la
nivel renal.
- teoria dilataţiei arteriale periferice – postulează idea conform căreia în
ciroza hepatică existã o vasodilataţie a arterelor splahnice (ca urmare a
creşterii sintezei de NO şi glucagon). Vasodilataţia determinã creşterea
sintezei de reninã şi aldosteron, creşterea sintezei de ADH şi stimularea
sistemului nervos vegetativ simpatic. Astfel, apare creşterea reabsorbţiei de
sodiu şi apă la nivel renal, creşterea volumului plasmatic şi extravazarea
fluidului în cavitatea peritonealã.

7. Peritonita bacteriană spontană

Aceasta apare în lipsa perforaţiei unui organ sau a unui focar inflamator intra-
abdominal. Principalul mecanism este translocaţia bacteriană din lumenul intestinal
la ganglionii limfatici mezenterici şi alte locaţii extraintestinale, datorită:
▪ deficitului de apărare imună locală şi sistemică
▪ evitarea celulelor Kupffer prin şuntarea sângelui prin colateralele
portosistemice
▪ apărare imună redusă la nivelul lichidului ascitic (conţinut scăzut de
complement)
▪ exacerbarea florei bacteriene intestinale datorită deficitului de motilitate şi
prelungirea duratei tranzitului intestinal.

8. Infecţiile contribuie la agravarea stării hiperdinamice sistemice şi a sindromului

hepatorenal, prin creşterea citokinelor ce stimulează expresia iNOS şi sinteza de NO.

9. Sindrom hepatorenal (SHR)

SHR este o formă de insuficienţă renală funcţională, apărută în lipsa unei patologii
renale, dar asociată la 10% din cazurile de hipertensiunie portală sau insuficienţă
hepatică. Mecanismul este o vasoconstricţie renală severă indusă de un dezechilibru al
sintezei de substanţe vasodilatatoare şi vasoconstrictoare la nivel renal în stadiul de
subumplere al ascitei. Astfel, creşte sinteza de substanţe vasoconstrictoare cum sunt
endotelina, angiotensina, norepinefrina şi ADH-ul şi scade sinteza substanţelor
vasodilatatoare cum sunt PGE2, PGI2 şi factorul natruretic atrial.

SHR tip I = dublarea cretininei serice, peste 2.5 mg% sau reducerea clearacelui
creatininic cu 50% , sub 20 ml/min în mai puţin de 2 săptămâni
SHR tip II = creştere insidioasă a creatininei serice sau reducere a clearacelui creatininic,
în câteva luni
Sindromul hepatorenal este diagnosticat când concentraţia creatininei serice
este > 1,5 mg%, diureza este < de 500 ml/zi şi concentraţia urinarã a sodiului este < 10
mEq/L.

14
10. Encefalopatia portală
EH este un sindrom neuropsihiatric (tulburări de somn, cognitive, motorii) determinat
de creşterea concentraţiei serice a unor compuşi toxici pentru SNC. EH este
precipitată de aportul proteic crescut, hemoragiile intestinale, benzodiazepine,
hiponatremie, sepsis.

Au fost propuse mai multe mecanisme patogenetice:

▪ datorită şuntului porto-sistemic toxice din lumenul intestinal (Amoniacul,
glutamina, mercaptanii) ajung în circulaţia sistemică şi cerebrală, unde
determină lezarea celulelor nervoase şi a astrocitelor: edemul cerebral,
facilitarea sinapselor inhibitorii, inhibarea sinapselor stimulatorii
▪ creşterea permeabilităţii barierei hemato-encefalice
▪ creşterea producerii de GABA are efecte inhibitorii sporite
▪ creşterea sintezei de falşi neurotransmiţători şi reducerea
neurotransmiţătorilor normali.

În acelaşi timp aceste modificări induc hiperhidratarea astrocitelor. Tumefierea

astrocitelor creşte secreţia de SRO, iar SRO amplifică hiperhidratarea astrocitelor (cerc
vicios).
În ciroze encefalopatia se instalează treptat şi de obicei nu este fatală.

11. Sindromul hepatopulmonar

Hipertensiunea portală se poate însoţi de trei manifestări pulmonare:
◼ Sindrom hepatopulmonar
◼ Hipertensiune potopulmonară (HTPP)
◼ Hidrotorax hepatic (apare în stadii terminale)

Creşterea eNOS în vasele pulmonare este stimulată de stresul de forfecare şi de

mărirea sintezei hepatice de vasoconstrictori (endotelina ET-1). Rezultatul este
excesul local de NO, vasodilataţie şi apariţia sindromului hepatopulmonar (HPS).
Pe măsură ce HPS progresează creşte numărul macrofagelor intravasculare şi astfel
creşte producerea de iNOS şi hemoxigenază. Astfel creşterea NO produs de iNOS şi
CO produs de hemoxigenază contribuie la vasodilataţia intrapulmonară.
Vasodilataţia intrapulmonară determină hipoxemie, deoarece creşterea diametrului
capilarelor pulmonare face ca stratul de hematii să crească în grosime şi să nu permită
tuturor hematiilor să lege oxigenul (efectul este similar unui şunt dreapta-stânga).
Clinic aceste modificări determină apariţia unor manifestări specifice: platipneea
(dispnee exacerbată de ridicarea din clinostatism în şezut) şi ortodeoxia (exacerbarea
hipoxemiei în ortostatism), datorită creşterii gravitaţionale a fluxului sanguin prin
vasele dilatate de la baza plămânilor. Hypoxia asociată HPS mai determină cianoza şi
hipertrofia patului unghial cu apariţia hipocratismului digital.

Hipertensiunea portopulmonară (HTPP) este determinată de mai multe mecanisme

ce induc vasoconstrictia intrapulmonară, ca de exemplu:
◼ Acţiunea forţelor de forfecare timp îndelungat determină disfuncţia
endoteliului vascular pulmonar, cu exces de endotelină-1, vasoconstrictor
puternic
◼ Deficitul unor mediatori vasodilatatori (prostaciclina)
◼ Şuntarea ficatului de către alţi mediatori inflamatori şi vasoactivi (angiotensina
1, thromboxan B2 şi prostaglandina F2a), ajungând direct la nivel pumonar.

15
Cât timp HTPP este doar consecinţa vasoconstricţiei, hipertensiune pulmonară este
reversibilă. Cînd se asociază proliferarea endotelială şi apariţia trombozei in situ, cu
obliterarea vaselor, hipertensiune pulmonară devine ireversibilă. Hipertensiunea
pulmonară acută poate induce insuficienţă cardiacă acută.

Hidrototaxul se asociază la pacienții cu ascită importanta, prin aspirația realizată de

presiunea negativa pleurală din inspir. Asfel în inspir trec cantitați mici de lichid din
peritoneu în torace.

12. Cardiomiopatia cirotică

Pacienţii cu ciroză şi circulaţie hiperdinamică, debitul cardiac este crescut şi poate
progresa spre insuficienţă cardiacă. La aceasta poate contribui şi cardiomiopatia
cirotică, care are un mecanism complex:
• reducerea transducţiei semnalelor de către receptorii beta-adrenergici
• disfuncţia membranei cardiomiocitelor
• creşterea mediatorilor cardioinhibitori (NO, citokine, canabinoizi endogeni).

13. Malnutriţia
În ciroză malnutriţia este consecinţa aportului scăzut, malabsorbţiei intestinale şi a
creşterii catabolismului proteic.

14. Disfuncţia osoasă portală

Osteoporoza și osteomalacia sunt o consecinţă comună, determinate de deficitul de
vitamină D secundar colestazei, deficitul de calciu și malnutriţia.

15. Hepatocarcinomul apare la 5% din bolnavii cu ciroză. Câţiva factori etiologici au

fost mai frecvent asociaţi cu acesta:
o Ciroza
o HBV
o Micotoxinele
o Factori hormonali (incidenţa crescută la bărbaţi).

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENŢEI HEPATICE

Insuficienţa hepatică (IH) reprezintă reducerea semnificativă a funcţiilor hepatice, cu

potenţial letal. Simptomatologia apare atunci când capacitatea funcţională hepatică
este redusă cu mai mult de 80-90%.
Sunt două mecanisme principale ce pot induce insuficienţa hepatică:
- Decompensarea parenchimatoasă, când funcţiile hepatocitare devin
insuficiente.
- Decompensarea vasculară, când apar complicaţii ale hipertensiunii portale.

Subtipurile de IH sunt:
– IH acutaă
– Supra-acută 0-7 zile
– Acută 8-28 zile
– Subacută 29 zile-26 săpt
– IH acută în IH cronică
– IH cronică.

16
IH acută
Insuficienţa hepatică acută (IHA) este un sindrom indus de necroza hepatică masivă.
IHA se caracterizează prin:
• Mortalitatea este crescută: 50% - 70%.
• Apare fără o boală hepatică anterioară
• Se asociază coagulopatie şi encefalopatie hepatică.
• Encefalopatia se dezvoltă la circa 8 ore de la apariţia icterului.

Etiologia IHA:
◼ Toxică
– Medicamente: acetaminofen, antituberculoase
– Alcool
– Ciuperci (Amanita phalloides), ...
◼ Virală
◼ Vasculară
– Ischemie
– Sindrom Budd-Chiari
– Şoc
– Insuficienţă cardiacă dreaptă
◼ Metabolic
– Boala Wilson, ....
◼ Sarcina
◼ Autoimună
◼ Necunoscută.

Patogeza IHA presupune:

• Inducerea necrozei sau apoptozei hepatocitelor de către factorul etiologic
• Liza unui procent de peste 80% din hepatocite
• Pierderea capacităţii funcţionale hepatice şi asocierea unui sindrom toxic
Clinic IHA
◼ Debut nespecific
◼ Icter
◼ Edem cerebral, hipertensiune intracraniană - Encefalopatie hepatică
◼ Insuficienţă multiplă de organ
◼ Coagulopatie hemoragică.

Encefalopatia hepatică (EH) indusă de insuficienţa hepatică se poate asocia atât cu

IH acută, cât şi cu stadiile terminale ale IH cronice. EH implică câteva modificări
consecutive:
• creşterea permeabilitãţii barierei hemato-encefalice, fiind facilitate astfel, pasajul
unor neurotoxine spre substanţa cerebralã.
• Neurotoxinele care produc leziuni cerebrale sunt reprezentate de: acizi graşi,
mercaptani, neurotransmiţãtori-like, ioni de amoniu, GABA.
• Edemul cerebral se asociază întotdeauna cu encefalopatia hepatică, apare prin
mecanism citotoxic şi vasogen și duce la deteriorarea stării de conştienţă,
hipertensiune intracraniană, comă, Herniere cerebrală, deces

Existã două ipoteze ale patogenezei encefalopatiei hepatice:

1. EH indusă de ionii de amoniu

17
Ionii de amoniu sunt produşi în tractul gastrointestinal, prin degradarea aminelor,
aminoacizilor, purinelor şi ureei. În mod normal, plasma este detoxifiată de ionii de
amoniu la nivelul ficatului. În cazul cirozei hepatice, detoxifierea nu mai are loc şi
apare creşterea concentraţiei ionilor de amoniu în sânge. Ionii de amoniu posedă
numeroase efecte neurotoxice:
- la nivel neuronal alterează transportul transmembranar al aminoacizilor, apei şi
electroliţilor
- inhibă generarea potenţialului postinaptic excitator şi inhibitor.

2. Ipoteza efectului GABA

GABA este un neurotransmiţãtor inhibitor produs la nivelul tractului gastrointestinal şi
metabolizat la nivelul ficatului. În ciroza hepatică se produce creşterea concentraţiei
sale sanguine şi pasajul facil prin bariera hematoencefalicã cu permeabilitatea
crescutã. Astfel apare accentuarea potenţielelor inhibitoare la nivelul neuronilor SNC.

IH acută în IH cronică
IHA în IH cronică este un "sindrom la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice cu sau
fără ciroză diagnosticată anterior, caracterizat prin decompensare hepatică acută care
duce la insuficiență hepatică (icter și prelungire INR [International Normalized Ratio])
și una sau mai multe insuficiențe de organe extrahepatice, care sunt asociate cu o
mortalitate crescută într-o perioadă de 28 de zile și până la 3 luni.
Clasificarea IHA pe IHC:
• tip A = pacienți fără ciroză (de exemplu reactivarea hepatitei B),
• tip B = persoane cu ciroză compensată (de exemplu, hepatită alcoolică acută la
pacient cu ciroză)
• tip C = persoane cu antecedente de decompensare hepatică anterioară (de exemplu
infecție la pacient cu istoric de ascită).

Baza fiziopatologicălogică a IHA pe IH cronică a fost descrisă folosind un model cu 4

etape:
1. eveniment predispozant = afecțiune hepatică cronică de bază
2. leziuni datorate evenimentului precipitant = hepatitele alcoolice,
hepatitele virale suprapuse, reactivarea hepatitei B, sângerarea gastrointestinală,
leziunile hepatice induse de medicamente, ischemia, intervenția chirurgicală, infecția
bacteriană identificată.
3. răspuns la leziuni = creșterea SIRS sau CARS. În ciroză, există pierderi sau
deteriorări ale celulelor Kupffer (datorită fibrozei sinusoidale și capilarizării, formării
colateralelor de tip porto-sistemic), sinteza hepatică a proteinelor complementului
scăzută, compromiterea funcției celulelor imune în circulație, cu "paralizie imună"
4. insuficiență multiplă de organ:
• DRA (azotemia prerenală sensibilă la volum, necroza tubulară acută și
sindromul hepatorenal).
• Encefalopatia hepatică (rezultat al hiperamonemiei, neuroinflamatiei,
hiponatremiei)
• modificări vasculare acute asemănătoare șocului septic = vasodilatație
periferică (creșterea citokinelor proinflamatorii în circulație), scăderea răspunsului
periferic la vasoconstrictori (insuficiență adrenală relativă)
• Insuficiență respiratorie = ARDS de obicei asociata cu infecții pulmonare
• tulburări hemostatice = se crede că infecțiile bacteriene afectează coagularea
prin creșterea heparinoizilor endogeni și provocând disfuncții plachetare.

18
CONSECINŢELE IH

ALTERAREA FUNCŢIEI DE SINTEZĂ ŞI DEPOZITARE HEPATICĂ

1. Alterarea funcţiilor de sinteză afectează metabolismele intermediare.

Metabolismul proteic:
• Reducerea sintezei hepatice determină hipoalbuminemie, ceea ce predispune
la formarea ascitei şi a edemelor. Hipoalbuminemia este şi mai marcată în
prezenţa ascitei, deoarece o parte din albumine se regăsesc în lichidul de ascită.
Secundar reducerii volumului plasmatic apare hiperaldosteronism secundar, cu
hipokalemie şi alcaloză metabolică;
• Hiperglobulinemie prin mecanism compensator în urma scăderii albuminelor.
• Scăderea sintezei factorilor de coagulare determină sindrom hemoragic –
scăderea sintezei de factor II, precum şi a factorilor V, VII, IX şi X ; factorii II, VII,
IX şi X sunt factori dependenţi de vitamina K; prezenţa sindromului de
colestază accentuează deficitul factorilor dependenţi de vitamina K (prin
tulburări de absorbţie intestinală a vit K determinate de insuficiența
concentrare a bilei eliminate) ; în cazul cirozei hepatice, tulburările de
coagulare sunt agravate de prezenţa trombocitopeniei cauzată de
hipersplenism; factorul I este produs în exces (mecanism necunoscut) dar cu
anomalii structurale şi funcţionale
• Scăderea sintezei inhibitorilor naturali ai coagulării (antitrombina III, proteina
C şi proteina S) şi fibrinolizei – adăugată deficitului de factori de coagulare
poate duce la apariţia CID
• Prin scăderea preluării hepatice a aminoacizilor se produce
hiperaminoacidemia ± aminoacidurie.
Metabolismul lipidic:
- Sinteza scăzută de colesterol şi de apoproteine
- în prezenţa unui sindrom de colestază se produce creşterea CST liber şi a LP-X ;
creşterea LP-X este un indicator specific al sindromului de colestază;
- Reducerea formării acizilor biliari şi scăderea absorbţiei lipidelor, vitaminelor
liposolubile.
- în cazul prezenţei uni exces de etanol se produce o mobilizare excesivă a de AGL
din ţesutul adipos, ceea ce duce la creşterea sintezei de TG la nivelul ficatului.
Metabolismul glucidic:
- în ciroza hepatică, în stadiile iniţiale, apare scăderea toleranţei la glucoză şi
hiperglicemie prin
o scăderea preluării hepatice a glucozei
o rezistenţă hepatică şi periferică scăzută la insulină
- în ciroza hepatică în stadiul terminal şi în hepatitele acute fulminante apare
hipoglicemie prin:
o hiperinsulinemie prin şuntarea circulaţiei portale
o scăderea gluconeogenezei (prin distrucţie excesivă a parenchimului)
Tulburările metabolismului AB şi HE
• alcaloză respiratorie (prin hiperventilaţia compensatorie care apare în urma
decompensării cardiace în cadrul insuficienţei organice multiple)
• acidoză metabolică (indusă de lipsa de metabolizare a aminoacizilor şi
creşterea concentraţiei sanguine a acidului lactic – indusă de hipoxia
determinată de IC)
• tulburări AB mixte – cu prezența ambelor dezechilibre menționate

19
 • hiponatremia apare datorită retenţiei excessive de apă şi datorită perturbării
transportului transmembranal al Na+ prin disfuncţia Na+/K+ ATP-azei.

2. Alterarea funcţiilor de depozitare determină deficitul compuşilor respectivi: ex.

acidul folic şi vitamina B12, care determină anemii macrocitare.

ALTERAREA FUNCŢIILOR DE DETOXIFIERE ŞI EXCREŢIE

Scade sinteza ureei și consecutiv creşte amoniemia, factor important în patogeneza

encefalopatiei hepatice. Prezenţa unei insufiecienţe renale (frecvent asociată IH)
accentuază hiperamoniemia.

Când şuntul porto-sistemic este semnificativ, clearanceul hepatic al hormonilor

streroizi scade şi creşte conversia androgenilor în estrogeni. Efectul net este excesul
de estrogeni, ceea ce la bărbaţi determină feminizarea, iar la femei tulburări
menstruale. Tot la nivel hepatic se realizează clearanceul angiotensinei II,
aldosteronului şi altor factori implicaţi în reglarea funcţiei renale. De aceea în IH
tulburarea funcţiei de detoxifiere reprezintă una din verigile patogenetice ce
contribuie la disfuncţia renală asociată.

În ceea ce priveste detoxifierea medicamentelor şi a altor substanţe chimice

exogene, pot apare două fenomene:
- în condiţii fiziologice fenomenul de inducţie enzimatică (creşterea cantităţii de
enzime ce detoxifică un compus pe măsură ce creşte doza acelui compus); în IH
acest fenomen scade şi dozele trebuie reajustate pentru a nu atinge doze toxice
- substanţe benigne pot fi transformate în compuşi mai reactivi şi toxici.

Reducerea secreţiei biliare se asociază cu o acumulare de bilirubină, ceea ce duce la

apariţia icterului. Icterul este coloraţia galbenă a tegumentelor şi mucoaselor din
cauza hiperbilirubinemiei.

Clasificarea şi etiopatogenia icterelor

1. Ictere prehepatice – apar prin creşterea concentraţiei plasmatice a

bilirubinei neconjugate rezultată din distrucţia prematură a hematiilor. Fosfataza
alcalină, aminotransferazele (ALAT şi ASAT), albumina şi globulinele sunt normale.

Etiopatogenie

- icterul neonatal – poate apare prin următoarele mecanisme:

- hemoliza hematiilor prin: durata de viaţă mai scăzută a
hematiilor fetale sau datorită masei eritrocitare crescute a nou
născuţilor;
- activitate scăzută a glucuronil-transferazei la nou născuţi;
- icter neonatal prelungit - la nou-născuţii alimentaţi natural prin inhibiţia
glucuronil-transferazei de către 3-alfa și 20-beta pregnandiol din laptele mamei.
- eritropoieză ineficientă cu distrugerea precursorilor hematiilor,
- anemii hemolitice,
- reasorbţia unor hemoatoame de dimensiuni mari.
- rabdomioliză severă cu eliberarea unor cantităţi crescute de mioglobină.
- afecţiuni ereditare:

20
 - sindromul Gilbert – afecţiune benignă, transmitere AR, cu icter
non-hemolitic în care creştre Bb neconjugată (în condiţii de efort,
stress, infecţii); apare prin deficit uşor de glucuronil transferază
- sindromul Crigler-Najjar – tip I – deficit total de UDP A1 (uridin-
difosfat-glucuroniltransferaza tip A1) – transmitere AR, icter non-
hemolitic sever care apare în primele zile după naştere şi persistă ;
frecvent duce la leziuni cerebrale ale non-născutului ; Bb > 345
mol/L (N= 2-14 mol/L) ; nu răspunde la tratamentul cu
Fenobarbital
- sindromul Crigler-Najjar tip II (sau sdr Arias) – deficit sever de
UDP A1 (< 10%) – transmitere AR ; icter non-hemolitic cu Bb < 345
mol/L ; răspunde la tratamentul cu Fenobarbital.

2. Ictere hepatice – deficit de preluare, conjugare sau excreţie a Bb prin

afecţiuni hepatice; creşte bilirubina conjugatã sau neconjugatã în funcţie de
mecanismul de producere ; transaminazele sunt crescute, albumina serică este scăzută,
timpul de protrombină este prelungit şi este fără răspuns la administrarea de vitamină
K. Pot fi determinate de:
- hepatite virale,
- hepatite toxice
- abcese hepatice
- ciroza hepatică
- tumori primare sau metastaze hepatice
- insuficienţa cardiacă dreaptă
- afecţiuni ereditare:
- sdr. Dubin- Johnson – afecţiune cu transmitere AR caracterizată prin icter
benign, intermitent, predominând creşterea Bb conjugate ; se datorează
disfuncţiei unei proteine transportoare (dependentă de ATP) localizată la
nivelul membranei canaliculare a hepatocitelor ; consecutiv, se produce
acumularea intrahepatocitară de pigmenţi (melanin-like) şi deficit de
excreţie al Bb conjugate în sistemul canalicular.

Fig. Sindrom Dubin –Johnson.

- sdr. Rotor – hiperbilirubinemie conjugată, benignă, idiopatică, cu

transmitere AR,; asemănător cu sdr. Dubin-Johnson cu excepţia pigmentării
ţesutului hepatic.

21
 3. Ictere posthepatice – apar prin fenomene de obstrucţie ale căilor biliare
extrahepatice (calculi, tumori, procese inflamatoare) şi se caracterizează prin
creşterea Bb conjugate; se asociază scaunele decolorate (Bb nu mai ajunge în
tractul gastrointestinal pentru transformarea în stercobilină) şi urina închisă la
culoare (prin refluxul bilirubinei conjugate în sânge, de unde se excretă în urină).

Cauzele obstrucţiei pot fi:

1. Obstrucţia intraluminală (ductele o calculi biliari
biliare) o paraziţi: hidatioza, ascarizi
o post-colangiografie

2. Obstrucţia murală o atrezii congenitale

o stricturi postraumatice
o colangeita sclerozantă
o colangiocarcinom

3. Obstrucţia extramurală o Carcinom de cap de pancreas

o Carcinom al ampulei lui Vater
o Pancreatite
o Obstrucţii tumorale de venă portă

FIZIOPATOLOGIA COLESTAZEI

Colestaza este definită ca fiind incapacitatea bilei de a ajunge în duoden. Poate fi

intrahepatică sau extrahepatică și se asociază cu icter.

Etiopatogeneză
1. Cauze intrahepatice
- hepatite – prin proces inflamator
- ciroza hepatica – prin fibrozã
- administrarea unor medicamente (clorpromazina, steroizi) – mecanism
necunoscut
2. Cauze extrahepatice:
- obstrucţii intraductale – neoplazii, calculi, stricture cãilor biliare, paraziţi,
colangiopatia în cadrul SIDA
- obstrucţii extraductale – prin neoplazii (colangiocarcinomul, carcinomul
ampulei Vater, tumori metastatice – de obicei din tumori GI sau de sân) ;
prin calculi (în vezicula biliarã, în canalul cistic) ; prin stricturi biliare –
traumatisme accidentale sau chirurgicale, eroziuni ale cãilor biliare de cãtre
calculi) ; prin infecţii parazitare – Ascaris lumbricoides poate migra din
intestin spre cãile biliare, detrminând obstrucţii ale acestora.

Blocarea drenajului bilei determinã creşterea concentraţiei bilirubinei

conjugate în sânge cu:
- icter
- prurit (determinat de acumularea de acizi biliari în piele).
- eliminarea bilirubinei în scaun şi urinã.

Consecinţele fiziopatologice ale colestazei

22
- retenţia în hepatocit a bilirubinei şi a acizilor biliari are consecinţe lezionale;
- acumularea bilirubinei determinã scãderea preluãrii oxigenului de cãtre mitocondrii
şi decuplarea fosforilãrii oxidative, care, antreneazã, în lanţ, alte modificãri ale
metabolismului celular hepatocitar cu disfuncţie hepatocitară consecutivă;
- acumularea de acizi biliari determinã solubilizarea fosfolipidelor din componenţa
membranelor celulare cu distrugerea acestora ;
- necroza hepatocitelor se asociazã cu inflamaţie intralobularã, care este acompaniatã
de inflamaţie reactivã portalã care poate genera fibrozã portalã ;
- fibroza portalã, pe de o parte poate determina accentuarea sindromului de colestazã,
iar pe de altã parte, poate duce la distrugerea ductelor biliare şi cirozã.

Fig. Patogeneza colestazei

!!! Icterul biochimic se caracterizează prin valori de 17-35 μmol/l ale bilirubinei
serice (normal până la 17 μmol/l), iar peste 35 μmol/l apare icterul clinic.
!!! Pseudoicterul este determinat de ingestia de alimente cu un conţinut crescut de
caroten şi se caracterizează doar prin tegumente galbene.

FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR VASCULARE HEPATICE

1. CIROZA CARDIACĂ
Insuficienţa cardiacã dreaptă decompensaăã sau insuficienţa cardiacă congestivă
(globală) determină creşterea presiunii venoase centrale, care se transmite direct spre
ficat (prin intermediul venei cave inferioare şi a venelor hepatice). Astfel se produce
stază sinusoidală, acumularea de sânge venos şi în final necroza, atrofia şi fibroza
parenchimului hepatic până la ciroză cardiacă.

2. OBSTRUCTIA VENELOR HEPATICE (SINDROMUL BUDD-CHIARY)

• Cauze mecanice
- membrane congenitale obstructive (la nivelul venei cave)
- stază venoasã hepatică
- obtrucţii postraumatisme accidentale sau chirurgicale
- invazii tumorale
• Cauze legate de existenţa unui satus de hipercoagulabilitate sanguină

23
 - policitemia vera, trombocitoza esenţialã
- afecţiuni mieloproliferative
- coagulopatii – deficit de proteinã C sau S, deficit de antitrombinã III
- siclemia
- administrarea de anticonceptionale orale
- colagenoze

Ocluzia unei singure vene hepatice este de obicei silenţioasă. Sindromul Budd-Chiary
apare când există ocluzii a cel puţin 2 vene hepatice, cu o congestie venoasã hepatică,
hepatomegalie, distensia capsulei hepatice și durere nociceptivă visceral. Funcţia
hepatică este afectată proporţional cu gradul stazei venoase şi a hipoxiei consecutive.
Creşterea presiunii în sinusoidele hepatice poate duce la necroza hepatocelulară.

3. OBSTRUCȚIA VENEI PORTE

Obstrucția venei porte poate fi:

• idiopatică
• secundară – traumatisme, tumori, inflamaţii (pancreatitã acutã,
apendicitã, diverticulitã, colangeitã), boli mieloproliferative, status de
hipercoagulabilitate, ciroza hepatică, hipertensiunea portalã.

Obstrucţia venei porte, determină dezvoltarea circulaţiei colaterale periportale,

precum şi apariţia de recanalizări în vena portă obstruată, cu transformare cavernoasă
a venei porte (aspect ecografic spongios, asemănător cu al hemangiosarcomului).

FIZIOPATOLOGIA TRACTULUI BILIAR

DISCHINEZIILE BILIARE

Dischineziile biliare pot fi determinate de disfuncția vezicii biliare sau a

sfincterului Oddi.
Dischinezia vezicii biliare frecvent este consecința litiazei biliare care
produce stază biliară, dar poate apărea și în lipsa acesteia. În această situație este
încadrată în categoria tulburărilor funcționale (clasificarea ROME III). În prezent cea
mai agreată terapie a dischineziei biliare, indiferent de cauză, pare să fie
colecistectomia.
Disfuncția sfincterului Oddi (DSO) nu implică calculi. DSO se asociază cu trei
condiții clinice:
(1) durere biliară persistentă sau recurentă după colecistectomie,
(2) pancreatită recurentă idiopatică,
(3) dureri biliare la pacienții cu vezica biliară intactă și fără litiază biliară.
Patogenia DSO poate fi împărțită în două subtipuri:
• stenoza, cu obstrucție pasivă cauzată de fibroză, inflamație, sau ambele;
• dischinezia, care determină obstrucție intermitentă cauzată de spasme
musculare.

COLESTAZA
Sindromul colestatic este un sindrom clinic, biochimic, funcțional și histologic
apărut în urma obstacolelor la nivelul căilor biliare extra sau intrahepatice.
Etiologie

24
 Colestazele intrahepatice :
o neoplazii hepatice primitive și metastatice;
o ciroză biliare primitive (boala hepatică, mai frecventă la femei,
caracterizată printr-o colestază intrahepatică, ce duce la distrugerea
progresiva a canalelor biliare și la ciroză, în patogeneza căreia sunt
incriminați factori infecțioși și mecanisme autoimune);
o medicamente (unele anticoncepționale orale);
o alcoolism.
Colestazele extrahepatice :
o litiază;
o inflamații (colangite);
o tumori de vecinătate sau ale căii biliare;
o adenopatii de vecinătate;
o parazitoze.

Fiziopatologie
În urma colestazei apar :
➢ Consecinţele colestazei intrahepatice:
o retenţia în hepatocit a bilirubinei şi a acizilor biliari are
consecinţe lezionale;
a. acumularea bilirubinei determină scăderea
preluării oxigenului de către mitocondrii şi
decuplarea fosforilării oxidative, care, antrenează,
în lanţ, alte modificări ale metabolismului celular
hepatocitar cu disfuncţie hepatocitară consecutivă;
b. acumularea de acizi biliari determină solubilizarea
fosfolipidelor din componenţa membranelor
celulare cu distrugerea acestora ;
o necroza hepatocitelor se asociază cu inflamaţie intralobulară,
care este acompaniată de inflamaţie reactivă portală care
poate genera fibroză portală; fibroza portală, pe de o parte
poate determina accentuarea sindromului de colestază, iar pe
de altă parte, poate duce la distrugerea ductelor biliare şi
ciroză.
➢ manifestări clinice:
- prurit intens, persistent cu semne de grataj ce precede icterul, prin
creșterea concentrației plasmatice și tisulare a acizilor și sărurilor biliare
- icter , prin creșterea bilirubinei directe
- scaune decolorate, prin lipsa/scăderea pigmenților biliari în intestin
- colurie, urină închisă la culoare, prin prezența pigmenților biliari în
urină
- steatoree, consecința deficitului de săruri biliare la nivelul intestinului
subțire și maldigestia consecutivă a lipidelor
- xantelasmă și xantoame, prin hiperlipoproteinemie secundară
- osteopatie, din colestaza cronică.
➢ manifestări biochimice:
- creșterea concentrației plasmatice a enzimelor de colestază: fosfataza
alcalină, -glutamiltranspeptidaza, 5 nucleotidaza, leucinaminopeptidaza
- creșterea bilirubinemiei pe seama celei directe
- creșterea concentrației plasmatice a acizilor și sărurilor biliare
- hipercolesterolemie și hiperfosfolipidemie

25
 -lipoproteină anormală - LpX (ce migrează electroforetic în spatele  Lp)
patognomonică pentru colestază
➢ manifestări funcționale:
- maldigestie-malabsorbție lipidică însoțită de steatoree ce poate
determina un sindrom de malabsorbție complex
- malabsorbția vitaminelor liposolubile
- malabsorbția calciului
- malnutriție proteică  osteopatie (osteoporoză și
osteomalacie)
- scăderea sintezei proteice

COLANGITA SCLEROZANTĂ cuprinde un spectru de condiții colestatice, care

sunt caracterizate prin inflamație neuniformă, fibroză, și distrugerea căilor biliare
intrahepatice și extrahepatice. Aceste condiții sunt de obicei afecțiuni cronice,
progresive, care pot duce la obstrucție biliară, ciroză biliară, și insuficiență hepatică.
Cea mai frecventă formă este colangita sclerozantă primară (CSP) idiopatică, care
apare de obicei în asociere cu boli inflamatorii intestinale, dar se poate dezvolta și
independent. Ea poate fi asociată și cu o mare varietate de afecțiuni fibrozante,
autoimune, și infiltrative, diverse stări imunodeficitare. Termenul colangită
sclerozantă secundară se referă la un sindrom clinic și radiologic, care este similar cu
CSP, dar se dezvoltă ca o consecință a unei patogeneze sau a unei leziuni cunoscute
(cauze obstructive, toxice, ischemice, și neoplazice ).

COLECISTITE

Colecistitele sunt afecțiuni inflamatorii ale colecistului care apar cel mai
frecvent asociate cu colelitiaza (90% din cazuri). Factorii de risc sunt superpozabili cu
cei ai colelitiazei și sunt reprezentați de:
- vârstă, sexul feminin, etnicitate
- obezitate, scăderea rapidă în greutate
- sarcina
- anumite medicamente (ciclosporina, medicatia anticoagulantă,
anticolinergica etc).
Proliferarea bacteriană este o consecință a procesului inflamator, nu un factor
precipitant.
Colecistita acută asociată cu colelitiază este produsă prin obstrucția canalului
cistic urmată de distensia colecitului cu compromiterea fluxului sanguin și limfatic la
nivelul colecistului, ischemie și necroză.

Restul de 10 % din cazuri sunt colecistite acalculozice și sunt sunt asociate cu:
- condiții care favorizează staza biliară, altele decât calculii biliari –
cașexia, chirurgia căilor biliare, traumatisme severe, alimentație
parenterală de lungă durată, postul prelungit
- alte afecțiuni favorizante – siclemia, infecțiile cu Salmonella,
Cytomegalovirus, HIV, diabetul zaharat

Mecanismul fiziopatologic este incomplet cunoscut. Staza biliară favorizează

leziunile mucoasei colecistului. În condițiile unei alimentații necorespunzătoare,
colecistul nu este adecvat stimulat de CCK, fiind favorizată staza și concentrarea
excesivă a bilei, care este toxică. Multiplicarea bacteriană excesivă, consecutivă stazei,
determină accentuarea leziunilor, prin endotoxinele bacteriene produse în cantități

26
mari. Endotoxinele favorizează formarea depozitelor de fibrină, hemoragii, fenomene
ischemice și necroze. Pot aboli, de asemenea, răspunsul contractil indus de CCK,
favorizând, în cerc vicios, staza.
Diagnosticul colecistitelor se face pe baza simptomelor clinice (durere în
cadranul superior drept /iradiere, sensibilitate la palpare, febra, tahicardie) și a
examinărilor de laborator.

LITIAZA BILIARĂ

Apariția acesteia este favorizată de mai mulți factori de risc (vârstă, sexul
feminin, obezitate, scădere rapidă în greutate, hipertrigliceridemia, tratamente cu
estrogeni, rezecție ileală terminală, hipomobilitatea vezicii biliare, nutriție parentarală
totală, leziuni medulare, gene litogene). Pentru a se forma calculii biliari este nevoie
însă de anumite modificări asociate ale secreției biliare, așa numita bilă litogenă:
o Creșterea concentrației de colesterol în
secreția biliară (obezitate, vârstă
înaintată, scădere rapidă în greutate,
estrogeni)
o Scăderea rezervei de acizi biliari
(colecistită acută, rezecție ileală)
o Scăderea fosfolipidelor
o Stază în vezica biliară.
Toate acestea duc la suprasaturarea
secreției biliare, imposibilitatea de menținere
a solubilității și apariția unor nuclei de formare
a calculilor.

Consecințele litiazei biliare pot fi:

o Colica biliară
o Colestază
o Colecistită acută/cronică
o Colangită bacteriană acută prin prezența unor calculi în canalul biliar
comun, obstrucție, creșterea presiunii retrograd și suprainfectarea
secreției biliare. Clinic apare triada Charcot (febră, durere, icter), dar se
poate complica cu CID și disfuncție renală acută.
o Pancreatită acută prin obstruarea secundară a canalului pancreatic cu
microcalculi sau prin compresiune
o Ileus secundar formării unor fistule în intestin ce permit migrarea unor
calculi în acesta și obstrucția lui.

FIZIOPATOLOGIA PANCREATITELOR

PANCREATITA ACUTĂ

Pancreatita acută este un proces inflamator acut la nivelul ţesutului

pancreatic, care are reprecursiuni şi asupra altor organe, învecinate sau la distanţă.
Cele mai importante cauze de pancreatită acută sunt:
• Obstrucții/leziuni (traumatisme, disfuncția sfincterului Oddi, tumori
pancreatice)
• Toxice (alcool, venin de scorpion sau șarpe)

27
 • Medicamente (imunosupresoare, estrogeni, tetraciclina)
• Tulburări metabolice (hipercalcemii, hiperlipidemii)
• Infecții
• Factori genetici (pancreatite ereditare, fibroza chistică)
• Tulburări vasculare
• Hipotermie
• Boli autoimune
• Idiopatică.

Dintre toxice, cel mai frecvent este implicat alcoolul. Acesta acționează prin mai
multe mecanisme:
• Induce spasme ale sfincterului Oddi când este stimulată secreția pancreatică
• Determină obstrucția ductelor pancreatice mici prin formarea unor dopuri
proteice, care în timp pot fixa calciul și să ducă la pancreatită cronică
• Efect toxic direct al cataboliților alcoolului
• Crește raportul tripsină/tripsinogen prin creșterea enzimelor lizozomale în
celulele pancreatice.

Pancreatitele acute cu inflamaţie minimă sau moderată sunt asociate cu o

disfuncţie pancreatică proporţională şi posibilitatea recuperării funcţiei pancreatice.
Aceste forme pot avea o evoluţie spre pancreatită cronică.
Pancreatitele acute cu inflamaţie severă asociază necroza ţesutului pancreatic,
care determină apariţia complicaţiilor locale şi sistemice.

Nu se cunoaște mecanismul complet al pancreatitelor acute, dar ce se știe este

că evoluează în trei etape:
1. Etapa inițială se caracterizează prin activarea intrapancreatică a enzimelor
digestive și autodigestia celulelor acinare. Conform teoriei actuale, prima enzimă
activată este tripsina. Aceasta poate fi activată de mai multe mecanisme:

28
 o activarea intracelulară a tripsinei indusă de enzimele lizozomale
eliberate de celulele acinare stimulate de obstrucția căilor pancreatice,
refluxul biliar sau duodenal.
o creșterea calciului intracelular datorită toxicității alcoolului sau a altor
substanțe, ischemiei și leziunilor de reperfuzie.
Tripsina activată determină apoi activarea altor enzime și mediatori,
determinând împreună leziuni tisulare locale:
o Chemotripsina activată determină leziuni vasculare și edem
o Elastaza digeră elastina din pereții vasculari și determină hemoragii
o Fosfolipaza A2 formează lizolecitina, compus citotoxic pentru hematii, și
acid arahidonic, care va fi convertit în prostaglandine, leucotriene și alți
mediatori proinflamatori
o Lipaza pancreatică determină necroza grasă a țesutului pancreatic
o Kininele, complementul, factorii coagulării, plasmina induc edem,
inflamație, hemoragii sau tromboze.

2. Etapa a doua implică activarea, chemotactismul și sechestrarea

neutrofileleor în pancreas, cu formarea unui proces inflamator intrapancreatic.
Sechestrarea neutrofileleor poate activa mai departe tripsinogenul. Principalele
consecințe locoregionale sunt: formarea de pseudochiste pancreatice, abcese
pancreatice, hemoragii sau tromboze ale venei splenice și portale, obstrucții duodenale
sau biliare, progresia spre pancreatită cronică. 25% din pacienți prezintă recidive.
Durerea este determinată de distensia capsulei pancreatice și de iritația peritoneală.

3. Etapa a treia se datorează migrării sistemice, pe cale sanguină, a enzimelor

activate și a mediatorilor inflamatori. Rezultatul este asocierea complicațiilor
sistemice:
• iritația peritoneală poate induce ileus paralitic

29
 • febră - inițial se datorează inflamației, dar apoi asocierea infecției crește
temperatura mai sever
• ileusul și ascita cu acumularea intraperitoneală de fluide poate determina
hipovolemie
• vasodilatația excesivă indusă de mediatorii activați, poate determina
hipotensiune, ischemie miocardică, insuficiență renală, insuficiență respiratorie
și șoc
• eliberarea de factor tisular și activarea coagulării, poate induce DIC
• tromboza venei splenice și a venei porte
• complicații respiratorii: colecții pleurale prin acțiunea transdiafragmatică a
pancreasului inflamat, sindrom de detresă respiratorie acută
• icter prin mai multe mecanisme:
o obstrucție biliară prin litiază biliară
o obstrucție prin compresiunea realizată de capul pancreasului
o obstrucție prin pseudochiste.
• acidoză metabolică: inițial lactică, secundară hipovolemiei, iar apoi cetoacidoză
indusă de deficitul de insulină.
• hiperkalemie prin distrucție celulară și secundar acidozei metabolice
• hipocalcemie prin saponificarea lipidelor eliberate de lipaza pancreatică din
grăsimea peripancreatică, retroperitoneală și mezenterică
• hipertrigliceridemia, determinată probabil de reducerea activității
lipoproteinlipazei
• hiperglicemie, determinată de deficitul de insulină plus excesul de catecolamine
și glucocorticoizi
• sindrom inflamator sistemic, determinat de translocarea bacteriană din
lumenul intestinal.
• translocarea bacteriilor Gram negative din colon.
PANCREATITA CRONICĂ

Pancreatitele cornice pot avea etiologii variate.

Cauze comune Cauze rare
Alcoolice Ereditare
Idiopatice Hipertrigliceridemie
Autoimmune Hiperparatiroidism
Obstructive
Fiziopatologia pancreatitelor cronice etanolice nu este pe deplin elucidată și
există mai multe teorii patogenetice. Nici una dintre teorii nu poate explica singură
patogenia pancreatitelor cronice:

1. Teoria obstrucției și a litiazei pancreatice

Când sunt secretate excesiv, proteinele din sucul pancreatic precipită și formează
dopuri pe ductele pancreatice mici. Obstrucția duce la staza secreției și activarea
enzimelor pancreatice, cu apariția pancreatitei. S-a evidențiat existența unui deficit de
inhibitori ai activării tripsinei.
În timp calciul se leagă de proteinele din dopuri, apare infiltratul inflamator, atrofia
acinilor și fibroza țesutului exocrin. S-a propus ca factor declanșator al litiazei
pancreatice, deficitul proteinelor ce ar trebui să inhibe legarea calciului de proteine.

2. Teoria necrozei și fibrozei pancreatice propune ca mecanism necroza și fibroza

consecutivă puseelor de inflamație acută pancreatică.

30
3. Teoria toxico-metabolică propune ca mecanism efectul alcoolului de a induce
acumularea de lipide intracelular acinar, cu degenerescență grasă, necroză și eventual
fibroză.

4. Teoria stresului oxidativ propune ca mecanism stresul oxidativ indus de oxidazele

hepatice, cu inflamație cronică consecutivă.

Pancreatita cronică idiopatică este un diagnostic de excludere.

În pancreatita cronică autoimună se identifică un nivel crescut al IgG4, nu apar
episoade de pancreatita acută, afectează în special capul pancreatic și determină
fenomene obstructive pe căile biliare și pancreatice.
În variante de pancreatite cronice idiopatice și cele ereditare, fiziopatologia
bolii implică un fenomen de autodigestie prin activarea tripsinogenului.

31
 Consecințele pancreatitelor cronice sunt determinate de insuficiența
pancreatică. Aceasta afectează atât funcția exocrină cât și pe cea endocrină:
• Deficitul de lipază determină malabsorbție lipidică și rezultă steatoree, scădere
ponderală
• Deficitul de secreție a bicarbonatului determină acidoză, care inhibă lipaza
• Deficitul de tripsină scade digestia și absorbția proteinelor și rezultă
hipoproteinemie, hipoalbuminemie, edem
• Deficitul de amilază scade digestia și absorbția amidonului și consecutiv apare
diaree osmotică
• Deficit de insulină și glucagon determină diabet zaharat.

32
 FIZIOPATOLOGIA MALABSORBȚIEI
1. Sindroame de malabsorbție prin tulburări ale digestiei intraluminale
2. Sindroame de malabsorbție prin tulburări ale digestiei parietale şi prin tulburări
absorbtive de cauză intestinală
3. Sindroame de malabsorbție în afecțiuni extradigestive

Malabsorbția este un sindrom complex, rezultat din incapacitatea tubului digestiv şi

organelor sale anexe de a asigura procesele de digestie şi absorbție a substanțelor nutritive.
Sindromul de malabsorbţie poate fi determinat de cauze multiple reprezentate de
afecțiuni ale aparatului digestiv precum şi de afecțiuni extradigestive, ambele grupuri putând
fi congenitale sau dobândite
Mecanismele complexe patogenetice sunt de multe ori intricate:
• Maldigestia (perturbarea proceselor de digestie enzimatică intraluminală
sau/şi parietală);
• Malabsorbția (perturbarea mecanismelor de transport prin mucoasa
intestinală, vasele sanguine şi limfatice);
• Exudația endointestinală (pentru proteine, lipide şi electroliți);
• Popularea bacteriană intestinală;
• Tulburări metabolice generale.

1. Sindroame de malabsorbție prin tulburări ale digestiei intraluminale

Digestia intraluminală a alimentelor se realizează la nivelul tubului digestiv sub
acțiunea secrețiilor salivare, gastrice, pancreatice şi biliare.
A. Tulburări ale etapei gastrice a digestiei
În etapa gastrică participă sucul gastric prin HCl, pepsină, lipază gastrică şi colipaze.
Prin acestea se asigură o digestie parțială a alimentelor şi o pregătire a substanțelor
alimentare în vederea digestiei la nivel intestinal. Prin factorul intrinsec Castle, sucul gastric
participă la absorbția vitaminei B12.
În general, doar afecțiunile gastrice severe se însoțesc de sindrom malabsorbtiv:
Ø gastrita cronică atrofică,
Ø anemia Biermer,
Ø neoplasmele gastrice extinse,
Ø gastrectomia, etc.

B. Tulburări ale etapei intestinale a digestiei

Digestia intraluminală din etapa intestinală se realizează preponderent sub acțiunea
sucului pancreatic şi secreției biliare.
Cauzele principale şi mecanismele de producere ale tulburărilor acestei etape sunt:
Afecțiuni pancreatice:
• Congenitale:
o Fibroza chistică (mucoviscidoza). Este o boala ereditară autosomal
recesivă apărută prin mutații (au fost citate peste 1500 regrupate în 6
clase) la nivelul genei CFTR (cysticfibrosis transmembraneconductance
regulator). Gena se afla pe bratul lung al cromososmului 7, pozitia 31q.

1
 Mutațiile afectează sinteza proteinei CFTR, o proteină membranară
intrând în alcătuirea unui canal ionic selectiv pentru anioni (în principal
pentru Cl-). Consecința este un deficit extracelular de clor şi tiocianați,
astfel încât rezultă o perturbare a hidratării mucusului şi o
hipervâscozitate a secrețiilor glandelor intestinale, pancreatice şi
bronhice. Peste ¾ dintre pacienții cu mucoviscidoza pot prezenta
insuficiență pancreatică exocrină manifestată prin tulburări de digestie,
absorbție şi pierdere în greutate. Daca fibroza pancreatica se extinde la
insulele lui Langerhans, poate apare şi o insuficiență pancreatică
endocrină.
o Sindromul Schwachman-Diamond este o boală autosomal recesivă, ce
asociază insuficiență secretorie enzimatică pancreatică majoră,
pancitopenie, hipoplazie medulară şi anomalii scheletice.
o Deficite congenitale izolate ale enzimelor pancreatice (amilază, lipază,
tripsinogen)
• Dobândite:
o Pancreatite cronice,
o Cancer de pancreas,
o Pancreatectomii,
o Sindr. Zollinger-Ellison (Z-E).
În afecțiunile pancreatice, sindromul de malabsorbție este consecința maldigestiei
grăsimilor, proteinelor şi polizaharidelor prin deficitul secretor pancreatic congenital sau
dobândit.
În alte cazuri deficitul secretor pancreatic este rezultatul:
Ø diminuării factorilor de stimulare a secreției pancreatice (secretină,
pancreozimină) din unele afecțiuni intestinale,
Ø tulburării de activare a tripsinogenului în tripsină, în deficitul de
enterochinază (congenital sau dobândit),
Ø inactivării enzimelor digestive prin scăderea pH-ului, în sindromul Zollinger
Ellison. În cadrul acestui sindrom poate apare şi o diaree de tip secretor ce
agravează malabsorbția.

Afecțiuni hepatobiliare (congenitale şi dobândite):

Ø ciroza biliară primitivă,
Ø imaturitatea metabolică a ficatului în cazul steatozei nou-născutului şi a
prematurului;
Ø deficit congenital de acizi biliari,
Ø afectiuni hepatocelulare acute şi cronice,
Ø colestaze intra şi extrahepatice,
Ø fistule digestive,
Ø tulburări de reabsorbție a sărurilor biliare în cazul rezecțiilor ileale, etc.
În aceste afecțiuni, sindromul de malabsorbție este consecința deficitului de săruri
biliare în duoden şi jejun ce perturbă digestia lipidelor pe de o parte şi absorbția acizilor graşi
pe de altă parte. Steatoreea consecutivă şi accelerarea tranzitului intestinal poate perturba
digestia şi absorbția celorlalte principii alimentare.

2
 2. Sindroame de malabsorbție prin tulburări ale digestiei parietale şi prin tulburări
absorbtive de cauză intestinală

La nivelul mucoasei intestinale (în special duodeno-jejunală) are loc finalizarea

digestiei hidrocarbonatelor, peptidelor şi digliceridelor sub acțiunea enzimelor marginii “în
perie” (dizaharidaze, peptidaze, lipaza intestinală). Sunt enzime secretate de celulele
intestinale, dar care nu ajung în sucul intestinal şi prin urmare, nu participă la digestia
intraluminală, asigurând însă o digestie la nivel parietal (în zona polului apical al
enterocitelor).
Tot la nivelul mucoasei intestinale are loc transportul substanțelor nutritive finale,
spre circulația sanguină şi limfatică, precum şi sinteza unor factori intestinali cu rol în
reglarea digestiei.

A. Malabsorbții selective
Se caracterizează prin absorbția deficitară sau lipsa de absorbție doar a unor
elemente nutritive şi pot fi ereditare sau dobândite.

Malabsorbții ereditare ale aminoacizilor, apar prin tulburări ale transportului

membranar intestinal al acestora:
• boala Hartnup,
• malabsorbțiatriptofanului,
• cistinuria,
• malabsorbția metioninei,
• boala Joseph,
• sindr. Lowe, etc. (vezi Fiziopatologia metabolismului proteic).

Carența de dizaharidaze poate interesa o singură enzimă sau mai multe, ducând la
intoleranță față de dizaharidele respective şi la tulburări în absorbția monozaharidelor
componente. Enzimele implicate sunt:
• izomaltaza® asigură scindarea maltozei în două molecule de glucoză,
• lactaza ® asigură scindarea lactozei în glucoză şi galactoză,
• zaharaza ® asigură scindarea zaharozei în glucoză şi fructoză,
• trehalaza® asigură scindarea trehalozei (dizaharid din drojdii şi ciuperci) în
două molecule de glucoză.
Carența poate fi ereditară sau secundară unor leziuni ale mucoasei intestinale din:
boala celiacă, parazitoze, enterite severe etc.
Pe lângă tulburările în absorbția monozaharidelor componente, în deficitul de
dizaharidaze poate apare un sindrom diareic (prin efect osmotic sau sub acțiunea florei
bacteriene din colon), având ca şi consecință o perturbare în digestia şi absorbția altor
constituenți alimentari, astfel că malabsorbțiainitial selectivă se poate globaliza.

Malabsorbția ereditară selectivă de glucoză şi galactoză, se transmite autosomal

recesiv fiind consecința deficitului transportorului pentru glucoză şi galactoză din membrana
enterocitelor. În această afecțiune, copiii dezvoltă o diaree severă, apoasă când sunt hrăniți
cu lapte sau alimente ce conțin lactoză, glucoză sau galactoză.

3
 Malabsorbția de fructoză se caracterizează printr-o capacitate redusă a intestinului
subțire de a absorbi fructoza, ceea ce se manifestă printr-o diaree de tip osmotic în urma
consumului de alimente bogate în fructoză.

Abetalipoproteinemia se datorează lipsei de formare a apoproteinelor B.

Boala se manifestă prin:
• sindrom de malabsorbție sever – consecința perturbării sintezei
chilomicronilor cu tulburări în absorbția lipidelor şi vitaminelor liposolubile;
• acantocitoză (hematii ce prezintă numeroşi spiculi la nivelul membranei care
datorită unei disproporții dintre colesterol şi fosfolipide are o permeabilitate
şi o capacitate de deformare scăzută şi o mare fragilitate la agenți termici,
mecanici, lizolecitină) – cu anemie hemolitică consecutivă;
• cecitate nocturnă, retinită pigmentară, explicabile prin deficitul vitaminei A;
• sindrom hemoragipar, cauzat de carența în vitamina K;
• ataxie – consecința demielinizării cordoanelor posterioare şi laterale, căilor
piramidale şi cerebeloase;
• degenerescență neuronală, concretizată prin tulburări neuropsihice – prin
deficitul prelungit şi sever de vitamină E.

Deficitul de enterokinază (ereditar sau dobândit) produce maldigestie/malabsorbție

pe linie proteică datorită perturbării în activarea tripsinogenului pancreatic.

Malabsorbția acizilor biliari, este rezultatul perturbării transportului ileal activ Na+-
dependent al acizilor biliari. Consecința este o diaree apoasă cu caracter secretor.

Malabsorbția congenitală de cloruri (clorhidroreea congenitală), este consecința

perturbării schimbului activ clor-bicarbonat la nivelul ileonului distal şi colonului, cu alcaloză
metabolică hipocloremică consecutivă. Secundar, apare o perturbare în absorbția sodiului.

Malabsorbția congenitală a sodiului, apareprin perturbarea schimbului Na+/H+ cu

pierdere de sodiu pe cale digestivă. Întrucât schimbul clor-bicarbonat nu este afectat, apare
şi o pierdere digestivă de bicarbonat cu acidoză metabolică consecutivă.

Au fost descrise şi malabsorbții ale magneziului, cuprului (sindr. Menke) şi zincului.

Malabsorbția selectivă de vitamine:

• Malabsorbția ereditară a vit. B12 (sindr. Imerslund-Najman-Gräsbeck),
afecțiune rară cu transmitere autosomal recesivă, caracterizată prin
lipsa/defectul receptorilor ileali pentru complexul Vit.B12/factor intrinsec
Castle. Uneori poate intra în discuție un defect postreceptor al transferului
prin enterocit. Anemia de tip megaloblastic se însoțeşte de albuminurie.
• Malabsorbția ereditară selectivă a acidului folic (transmitere autosomal
recesivă), datorită unui deficit în sinteza unei proteine specifice de la polul
apical enterocitar, ce leagă şi transportă acidul folic. Consecința este apariția
unei anemii megaloblastice la care se asociază tulburări neuropsihice.

4
 B. Malabsorbții globale
Pot apărea în:
Reducerea suprafeței absorbtive
• rezecții intestinale,
• scurtcircuitarea unui segment de intestin sau a intestinului în totalitate
(fistule ileo-colice, gastro-colice , by-pas chirurgical).

Parazitoze intestinale
• lambliază,
• botriocefaloză,
• strongiloidoză, etc.
În cadrul acestor parazitoze apare un consum crescut de substanțe nutritive (inclusiv
vitamine şi oligoelemente) concomitent cu apariția unor leziuni la nivelul mucoasei
intestinale ce perturbă digestia parietală şi absorbția de la acest nivel.

Enteropatia post iradiere:

• iradiere totală:
o accidental;
o pentru transplantul medular;
• radioterapie localizată pentru neoplazii în sfera:
o genitală (col uterin, ovar, testicul, prostată)
o pelviană şi abdominală (vezică urinară, rect, colon, limfoame
abdominale, etc.)
Mecanismele prin care apare sindromul de malabsorbție sunt complexe, iar factorii
implicați sunt:
• factorul ischemic;
• factorul infecțios (prin alterarea sistemului imunitar local intestinal);
• modificările hiporegenerative epiteliale (prin tulburări ale metabolismului
ADN);
• procesul de fibroză extensivă parietală ce compromite circulația sanguină şi
limfatică locală.

Enteropatii toxice
• Intoxicația etanolică poate produce sindrom de malabsorbție prin:
o alterări morfo-funcționale enterocitare;
o interferare cu activitatea lactazica - intoleranta la lactoza;
o perturbarea absorbției de proteine şi vitamine (B12, acid folic, B1);
o favorizarea populării bacteriene patologice.
• Intoxicația cu plumb determină sindrom malabsorbtiv prin: vărsături,
diaree/constipatie, diminuarea apetitului, leziuni intestinale.

5
 Enteropatii medicamentoase – sindroame malabsorbtive iatrogene
O serie de substanțe medicamentoase pot produce sindroame de malabsorbție prin
mecanisme variate:
Mecanism Substanțe medicamentoase
Leziuni morfologice enterocitare Neomicină
Atrofie vilozitară Acid mefenamic, ticlopidină
Inhibiție enzimatică Neomicină
Diminuarea activității dizaharidazice Biguanide, aminoglicozide, citostatice
Hidroxid de aluminiu ® blocarea calciului şi
fosfaților
Blocarea produşilor absorbabili Colestiamina® blocarea fierului si vit B12
Uleiuri minerale ® carență de vitamine
liposolubile, etc.
Inhibiția sistemului de transport
Biguanide
dependent de sodiu
Diminuarea fosforilării oxidative Biguanide
Accelerarea tranzitului intestinal Laxative
Disbioză intestinală Antibiotice cu spectru larg, etc.

Enteropatii alergice
Sindromul de malabsorbție este consecința leziunilor intestinale produse prin
hipersensibilitate de tip I sau II, care pe de o parte alterează profilul secretor intestinal, iar pe
de altă parte mecanismele de transport la nivelul enterocitului. În plus, se poate constata şi o
accelerare a tranzitului intestinal cu consecințe evidente asupra proceselor de digestie şi
absorbție intestinale.

Sindromul intestinului subțire contaminat

Constă în popularea porțiunii proximale a intestinului subțire cu germeni nefiziologici
inclusiv anaerobi (floră de tip fecal) datorită:
- stazei intestinale (diverticuloză, anse oarbe, malformații congenitale, tumori,
etc.)
- tulburărilor motorii (vagotomie, neuropatia vegetativă diabetică, etc.)
- scăderea apărării antiinfecțioase (imunodeficiențe congenitale sau
dobândite), etc.
Malabsorbția din sindromul intestinului subțire contaminat apare prin mecanisme
multiple:
• modificări morfofuncționale ale mucoasei intestinale cu alterarea platoului
striat şi atrofie vilozitară prin proteaze şi elastaze bacteriene precum şi
alterarea mucusului intestinal prin glicozidaze. Se perturbă astfel digestia
parietală, transportul prin membrana enterocitului şi sinteza unor
produşienterocitari cu rol în reglarea digestiei;
• tulburări ale digestiei intraluminale prin deconjugarea sărurilor biliare cu
tulburări în digestia lipidelor şi absorbția acizilor graşi;
• carentă de enterokinază cu alterarea activării tripsinogenului;
• sindrom diareic ca urmare a producerii de către bacterii a unor substanțe
osmotic active (mono şi dizaharide, acizi graşi cu lanț scurt), sau a unor
substanțe secretagoge (enterotoxine, acizi graşi cu lanț lung hidroxilați etc.);

6
 • consumul unor substanțe nutritive.

Hipersecreție de hormoni peptidici :

• sindr. Z-E (hipersecreție de gastrină);
• sindr. Carcinoid (hipersecreție de serotonină);
• sindr. Verner-Morrison (hipersecreție de VIP, serotonină, substanță P, PgE2 în
tumori pancreatice);
În aceste sindroame apare maldigestie şi malabsorbție prin accelerarea tranzitului
intestinal. În sindromul Verner-Morrison, VIP acționează pe un receptor cuplat cu proteina
GS de pe enterocit, stimulând adenilatciclaza şi creşterea cAMP cu transformarea
enterocitului dintr-o celulă absorbantă într-o celulă secretantă.

Enteropatii cronice de cauză infecțioasă

• Boala Whipple (afecțiune sistemică de etiologie bacteriană -
TropherymaWhippelice produce malabsorbție prin infiltrarea intestinului
cu macrofage şi blocarea limfaticelor de drenaj parietale şi mezenterice);
• Tuberculoza intestinală, determină malabsorbție prin leziunile intestinale
produse de infecția cu bacil Koch (ulcerații, îngrosări parietale,
granuloame caracteristice), la care se adaugă perturbarea circulației
limfatice datorită leziunilor ganglionare mezenterice consecutive infecției;
• Histoplasmoza diseminată (infecție fungică cu Histoplasmacapsulatum),
determină o enterită ulceroasă cu sindrom malabsorbtiv asociat;
• Sprue tropical, este însoțit de sindrom malabsorbtiv datorită populării
intestinului subțire cu bacterii coliforme producătoare de citotoxine ce
determină tulburări morfologice şi funcționale la nivel intestinal.
Concomitent se constată un deficit de acid folic.

Enteropatia cronică nespecifică

Este o boală plurietiologică în care intervin factori endogeni şi exogeni ce produc
malabsorbție prin:
• accelerarea tranzitului intestinal (ce duce la maldigestie şi malabsorbție prin
reducerea timpului de contact între chilul intestinal şi mucoasa absorbtivă);
• alterări ale activității enzimatice enterale cu perturbarea digestiei parietale;
• tulburări în producerea factorilor intestinali cu rol în reglarea digestiei;
• leziuni ale mucoasei intestinale.

Enteropatia glutenică
Este şi ea o afecțiune plurietiologică în care intervin:
Ø Factori de mediu:
o Gliadina (o mixtură de componente proteice solubile în alcool
subdivizate în 3 grupe – α,γ,ω) din făina de grâu, orz, ovăs, secară;
o Infecția cu un adenovirus (A12) datorită similitudinii antigenice dintre
un domeniu al gliadinei A şi proteina E1b produsă în cursul infecției
virale ce pune problema unei reacții imunologice încrucişate;
Ø Factori genetici, a căror intervenție este argumentată de:
o Aglomerarea familială;
o Corelația dintre boală şi anumite sisteme HLA (DR3, DR7, DQ2)

7
 o Implicarea în patogenia bolii a genelor care codifică receptorii
limfocitelor T şi a celor ce codifică markeriialotipici ai lanțurilor grele
de IgG, etc.
Ø Factori imunologici, în cursul bolii existând modificări ale apărării imune umorale
şi celulare:
o Prezența infiltratului limfoplasmocitar la nivelul intestinului;
o Creşterea titrului seric al anticorpilor antigliadină şi față de anumite
componente structurale ale mucoasei intestinale
o Perturbare a imunității celulare (hipoplazie ganglionară şi splenică,
scăderea limfocitelor T circulante, alterarea reacțiilor de
hipersensibilitate tardivă.
În enteropatia glutenică, (posibil sub acțiunea stresului mecanic, chimic şi infecțios)
se constată o creștere a permeabilității joncțiunilor epiteliale intestinale (ce în mod normal
sunt etanşe) față de fracțiunile peptidice ale gliadinei care sunt imunogene şi activează
macrofagele şi ulterior celulele CD4+ din peretele intestinal. Acestea vor elibera citokine
(interferon-γ şi TNF-α) ce pot contribui la distrugerea şi apoptoza celulelor intestinale.
Celulele CD4+ activează limfocitele B, cu producerea de IgG, IgM, IgA față de gluten,
transglutaminază şi față de elemente proteice joncționaleinterepiteliale intestinale.
Sindromul de malabsorbție apărut în această afecțiune este cauzat de:
• reducerea suprafeței absorbtive prin leziunile vilozitare;
• deficientă enzimatică globală interesând enzimele implicate în digestia
parietală;
• tulburări ale transportului şi metabolismul energetic celular;
• modificarea profilului hormonal gastro-entero-pancreatic;
• exudația intestinală;
• dismicrobismul intestinal favorizat de digestia incompletă a alimentelor.

3. Sindroame de malabsorbție în afecțiuni extradigestive

Afecțiuni cardio-vasculare şi limfatice generatoare de:

• stază sanguină şi/sau limfatică:
o insuficiență cardiacă,
o pericardită constrictivă,
o stază portală,
o limfangiectazia intestinală,
o adenopatii mezenterice
• ischemie - insuficiență arterială mezenterică.
Sindromul de malabsorbție este rezultatul perturbării circulației venoase, limfatice şi
respectiv arteriale la nivel intestinal cu tulburări ale transportului substanțelor absorbite şi în
funcția digestiv-absorbtivă a enterocitului.

Boli metabolice - diabetul zaharat prin neurogastroenteropatia diabetică

Boli endocrine :
• afecțiuni tiroidiene şi paratiroidiene
• boală Addison.

8
 Afecțiuni infiltrative intestinale din boli sistemice ce perturbă absorbția enterală:
• Colagenoze (slerodermia, sindromul Sjogren, lupusul eritematos sistemic) -
prin anomalii ale vaselor mici, ulcerații ale mucoasei, depunere excesivă de
colagen);
• Amiloidoza - prin depunere de amiloid.

MANIFESTĂRI ESOGASTROINTESTINALE ASOCIATE UNOR AFECŢIUNI SISTEMICE

Afecțiune Manifestări Mecanism

Tiroidită Aclorhidrie Distrucţie autoimună a
autoimună Anemie pernicioasă celulelor parietale
Hipotiroidism Reflux esofagian Disfuncţia SEI
Constipație Dismotilitate
gastrointestinală
Malabsorbţie Atrofia vilozităţilor,
insuficienţă pancreatică
Hipertiroidism Diaree Hipermotilitate intestinală,
Scădere ponderală malabsorbţie
Insuficienţă Dureri abdominale Malabsorbţie prin scăderea
adrenală Diaree efectului trofic al
corticosteroizilor asupra
marginii în perie a
enterocitelor
Hiperparatiroidism Grețuri, vărsături Hipercalcemia determină
primar atonie gastrică şi
dismotilitate
Pancreatită Hipercalcemia activează
prematur enzimele
pancreatice
Ulcer peptic Hipercalcemia creşte
secreţia acidă
Diabet zaharat Disfuncţii pe tot tractul eso-gastro- Neuropatie vegetativă
intestinal
Greţă, vărsături, dureri abdominale Atonie gastrică determinată
de cetoacidoză
Poliartrită Ulcer gastric, gastrită AINS
reumatoidă
Insuficiență renală Dureri abdominale, hemoragii GI Gastrită, duodenită,
cronică pancreatită
Astm Reflux esofagian Aspiraţie nocturnă

9
 FIZIOPATOLOGIA RENALĂ

Funcţiile renale/Disfuncțiile renale:

- Excreţia cataboliţilor metabolici/Acumularea cataboliților
- Reglarea echilibrului hidro-electrolitic/Hipertensiune, edeme, hiperpotasemie
- Reglarea echilibrului acido-bazic/Acidoză metabolică
- Funcţie endocrină/Anemie, osteodistrofie
o

DISFUNCŢIILE RENALE ACUTE

DRA este un sindrom cu multiple cauze, caracterizat funcțional de un declin rapid al ratei de
filtrare glomerulară (GRF), care începe cu o creştere minimă a creatininei serice și evoluează
până la insuficiență renală acută cu anurie. Biochimic rezultă acumularea cataboliților azotați,
precum ureea și creatinina.
Incidența DRA în secțiile de terapie intensivă este de aproximativ 25% și are o rată globală
a mortalității de 50-80%. Termenul de disfuncţie renală acută (DRA) a fost introdus de un
grup de nefrologi şi specialişti în urgenţe ca înlocuitor al termenului de insuficienţă renală
acută.
In 2013, Institutul National pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) a publicat ghidul
DRA, care prevede ca diagnosticul DRA să se facă utilizând oricare dintre următoarele
criterii:

1. Creșterea creatininei serice de 26 μmol/l sau mai mult în 48 de ore;

2. Creșterea creatininei serice de 50% sau mai mult, cunoscută sau presupusă a apărea
în ultimele 7 zile
3. O scădere a diurezei la <0,5 ml/kg/oră timp de> 6 ore la adulți și > 8 ore la copii și
tineri
4. O scădere cu 25% sau mai mult a eGRF (rata de filtrare glomerulară estimată) la
copii și tineri în ultimele 7 zile.

!!! Din păcate, valoarea creatininei serice este un indicator tardiv și nesigur, din mai
multe motive:
- Creatinina serică normală este influențată de mai mulți factori extrarenali,
cum ar fi vârsta, sexul, masa musculară, metabolismul muscular, medicamente,
starea de hidratareşide nutriție,secreția tubulară.
- Mai multe condiții patologice renale acute şi cronice pot exista fără o creștere
a creatininei serice, datorită rezervei renale - se estimează că peste 50% din funcţia
renală trebuie să fi pierdută înainte de a crește creatinina serică.
- În situaţii acute concentrațiile serice de creatinină nu reflectă scăderea
adevărată a ratei de filtrare glomerulare (RFG), deoarece trebuie să treacă mai
multe ore sau zile înainte ca un nou echilibru să se stabilească între producția și
excreția de creatinină.
- Creșterea creatininei serice reprezintă un indicator tardival unei modificări
funcționale aRFG, precedată de schimbări structurale importante.

1
În DRA există două etape premergătoare:
o etapă de risc de DRA, cu antecedente ce includ factorii de risc, cum ar fi vârsta înaintată
o etapă intermediară, în care se produc leziuni structurale subtile și în mare măsură
reversibile, cum ar fi modificări ale polarității celulare și perturbări micro-vasculare, fără
consecințe funcționale vizibile. Detectarea acestei etape necesită biomarkeri structurali, așa
cum este lipocalina asociată cu gelatinaza neutrofilelor (NGAL).

Rezultă patru scenarii posibile:

1. Creatinină și NGAL normale → Absența DRA.
2. Creatinină normală și NGAL crescută → DRA subclinică. Exemplu: DRA indusă de
substanțe de contrast cu iod cu o creștere a creatininei serice mai mică de 0,3 mg/dL.
3. Creatinină crescută și NGAL normală → DRA funcțională. Exemplu: introducerea de
medicamente care modifică perfuzia glomerulară fără a provoca o leziune tubulară (
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei - Enalapril; blocanți ai receptorilor
angiotensinei 2 - Losartan), paratiroidectomia (PTH are acțiune vasodilatatoare în arteriola
aferentă a glomerulilor).
4. Creatinină și NGAL crescute → DRA stabilită. (Lameire, Biesen și Vanholder 2008)
(Barasch, Budde și Westhoff 2018)

Odată ce DRA s-a instalat au loc modificări mai severe și ireversibile, cum ar fi moartea
celulelor, descuamarea și obstrucția intratubulară. Deși celulele tubulare renale posedă o
capacitate remarcabilă de a se regenera și repara după leziuni, majoritatea intervențiilor
terapeutice inițiate în faza de DRA au fost zadarnice.

Boala renală acută (BRA) definită ca un episod DRA care durează mai mult de 7 zile dar
mai puțin de 90 de zile, a fost recent propusă ca și concept. Acesta are ca scop reducerea
decalajului dintre DRA și BRC (care necesită 3 luni pentru a fi diagnosticat). BRA utilizează
criteriile creatininei din definiția KDIGO (Kidney Disease Improving Global
Outcomes).(Kellum et al. 2021a)

Dacă sunt îndeplinite criteriile DRA, trebuie determinată cauza DRA. DRA poate fi indusă
de mai mulți factori cauzali și se poate prezenta în diferite fenotipuri (Pickkers et al. 2021).
Din punct de vedere anatomic DRA au fost grupate în trei categorii:
1. DRA prerenale
2. DRA renale (intrinseci)
3. DRA postrenale.
Fiecare dintre aceste categorii prezintă un proces fiziopatologic unic, cu parametri de
diagnostic și prognostic distinctivi. (Kellum și colab. 2021b)

DRA PRERENALE pot fi determinate de:

1. Hipoperfuzie renală (ex. tromboză de arteră renală, stenoză de arteră renală)
2. Reducerea volumului fluidelor extracelulare (ex. hemoragii, deshidratări)
3. Boli cu volum extracelular normal, dar volum circulant efectiv scăzut prin
vasodilataţie sistemică şi vasoconstricţie renală (ex. sepsis, insuficienţă cardiacă
congestivă, stadii avansate de ciroză)
4. Medicamente ce reduc perfuzia capilară glomerulară (ex. inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină,
antiinflamatoare nonsteroidiene).

În faza iniţială a DRA prerenale mecanismele renale de autoreglare corectează deficitul

de perfuzie renală şi menţin RFG prin vasodilataţia arteriolelor aferente şi vasoconstricţia
arteriolelor eferente. În lipsa intervenţiei terapeutice, aceste mecanisme compensatorii sunt
2
rapid depăşite şi vasodilataţia arteriolei aferente este înlocuită cu vasoconstricţie şi
vasoconstricţia arteriolei eferente cu vasodilataţie. Astfel, în funcție de durata și severitatea
cauzei, ischemia progresează, determinând reducerea RFG şi asocierea leziunilor
tubulare. Apariţia modificărilor tubulare adaugă la DRA prerenală și DRA renală.

În DRA RENALE disfuncţiile pot interesa orice parte din nefron şi interstiţiul renal. În
funcţie de localizarea histologică primară, DRA renale se împart în disfuncţii tubulare,
interstiţiale, vasculare sau glomerulare.

1. Disfuncţiile tubulare renale sunt denumite curent necroze tubulare acute (NTA).
Ele pot fi secundare unei ischemii renale sau determinate de toxice renale.

În cazul NTA secundare ischemiei renale evoluţia de la DRA prerenală la NTA se face
progresiv, în patru stadii clinice şi celulare: iniţiere, extindere, menţinere şi recuperare.
- În faza de iniţiere a NTA are loc trecerea de la DRA prerenală la DRA renală
prin apariţia unei disfuncţii celulare prin deficit de ADP la nivelul celulelor
epiteliale tubulare, endoteliale şi musculare netede vasculare. Celulele tubulare
proximale pierd marginea în perie, polaritatea membranei şi joncţiunile
intercelulare. Pe măsură ce procesul avansează celulele epiteliale proximale se
detaşează, ajung în lumenul tubular şi formează cilindrii în tubulii distali,
determinând obstrucţia fluxului urinar şi reducerea retrogradă a RFG prin
presiunea crescută. În acelaşi timp, detaşarea celulelor tubulare proximale
favorizează migrarea fluidului filtrat în interstiţiu, ceea ce scade şi mai mult
filtratul glomerular.
- Consecinţa disfuncţiilor celulare din faza iniţială este eliberarea de mediatori, ce
vor determina în faza de extindere vasodilataţie și congestie vasculară în
microcirculația intrarenală, hipoxie locală şi inflamaţie. Aceste modificări au loc
predominant în zona de joncţiune corticomedulară. Disfuncţia endotelială
secundară de la nivelul vaselor peritubulare este urmată și de tulburări de
reperfuzie.
- În faza de menţinere sunt activate mecanismele reparatorii, ce tind să
restabilească integritatea tubulară. Iniţial celulele distruse sunt înlocuite cu celule
slab diferenţiate, care nu au funcţie normală. Din acest motiv refacerea funcţiei
durează mai mult decât refacerea integrităţii structurale a peretelui tubular.
- La sfârşit este faza de recuperare, în care RFG se îmbunătăţeşte pe măsură ce se
diferențiază celulele tubulare, iar funcţia celulară şi cea renală revin la normal.

Toxicele renale ce induc NTA acţionează prin mai multe mecanisme:

- Toxic tubular direct (ex. antibioticele aminoglicozidice, substanţe de
radiocontrast intravenoase, cisplatina).
- Toxic tubular indirect:
o produc substanţe endogene toxice renale (ex. cocaina induce
rabdomioliză cu eliberare de mioglobină, care este toxic renal tubular)
o vasoconstricţie cu reducerea perfuziei renale (ex. antiinflamatoarele
nonsteroidiene, ciclosporina)
o precipitarea intratubulară a unor substanţe sau a cataboliților lor produce
obstrucţie intratubulară secundară (ex. etilenglicol, metotrexat, proteina
Bence-Jones).

!!! Din fericire, DRA nu se dezvoltă la fiecare pacient expus la acești agenți, dar anumiți
pacienți sunt mai susceptibili. În general, pacienții vârstnici, cu diabet zaharat, hipotensivi
și 2. Disfuncţiile
cu un renale
volum arterial interstiţiale
redus suntcardiacă,
(insuficiență denumite nefrite
ciroză, interstiţiale acute
hipoalbuminemie) (NIA).
sunt cei mai
sensibili la leziuni renale toxice. Astfel, la acești pacienți cu risc crescut incidența3
nefrotoxicității antibioticelor aminoglicozidice crește de la 3-5% la 30-50%.
Cauze comune de NIA sunt:
- Medicamente (ex. penicilina, cefalosporine, sulfonamidele, AINS)
- Agenţi patogeni (ex. bacterii, virusuri)
- Procese autoimune locale renale sau sistemice (ex. LED, crioglobulinemie,
ciroza biliară primară, sindrom Sjögren).
Disfuncţia este secundară unui proces inflamator interstiţial iniţiat de cauza NIA, care este
caracterizat prin prezența unui infiltrat cu limfocite T și macrofage. Dacă persistă, se poate
transforma în proces inflamator cronic interstiţial.

3. Cauze vasculare de DRA intrinsecă:

- Tulburările microvasculare: sunt consecinţa trombozei şi ocluziei
capilarelor gromerulare (ex. purpura trombotică trombocitopenică, sepsis,
sindrom hemolitic uremic, sindrom HELLP)
- Tulburările macrovasculare: cel mai frecvent sunt secundare aterosclerozei
şi constă din ateroembolizare în timpul unor proceduri invazive sau
intervenţionale vasculare.

4. DRA intrinsecă din glomerulonefrite este rară şi este denumită glomerulonefrita

rapid progresivă. În acest caz există o leziune inflamatorie glomerulară directă (ex.
LED, poliarterita nodoasă, purpura Schonlein Henoch).

DRA POSTRENALĂ
Este determinată de obstrucţia fluxului urinar postrenal, începând de la calice (ex.
obstrucţie uretrală bilaterală, ostrucţie pe rinichi unic). Obstrucţia poate fi:
- Funcţională (ex. vezică urinară neurogenă), prin spasm
- Organică
o Intraluminală (ex. calcuri renali bilaterali)
o Extraluminală (ex. hipertrofie de prostată, cancer de colon)
o La nivelul peretelui (ex. tumora in peretele vezical).

Consecinţa obstrucţiei fluxului filtratului glomerular este creşterea retrogradă a presiunii în

capsula Bowman. Ca răspuns, se activează mecanismul de autoreglare pentru a menţine RFG:
arteriola aferentă glomerulară se dilată şi arteriola eferentă se contractă, crescând astfel
presiunea de filtrare (hiperfiltrare). Dacă obstrucţia persistă 12-24 ore, acest mecanism
compensator este depăşit şi fluxul sanguin renal, RFG şi presiunea intratubulară scad.

STADIALIZAREA DRA

Dacă DRA a fost diagnosticată și cauza a fost determinată, DRA trebuie stadializată după
cum urmează:

Stadiul 1: creatinina serică de 1,5-1,9 ori valoarea inițială sau o creștere de > 0,3 mg / dl (sau
diureza <0,5 ml / kg / h timp de 6-12 ore)
Stadiul 2: creatinina serică de 2,0-2,9 ori valoarea inițială (sau diureza <0,5 ml / kg / h timp
de > 12 ore)
Stadiul 3: creatinina serică de 3,0 ori valoarea inițială (sau creșterea creatininei serice la >
4,0 mg / dl sau inițierea terapiei de substituție renală.

CONSECINȚELE IMEDIATE ALE DRA

DRA poate debuta complet asimptomatic și diagnosticul să fie descoperit în stadii avansate
pe baza testelor de laborator:
4
 ● retenţie azotată
● hiperhidratare, deoarece scăderea RFG și activarea sistemului renină-angiotensină
favorizează retenția de lichide; când este severă se prezintă sub formă de edem
periferic, revărsate în spațiul trei și congestie pulmonară, în special la cei cu
insuficiență cardiacă; retenția de lichide compromite și sistemul gastrointestinal,
favorizând disfuncția barierei intestinale și translocarea bacteriilor și a toxinelor
bacteriene
● hiperpotasemie prin scăderea secreției de K+
● hipocalcemie prin rezistenţă la parathormon
● hiponatremie sau hipernatremie, atunci când rinichiul își pierde capacitatea de
concentrare sau diluare a urinei.
● hiperfosfatemie prin scăderea clearance-ului fosfaților
● acidoză metabolică tubulară prin scăderea capacității de excreție a acizilor
nevolatili.

Modificări clinice în DRA apar în general târziu, când funcția renală este afectată sever:
● Cardiovasculare – hipotensiune arterială şi tahicardie, când există o scădere a
volumului sanguin circulant efectiv; tulburări de ritm determinate de hiperpotasemie.
● Pulmonare - hiperpnea compensatorie la acidoza metabolică; hipervolemia,
citokinele, stresul oxidativ și elementele citotoxice eliberate de necroza renală
parenchimatoasă provoacă leziuni microvasculare și eventual sindromul de detresă
respiratorie acută
● Neurologice – encefalopatie uremică; tetraplegie flască prin hiperpotasemie.
● Gastrointestinale – prin mecanism toxic și acidoză uremia determină anorexie,
greaţă, vărsături, ileus
● Hematologice – anemie prin scăderea eritropoezei; trombocitopenie prin scăderea
trombocitopoezei (mecanism toxic uremic); leucocitoză – stimulată de distrucţia
parenchimului renal; hemodiluţie prin scăderea eliminării de apă.
(Lameire et al. 2008)

CONSECINȚELE PE TERMEN LUNG ALE DRA SAU BRA

Adaptările nefronilor intacți care apar ca răspuns la pierderea ireversibilă a celulelor renale
pot asigura supraviețuirea pe termen scurt, dar au consecințe considerabile pe termen lung
prin pierderea ireversibilă a nefronilor lezați, fibroză și BRC. Albuminuria după DRA este
un indicator clinic al bolii renale cronice (BRC), chiar dacă RFG pare complet recuperată.
BRC post-DRA este asociată cu creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare,
cerebrovasculare și canceroase (mai ales hematologice și genito-urinale).

BOLILE RENALE CRONICE

Boala renală cronică (BRC) este definită în prezent ca o scădere persistentă a funcției renale
sau a leziunilor renale (Favero și colab. 2021). Este una dintre cele mai răspândite boli
netransmisibile, afectând aproximativ 10% din populația adultă din întreaga lume și este
considerată din ce în ce mai mult o epidemie tăcută (Hu et al. 2022).

BRC este rezultatul unui mare număr de boli, care fie sunt sistemice și afectează secundar
rinichii (de exemplu, glomeruloscleroza diabetică, nefroscleroza hipertensivă), fie sunt
intrinseci rinichilor (boli glomerulare, tubulointerstițiale, vasculare, chistice). În plus, se știe
că senescența este asociată cu scăderea funcției renale și BRC.

Boala renală cronică este definită de KDIGO prin una din următoarele variante:
5
 (i) simptome ale unei leziuni renale de mai mult de 3 luni la rată de filtrare
glomerulară normală
(ii) creștere a raportului albumină:creatinină urinară (UACR) peste 30 mg/g
(iii) scădere a RFG estimate (eGFR) sub 60 mL/min/1,73 m2.

BRC este termenul preferat în locul celui de insuficienţă renală cronică, deoarece
insuficienţa renală cronică sugerează pierderea tuturor funcţiilor renale, în timp ce BRC
acoperă un spectru mai larg, care începe cu anomalii detectabile prin teste de laborator şi se
termină cu uremia terminală.

!!! Uremia reprezintă starea toxică rezultată din acumularea cataboliţilor proteici. Când
rinichii nu mai pot îndeplini majoritatea funcţiilor sale, starea clinică se numeşte boală
BRC au 2terminală
renală caracteristici:
(end-stage renal desease – ESRD) şi menţinerea vieţii este asigurată
doar prin dializă saudeoarece
- Sunt cronice, disfuncţia renală se asociază cu pierderea persistentă a funcţiei
transplant.
renale
- Sunt progresive, deoarece reducerea funcţiei renale generează noi disfuncţii, care
agravează BRC, chiar dacă boala iniţială devine inactivă.

FIZIOPATOLOGIA BRC

În BRC sunt acceptate două teorii patogenetice:

1. Teoria nefronilor intacţi: o parte din nefroni sunt lezaţi şi nefuncţionali, iar cei
rămaşi intacţi asigură funcţia renală.
2. Teoria nefronilor lezaţi: toţi nefronii sunt lezaţi în grade diferite şi asigură funcţia
renală prin restantul funcţional.

În fiziopatologia BRC au fost identificate câteva mecanisme specifice:

- Mecanismul balanţei
- Mecanismul stării stabile
- Mecanismul interschimbului.

Prin balanţă se înţelege starea în care aportul/producţia unei substanţe este în echilibru cu
eliminarea ei. De exemplu, prin pierderea nefronilor ar scădea excreţia de sodiu, dar nefronii
rămaşi excretă compensator mai mult sodiu şi prin echilibrarea balanţei sodiului se evită
acumularea sa. Mecanismul care asigură echilibrul însă este limitat şi când această limită este
depăşită, balanţa se dezechilibrează şi substanţa respectivă se acumulează, chiar dacă se
reduce aportul sau producţia ei.

Starea stabilă presupune un aport/producţie şi eliminare constante. Starea stabilă nu

presupune întotdeauna şi o balanţă în echilibrul. De exemplu, dacă producţia de uree este mai
mare decât excreţia, dar fiecare sunt constante, pacientul este într-o stare stabilă deşi balanţa
azotului este pozitivă. Pe parcursul evoluției în BRC se pot identifica perioade de stare
stabilă.

Mecanismul interschimbului evidenţiază faptul că la pacienţii cu BRC, realizarea

echilibrului se face prin activarea unor răspunsuri fiziopatologice de interschimb, care au
însă efecte adverse. De exemplu:

● în BRC iniţial excreţia de sodiu scade, apare retenţia de sodiu (stimulează

osmoreceptorii şi ADH) şi creşterea volumului extracelular (reduce stimularea
SRAA). Consecinţa este hipertensiunea arterială. Deşi o presiune arterială crescută

6
 creşte filtrarea şi excreţia de sodiu, interschimbul de creştere a volemiei ca să se
menţină echilibrul sodiului, este plătit cu hipertensiune arterială persistentă.
● în BRC creşterea potasemiei stimulează producţia de aldosteron şi astfel creşte
excreţia de potasiu. Preţul acestui interschimb este tot hipertensiunea arterială,
pentru că în paralel aldosteronul creşte retenţia de sodiu.
● în BRC scade eliminarea fosfaţilor şi creşte acumularea lor la nivel extracelular şi
intracelular. Fosfaţii acumulaţi formează fosfaţi de calciu şi astfel scade concentraţia
calciului ionic circulant. Hipocalcemia creşte eliberarea parathormonului, şi astfel
inhibă reabsorbţia fosfaţilor în tubul proximal. Astfel creşte excreţia de fosfat, dar
preţul este creşterea activităţii osteoclastelor datorită excesului de parathormon, cu
distrucţie osoasă secundară.

CONSECINȚELE BRC

În BRC scăderea ratei de filtrare glomerulară este o caracteristică a evoluției bolii și este
asociată cu apariția complicațiilor severe.

Mecanismele acumulării toxinelor uremice

Din catabolismul proteic rezultă aminoacizi, uree şi alţi compuşi potenţial toxici, care trebuie
excretaţi. Proteinele alimentare mai conţin şi fosfaţi, sodiu, potasiu, acizi şi ioni care trebuie
şi ei eliminaţi. În BRC metabolismul proteic este în balanţă negativă prin catabolism crescut
asociat cu aport scăzut. Ureea şi alţi cataboliţi proteici, ionii rezultaţi din proteinele de
depozit se acumulează şi datorită toxicităţii sistemice determină disfuncţia mai multor organe
şi sisteme.

Mecanismele acidozei metabolice în BRC

Cel mai important factor de risc al acidozei metabolice în BRC este filtrarea glomerulară
redusă. Cauzele acidozei metabolice la pacientii cu BRC sunt:
• producție insuficientă de bicarbonat în celulele tubulare distale prin procesul de
amoniageneză
• secreție perturbată de protoni în tubii proximali și distali
• afectarea reabsorbției bicarbonatului în tubul renal.

În stadiile inițiale ale BRC, pentru compensarea pierderii nefronilor, în nefronii activi
producția de amoniac este crescută. Odată cu progresia BRC, corectarea completă a
anomaliilor devine imposibilă. Astfel, în stadiile incipiente ale BRC este acidoză tubulară cu
lacună anionică normală, iar în stadiul terminal decalajul anionic poate fi crescut din cauza
acumulării de fosfați, sulfați și alți anioni în plasmă. Acidoza metabolică poate duce la
disfuncția multor sisteme și organe, precum și la progresia BRC.

Mecanismele inducerii hipertensiunii arteriale în BRC

1. Creşterea volumului fluidelor extracelulare prin scăderea capacităţii de excreţie a

sodiului sau datorită alimentaţiei bogate în sare.
2. Activarea sistemului RAA prin scăderea capacităţii de excreţie a sodiului şi
vasoconstricţie
3. Activarea sistemului nervos simpatic, deoarece determină vasoconstricţie şi reduce
sinteza oxidului nitric
4. Hiperuricemia, deoarece produce leziuni vasculare, disfuncție endotelială.

7
Mecanismele inducerii disfuncţiilor endocrine în BRC

1. Hiperparatiroidism secundar pierderii de K+

2. Scăderea activării renale a vitaminei D scade absorbţia calciului şi fosforului la nivel
gastrointestinal şi scade inhibarea secreţiei parathormonului.
3. Insulinorezistenţă prin mecanism de postreceptor - un posibil iniţiator al
insulinorezistenţei este acidoza metabolică din BRC, care blochează preluarea
glucozei în fibrele musculare și induce hiperglicemie.
4. Tot acidoza metabolică (scade cAMP) blochează efectul stimulator al STH, induce
disfuncţie tiroidiană prin reducerea T4, T3 şi creşterea TSH.
5. Scăderea degradării şi eliminării proteinelor mici (ex. insulina, fragmente de PTH).

Mecanismele inducerii anemiei în BRC

1. Scăderea producţiei de eritropoetină renală

2. Reducere duratei de viaţă a hematiilor datorită efectului toxic al uremiei
3. Deficitele vitaminice.

Tratarea anemiei cu EPO scade riscul asocierii hipertrofiei ventriculare stângi.

Mecanismele tulburărilor minerale și osoase în BRC

BRC declanșează o tulburarea sistemică asociată cu modificări osoase, calcifieri

cardiovasculare și creșterea morbidității și mortalității. Aceste modificări progresive
încep în stadiile incipiente ale BRC și își găsesc expresia maximă în stadiile 4 și 5. (Hu și
colab. 2022).
Inițial, adaptarea la o filtrare mai scăzută a fosfatului pe măsură ce RFG scade duce la
scăderea reabsorbției fosfatului în tubii proximali, promovând astfel fosfaturia și scăderea
sintezei de calcitriol. Scăderea disponibilității calcitriolului va limita absorbția de fosfat și
calciu în intestin. Concentrația mai scăzută de calcitriol și tendința spre hipocalcemie din
cauza scăderii absorbției intestinale a calciului promovează secreția de PTH și
hiperparatiroidismul. Aceste răspunsuri adaptive provoacă leziuni osoase, dar previn
hiperfosfatemia până când RFG este foarte scăzută, moment în care excesul de fosfat se
comportă ca o toxină uremică (Hu și colab. 2022).

Pacienții cu BRC avansată ar putea avea o pierdere sau o creștere a volumului osos în funcție
de echilibrul osos general (Hu și colab. 2022). Osteodistrofia renală este o tulburare de
remodelare scheletică secundară BRC. Aceasta se manifestă proporţional cu severitatea
BRC.
Mecanismele sunt:
1. Osteita fibro-chistică – hiperparatiroidismul secundar, citokinele şi factorii de
creştere determină fibroză peritrabeculară asociată cu resorbţie osoasă crescută şi
formarea de chiste osoase.
2. Osteomalacie – deficitul de activare al vitaminei D la nivel renal determină
mineralizare incompletă a osteoidului normal.
3. Osteoscleroză – echilibrul osos este pozitiv, osteoblastele sunt active în depunerea
osului nou, compus în principal din colagen imatur; în os creşte proporţia de calciu
sub formă de fosfaţi de calciu în loc de hidroxiapatită.
4. Osteoporoză – reducerea matricei proteice osoase prin malnutriție și catabolism
crescut.
5. Boală osoasă renală adinamică – suprafaţa osoasă este hipocelulară şi turnoverul
osos scăzut, deși mineralizarea este normală, nu poate asigura remodelarea osoasă.
8
Prezenţa osteoporozei determină dureri osoase şi predispune la fracturi patologice. La copii
osteodistrofia renală determină tulburări de creştere şi deformări osoase. La adult
deformările osoase se asociază cu osteomalacia şi osteoporoza severă.

Rata excesivă de resorbție osoasă contribuie la hiperfosfatemie cu stimularea mineralizării

heterotopice. Astfel, cea mai importantă consecinţă a osteodistrofiei renale este apariţia
secundară a calcifierilor vasculare şi tisulare (ex. oculare, miocardice, pulmonare). Există
două forme de calcificare vasculară stimulată de BRC:
● calcificarea intimală produsă de tranziția osteoblastică a celulelor din neointimă
● calcificarea medială produsă de celulele musculare netede vasculare supuse tranziție
condro-osoase.(Hruska și colab. 2017) (Cannata-Andía și colab. 2021)

Datorită mecanismelor complexe, clinic se asociază modificări multiple și nespecifice:

Mecanism Sindrom clinic

Sistemic Anemie, inflamaţie Astenie, fatigabilitate

Cardiovascular HTA, anemie, Ateroscleroză, insuficienţă cardiacă, accidente

homocistinemie,
vasculare cerebrale
calcifieri vasculare
Neurologic Necunoscut/toxic Excitabilitate neuromusculară crescută, disfuncţii
cognitive până la comă, neuropatie periferică

Endocrin Disfuncţia axului Amenoree, menoragie, impotenţă, oligospermie,

hipotalamo-
hiperprolactinemie
hipofizar
Gastrointestinal Acidoza Anorexie, greaţă, vărsături, diaree, hemoragii
metabolică/toxic
gastrointestinale

Tegumente Hiperparatiroidism, Rash, prurit, calcifieri metastatice

depuneri de fosfat
de calciu
Seroase Necunoscut/toxic Acumulare de fluid pericardic, pleural, peritoneal

Sistem imun Disfuncţie Infecţii

leucocitară
Hemostază Necunoscut/toxic Coagulopatie - Sindrom hemoragic
PRINCIPALII FACTORI DE PROGRESIE DIN BRC

1. persistenţa bolii renale cauzatoare

2. hipertensiunea arterială, care apare timpuriu în BRC şi apoi contribuie la progresia
BRC prin mai multe mecanisme:
- Presiunea crescută poate induce direct leziuni renale.
- Hipertensiunea malignă determină lezarea celulelor endoteliale din arteriolele
aferente glomerulare şi astfel poate favoriza apariţia trombozei locale.
- Leziunile induse de hipertensiunea cronică determină secundar leziuni ischemice
difuze glomerulare.

9
 3. modificările hemodinamice intrarenale, respectiv constricţia preferenţială a
arteriolelor eferente glomerulare, duce la creşterea presiunii intracapilare şi
hiperfiltrare; preţul pentru creşterea RFG este lezarea capilalelor glomerulare.
4. albuminuria, care împreună cu anumite componente legate de ea este toxică pentru
celulele renale.
5. substanţele nefrotoxice determină activarea unui răspuns inflamator cu eliberare de
mediatori (ex. IL-18) şi fibroză renală (ex. în cazul persoanelor dializate cronic
intraperitoneal, endotoxinele pot induce un răspuns inflamator şi stres oxidativ).

!!! La pacienţii cu hemodializă se asociază un sindrom complex de malnutriţie-

inflamaţie. Mecanismul nu este complet elucidat, dar se pare că reducerea apetitului
STADIALIZAREA
datorită inflamaţieiBRC este o componentă importantă. Asociat,apare o reducere a
lipoproteinelor protectoare şi o creştere a lipoproteinelor pro-inflamatoare şi oxidate.
Au fost propuse
Reducerea 5 stadii evolutive
colesterolului bazateeste
plasmatic pe un
RFG și proteinurie.
indicator Treptele
de prognostic RFG mergîndeBRC.
nefavorabil la G1
la G5, iar etapele de albuminurie apreciate pe baza raportului albumină/creatinină urinare
(ACR) merg de la A1 la A3. Pacienții cu RFG inferioară și albuminurie ridicată sunt mai
expuși riscul de boli renale, de evenimente cardiovasculare și mortalitate.

ACR
A1 A2 A3
Normal la Moderată Severă
ușoară
<3mg/mmol 3-29mg/mmol ≥30gm/mmol
RFG 1(G1) Normală sau crescută >90 DRC dacă
(mL/ min/ 2(G2) Scădere uşoară 60–89 sunt markeri
1.73 m2) de leziune
3(G3a) Scădere ușoară spre moderată 45–59
3(G3b) Scădere moderată spre severă 30–44
4(G4) Scădere severă 15–29
5(G5) Insuficiență renală <15

GLOMERULOPATIILE

Glomerulopatiile sunt boli care interesează mai întâi structura și funcția glomerulilor. Ele
reprezintă principala cauză de insuficiență renală cronică terminală.
Glomerulii sunt unităţile de filtrare renală constituite dintr-un ghem de capilare
anastomozate, derivate din arteriola aferentă. În mod normal, membrana bazală glomerulară
reprezintă o barieră selectivă pentru macromoleculele circulante (în funcţie de dimensiune şi
sarcină). În condiţii patologice în unele glomerulopatii există leziuni ale peretelui capilar
glomerular, ceea duce la pierderea funcţiei de filtrare selectivă a macromoleculelor, cu
apariţia proteinuriei şi hematuriei. În altele, modificarea iniţială are loc la nivelul membranei
bazale datorită unui proces imun patologic.

Glomerulopatiile ce implică mai mult de 50% din glomeruli sunt difuze sau generalizate,
iar cele care implică mai puţin de 50% din glomeruli sunt focale. Raportat la fiecare
glomerul, când este afectat întregul glomerul glomerulopatiile sunt globale, iar dacă
afectează doar părţi dintr-un glomerul sunt segmentale.

În funcție de etiologie, glomerulopatiile pot fi:

10
 ● Primare (afectarea inițială este a rinichiului)
● Secundare (apar ca urmare a unor afecțiuni generale – infecții, efecte ale unor
medicamente, boli autoimune).

Frcvent glomerulopatiile primare sunt idiopatice. Glomerulopatiile secundare de obicei

au cauză cunoscută.

Cauzele cele mai frecvente ale glomerulopatiilor sunt :

● Infecții bacteriene: streptococi, stafilococi, enterococi, pneumococi, menigococi,

Salmonela typhi, Treponema pallidum, Yersinia enterocolitica
● Infecții virale: hapatitat B sau C, rujeolă, varicelă, HIV, parotidită epidemică,
mononucleoza infecțioasă, Coxsackie virusuri, ARBO-, ECHO-
● Infecții rickettsiene
● Infecții parazitare: malarie, toxoplasma, trichineloză, schistosomiază,
tripanosomiază, filarioză
● Diabet zaharat
● Boli reumatismale: Lupus, Vasculite, Poliartrită reumatoidă
● Tumori: tumori de colon, limfoame, leucemii, gamopatii monoclonale
● Boli genetice: Boala Fabry, Sindrom nefrotic congenital, Osteo-onycho-distrofie,
Sindrom Alport
● Administrare de medicamente: AINS – antiinflamatoare nesteroidiene,
anticonvulsivante, Săruri de metale grele (HG, Bi, Au)
● Sarcina: preeclampsie, eclampsie
● Afecțiuni circulatorii: Hipertensiune arterială, tromboză de venă renală, pericardită
constrictivă

În funcţie de mecanismul glomerulopatiilor dobândite, acestea pot fi grupate în două

categorii:

1. Gomerulopatii dobândite imune

o Complexe imune formate in situ
a. formate de anticorpi anti-membrană bazală – clinic progresează
ca glomerulonefrită rapid progresivă
b. formate de anticorpi anti-antigene exogene sau endogene
renale/nonrenale, ce se acumulează subepitelial, activează
complementul pe calea directă şi induc leziuni capilare endoteliale
secundare; consecinţa este proteinuria neselectivă.
o Complexe imune circulante cu antigene renale/nonrenale sunt depozitate
subendotelial şi/sau subepitelial, ceea ce induce leziuni ale membranei bazale.

2. Gomerulopatii dobândite nonimune

o Efect toxic asupra podocitelor
o Activarea complementului pe cale alternativă
o Leziuni necrotice
o Leziuni de hiperfiltrare.

În funcție de tipul de evoluție, glomerulopatiile sunt:

● Acute (se dezvoltă în zile – săptămâni)

● Subacute (se dezvoltă în săptămâni – maxim 3 luni)
● Cronice (se dezvoltă în peste 3 luni - ani).
11
Glomerulopatiile pot evolua clinic de la microhematurie şi albuminurie asimptomatică, până
la oligurie rapid progresivă. Cele mai frecvente tipuri de sindroame clinice asociate
glomerulopatiilor sunt:

- Hematurie şi/sau proteinurie asimptomatice

- Sindrom nefrotic
- Sindrom nefritic acut
- Boală renală cronică
- Glomerulonefrită rapid progresivă cu disfuncţie renală acută.

Structura Rol fiziologic Răspuns la agresiune Consecinţa glomerulară

Celula ● Perfuzia ● Vasoconstricţie ● DRA
endotelială glomerulară
● Împiedecă ● Infiltrat leucocitar ● Glomerulonefrită
adeziunea focală/difuză proliferativă
leucocitelor ● Microtrombi ● Microangiopatie
● Impiedecă intravasculari trombotică
agregarea
plachetară şi
coagularea
Celule ● Controlează ● Proliferarea ● Glomerulonefrită
mezangiale suprafaţa de filtrare matricei mezangioproliferativă,
glomerulară mezangiale glomeruloscleroză
Membrana ● Previne filtrarea ● Proteinurie ● Nefropatie membranoasă
bazală proteinelor
plasmatice
Celule ● Previn filtrarea ● Proteinurie ● Boala cu leziuni minime,
epiteliale proteinelor glomeruloscleroza
viscerale plasmatice focală/segmentală
Celule ● Menţin spaţiul ● Depuneri în ● Glomerulonefrită
epiteliale capsulei Bawman formă de semilune rapid progresivă cu
parietale şi proliferarea semilune
celulelor epiteliale

!!! Proteinuriapoate fi consecinţa mai multor modificări:

1. Filtrarea unor proteine anormale (paraproteinemii cu lanţuri uşoare)
În2.glomerulopatii zonele neafectate se adaptează prin creşterea presiunii intraglomerulare şi
Leziuni glomerulare
hiperfiltrare,
3. creşterea
Reabsorbţie acumulării
tubulară de matrice
proximală extracelulară. În timp, hiperfiltrarea nu mai
deficitară
poate menţine RFG şi glomerulii progresează spre scleroză.

SINDROMUL NEFROTIC

Sindromul nefrotic (SN) este definit prin albuminurie de peste 3,5 g/zi, acompaniată de
hipoalbuminemie (<3g/dL), edem şi hiperlipemie.

Din punct de vedere etiologic, SN poate fi:

I. SN congenital şi ereditar
- SN congenital
- SN familial
- SN infantil
- SN din nefropatii ereditare (ex. sdr. Alport)
- SN din siclemie, etc.
12
II. SN primitiv sau idiopatic - apare în cursul nefropatiilor glomerulare primitive.
III. SN secundar
1. Cauze infecţioase:
a) bacteriene (streptococ β-hemolitic în GNAPS, stafilococ în GN din endocardită,
nefrita de shunt), parazitare, bacilare, lues.
b) virale (VHB, citomegalic, Epstein-Barr, herpes-zoster, HIV-1)
2. Alergii la venin de insecte sau reptile, inhalare de polen etc.
3. Imunizări: vaccinări (DTP), seroterapie.
4. Boli de sistem: LED; PAN, artrita reumatoidă, vasculite sistemice, sd. Goodpasture,
sarcoidoza etc.
5. Boli metabolice: DZ, deficitul de α1antitripsină.
6. Neoplazii: boala Hodgkin, feocromocitom
7. Medicamente şi alte substanţe chimice: săruri de Au, Bi, captopril, mercur, substanţe de
contrast, tolbutamid, rifampicină, Interferon etc.
8. Alte cauze: nefropatia de reflux, tromboza venei renale, HT reno-vasculară, sferocitoză,
tiroidită, hipertiroidism, pericardita constrictivă, insuficiență cardiacă.

Hipoalbuminemia se realizează prin mai multe mecanisme:

● Iniţial creşte permeabilitatea glomerulară şi se reduce sarcina membranei
glomerulare, ceea ce permite filtrarea albuminelor şi apariţia albuminuriei.
● catabolismul crescut al albuminei în tubul proximal
● redistribuirea albuminei în organism.

!!! Nivelul urinar al proteinelor pierdute şi nivelul seric al albuminei nu se corelează.

Retenţia crescută de sare şi fluide se realizează prin 2 mecanisme:
● Teoria deficitului de umplere – proteinuria determină hipoalbuminemie şi scăderea
presiunii oncotice plasmatice, soldată cu reducerea volumului intravascular.
Insuficienta perfuzie renală (deficitul de umplere) stimulează sistemul RAA şi astfel
creşte retenţia de sodiu şi apă.

!!! În capilarele periferice cu presiune hidrostatică normală şi presiune oncotică scăzută,

forţele Starling împing apa extravascular şi se formează edemul.
● Teoria supraîncărcării – în anumite cazuri s-a constatat că există un răspuns alterat
(rezistenţă) la hormoni de tipul factorului natriuretic atrial. În această situaţie, retenţia
de fluide este determinată doar de factorii locali renali.

Consecințele sindromului nefrotic:

1. În sindromul nefrotic există hiperlipoproteinemie, determinată de creşterea sintezei

hepatice de lipoproteine și deficitul de lipoproteinlipază. De aceea există un risc
crescut pentru complicaţiile aterosclerozei.
2. Scăderea volumului plasmatic, hiperlipemia şi deficitul de antitrombină-3 (pierdere
urinară) determină hipercoagulabilitate şi risk de tromboflebită profundă, embolie
pulmonară, tromboză de venă renală.
3. Hipovolemia predispune la DRA.
4. Hipoproteinemia poate determina şi edem pulmonar.
5. Deficitul de Ig (pierdute urinar) predispune la infecţii.
6. Deficitul de proteine de transport prin pierderea urinară induce deficitele
corespunzătoare (ex. Vitamina D, fier, calciu...).

13
Pe baza consecinţelor sindromului nefrotic şi a răspunsului la tratament, acesta a fost
clasificat din punct de vedere clinico-evolutiv în două subtipuri:
1. SINDROMUL NEFROTIC “PUR”
● Proteinurie de tip selectiv la ELFO
prot. urinare (fracţiuni cu GM
<100.000: albumină, siderofilină,
absenţa IgM)
● Hematurie microscopică,
tranzitorie, numai la debut,
neobligatorie
● HTA numai la debut, tranzitorie,
neobligatorie
● Retenţie azotată, numai la debut, în
faza oligurică, neobligatorie
● Titrul complementului seric
normal
● Răspuns bun la corticoterapie
● Prognostic favorabil (vindecare
după 1-4 ani de evoluţie în care
prezintă recidive)
● Apare în SN primitive
2. SINDROMUL NEFROTIC “IMPUR”
● Proteinurie de tip neselectiv, în
cazuri extreme până la aspectul de
“ser diluat” al urinei la ELFO
● Hematurie microscopică şi/sau
macroscopică peste o lună de la
debutul bolii
● HTA frecventă, persistentă
● Retenţie azotată persistentă şi după
reluarea diurezei
● Titrul complementului seric scăzut
în 1/3 din cazuri
● Răspuns în general nefavorabil la
corticoterapie
● Prognostic nefavorabil (evoluţie în
general spre DRC cu exitus prin
uremie terminală)
● Apare în SN secundare
14
SINDROMUL NEFRITIC ACUT

Glomerulonefritele acute pot fi determinate de infecţii, depunerea unor complexe imune,

efectul lezional al unor anticorpi circulanţi, etc. Indiferent de cauză, rezultatul este un proces
inflamator, care duce la lezarea glomerulilor şi apariţia sindromului nefritic acut.

Cauze de glomerulonefrită acută

- Bolile infecțioase
Sindromul
o nefritic se caracterizează
glomerulonefrita prin scăderea RFG, ceea ce determină:
poststreptococică
o ● retenţie azotată, prin
glomerulonefrita reducerea excreţiei
postinfectioasă cataboliţilor proteici
nonstreptococică
o ● reducerea diurezei până la oligurie asociată cu retenţie
Bacteriene: endocardită infecțioasă, sepsis, pneumonie hidrică corespunzătoare.
pneumococică, febră
Expansiunea volumului intravascular
tifoidă, sifilis secundar, meningococemie determină hipertensiune.
o ● sediment urinar B,
Virale: hepatita activ, deoarece leziunile
mononucleoza glomerulare
infecțioasă, permit
parotidită trecerea
urliană, celulelor
rujeolă, din
varicelă,
sângele
Echovirus, glomerular (conţine hematii, leucocite şi cilindrii; uneori se poate asocia şi
coxsackivirus
o Parazitare: dar
proteinurie, este mai
malarie, discretă decât în sindromul nefrotic).
toxoplasmoza
- Boli multisistemice: lupus eritematos sistemic, vasculită, purpura Henoch-
GLOMERULONEFRITA RAPID PROGRESIVĂ
Schonlein, sindrom Goodpasture
- Boli glomerulare primare: glomerulonefrita mesangiocapilară, boala lui Berger
În(IgA
glomerulonefrita
nefropatic) rapid progresivă are loc pierderea progresivă și rapidă a funcției
renale,
- ceea ce determină
Diverse: sindromul oligurie severă şi semne
Guillain-Barre, de sindrom
iradierea nephritic.
tumorii Wilms, difteriei-pertussis-
tetanos vaccin, ser de boală
Cauze de glomerulonefrită rapid progresivă
Boli infecțioase
glomerulonefrita poststreptococică
endocardita infecţioasă
sepsis
hepatită B
HIV
Boli multisistemice
Lupus eritematos sistemic
purpura Henoch-Schonlein
Vasculită sistemică necrotică
Sindromul Goodpasture
malignitate
Poliartrita reumatoidă
Medicamente și substanțe
droguri
penicilamină
hydralazine
alopurinol TUBULOINTERSATIŢIALE
NEFRITELE
rifampicina
Idiopatică
Nefritele sau primară
tubulointerstiţiale exprimă progresia disfuncţiilor renale structurale şi sunt
calea finală comună a tuturor insuficienţelor renale.

Din punct de vedere evolutiv, în mod arbitrar, pot fi împărţite în nefrite tubulointerstiţiale
acute şi cronice. Cele cronice se mai numesc şi nefropatii toxice.

15
Din punct de vedere etiologic nefritele tubulointerstiţiale pot fi primare sau secundare unui
proces glomerular sau vascular. Cauzele lor pot fi infecţii, medicamente, toxice, reacţii
autoimune.

Din punct de vedere patogenetic, indiferent de cauză, rezultă un proces inflamator cu

mecanism imun, care determină obstrucţie tubulară şi progresează spre fibroză.

Agravarea disfuncţiei tubulointerstiţiale se corelează cu reducerea RFG prin mai multe

mecanisme:
- Nefritele tubulointerstiţiale determină obstrucţie tubulară, ceea ce duce în timp la
distrugerea glomerulilor şi la apariţia nefronilor aglomerulari
- Fibroza tubulointerstiţială anulează mecanismele de autoreglare
tubulointerstiţială (dispare răspunsul arteriolei aferente la creşterea retrogradă a
presiunii după obstrucţia tubulară)
- Inflamaţia interstiţială duce la o creştere a rezistenţei vasculare postglomerulare,
ce nu poate fi compensată de creşterea filtrării glomerulare
- Ca urmare a atrofiei tubulare apare scăderea transportului NaCl prin tubul proximal
şi ramura ascendentă a ansei Henle şi scade gradientul osmotic intrarenal, iar apa
se pierde în urină (poliurie, hipostenurie). Creşterea consecutivă a fluidelor şi a
sărurilor în tubul determină reducerea adaptativă a filtrării glomerulare.

!!! Modificări tipice nefritelor tubulointerstiţiale

- Debut brusc cu febră, datorită inflamaţiei
BOLILE
- RENOVASCULARE
Hipertensiune, datorită retenţiei hidroelectrolitice
- Hematurie cu proteinurie uşoară
- Prezenţa cilindrilor leucocitari şi a leucocitelor în urină
prin creşterea permeabilităţii tubulare.

Bolile renovasculare cuprind un grup de afecțiuni progresive, care implică disfuncție renală
și leziuni renale derivate din îngustarea sau blocarea vaselor de sânge renale.
Bolile renovasculare apar de obicei ca microangiopatii, deși ocluzia arterei renale,
tromboza venoasă renală și ateroembolismul renal sunt deasemenea cauze potențiale.
Ateroscleroza induce 70-90% din cazurile de stenoză renală și este leziunea predominantă
detectată la pacienții >50 de ani, în timp ce restul sunt cauzate de displazia fibromusculară.
Acesta din urmă este un grup de afecțiuni idiopatice fibrotice, care este mai frecvent la
femeile de vârstă mijlocie. Cauzele neobișnuite de stenoză sunt compresiunea externă (de
exemplu exercitată de o tumoare), ocluzia parțială la nivelul suturii după transplant renal,
precum și nefroangioscleroza (leziunea hipertensivă), nefropatia diabetică (în vasele mici),
boala tromboembolică renală, boala renală atheroembolică, disecția aortorenală, vasculita
arterială renală, traumatism, neurofibromatoză, tromboangeită obliterantă și sclerodermie.

Bolile renovasculare pot modifica funcția și structura renală și conduc la BRC prin:
(i) stresul oxidativ renal declanșat de ateroscleroză, disfuncție endotelială și inflamație
care duc la fibroză și filtrare redusă;
(ii) hipoperfuzie și ischemie ce compromit fluxul sanguin renal, funcția tubulară și
glomerulară;
(iii) indirect, prin hipertensiunie.

16
UROPATIILE OBSTRUCTIVE

Uropatiile obstructive sunt determinate de defecte funcţionale sau structurale (mecanice)

ale tractului urinar, care întrerupt sau reduc fluxul urinar. Creşterea retrogradă a presiunii,
determină dilatarea tractului urinar sau hidronefroză. Dacă afectează şi funcţia renală rezultă
nefropatie obstructivă.

Obstrucţiile pot fi:

- intrinseci (în tractul urinar)
o intraluminale (ex.litiază, cheaguri)
o intramurale
▪ anatomice (ex. stricturi, tumori)
▪ funcţionale (ex, tulburări de peristaltism)
- extrinseci (înafara tractului urinar).

Uropatiile obstructive acute alterează reversibil funcţia renală. Obstrucţiile acute

unilaterale pot fi compensate de rinichiul contralateral, dacă nu există altă afecţiune.
Uropatiile obstructive cronice determină disfuncţii permanente, datorită procesului de
fibroză secundară.

MECANISMELE DISFUNCŢIEI GLOMERULARE ÎN UROPATII OBSTRUCTIVE

Obstrucţia ureterală completă acută determină în primele ore creşterea presiunii în tubulii
renali. Aceasta se transmite retrograd şi glomerulilor. La început, dilatarea arteriolelor
aferente glomerulare menţine RFG. Apoi, apare constricţia arteriolelor aferente prin
creşterea producţiei locale de angiotensină II şi tromboxan A2, ceea ce duce la scăderea
fluxului sanguin, a presiunii de filtrare glomerulare şi a RFG. Tot angiotensina II şi
tromboxanul A2 determină şi contracţia celulelor mezangiale, ceea ce duce la reducerea
suprafeţei de filtrare. În acelaşi timp creşte eliberarea de mediatori vasodilatatori (PGE2,
PGI2), ceea ce reduce efectul mediatorilor vasoconstrictori.

MECANISMELE DISFUNCŢIEI TUBULOINTERSTIŢIALE ÎN UROPATIILE

OBSTRUCTIVE

1. Mecanismele reducerii funcţiei tubulare:

- Eliberarea locală de mediatori (PGE2) ce inhibă transportul
- Acumulare locală de macrofage şi eliberare de mediatori inflamatori
- Mecanisme intrinseci ale celulelor epiteliale tubulare (reducere fluxului urinar scade
livrarea substanţelor solvite la celulele epiteliale tubulare, iar acestea răspund prin
reducerea sintezei de proteine de transport, scăderea activităţii canalelor de sodiu şi
a cotransportului Na/K/Cl).
- Reducerea sintezei şi traficului de aquaporine necesare transportului apei.

2. Consecinţele reducerii funcţiei tubulare sunt:

- scăderea absorbţiei sodiului, secreţiei potasiului şi a acizilor
- scăderea gradientului de concentraţie medular
- scăderea capacităţii de concentrare şi diluare a urinei.

RĂSPUNSUL RENAL LA ÎNDEPĂRTAREA OBSTRUCŢIEI

Răspunsul depinde de caracteristicile obstrucţiei:

17
 - unilaterală/bilaterală
- extindere
- durată.

Îndepărtarea unei obstrucţii unilaterale acute duce la remiterea vasoconstricţiei renale şi

recuperarea GFR. Funcţia tubulară însă rămâne redusă, ceea ce face ca pierderea de sare,
imposibilitatea de secreţie a potasiului şi acizilor, imposibilitatea de concentrare şi diluare a
urinei să persiste şi să determine formarea unor cantităţi mari de urină izostenurică.

În obstrucţii bilaterale pierderea funcţiei renale se soldează cu acumularea de sare, apă şi

toxine uremice, acidoză şi hiperkalemie. Acumularea de sare şi apă determină creşterea
hormonilor implicaţi în eliminarea apei şi sodiului. Postobstructiv aceşti hormoni acţionează
sinergic pentru creşterea filtrării glomerulare şi reducerea reabsorbţiei sodiului. De aceea
se elimină cantităţi mari de urină şi sodiu.

În obstrucţiile parţiale cronice uretrale (ex. adenom de prostată) iniţial micţiunea este
asigurată de creşterea presiunii contractile, ceea ce în timp duce la hipertrofia muşchiului
detrusor. Din acest motiv vezica nu se mai goleşte complet şi rămâne un volum urinar
rezidual. Acest volum rezidual reduce capacitatea vezicii urinare de a reţine urina între
micţiuni şi apare nicturia. În timp, acomodarea face ca reflexul de micţiune să fie întârziat şi
să apară la volume tot mai mari, ceea ce duce la dilatarea vezicii şi incontinenţă urinară.

MECANISMELE DURERII ÎN UROPATIILE OBSTRUCTIVE

În uropatiile obstructive durerea este determinată de stimularea fibrelor de tip C prin

distensie:
- distensia acută determină durere acută intensă
- distensia gradată poate evolua fără durere
- obstrucţia parţială poate determina durere intermitentă.
- refluxul vezico-ureteral determină o durere ce iradiază spre flancuri în timpul
micţiunii.

MECANISMUL POLICITEMIEI ÎN UROPATIILE OBSTRUCTIVE

În obstrucţiile în care vasoconstricţia determină hipoxie corticală, creşte producţia de
eritropoetină şi apare policitemie. Îndepărtarea obstrucţiei face ca policitemia să remită.

NEFROLITIAZA

Nefrolitiaza este o masă cristalină formată în rinichi, suficient de mare ca să poată fi

decelată clinic prin simptome sau imagistic.
În funcţie de compoziţie există mai multe tipuri de nefrolitiază: oxalaţi de calciu, fosfaţi de
calciu, acid uric, fosfaţi şi sulfaţi de amoniu şi magneziu, cisteină.

Factorii favorizanţi ai litiazei renale sunt:

- factorii de mediu: ex. alimentaţie bogată în proteine animale, oxalaţi, sodiu, sucroză
şi vitamină C; fumatul prin aportul de oligoelemente și metale grele, efectul de
stimulare a ADH, stres oxidativ.
- factorii genetici
- afecţiuni sistemice (ex. hiperparatiroidism, acidoză tubulară renală).
Incidența nefrolitiazei variază in diferite țări intre 2-20%, în funcție de vârstă, sex și rasă.

TEORII PATOGENETICE
18
 1. suprasaturarea cu constituenţi care au potenţial litogenetic prin capacitatea lor
crescută de a cristaliza (calciu, oxalaţi, acid uric, etc): cristalele acestor
constituenţi se pot organiza într-un nucleu, peste care se formeazã ulterior
multiple straturi microscopice, care în final duc la apariţia calculului; efectul de
suprasaturare a urinei cu cristale este amplificat de deshidratare.

2. deficitul unor substanţe antilitogene - urina normală conţine substanţe care

previn cristalizarea altora (pirofosfat, citrat, magneziu, zinc); cantităţi insuficiente
din aceste substanţe favorizează litogeneza.

3. disfuncţia unei mucoproteine din urină: la indivizii fără litogeneză această

mucoproteină are rol inhibitor a cristalogenezei; la indivizii cu litogeneză are rol
activator a cristalogenezei.

4. disfuncţia tubilor uriniferi sau leziuni ale acestora.

Ultimele studii au demonstrat că în litiaza cu oxalaţi de calciu primele cristale sunt fosfaţi de
calciu, care se formează în interstiţiul medular şi de acolo migrează prin papile în urină şi
acţionează ca un nidus.
Litiaza urică este favorizată de un pH acid.
Litiaza cu fosfaţi şi sulfaţi de amoniu şi magneziu apare în infecţii de căi urinare superioare.

CONSECINŢELE CLINICE ALE LITIAZEI RENALE

● Asimptomatică
● Durere intermitentă
● Colica renală
● Hipertensiune
● Infecţii urinare frecvente refractare la tratament
● Simptome de tract urinar inferior: incontinenţă, nicturie, reducerea presiunii de
micţiune, tenesme.

!!! Majoritatea receptorilor pentru durere sunt localizați în capsula rinichiului, în regiunea
submucoasăa calicelor şi a ureterului. Distensia acută (a capsulei renale, a sistemului
caliceal sau a ureterului) este cel mai important stimulpentru apariţia durerii în colica
renală.

19
 FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC

GENERALITĂŢI
Reacțiile enzimatice şi implicit procesele biologice depind în mare măsură de
concentrația ionilor de hidrogen din mediu. Limitele fiziologice acceptate de laboratoarele
clinice pentru pH-ul plasmatic sunt 7,35 - 7,45, dar in vivo ele sunt mai restrânse. Menținerea
între aceste limite necesită mecanisme homeostatice eficiente, care mențin echilibrul între
procesele fiziologice care generează H+ şi cele care reduc concentrația de H+.
!!! Supraviețuirea este posibilă doar între 6,8 - 7,8.
Mecanismele prin care se realizează EAB sunt:
• fizico-chimice reprezentate de sisteme tampon :
o plasmatice:
§ H2CO3/HCO3- (acid carbonic/bicarbonate) ;
§ NaH2PO4/Na2HPO4 (fosfat acide/fosfat bazic) ;
§ proteină acidă/proteinat de Na ;
o eritrocitare:
§ hemoglobină acidă/oxihemoglobinat de K ;
§ H2CO3/HCO3- ;
§ fosfaţi organici ;
o intracelulare:
§ proteină acidă/proteinat de Na ;
§ acide lactic/lactat ;
§ acide citric/citrat ;
§ fosfaţi organici.
• biologice realizate prin intervenţia:
o plămânului (adaptarea pCO2 şi concentraţiei H2CO3 la variaţiile permanente ale
bicarbonaților);
o rinichiului (secreție de H+ în tubul contort proximal, secreție de H+ sub formă de
aciditate titrabilă şi secreție de amoniu în tubul contort distal, eliminare de
bicarbonat);
o ficatului (transformarea acidului lactic în glicogen şi procesele de sulfo- şi
glicuronoconjugare) ;
o tegumentului (eliminare de substanţe acide prin secreţia sudorală);
o tubului digestiv (eliminare de valenţe acide prin secreţiile acestuia).

Cel mai important sistem tampon extracelular (de care depinde practic pH-ul
plasmatic) este HCO3-/H2CO3.
Dacă se aplică ecuaţia Henderson-Hasselbach acestui sistem tampon rezultă că:
CO3H -
pH = pK + log , unde pK este o constantă.
CO3H2
Deoarece pentru acest sistem tampon pK = 6,1 ecuația devine:
CO3H -
pH = 6,1+ log
CO3H2
CO3H -
Se poate stabili astfel că pentru un pH normal (7,4), log trebuie sa fie 1,3 deoarece 7,4
CO3H2
= 6,1 + 1,3.
CO3H -
Întrucât logaritmul din 20 este 1,3, rezultă că raportul trebuie sa fie 20.
CO3H2
CO3H - CO3H -
În aceste condiţii pH diminuă când < 20 şi creşte când > 20.
CO3H2 CO3H2
 Acidozele şi alcalozele sunt tulburări ale EAB şi pot fi metabolice sau respiratorii după
cum inițial se modifică componenta metabolică (HCO3- ) sau respectiv respiratorie (H2CO3) a
sistemului tampon principal extracelular.

ACIDOZA METABOLICĂ
Acidoza metabolică se definește ca scăderea pH-ului sanguin < 7,35, ca o consecință a
CO3H -
scăderii raportului sub 20, printr-o diminuare iniţială a concentraţiei plasmatice a
CO3H2
bicarbonatului (< 22 mmol/l).

Mecanisme şi cauze de apariţie

1. Acumulare de valenţe acide:
o Producţie excesivă de acizi organici şi/sau anorganici:
§ Efort muscular intens;
§ Hipoxie (se însoțește de glicoliza anaerobă cu producţie crescută de
acid lactic şi alte valenţe acide);
§ Diabetul zaharat, inaniţia prelungită (determină o sinteză crescută de
corpi cetonici - acid acetoacetic, acid β-hidroxibutiric);
o Acumularea excesivă de acid lactic (acidozele lactice) prin tulburări de
metabolizare/epurare:
§ Insuficienţe hepatice sau renale;
§ Deficite enzimatice în:
• Glucozo-6-fosfatază;
• Glicogen sintetază;
• Piruvat carboxilază;
• Piruvat dehidrogenază;
• Fructozo difosfatază;
o Ingestie de substanțe care generează acizi în organism:
§ NH4Cl ;
§ Etilenglicol;
§ Metanol;
§ Salicilaţi, etc.
În toate aceste cazuri acumularea valenţelor acide duce la consum de bicarbonat pentru
CO3H -
neutralizarea acestora, cu scăderea consecutivă a raportului .
CO3H2

2. Tulburări de eliminare renală a H+ :

§ Tubulopatii proximale şi distale;
§ Pielonefrite;
§ Insuficienţe renale, etc.

În aceste cazuri sunt perturbate mecanismele renale ce intervin în EAB (fig. 1)

2
 Fig. 1. Mecanisme renale implicate in EAB

3. Deficitele de baze prin:

o Pierderi digestive de baze (fig. 2.):
§ Sindrom diareic prelungit;
§ Fistule digestive, etc.
o Pierderi renale de baze:
§ Acidozele tubulare proximale;
§ Tratamente cu inhibitori de anhidrază carbonică (acetazolamidă), etc.

3
 Fig. 2. Acidoza metabolică prin pierderi digestive de baze
Pierderile de baze pe cale digestivă determină (în celulele care produc o secreţie digestivă
alcalină) o sinteză crescută de ioni HCO3- (pentru compensarea deficitului) şi implicit un flux crescut de
ioni H+ în sângele portal cu acidoză metabolică consecutivă.

De peste 30 de ani diagnosticul diferențial al acidozelor metabolice se face prin

calcularea lacunei anionice (anion gap = AG) = diferența dintre suma cationilor (Na+, K+) şi
cea a anionilor (Cl-, HCO3-) măsurați:
AG = ( [Na+] + [K+]) - ([Cl-] + [HCO3-]) = 8-16 mEq/L
În condiţii normale anionii sunt egali cu nivelul cationilor. Anumiţi anioni (proteine, sulfaţi,
fosfaţi, acizi organici) nu sunt măsurați în mod curent. De aceea AG normală exprimă
concentrația anionilor nemăsurați.

Există şi cationi nemăsurați (Ca2+, Mg2+), care pot neutraliza contribuţia sulfaţilor şi a
lactatului. Datorită concentraţiei mici a K+, acesta poate fi omis din calcularea AG.
Acidozele metabolice pot fi cu AG crescută (AG pozitivă) sau normală (non AG
sau hipercloremice).

Acidozele metabolice cu AG crescută pot fi determinate de acumularea de acizi non-HCl.

Creșterea acestor acizi duce la scăderea HCO3- și înlocuirea lui cu un anion nemăsurat în mod
curent. Scăderea bicarbonatului determină creșterea AG.
Cauze frecvente:
• Acidoza lactică
• Cetoacidoză
• Insuficiență renală
• Substanţe exogene (ex. aspirină, etilenglicol, metanol, etc.)

Acidoza lactică poate fi:

- Tip A hipoxică (anaerobă).
- Tip B nonhipoxică (aerobă)
o Tip B1 asociată bolilor sistemice (insuficienţă renală, hepatică, diabet, cancer).
o Tip B2 indusă de medicamente sau toxice (alcool etilic, etilenglicol, acid salicilic)
o Tip B3 indusă de anomalii ereditare ale metabolismului
o idiopatică

4
Cetoacidoza poate fi determinată de:
o diabetul zaharat tip 1 decompensat (deficitul de insulină, exces de glucagon,
catecolamine, cortizol)
o Inaniţie – stimulează hormonii hiperglicemianţi, rezultând creșterea
gluconeogezei şi cetogenezei
o consum excesiv de alcool - Cetoacidoza alcoolică este o acidoză metabolică
acută, care apare de obicei la persoanele care abuzează cronic de alcool și au un
episod recent consum excesiv de alcool, plus ingestia de alimente este redusă și
prezintă vărsături persistente.

Insuficienţa renală doar în stadii avansate produce acidoză prin acumularea de sulfaţi şi
alţi acizi ce nu pot fi eliminați.

Acidoze metabolice cu AG normală pot apărea fie prin creşterea clorului relativ la cationi
(în special sodiul), fie prin pierdere de cationi.

Cauzele pot fi renale sau extrarenale.

1. Cauze renale (acidozele tubulare renale - ATR).
• ATR Tip II = deficit de reabsorţie a bicarbonatului în tubul proximal. Cele mai
frecvente cauze dobândite la adult sunt administrarea de inhibitorii de anhidraza
carbonică şi mielomul multiplu. Frecvent ATR II este parte a unui sindrom complex,
sindromul Fanconi, care mai include şi alte defecte de reabsorbţie (glucoză,
aminoacizi, fosfaţi, acid uric, şi alţi anioni organici cum este citratul).
În ATR II celulele tubulare distale sunt capabile să genereze bicarbonaţi şi să secrete
H+, care se tamponează în urină cu fosfaţi şi cu amoniu. De aceea în ATR II se păstrează
o urină acidă, bogată în săruri de amoniu, în condițiile unei acidoze metabolice. În
plus, reducerea absorbției proximale de bicarbonat determină şi o reducere a
reabsorbţiei proximale de NaCl. Consecința este hiperaldosteronismul secundar, cu
pierdere de potasiu şi hipokalemie.
Alte complicaţii ale ATR II pot fi rahitismul la copii şi osteomalacia şi osteopenia la
adult. Mecanismele sunt:
o Tamponarea acizilor de către os şi creşterea eliberării de săruri de calciu din os
o Deficitul dobândit de vitamin D, deoarece tubul proximal este principalul loc de
formare a calcitriolului.

• ATR Tip I = Deficitul funcţional al tubilor distali corticali, care se asociază cu

incapacitatea de-a acidifia urina, chiar şi în prezenţa unei acidoze sistemice severe. În
timp ce activitatea anhidrazei carbonice şi reabsorbţia bicarbonaţilor decurg normal la
nivelul tubilor proximali, celulele tubulare distale sunt incapabile să excrete H+ şi să
genereze bicarbonaţi. Acest deficit se datorează unei anomalii a membranei
luminale a celulelor intercalare, care devine permeabilă pentru H+ secretat în
lumen. Astfel, H+ redifuzează în celulele tubulare distale (urină alcalină) şi inhibă
acolo anhidraza carbonică şi H+-ATPaza. Ca urmare, scade generarea de bicarbonaţi şi
acidifierea urinei. Acidoza tubulară distală poate avea un caracter familial (ex. boala
Wilson) sau dobândit (ex. amfotericina B, mercurul, hipercalcemiile severe,
proteinuria Bence-Jones). În toate cazurile anomalia se instalează însă în mod
secundar, ca urmare a lezării celulelor tubulare intercalare distale.
Consecinţa acestor anomalii din ATR I este că scăderea secreţiei de H+ determină şi
scăderea schimbului cu Na+, ceea ce face ca acest cation să se reabsoarbă la schimb cu
K+ (rezultă hipopotasemie) şi în echilibru (cotransport) cu Cl- (rezultă
hipercloremie).

5
 Toate acidozele prelungite reduc absorbţia calciului şi stimulează secreţia de PTH.
Astfel se produce decalcifierea oaselor, hipercalcemie şi calciurie. La copii pot apare
rahitismul şi întârzieri de creştere, iar la adulţi osteomalacia şi osteopenia. Atât timp cât urina
este acidă, precipitarea sărurilor de calciu este prevenită, dar în acidoza tubulară distală, când
urina este alcalină se ajunge frecvent la formarea de calculi sau la nefrocalcinoză

2. În grupul cauzelor extrarenale de acidoză metabolică cu AG normal intră pierderea

de bicarbonat la nivelul tractului digestiv şi administrarea de preparate ce conțin Cl-.
Secreţiile pancreatice şi intestinale sunt alcaline din cauza conţinutului ridicat de bicarbonaţi.
În diaree deosebit de severă sau în cazurile de fistule intestinale sau pancreatice,
pierderile de bicarbonaţi pot depăşi mecanismele compensatorii. Decompensarea survine
mai ales atunci când din cauza deshidratării şi scăderii lichidului extracelular, se ajunge la
reducerea filtrării glomerulare. Ca urmare, cantităţile de sodiu şi de sisteme tampon
(bicarbonaţi, fosfaţi) din ultrafiltratul glomerular sunt insuficiente pentru o activitate optimă
a anhidrazei carbonice din tubii renali şi implicit pentru o compensare eficientă a
pierderilor de bicarbonaţi.
Secrețiile intestinale sunt relativ bogate în K+ şi în consecință, acest tip de acidoză
metabolică evoluează cu hipopotasemie

După cistectomia totală, implantarea ureterelor în colon face ca urina acidă să ajungă
în contact cu celulele mucoasei intestinale, ceea ce duce la schimbarea ionului de Cl- din
lumenul intestinal pentru bicarbonatul din lichidul extracelular al mucoasei intestinale. Ca
urmare, se instalează o acidoză hipercloremică.

Compensarea acidozelor metabolice

CO3H -
În scopul restabilirii rapide a raportului la valoarea de 20 (pentru ca pH-ul să
CO3H2
se normalizeze) organismul caută să diminueze şi concentraţia H2CO3 prin scăderea pCO2.
Aceasta se realizează prin hiperventilaţie.
Atunci când centrii respiratori, musculatura respiratorie şi plămânul au o activitate
normală, compensarea este rapidă şi eficace. Dacă compensarea ventilatorie este adecvată,
pCO2 diminuă secundar în jur de 1,25 mmHg pentru fiecare diminuare iniţială de 1 mmol/l a
bicarbonatului.
Există o formă particulară de hiperventilaţie întâlnită mai ales în cursul acidocetozei
diabetice – respiraţia (dispneea) Kussmaul.
Atunci când acest mecanism este depășit, intervine compensarea renală prin
reabsorbţia tuturor bicarbonaţilor filtraţi, eliminare maximă de H+ sub formă de aciditate
titrabilă şi sinteză crescută de amoniac. Când şi aceste mecanisme sunt depăşite, se ajunge la
scăderea severă a valorii pH-ului şi instalarea unei acidoze metabolice decompensate.

Manifestările clinice ale acidozelor metabolice

• cardiovasculare :
o diminuarea debitului cardiac;
o aritmii;
o diminuarea sensibilităţii la catecolamine;
• respiratorii :
o hiperventilaţie;
o detresă respiratorie;

6
 • neuropsihice :
o tulburări ale stării de conştientă;
o comă.

ACIDOZA RESPIRATORIE
Acidoza respiratorie se definește ca scăderea pH-ului sanguin < 7,35, ca o consecinţă a
CO3H -
scăderii raportului sub 20, printr-o creştere iniţială a pCO2 peste 45 mm Hg
CO3H2
(hipercapnie) şi implicit o creştere a concentraţiei acidului carbonic (H2CO3).
Cauze de hipercapnie şi de acidoză respiratorie
1. Hipoventilaţie de cauză centrală :
o Intoxicaţie cu substanţe ce inhibă activitatea centrilor respiratori:
§ barbiturice, benzodiazepine;
§ psihotrope;
§ morfină şi derivaţi;
§ alcool, etc.
o Traumatisme cerebrale;
o Accidente vasculare cerebrale ischemice sau hemoragice;
o Inflamaţii:
§ encefalite;
§ meningite;
o Tumori cerebrale;
o Abcese cerebrale;
o Poliomielită, etc.
2. Hipoventilaţie de cauză periferică :
o Afecţiuni neuromusculare:
§ polinevrite;
§ sindrom Guillain Barré;
§ botulism;
§ intoxicaţii cu substanţe curarizante;
§ miatonii;
§ miastenii;
§ miozite virale, bacteriene, parazitare;
§ dezechilibre ionice:
• hipofosfatemie;
• diskaliemie;
o Obezitate marcată;
o Afecțiuni ale cutiei toracice:
§ traumatisme şi deformaţii toracice;
§ spondilartrită anchilozantă;
§ pneumotorax;
§ colecţii pleurale;
o Afecţiuni bronho-pulmonare:
§ obstrucţii traheo-bronşice;
§ bronşite;
§ astm;
§ emfizem;
§ colagenoze;
§ sarcoidoză;
§ insuficienţe respiratorii acute.

7
 Compensarea acidozelor respiratorii
În cazul acidozelor respiratorii, compensarea se realizează prin:
- fixarea ionilor H+ de către sistemul tampon hemoglobină acidă / oxihemoglobinat de
K.(fig. 3.)
- creşterea excreţiei renale de H+;
- creşterea reabsorbţiei tubulare de bicarbonat;

Fig. 3. Rolul eritrocitului în EAB

Manifestările clinice ale acidozelor respiratorii

Semnele clinice sunt cele ale unei hipercapnii:

• neuropsihice:
o anxietate;
o agitaţie;
o cefalee;
o halucinaţii;
o coma;
• cardiovasculare:
o hipertensiune arterială:
o tahicardie;
o insuficienţă ventriculară dreaptă;
• cutanate:
o eritroză şi hipersudoraţie prin hipercapnie;
o cianoză prin hipoxie.

8
 ALCALOZA METABOLICĂ

Alcaloza metabolică se caracterizează prin creşterea pH-ului sanguin > 7,45, ca o

CO3H -
consecinţă a creşterii raportului peste 20, printr-o creştere iniţială a concentraţiei
CO3H2
plasmatice a bicarbonatului (> 28 mmol/l).

Mecanisme şi cauze de apariţie

1. Aport excesiv de baze:

Exogen:
Ø Ingestie crescută de bicarbonat (la bolnavii ulceroşi, sindromul lapte-alcaline);
o Sindromul lapte-alcaline este cauzat de ingestia de cantități mari de calciu
și alcaline absorbabile pe cale orală. Mecanismul nu este complet înțeles.
Absorbția calciului în doze mari poate duce la supresia hormonului
paratiroidian (PTH), care produce apoi retenție de bicarbonat în rinichi.
Asocierea ingestiei de alcaline (carbonat de calciu și bicarbonat) duce la
alcaloză, care provoacă resorbție crescută a calciului în tubul colector distal.
De asemenea, hipercalcemia produce un defect renal concentrare, care poate
fi considerată o formă de diabet insipid nefrogen. Rezultatul este
deshidratarea, care poate agrava hipercalcemia. Acest ciclu menține
hipercalcemia și alcaloza atâta timp cât calciul și alcalinele sunt luate per os.
Dacă este netratat, sindromul lapte-alcaline cronic poate duce la calcifieri
metastatice și insuficiență renală. Inițial sindromul lapte-alcaline a fost
cauzat de consumul excesiv de lapte și anumite antiacide, în special carbonat
de calciu sau bicarbonat de sodiu, pe o perioadă lungă de timp. Astăzi, un
scenariu mai frecvent este atunci când cineva ia carbonat de calciu prea mult
într-o încercare de a preveni osteoporoza. Consumul de cantități excesive de
vitamina D, care poate fi adăugat și în laptele cumpărat de la supermarket,
poate agrava această condiție
o

9
Ø Aport parenteral excesiv de bicarbonaţi, carbonaţi, acetaţi, lactaţi, citraţi (corecţia excesivă
a acidozelor, politransfuzionaţi, etc.);
Endogen: Mobilizare de carbonaţi/bicarbonaţi în urma osteolizei (neoplazii primitive
sau metastatice, etc.);
2. Tulburări în excreţia renală de bicarbonaţi;
3. Pierderi de acizi:
o Pierderi digestive (fig. 4.):
§ Vărsături abundente;
§ Aspiraţii gastrice prelungite;

Fig. 4. – Alcaloză metabolică prin pierderi digestive de acizi -

Pierderea excesivă de acizi determină o sinteză crescută de ioni H+
(pentru a compensa deficitul) şi un flux crescut de ioni HCO3- în
sângele portal cu alcaloză metabolică consecutivă.

Pierderile digestive de H+ prin vărsături ( ex. stenoza pilorica), duc la instalarea

unei alcaloze metabolice cu caracter particular. Se ştie că secreţia de HCl este condiţionată de
acţiunea anhidrazei carbonice, astfel încât pentru fiecare mmol de H+ secretat în stomac se
generează un mmol de HCO3-, care trece în plasmă înlocuind anionul Cl- . În mod normal,
acest proces este urmat de secreţia de HC03- în duoden. În caz de vărsături survenite la un
subiect cu pilor permeabil, pierderile de HCl se însoţesc şi de pierderi de bicarbonaţi refluaţi
în stomac, astfel încât echilibrul acido-bazic este afectat doar în mică măsura. În cazul unui
bolnav cu stenoză pilorică, obstrucţia dintre stomac şi duoden face ca pierderile de H+ şi
generarea de HCO3- să nu fie asociată cu o pierdere de bicarbonaţi, iar dacă nu survine o
eliminare rapidă a acestora la nivelul rinichilor, se va instala o alcaloză metabolică.
Deshidratarea secundară vărsăturilor va duce la scăderea filtratului glomerular şi implicit la
reducerea eliminărilor urinare de bicarbonaţi și o secreţie crescută de aldosteron (favorizează
reabsorbţia de Na+ şi eliminările de K+, cu hipopotasemie).

10
 Hipopotasemia nu este doar o consecinţă directă a pierderilor de K+ prin vărsături, ci
survine şi ca urmare a alcalozei metabolice: reducerea concentraţiei de H+ în celulele tubilor
renali creşte schimbului Na+-K+, cu eliminarea urinară crescută a K+.

o Pierderi renale:
§ Alcaloză post-hipercapnică;
§ Hipercalcemie;
§ Hipoparatiroidism;
§ Hipopotasemie – in această situaţie apare un eflux celular de K+
(pentru corectarea potasemiei) şi un contrainflux de H+ cu alcaloză
extracelulară consecutivă şi creşterea concentraţiei intracelulare de
H+, care stă la baza unei excreţii excesive de H+ pe cale urinară,
concomitent cu generare plasmatică de bicarbonat, ce agravează
alcaloza.
§ Creşterea sarcinilor negative în lumenul tubular prin încărcare cu
anioni nereabsorbabili: sulfaţi, penicilină, carbenicilină, etc.) ;
§ Exces de mineralocorticoizi;

Compensarea alcalozelor metabolice

CO3H -
În scopul restabilirii rapide a raportului la valoarea de 20 (pentru ca pH-ul să
CO3H2
se normalizeze) organismul caută să crească concentraţia H2CO3 prin creşterea pCO2. Aceasta
se realizează prin hipoventilaţie. Acest mecanism este limitat în timp întrucât centri
respiratori vor fi stimulaţi de hipoxia consecutivă.
Compensarea renală se face prin diminuarea reabsorbţiei de bicarbonat şi prin
diminuarea excreţiei de ioni H+ sub formă de aciditate titrabilă şi sub formă de ioni NH4+.

11
 Consecinţele şi semnele alcalozelor metabolice
• Depresia respiraţiei cu hipoventilaţie consecutivă prin efect central şi periferic (pe
chemoreceptori);
• Diminuarea aportului de oxigen la nivel tisular cu hipoxie consecutivă prin:
o Vasoconstricţie periferică în diverse teritorii (creier, cord, rinichi, etc. – cu
insuficienţă circulatorie respectivă;
o Diminuarea disocierii oxihemoglobinei;
• Diminuarea nivelului plasmatic al calciului ionic cu creşterea consecutivă a
excitabilităţii neuromusculare şi apariţia de crize de tetanie.

ALCALOZA RESPIRATORIE
Alcaloza respiratorie se caracterizează prin creşterea pH-ului sanguin > 7,45, ca o
CO3H -
consecinţă a creşterii raportului peste 20, printr-o scădere iniţială a pCO2 sub
CO3H2
35mmHg (hipocapnie) şi implicit o scădere a concentraţiei plasmatice a H2CO3.
Hipocapnia este rezultatul unei hiperventilaţii excesive.

Cauze de hipocapnie şi de alcaloză respiratorie

1. Leziuni iritative ale centrilor respiratori:

o Traumatice;
o Inflamatorii;
o Tumorale;
o Accidente vasculare cerebrale;
2. Stimularea centrilor respiratori în urma unor intoxicaţii cu:
o Salicilaţi;
o Aminofilină, etc.;
3. Respirație artificială cu ritm rapid; (respirația artificială excesivă practicată în
serviciile de terapie intensivă, cuplată uneori cu perfuzii de bicarbonat, pot duce la
o alcaloză extrem de severă deoarece componenta respiratorie şi cea metabolică se
sumează)
4. Anumite afecţiuni/stări însoţite de o frecvenţă respiratorie crescută:
o Anxietate;
o Spasmofilie;
o Hipoxie (stadiu iniţial);
o Anemii;
o Febră;
o Histerie;
o Algii forte;
o Encefalopatii metabolice;
o Graviditate, etc.

12
 Compensarea alcalozelor respiratorii
CO3H -
În scopul restabilirii rapide a raportului la valoarea de 20 (în vederea
CO3H2
normalizării pH-ului), organismul caută să scadă şi concentraţia plasmatică a bicarbonatului.
Aceasta se realizează prin mecanisme renale, constând în diminuarea reabsorbţiei tubulare a
Na+HCO3-.

Consecinţele şi semnele alcalozelor respiratorii

• Semne cardiovasculare:
o Diminuarea debitului cardiac şi a presiunii arteriale sistemice prin:
§ hipocapnie;
§ creşterea presiunii intratoracice;
§ scăderea debitului coronarian;
• Semne neuropsihice:
o Cefalee, confuzii – consecinţa diminuării fluxului sanguin cerebral;
o Furnicături ale extremităţilor, pozitivarea semnului Chvosteck, etc. –
consecinţa scăderii calciului ionic.

TULBURĂRI ACIDOBAZICE MIXTE

În cele mai multe cazuri tulburările acido-bazice se combină, ceea ce face imposibil
diagnosticul dacă nu se ţine cont de contextul clinic, paraclinic şi de laborator.
Exemple:
• La gravide în primul trimestru de sarcină varsăturile determină alcaloză metabolică şi
hiperventilaţia din cauza sarcinii alcaloză respiratorie
• Pacienţii cu BPOC datorită hipoventilaţiei au acidoză respiratorie, iar datorită
tratamentului diuretic se asociază alcaloza metabolică
• În stopul cardio-respirator hipoventilaţia determină acidoză respiratorie, iar
metabolismul anaerob acidoză metabolică.
• La un diabetic cu cetoacidoză , dacă se asociază vărsături, apare şi o alcaloză
metabolică.

13
 TULBURĂRILE ECHILIBRULUI HIDRO-ELECTROLITIC
Organismul posedă o serie de mecanisme care asigură menţinerea cât mai constantă a
caracteristicilor "mediului intern". Perturbările echilibrului hidro-electrolitic reprezintă adeseori
urgenţe, iar aplicarea unor măsuri terapeutice corecte depinde de înţelegerea fiziopatologie acestor
perturbări.
Tulburările hidro-electrolitic pot interesa:
• predominant apa
• predominant diverşii electroliţi
• apa şi electroliţii în aceeaşi măsură.
În condiţii fiziologice apa totală reprezintă aproximativ:
• 75-80% din greutatea corporală a unui sugar
• 60-65% din greutatea corporală a unui copil
• 60% din greutatea corporală a unui adult (65% bărbaţii deoarece au masa musculara
mai mare, 55% femeile)
• sub 60% din greutatea corporală a unui vârstnic (scade masa musculară, scade senzaţia
de sete)
Apa totală este distribuită între spaţiul celular şi extracelular, plus transcelular:
Volumul extracelular 45% (ECF)
§ Volumul plasmatic 7,5% (IVF)
§ Volumul lichidului interstiţial şi limfă 20%
§ Volumul lichidului transcelular (spaţiul hidric trei) 2,5%
Volumul apei intracelulare 55% (ICF).
Apa este într-o continuă deplasare între spaţii hidrice. Deplasarea între plasmă şi spaţiul
interstiţial este controlată de 2 grupe de forţe:
1. forţele care favorizează filtrarea apei din plasmă spre interstiţiu
a. presiunea hidrostatică plasmatică (PHP): normal este mai mare la capătul arterial al
capilarelor
b. presiunea osmotică interstiţială (POI): atrage apa din capilar.
2. forţe care tind să deplaseze apa din interstiţiu în plasmă
a. presiunea coloid-osmotică plasmatică (PCOP): ţine apa în plasmă
b. presiunea hidrostatică interstiţială (PHI): mai mare la capătul venos al capilarului.
Diferenţa dintre cele două grupe de forţe determină apa netă filtrată:
apa netă filtrată = (PHP+ POI) – (PCOP+ PHI)
La nivelul capilarelor, transportul apei depinde şi de funcţionalitatea aquaporinelor (proteinele
canalelor de apă).
Schimburile de fluide dintre plasmă şi lichidul interstiţial sunt condiţionate şi de drenajul
limfatic, metabolismul celular şi integritatea membranelor.
Electroliţii sunt reprezentaţi de ionii principalelor elemente (Na+, Cl-, H+, HCO3+, K+, SO42-,
PO4 , Co2+, Mg2+). Cel mai important electrolit extracelular este sodiul şi de aceea are contribuţia
3-

majoră în determinarea osmolarităţii. Sodiul, în colaborare cu potasiul şi calciul, sunt elementele

determinante pentru:
• Funcţia neuromusculară
• Echilibrul acido-bazic
• Reacţiile chimice celulare
• Transportul membranar.

Există şi substanțe ne-electrolitice ce pot influenta osmolaritatea (ex. uree, glucoză), denumite
osmoli inefectivi. În condiţii normale însă, presiunea osmotică exercitată de acestea este neglijabilă,
datorită numărului relativ redus de particule osmotic active.

CONTROLUL METABOLISMULUI APEI se realizează prin reglarea ingestiei de lichide şi

reglarea pierderilor de apă şi electroliți.
 1.Reglarea ingestiei de apă se exercită prin senzația de sete. Aceasta poate fi declanșată de:
• Creşterea osmolaritatea lichidului extracelular (creşterea concentraţiei de sodiu
determină ieșirea apei din neuronii zonelor din hipotalamus ce conțin centrii reglării
ingestie de apă)
• Scăderea volumului lichidului intravascular (stimulează receptorii de volum din
atrii, vena cava inferioară şi venele pulmonare, baroreceptorii din aortă şi arterele
carotide)
• Creşterea Angiotensinei II circulante
• Durere, emoții
• Substanțe exogene (morfina, barbituricele, nicotina).

2.Reglarea eliminărilor de apă depinde de aceiași stimuli, dar ei determină o stimulare a

centrilor hipotalamici dintr-o arie diferită de cea în care se află centrii care controlează ingestia de apă.
Excitarea lor se soldează cu eliberarea de hormon antidiuretic/argininvasopresină (ADH/AVP), care
acționează asupra tubilor contorți distali şi a tubilor colectori, determinând reabsorbţia apei şi
reducerea eliminărilor urinare de apă.

În reglarea conţinutului de sodiu al organismului, cel mai bine studiat mecanism de control
este reprezentat de sistemul renină-angiotengină-aldosteron. Peptidul natriuretic atrial este un
hormon de origine cardiacă, care se eliberează ca răspuns la distensia atriilor şi determină creşterea
excreţiei de sodiu, inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi modulează tensiunea arterială.
Aportul excesiv de apa şi/sau de sodiu are rareori importanţă clinică, dacă mecanismele
homeostatice funcţionează normal. Modificări patologice ale secreţiei de hormoni cu rol în reglarea
echilibrului hidroelectrolitic produc însă alterări importante ale osmolaritaţii şi ale volumului
lichidelor din diversele compartimente.

Apa totală = greutate corporal x 0,6 (la femei 0,4-0,5)

Apa dezirabilă = apa totală x Na+/140
Deficitul de apă liberă = Apa dezirabilă - Apa totală
În majoritatea cazurilor, anomaliile interesează atât apa cât şi sodiul. Există însă şi situaţii în
care perturbarea afectează cu predominanţă unul din cele două componente:
• Raportat la apa totală poate fi hiperhidratare/deshidratare/hidratare normală.
• Raportat la apa plasmatică poate fi hipovolemie/hipervolemie/izovolemie.
• Raportat la presiunea osmotică poate fi hiperosmolaritate/hipoosmolaritate/
osmolaritate normală.
• Raportat la tonicitate poate fi hipertonicitate/hipotonicitate/izotonicitate.
Osmolaritate calculată (mOsm/L) = 2x(Na+) + glu/18 + Uree/2,8 + etanol/3,7
Tonicitate = 2x(Na+) + glu/18
Lacună osmotică = Osmolaritate măsurată - Osmolaritate calculată
Lacună osmotică normală = 10-15mOsm/L
O tulburare primară a balanţei sodiului va antrena o modificare a fluidelor extracelulare, iar o
modificare primară a apei va modifica tonicitatea fluidelor organismului.

Tonicitatea unei substanţe reprezintă proprietatea acesteia de a determina deplasarea apei

în/afară din celulă.
Osmolaritatea substanţei este dată de concentraţia ei. (reprezintă numărul de osmoli pe litru de
soluţie)

2
 HIPONATREMIA
Hiponatremia este o scădere a natriemiei la mai puţin de 135mEq / L.
Scăderea sodiului total se numește depleția sodiului. Hiponatremia nu este totdeauna echivalentă
cu depleţia sodiului. Doar când hiponatremia se datorează unor pierderi excesive de sodiu aceasta se
asociază cu depleţia sodiului. Excluderea sodiului din alimentaţie nu duce la depleţie de sodiu, deoarece
rinichiul compensează lipsa aportului.

Hiponatremia poate fi clasificată pe baza tonicităţii plasmei în trei categorii:

1. Hiponatremia izotonă apare atunci când în ECF există nivele ridicate ale unor constituenţi
osmotic activi nonionici (ex. hipergamaglobulinemie, hiperlipoproteinemie).
Pentru aceast tip de hiponatriemie terapia nu este necesară.

2. Hiponatremia hipertonă se datorează deplasării apei din ICF în ECF sub influenţa unor
substanțe osmotic active (glucoză, manitol), cu diluarea importantă a sodiului din
ECF. Un exemplu comun este hiperglicemia, care reduce concentrația de sodiu seric cu
1,6 mEq/L pentru fiecare 100 mg/dl creștere a glucozei în sânge.
Terapia este eliminarea substanței osmotic active şi restaurarea volumului.
Hiponatremiile induse de substanţe osmotic active nonelectrolitice (proteine, lipide, glucoză, manitol) se
numesc şi pseudohiponatremii.

3. Hiponatremia hipotonă este cea mai comuna formă de hiponatriemie. Se datorează unui
volum de apă totală mai mare față de sodiu total. Raportat la volumul plasmatic, pot fi trei subcategorii:
a. Hiponatremie hipotonă ISOVOLEMICĂ
Creşterea apei totale din organism este asociată cu o diluare a sodiului total și survine atunci
când mecanismele homeostatice sunt depășite și scăderea osmolarității nu reduce ADH sau aportul
hidric. Deoarece funcția renală este neafectată, nu se ajunge la o creștere a volemiei. Principalele
mecanisme sunt:
• aport excesiv de apă (polidipsia psihogenă)
• anomalii ale mecanismelor care reglează eliminările de apă.
o exces de ADH asociat cu adminstrarea de lichide hipotone
o resetarea osmostatului hipotalamic.
Ingestia excesivă de apă survine rar, dar ea a fost semnalată în cazuri de polidipsie psihogenă
asociată unor boli psihice sau în urma unor leziuni ale hipotalamusului anterior.
Excesul de ADH, sau sindrom de secreţie neadecvată de hormon antidiuretic (syndrome
of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) poate surveni în:
• Secreţie tumorală/ectopică de ADH (carcinom bronşic, de prostată, uterin, pancreatic)
• Afecțiuni cerebrale iritative (ex. meningite, encefalite, tumori cerebrale, hematom
subdural, traumatisme cerebrale cu fracturi)
• Afecţiuni pulmonare sau ale cutiei toracice (tbc pulmonar, pneumotorace, BPCO,
pneumonii, bronsiectazie, ventilaţie artificială) ce reduc perfuzia atriului stâng şi
stimulează receptorii atriali
• Infecţii (prin răspunsul de fază acută al SNC)
• Medicamente (ex. morfina, barbituricele, vincristina)
• Alte cauze (ex. stresul chirurgical).
În SIADH sinteza de ADH nu este inhibată de reducerea osmolarității plasmei și astfel se
agreavează hiponatremia dacă nu se restricționează aportul de apă.
O situaţie particulară este resetarea osmostatului hipotalamic: în loc ca secreţia de ADH să
crească când sodium creşte peste 138-140 mEq/L, ea creşte începând de la 125 mEq/L (coboară nivelul
osmostatului). Este important să se diagnosticheze această tulburare, deoarece nu poate şi nu trebuie
tratată.

b. Hiponatremie hipotonă HIPERVOLEMICĂ

Această formă se întâlneşte cel mai frecvent în:
• insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) decompensată
• insuficienţă renală

3
 • ciroză decompensată cu ascită.
În aceste situaţii survine retenţia combinată de apă şi sodiu, predominant de apă datorită unui
stadiu avansat de boală, a unui exces de diuretice sau a restricţionării exagerate a aportului de sodiu.
Atunci când volumul lichidului interstiţial creşte cu cel puţin 10% se instalează și edemele.
Acestea apar ori de câte ori ieşirea fluidului din capilare depăşeşte capacitatea de reîntoarcere sau de
drenare pe cale limfatică. Edemele se dezvoltă mai ales în ţesutul conjunctiv subcutanat, care fiind lax
poate fi destins cu uşurinţă de lichidele care se acumulează.
Principalele mecanisme care contribuie la dezvoltarea edemelor sunt:
• creşterea permeabilităţii capilarelor
• scăderea presiunii coloidosmotice plasmatice (sindrom nefrotic, ciroza hepatică,
caşexie, enteropatie cu pierdere de proteine)
• creşterea presiunii hidrostatice in capilare
o obstrucţie venoasă (tromboflebite)
o creşte retenţia de sodiu şi apă (insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
renală)
• obstrucţia căilor limfatice (limfedem).
La început, prin constituirea edemelor scăderea volumului plasmatic determină secreție de aldosteron şi
ADH, ceea ce duce implicit la o retenție sporită de sodiu şi apă. Întrucât lichidul continuă să difuzeze în
interstiţiu, se împiedică restabilirea volumului plasmatic, astfel încât secreția de aldosteron şi de ADH nu
sunt inhibate printr-un mecanism adecvat de feed-back negativ. Din aceste motive echilibrul homeostatic
nu se restabileşte, ajungându-se la acumulări şi mai importante de apă şi sodiu şi în final la creşterea
volemiei.

În insuficiența cardiacă prima modificare este scăderea debitului cardiac. Aceasta antrenează
mecanismele compensatorii (RAA, ADH, norepinefrină) pentru creşterea retenției de apă şi sodiu. Peste
un anumit nivel, mecanismele compensatorii devin mecanisme patologice deoarece induc o creştere în
continuare a retenţiei hidrice şi de sodiu, fără a mai putea creşte paralel perfuzia tisulară. De aceea
formarea edemelor şi creşterea volumului plasmatic se disociază de mecanismele care le induc.

În ciroze avansate volumul plasmatic creşte datorită creşterii spaţiului intravascular venos prin
hipertensiune portală: realizarea unor anastomoze, dezvoltarea unor fistule arterio-venoase,
vasodilataţie splanchnică.

În hiponatremia hipotonă cu hipervolemie deşi există exces de fluide, acestea sunt hemodinamic
ineficiente şi de aceea organismul se comportă ca şi cum ar fi deficit de fluide.
Tratamentul presupune restricţii de fluide şi sare.
În pofida hiponatriemiei, lipseşte tendinţa de compensare prin aldosteron. Se presupune că o
creştere a volumului plasmatic inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, iar pe de altă parte excesul
de ADH ar anula efectele aldosteronulul la nivelul tubilor renali.

c. Hiponatremie hipotonă Hipovolemică

În această variantă există pierdere de apă şi sare, dar pierderea de sodiu este mai
mare decât pierderea de apă. Acestea pot fi consecinţa unor:
• pierderi renale: diuretice, deficit de aldosteron
• pierderi extrarenale: pierderi gastro-intestinale (diaree) sau cutanate (fibroza chistică),
creşterea spaţiului trei hidric (ileus, ascite, edeme).
În condiții normale la nivelul intestinului există un echilibru între secreție și absorbție. În
diareea secretorie predomină însă secreția, ceea ce duce la pierderi importante de apă și electroliți.
Astfel se întâmplă în infecția cu Vibrio cholerae, când toxina stimulează secreția intestinală. În alte
infecții se asociază și leziuni mucoase, ceea ce adaugă reducerea absorbției. În bolile inflamatorii cronice
intestinale acționează un mecanism noninfecțios și consecința este că simultan este stimulată secrețiea
de Cl și inhibată absorbția deNaCl.
Terapia hiponatriemiei hipotone hipovolemice se face prin înlocuirea volumul deficitar
extracelular cu o soluţie izotonă de NaCl.

4
 CONSECINŢELE HIPONATREMIEI
Consecinţele depind de tonicitate. Scăderea osmolarităţii lichidului interstiţial prin
hiponatriemie hipotonă, va duce la deplasarea intracelulară a apei, determinând hiperhidratări
celulare.
În cazurile în care depleţia de sodiu s-a instalat brusc, fenomenele cerebrale sunt deosebit de
pregnante, realizând tabloul clinic al intoxicaţiei cu apă. Hiperhidratarea celulelor cerebrale se traduce
prin cefalee, confuzie şi chiar prin convulsii, iar senzația de sete lipseşte. Aceste manifestări depind
atât de gradul de scădere a natremiei, cât şi de viteza cu care se instalează o astfel de scădere.
Dacă hiponatremia se instalează lent, mecanismul compensator cerebral este activat: acesta
constă din deplasarea electroliţilor şi a unor micromolecule organice produse de metabolismul celular
cerebral (osmoli idiogenici) extracelular, pentru a coborî osmolaritatea celulară la nivelul celei
extracelulare (astfel se evită edemul cerebral excesiv).
Dacă se intervine terapeutic agresiv prin administrare rapidă de soluţii hipertone, creşterea
osmolarităţii extracelulare va determina deshidratarea celulelor nervoase, cu apariţia sindromului de
demielinizare osmotică. Prin urmare, rata de creştere a sodiului nu trebuie să depăşească 0,5
mEq/L/h.
În pseudohiponatremii nu apare deshidratare celulară.

HIPERNATREMIA
Hipernatremia este o creştere a sodiului seric peste 145 mEq/L. Manifestările clinice
includ confuzie, convulsii, comă şi spasticitate.
În toate cazurile de hipernatriemie, serul este hipertonic. De aceea au fost separate trei
subcategorii de hipernatriemii în funcție de volemie:

1. Hipernatremia ISOVOLEMICĂ se caracterizează prin pierdere de apă liberă pe cale:

• renală: diabet insipid
• extrarenală: pierderea excesivă prin piele şi respiraţie.

!!! Cauzele renale se pot deosebi de cele extrarenale prin măsurarea osmolalităţii urinare:
- Insuficienţă renală: Uosm ~ 100 mOsm/kg
- Extrarenal: Uosm> 800 mOsm/kg

Terapie: saturarea cu apă şi corectarea cauzei primare.

2. Hipernatremia HIPERVOLEMICĂ - de obicei rezultă după perfuzie sau aport de soluţii cu o

concentraţie mare de sodiu.
• perfuzii cu soluţii hipertone de NaHCO3 date unor bolnavi oligurici.
• clisme cu soluţii saline hipertone
• naufragiaţii care au ingerat apa de mare.
Forma acută duce la deshidratare intracelulară cu expansiunea ECF, edem şi insuficienţă
cardiacă congestivă. Scopul terapiei este de a elimina excesul de sodiu.

3. Hipernatremia HIPOVOLEMICĂ se produce prin pierderea de lichide hipotone:

- Insuficienţă renală: diureză osmotică (hiperglicemie)
- Extrarenal: diaree osmotică (malabsorbţie: ex. Deficitul de lactază), transpiraţie excesivă.
Ca urmare a hipovolemiei apare şi hiperaldosteronism secundar, ce poate agrava hipernatremia.

5
CONSECINŢELE HIPERNATREMIEI
Consecinţa hiperosmolarităţii extracelulare induse de hipernatremie este migrarea apei celulare
extracelular cu deshidratare celulară. Deshidratarea celulară activează senzaţia de sete.
Manifestările caracteristice deshidratării celulelor sunt:
• senzaţie intensă de sete
• uscăciunea mucoasei buco-faringiene
• scăderea turgorului cutanat
• lipsa sudoraţiei
• hipotonia globilor oculari
• adeseori febră.

În timpul hiperosmolarităţii extracelulare prelungite, pentru a se proteja împotriva

deshidratării celulare, celulele sistemului nervos central îşi cresc osmolaritatea atât prin ieşirea apei din
celule cât şi prin acumularea de osmoli idiogenici în celule. De aceea, refacerea terapeutică bruscă a
osmolarităţii lichidului extracelular va atrage apa extracelulară în celulele nervoase cu osmolaritate
crescută, şi poate determina edem cerebral.

6
 TULBURĂRILE ECHILIBRULUI POTASIULUI

În condiţii normale, concentraţia potasiului plasmatic este menţinută între limite destul de
strânse (3,5 – 5,5 mEq/l). Potasiul este localizat cu predominanţă intracelular, iar variaţiile
concentraţiilor sale în plasmă dau doar indicaţii aproximative asupra conţinutului total de potasiu al
organismului.
Reglarea potasemiei este asigurată de:
• aportul alimentar
• efectul aldosteronului la nivel renal (creşte eliminarea de K+)
• pH (acidoza scoate K+ din celule, alcaloza introduce K+ în celule)
• insulină (stimulează intrarea potasiului în celule prin activarea pompei de sodiu şi
potasiu din ficat şi muşchi)
• catecolamine (beta2 stimularea introduce K+ în celule, alfa stimularea scoate K+ din
celule)
• raportul moarte celulară/proliferare celulară.

În mod normal se pierde K+ prin scaun, urină şi secreţia sudorală.

HIPOPOTASEMIILE
Hipopotasemiile (sub 3,5 mEq/L) pot fi cauzate de:
• Scăderea aportului de potasiu (alcoolism, anorexie nervoasă, nutriţie parentarală
săracă în potasiu) (!!! acest mecanism poate fi compensat)
• Pierderi
o gastrointestinale (ex. vărsătură, diaree, fistule, malabsorbţie, exces de laxative)
o renale (ex. Hiperaldosteronism, cauze genetice)
• Deplasarea intracelulară (ex. insulină, alcaloză, hipotermie, paralizia hipokalemică
periodică)
• Creșterea utilizării celulare(ex. Leucemii acute).
•
Mecanismele hipopotasemiei din diaree şi vărsătură sunt diferite.

În diaree se pierde K+ şi bicarbonat. Compensator la pierderea bicarbonatului creşte retenţia de

Cl-, rezultând hipopotasemie cu hipercloremie şi acidoză metabolică.

În vărsături se pierde puţin potasiu, se pierd acizi şi lichide. Pierderea de acizi determină
alcaloză, iar aceasta deplasează potasiul în celulă şi duce la hipokalemie. În plus pierderea hidrică
stimulează secreţia de aldosteron, iar acesta creşte pierderea urinară de potasiu.

7
 Cea mai frecventă cauză renală de hipokalemie este asocierea diureticelor de ansă cu cele
tiazidice. Prin blocarea reabsorbției de sodiu crește sodiul din tubul colector, ceea ce stimulează la
nivelul celulelor principale reabsorbția sodiului la schimb cu secreția de potasiu. Celulele intercalare vor
recupera o parte din potasiu la schimb cu H+ și astfel rezultă alcaloză metabolică hipokalemică.

Hipopotasemia este asociată frecvent cu alcaloza metabolică. Acest lucru se datorează

faptului că:
1) cauze comune de alcaloză metabolică (vărsături, diuretice, excesul de mineralocorticoizi) induc
direct pierderea de H + și K (prin aldosteron);
2) hipokalemia este o cauză importantă de alcaloză metabolică prin trei mecanisme:
• provocă schimbul transcelular între K+ și H + (K+ iese și H+ intră) ridicând astfel pH-ul
extracelular.
• provocă schimbul transcelular în celulele tubulilor proximali rezultând o acidoză intracelulară,
care crește producția și excreția de amoniu.
• în prezența hipokalemiei, secreția de hidrogen în tubul proximal și distal crește, ceea ce duce
la reabsorbția ulterioară a HCO3-.

Mecanismele care pot duce la hipopotasemie se pot intrica.

Ex. stenoza pilorică. Pierderile de K+ prin vărsături, duc atât la o scădere a potasemiei cât şi la
o alcaloză metabolică, care la rândul ei determină o eliminare crescută de potasiu în urină.
Hipopotasemia accentuează alcaloza, iar scăderea volumului plasmatic şi a presiunii pulsului în
arteriolele renale determină creşterea secreţiei de aldosteron, ceea ce agravează atât pierderile de
potasiu cât şi alcaloza.

În cadrul aceleiași stări patologice hiperpotasemia poate alterna cu hiperpotasemia:

Ex. Insuficiența renală acută: în etapa oligurică scade eliminarea K+ cu hiperpotasemie, iar în
etapa poliurică apar pierderi de K+ cu hipopotasemie
Ex. Diabet zaharat cu cetoacidoză: acidoza determină creșterea ieșirii K+ din celule cu
hiperpotasemie, iar în timpul tratamentului cu insulin K+ intră în celulă și poate apărea hipopotasemia.

8
 CONSECINŢELE HIPOPOTASEMIEI
Potenţialul de membrană al nervilor şi al fibrelor musculare şi deci excitabilitatea, depind de
raportul dintre potasiul intracelular şi cel extracelular. Ca urmare, simptomatologia depleţiei de potasiu
va fi dominată de reducerea excitabilităţii neuromusculare:

• La nivelul musculaturii striate determină astenie musculară accentuată şi hiporeflexie.

• La nivelul musculaturii netede determină o diminuare a motilităţii, tradusă prin
constipaţie, meteorism, ileus paralitic
• La nivelul inimii sistemul excitoconductor şi miocardul sunt afectate în mod diferit: apar
tulburări de ritm prin întârzierea repolarizării ventriculare (bradicardii, blocuri
atrioventriculare) şi modificări Ecg prin reducerea conductibilităţii (creşte intervalul
QT, scade unda T, creşte unda U, depresia ST). Hipokalemia poate fi factor declanşator al
morţii subite.
Alte manifestări includ:
• deficitul cronic de potasiu se asociază cu leziuni tubulointerstiţiale, "nefropatia kaliopenică".
Consecinţele sunt creşterea amoniogenezei, scăderea capacităţii rinichilor de a concentra urina
şi o lipsă de răspuns a tubilor renali la aldosteron şi ADH. Aceasta poate complica aspectul bolii,
ducând la o poliurie ce poate ajunge pana la 4 l/zi şi la o accentuată senzaţie de sete. Pe acest
fond se poate grefa o infecţie, dezvoltându-se o pielonefrită.
• Reducerea secreţiei de insulină.

HIPERPOTASEMIILE
Hiperpotasemiile (nivele peste 5,5 mEq/l) se dezvoltă prin:
• Aport excesiv de potasiu (suplimentări orale sau intravenoase, transfuzii cu sânge
vechi)
• Deplasarea potasiului din celule în lichidul extracelular (hipoxie tisulară, deficit de
insulină, acidoză)
• Scăderea eliminărilor renale de potasiu (insuficienţă renală, hipoaldosteronism,
diuretice care blochează secreţia de potasiu în TCD - spironolactona, triamteren)
• Distrucții celulare (ex. sindrom de strivire).

CONSECINŢELE HIPERPOTASEMIEI
• Manifestările neuromusculare sunt determinate de creşterea excitabilităţii:
o Pe musculatura striată excesele mici de K+ determină parestezii, furnicături
şi fibrilaţii musculare, apărute mai ales la musculatura feţei. Excesul sever de K+
determină o stare de slăbiciune musculară, până la fenomene de paralizie flască
cu progresie ascendentă.
o La nivelul cordului se produc modificări progresive ale ECG, începând cu
aspecte de unda T ascuţită la creşteri mici ale K+ şi culminând în excese severe
cu lărgirea QRS, fibrilaţie ventriculară sau asistolie.
• Efecte hormonale:
o Creşte epinefrina
o Creşte aldosteronul
o Creşte insulina
o Creşte glucagonul.

9
FIZIOPATOLOGIA SISTEMULUI ENDOCRIN
După sinteză, hormonii sunt depozitaţi în vezicule. Prin stimularea celulelor endocine, hormonii
sunt secretaţi în circulaţie. Transportul lor la distantă, la celulele ţintă, este mediat de proteine
plasmatice specifice cu rol de trasportor sau se face sub forma de hormoni liberi. Sunt activi
doar hormonii liberi, nu şi cei legaţi de proteine. Unii hormoni sunt secretaţi in formă inactivă şi
necesită o activare ulterioară.
La nivelul celulelor ţintă hormonii se fixează pe receptori specifici, de la care are loc transducţia
intracelulară a semnalului prin stimularea transportului unor molecule mici, electroliţi sau prin
stimularea expresiei unor gene.
Hormonii pot acţiona autocrin (asupra celulei care i-a secretat), paracrin (asupra celulelor
vecine) şi endocrin ( la distanţă de sursa producătoare, unde ajung pe cale sanguină).

!!! Obs.
1. Sistemul endocrin este in interrelaţie cu sisternul nervos şi sistemul imun prin
intermediul mediatorilor specifici fiecarui sistem.
2. Există răspunsuri încrucişate = hormonii se leagă şi de receptorii altor hormoni, dar cu
afinitate mai mică => efecte combinate (ex. TSH se leagă şi de receptorii LH, FSH; hormonii
glucocorticoizi se leagă şi de receptorii hormonilor mineralocorticoizi)
3. poate să apară fenomenul de saturaţie la nivelul receptorilor => creşterea concentraţiei de
hormoni determină reducerea numărului de receptori, iar scăderea concentraţiei de hormoni
stimulează creşterea numărului de receptori.
În concluzie, efectele hormonilor depind de:
• factorii de stimulare ai sintezei/secreţiei hormonilor
• sinteza, depozitarea, secreţia hormonilor
• transportul plasmatic al hormonilor
• numărul, structura şi funcţia receptorilor
• transducţia intracelulară a semnalului în celula ţintă.

TULBURĂRILE REGLĂRII SECREŢIEI HORMONALE

În ceea ce priveşte reglarea secreţiei hormonale două glande cu origine embrionară nervoasă
(medulosuprarenala şi neurohipofiza) sunt reglate nervos, iar restul sunt reglate umoral. O
consecinţă importantă a feedback-ului este faptul că hormonii au o durată de viaţă limitată şi
că majoritatea hormonilor sunt secretaţi pulsatil. De aici şi precauţia necesară în interpretarea
datelor bazate pe eşantioane izolate.
Hipofuncţia endocrină poate fi cauzată de:
• Hiposecreţie
• Rezistenţă la hormon
• defecte ale receptorilor
• defecte de transduncţie intracelulară a semnalelor
• anticorpi împotriva receptorilor
• saturaţia receptorilor.
Hiperfuncţia endocrină poate fi determinată de hipersecreţie, prin:
• Hiperplazia glandei hipofize
• tumori ale glandei endocrine
• substanţe asemănătoare hormonilor.

1. TULBURĂRI DE REGLARE PRIN FACTORI UMORALI SPECIFICI

Există două categorii de hormoni din punct de vedere al reglării prin factori specifici:
a. Hormoni secretaţi independent de reglarea hipotalamo-hipofizară

1
 Ex.
Insulina depinde doar de funcţia celulei ţintă (uitilizatorul de glucoza), respectiv de nivelul
glicemiei.
Rezultă trei tipuri de tulburări ale secreţiei de insulină:
• Insuficienţa pancreatică → scade insulina → scade glicoliza hepatică → hiperglicemie
• Insuficienţa hepatică → scade glicoliza hepatică → hiperglicemie → stimulare
pancreatică → hiperinsulinism
• Tumori insulinosecretante/hiperaminoacidemii → hiperinsulinism → hipoglicemie

b. Hormoni dependenţi de reglarea hipotalamo-hipofizară = axul hipotalamo-hipofizar

reglează prin feedback pozitiv secreţia glandelor, iar hormonii glandelor reglează prin feedback
negativ axul hipotalamo-hipofizar => tulburarea unei verigi dereglează tot circuitul.
Rezultă că mărirea/scăderea secreţiei hormonale dependente de axul hipotalamo-hipofizar poate
fi determinată de una din trei variante de creştere/scădere a secreţiei hormonale:
1. ↑liberine hipotalamice → ↑ hormoni tropi hipofizari → ↑ hormonii glandei endocrine
2. ↑ hormoni tropi hipofizari →↑hormonii glandei endocrine → ↓ liberine hipotalamice
3. ↑ hormonii glandei endocrine → ↓ liberine hipotalamice → ↓ hormoni tropi hipofizari

1. ↓liberine hipotalamice → ↓ hormoni tropi hipofizari → ↓ hormonii glandei endocrine

2. ↓ hormoni tropi hipofizari → ↓ hormonii glandei endocrine → ↑ liberine hipotalamice
3. ↓ hormonii glandei endocrine → ↑ liberine hipotalamice → ↑ hormoni tropi hipofizari

2. TULBURĂRILE DE REGLARE LA NIVELUL PROTEINELOR TRANSPORTOARE

• ↓ sintezei/afinităţii proteinelor transportoare ⇒ ↓ hormonii transportaţi la celula ţintă ⇒
↓hormonii totali prin scăderea hormonilor legaţi + ↓hormonii liberi (care determina efectul) ⇒
↓efectul hormonilor
• ↑sintezei/afinităţii proteinelor transportoare ⇒ ↑hormonii totali prin creşterea
hormonilor legaţi + ↓hormonii liberi (care determină efectul) ⇒ ↓efectul hormonilor

3. TULBURĂRILE DE REGLAREA LA NIVELUL RECEPTORILOR

• ↓ numărului/sensibilităţii/anomalii morfo-funcţionale ale receptorilor ⇒ ↓ efectului
hormonilor ⇒ ↑liberine, hormoni tropi, hormonii glandei periferice
• ↑ afinitatea receptorilor ⇒ ↑efectul hormonilor

TULBURĂRI HIPOTALAMICE ŞI HIPOFIZARE

Sindromul hipotalamic se definește ca un grup de manifestări endocrine, metabolice, vegetative

și neuropsihice care se instalează ca urmare a unor procese patologice dezvoltate la nivelul
hipotalamusului.
Printre cauzele organice incriminate în instalarea sindromului hipotalamic se enumără
următoarele :
• tumori- craniofaringiom, hemangiom, meninigiom, tumori hipofizare cu extensie
supraselară, hamartom, plasmocitom, angiom, sarcom, gliom
• traumatisme cranio-cerebrale
• boli vasculare- anevrism, hemoragie sub-arahnoidiană, malformații arterio-venoase
• infecții- meningita, encefalita, tuberculoză
• tulburări nutriționale-anorexie nervoasă, sindrom Wernike-Korsakoff
• boli infiltrative- sarcoidoză, histiocitoză, leucemii
• boli genetice (sindromul Kallman)
• altele- radioterapie, chimioterapie

2
 De asemenea, sindromul hipotalamic poate fi indus și de cauze neorganice precum
factorii psihologici sau stresul emoțional de intensitate crescută.
Consecințele endocrine ale leziunilor hipotalamice morfologice și funcționale sunt :
1. deficitul hormonal hipofizar (cel mai frecvent) prin carență de neurohormoni
hipofizotropi (GnRH, TRH, GHRH, CRH)
2. excesul hormonal- poate apare în cazul acelor hormoni care în mod normal se află
sub control inhibitor hipotalamic cum ar fi spre exemplu prolactina.
Hiperprolactinemia de “defrenare” sau de “dezinhibiție” apare ca urmare a
lezării tijei hipotalamo-hipofizare. De asemenea, pierderea controlului inhibitor
asupra neurohipofizei poate induce apariția sindromului de secreție inadecvată de
vasopresină. În cazuri mai rare, tumorile hipotalamice pot secreta hormoni
hipofizotropi în exces determinând hipersecreția hormonilor hipofizari.

Hipotalamusul este regiunea creierului care controlează un număr imens de funcţii. Glanda
pituitară secretă o baterie de hormoni care influenţează practic toate procesele fiziologice.

!Glanda pituitară poate fi rege, dar puterea din spatele tronului este în mod clar hipotalamusul.

Celule individuale din cadrul hipofizei secretă un singur hormon sau eventual doi în unele cazuri.
Astfel, hipofiza anterioară conţine cel puţin şase endocrinocite distincte. Un mecanism important
pentru controlul şi eliberarea hormonilor este inhibarea prin feedback negativ.

ADENOAMELE HIPOFIZARE
Adenoamelor hipofizare sunt neoplasme benigne, ce apar de la unul din cele cinci tipuri de celule
pituitare anterioare.
Consecinţele au două mecanisme:
(1) extinderea masei tumorale intracraniene cu compresiune deoarece hipofiza este într-un
spaţiu închis, cu o capacitate foarte limitată de a găzdui o masă în expansiune (sindrom
tumoral hipofizar)
(2) sindroame induse de supraproducţia/deficitul de hormoni (a se vedea boli specifice).

Extinderea intracraniană a masei tumorale poate duce la:

• cefalee, din cauza tensionării dura mater
• hidrocefalie, prin blocarea fluxului LCR- extensie superioară a masei tumorale
• defecte vizuale (hemianopsie bitemporală), datorită compresiei a fibrelor din
chisma optică- extensie supraselară
• paralizii ale nervilor cranieni (nervii cranieni III, IV și VI precum și ramurile
oftalmică și maxilară ale nervului cranian V) cu prin diplopie, ptoză palpebrală,
oftalmoplegie sau scăderea sensibilității faciale datorită extensiei laterale masei
tumorale
• rinoreea cu LCR, prin erodarea fundului șeii datorită extensiei inferioare a masei
tumorale

3
 Obs.!!!
• Microadenoamele sunt mai susceptibile de a prezenţa exces de hormoni decât efecte
locale de masă. Adenoamele mici secretorii pot provoca perturbări semnificative
clinic, în timp ce adenoamelor mari care produc mai puţini hormoni pot fi clinic
silenţioase şi rămân nediagnosticate.
• Fenotipul clinic şi biochimic a adenoamelor hipofizare depinde de tipul de celule din
care sunt derivate.
• Ele sunt caracterizate prin secreţia autonomă de hormoni, cu un răspuns diminuat la
mecanismele fiziologice inhibitoare.
• Producerea de hormoni nu se corelează întotdeauna cu dimensiunea tumorii.
• Indiferent dacă o tumoră pituitară produce hormoni sau nu, prin infarct sau
hemoragie în masa tumorală se poate distruge glanda hipofiză. Acest lucru duce la
hiposecreţia unuia sau a mai multor hormonii (panhipopituitarism).
• Semnul distinctiv biochimic de hipopituitarism este un nivel scăzut de hormoni
hipofizari şi de hormoni ai glandelor ţintă.
• !!! Prin contrast, insuficienţa primară a glandei ţintă se însoţeşte de scăderea
hormonilor glandulari şi creşterea hormonilor hipofizari.

Hiperprolactinemia și prolactinomul
Hiperprolacinemia este este cel mai frecvent sindrom de hipersecreţie de hormon
hipofizar atât la bărbaţi cât şi la femei. Sarcina şi alăptarea sunt cauzele fiziologice importante
ale hiperprolactinemiei. Hiperprolactinemia asociată somnului revine la normal în termen de o
oră de trezire. Stimularea mameloanelor, orgasmul sexual pot creşte de asemenea PRL.
Adenoamele hipofizare PRL-secretante (prolactinoame) sunt cele mai frecvente cauze
patologice.
Alte cauze de hiperprolactinemie sunt:
• !!!! hipotiroidismul primar este asociat cu hiperprolactinemie uşoară, probabil din
cauza secreţiei compensatorii de TRH (TRH stimulează sinteza de PRL).
• stimularea peretelui toracic sau traumatisme toracice (inclusiv chirurgie toracică şi
herpes zoster) = stimulează arcul reflexului de supt.
• insuficienţa renală cronică ridică PRL prin scăderea clearance-ului.
• leziunile hipotalamo-hipofizare care perturbă sinteza dopaminei (dopamina inhibă
secreţia PRL), livrarea portală a hormonilor tropi (tumori hipotalamice, chisturi,
tulburări infiltrative şi radiaţii)
• inhibarea indusă de consumul de droguri sau de perturbare a funcţiei receptorilor
dopaminergici (antipsihotice, antidepresive)

Consecințele hiperprolactinemiei sunt:

• La femei- galactoree-amenoree, infertilitate
• La bărbați- reducerea libido-lui, disfuncție erectilă, infertilitate, rareori glactoree
Disfuncția gonadală secundară hiperprolactinemiei are la bază următoarele mecanisme:
• inhibarea secreției pulsatile de FSH și LH precum și a vârfului preovulator al LH
ceea ce duce la anovulație
• inhibarea secreției pulsatile de GnRH
• inhibă direct funcția ovariană și testiculară

4
Tulburările secreției de hormon somatotrop (STH)

Producţia de hormon de creştere (STH) este modulată de mai mulţi factori, inclusiv de
stres, exerciţiu, nutriţie, somn şi de hormonul de creştere în sine. Cu toate acestea, reglatorii
primari sunt doi hormoni hipotalamici şi un hormon de la stomac:
• hormonul de eliberare a hormonului creştere (GHRH) care stimulează atât sinteza şi secreţia
de hormon de creştere.
• somatostatina (SS), un peptid produs de mai multe ţesuturi din organism, inclusiv de
hipotalamus, care inhibă eliberarea hormonilor de creştere, ca răspuns la GHRH şi alţi factori de
stimulare, cum ar fi concentraţia scăzută de glucoză din sânge.
• ghrelina, este un hormon peptidic secretat de stomac, care se leagă de receptorii pentru
somatotrop şi stimulează puternic secreţia de STH.
Secreţia de STH face parte si dintr-o buclă de feedback negativ care implică IGF-I. De
asemenea, prin feedback autocrin se inhibă secreţia GHRH.

5
Integrarea tuturor factorilor care afectează sinteza STH determină o secreţie pulsatilă.
Concentraţiile bazale de STH în sânge sunt foarte scăzute. La copii şi adulţi tineri, perioada cea
mai intensă de eliberare a hormonul de creştere este la scurt timp după debutul somnului
profund. Rata de secreţie STH din hipofiza anterioară este cea mai mare in jurul pubertăţii şi va
scădea progresiv ulterior. Cauza scăderii normale a STH cu înaintarea în vârstă nu este bine
înţeleasă, dar se crede că este rezultatul în parte, a creşterii secreţiei de somatostatină.

Consecinţele anomaliilor STH sunt legate de efectele fiziologice.

1. Efecte asupra creşterii -

Rolul major al hormonului de creştere este de a stimula în ficat şi alte ţesuturi (efect
indirect) secreţia IGF-I. IGF-I stimulează proliferarea condrocitelor, rezultând
creşterea oaselor şi stimulează captarea de aminoacizi şi sinteza proteinelor în muşchi
şi alte ţesuturi.
2. Efecte metabolice
a. stimulează anabolismul proteinelor în multe ţesuturi.
b. stimulează catabolismul lipidic şi betaoxidarea în adipocite.
c. contribuie la menţinerea glicemiei într-un interval normal.

Lipsa efectului GH poate rezulta nu numai dintr-un deficit în producţia de GH, ci şi prin
rezistenţa la hormon.
Manifestările de deficit de GH depind de vârsta de debut:
• Copiii cu deficit de GH prezintă întârzierea creşterii sau nanism hipofizar.
• Adulţii cu deficit de GH prezintă hiperlipidemie, schimbări în compoziţia corpului (reducerea
masei slabe a organismului, creşterea masei grase cu depunerea selectivă de grăsime viscerală
intraabdominal), insuficienţă ventriculară stângă, hipertensiune arterială, creşterea nivelului
plasmatic de fibrinogen, demineralizarea osoasă cu risc crescut de fracturi.

Efectul hipersecreţiei de GH este de asemenea dependent de vârsta de debut şi este văzut ca

două tulburări distincte:
• Gigantismul este rezultatul secreţiei excesive de GH, care începe la copii sau adolescenţi. Este
o tulburare foarte rară, de obicei rezultată dintr-o tumoră cu somatotropi.
• Acromegalia este determinată de secreţia excesivă de hormon de creştere la adulţi. Acesta
poate fi:
o GHRH-independentă din cauza unei tumori pituitare secretoare de GH sau, în cazuri
rare, pot rezulta în urma unei tumori pituitare extrauterine sau prin producţie ectopică
de GH în alte tumori (cancerul de pancreas sau pulmonar). Concentraţia mare de GH
suprimă producţia GHRH de hipotalamus.
o GHRH-dependentă poate fi indusă de producţia de GHRH de catre o tumoră
hipotalamică sau de producţia ectopică de GHRH în alte tumori (pancreas, rinichi,
plămâni). GHRH stimulează somatotropii hipofizari anteriori, ceea ce duce la
hiperplazia şi creşterea secreţiei de GH.
STH-ul în exces acționează atât direct cât și indirect, mediat prin intermediul
somatomedinelor în special a factorului de creștere IGF-1 (insuline like growth factor 1- produs
în principal la nivelul ficatului dar și al osului) a cărui sinteză o stimulează.

Consecinţele excesului de STH la adult includ:

• anomalii somato-viscerale
• tulburări metabolice
• tulburări endocrine secundare compresiunii tumorale
Excesul de IGF-1 determină următoarele anomalii somato-viscerale (în cazul
visceromegaliei sunt incriminate atât IGF-1 cât și STH):
6
 • dismorfismul scheletic- creşterea oaselor late (bose frontale, mâini şi picioare de
dimensiuni mărite, prognatism, lărgirea spaţiului dintre dinţii incisivi inferiori)
• dismorfism al țesuturilor moi- proliferarea țesuturilor moi- modificarea expersiei feței,
creșterea numărului la pantofi și mănuși, tegumente îngroșate
• dismorfism visceral –visceromegalie- tiroidă hipertrofică, macroglosie, cardiomegalie,
hepatomegalie, splenomegalie, dolico și megacolon. Cardiomegalia este însoțită de boală
coronariană, cardiomiopatie, tulburări de ritm cardiac, hipertrofie ventriculară stângă,
reducerea funcției diastolice și hipertensiune arterială. Modificările digestive au ca și
consecințe tulburări de masticație și deglutiție. De asemenea, se instalează obstrucția
căilor aeriene superioare și apnee de somn.
În ceea ce privește tulburările metabolice acestea sunt cauzate mai degrabă direct de
excesul de STH și nu par a fi mediate de IGF-1. Aceste perturbări sunt:
• rezistență la insulină (prin perturbarea acțiunii insulinei la nivel post-receptor) și
consecutiv hiperinsulinism datorită rezistenței la insulină ducând la scăderea
toleranței la glucoză și diabet zaharat tip 2. Hipersecreția de STH reduce
sensibilitatea la insulină, diminuă utilizarea periferică a glucozei și crește eliberarea
de glucoză de la nivelul hepatic
• creșterea nivelului circulant al acizilor grași prin accelerarea lipolizei
• creșterea anabolismului proteic
Consecințele endocrine sunt:
• hiperprolactinemie (cu sau fără galactoree) indusă de compresia exercitată de tumoră
asupra tijei pituitare care previne accesul dopaminei la celulele lactotrope.
• hipogonadism indus de compresia tumorală care pertrubă secreția de hormoni
gonadotropi precum și de hiperprolactinemia care perturbă funcționalitatea axului
hipofizo-gonadal
• mai rar- hipotiroidism și hipocorticism secundare compresiunii adenohipofizare.

DISFUNCŢIILE TIROIDIENE
(1) hipertiroidism
(2) hipotiroidism (mixedem)
(3) guşă, o mărire difuză a glandei tiroide cauzată de secreţia prelungită de TSH
(4) noduli tiroidieni (neoplasme benigne sau maligne)
(5) valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la un pacient clinic eutiroidian.

HIPERTIROIDISMUL ȘI TIREOTOXICOZA

Tireotoxicoza este un sindrom hipermetabolic instalat ca urmare a excesului de hormoni

tiroidieni. Tireotoxicoza nu este sinonimă cu hipertiroidismul, acesta fiind definit ca
hiperactivitatea glandei tiroide constând în sinteza și secreția unor cantități crescute de hormoni
tiroidieni. În majoritatea cazurilor însă tireotoxicoza este o consecință a hipertiroidismului.
Formele de tireotoxicoză și etiologia lor sunt:
• Hipertiroidism primar- Boala Graves, adenomul toxic (boala Plummer), gușa
multinodulară, exces de iod (fenomenul Jod-Basedow), struma ovarii, carcinom
tiroidian metastatic
• Tireotoxicoză fără hipertiroidism-
- tiroidită subacută, tiroidită silențioasă
- ingestie în exces de hormoni tioidieni- tireotoxicoza factitia (iatrogenă)
- distrugerea glandei tiroide- amiodarona, iradiere, infarct al adenoamelor
• Hipertiroidism secundar (hipersecreție de TSH)
- adenom secretant de TSH
7
 - sindromul de rezistență față de hormonii tiroidieni (la nivel hipofizar)
- tumori secretante de gonadotropină corionică
O altă clasificare a tireotoxicozei în funcție de mecanismele care induc această tulburare
cuprinde :
• stimularea excesivă a receptorilor pentru TSH- boala Graves, adenoame
hipofizare secretante de TSH
• hiperecreție autonomă de homoni tiroidieni- adenomul toxic, gușa multinodulară
• distrucția foliculară cu eliberare de hormoni tiroidieni- tiroidita acută, subacută,
tiroidita postpartum, hashitoxicoza, tiroidita indusă de medicamente
• sursă extratiroidiană de hormoni tiroidieni în exces- medicație în exces, alimente
cu conținut crescut de iod, metastazele carcinoamelor tiroidiene foliculare,
• hipersecreția de TSH cauzată de rezistența hipofizară (nu periferică) la efectele
supresoare ale T4 și T3

La om cea mai comună formă de hipertiroidism este boala Graves, o boala autoimună, în
care autoanticorpii anti receptori TSH (TSH-R) au efect stimulator şi induc stimularea continuă a
sintezei de hormoni tiroidieni.
Boala cuprinde unul sau mai multe dintre următoarele manifestări:
• tireotoxicoză
• gușă
• oftalmopatie (exoftalmie)
• dermopatie (mixedem pretibial).
Asocierea dintre manifestările tiroidiene, oculare și tegumentare poartă numele de triada Graves.
1. Teoria patogenetică a afectării tiroidiene
Geneza de anticorpi stimulatori anti TSH-R la pacienţii cu boala Graves este incertă:
• combinaţie de factori de mediu şi genetici contribuie la inducerea susceptibilităţii la boala
Graves.
• alta teorie patogenetică implică un defect al limfocitelor T supresoare, care permite
stimularea limfocitele B de către limfocitele T helper să secrete anticorpi împotriva
antigenelor receptorului TSH.
2. Patogeneza oftalmopatiei tiroidiene
Creşterea presiunii intraorbitare determină diplopie şi neuropatie optică. Din motive
necunoscute, oftalmopatia Graves este mai severă la fumători şi poate fi exacerbată prin terapie
cu iod radioactiv.
• Deşi patogenia oftalmopatiei tiroidiene rămâne neclară, există dovezi că TSH-R pot avea un
antigen comun care este exprimat în orbită şi acest lucru ar explica asocierea strânsă cu
tiroidita autoimuna.
• În plus, citokinele par să joace un rol major în oftalmopatia tiroidiană: muşchii extraoculari
sunt infiltraţi de către celulele T activate, iar eliberarea de citokine (cum ar fi IFN-alfa, TNF,
IL-1) rezultate din activarea fibroblastelor şi creşterea sintezei de glicozaminoglicanilor ce
reţin apa, conduc la tumefierea musculară şi deplasarea anterioară a globului ocular,
exoftalmia. Mai târziu, are loc fibrozarea ireversibilă a muşchilor.
• Creşterea cantităţii de grăsime retrobulbară este o cauză suplimentară de expansiune.
3. Dermopatia tiroidienă (mixedem pretibial) cu localizare la nivelul feței anterioare
a gambelor și respectiv dorsale a picioarelor are la bază acțiunea stimulatoare pe care o exercită
citokinele limfocitare asupra fibroblastelor de la acest nivel ducând la acumularea de
glicozaminoglicani.
Pacienţii cu boală Graves pot dezvolta hipotiroidism mai târziu, prin mai multe mecanisme:
(1) ablaţia tiroidian prin chirurgie sau radioterapie I131
(2) tiroidita autoimuna, ducând la distrugerea glandei tiroide
(3) dezvoltarea de anticorpi care blochează TSH-R.

Consecinţele hipertiroidismului includ:

8
 • creşterea termogenezei - creşte rata metabolismului bazal, ceea ce duce şi la pierderea în
greutate, în ciuda aportului alimentar crescut.
• activitate crescută SNC - nervozitate, iritabilitate, labilitate emoţională, nelinişte, şi
chiar manie şi psihoză. Pacienţii se plâng de imposibilitate de concentrare şi performanţă
redusă la locul de muncă sau la şcoală, tremor, reflexe exagerate, cu o fază de relaxare
rapidă.
• creşterea debitului cardiac, ca urmare a creşterii ritmului cardiac (tahicardie) şi a
contractilităţii miocardice, a reducerii rezistenţei vasculare periferice; la pacienţii
vârstnici poate apare fibrilaţie atrială; un hipertiroidism de lungă durată poate duce la
cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă severă.
• creşterea catabolismului proteic determină scăderea masei musculare până la atrofie şi
scăderea eficienţei musculare prin modificări ale miozinei (miopatie tirotoxică); astenia
musculară proximală poate interfera cu mersul pe jos, alpinismul, sau ridicarea de
greutăţi; miastenia gravis sau paralizia periodică pot însoţi hipertiroidismul; astenia
musculară extremă poate provoca insuficienţă respiratorie; malnutriţia poate induce
disfuncţii hepatice.
• Hiperglicemie, prin creşterea gluconeogenezei hepatice, creşterea absorbţiei de
carbohidraţi şi degradarea crescută a insulinei.
• scăderea colesterolului plasmatic total, datorită creşterii numărului de receptori
hepatici pentru LDL, creşterii activităţii LPL şi a lipolizei.
• Creşterea necesarului de vitamine - în cazul în care sursele alimentare sunt inadecvate,
pot apare sindroame de deficienţă de vitamine.
• activitatea osteoblastică şi osteoclastică sporită (stimulează producţia osteoblastică de
IGF-I) determină scăderea densităţii osoase şi creşterea fragilităţii scheletice,
hipercalcemie, hipercalciurie şi uneori, pot aparea fracturi patologice
• creşterea motilităţii GI (hiperdefecaţie)
• modificarea metabolismului hormonilor steroizi determină la femei oligomenoree şi
scăderea fertilităţii, iar la bărbaţi scăderea fertilităţii şi impotenţă; la bărbaţi ginecomastia
poate apare secundar conversiei periferice crescute a androgenilor la estrogeni.
• creşterea concentraţiei plasmatice a peptidului natriuretic atrial (ANP) şi precursorii
săi.
• Modificări cutanate: tegumentele sunt transpirate, catifelate şi calde datorită
vasodilataţiei periferice; din cauza melanozei bazale şi a depunerii de hemosiderină în
jurul capilarelor dermice şi în glandele sudoripare, pe extremităţile inferioare şi paturile
unghiiale poate fi văzută hiperpigmentare; dermopatia tirotoxică (mixedem pretibial) are
patogenie neclară.
• Pot apare şi modificări la nivelul degetelor: onicoliză (retractare a unghiilor de pe patul
unghial), hipocratism digital.
Hipertiroidismul netratat sau o boală intercurentă asociată, poate decompensa disfuncţia
tiroidiană (criza tireotoxică). Pacienţii prezintă tahicardie, febră, agitaţie, convulsii, vărsătură,
diaree.

TIROIDITA
O clasificare utilă din punct de vedere clinic se bazează pe iniţierea şi durata bolii:
• Acută (infecţii bacteriene: în special aureus, Streptococcus, şi Enterobacter; infecţie
fungică: Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma, şi pneumonie cu
Pneumocystis; Tiroidita de iradiere după tratament cu I131)
• Subacută (Virale, post-partum)
• Cronică (tiroidita lui Hashimoto, tiroidite parazitare, Traumatice).

Tiroidita acută este rară, determină durere tiroidian, care de multe ori iradiază la gât sau urechi,
guşă mică, febră, disfagie, şi limfadenopatie.

9
Tiroidita subacută are incidenţă maximă la 30-50 de ani şi femeile sunt afectate de trei ori mai
frecvent decât bărbaţii. În timpul fazei iniţiale de distrugere foliculară nu există eliberare de
tiroglobulină şi hormoni tiroidieni, care să conducă la creşterea T4 şi T3 şi suprimarea de TSH.
În timpul acestei faze distructive, absorbţia de iod radioactiv este scăzută sau nedetectabilă. După
mai multe săptămâni, tiroida este sărăcită de hormonii tiroidieni stocaţi şi de obicei apare o fază
de hipotiroidism, cu T4 nelegat scăzut (uneori şi T3) şi TSH crescut moderat. Absorbţia iodului
radioactiv revine la normal sau este chiar creşte ca urmare a creşterii TSH. În cele din urmă,
hormoni tiroidieni şi TSH revin la normal.
Tiroidita silenţioasă sau tiroidita nedureroasă, apare la pacienţii cu afecţiuni autoimune
tiroidiene. Ea are o evoluţie clinică similară cu cea a tiroiditei subacute, cu excepţia faptului că
nu există sensibilitate tiroidiană. Condiţia apare la până la 5% din femei, la 3-6 luni după sarcină
şi este numită tiroidita post-partum. Se recomandă după aceea o monitorizare anuală, deoarece
o parte din aceste persoane dezvoltă hipotiroidism permanent.
Tiroidita indusă de droguri se poate dezvolta la pacienţii care au primit citokine (IFN-gamma
sau IL-2) sau amiodaronă şi este nedureroasă.
În tiroidita cronică fibroza perturbă arhitectura glandei normale şi se poate extinde în afara
capsulei tiroidei. În ciuda acestor modificări histologice extinse, disfuncţia tiroidiană este mai
puţin frecventă.

HIPOTIROIDISMUL
Hipotiroidismul este un sindrom clinic hipometabolic rezultat ca urmare a deficitului de
hormoni tiroidieni prin sinteză, sau a tulburărilor de acțiune cu efecte ample asupra
organismului.
Hipotiroidismul poate fi:
• primar indus de o tulburare a gandei tiroide (cea mai comună formă)
• secundar datorat deficitului de TSH
• terțiar determinat de deficitul de TRH
Cauzele care duc la instalarea hipotiroidismului sunt:
Hipotiroidism primar (cel mai frecvent întâlnit 99% din cazuri):
1. autoimun- tiroidita Hashimoto, tiroidita atrofică
2. iatrogen
a. distrugerea tiroidei prin terapia cu iod 131I (pentru boala Graves)
b. tirodiectomia subtotală/totală
c. radioterapie externă a zonei cervicale anterioare pentru afecțiuni maligne
netiroidiene
3. medicamente sau substanțe goitrogene- iod în exces (substanțe de contrast,
amiodarona), sau blocare medicamentoasă cu antitiroidiene, litiu, sulfamide,
interferon alfa
4. deficit de iod
5. congenital- tulburări de dezvoltare a glandei tiroide (apalzie sau hipoplazie
tiroidiană) sau defecte sinteză a hormonilor tiroidieni (dishormonogeneza)
6. boli infiltrative- amiloidoză, sarcoidoză, hemocromatoză, sclerodermie, tiroidita
Riedel’s
Hipotiroidism secundar (hipofizar): adenoame hipofizare, ablație hipofizară, sindrom
Sheehan, iradiere, traumatisme
Hipotiroidism terțiar (hipotalamic): tumori, traumatisme, boli infiltrative, idiopatic

Forma cea mai severă şi devastatoare a hipotiroidismului este văzută la copiii mici cu
deficit congenital tiroidian. Dacă această condiţie nu este corectată prin tratament imediat după
naştere, copilul va suferi deficit de creştere ireversibil şi retard mental.
La adult, cea mai frecventă cauză dobândită este asociată cu tiroidita lui Hashimoto.
Tiroidita Hashimoto este o boală autoimună care are ca rezultat distrugerea glandei tiroide cu

10
instalarea graduală și progresivă a insuficienței tiroidiene. Este cea mai frecventă cauză a
hipotiroidismului în zonele lumii în care nivelurile de iod sunt suficiente.
Patogeneza
Patogeneza tiroiditei Hashimoto este neclară. Este posibil ca un defect al limfocitelor T
supresoare să permită limfocitelor T helper să interacţioneze cu antigene specifice de pe
membrana celulelor foliculare tiroidiene şi să se formeaze autoanticorpi. Autoanticorpii tiroidieni
cei mai importanţi sunt anticorpi anti-tireoglobulina (Tg Ab) și anticorpi anti-tireoperoxidază
(TPO Ab). Predispoziția la tiroidita Hashimoto are o componentă genetică puternică.
Autoimunitatea tiroidiană este însoțită de o pierderea progresivă a celulelor epiteliale
tiroidiene și înlocuirea parenchimului tiroidian cu infiltrate limfocitare și fibroză. Mai multe
mecanisme imunologice pot contribui la moartea celulelor tiroidiene:
• mediată de celulele T citotoxice CD8+
• mediată de citokine: Activarea celulelor Th1 CD4+ duce la producerea de citokine
inflamatorii, cum ar fi interferonul-γ, având ca și consecință recrutarea și activarea
macrofagelor și în final distrugerea tireocitelor
• prin legarea anticorpilor antitiroidieni (anticorpi anti-tiroglobulină și anticorpi anti-
peroxidază) urmată de citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (celule NK)
Consecinţele hipotiroidismului sunt opuse celor din hipertiroidism:
• Deficitul de hormoni tiroidieni afectează majoritatea țesuturilor din organism având
consecințe multiple. Acesta determină acumularea de glicozaminoglicani (care fixează
apa), mai ales de acid hialuronic, dar și de condroitin sulfat (posibil prin stimularea
fibroblaștilor sau prin reducerea metabolismului acestora) în țesuturile interstițiale și care
împreună cu creșterea permeabilității capilare induc edemul interstițial. Edemul este
evident în mod special la nivelul tegumentului, a mușchiului cardiac și a celui striat.
• Rata metabolismului bazal scăzut duce la creşterea în greutate în ciuda aportului
alimentar redus, hipotermie, intoleranţă la frig.
• la sugari sinapsele nu se dezvoltă normal, mielinizarea este defectuoasă şi apare retard
mental.
• adulţii au mai multe anomalii neurologice reversibile (vorbit încetinit, uitare, scăderea
auzului, ataxie); unii pacienţi însă au simptome mentale severe (demenţă sau psihoză);
reflexe osteotendinoase sunt lente, cu o fază de relaxare încetinită; paresteziile sunt
comune, adesea cauzate de neuropatii de compresie care rezultă din acumularea de
mixedem (sindromul de tunel carpian şi sindromul de tunel tarsal).
• slăbiciune musculară, crampe, şi rigiditate - fiziopatologia este incomplet înţeleasă.
• Scăderea debitului cardiac şi volumul diastolic în repaus, creşterea rezistenţei
vasculare periferice.
o La început modificările de performanţă cardiacă sunt legate de schimbările
condiţiilor de încărcare şi a frecvenţei cardiace
o hipotiroidismul cronic este asociat cu bradicardie şi cardiomiopatie; aceste
modificări se pot datora depunerilor excesive de mucopolizaharide în interstitiul
dintre fibrele miocardice, ducând la degenerarea fibrelor, scăderea contractilităţii,
debit cardiac scăzut, dilatare cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă.
o Colecţiile pericardice (cu conţinut ridicat de proteine) pot duce la modificări
ECG, cu unde T aplatizate, dar tamponada cardiacă este rară.
• Scăderea răspunsului ventilator la hipercapnie si hipoxie, incidenţa crescută a apneei în
somn - miopatie a muşchilor căilor aeriene superioare, slăbiciune a diafragmului
• colesterolul plasmatic şi nivelul trigliceridelor cresc datorită activităţii scăzute a
lipoprotein-lipazei şi scăderii formării de receptori LDL hepatici.
• la copii creşterea oaselor este încetinită şi maturare scheletică este întârziată,
deoarece secreţia glandei pituitare de hormon de creştere poate fi deprimată (hormonii
tiroidieni sunt necesari pentru sinteza acestuia); dacă nu sunt recunoscute aceste
consecinţe, determină deficit permanent de înălţime.

11
 • anemie normocromă, normocitară ca urmare a eritropoezei scăzute; anemie moderată
macrocitară poate apărea ca urmare a scăderii absorbţiei vitaminei B12.
• Constipatia este o comună şi reflectă scăderea motilităţii gastro-intestinale.
• pielea este uscată şi rece
o În mod normal, pielea conţine o serie de proteine complexate cu polizaharide
(acid condroitin sulfuric, acid hialuronic). În hipotiroidism, aceste complexe se
acumulează, promovează retenţia de sodiu şi apă şi produc mixedem. Acumularea
de mucopolizaharide în laringe poate duce la răguşeală.
• părul este fragil şi lipsit de luciu, frecvent se pierde păr de pe corp (în special de pe scalp
şi zona laterală a sprâncenelor).
• Carotenemia (colorare galben-portocalie a pielii) poate apare deoarece hormonii
tiroidieni sunt necesari pentru conversia hepatică a carotenului în vitamina A.
• La femei, hipotiroidismul poate duce la menoragie, cicluri anovulatorii. Alternativ,
ciclului menstrual poate deveni deficitar secundar diminuării secreţiei de gonadotropine.
Pacienţii pot prezenta hiperprolactinemie, deoarece TRH stimulează eliberarea de
prolactina, iar hormoni tiroidieni în mod normal un efect inhibitor asupra secreţiei de
prolactină.
• La bărbaţi, hipotiroidismul poate provoca infertilitate şi ginecomastie prin secreţie
crescută de prolactină.
• scăderea concentraţiei plasmatice de ANP determină vasoconstricţie şi astfel se reduce
fluxul sanguin renal şi filtrarea glomerulară. Capacitatea redusă de a elimina apa poate
provoca şi hiponatremie de diluţie. Cu toate acestea, nivelul creatininei serice este de
obicei normal.
Hipotiroidismul sever şi de lungă durată, netratat, poate duce la o stare de comă
mixedematoasă. Această condiţie este, de obicei precipitată de o boală intercurentă, cum ar fi o
infecţie, accident vascular cerebral sau de un medicament (sedativ, hipnotic). Rata mortalităţii se
apropie de 100%, cu excepţia cazului în care coma mixedematoasă este recunoscută şi tratată
prompt.

↓TRH hipotalamic T3, T4 ↑TRH hipotalamic

↓TSH hipofizar ↑TSH hipofizar
↓proteine de transport ↑proteine de transport
(tireoglobulina) (tireoglobulina)
↓numărului/sensibilitatii ↑numărului/sensibilitatii
receptorilor receptorilor
↓efectul T3, T4 efect normal ↑efectul T3, T4
=>HIPOTIROIDISM =>EUTIROIDISM =>HIPERTIROIDISM
Sensibilitate la frig Termogeneză Temperatură corporală
crescută
↑glicozaminoglicanii =>reţin ↑catabolismul proteinelor Emaciere
apa => MIXEDEM Stimuleaza sinteza proteica Osteoporoză
Hiperlipemie ↑ lipoliza ↓greutatea corporală
↑greutatea corporală
hipoglicemie ↑Glicogenoliza, Hiperglicemie
↑gluconeogeneza
Tegumente uscate ↑ sudoraţia, secreţia sebacee Hipersudoraţie
Seboree
Anemie ↑ absorbţia Vitaminei B12 Tahipnee
bradipnee ↑consum de O2
Bradicardie ↑ răspunsul la catecolamine Tahicardie
Hipotensiune arterială HTA
Insuficinţă cardiacă Diaree
12
Reflux gastro-esofagian
constipaţie
Retenţie de apă şi sodiu ↑ filtrarea renală (ANP) Deshidratare
Nanism tiroidian ↑ dezvoltarea în lungime a Talie înaltă la copii
disproporţionat la copii oaselor Osteoporoză la adult
Cretinism până la trei ↑dezvoltarea sistemului Insomnie, hiperreflexie,
săptămîni nervos anxietate, tremor
Mai tîrziu hiporeflexie,
depresie, scade memoria

GUŞA
Guşa este o creştere difuză a tiroidei.
Cel mai frecvent rezultă prin stimularea prelungită de către TSH (sau un agent tip TSH).
Stimularea poate fi rezultatul uneia dintre cauzele de hipotiroidism (de exemplu, creşterea TSH-
ului în tiroidita Hashimoto), fie de hipertiroidie (de exemplu, TSH-R [STIM] Ab în boala
Graves, hCG în tumori cu celule germinale, sau TSH în adenom de glandă pituitară ). Alternativ,
guşa poate apărea la un pacient clinic eutiroid.
În condițiile în care creșterea difuză a tiroidei apare în absența nodulilor și a
hipertiroidismului ea este denumită gușă difuză netoxică. Aceasta este uneori numită și gușă
simplă. La nivel mondial, gușa difuză este cauzată cel mai frecvent de deficitul de iod și este
denumită gușă endemică atunci când afectează > 5% din populație.
Gușa se poate dezvolta şi datorită ingestiei de substanțe guşogene (factori care blochează
sinteza de hormoni tiroidieni) provenite din alimente sau medicamente.
Cei mai mulţi pacienţi rămân clinic eutiroizi deoarece creşte producţia de TSH.

Etiopatogenia guşei
I. guşa asociată cu hipotiroidism sau eutiroidie
• Deficitul de Iod - interferează cu biosinteza de hormon
• Excesul de iod - blochează secreţia de hormon
• Dieta guşogenă (de exemplu, hreanul, patrunjelul, varza, napi, manioc) – interferează
cu biosinteza de hormon
• Medicamente guşogene (de exemplu, nitroprusiat, acid aminosalicylic) - interferează
cu biosinteza hormonului
• Litiu - blochează secreţia de hormon
• Tulburări congenitale în biosinteza hormonilor
• Rezistenţă pituitară şi periferică la hormoni tiroidieni
II. Guşa asociată cu hipertiroidism
• Boală Graves Ab TSH-R [STIM] - stimularea glandei
• Guşa multinodulara toxică - hiperfuncţiei autonomă
• Adenom hipofizar TSH secretor
• Tiroidită

Patogeneza rezultă din sinteza scăzută a T4 şi o creştere progresivă a TSH seric: pe

măsură ce creşte TSH, reutilizarea iodului este accelerată şi raportul T3/T4 creşte. De aceea T3
poate fi crescut sau normal şi pacientul să fie eutiroid. Dacă disfuncţia se agravează, T3 şi T4
scad, TSH creşte şi pacienţii devin clinic hipotiroidieni.
În stadiile incipiente de guşă, există o creştere difuză a glandei, cu hiperplazie celulară
cauzată de stimularea TSH. Mai târziu, stimularea TSH continuă, nodulii se pot dezvolta în unele
zone şi în altele să apară atrofie şi fibroză, producând o guşă multinodulară. Nodulii devin
TSH-independenţi (noduli autonomi). Astfel, după o perioadă de timp s-ar putea face o tranziţie
de la un guşă toxică TSH-dependentă cu hiperplazie difuză, la una toxică TSH-independentă şi
multinodulară. Mecanismul exact care stă la baza acestei tranziţii este necunoscut. Cu toate
13
acestea, mutaţii din gena oncogenă gsp au fost găsite în nodulii de la mulţi pacienţi cu guşă
multinodulară.
!!!! Majoritatea pacienților cu gusă multinodulară netoxică sunt asimptomatici și eutiroidieni.
Patogeneza gușei multinodulare toxice este similară celei netoxice; diferența majoră este
prezența autonomiei funcționale în cazul celei toxice. Pe lângă caracteristicile gușii, din punct de
vedere clinic gușa multinodulară toxică asociază hipertiroidism subclinic sau tireotoxicoza
ușoară.
Consecinţele clinice după decenii de stimulare TSH sunt determinate de:
o hipertrofia enormă şi extindera glandei, cu obstrucţia traheei sau disfagie secundară
obstrucţiei esofagului.
o unii pacienţi cu guşă multinodulară dezvoltă târziu hipertiroidism (adenom toxic - boala
lui Plummer), în special după administrarea de iodură sau medicamente care conţin iod.

14
C2-3 ENDOCRIN
DISFUNCŢIILE CORTICOSUPRARENALIENE

1. EXCESUL DE GLUCOCORTICOIZI
Cauze :
- iatrogenă (administrare terapeutică excesivă de glucocorticoizi)
- tumori secretante de h. CSR (ale CSR sau ale altor organe – carcinom bronho-pulmonar),
- stimularea secreţiei prin exces de ACTH (tumori ale hipofizei)- boala Cushing.

Excesul cronic de hormoni glucocorticoizi (poate fi asociat sau nu cu exces de hormoni

androgeni și mineralocorticoizi), indiferent de cauză, determină apariția simptomelor și a
caracteristicilor fizice cunoscute sub numele de sindrom Cushing.
Sindromul Cushing este cauzat fie de tulburări ale glandei hipofizare sau corticosuprarenale
fie de hipersecreția de ACTH sau CRH de către tumori nepituitare (sindromul ACTH ectopic,
sindromul CRH ectopic).
Boala Cushing este definită ca tipul de sindrom Cushing care apare secundar secreției
excesive de ACTH de către o tumoră hipofizară.
Sindromul Cushing poate apare și ca o consecință a terapiei cronice cu hormoni
glucocorticoizi (sindrom Cushing iatrogen).

Consecinţele excesul de glucocorticoizi:

- tulburări metabolice:
o metabolismul glucidic - favorizează instalarea diabetului zaharat secundar în care
secreţia de insulină este crescută adaptativ (glucocorticoizii stimulează
gluconeogeneza hepatică şi inhibă pătrunderea glucozei în celule).
o metabolismul lipidic – deoarece glucocorticoizii stimulează lipoliza, AGL rezultaţi
din intensificarea acesteia sunt folosiţi în ficat pentru sinteza unor cantităţi mari de
VLDL,; adiţional, ficatul produce din AGL (rezultaţi în exces din lipoliză) corpi
cetonici; acumularea de ţesut adipos este caracteristic centripetă (acumulare mai mare
în regiunea trunchiului şi abdominală, precum şi în regiunea gâtului şi a feţei – facies
de ,,lună plină”, în detrimental acumulării la nivelul membrelor); această dispunere a
ţesutului adipos rezultă din sensibilitatea diferită a diferitelor regiuni la acţiunea
glucocorticoizilor şi a insulinei.
o metabolismul proteic – glucocorticoizii favorizează catabolismul proteinelor
determinând apariţia fatigabilităţii musculare prin scăderea masei musculare;
adiţional apare osteoporoza ca urmare a degradării maricei osoase, striile angioide
(prin degradarea fibrelor de colagen din structura pielii) şi purpura (prin degradarea
fibrelor de colagen din peretele vascular şi fragilitate vasculară);
- tulburări de vindecare a plăgilor – determinate de inhibarea de către glucocorticoizi a
proliferării fibrelor de colagen cu întârzierea proceselor de reparaţie tisulară; adiţional,
glucocorticoizii în exces determină scăderea imunităţii favorizând instalarea infecţiilor
(datorită favorizării limfopeniei şi scăderii producţiei de anticorpi).
- tulburări vasculare – sub acţiunea glucocorticoizilor creşte sensibilitatea la acţiunea
catecolaminelor, rezultând creşterea contractilităţii cardiace şi vasoconstricţie, cu creşterea
rezistenţei vasculare periferice; rezultatul este apariţia hipertensiunii arteriale secundare; la
apariţia HTA mai contribuie şi retenţia crescută de Na şi apă.
- tulburări sanguine- glucocorticoizii determină (prin stimulare medulară) policitemie,
neutrofilie şi trombocitoză; consecutiv, apare sindromul de hipervâscozitate sanguină cu
hipercoagulabilitate; în aceste condiţii, există un risc crescut pentru obstrucţii vasculare
trombotice (infarct miocardic, accident vascular cerebral); la creşterea riscului pentru
obstrucţii vasculare mai contribuie şi HTA secundară şi hiperlipidemia (prin accelerarea
procesului de ateroscleroză).
1
- tulburări digestive – posibila apariţie a ulcerului gastric şi duodenal prin inducerea creşterii
secreţiei de acid clorhidric şi reducerea secreţiei de pepsină.
- tulburări nervoase - prin creşterea excitabilităţii sistemului nervos favorizează instalarea
tulburărilor psihice.

2. DEFICITUL DE GLUCOCORTICOIZI
Consecinţele deficitului de glucocorticozi sunt:
- produce tulburări ale metabolismului glucidic cu hipoglicemie ; apare mai frecvent în
deficitul de hormoni corticosuprarenalieni cauzat de insuficienţa hipofizară (lipseşte efectul
hiperglicemiant al STH-ului).
- hipoglicemia activează sistemul nervos vegetativ simpatic, inhibă eliberarea de insulină,
intensifică lipoliza şi catabolismul proteic (efect determinat de scăderea cantităţii de
insulină şi creşterea epinefrinei).
- epinefrina - stimulează contractilitatea cardiacă – tahicardie, stimulează secreţia
sudorală – transpiraţii excesive.
- cu timpul, reducerea sensibilităţii receptorilor cardiaci şi ai vaselor de sânge la acţiunea
catecolaminelor determină scăderea tensiunii arteriale (chiar dacă există o concentraţie
sanguină crescută a catecolaminelor).
- diminuarea secreţiei de acid clorhidric, la nivelul stomacului, favorizează instalarea
infecţiilor gastro-intestinale ;
- diareea şi vărsăturile frecvente determină pierderea unor cantităţi crescute de apă şi
electroliţi, fenomene care favorizează instalarea deshidratării.
- lipsa efectului glucocorticoizilor asupra măduvei osoase duce la anemie, neutropenie,
eozinofilie şi limfocitoză.
- lipsa efectului glucocorticoizilor la nivel cerebral favorizează instalarea depresiei.

↓ACTH Hormoni glucocorticoizi ↑ACTH (BOALA

↓ Hormoni glucocorticoizi CUSHING)
↑ Hormoni glucocorticoizi
(SINDROM CUSHING)
↓efectul glucocorticoizilor efect normal ↑efectul glucocorticoizilor
(BOALA ADDISON)
hipoglicemie ↑gluconeogeneza hiperglicemie
utilizarea glucozei
↑proteoliza ↓muşchii striaţi/creşterea
osteoporoză
↑greutate corporală ↑lipoliza adipos Hiperlipemie
Hiperlipemie ↑VLDL ateroscleroză
Bradicardie ↑ răspunsul la catecolamine Tahicardie
Hipotensiune arterială HTA
Insuficinţă cardiacă vasoconstricţie
Neutropenie ↑celule sanguine Neutrofilie
Limfocitoză Limfocitopenie
Eozinofilie Eozinopenie
Anemie Policitemie
trombocitopenie Trombocitoză
Infecţii gastrointestinale ↑secreţia de HCl şi pepsină Ulcer gastrointestinal
deshidratare ↓secreţia ADH hiperhidratare
depresie Stimulează Sistem nervos Sindrom psihogen

3. EXCESUL DE MINERALOCORTICOIZI (BOALA CONN – TUMORĂ

SECRETANTĂ DE ALDOSTERON)
Consecinţele excesului de aldosteron:
2
- produce hipervolemie şi hipernatremie (prin retenţia renală a apei şi a Na), care favorizează
instalarea HTA
- determină eliminare renală crescută de ioni de K, H şi Mg, fenomene care induc:
hipopotasemie, scăderea concentraţiei sanguine a magneziului şi alcaloză metabolică;
alcaloza metabolică induce creşterea excitabilităţii neuromusculare.
- tulburările electrolitice favorizează apariţia aritmiilor cardiace.

4. EXCESUL DE HORMON ANDROGENI

- apare în cazul unei tumori secretante de hormoni androgeni

- determină masculinizare şi amenoree la sexul feminin şi instalare precoce a pubertăţii
(dar cu dezvoltare incompletă) la sexul masculin.

5. DEFICITUL DE MINERALOCORTICOIZI
Consecinţele deficitului de aldosteron:
- determină pierderea renală de Na şi, consecutiv şi de apă; rezultă deficit sever de Na şi apă cu
deshidratare hipotonă, hipovolemie şi scăderea TA; consecutiv apare creşterea volumului
intracelular (hipoosmolaritatea extracelulară determină pătrunderea apei în celulă cu
hiperhidratare intracelulară);
- hipovolemia duce la scăderea perfuziei renale, scăderea consecutivă a filtratului glomerular şi
creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei; scăderea perfuziei renale produce creşterea
secreţiei de renină şi angiotensină II; angiotensina II stimulează secreţia de ADH care
determină retenţia de apă, în scopul corectării hipovolemiei, dar accentuează
hipoosmolaritatea.
- determină retenţia renală de ioni de K, Mg şi H; retenţia ionilor de K, Mg şi H determină
scăderea excitabilităţii neuromusculare, tulburări de ritm cardiac.

6. DEFICITUL DE HORMONI ANDROGENI

Deficitul de androgeni are consecinţe mai puţin severe, deoarece produce mainifestări clinice
numai la femei (tulburări ale pilozităţii, fatigabilitate musculară). La bărbaţi o funcţie testiculară
normală asigură o producţie adecvată de testosteron.

7. INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ PRIMARĂ (BOALA ADDISON)

În boala Addison – glanda SR este distrusă aproape în totalitate – mecanismul se presupune a fi
în majoritatea cazurilor autoimun. Cauze mai puţin frecvente sunt tuberculoza, amiloidoza, alte
infecţii (în special histoplasmoza).

Prezintă toate consecinţele fiziopatologice ale deficitului de glucocorticoizi,

mineralocorticoizi şi hormoni androgeni. Suplimentar, se produce o hiperpigmentare a pielii,
cu următorul mecanism:
- lipsa feedback-ului negativ exercitat de cortizol asupra secreţiei de ACTH, duce la creşterea
sintezei de ACTH (inclusiv a precursorului acestuia, pro-opio-melanocortina, care duce la
creşterea sintezei de melanotropină şi de melanină).

Manifestarea cea mai severă a bolii, criza Addisoniană, poate apare printr-o depresie extremă a
secreţiei de hormoni suprarenalieni şi determină apariţia unor tulburări severe:
- fatigabilitate musculară extremă,
- hipotensiune arterială severă, tahicardie
- hipoglicemie, hiponatremie, oligurie, hiperkaliemie.

3
 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI OSOS

Metabolismul osos are două funcţii esenţiale: menţinerea homeostaziei fosfocalcice şi

formarea/remanierea structurii scheletului. Ţesutul osos se găseşte într-un proces de continuă
remodelare, trecând prin fazele succesive ale unui ciclu de distrucţie (resorbţie) - reconstrucţie
osoasă. Metabolismul osos depinde de concentraţiile extracelulare ale fosforului, calciului,
magneziului şi de intervenţia unor factori reglatori sistemici (hormonali) şi locali
PTH acţionează pe receptori specifici: receptori tip1, stimulaţi de PTH şi molecule
asemănătoare, localizaţi în ţesuturile ţintă clasice (os, rinichi, intestin) şi receptori tip 2,
stimulaţi doar de PTH şi localizaţi în ţesuturi care nu sunt ţinta clasică a PTH (creier, pancreas,
ochi, placentă, testicol). Astfel, rezultă:
• PTH creşte concentraţia calciului şi fosforului seric prin mobilizare din ţesutul osos.
Numeroase celule, inclusiv cele din măduva osoasă, produc un compus solubil numit
osteoproteregina (OPG), care prin fixare pe liganzii osteoblastelor blochează activarea
osteoclastelor şi astfel asigură un feedback de control al lizei osoase. Pe lângă implicarea
în procesul de remodelare osoasă, osteoblastele asigură şi sinteza matricei osoase şi
mineralizarea ei.
• PTH creşte reabsorbţia calciului în tubul contort distal şi reduce reabsorbţia fosforului,
bicarbonatului, sodiului, potasiului, aminoacizilor în tubul contort proximal (rezultă o
urină alcalină şi acidoză hipercloremică ce favorizează ionizarea calciului)
• PTH stimulează absorbţia intestinală a calciului prin stimularea producerii de
1,25(OH)2D (stimulează α1 hidroxilaza renală).
Secreţia PTH este stimulată de hipocalcemie, hipomagneziemie moderată, hiperfosfatemie
şi este inhibată de hipercalcemie şi vitamina D. Hipomagneziemia severă inhibă secreţia PTH şi
creşte rezistenţa ţesuturilor periferice a la acţiunea PTH (adenilat ciclaza fiind Mg-dependentă).

⇒ hormonal: PTH, 1,25(OH)2D, calcitonină, sexosteroizi, corticosteroizi, hormoni tiroidieni, insulină;

⇒ factori locali (autocrini, paracrini):
⇒ TGFβ: stimulează formarea osului, proliferarea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă resorbţia
osoasă
⇒ IGF 1,2 (insuline like growth factors) : stimulează formarea osului, recrutarea, proliferarea,
activitatea osteoblastelor, dar favorizează şi diferenţierea osteoclastelor
⇒ IL-1, TNFα şi GM-CSF stimulează recrutarea şi diferenţierea osteoclastelor, favorizând resorbţia
osoasă, dar stimulează şi proliferarea osteoblastelor
⇒ PGE2, IFNγ, calcitonina reduc activitatea osteoclastului diferenţiat
⇒ IL-6: favorizează resorbţia osoasă, recrutarea şi diferenţierea osteoclastelor.
⇒ ioni - Echilibrul fosfocalcic depinde de transferul acestor ioni intre os, tractul intestinal şi excreţia renală.
PTH şi 1,25-(OH)2-D joacă un rol cheie în reglarea acestuia.
⇒ concentraţiile locale de calciu şi fosfat (pentru mineralizare este necesar raportul Ca/P = 3/2) influenţează
activitatea osteoblastelor, osteoclastelor, condrocitelor şi nivelul hormonilor calciotropi (PTH, vitamina
D)
⇒ concentraţia magneziului intervine în mineralizare şi în sinteza şi acţiunea PTH, 1,25(OH)2D
⇒ concentraţia hidrogenului are rol în demineralizarea osoasă, influenţând sinteza 1,25(OH)2D
⇒ fluorul stimulează activitatea osteoblastelor şi creşterea formării matricei osoase; deficitul de fluor
produce defecte ale mineralizării (carii), iar excesul conduce la fluoroză dentară, osteoscleroză.

Pe lângă PTH mai există şi peptide asemănătoare regiunii aminoterminale a PTH (PTHrP).
În mod fiziologic acestea acţionează ca factori de creştere şi diferenţiere locală, reglează tonusul
fibrelor musculare netede, stimulează proliferarea condrocitelor şi inhibă mineralizarea acestora.
De aceea, deficitul de PTHrP face ca embrionul să nu fie viabil. În condiţii patologice, poate
apare o creştere exagerată a PTHrP, prin secreţie de către diferite celule tumorale, ceea ce
explică hipercalcemia asociată stărilor maligne.

4
 Vitamina D provine din alimentaţie sau este sintetizată la nivelul tegumentelor expuse la
soare. Ea suferă două etape de activare, prin hidroxilare la nivel hepatic şi apoi renal. Deficitul
de calciu sau fosfor şi excesul de PTH stimulează, iar deficitul de PTH şi excesul de calciu sau
fosfor inhibă activarea renală a vitaminei D. Activarea receptorilor vitaminei D de pe ADN-
nuclear, determină sinteza unor proteine, cu următoarele efecte:
• cresc absorbţia de calciu şi fosfor la nivel intestinal prin transport activ
• reglează funcţia de mineralizare osoasă a osteoblastelor
• activează resorbţia osoasă prin osteoclaste.

Calcitonina secretată de celulele C din tiroidă, induce un efect fosfaturic minor, inhibă
resorbţia osoasă şi eliberarea de calciu şi fosfor din os de către osteoclaste.

TULBURĂRILE HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

Aproximativ 99% din calciu se găseşte in oase şi dinţi. Calciul din fluidele extracelulare
47%este legat de proteine, 47% este ionizat, iar restul formeză complexe (fosfat, citrat,
bicarbonat de calciu). Ehilibrul calciului în organism este fin reglat de factori hormonali (PTH,
vitamina D, Calcitonină) şi metabolici (legarea calciului de albumină depinde de pH-ul
plasmatic, respectiv în acidoză scade legarea, iar în alcaloză creşte legarea cu hipocalcemie
simptomatică).
Calciul ionizat este cel care controlează funcţii vitale (ex. contracţia musculară,
transmiterea neuronală, coagularea). La nivelul ţesutului osos acţionează indirect, prin
intermediul receptorilor pentru calciu de pe celulele paratiroidiene: creşterea calciului seric
ionizat inhibă secreţia de parathormon (PTH), iar scăderea acestuia stimulează eliberarea de
PTH. Dacă scăderea calciului ionizat este de scurtă durată, acută, efectele vor fi de scurtă durată
şi ele, pentru că PTH are durată de viaţă scurtă (aprox. 10min). Când scăderea calciului seric
ionizat este cronică, stimularea prelungită induce hiperplazia paratiroidiană.

HIPERCALCEMIILE
Hipercalcemia reprezintă creşterea concentraţiei calciului plasmatic peste 11 mg% (peste
5,5 mEq/l). Poate apare prin:
⇒ Mobilizarea crescută a calciului din oase :
⇒ hiperparatiroidism primar (tumori paratiroidiene, hiperparatiroidismului
familial, sindromului cu multiple neoplazii endocrine -multiple endocrine
neoplasia= MEN)
⇒ hiperparatiroidism secundar (ex. insuficienţa renală cronică scade activarea
vitaminei D, scade absorbţia de intestinală de calciu, rezistenţă osoasă la PTH,
scăderea excreţiei de fosfaţi)
⇒ hiperparatiroidism terţiar, ce apare pe fondul unei stimulări funcţionale de
durată cu hiperplazia organului şi formare de adenom
⇒ pseudohiperparatiroidism (neoplasme pulmonare, renale, mamare) cu
eliberarea de PTHrP, generează hipercalcemie paraneoplazică
⇒ imobilizare de durată, boală Paget, hipertiroidism, supradozare de vitamină A.
⇒ Tulburarea eliminării renale a calciului:
⇒ hipovolemie (stimulează reabsorbţia tubulară de apă şi electroliţi, inclusiv
calciu);
⇒ administrarea de diuretice tiazidice;
⇒ intoxicaţii cu vitamina D;
⇒ hipercalcemia benignă hipocalciurică a copilului (mutaţie la nivelul receptorilor
pentru calciu în paratiroide şi rinichi)
• Absorbţia intestinală crescută a calciului :
⇒ boli granulomatoase (sarcoidoză, tuberculoză, histioplasmoză, berilioză etc.)
5
 datorită unui nivel circulant crescut al 1,25(OH)2D (tulburări de
reglare/degradare) sau sensibilitate exagerată la vitamina D, cu răspuns favorabil
la corticoterapie;
⇒ supradozarea de vitamina D (ex. tratamentul/profilaxia rahitismului la copil,
tratamentul spasmofiliei);
⇒ aport alimentar excesiv de calciu (ex. lapte) în asociaţie cu substanţe alcaline
(tratament antiulceros), pentru că alcaloza diminuă eliminarea renală a calciului,
favorizând precipitarea acestuia la nivel renal (sindromul lapte-alcaline).

calcemie fosfatemie PTH PTHrP 1,25(OH)2D calciurie

Hiperparatiroidism ↑ ↓/N ↑ N ↑/N ↑/N
primar
Boli maligne ↑ ↓/N - ↑ ↓/N ↑
Hipercalcemia ↑ N ↑/N - N ↓
benignă
hipocalciurică a
copilului
Supradozarea ↑ ↑/N ↓ - ↑/N ↑
vitaminei D

Consecinţele hipercalcemiilor
Hipercalcemiile pot evolua asimptomatic sau simptomatic. Principalele modificări sunt:
⇒neurologice - creşterea calcemiei are efect depresiv asupra sistemului nervos central (apatie,
anxietate, depresie, până la confuzie, psihoze, comă) şi periferic (scăderea
reflexelor osteotendinoase, astenie musculară)
⇒cardiovasculare - creşte rezistenţa vasculară periferică şi inotropismul cardiac
⇒renale
− hipercalcemia severă scade fluxul sanguin renal până la insuficienţă renală acută
− hipercalcemiile cronice reduc rata de filtrare glomerulară şi scad capacitatea de
concentrare-diluare a urinei, favorizează depunerile de fosfaţi de calciu în
parenchimul renal ⇒ fibroză şi insuficienţă renală cronică
− în hipercalcemie calciul poate bloca efectele vasopresinei şi induce diabet insipid
nefrogen prin rezistenţă la vasopresină, cu pierdere de apă şi deshidratare.
⇒gastrointestinale - anorexie, greţuri, vărsături, constipaţie, ulcer peptic duodenal, rar
pancreatită
⇒calcifieri în ţesuturile moi - precipită fosfaţii de calciu în zonele cu pH alcalin.

HIPOCALCEMIILE
Hipocalcemia se caracterizează prin scăderea concentraţiei calciului plasmatic sub 8,5
mg%.
Principalele grupe de cauze în hipocalcemie
Hipopara insuficienţa secretorie a PTH:
tiroidismul ⇒ ereditară (absenţa congenitală a glandelor paratiroide,
sindromul Di George: agenezia timusului şi paratiroidelor,
hipoparatiroidismul idiopatic din sindromul poliglandular
autoimun tip 1)
⇒ dobândită (post-tiroidectomie, după tratament cu
radioiod, hemosideroză, metastaze, hipoparatiroidism
tranzitoriu al născuţilor din mame cu hiperparatiroidism,
afecţiuni inflamatorii ale paratiroidelor);
anomalii structurale ale moleculelor de PTH
rezistenţă periferică la acţiunea PTH

6
 (pseudohipoparatiroidism):
* anomalii ale receptorilor pentru PTH
* deficit de vitamină D (deoarece efectul PTH asupra
osului este dependent de prezenţa vitaminei D, deficitul
acesteia generează un hiperparatiroidism secundar cu
hipocalcemie)
* defect postreceptor (defect în sinteza cAMP,
anomalii ale proteinelor reglatoare)
* hipomagneziemia (este cea mai frecventă cauză de
hipocalcemiei la bolnavii spitalizaţi) determină supresia
secreţiei PTH şi rezistenţă periferică la acţiunea PTH .
Deficit de carenţa vitaminei D:
vitamina D * carenţă primară (deficit de sinteză tegumentară,
aport alimentar insuficient)
* carenţă secundară (tulburări de absorbţie, boli
hepatice cu scăderea sintezei DBP, boli renale cu scăderea
activării vitaminei D)
rezistenţă la vitamina D:
⇒ primară (deficit de fosfatază alcalină osoasă)
⇒ secundară
⇒ boli organice: sindroame de malabsorbţie,
pancreatita acută, insuficienţă renală
⇒ iatrogen: anticonvulsivantele (fenitoin,
fenobarbital) prin inducţie enzimatică hepatică cu
modificarea metabolismului vitaminei D, inhibă
absorbţia intestinală şi resorbţia osoasă a Ca2+.
Excreţia renală diabet fosfocalcic
crescută de acidoză metabolică
calciu unele nefropatii.
Sarcina şi spoliază (în lipsa unui aport adecvat) organismul matern de
alăptarea calciu.
Hiperfosfatemie efectul fizico-chimic al scăderii Ca2+ plasmatic
acută insuficienţă renală acută
Chelatorii de reduc calciul ionizat
calciu (citrat,
EDTA)

În concluzie, din punct de vedere fiziopatologic, principalele mecanisme de producere a

hipocalcemiei sunt:
• deficitul de secreţie sau de acţiune a PTH. Deficitul de PTH are ca şi consecinţe
diminuarea mobilizării din os şi a reabsorbţiei renale a calciului, cu hiperfosfatemie (prin
scăderea clearence-ului renal al fosfaţilor), diminuă formarea 1,25(OH)2D3 în rinichi.
• deficitul vitaminei D. În deficitul vitaminei D diminuă absorbţia digestivă a calciului şi
mobilizarea calciului din os sub acţiunea PTH.

calcemie fosfatemie PTH 1,25(OH)2D

Hipoparatiroidism ↓ ↑/N ↑/N N
primar
Pseudohipoparatiroidism ↓ ↑/N ↑ N
Deficit de magneziu ↓ N ↓/N N
Hipoparatiroidism ↓ ↓/N ↑ ↓
secundar

7
 Consecinţele hipocalcemiei
• creşterea excitabilităţii neuromusculare, cu crampe, parestezii; pozitivarea semnelor
Chwostek, Trousseau (care se accentuează după hiperventilaţie); crize de tetanie (contractura
dureroasă a flexorilor mâinii, mână de mamoş, spasm carpopedal, trismus,
laringobronhospasm, spasm al muşchilor respiratori: diafragm, intercostali);

• modificări cardio-vasculare: palpitaţii, tahicardie, fenomene anginoase tranzitorii prin

spasm coronarian;
• digestive: spasme ale muşchilor tractului digestiv (faringoesofagian, piloric, gastric), colici,
meteorism;
• tulburări neuropsihice: anxietate, confuzie, depresii, halucinaţii, delir, aspect de
pseudotumori cerebrale;
• tulburări trofice ale fanerelor, paradontopatii.

!!! Consecinţele creşterii PTH diferă în funcţie de raportul faţă de calcemie:

• Când prima dată scade calciul seric ionizat şi secundar creşte PTH, PTH acţionează pe
os şi creşte eliberarea de calciu, iar la nivel renal creşte reabsorbţia Ca.
• Dacă prima data creşte PTH, induce hipercalcemie prin creşterea eliberării de calciu
din os şi a absorbţiei la nivel intestinal (creşte activarea vitaminei D la nivel renal). La
nivel renal eliminarea de calciu depinde de nivelul filtrării (filtrare crescută duce la
eliminare urinară de calciu crescută, filtrare redusă duce la scăderea eliminării de calciu
în urină).

TULBURARILE HOMEOSTAZIEI FOSFORULUI

Concentraţia plasmatică a fosforului depinde de doi factori de bază:

⇒ absorbţia intestinală transcelulară (jejun), care este stimulată de calcitriolii
plasmatici
⇒ excreţia renală, dependentă de PTH (inhibă reabsorbţia în tubul proximal).

8
 HIPOFOSFATEMIA
Hipofosfatemia se consideră de la o concentraţie sub 1 mg/dl, şi apare ca urmare a:
⇒ aport alimentar scăzut (dietă bogată în carbohidraţi);
⇒ scăderea absorbţiei intestinale: deficit de vitamina D, malabsorbţie (patologie
intestinală), steatoree (afecţiuni pancreatice), substanţe antiacide (Al, Mg) ce
leagă fosfaţii, vărsături;
⇒ deplasarea fosfaţilor din ser în celule: alcaloză respiratorie severă, tratamentul
acidozei diabetice (deficit de insulină şi acidoza din DZ dezechilibrat reduc
fosforilarea, intrarea glucozei în celulă, astfel încât balanţa celulară netă a
fosfaţilor este negativă cu hiperfosfatemie; la administrarea de insulină creşte
transportul intracelular al glucozei şi fosforului în ficat şi muşchii scheletici),
realimentarea parenterală a bolnavilor
⇒ pierderi renale/reducerea reabsorbției renale:
⇒ PTH/PTHrP dependent- hieprparatiroidism primar,
hiperparatiroidism secundar, hipercalcemia PTHrP dependentă în
bolile magligne
⇒ PTH independent-rahitism hipofosfatemic X-linkat, hipofosfatemia
autosomal recesivă, hiperaldosteronism, hipomagneziemie, alcoolism
cronic
⇒ formare osoasă accelerată- după paratiroidectomie, tratamentul pentru deficitul
de vitamină D.

Consecinţele hipofosfatemiei depind de modul de instalare al acesteia:

• acută:
o anomalii detectabile ale structurii şi funcţiei celulare produce doar
hipofosfatemia extremă datorită reducerii nivelului ATP și a shift-ului
de la fosforilarea oxidativă la glicoliză
o tulburări hematologice- disfuncţie eritrocitară (datorită scăderii
nivelului ATP şi 2,3-DPG), disfuncţie leucocitară (tulburări ale
chemotactismului, fagocitozei) şi trombocitară (hemoragii
gastrointesinale spontane)
o tulburări neuromusculare- faiblesse muscular, letargie, confuzie,
halucinații, disartrie, disfagie, nistagmus, ataxie, hiporeflexie,
parestezie, hiperestezie, tulburări ale controlului sfincterelor, convulsii
comă sau chiar deces)
o rabdomioliză
o disfuncție respiratorie, cardiacă, renală (acidoză tubulară, glicozurie,
tulburări ale reabsorbției de sodiu și calciu)
• cronică: conduce la activarea funcţiei osteoclastelor, cu depleţia de fosfor din
ţesutul osos şi apariţia osteomalaciei hipofosfatemice.

!!! Hipofosfatemia severă, acută apare în mod special/exclucusiv la pacienții spitalizați cu

patologii severe care prezintă depleție preexistentă de fosfat (pierderi renale severe,
malabsorbție sau malnutriție severă)
!!! Hipofosfatemia cronică tinde să fie mai puțin severă (clinic dominată de tulburări
musculoscheletale- osteomalacie, fracturi patologice,slăbiciune musculară)

HIPERFOSFATEMIA
Hiperfosfatemia se consideră creșterea concentrației de fosfat seric peste 5.5. mg/dl și
poate apare ca urmare a:
⇒ tulburărilor de excreție renală-
• hipoparatiroidism
• insuficiență renală- hiperfosfatemia este cauză majoră de
9
 hiperparatiroidism secundar renal
• supresie paratiroidiană (hipercalcemie independentă de PTH,
hipermagneziemie severă sau hipomagneziemie)
• pseudohipoparatiroidism
⇒ creșterea fosfatului extracelular
• administrare rapidă de fosfat (intravenos, administrare orală sau intra rectală
a unor cantități crescute de laxative cu conținut de fosfat oral)
• injurie celulară severă sau necroză (accidente rutiere, rabdomioliză,
hipertermie, hepatită fulminantă)
• shift transcelular al fosfatului (redistribuire a fosfatului)- acidoza
metabolică, acidoza respiratorie

Consecinţele hiperfosfatemiilor sunt dependente de modul de debut şi progresie:

⇒ hiperfosfatemia acută, severă se datorează formării de precipitate de fosfat de
calciu ⇒ hipocalcemie (tetanie)
⇒ hiperfosfatemie cronică ⇒ calcifieri metastatice (renale, miocardice, pulmonare, în
ţesut subcutanat, conjuctival, tractul gastro-intestinal, arterele mici şi vene).

TULBURĂRILE HOMEOSTAZIEI MAGNEZIULUI

Concentrația de magneziu din ser este fin reglată fiind între de 0,7–1 mmol/L (1,5–2
eq/L; 1,7–2,4 g/dL), din care 30% este legat de proteine și 15% este se află sub formă de
complecși cu fosfat și alți anioni.
Cantitatea totală de magneziu din organism este de 25 g, 50% se află în os, din care
doar jumătate este insolubil.
Aproape întreg magneziul extrascheletal este prezent în celule, 95% fiind legat de
proteine și alte macromolecule. Deoarece doar 1% din magneziu se află în fluidele extracelulare,
evaluarea nivelului seric al acestuia nu reflectă cu precizie cantitatea totală din organism. Este
cel mai important cation intracelular bivalent.
Magneziul are funcţii importante în organism. Concentrațiile normale de magneziu și
calciu extracelular sunt cruciale pentru activitatea neuromusculară. Magneziul intracelular
formează un complex cheie cu ATP și este cofactor esenţial pentru diferite enzime necesare
metabolismului celular energetic şi sinteza macromoleculeleor. La nivelul osului, Mg reprezintă
un element structural.

HIPERMAGNEZIEMIILE
Hipermagnezeimiile sunt rare deoarece rinichiul poate elimina mari cantităţi de Mg.
Acestea pot totuşi apare ca hipermagneziemii simptomatice (perfuzia cu MgSO4 în
preeclampsie şi în IRC asociate cu exces de antiacide cu Mg).
Cauzele care dteremină instalarea hipermagneziemiei sunt:
- aportul excesiv-
- mobilizarea rapidă din țesuturile moi- traumatisme, șoc, sepsis
- tulburări de excreție- insuficiența renală
- altele- hipotiroidism, insuficiență corticosuprarenală
Creşterea Mg2+ are câteva efecte:
• depresiv pe joncţiunea neuro-musculară
• vasodilatator (hipotensiune arterială)
• scade conductibilitatea miocardică (bradiaritmii, asistolie, stop cardiac).
Hipermagneziemia determină hipocalcemie și hipercalciurie datorită supresiei
paratiroidiene precum și a tulburării reabsorbției de calciu.

10
 HIPOMAGNEZIEMIILE
Hipomagneziemia este consecința depleției semnificative a depozitelor de magneziu
(0.5-1 mmol/l).
Hipomagneziemiile pot fi determinate de:
• scăderea absorbţiei Mg:
o hipomagneziemie cu hipocalcemie secundară
o sindroamele de malabsorbţie (pancreatite acute)
o deficitul de vitamina D
o inhibitorii pompei de protoni
o alcoolici (etanolul are efect supresiv pe absorbţia intestinală a Mg)
• creşterea pierderilor:
o gastrointestinale (vărsături, diaree, fistule, aspiraţii gastrice)
o renale
o diuretice de ansă (furosemid, bumetamid, piretamid)
o antibiotice (gentamicina, amfotericinaB)
o antineoplazice (cisplatin)
• trecerea rapidă din spațiul extracelular
o redistribuirea intracelulară (recuperarea după cetoacidoza diabetică, în urma
corectării acidozei respiratorii)
o formare osoasă accelerată- postparatiroidectomie, tratamentul deficitului de
vitamina D
o altele- pancreatita, arsuri

Consecinţele hipomagneziemiilor :
• tulburări ale funcției neuromusculare- tetanie, tremor, convulsii
• hipocalcemie – ca urmare a tulburării sintezei de 1,25(OH)2D, a rezistenței
celulare la PTH precum și blochează secreţia de PTH fără a influenţa sinteza
acestuia (la valori foarte reduse de sub 1 mg/dl)
• hipopotasemie -hipomagneziemiile severe provoacă pierderi renale de potasiu
(nu se cunoaşte mecanismul).

MODIFICARI ALE METABOLISMULUI OSOS FARA MODIFICAREA

CALCEMIEI

Osteoporoza este definită ca o scădere a masei osoase totale indusă de creşterea

resorbţiei osoase. Deşi există o puternică determinare genetică, sunt numeroşi factori de mediu
care o pot influenţa. Masa osoasă totală depinde de nutriţie, activitate fizică şi reglare hormonală.
Din punct de vedere fiziopatologic se descriu:
o Osteoporoza generalizată
 Osteoporoza primară.
⇒ de involuţie
⇒ postmenopauză (tip I): se caracterizează prin reducerea mai ales a
substanţei spongioase a osului; deficitul estrogenic, pe lângă
consecinţele directe asupra ţesutului osos, reduce şi nivelul
calcitoninei, ceea ce determină o sensibilitate crescută a ţesutului osos
la acţiunea PTH; factorii favorizanţi: masa osoasă totală scade în
decada a IV-a, alimentaţie carenţată în calciu, activitate fizică redusă,
predispoziţie genetică, fumat, ţesut adipos în cantitate redusă (la
supraponderali datorită conversiei adipocitare a androgenilor în
estrogeni, osteoporoza este relativ rar întâlnită);
⇒ senilă (tip II): se caracterizează prin reducerea proporţională de masă
osoasă trabeculară şi corticală; apare la ambele sexe, după 70 ani,
11
 datorită scăderii funcţiei osteoblastelor, scăderii producerii
1,25(OH)2D3 cu hiperparatiroidism secundar;
⇒ juvenilă.

Osteoporoza secundară: de cauze endocrine (hipercorticism,

hipertiroidism, hiperparatiroidism, hipogonadism, hiperprolactinemie,
diabet zaharat); de cauze gastrointestinale (gastrectomie subtotală,
sindrom de malabsorbţie, colestază cronică, ciroză biliară primară); de
cauze alimentare (malnutriţie severă, alcoolism cronic); metabolice,
renale, genetice, de imobilizare.
o Osteoporoza localizată (imobilizare, reumatism inflamator, patologia măduvei
osoase, metastaze osoase, sindrom Südeck).

Clinic osteoporoza poate fi asimptomatică, sau poate determina manifestări datorate

fracturilor patologice sau deformării oaselor.

Din punct de vedere fiziopatologic, poate fi afectat procesul de creştere osoasă (zona epifizară)
sau procesul de remaniere a osului format, descriindu-se tulburări generalizate sau localizate
ale metabolismului osos. Tulburări ale echilibrului dinamic între procesul de distrucţie -
remaniere osoasă se manifestă preferenţial în zonele unde aceste procese se desfăşoară mai
intens (în ordine descrescândă): coloana vertebrală, bazin, coaste, membre inferioare, centura
scapulară, membre superioare, craniu.

Osteopatiile sunt afecţiuni generalizate ale scheletului, constând în diminuarea/ mai rar
creşterea, masei osoase.
Osteita fibrochistică apare în hiperparatiroidism, datorită intensificării funcţiei
osteoclastice de resorbţie a osului mineralizat.
Hiperostoza (osteoscleroza) se caracterizează prin bilanţ osos pozitiv (ex. osteopetroza
Albers-Schönberg, deficit de răspuns al osteoclastelor la acţiunea PTH).

Anomaliile matricei osoase pot fi determinate de:

1. Anomalii ale structurii şi sintezei colagenului: osteogeneza imperfecta, boala
Marfan, sindrom Ehler-Danlos, deficit vitamină C .
2. Anomalii ale metabolismului mucopolizaharidelor din structura osteoidului
3. Tulburări de mineralizare: (modificarea raportului dintre faza minerală şi matrice)
dacă afectează osul în creştere (copil) generează rahitismul, iar mineralizarea defectuoasă a
osului nou-format (la adult) produce osteomalacie.
Rahitismul este manifestarea epifizară a mineralizării defectuoase (insuficienta
mineralizare şi resorbţie a cartilajului).
Osteomalacia este definită ca un defect de mineralizare osoasă la adult. În osteomalacie
dispare sau se reduce frontul de mineralizare (situat la joncţiunea dintre osul mineralizat şi
osteoid), iar histologic se observă lărgirea straturilor de osteoid.
În apariţia osteomalaciei şi rahitismului sunt incriminaţi câţiva factori majori: tulburarea
sistemului endocrin al vitaminei D, deficitul de fosfor, deficitul de calciu. La început deficitul de
calciu din osteomalacie stimulează secreţia de PTH şi secundar apare hipercalcemia şi creşte
excreţia de fosfaţi. In stadii avansate hipocalcemia este corectată, dar hipofosfatemia se
agravează. Clinic osteomalacia determină dureri osoase, astenie musculară.

12
FIZIOPATOLOGIA TULBURӐRILOR PUBERTARE
Pubertatea fiziologicӑ se caracterizeazӑ prin maturare sexualӑ, dezvoltarea caracterelor sexuale
secundare, creştere corporalӑ rapidӑ şi instalarea capacitӑții de reproducere. Vârsta pubertății este
multifactorială, implicând factori genetici și de mediu. Intervalul normal pentru debutul
pubertății la fete este între 8 şi 13 ani și pare să fie în scădere. La bӑieți vârsta fiziologicӑ de
instalare a pubertӑții este între 9-14 ani.
1. Pubertatea precoce
La fete, instalarea semnelor clinice ale pubertӑții (în special apariția dezvoltӑrii glandelor
mamare şi a pilozitӑții pubiene) înaintea vârstei de 8 ani este definitӑ ca pubertate precoce.
Pubertatea precoce la băieți este definită ca instalarea dezvoltӑrii pubertare (genital şi
caractere sexuale secundare) înainte de vârsta de 9 ani.
Obezitatea, hormonii precum leptina şi ghrelina, precum şi substanțele chimice cu rol de
disruptori endocrini sunt factori care contribuie la instalarea pubertӑții precoce. Substanțele
chimice cu rol de disruptori endocrini pot mima, bloca sau altera sistemele de semnalizare
implicate în secreția hormonilor sexuali.
Pubertatea precoce poate fi centralӑ (gonadotrop dependentӑ) sau perifericӑ (gonadotrop
independentӑ) denumitӑ şi pseudo-pubertate. Pubertatea precoce centralӑ apare atunci când axul
hipotlamo-hipofizo-gonadal funcționeazӑ normal, dar premaur. Mai exact, ea rezultӑ ca urmare a
incapacitӑții inhibiței centrale a puls generatorului hipotalamic de Gonadotropin-releasing
hormone-GnRH (gonadostat). Acest fenomen apare frecvent ca urmare a tulburӑrilor sistemului
nervos central cum ar fi anomaliile congenitale (hidrocefalia), infecțiile, traumatismele sau
tumorile (hipotalamice, pineale). Se pot întâlni şi forme idiopatice.
Pubertarea precoce perifericӑ este gonadotrop independentӑ, în absența activitӑrii axului
hipotalamo-hipofizar şi apare atunci când hormonii sexuali sunt produşi prin alte mecanisme
decât cele care implicӑ stimularea gonadotropinicӑ. Poate fi fie geneticӑ fie exogenӑ. Tumorile
producӑtoare de hormoni sexuali (tumori gonadale) precum şi administrarea preparatelor pe bazӑ
de estrogeni sunt unele dintre cauze. La bӑieți, pseudo-pubertatea sau pubertatea precoce
perifericӑ se caracterizeazӑ prin creșterea testosteronului cu supresia LH. Cauzele includ
hiperplazia adrenală congenitală, neoplasmele testiculare secretante de testosteron secretoare sau
mutații ale receptorului pentru LH (conduce la secreție necontrolatӑ de testosteron
=testotoxicoza).
Pubertatea precoce poate fi completă, incompletӑ şi mixtă şi se referӑ la dezvoltarea
prematurӑ a tuturor sau a unei singure caracteristici sexuale secundare. La fete, telarha prematurӑ
reprezintӑ creşterea glandelor mamare înainte de vârsta de 8 ani şi este consecința creşterii
tranzitorii a secreției de estrogeni sau a creşterii sensibilitӑții glandelor mamare la valorile
circulante reduse de estrogeni prezente înainte de pubertate. Adrenarha prematurӑ (dezvoltarea
prematura a pilozitatii axilare) precum şi pubarha prematura (apariția timpurie a pilozitӑții
pubiene) apar şi se asociazӑ producției uşor crescute de hormoni androgeni suprarenalieni
(dehidroepiandrosteron, androstendion)
2. Pubertatea întârziatӑ (tardivӑ) este definitӑ ca absența caracterelor sexuale
secundare pânӑ la vârsta de 13 ani, absența menarhei pânӑ la 16 ani, sau o distanțӑ de 5 ani sau
mai mult între dezvoltarea glandelor mamare şi instalarea menarhei.
Pubertatea întârziată la băieți (mai frecventă decât la fete) este de obicei definită ca o
forma temporară de hipogonadism hipotalamic hipogonadotropic în care dezvoltarea sexuală nu
a început pânӑ la vârsta de 13,5 ani.
3. Dezvoltarea pubertarӑ asincronӑ apare atunci când existӑ o deviere de la modelul
normal de dezvoltare pubertarӑ. Este caracteristică pseudo-hermafroditismului masculin datorită
insensibilității la hormonii androgeni.
4. Dezvoltarea pubertarӑ heterosexualӑ presupune dezvoltare pubertarӑ conformӑ cu
vârsta dar prezintӑ unele caracteristici ale sexului opus.
Cea mai frecventӑ cauzӑ de dezvoltare pubertarӑ heterosexualӑ este sindromul ovarului
polichistic care presupune dezvoltarea unor caracteristici sexuale secundare specifice bărbaților
la vârsta normală de pubertate. Sindromul ovarului polichistic începe de obicei la pubertate sau
în apropierea ei, cu hirsutism și menstruație neregulată din perioada menarhei. Multe fete care
13
dezvoltă acest sindrom sunt supraponderale în copilărie, iar obezitatea este în mod clar un factor
de risc.

TULBURĂRI ALE GONADELOR

Tulburări ale funcției endocrine a ovarului
Tulburările funcției endocrine a ovarului se traduc prin:
• insuficiență ovariană sau hipogonadism care are ca și consecință apariția
amenoreei
• disfuncția ovariană din boala polichistică ovariană care se asociază frecvent cu
amenoreea (este secundară anovulației cronice)
Amenoreea (lipsa sângerării menstruale) poate fi:
• amenoree primară - absența perioadelor menstruale pânӑ la vârsta de 16 ani
• amenoree secundarӑ- lipsa perioadelor menstruale timp de 3-6 luni sau mai mult la
o femeie cu menstruații prezente anterior
De asemenea amenoreea poate fi:
• anovulatorie – lipsa ovulației și a menstrelor este cea mai frecventă formă de
amenoree și apare ca urmare a disfuncției hipotalamice, pituitare, insuficiența
ovariană, a altor endocrinopatii (sindrom Cushing, hipertoroidism, hipotiroidism,
hiperprolactinemie, obezitate, ovar polichistic, tumori care produc hormoni
androgeni, estrogeni sau gonadotropină corionică) sau a bolilor genetice
Anovulația cronică presupune un număr adecvat de foliculi, care însă sunt incapabili să
se maturizeze și să producă ovulația. Anovulația cronică se manifestă ca amenoree cu sângerare
intermitentă (cauzată de o creștere exagerată necoordonată a endometrului ca răspuns la
stimularea de cӑtre estrogen).
Atât hipertiroidismul cât și hipotiroidismul pot modifica funcția ovariană și metabolismul
androgenilor și estrogenilor. Mai exact, are loc scăderea clearance-ului androgenilor rezultând
creşterea transformӑrii periferice a acestora în estrogeni, având ca rezultat tulburӑrile menstruale.
O altă cauză de anovulație cronicӑ este hiperprolactinemia care induce alterarea activitӑții
pulsatile a GnRH.
• ovulatorie- mai puțin frecvent întâlnită, apare ca și consecință a unor anomalii
anatomice ale tractului genital la femei cu funcție hormonală normală. În această
categorie intră tulburări uterine sau ale fluxului menstrual cum ar fi distrugerea
endometrului după chiuretaj asociat cu infecție (sindromul Asherman).

1. Insuficiența ovariană
Insuficiența ovariană este definită ca deficitul de sinteză a hormonilor sexuali ovarieni
și/sau amenoree/infertilitate.
Din punct de vedere etiopatogenetic și în funcție de momentul apariției insuficiența
ovariană poate fi:
• primară (ovariană) –hipogonadism hipergonadotrop (valorile FSH și LH sunt
crescute)
- cu debut prepubertar- anovaria prepubertară cu infantilism genital,
amenoree primară și infertilitate definitive, modificări somatice și
tulburări psihocomportamentale. Tot în această categorie se regăsesc
disgeneziile gonadale (sindromul Turner) precum și defectele de sinteză a
hormonilor ovarieni
- cu debut postpubertar- de cauză iatrogenă sau autoimună, pierderea
prematură a foliculilor și sindroame în care ovarele cu foliculi sunt
rezistente la stimularea gonadotropinicӑ. În aceste cazuri se observă
amenoree și infertilitate secundare, involuția carecterelor sexuale
secundare, tulburări metabolice (dislipidemie, osteoporoză)
• centrală (hipotalamo-hipofizară)- hipogonadism hipogonadotrop (valorile FSH
și LH sunt scăzute)
14
 - cu debut prepubertar- în afecțiuni hipotalamice organice (sindrom
Kallman, sindrom Laurence- Moon Biedl, sindrom Prader-Willi, tumori,
traumatisme) sau funcționale (amenoreea și anorexia psihogenă). În
aceste cazuri amenoreea este primară
- cu debut postpubertar- în afecțiuni hipotalamice organice (tumori,
infecții, boli infiltrative) sau funcționale (amenoree de stress, indusă de
efort fizic susținut și intens, anorexia nervoasă)
- în boli hipofizare
!!! Tulburările hipotalamusului sau ale hipofizei au ca rezultat fie lipsa secreției
hormonale fie disfuncționalitatea GnRH și, ca şi consecință, incapacitatea hormonilor
gonadotropi de a menține producția de steroidianӑ ovarianӑ. În aceste cazuri amenoreea
este secundară.

2. Sindromul ovarului polichistic

Sindromul ovarului polichistic (SOP) afectează 2-5% din femeile de vârstă reproductivă
și se caracterizeazӑ prin :
1. exces de hormoni androgeni
2. anovulație
3. prezența unor chiste ovariene subcapsulare de dimensiuni mici
SOP a fost descris pentru prima dată ca un sindrom caracterizat prin amenoree secundarӑ,
hirsutism și obezitate, dar tabloul clinic este variabil existând femei care pot prezenta doar
amenoree.
Fiziopatologia SOP :
1. Tulburarea centralӑ este creşterea producției ovariene de hormoni androgeni
(androstendion, dehidroepiandrosteron), dar poate apare şi hiperproducția suprarenalianӑ.
Enzima implicatӑ în sinteza de hormoni androgeni citochrom P450c17α (17α-hidroxilaza)
exprimatӑ atât în ovar cât şi în glanda suprarenalӑ prezintӑ tulburӑri de reglare.
2. La nivelul țesutului adipos excesul de androgeni este convertit în estrogeni, un efect
care este exacerbat de obezitate.
3. Concentrația SHBG este redusă (cu aproximativ 50%), ceea ce crește procentul
fracțiunii libere active de estradiol și testosteron
4. Excesul de estrogeni determină o stimulare permanentă a secreției de LH și o inhibiție
a celei de FSH.
5. Sub influența valorilor reduse, dar constante de FSH, creșterea foliculară este stimulată
continuu, dar nu are loc maturarea corespunzătoare necesară pentru ovulație, având drept
consecință lipsa ovulației (alterarea foliculogenezei cu stare anovulatorie cronică). Deși nu
este atins potențialul maxim de creștere, durata de viață a foliculilor poate fi extinsă cu câteva
luni sub formă de chiste foliculare multiple (diametru de 2-10 mm). Foliculii ovarieni devin
mai apoi atrezici și sunt înlocuiți de foliculi noi cu același potential limitat de creștere.
6. Absența formării corpului galben (datorită perturbării maturării foliculare și a lipsei
ovulației) duce la scăderea secreției de progesteron. Deficitul de progesteron determină
creșterea secreției hipofizare de LH.
7. Femeile cu SOP prezintă rezistența la insulină disproporționată fațӑ de gradul de
obezitate. Mecanismul pare să implice un defect post receptor posibil legat de scăderea expresiei
transportatorului de glucoză. Hiperinsulinemia rezultată pare să contribuie la hipersecreția
ovariană androgenicӑ și stimularea directă a producției LH hipofizar.
Consecințele hiperandrogenismul sunt: apariția amenoreei, anovulație cronică,
infertilitate, chiste ovariene. Periferic, hiperandrogenismul duce la hirsutism, acnee și alopecie de
tip masculin (dependentӑ de androgen).
Valorile crescute de estrogeni sunt asociate cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului
endometrial.
!!! Pacientelele cu hiperandrogenism din cauze total diferite (de exemplu, boala Cushing
și hiperplazia suprarenală congenitală) prezintă, de asemenea, amenoree, sugerând că
modificările structurale ale ovarelor sunt secundare feedback-ului perturbat.
15
 Tulburări ale funcției endocrine a testiculului
Hipogonadismul masculin
Hipogonadismul este definit ca deficitul de sinteză a hormonilor androgeni testiculari
și/sau diminuarea spermatogenezei.
Clasificarea etiopatogenetică și în funcție de momentul apariției hipogonadismului
cuprinde:
• Hipogondismul primar (testicular)- hipogonadism hipergonadotrop cu debut pre
sau postpubertar
• Hipogondismul secundar (hipotalamo-hipofizar)- hipogonadism
hipogonadotrop cu debut pre sau postpubertar
• Defecte de acțiune a hormonilor androgeni- lipsa completă sau incompletă a
sensibilității pentru hormonii androgeni

Hipogonadismul hipergonadotrop
Hipogonadismul primar hipergonadotrop se caracterizează prin sinteza deficitară de
testosteron sau a metaboliților săi (estradiol și DHT- dihidrotestosteronul) și/sau defecte în
spermatogeneză de cauză testiculară. De reținut că aproximativ 10%- 15% dintre subiecții de sex
masculin prezintă defecte izolate de spermatogeneză cu conservarea funcției celulare Leydig și
cu păstrarea concentrațiilor normale de testosteron circulant. Hipogonadismului combinat care
presupune spermatogeneză și secreție hormonală deficitare este semnificativ mai rar întâlnit.
Cauzele care sunt responsabile de instalarea hipogonadismului hipergonadotrop sunt:
• Prepubertar- anomaliile genetice (sindromul Klinefelter), criptorhidria, anorhia
congenitală, apalzia celulelor Leydig, boli infecțioase, traumatisme, iradiere,
medicamente, tratamente chirugicale
• Postpubertar- orhita virală, traumatismele, distrofia miotonă, chimioterapia sau
radioterapia testiculară, medicamente, tratamente chirurgicale
Ca urmare a scăderii sintezei de testosteron are loc o creștere compensatorie a
concentrațiilor serice de FSH și LH. Concentrațiile crescute de LH stimulează aromatizarea
testosteronului și a precursorului testosteronului, ceea ce duce la creșterea producției de
precursorilor de estradiol. Raportul relativ ridicat estradiol/ testosteron determină grade variabile

16
de ginecomastie la pacienții cu sindrom Klinefelter. Concentrațiile crescute de estradiol seric
stimulează ficatul să producă mai mult SHBG, ceea ce duce la o scădere a testosteronului liber.

Hipogonadismul hipogonadotrop
Hipogonadismul secundar hipogonadotrop se caracterizează prin sinteza deficitară de
testosteron și/sau defecte în spermatogeneză de cauză hipotalamo-hipofizară.
Etiopatogeneza hipogonadismului hipogonadotrop este după cum urmează :
 panhipopituitarismul
 deficitul izolat de hormoni gonadotropi
• prepubertar
o congenital (sindromul Kalmann, sindromul Prader-Willi,
sindromul Laurence-Moon-Bardet-Biedl)
o dobândit- adenoame hipofizare, craniofaringiom, sindrom
Cushing, hiperprolactinemia, hemocromatoza
• postpubertar
o congenital – deficit parțial de LH și FSH
o dobândit- adenoame hipofizare, sindrom Cushing,
hiperprolactinemie, hemocromatoza, medicamente
Tulburările care își au originea la nivelul hipotalamusului (GnRH) sau a hipofizei (LH și
FSH) sunt în mare parte cauzate de mutații ale genelor implicate în biosinteza hormonilor, a
factorilor de creștere sau a receptorilor precum și de tulburări ale căilor de transducție a
semnalelor hormonale și sunt după cum urmează:
Hipogonadismul hipogonadotrop apare și în cazul:
• Sindromul tumoral hipofizar- determină hipogonadism hipogonadotrop ca
urmare a tulburărilor de eliberare a LH și FSH, fie prin compresiunea directă
asupra sistemului portal fie prin scăderea secreției acestor hormoni gonadotropi.
• Hiperprolactinemia deterrmină hipogonadism ca urmare a interferării cu eliberarea
pulsatilă a GnRH
• Abuzul de hormoni steroizi anabolizanți – determină perturbarea mecanismului
feedback negativ de reglare hipotalamo-hipofizar și are ca și consecințe inhibarea
eliberării de LH și FSH. Deficitul acestor hormoni perturbă atât sinteza endogenă de
testosteron cât și spermatogeneza normală întrucât aceasta necesită un nivel adecvat
atât de FSH, cât și de testosteron testicular.
Hipogonadismul hipogonadotrop este o cauză rară de infertilitate masculină, care
derivă fie ca urmare a perturbărilor producției (producție redusă) de GnRH asociate
consecutiv cu diminuarea nivelului circulant de FSH și LH, fie a unor tulburări hipofizare cu
GnRH normal dar care determină deficite primare de FSH și/sau LH. Aceste defecte au ca și
consecințe deficitul secreției de hormoni androgeni precum și diminuarea/suprimarea
spermatogenezei.
În general, consecințele deficitului de testosteron depind de vârsta la care acesta se
instalează precum și de severitatea acestuia.
• Deficitul de androgeni instalat în perioada prepubertară determină :
- tulburări de creștere și de dezvoltare- statură eunucoidă, dizarmonică
datorită cartilajelor de creștere a oaselor lungi care rămân deschise.
Acestea continuă să crească sub influența factorului de creștere insulin like
1 și a altor factori de creștere. Astfel, oasele lungi ale extremităților
superioare și inferioare cresc proporțional cu scheletul axial
- musculatura este slab dezvoltată, se observă reducerea forței și a
rezistenței musuclare
- pilozitatea facială, axilară, pubiană este redusă sau lipsește
- vocea rămâne infantilă datorită lipsei de dezvoltare a laringelui
• Deficit hormonal postpubertar- morfotip normal, involuția de intensitate variabilă
a caracterelor sexuale dobândite la pubertate, diminuarea libidoului.
17