HIPERTENSIUNEA ARTERIAL ENDOCRIN

Hipertensiunea arterial reprezint un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare principala cauz de mortalitate astzi ceea ce indic necesitatea identificrii i tratrii tuturor persoanelor hipertensive. Bolile endocrine sunt responsabile de un procent redus de cazuri de HTA; totui, hipertensiunea fiind att de frecvent afectnd 1/6 din aduli chiar i o fracie redus reprezint mii de pacieni. Totodat, disfunciile endocrine pot fi implicate direct sau indirect n patogenia hipertensiunii arteriale primare, eseniale sau idiopatice.

Cauze endocrine ale hipertensiunii arteriale:

A. HTA mediat prin catecolamine B.HTA mediat de sistemul renin angiotensin

C. HTA mediat prin mineralocorticoizi

D.HTA mediat prin volum E. HTA prin mecanisme necunoscute

A. HTA mediat prin catecolamine:

Feocromocitom i neuroblastom Stress acut (postoperator, hipoglicemie) Boli neurologice (tetraplegie, hipertensiune intracranian) Exogen: simpatomimetice, IMAO, alimente cu tiramin

B. HTA mediat de sistemul renin angiotensin:

Renovascular Tumori secretante de renin Boli ale parenchimului renal Coarctaia de aort HTA estrogen indus (?)

C. HTA mediat prin mineralocorticoizi:

Hiperaldosteronismul primar Sindromul Cushing Sindromul adrenogenital congenital Rezistena la glucocorticoizi Deficiena de 11 hidroxisteroiddehidrogenaz Exogen: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi

D. HTA mediat prin volum:

Retenia de sodiu la nivel renal (sindrom Liddle sau Gordon) Acromegalia Creterea volumului intravascular (policitemia)

E. Mecanisme necunoscute:

Hipercalcemia (hiperparatiroidism) Hipotiroidism Terapia cu steroizi gonadici HTA gestaional.

HTA mediat prin mineralocorticoizi:

Hiperaldosteronismul primar Sindromul Cushing Sindromul adrenogenital congenital Deficiena de 11 hidroxisteroiddehidrogenaz Exogen: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi

a, HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

Sindrom descris de Conn care se datoreaz producerii excesive de aldosteron de ctre corticosuprarenal. Excesul cronic de aldosteron are drept rezultat: retenie de sodiu, depleie de potasiu, alcaloz hipokalemic i hipertensiune arterial. Frecvena - 0,05 i 2% din populaia hipertensiv iar Conn consider c 10 pn la 20% din bolnavii cu HTA esenial au mici adenoame glomerulare hipersecretante de aldosteron. Sindromul este mai frecvent ntre 30 i 50 ani i afecteaz n special femeile (raport 3:1 fa de brbai).

Etiologie:

adenom adrenocortical solitar al zonei glomerulare, productor de aldosteron (sindromul Conn clasic) 65% hiperplazia uni sau bilateral difuz, microsau macronodular 30% (hiperaldosteronismul idiopatic) carcinomul adrenocortical hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi.

Fiziopatologie:
Excesul de aldosteron va duce la: - retenie de sodiu prin aciunea la nivelul tubului renal distal, ceea ce va duce la hipernatremie i expansiune a volumului lichidelor extracelulare cu hipertensiune arterial consecutiv; - depleie potasic prin creterea eliminrii urinare de potasiu cu hipokalemie; asocierea hipokalemiei cu

hiperkaliurie reprezint un criteriu sigur de hiperaldosteronism (n absena tratamentului prelungit cu diuretice sau laxative);

- stimularea direct a secreiei de ioni de H+ care, asociat acumulrii intracelulare de H+ n locul K+ pierdut, determin alcaloza metabolic cu creterea pHului plasmatic, a bicarbonailor i rezervei alcaline; - creterea excreiei de magneziu; -deprimarea sistemului renin - angiotensin.

Tablou clinic:
Se caracterizeaz prin asocierea a trei sindroame: cardiovascular neuromuscular renourinar

1, Sindromul cardiovascular

Constant, se caracterizeaz prin hipertensiune arterial sistolo-diastolic benign, cu valori de pn la 200 mmHg pentru maxim, i 100 mmHg pentru minim, cu toleran bun i valori n general constante. Bolnavii pot prezenta:

Rar hipertensiunea arterial are evoluie malign.

cefalee occipital, frontooccipital sau n casc, grea i vrsturi scderea tensiunii n ortostatism bradicardie.

2. Sindromul neuromuscular
Prezent n majoritatea cazurilor, are manifestri variate. - Constanta este astenia muscular cu aspect miasteniform cu jen la deglutiie, imposibilitatea de a ine capul vertical, ptoz palpebral bilateral. - Pe fondul asteniei musculare pot aprea accese paretice paroxistice, instalate brusc, cu impoten funcional tranzitorie; se manifest frecvent la nivelul membrelor inferioare i au evoluie ascendent. - Se mai descriu paralizii musculare flasce cu hipotonie, asimetrice i contracii musculare brute, cu senzaie de arsur, cu revenire rapid i spontan, frecvente la muchii gambei. - Crizele sunt nsoite de diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase. Aceste manifestri neuromusculare pot deveni manifeste sau sunt exagerate prin administrarea de diuretice n tratamentul hipertensiunii arteriale sau pentru combaterea edemelor. -Izolat sau alternnd cu episoadele descrise apar fenomene de hiperexcitabilitate neuromuscular: crampe i spasme musculare, acroparestezii, n special de extremiti, semnele Chvostek i Trousseau, crize de tetanie sau contractur generalizat

3. Sindromul reno-urinar
Constant, se manifest prin:

poliurie (ntre 3 i 5 litri/24 ore) nicturie

poliuria este urmat adesea de polidipsie compensatoare

Depleia potasic este cea care determin nefropatia kaliopenic (sau diabetul potasic) caracterizat prin scderea capacitii de concentrare - densitate urinar sub 1015, urin cu pH-ul neutru sau alcalin, prin secreie excesiv de ioni de amoniu i de biocarbonat, azotermie moderat.
Evoluia prelungit duce la leziuni renale cu caracter particular - nefropatie cu leziuni arteriale i ale tubilor proximali de tip degenerativ.

Investigaii paraclinice (1):

a) Teste funcionale directe: 1. Dozarea aldosteronului plasmatic i urinar i a tetrahidroaldosteronului urinar dup regim normosodat i 6 ore de repaus la pat evideniaz: hiperaldosteronemie (cu valori de - peste 20 ng/dl n adenoame i - sub 20 ng/dl n hiperplaziile adrenocorticale); hiperaldosteronurie (cu valori medii de 37,6 3 g/24 ore n adenoame i 22,5 1,5 /24 ore n hiperplaziile adrenale). Concentraia plasmatic a aldosteronului nu se modific sau chiar scade dup 2 - 4 ore de ortostatism n cazul adenoamelor adrenocorticale Ortostatismul produce creteri ale aldosteronemiei la cei cu hiperplazie adrenal.

2. Dozarea unor precursori hormonali (DOC, corticosteron, 18 hidroxicorticosteron) - poate arta creterea produciei acestora.
3. Activitatea reninei plasmatice (ARP) este diminuat sau absent n hiperaldosteronismul primar (spre deosebire de cel secundar unde ARP este crescut).

Investigaii paraclinice (2):

b) Teste funcionale indirecte:

1. Ionograma seric i urinar repetat la 3 - 4 zile consecutiv, sub regim sodic normal i nefolosirea diureticelor i/sau laxativelor n timpul probelor sau n zilele ce le preced, evideniaz: hipokalemie cu valori sub 2 mEq/l; hiperkaliurie peste 60 - 70 mEq/24 ore; hipernatremie moderat (138 - 152 mEq/) cu hipercloremie; alcaloz hipercloremic. Raportul urinar i salivar Na+/K+ este sczut sub 2. 2. Examenul urinii arat: izostenurie, proteinurie, alcalinitate. 3. Traseul electrocardiografic prezint modificri induse de tulburrile hidroelectrolitice (n special de hipokalemie): PQ scurtat, QT alungit, QRS cu amplitudine crescut, ST subdenivelat, unda T aplatizat sau inversat, unda U vizibil. 4. Electromiograma evideniaz semne de excitabilitate neuromuscular: multiplete, dublete, triplete.

Investigaii paraclinice (3):

c) Teste dinamice - se folosesc: testul de ncrcare salin: administrarea a 200 mEq NaCl timp de 3 zile duce n mod normal la supresia secreiei de aldosteron i creterea moderat a natriurezei. n sindromul Conn se produce ns o scdere important a potasemiei. proba la Spironolacton (testul Biglieri). Spironolactona corecteaz tulburrile electrolitice din hiperaldosteronism, ducnd la - creterea potasemiei n hiperaldosteronismul primar - absena rspunsului n hipopotasemiile de alt natur. d) Investigaiile imagistice - permit evidenierea i localizarea tumorii: examene radiologice, arteriografie, ultrasonogram, scintigrafie suprarenal, tomografie computerizat , rezonan magnetic

Diagnosticul pozitiv
Sugerat de clinic este confirmat de datele de laborator (hipokalemie cu hiperkaliurie, mineralocorticoizi crescui cu activitatea reninei plasmatice sczut) i imagistice.
1. Teste de screening i confirmare la pacieni hipertensivi cu hipokalemie spontan i uor provocabil: Screening: raport conc. plasmatic a ADS/ARP crescut Confirmare: Aldosteron crescut i nesupresibil ARP sczut Secreia de glucocorticoizi normal 2. ncadrare n forme clinice: Examen CT diagnostic diferenial ntre adenom i hiperplazie Scintigrama cu iod-colesterol : Captare asimetric dup 48 ore adenom Captare simetric dup 72 de ore hiperplazie Cateterizarea vv. suprarenale cu dozarea aldosteron difereniaz formele unilaterale (adenom) de cele bilaterale (hiperplazie) n hiperplazia bilateral apare supresie a ADS dup infuzia salin n hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi apare supresia la DXM 2mgx3 zile.

Tumor suprarenal dreapt

Diagnosticul diferenial
1.Hiperaldosteronismul secundar cu hipertensiune din: HTA renovascular Tumori secretante de renin Boli de parenchim renal Coarctaia de aort HTA estrogen indus 2. HTA mediat prin mineralocorticoizi de alte cauze: Sindromul Cushing; Sindromul adrenogenital congenital deficit de 11 beta i 17 alfa hidroxilaz; Rezistena la glucocorticoizi Deficiena de 11 hidroxisteroid dehidrogenaz; Exogen: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi.

Evoluie i complicaii:

Evoluia sindromului Conn: persistena

HTA la 25% dintre pacieni postoperator

Complicaii: aritmii, nefropatia

hipokalemic, complicaii ale hipertensiunii arteriale.

Tratamentul sindromului Conn

Obiective: - excluderea sursei de aldosteron tratarea tulburrilor electrolitice Este individualizat funcie de forma clinic, vrst i starea bolnavului. 1. Tratament chirurgical - n adenomul glomerular se practic adenomectomie sau adrenalectomie subtotal sau total (n funcie de dimensiuni i aspectul histologic) cu controlul adrenalei controlaterale. n hiperplazia adrenal bilateral macro- sau micronodular se indic suprarenalectomia bilateral total sau subtotal. 2. Tratamentul medicamentos Preoperator, n formele hiperplazice, n cazuri inoperabile sau la bolnavii cu leziuni renovasculare i cardiace avansate, se utilizeaz terapia reechilibrant a balanei de potasiu, cu: - Spironolacton: 100 - 300 mg/zi n tratamente de durat i 5 - 7,5 mg/kg/zi preoperator; - Amilorid - C: 10 - 40 mg/zi la adult i 0,625 mg/kg/zi la copii; - Captopril: de la 25 - 50 mg/zi la 450 mg/zi. n cancerul glomerular se poate utiliza Cisplatin (Platinol) n doze mari timp ndelungat

Prognostic:

bun n cazul tratamentului precoce i eficient prost n cazul apariiei complicaiilor.

Hiperaldosteronismul supresibil la Dexametazona:

Descris pentru prima oara in 1966 la tata-fiu se transmite dupa un model autozomal dominant. Hipertensiunea arteriala este severa, cu o rata mare a mortii premature prin accident vascular hemoragic sau ruptura de anevrism interacranian. Screening-ul pentru anevrisme interacraniene prin rezonanta magnetica este indicata pentru pacientii cu aceasta afectiune. Evaluarea paraclinica evidentiaza grade variabile de hiperaldosteronism cu supresia ARP. Boala este caracterizata prin scadere HTA si hiperaldosteroismului dupa administrare de Dexametazona. Terapia optima este supresia ACTH-ului cu glucocorticoizi asociat cu blocajul mineralocorticoid cu Spironolactona sau Amilorid.

Genetica hiperaldosteronismului supresibil la DXM

Mapping-ul genei CYP 11B 11 B hidroxilaza- la pacientii cu hiperaldosteronism supresibil la DXM a evidentiat prezenta unei gene himerice creata prin recombinarea non-omoloaga in care capatul 5 al CYP 11B1 a fuzionat cu capatul 3 al genei CYP 11B2. Astfel, activitatea enzimatica a 11 beta-hidroxilazei impune sinteza aldosteronului sub actiunea unui element promotor responsiv la ACTH. Punctul de crossing-overul prezinta variatii intre al doilea intron al 11 beta hidroxilazei si exonului 4 al 11 beta-hidroxilazei.

b. Hipertensiunea din sindromul Cushing:

Pacienii cu sindrom Cushing prezint hipertensiune uneori sever i care poate cauza importante leziuni cardiovasculare. Fiziopatologie: Hipertensiunea din hipercorticism se datoreaz: - hipersecreiei de glucocorticoizi i mineralocorticoizi care determin retenie hidrosalin, hipervolemie i hipertensiune oscilant; - ulterior prin hipertrofie vascular se produce creterea rezistenei vasculare periferice i permanentizarea hipertensiunii arteriale; - creterii nivelului substratului reninic sub aciunea glucocorticoizilor n exces; - creterea reactivitii vasculare la catecolamine. Clinic, hipertensiunea arterial din sindromul Cushing este constant i se instaleaz precoce; cresc att maxima ct i minima, la valori foarte mari, iniial HTA este oscilant apoi, cu timpul, se permanentizeaz. Diagnostic: prezena trsturilor clinice impun testul de supresie la Dexametazon overnight care este o procedur screening simpl i sigur pentru a evidenia pacienii cu sindrom Cushing.

c, Hiperplazia adrenal congenital.

Hipertensiunea arterial apare obinuit n deficitul congenital de 11 hidroxilaz i 17 hidroxilaz, deoarece blocarea steroidogenezei apare n aval de etapa formrii DOC, care astfel se va produce n exces. Trsturile clinice ale HTA la aceti pacieni sunt tipice HTA mineralocorticoide. Dac deficitul enzimatic este parial, HTA este mai puin sever.

d, Rezistenta la Glucocorticoizi:

Rezistenta la cortizol este definita cand se constata o secretie crescuta de cortizol la un pacient fara evidenta de sindrom Cushing si se caracterizeaza prin HTA cu alcaloza hipokalemica si cresterea secretiei de androgeni adrenali. Cortizolul are un ritm circadian pastrat dar nu se supreseaza cu doze conventionale de Dexametazona. Cauza este un defect al genei receptorului glucocorticoid. Mutatii ale genei se coreleaza cu afectarea legarii cortizolului de receptor sau ale translocarii complexului hormon-receptor.

e, Excesul aparent de mineralocorticoizi

Hipertensiunea mineralocorticoida prin excesul aparent de mineralocorticoizi este o forma de hipertensiune cu renina scazuta, aldosteron scazut si hipokalemie, descrisa in special la copii. Clinic: prezinta statura mica, sete si poliurie, hipertensiune si hipokalemie. Boala se mosteneste dupa un model autozomal recesiv.

e, Excesul aparent de mineralocorticoizi - etiologie

Deficitul de conversie al cortizolului la cortizon, secundar deficitul enzimei 11 betahidroxisteroiddehidrogenaza In ciuda defectului de conversie, pacientii cu exces aparent de mineralocorticoizi nu au aspect cushingoid. Mecanismul de feedback negativ se mentine intact iar rata secretiei cortizolului mentine concentratia plasmatica a cortizolului in limite normale in ciuda metabolismului alterat. Totusi, chiar cand concentratia de cortizol circulant este normala, acestea se comporta ca un mineralocorticoid potent la nivel renal si colonic. Dexametazona, supresand secretia de cortizol endogen, induce natriureza, retentie de potasiu si scade nivelul de TA, putand fi utilizata ca tratament la pacientii cu exces aparent de mineralocorticoizi.