SISTEME CU ELIBERARE CONTROLATA A PRINCIPIILOR ACTIVE

Se caracterizeaza prin abilitatea eliberarii unei componente bioactive la locul dorit, in timpul
necesar, la un nivel terapeutic minim dar constant al dozei, respectiv al vitezei de eliberare.
Sunt rezultatul evolutiei tehnicilor de sinteza a compusilor macromoleculari, care permit actual realizarea
de polimeri cu proprietati predeterminate.

Avantaje

-meninerea unui nivel terapeutic optim al

medicamentului,
-utilizarea eficienta a componentei bioactive cu
valoare ridicata/evita pierderile pe durata
tranzitului
-posibilitatea eliberrii la int a componentei
active.
-reducerea costurilor de productie
-pentru pacient: eficienta terapeutica marita la
doze adecvate/netoxice, confort sporit
imbunatatirea standardului de viata

Dezavantaje

-posibila toxicitate sau lipsa de compatibilitate

componente principale:
1. catena macromoleculara

-produse secundare nedorite de degradare

-posibile intervenii chirurgicale pentru implantarea
sau nlturarea sistemului
-posibil disconfort al pacientului
-costul mai ridicat comparativ cu formulele
farmaceutice tradiionale.

2. principiul activ (medicament, enzima etc) legat printr-un spacer (de obicei polimetilenic sau
oligopeptidic) la catena macromoleculara (la capatul sau, ca substituent sau inclus in catena
macromoleculara)

CRITERII / DESIGN
Compus macromolecular selectie functie de obiectivele clinice si natura agentului terapeutic

-biocompatibilitate, lipsa efectelor imunogene, carcinogene, lipsa citotoxicitate sau alte efecte biologice
la locul de eliberare
-permeabilitate - raport adecvat hidrofil/hidrofob
-biodegradabilitate sau bioeradabilitate, cu formare de fragmente netoxice metabolizabile sau care sa
poata fi usor indepartate din organism dupa indeplinirea rolului de suport pentru eliberare controlata de
principii active
-stabilitate chimica si biologica adecvata
-masa moleculara medie bine definita (cu evitarea domeniilor toxice sau a posibilitatii sedimentarii in
organism) si distributie dimensionala ingusta
-grupe/pozitii de ancorare/legare/eliberare a medicamentului sau posibilitate de incorporare a legaturii
polimer- principiu activ, cu stabilitate controlata (stabila pe timpul transportului catre celula vizata, dar
scindabila in celula)
-spacer/spatiator- asigura eficienta conjugarii, control asupra interactiunii polimer/componenta bioactiva,
asigura scindabilitatea legaturii (grupe polimetilenice, oligopeptidice)
-posibilitate de facilitare a capturii pinocetice de catre celule, respectiv sa permita deplasarea dirijata
catre celulele de un anumit tip prin insasi structura/compozitia sa sau sa permita modificarea chimica in
vederea introducerii acestei functii ( eventual prin legarea unui agent/component de dirijare)
-solubilitate in apa ( pentru a fi usor administrat si a facilita accesul la celulele vizate)
-sinteza, prelucrare, sterilizare facila, in conditii blande cu asigurarea stabilitatii si reproductibilitatii
-posibilitate de stocare o durata adecvata de timp
-cost adecvat, accesibilitate, disponibilitate

Componenta bioactiva

-sa prezinte eficienta farmaceutica la doze relativ joase

-comportare farmacodinamica de aceeasi maniera cu medicamentul original dupa eliberarea la locul indicat
-sa fie chimic stabil si sa detina structura adecvata legarii la purtatorul macromolecular

Dirijare
-dirijare pasiva prin controlul dimensiunii si proprietatilor fizico-chimice ale sistemului polimer
-dirijare activa -prin utilizarea unor componente care au afinitate fata de celule si organe ( hormoni, anticorpi,
lecitina, zaharide, alte componente receptor-active)

MECANISM

Pinocitoza -caracteristica oricarei celule; presupune internalizarea continua a unor

picaturi mici din fluidul extracelular, de aprox. 0,1-0,2m, in care poate fi inclus
medicamentul macromolecular, identificat ca un solut inclus in fluidul extracelular.

CINETICA DE ELIBERARE

CLASIFICARE
functie de cinetica de eliberare

(a)
(b)

cu degradare n mas
erodare superficial

(a)sistem implantabil sau oral

(b)sistem transdermal

rezervor

matrice

MODALITATI DE REALIZARE A CONJUGATULUI POLIMER AGENT BIOACTIV

Incorporarea principiilor active in sistemele cu eliberare controlata de medicamente
Incorporarea fizica prin:
-amestecare
!? Atasarea necovalenta a unui medicament la un purtator este
-includere
un dezavantaj major datorita instabilitatii sistemului in vivo
-incapsulare
Se bazeaza pe eliberarea difuzionala a agentului activ dintr-o solutie sau dispersie a polimerului in polimerul
suport
sau dintr-un rezervor inclus intr-o membrana polimera
Aplicare: sisteme transdermale pentru afectiuni dermatologice, oftalmologice
sisteme parenterale
amestecare
Presupune existenta unor interactiuni specifice polimer-agent terapeutic (legaturi de hidrogen , interactiuni hidrofob-hidrofob,
interactiuni cu transfer de sarcina) sau existenta unor procese de modificare conformationala a polimerului suport, care sa
faciliteze retinerea/eliberarea principiilor active sub actiunea unor stimuli externi.
Suport: polimeri liniari dispusi in solutie sau adsorbiti la suprafata particulelor de latex , micro-/nanoparticulepolimerice, retele
interpenetrate, membrane , geluri

MODALITATI DE REALIZARE A CONJUGATULUI POLIMER AGENT BIOACTIV

includere
Se realizeaza prin adsorbtie/absorbtie intr-o matrice polimera poroasa, inerta.
Eliberarea se bazeaza pe difuzia controlata prin membrana polimera. Sunt sisteme folosite pentru eliberare transdermala sau
implanturi. Viteza de eliberare este influentata de compozitie (respectiv raportul lipofil/hidrofil), cristalinitate, numarul si dimensiunea
porilor, sensibilitatea la stimuli externi

incapsulare
Presupune acoperirea de medicament sub forma de unor particule solide sau lichid
cu o pelicula polimera cu anumita elasticitate, permeabilitate, proprietati fizicochimice. Viteza de eliberare din microcapsule este controlata de viteza de difuzie a
substantei prin membrana subtire. Modificarea membranei semi-permeabile cu
polielectroliti sau complecsi polielectrolitici, cu membrane lipidice sau prin
introducere de grupe fotosensibile imprima selectivitate si capacitate de raspuns la
stimuli externi.
Microcapsule: de uz subcutanat sau intramuscular
Nanoincapsulare: ( diam <100nm)
Avantaje: - stabilitate la precipitare/ solubilitate in apa
- cantitate apreciabila de compus bioactiv incorporat
- eficienta terapeutica crescuta datorita eliberarii facililitate de strabaterea
barierelor sange/tesut, eliberare selectiva/dirijare pasiva
- diminuarea efectelor toxice
- metoda facila, convenabila de obtinere (dubla emulsie, prelucrare
micele

MODALITATI DE REALIZARE A CONJUGATULUI POLIMER AGENT BIOACTIV

Legarea chimica la suport presupune formarea de legaturi covalente sau ionice intre compusul
bioactiv si suportul macromolecular. Se pot forma conjugate cu structura liniara, hiperramificata etc .
Legarea medicamentului se realizeaza prin reactii pe polimerul presintetizat sau prin utilizarea in
polimerizare a unor monomeri functionali ce incorporeaza componenta bioactiva

Terapia genica si sisteme de transfectie

Scop:

tratarea bolilor genetice i infecioase prin introducerea selectiv, n

celulele afectate, a unei cantiti suplimentare de purttori ai informaiei genetice.
Implica transferul intracelular al unor principii active pe baza de acizi nucleici
pentru modularea functiilor si raspunsului celulei
Functie de natura purtatorilor (carrier) sunt recunoscute doua metode de transfer genic:
(i) prin mediere de catre virusi si
(ii) eliberare a genelor cu ajutorul unor purtatori artificiali, non- virali, precum polimeri, lipide, peptide
Avantaje / Dezavantaje:

(i) A: eficienta
D: lipsa de specificitate fata de celulele tinta,
cost ridicat al producerii,
riscul afectarii sanatatii (potential risc imunologic, dar si insertia cromosomala a
genomului viral)

(ii) A: non-imunogen, caracteristici fizico-chimice si flexibilitate care permit modificarea

chimica, ceea ce asigura versatilitate si posibilitate de control a functionalitatii si proprietatilor astfel incat sa
se asigure depasirea diverselor bariere extra- si intracelulare la eliberare
D: eficienta mult inferioara sistemelor virale

Bariere extra- si intracelulare la eliberarea genelor si criterii pentru

un design optim al sistemului de eliberare genica
Bariere
- matricea extracelular
- membrana celular
- mediul endocitotic i lizozomal
- membrana nuclear
- mediul carioplasmatic macromolecular aglomerat
Cerinte pentru un design optim al
sistemului de eliberare genica:
abilitate de
(i)impachetare a genei terapeutice;
(ii)penetrare in celula;
(iii)evitare a preluarii endo-lizozomiale;
(iv)asigurare a eliberarii / separarii ADN
ului de vector;
(v) traficare prin citoplasma si penetrare in
nucleu;
(vi) asigurarea expresiei genice;
(vii) mentinerea biocompatibilitatii pe toate
etapele

Strategii/ tipuri de sisteme de transfectie

impachetarea/incarcarea cu ADN:
prin. intermediul interactiunilor electrostatice

prin incapsulare
prin adsorbtie

Alternative: liposomi; polimeri functionali liniari, polimersomi; structuri supramacromoleculare polimeri

hiperramificati; nanoparticule (nanosfere/nanocapsule) multifunctionale

Sistem de transfectie:
polimer cu sarcina pozitiva

Transfer genic- vectori non-virali

Vectori non-virali asigura transportul materialului genetic prin barierele celulare
Functii /cerinte :
(1) sa asigure incarcarea si eliberarea contrlolata, la tinta a materialului genetic
(2) sa asigure trecerea materialului prin barierele celulare (membrana celulara) fara a
determina efecte imunologice (stabilitate, biocompatibilitate)
(3) sa asigure transportul intracelular si eliberarea materialului genetic in nucleu ( cinetica
adecvata)
(4) sa permita vizualizarea intregului proces fara afectarea materialului genetic (utilizarea
metodelor de imagistica pentru ghidarea eliberarii genei terapeutice si monitorizarea
raspunsului terapeutic (ex. utilizare MRI/transferin; includere proteina fluorescenta /
plasmida.
Posibilitati: lipozomi si/polimerzomi/polimeri hiperramificati de autoasamblare; nanoparticule multifunctionale
(particule polimere/ magnetice, nanotuburi de C, dendrimeri, quantum dots, nanopartidcule de
Au, etc)

!interiorul unei celule : diametru de 10 microni

15th International Conference on Polymers and Organic Chemistry (POC-2014) - Timisoara - June 10-13, 2014

Sisteme pentru eliberare principii active : design

Tipuri de structuri polimere/materiale

Sisteme pentru eliberare de medicamente

Structuri supramoleculare

Micele, lipozomi, polimerzomi

Nano-/microparticule ( microcapsule/-sfere)
Structuri supramoleculare (polirotaxani, dendrimeri)
Nanogeluri, hidrogeluri si retele polimere interpenetrate
Polimeri cu imprintare moleculara

bioconjugate

Complecsi

Micele
unimoleculare

Nanofibre, nanotuburi, nanotije

model bioconjugat polimer-medicament (H. Ringsdorf)

Micele multimoleculare

Micele cu abilitate de
raspuns la stimuli externi

Micro-/nanoparticule

Lipozomi, vezicule
doar implanturile si microparticulele
sunt actual produse la nivel industrial

APLICATII ALE
MICRO-/NANOPARTICULELOR

SISTEME DE ELIBERARE A PRINCIPIILOR ACTIVE

OBTINERE

Tipuri de nanoparticule

Alternative de preparare

SCF: tehnologia fluidelor in stare supercritica

C/LR:polimerizare radicalica controlata/living

Polimerizare heterogena
Polimerizare in emulsie

Polimerizare interfaciala

PREPARARE
PREFORMATI
Preparare prin reticulare
Emulsifiere DIN POLIMERI
in timpul emulsifierii

Mecanism formare nanocapsule

Includere medicament
Ex.: obtinere nanocapsule

PREPARARE DIN POLIMERI PREFORMATI

Nanoprecipitare vs emulsifiere (cu evaporarea solventului)

Preparare prin separare de

faza/coacervare

Obtinere prin
sprayere/uscare

Gelifiere ionotropica /
complexare polielectroliti

Tehnici moderne de fabricare a micro-/nanoparticulelor

uniforme
Precipitare in fluide in stare supercritica
(SAS)

Fabricare cu precizie a particulelor (PPF)

Dispozitive microfluidice
Diferite tipuri: duza simpla, dubla, tripla

Charged-droplet generation. A) Oil and water streams converge at a 30-micron orifice. A

voltage V applied to indium tin oxide (ITO) electrodes on the glass produces an electric field
E, which capacitively charges the wateroil interface. The drop size is independent of charge
at low field strengths but decreases at higher field strengths, as shown in the photomicrographs (scale bar: 100 mm): B) V=0 V, C) V=400 V, D) V=600 V, E) V=800 V. F) Droplet
size as a function of voltage showing the crossover between flow-dominated
and field-dominated droplet snap-off for three different flow rates of the continuous phase oil
The infusion rate of the water is constant

Tehnici de ataare (fizicchimic) la suprafaa particulelor de

latex
Grupri
superficiale

Metod ataare

latexuri
carboxilice

-COOH

carbodiimide solubile n ap
esteri activi
convertire la -NH2
ataare spacer (H2N-R-NH2, R-C6, eventual legare cu acid 5-aminocapronic)

modificate

-NH2

carbodiimide solubile n ap (eventual legare cu acid 5-aminocapronic)

activare cu aldehid glutaric i
cuplare la latexul activat

cu

-CONH2
-CONHNH2

convertire la hidrazid

latexuri cu
grupe
hidrazidice

-CONHNH2

activare cu compui bifuncionali i cuplare la latexul activat (2 trepte)

convertire la latexuri carboxilice cu anhidrid succinic
ataare spacer cu anhidrid succinic
diazotare

alte latexuri

-NH2

carbodiimide solubile n ap
activare cu aldehid glutaric i legare la latexul activat

Polimer

latexuri
grupri
amidice

NANOPARTICULE MULTIFUNCTIONALE
Nanoparticule : nanosfere;nanocapsule
Combina mai multe functii intr-o singura constructie stabila , astfel incat sai confere
biocompatibilitate,
biostabilitate
o biodistributie adecvata in vivo
Functii:
- Functie de suport/transport
- Functie de dirijare
- Abilitate de penetrare in celula
- Capacitate de a asigura monitorizarea procesului (prin caracteristici proprii NP magnetice / MRI , sau prin atasare /includere de
agent de marcare- de obicei un compus fluorescent ce poate fi vizualizat cu tehnici optice)
- Bioactivitate (includere/legare de agent terapeutic )

Capsozom- sistem biomimetic

multi-cameral cu abilitate de
eliberare concomitenta a mai
multor agenti terapeutici
Avantaj: efect sinergic

Sisteme multifunctionale- nanoparticule cu structura

multistrat
Sinteza: programare moleculara /producere de sisteme multifunctionale (ex. nanoparticule multistrat) prin
urmarea unei secvente (succesiuni) bine definite, predeterminate de evenimente
Evenimente:
dirijare catre celula tinta, facilitarea intrarii in celula,
re-dirijare intracelulara, ancorare intracelulara a
principiului activ (medicament, gena) la locul de
eliberare dorit, eliberare controlata (eventual tip
pulsatoriu, cu feedback)
ETAPE DE SINTEZA

ALTERNATIVE: nanocapsule (depunere strat cu strat /LBL, reticulare adecvata structurilor micelare rezultate prin autoasamblarea copolimerilor bloc) sau nanoparticule magnetice acoperite cu straturi polimere succesive. Principiul activ se poate
include in miez, intre straturi, la suprafata constructiei

15th International Conference on Polymers and Organic Chemistry (POC-2014) - Timisoara - June 10-13, 2014

Strategy design of complex, multifunctional systems

combining covalent / non-covalent bonding ability of building units
Nanoparticles by non-covalent / covalent crosslinking

Forming and organizing programmed nanoparticles into highly complex nanostructures

Self-aggregation
Coaggregation

C
D. Autoasamblare/complexare

Self-assembling patterned nanoparticles

A. H. E. Mller, Research Group, University of Mainz, 2013

Sisteme multifunctionale: lipozomi, vezicule

Lipozomi
-Asigura o farmacocinetica buna si amelioreaza biocompatibilitatea
-Permit includerea de agenti de marcare (compusi fluorescenti, nanoparticule magnetice,
dendrimeri etc)
-Suporta modificari de suprafata (ex. pentru atasarea agentilor de dirijare prin incorporare in
sau legare la membrana fosfolipidica )
- au suprafata incarcata pozitiv, permitand adsorbtia genelor (cu sarcina negativa)
- relativ usor de preparat oferind flexibilitate, biocompatibilitate
- posibilitati de dezvoltare a caracteristicilor de stabilitate, monitorizare (marcare /imagistica)) ,
si de obtinere de structuri/dimensiuni predeterminate prin utilizarea bionanotehnologiei

Vezicule
Copolimer bloc ABC, ABA, hiperramificat : secventa PEG + secventa cationica ( polilizina, chitosan si
derivatii sai, poliaspatamide, policationi continand ciclodextrine)
Avantaj: posibilitate de control a formei si topologiei de
suprafata, a proprietatilor mecanice prin modelare
Dezavantaje:
- randamente mici (amestec de micele si vezicule,
vezicule 50-80% max)
- puritate redusa,
- stabilitate si capacitate de includere a principiilor
active mici

APLICATII IN IMAGISTICA + Eliberare Agent Terapeutic

MRI and SPECT tests. NPs as carriers and

labeling materials
Bone Marrow Macrophage (BMM) and drug
distribution in lung, liver, and spleen after
administration of cells-mediated drug delivery
systems
(Trojan
horses)
obtained
by
internalization of the nanosuspensions into
macrophage lysosomes. Super paramagnetic
iron oxide (Feridex) labeled BMM.

ALTE APLICATII
Aplicatii ale particulelor magnetice. Influena dimensiunii particulelor
Avantaje

Dezavantaje

Aplicaii
recomandate

submicronice

-transfer de mas optim datorit

suprafeei active mari (raport
suprafamas ridicat)
- tendin redus de sedimentare
gravitaional
-atriie mecanic redus

-dificulti de separare
magneticsusceptibil
i-tatea mic necesit o
for- magnetic mare
pen-tru o separare
eficient
-consum apreciabil de
ligand

-imobilizare
enzime

0,5-5 m

-suprafa de contact suficient de

mare
-dimensiuni mai mici sau similare
celulelorbiomoleculelor acioneaz prin acoperirea suprafeei
celulelorstabilitate coloidal
-valoare moderat a cmpului
magnetic necesar n separare

-consum apreciabil de
ligand

-separare
de
biomolecule,
celule
-separare
cromatografic pe
baz de afinitate
(0,5-2 m)
- teste imunologice

60-250m

-stabilitate mecanic

-ataare
superficial
nesigur a celulelor, n
cazul
utilizrii
la
separarea acestora
-sedimentare rapid

-purificarea apelor
reziduale (filtrare
magnetic)
-biotehnologie
pat
fluidizat
magnetic

Particule

de

TESTE DE DIAGNOSTICARE
Principiul testelor de aglutinare:
(a ) interaciune antigen/anticorp;
(b) prima treapt n testele de aglutinare;
(c) aglutinarea latexului

15th International Conference on Polymers and Organic Chemistry (POC-2014) - Timisoara - June 10-13, 2014

Release mechanisms and strategies

to load and modulate the kinetics of proteins released from hydrogels
Release mechanism
from hydrogels

Characteristics
Fickian diffusion
Concentration gradient
Generally limited to relatively short time spans
Protein size < mesh size
Geometry determines release rate
Swelling degree controls release rate
Water uptake allows protein diffuse out
Swelling can be mediated by degradation

Controlled by physical or chemical erosion

Surface erosion mostly for physical gels
Constant release rate
Hydrolytical or enzymatic degradation
Protein size > mesh size
Stimuli lead to gel changes and drug release
Stimuli: temperature, pH, biomolecules, drug,
magnetic field, etc.
Adsorption of proteins through weak interactions (i.e.
electrostatic, hydrophobic, H-bonding)
Affinity with binding sites: heparin, antibodies,
chelating ions, peptides, molecular imprinting
Attachment of drugs to matrix via covalent bonds
Cleavable linker
Hydrolytical or enzymatic cleavage
Combination of multiple carriers: i.e. protein-loaded
micro/nanoparticles embedded in hydrogels
Release of multiple proteins through combination of
mechanisms and rates

R. Censi et al., J. Control. Release 161, 680 (2012)

Temporal and spatial release control by:

network structure (composition, crosslinking
density, architecture)
geometry of hydrogel based depot
surface patterning
possible specific stimulus triggering
manipulation of bond factors/scaffold

facilitating the delivery of growth factors with

appropriate temporal and spatial control
increases clinical application scores

hybrid networks
natural polymers synthetically modified or
combined with synthetic polymers
combine beneficial properties of both kinds of
polymers with respect to mechanical properties,
tailorability in terms of bio-degradability, biocompatibility and cytocompatibility
dual/multiple delivery systems

injectable systems
including natural and synthetic polymers
undergoing in situ chemical polymerization,
thermo-gelling, or ionic crosslinking