Bolile genetice

Boli ereditare

Mostenite
- fie sub aceeasi forma
- fie ca susceptibilitate,
predispozitie
 Tipuri de boli ereditare
1. Bolile cromozomiale
Monosomii (45, X; 5p-)
Trisomii (47XXY; sindroamele Down, Edwards, Patau)
2. Bolile monogenice
Autozomale:
- dominante
- recesive
Gonozomale:
- dominante
- recesive

3. Bolile multifactoriale (boli cardiace, autoimune)

4. Bolile mitocondriale
5. Boli cauzate de mutatii dinamice
CURIOSI?
 Bolile genetice

erau considerate raritati, intalnite intamplator de

catre medici
evidentierea lor este o urmare:
a diminuarii frecventei bolilor ce nu au origine genetica si
a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si
genic/molecular

impactul asupra sanatatii populatiei nu este

nesemnificativ
se cunosc peste 10.000 de boli conditionate genetic
Afecteaza cel putin 5 8% dintre nou-nascuti (nn)
 Bolile genetice
Au devenit o importanta cauza de morbiditate si
mortalitate
Sunt boli cronice
Genereaza handicap fizic si/sau psihic
Sunt o problema majora de sanatate publica
Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic (dg.), un
program national de profilaxie, bazat pe sfat genetic,
screening pre- si neonatal, registre nationale si dg.
presimptomatic in familiile cu risc crescut
 Genetica medicala
este o parte a geneticii umane
este in Romania o specialitate clinica distincta
se ocupa de:
dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice
familile pacientilor
anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati de
boli genetice inainte de varsta de 25 ani in
Romania
acest fapt a necesitat crearea unei retele
nationale de Centre de Genetica Medicala
Regionale si Cabinete Judetene
 BOLILE MONOGENICE

SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE

UNEI SINGURE GENE
SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR
RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE ACEEA
NUMITE SI BOLI MENDELIENE
ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM) initiat de
regretatul prof. Victor McKusick cuprinde circa 12.000 de
intrari (gene) si explica evolutia cercetarilor corelatiei dintre
fenotip si genotip
se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate de
defecte monogenice
 BOLILE MONOGENICE

Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si

proteina pe care aceasta o codifica

Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada neonatala

sau din copilarie (ex.fenilcetonuria, mucoviscidoza)
Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre bolile
mongenice cunoscute (ex.distrofia musculara Becker)
1% devin manifeste clinic dupa sfarsitul perioadei
reproductive (ex. boala Huntington)
Desi rare, frecventa lor globala la copii este de aprox. 2 3%
In continuare numai cateva dintre
bolile monogenice
 PREVALENTA UNOR BOLI MONOGENICE

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA (AD) 1 la 500 nou-

nascuti
ANEMIA FALCIFORMA (AR) 1 la 650 nn
afroamericani
RINICHIUL POLICHISTIC (AD) 1 la 1.250 nn
MUCOVISCIDOZA/FIBROZA CHISTICA (AR) 1 la 2.000 nn
caucazieni
COREEA HUNTINGTON (AD) 1 la 2.500 nn
DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE/BECKER 1 la 7.000 nn
(XR)
HEMOFILIA (XR) 1 la 10.000 nn
FENILCETONURIA (AR) 1 la 12.000 nn
SINDROMUL MARFAN (AD) 1 la 20.000 nn
 Caracteristicile bolilor autozomal recesive

Ele se manifesta la persoanele homozigote pentru

mutatia cauzatoare a patologiei
De obicei persoana afectata are parinti sanatosi clinic,
dar heterozigoti, purtatori ai mutatiei
Un cuplu format din heterozigoti pentru una si aceeasi
mutatie, are un risc de 25% de a avea un copil afectat
de boala produsa de acea mutatie
Transmisia nu este pe verticala, caci sare generatii, dar
este pe orizontala, putandu-se manifesta la mai multe
persoane intr-o generatie
 Parinti Genotipul descendentilor Fenotipul
descendentilor
1) AA x AA 100% AA (homozygotes) 100% A

2) AA x Aa 50% AA ; 50% Aa 100% A

(homo-; heterozygotes)
3) AA x aa 100% Aa (heterozygotes) 100% A

4) Aa x aa 50% Aa; 50% aa (homo- 50% A; 50% a

; heterozygotes)
5) Aa x Aa 25% AA; 50% Aa; 75% A; 25% a
25% aa
(homo-; heterozygotes)
6) aa x aa 100% aa (homozygotes) 100% a
 Hemoglobinopatiile
reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma
(drepanocitoza, sicklemia sickle- cell anaemia)
sunt raspandite pe tot globul
aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene
responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor
in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu hemoglobinopatii,
dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din Africa cu drepanocitoza
mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare de
talazemii decat de drepanocitoza
prezenta mutatiei punctiforme ( A T = transversie) in codonul 6
al genei -globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea ce
are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ cu
talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)
 Anemia falciforma
De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta
anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in
Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!
Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia Saudita si
tarile din jurul Mediteranei
Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de unde
s-ar fi raspandit catre Asia si Africa.
Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite, 3
in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei. Aceste
evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 - 6.000 de
generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani.
Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva
malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)
 Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre
toate tesuturile.
Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in
interiorul hematiei conferindu-i forma de secera, ea
pierzand capacitatea de a se deforma pentru a strabate
capilarele sanguine; aa 6 al -globinei (ac. glutamic) este
inlocuit de valina
Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot
transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele
capilarelor, pentru a ajunge la tesuturi.... producand
dureri (osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata,
ajungand fara tratament chiar la deces.
Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce
la microinfarcte
Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea
imunitatii infectii bacteriene
(a se vedea cursul 9!)
 Diagnostic molecular
Folosind enzime de restrictie
(endonucleaze)

RFLP-uri produse din fragmente ale genei pt beta globina

RFLP = restriction fragment length polimorphism /polimorfismul lungimii

fragmentului de restrictie
http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Williford/assignment1_home.htm
 Tratamentul
Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase
Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani
Acid folic zilnic
Transfuzii
Transplant medular
Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat

Terapia genica: speranta de a reactiva genele in

vederea sintezei HbF, cu afinitate mare pentru
oxigen
Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru cupluri
la risc
http://thalassemianme.webs.com/apps/blog/show/
3949609-life-span-of-thalassemia-major-patients
 Talazemiile
Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor si
globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare
sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator
Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda, Malaezia,
Filipine si Africa
Exista 3 mecanisme de aparitie a talazemiilor;
Deletii mari al ambelor gene (1 si 2)
Crossing-over inegal
Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon stop
pozitionat anormal), fie de tip frameshift (decaleaza cadrul de
lectura)
 Relatia dintre severitatea talazemiei (fenotip)
si numarul de gene nefunctionale (genotip)

fenotip genotip (cz. 16/ cz. 16)

normal 1 2 / 1 2

Purtator silentios; htz. 2 1 - / 1 2

Caracter talazemic; htz. 2 si 1 - - / 1 2

Caracter talazemic; homoz. 2 1 - / 1 -

Hemoglobinoza H (Hb H = 4) 1 - / - -
Anemie hemolitica; neletala
Hidrops fetal (Hb Bart = 4 lanturi -- /--
gamma)
Aceeasi clasificare dupa Ed
Uthman, MD
Genele mutante sunt bad guys
http://web2.airmail.net/uthman/hemoglobinopathy/hemoglobi
nopathy.html
 talazemia
Deletia dublu homozigota conduce la deces perinatal:
- FAT NASCUT MORT
- DECES NEONATAL PRECOCE
Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza Hb A
In cazul hidropsului fetal, Hb fetala majoritara este un tetramer al
lanturilor numit Hb Bart, pe cand in cazul hemoglobinozei
tetramerul prezent la adulti este 4
Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a oxigenului,
astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin oxigenul dizolvat in
sangele periferic. Asociaza o anemie severa. Pompa miocardica,
deja deficitar oxigenata, utilizeaza un surplus de energie pentru a
face sa circule putinul oxigen dizolvat in sangele periferic; acest
travaliu conduce la o insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin
edeme importante (hidrops fetal), ce sunt incompatibile cu
supravietuirea.
HIDROPS FETAL
 - Talazemiile
Spre deosebire de cele , care sunt mai ales produse prin deletii,
acestea apar in urma mutatiilor punctiforme
Intre 1982 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de mutatii
diferite, ce pot determina talazemii, demonstrand
heterogenitatea alelica (diferite mutatii produc acelasi fenotip)
prezenta in acest caz.
De fapt, majoritatea pacientilor cu talazemie majora sunt
heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o alela
talazemica purtatoare a unei mutatii diferite.
Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei globinei,
inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face cutia CCAAT)
 Tipuri de mutatii in beta-talazemii:
1. Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:
1. Prima cutie CACCC are ultima CT
2. A doua cutie CACCC are a doua CT si a treia C G
3. In cutia ATAA apare substitutia A G

2. Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip

1. nonsens (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal)
2. frame-shift (decaleaza cadrul de lectura)
Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de din structura proteica este absenta,
conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este degradat rapid in
hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au 0- talazemie

3. Mutatii la nivelul situsurilor de clivare GT si AG conduc tot la 0- talazemii

In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A; astfel apare
un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine 19 nucleotide
suplimentare ( de multiplu de 3) producandu-se un decalaj al cadrului de lectura.
Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in considerare pozitia cu mutatia,
raman 10% din ARNpm care vor citi corect a.i. un individ chiar homozigot pt aceasta
mutatie, va avea un fenotip +- talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate
redusa de - globina.
In talazemia
intermediara: fie
ambele gene ale
globinei sunt
anormale, fie una
este anormala si
cealalta lipseste
 Beta talazemia majora (anemia Cooley)
Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului
an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si
respectiv deficitului din ce in ce mai mare de globina.

Ca raspuns la aceasta anemie, maduva osoasa in care hematiile

sunt distruse, adica inainte ca ele sa ajunga in sange este sediul
unei eritropoieze care este intensa dar ineficienta. Ficatul si splina
se maresc (hiperplazie);

Hipotrofie staturo-ponderala, anomalii scheletice si fragilitate

osoasa (oase subitri), facies usor mongoloid

Analizele de laborator arata o anemie hemolitica, hipocroma cu

sideremie crescuta, poliglobulie si microcitoza
 Modificari craniene (bose) datorita
expansiunii maduvei rosii
hematogene la acest nivel

Icter: o colorare galbena

a pielii si sclerei
 TABLOUL CLINIC ANEMIA COOLEY

- SPLENOMEGALIE Rx: hiperplazia maduvei osoase

- ANEMIE (nr. redus de hematii) la nivelul craniului
- HEPATOMEGALIE MODIFICARI ALE FORMEI SI
- ICTER MARIMII FETEI SI CRANIULUI
- MODIFICARI OSOASE (fracturi frecvente)

http://www.unc.edu/courses/2007spring/nurs/842/00
1/Week%205/Thalessemia.html
http://medicinembbs.blogspot.com/2011/01/thalassemia.html
 Beta talazemia majora (anemia
Cooley)

Fara tratament decesul survine inainte de

varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale,
paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie
severa si infectii grave.

Complicatiile ce conduc la deces sunt: ciroza,

insuficienta hepatica si cea cardiaca.

Cu tratament se poate atinge varsta adulta

 TRATAMENT

- TRANSFUZII
- TRANSPLANT MEDULAR

-TERAPIE CU CHELATORI AI FIERULUI SFAT

GENETIC
(Deferoxamine)
- Acid Folic
- Splenectomie
- Terapie genica in vederea stimularii
sintezei de gamma globina
 Tratamentul -talazemiei

Tratamentul conventional:
Transfuzii (risc in timp, de acumulare a Fe ce se
depune in diferite organe: inima, ficat, pancreas)
Deferoxamina (Desferal) chelator al Fe, favorizeaza
excretia urinara a acestuia

Tratamente posibile:
Grefa medulara (din 1981, dar nr. mic de pacienti
gasesc donor corespunzator; procedura in sine este si
ea riscanta)
Transplant de celule stem din cordonul ombilical
Splenomegalie;
Splenectomia evidentiaza
o splina giganta de 1 kg
Dar trata-
mentul nu
este lipsit de
complicatii

Rareori ajung
la varsta
adulta

http://www.nejm.
org/doi/full/10.105
6/NEJMra050436
 Tratamentul -talazemiei

Tratamentul genic (speranta pt. viitor):

Transferul unei gene normale de globina in

celulele stem, imature ale maduvei osoase, care sunt
precursorii tuturor celorlalte celule sanguine.

O alta forma de terapie genica ar putea implica

folosirea unor medicamente sau a altor metode de
reactivare a genelor globinei in vederea producerii
de Hb F ceea ce ar compensa deficitul de Hb A al
pacientilor