Scleroza Cerebrală Difuză Schilder

Sindromul Alpers Huttenlocher

Si
nd
ro
m
ul
A
lp
er
s H
ut
te
nl
oc
he
r
 PLANUL PREZĂNTĂRII:
1) Decrierea generală a bolii 
monogenice cercetate
a.Cauza
b.Frecvența
c.Manifestări majore
2)Gena reponsabilă
a.Locus 4)Mutații 
b.Structură 5)Consecințele mutațiilor
c.Funcții a.Niv. Molecular
d.Proprietăți b.Niv celular
3)Proteina responsabilăc.Niv. Organism
a.Structura 6)Fenotip
b.Localizare a.Manifestări primare
c.Funții b.Manifestări secundare
c.Evoluție
7)Fenomene genetice
8)Tip Transmitere +Sfat Genetic
9)Metode de :diagnosti genetic, 
prevenire,terapie etiologică
10)Concluzii .Bibliografie
 1) Decrierea generală a bolii monogenice 
cercetate
Sindromul Alpers-Huttenlocher este cauzat
de mutații în gena POLG

Sindromul Alpers-Huttenlocher devine

evident, de obicei, la copiii cu vārste cuprinse
între 2 și 4 ani.

Prevalența sindromului Alpers-

Huttenlocher este de aproximativ 1 din 100.000
de persoane

Persoanele cu această afecțiune au de obicei

trei caracteristici caracteristice:
Convulsii recurente care nu se ameliorează
prin tratament (epilepsie perturbatoare)
Pierderea capacităților mentale și de mișcare
(regresie psihomotorie)
Afectarea Ficatului
 2)Gena reponsabilă
Locația citogenetică: 15q26.1, brațul
lung,distal (q) al cromozomului 15
,regiunea 2 banda 6 subbanda 1
Mărimea:29,664 baze
Alte nume:
ADN polimeraza subunitate gamma­1
Subunitatea catalitică ADN polimerază 
mitocondrială
PolG­alfa
PolG, subunitate catalitică
POLG1
Polga
Polimeraza (ADN direcționată), gamma
Polimeraza (ADN) gamma, subunitate 
catalitică
 Structura
Enhancer/ Secv Exoni/Introni
Silencer lider

Promotor T

Sit+1

1.Enhancer,silencer,
2.Promototul –netranscris,
3.Situs+1,
4.Secvența lider,
5.Regiunea codificatoare -23 exoni și 22
introni,
6.Terminator.
 FUNCȚIILE  GENEI  POLG

Sinteza polipeptidului ,proteinei ADN 
polimeraza subunitate gamma­1

Controlează formarea Proteinei Polimeraza G care

la rândul său participă la procesul de replicare a
ADN mitocondrial.

Asigură funcția normală a celulelor

Proprietăţile genei:

•Replicaţie şi reparaţie 

•Specificitate

•Acţiune dozată 

•Stabilitate 

•Interacțiune cu factorii de mediu

•Pleiotropie primară

•Variabilitate
 3)Proteina responsabilă ADN polimeraza subunitate gamma

Funcțiile Proteinei:

Activitatea exonucleazei 3'­5 ‘­ 
Catalizează hidroliza legăturilor esterice 
în acizii nucleici prin îndepărtarea 
resturilor de nucleotide de la capătul 3 '.

Legarea cromatinei ­ Interacționând 
selectiv și necovalent cu cromatina, 
rețeaua de fibre de ADN, proteină și, 
uneori, ARN, care alcătuiesc cromozomii 
nucleului eucariot în timpul interfazei. Polimerasa G

Interacționează selectiv și necovalent cu 
Mărimea: 1239 aminoacizi
ADN 
Replicarea ADN mitocondrial
Masa moleculara: 139562 Da
 LOCALIZAREA PROTEINEI ÎN CELULĂ

Cel mai înalt indice prevalează la nivelul mitocondriilor

Se sintetizează pe
Ribozomii Liberi
Se maturizează în
Citozol cu ajutorul
Chaperonilor și altor
enzime
 Mutațiile ce determină Sindromul Alpers
Până în prezent, au fost raportate mai mult de
200 de mutații în gena POLG

Manifestarea sindromului Alpers necesită în mod obișnuit 
prezența a cel puțin două mutații recesive în Pol­γ, de obicei 
în stări heterozigote compuse și este asociată în cea mai 
mare parte cu deplețiile mtDNA

Mutația G1399A din exonul 7 al POLG ,  provoacă o 
substituție de aminoacizi Alanină cu Treonină la 
codonul 467(A467T), este cea mai frecventă mutație a 
bolii găsită în POLG asociată cu sindromul Alpers

Mutațiile S305R (substituția Serinei cu Arginina în Mutație misens

poziția 305)și P1073L(substituția Prolinei cu Leucina
în poziția 1073) din gena POLG au fost raportate 
ca fiind asociate cu sindromul Alpers de vârstă 
fragedă.
G848S (substituția Glicinei cu Serina în poziția
848)și W748S(substituția Triptofanului cu Serina în
poziția748),
Mutație în exonul 17 E873X(substituția Glutamat Mutație nonsens
cu codonul STOP în poziția 873
Localizarea Mutațiilor
 Consecințele mutațiilor 

Proteina ADN polymerasa gamma (alfa,cataliticică) defectă.

Această mutație blochează capacitatea subunității 
alfa de a se atașa la subunitățile beta și reduce 
capacitatea pol γ de a sintetiza ADN.
Depleția MtDNA duce la o fosforilare oxidativă 
afectată și la o scădere a energiei celulare. 

Sindrom Alpers-Huttenlocher determinat de mai puține copii ale mtDNA .

Aceste afectări afectează țesuturile a căror celule nu se divizează continuu, cum
ar fi creierul, mușchii și ficatul.
Anume aceste țesuturi sunt cele mai afectate, deoarece sunt mai dependente de
fosforilarea oxidativă pentru energie.
 Fenomene genetice

Acțiunea
complementară a
genelor
Expresivitatea
• Pol G umană constă 
• Diverit la dintr­o subunitate 
• Recesivă • Alelică catalitică codificată 
diferiţi de POLG și o formă 
indivizi homodimerică a 
Heterogeni-
Dominanță tatea
subunității sale 
accesorii codificată 
de POLG2 
 Semnele și simptomele bolii Alpers:

Semnele și simptomele comune ale bolii 
Alpers includ:
Pierderea memoriei, demența
Boală hepatică: Icter și ciroză 
(insuficiență hepatică)
Convulsii
Probleme de echilibru și de coordonare, 
șocuri involuntare
Probleme legate de reflex
Hipotonie (tonus muscular slab)
Dureri de cap
Iritabilitate
Anomalii de vorbire

Aproximativ 80% dintre 
persoanele cu boala Alpers 
dezvoltă simptome în primii doi 
ani de viață. 
Ceilalți 20% pot dezvolta 
simptome la orice vârstă 
cuprinsă între 2 și 25 de ani.
 Evoluția și Prognoza bolii Alpers

În 2005 s-a raportat un copil cu sindrom Alpers

care a fost homozigot(aa) pentru mutația în gena
POLG însă spre deosebire de alți copii el a arătat
un debut târziu la vârsta de 8,5 ani și a murit la
vârsta de 9 ani.
Cei ce au avut cel puțin o mutație de tip missense
sau nonsens într-un domeniu catalitic, fie regiunea
polimerază sau exonuclează au prezentat un
fenotip clinic sever cu debut precoce înainte de
vârsta de 1 an și deces la 16 luni.
Pacienții cu 2 mutații în regiunea linker au
prezentat cel mai blând fenotip cu debut în
copilărie sau adolescență și o mică implicare
hepatică.
Persoanele cu boala Alpers pot 
supraviețui oriunde, de la câteva luni 
până la mai mult de 10 ani după ce s­au 
observat primele simptome
Medicatia si terapia sunt benefice in 
mentinerea simptomelor sub control; cu 
toate acestea, acestea nu îmbunătățesc 
 Tipul transmiterii 

Ereditatea –Autozomal Recesivă deoarece persoanele

heterozigote sunt asimptomatice fără semne clinice de boală
Genotipul bolnavilor- aa
Dacă ambii părinți sunt autosomali
recesivi,(aa) există o probabilitate de
100% să se transfere genei mutante
copiilor lor.
Dacă totuși, numai o singură copie
mutantă a genei este moștenită,
individul va fi un purtător al
afecțiunii(Aa), dar nu va fi prezent cu
nici un simptom.
Copiii, născuti de doi
transportatori(Aa), au o șansa de 25%
de a fi homozigot dominant (AA-
neafectat), o șansă de 50% de a fi
heterozigot (Aa-purtator) și o șansă de
25% de a fi homozigot recesiv (aa-
afectat).
Diagnosticatul ­Sindromul Alpers

Un diagnostic al bolii Alpers poate 
implica:

O evaluare completă a istoricului medical

împreună cu un examen fizic aprofundat

Un istoric familial

Evaluarea funcției hepatice va arăta creșterea

enzimelor transaminazelor

Secvențiere ADN

Metoda Southern –blot

PCR

Secvențierea proteinei

Metoda Western –blot

RMN ,TC
 Tratament ­boala Alpers. 

•Medicamentele sunt folosite pentru a 
controla simptomele bolii.
•Anticonvulsivanții sunt adesea utilizați 
pentru a gestiona convulsiile
•Terapia fizică este, de asemenea, 
recomandată pentru a ajuta la 
menținerea tonusului muscular și a 
ameliora spasticitatea
 Metode de prevenire

În prezent, nu există metode sau 
recomandări specifice pentru a preveni 
boala Alpers, deoarece este o afecțiune 
genetică

Testarea genetică a părinților așteptați 
(și a membrilor familiei înrudite) și a 
diagnosticului prenatal (testarea 
moleculară a fătului în timpul sarcinii) 
poate ajuta la înțelegerea mai bine a 
riscurilor în timpul sarcinii

Dacă există un istoric familial al 
afecțiunii, atunci consilierea genetică va 
ajuta la evaluarea riscurilor înainte de 
planificarea unui copil

În prezent se efectuează cercetări 
active pentru a explora posibilitățile de 
tratament și prevenire a tulburărilor 
genetice moștenite și dobândite
 Concluzie
Sindormul Alpers rămâne o enigmă și o 
afecțiune cu multe semne de întrebare în 
contextul în care mutație a genei POLG nu a 
fost identificată la aproximativ 13% dintre 
persoanele diagnosticate cu această boală.

Bibliografie: 
https://www.phosphosite.org http://www.uniprot.org
https://www.sciencedirect.com https://ghr.nlm.nih.gov/
https://www.ebi.ac.uk
https://www.researchgate.net
https://www.dovemed.com
https://www.annualreviews.org
http://www.jbc.org
https://tools.niehs.nih.gov
openi.nlm.nih.gov
http://n.neurology.org