Publicat in: The New England Journal of Medicine :

Diacetilmorfina versus Methadona

in tratamentul dependentei de opioide
Eugenia Oviedo-Joekes, Ph.D., Suzanne Brissette, M.D.,
Autori: David C. Marsh, M.D., Pierre Lauzon, M.D., Daphne Guh,
M.Sc., Aslam Anis, Ph.D., si Martin T. Schechter, M.D., Ph.D

Prezentat de: Student, Onciul Razvan

Grupa 2, Seria I , anul IV
UMF Carol Davila Bucuresti
 Introducere:
Dependenta de opioide este cel mai comun manifestata ca
dependenta de heroina , o conditie cronica si cu multe recidive care
afecteaza mai mult de 1 milion de persoane in America de Nord. Riscurile
ce le intampina dependentii de opioide pot include supradoze fatale,
infectii(endocardita, HIV,hepatita C), disfuntie sociala, violenta si acte
ilegale.

Methadona - opioidul standard in terapia de substitutie, a aratat

o reducere majora a riscurilor asociate cu netratarea dependentei de
opioid in pacientii care sunt de acord cu desfasurarea tratamentului si il
urmeaza cu strictete. Totusi in 15-25% din cazuri, pacientii nu raspund la
tratament.
 Background:

Studii in Europa au sugerat ca

diacetilmorfina injectabila, ingredientul
activ din heroina, poate fi folosit ca
adjuvant in tratamentul cronic al
dependentei de opioide si a recidivelor.
 Materiale si metode (i)

Experimentul este randomizat, de faza a treia,realizat in Montreal, Quebec si

Vancouver in perioada martie 2005 – iulie 2008.

Participantilor li s-au administrat diacetilmorfina, metadona sau hidromorfona in

ratii de cate 45:45:10.

Randomizarea a fost structurata conform numarului tratamentelor antecedente

facute (doua sau mai putine versus trei sau mai multe).

Investigatorii si participantii erau constienti de medicamentul ales pentru studiu fie

el oral sau injectabil, dar hidromorfona si diacetilmorfina au fost administrate in
stilul dublu orb.
 Materiale si metode (ii)

Un total de 111 de participanti la studiu au fost desemnati aleator sa primeasca

metadona oral si 115 sa primeasca diacetilmorfina injectabil. ). In plus, 25 de pacienti au
fost alesi aleator sa primeasca hidromorfona in loc de diacetilmorfina.

Pentru a se verifica folosirea de heroina in tot acest timp, s-au desfasurat teste de urina.

Medicamentele injectabile erau administrate de catre pacienti, cu supraveghere in

centre de tratament de pana la 3 ori pe zi , cu o doza maxima zilnica de 1000 mg de
diacetilmorfina.

Dozajul de metadona si modul de administrare a fost bazat pe ghidurile de practica

uzual folosite.
 Materiale si metode (iii)
Tratamentul din studiu a fost asigurat timp de 12 luni si apoi 3 luni, perioada in care
medicamentele injectabile au fost scazute treptat la participantii care inca le mai
primeau si tratamentul la acestia a fost inlocuit cu cel conventional (metadona).

Toti participantii au semnat consimtamantul informal.

Evaluarile au fost facute la 3, 6, 9 si 12 luni de o unitate de cercetare separata care a

operat independent de tratamentul din clinici in fiecare oras.

Primul rezultat primar a fost oprirea dependentei la 12 luni. AL 2 lea rezultat primar a
fost reducerea activitatilor ilegale si al consumului de drog ilicit(heroina etc). Pe baza
unor scoruri ale European Addiction Severity Index pacientii au avut o imbunatatire cu
pana la 20% fata de scorurile facute la momentul inceperii tratamentului, atat legate de
dependenta de drogul ilicit cat si fata de activitatiile ilegale.
 Rezultate (i)
Rezultatele primare au fost determinate in 95.2% din participanti.

Rata de aderenta la tratament a pacientilor din grupul tratat cu

diacetilmorfina a fost de 87.8%, comparativ cu 54.1% in grupul celor
tratati cu methadona. (Rata de aderenta: 1.62; Intervalul de
incredere/siguranta 1.35-1.95; P<0.001).

Rata de reducere a folosirii de droguri si alte activitati ilegale a fost de

67% in grupul tratat cu diacetylmorfine si 47.7% in grupul tratat cu
metadona. (rate ratio 1.40; intervalul de siguranta 1.11-1.77; p=0.004).

Cele mai intalnite efecte adverse asociate cu diacetilmorfina injectabila

au fost supradozele (in 10 pacienti) si convulsiile(in 6 pacienti).
 Figura 1. Randomizarea,
tratamentul si rezultatele
 Rezultate (ii)
Numărul mediu de zile de utilizare de heroină ilicită în luna precedentă
a scăzut la 26.6 - 5.3 în grupul diacetilmorfine și la 27,4 la 12.0 în grupul
metadonă (P <0,001).

Numarul de zile de dependenta de cocaina nu s-a redus semnificativ in

niciunul dintre grupuri (Figura 2.). Ambele grupuri au cheltuit o medie de
1.200$ (dolari americani) pe droguri ilicite in luna inainte de inceperea
studiului; la 12 luni, această suma a fost redus la 320$, pentru grupul cu
diacetilmorfine și 400$ în grupul cu metadonă.
Tabelul 2. Rezultatele primare la 12 luni
 Discutii (i)
• Supradoze și convulsiile au fost cele mai frecvente evenimente
adverse grave legate de diacetilmorfina. 1,2

• Șaisprezece dintre cei 115 pacienți randomizați pentru a primi

diacetilmorfina au avut o supradoză ce le-a pus în pericol viața sau au
avut convulsii in timpul studiului.

• Deoarece studiul a inclus supraveghere medicală atentă, aceste

evenimente adverse grave au fost tratate cu promptitudine și toți
pacienții s-au recuperat cu succes.

• Heroina deprima respiratia de aceea injecțiile cu heroina sunt mai

sigure decat administrarea orala.3,4 Când opioidele sunt injectate sub
supravegherea unui personal de îngrijire a sănătății, supradozajului și
convulsiile sunt tratate cu succes.

1. Manuel traitement avec prescription d’héroine: directives, recommandations, informations. Berne, Switzerland: Office Fédéral de la Santé Publique, 2004.
2. Brust JC. Seizures and substance abuse: treatment considerations. Neurology 2006; 67:Suppl 4:S45-S48.
3. Ladewig D, Dursteler-MacFarland KM, Seifritz E, Hock C, Stohler R. New aspects in the treatment of heroin dependence with special reference to neurobiological aspects. Eur Psychiatry 2002;17:163-6.
4. Stoermer R, Drewe J, Dursteler-Mac Farland KM, et al. Safety of injectable opioid maintenance treatment for heroin dependence. Biol Psychiatry 2003;54:854- 61.
 Numarul de zile de folosire a
drogurilor ilicite in luna
precedenta
Reactii adverse
 Discutii: (ii)
• Investigatorii și pacientii au fost conștienți de atribuirea tratamentului de
întreținere cu metadonă versus diacetilmorfine. Deși o comparație dublu orb a
fost teoretic posibila, cu utilizarea de injectii cu placebo și metadonă placebo,
investigatorii si pacientii, probabil, ar fi fost conștienți care este medicamentul
real, având în vedere diferitele proprietățile farmacocinetice ale
medicamentelor de studiu.

• Se poate argumenta că o altă substitutie de opioid, cum ar fi buprenorfina, s-

ar putea folosi ca un medicament comparativ în loc de metadonă. Dovezile
disponibile nu confirma această sugestie: o analiză recentă Cochrane a
concluzionat ca medicatia cu buprenorfină a fost semnificativ mai puțin eficace
decât medicatia cu metadonă. 5
• Astfel, medicatia cu metadonă rămâne tratamentul standard și
medicamentul ideal pentru compararea cu unul experimental.

5. Mattick RP, Kimber J, Breen C, Davoli M. Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone
maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD002207.
 Concluzii:

Diacetilmorphina injectabila a fost mult mai eficienta ca

methadona oral. Deoarece exista totusi riscul de supradoze sau
convulsii, diacetilmorfina ca terapie de mentenanta ar trebui sa
fie administrata in centre medicale unde se poate interveni de
urgenta daca este necesar.