Sisteme genetice

Sistemul ABO
• Istoric
• Austriacul Karl Landsteiner este considerat
descoperitorul sistemului AB0, el primind în 1930
Premiul Nobel pentru aceasta. Totuşi, cehul Jan Janský
a descris şi el acelaşi sistem în 1907, se pare, printr-o
activitate independentă de cea a lui Landsteiner. Grupa
AB (IV) a fost descrisă tot în 1907 de către Decastrello şi
Sturli.
• Landsteiner şi Alexander S. Wiener au descoperit şi
celălat sistem important de antigene, Rhesus (Rh), în
1937 (rezultate publicate în 1940)
 Sistemul ABO
• Sistemul AB0 se bazează pe existenţa a două
aglutinogene, notate A şi B, şi a două aglutinine
specifice: α (anti A) şi respectiv β (anti B).
• Landsteiner a observat o regulă a excluziunii
reciproce, concretizată în faptul că indivizii care
prezintă pe eritrocite un aglutinogen nu au
niciodată în plasmă aglutinina omoloagă. Un
individ poate dispune de unul, ambele sau de
nici unul din aglutinogene. Întotdeauna există
aglutinine corespunzătoare aglutinogenului care
lipseşte, iar când sunt prezente atât A cât şi B,
nu vor exista aglutinine. Astfel, există 4 grupe
principale în sistemul AB0:
 Genetica sistemului
• Locusul alelelor menţionate este situat pe
cromozomul 9, braţul lung, banda 3,
subbanda 4 (9q34).
• Primele eritroblaste care prezintă pe
membrană aceste antigene apar în luna a
III-a de viaţă intrauterină.
 Genetica sistemului
• 1. Un substrat mucopolizaharidic de bază este modificat, sub
acţiunea unei gene H, prin adăugarea unei molecule de L-Fucoză,
rezultând substanţa H, sau antigenul H, comun pentru A şi B. Este
important de menţionat faptul că substratul mucopolizaharidic are
structură comună cu cea a unui antigen specific pneumococului. De
fapt gena H codifică o glicoziltransferază, neapărat necesară pentru
a sinteza atât A cât şi B.
• 2. Dacă în genotip există gena A, atunci aceasta determină şi ea
sinteza unei glicoziltransferaze, care va determina ataşarea la
substanţa H a unui rest de N-acetil-galactozamină, rezultând astfel
antigenul A.
• 3. Dacă în genotip există gena B, ea determină sinteza unei
glicoziltransferaze care ataşează la substanţa H un rest de D-
Galactoză, rezultând antigenul B.
• 4. Dacă genotipul cuprinde atât gena A cât şi gena B, relaţia dintre
ele este de codominanţă, fenotipul rezultant prezentând ambele
aglutinogene, în cantităţi aproximativ egale, adică grupa sanguină
AB.
Genetica sistemului
ABO system
 Aglutininele sistemului AB0
• Sunt anticorpi (gamaglobuline, imunoglobuline)
cu structură şi origine obişnuite, din clasele IgM
şi IgG. Cea mai mare parte sunt IgM,
netraversând bariera placentară. Mai sunt
numite şi hemaglutinine sau izohemaglutinine.
• Titrul lor este aproape nul la naştere, devenind
detectabili la vârsta de aproximativ 6 luni. Cresc
apoi în ritm constant până la 8-10 ani, când
ajung la titrul ce se va menţine pe tot parcursul
vieţii adulte. Scad la bătrâneţe, dar nu dispar.
• Este încă incertă calea prin care un organism
care nu a luat niciodată contact cu antigenele de
grup AB0 ajunge să sintetizeze aceşti anticorpi.
 Frecvenţa alelelor şi fenotipurilor
AB0
• Alela cea mai frecventă la nivelul întregii populaţii umane
este IA, urmată de i şi de IB. Se consideră că IA este
cea mai veche, i provenind din aceasta printr-o deleţie.
Deoarece IB este a treia ca frecvenţă, se poate spune
că a apărut ultima, probabil tot din IA.
• La români, frecvenţa fenotipurilor este:
• Grupa 0 34%
• Grupa A41%
• Grupa B19%
• Grupa AB 6%
• În populaţia globală, frecvenţele sunt:[4]
• Grupa 0 46%Grupa A40%Grupa B10%Grupa AB 4%
 Frecvenţa alelelor şi fenotipurilor AB0
• În populaţia globală, frecvenţele sunt:
• Grupa 0 46%
• Grupa A40%
• Grupa B10%
• Grupa AB 4%

• Subgrupe AB0
• S-a constatat o lipsă de omogenitate mai ales la grupa A în pivinţa
afinităţii pentru aglutininele specifice α. S-au descris astfel mai multe
subgrupe A: A1, A2, A3, A5,... Am, Aq, Ad, Ax. Subgrupa A1 este
grupa A clasică.
• Existenţa acestor subgrupe se datorează unor alele diferite IA. Cu
cât indicele subgrupei este mai mare, cu atât capacitatea de sinteză
a antigenului A este mai mică, rămânând şi o cantitate de antigen H
neconvertit în A. Rezultă deci fenotipuri intermediare între A şi 0, cu
hematii de grupă A ce prezintă şi antigen H, specific grupei 0.
Subgrupele cele mai frecvente sunt A2 şi A3.
 Sistemul Rh
• Sistemul Rh (Rhesus sau CDE) clasifică sângele uman
după prezenţa sau absenţa unor proteine specifice pe
suprafaţa hematiilor. Determinarea statutului Rh ţine cont
de cea mai frecventă dintre acestea: factorul D, sau
antigenul D.
• Indivizii ale căror hematii prezintă antigen D pe
membrană sunt consideraţi Rh+ (pozitiv), ceilalţi Rh-
(negativ). Spre deosebire de sistemul AB0, în sistemul
Rh absenţa antigenului nu presupune existenţa
anticorpilor specifici; indivizii Rh- nu au în mod normal în
ser anticorpi anti D.
• Statutul Rh se asociază obligatoriu grupei din sistemul
AB0, astfel că "grupa sanguină" este exprimată prin
adăugarea semnului + sau - la grupa AB0; de exemplu:
A+, B+, 0+, 0- etc. Aceste informaţii reprezintă minimul
necesar în practica medicală pentru realizarea unei
transfuzii.
 Sistemul Rh
• Factorul D este codificat de o genă (1p36.2-p34) D.
Aceasta determină direct sinteza antigenului D, şi
are o alelă recesivă d.
• Deci indivizii cu fenotip Rh+ pot avea genotip DD
sau Dd, pe când cei Rh- doar dd. În aceeaşi zonă a
cromozomului mai există şi un locus pentru altfel de
alele: C, c, E, e (locusul CE).
• Ordinea pe cromozom este C-E-D, şi din acest motiv
se tinde către înlocuirea prescurtării CDE cu CED.
Alelele C, c, E, e, D, d se transmit înlănţuit. Astfel, pot
exista 8 haplotipuri (haplotipul reprezintă
configuraţia genelor pe un singur cromozom dintr-o
pereche): Dce, DCe, DcE, DCE, dce, dCe, dcE, dCE.
C, c, E şi e nu se exprimă decât când în genotip nu
există D.
 Sistemul Rh

• La nivelul populaţiei globale, frecvenţa

fenotipurilor Rh este:Rh+84%Rh-16%
• La poporul român, frecvenţele sunt apropiate de
media globală, cu 86% Rh+, iar ca medie pentru
populaţia europeană se consideră 85% Rh+.
• Există abateri remarcabile de la medie în cazul
unor populaţii. Spre exemplu, la africani, asiatici
şi eschimoşi, frecvenţa fenotipului Rh+ este
peste 95%.
 Sistemul Rh
• Frecvenţa integrată a grupelor AB0/Rh
• La nivelul populaţiei globale, frecvenţele medii
ale grupelor AB0 coroborate cu Rh sunt:
• A-6%
• A+ 34%
• B-2%
• B+9%
• AB-1%
• AB+3%
• 0-7%
• 0+38%
 Compatibilitate
• Problema compatibilităţii se pune atunci când se doreşte realizarea unei
transfuzii sanguine.
• Clasic, în sistemul AB0, există noţiunile de donator universal (cu referire la
grupa 0, care nu are aglutinogene) şi de primitor universal (cu referire la
grupa AB, care nu are aglutinine). Ele nu sunt însă utile decât pentru
transfuzii cu volum redus de sânge, mai mic de 500 ml.
• În cazul transfuziei a peste 500 ml, se foloseşte exclusiv sânge izogrup,
adică de aceeaşi grupă cu a primitorului. Aceasta pentru că, deşi de
exemplu grupa 0 nu are aglutinogene, are totuşi aglutinine. Acestea devin
de ajuns de diluate în sângele primitorului pentru a nu da reacţii sesizabile,
dar la volume mari contactul lor cu aglutinogenele unui primitor de grupă A,
B sau AB poate determina aglutinarea intravasculară a eritrocitelor.
• În afară de sistemul AB0, în cazul unei transfuzii este obligatoriu să se ţină
seama şi de grupa Rh+. Sângele Rh+ poate fi primit doar de indivizi Rh+,
pe când cel Rh- se poate administra la Rh- şi Rh+ fără nici o problemă,
deoarece în sistemul Rh nu există anticorpi în absenţa factorului antigenic.
Este de menţionat că totuşi, teoretic, indivizii Rh- ar putea primi o dată în
viaţă sânge Rh+, urmând ca după aceea să dezvolte anticorpi antiRh.
Această variantă este însă evitată cu mare atenţie în practică, deoarece
poate duce la erori ulterioare cu consecinţe grave.
Incompatibility for Rh system
 Alte sisteme
• Există numeroase alte sisteme antigenice pe
elementele figurate ale sângelui.
• Singurele lipsite de antigene membranare
specifice sunt plachetele.
• Numărul fenotipurilor posibile, luând în calcul
toate aceste sisteme, este de ordinul miliardelor.
• De altfel, celulele care ajung în organism cu
ocazia unei transfuzii, sunt până la urmă
distruse de sistemul imunitar în cel mult 7-10
zile, fiind practic imposibilă obţinerea unei
identităţi complete între fenotipuile donatorului şi
ale primitorului.
 Alte sisteme

• Există numeroase alte sisteme antigenice pe elementele

figurate ale sângelui.
• Singurele lipsite de antigene membranare specifice sunt
plachetele.
• Numărul fenotipurilor posibile, luând în calcul toate
aceste sisteme, este de ordinul miliardelor.
• Celulele care ajung în organism cu ocazia unei
transfuzii, sunt până la urmă distruse de sistemul
imunitar în cel mult 7-10 zile, fiind practic imposibilă
obținerea unei identități complete între fenotipuile
donatorului și ale primitorului.
• Sistemele mai bine cunoscute sunt prezentate în tabelul
următor:
 Alte sisteme
Sisteme antigenice sanguine
Localizare
Notație cromozom
Nr. Nume clasic (abreviere) Natura epitopului (determinantul antigenic) ială
1 ABO ABO N-acetilgalactozamină, galactoză 9
2 MNS MNS GPA / GPB (glicoforine A și B) 4
3 P P1 glicolipid 22
4 Rhesus Rh proteic 1
5 Lutheran Lu IgSF (proteic, imunogloguline) 19
6 Kell Kel glicoproteină 7
7 Lewis LE, Le fucoză 19
proteic (ECR, receptor pentru chimiokină și pentru
8 Duffy Fy Plasmodium vivax și knowlesi) 1
9 Kidd JK proteic (transportor al ureei) 1

10 Diégo DI glicoproteic ("proteina benzii 3", AE 1, transportor ionic) 17

11 Cartwright YT proteic (AChE, acetilcolinesterază) 7
12 Xg XG glicoproteic X
13 Scianna SC glicoproteic 1
glicoproteic (fixat la membrană prin fosfatidilinozitol
14 Dombrock DO glicozilat - GPI) 12
 Alte sisteme

15 Colton CO aquaporina 1 7
16 Landsteiner-Wiener LW IgSF (proteic, imunoglobuline) 19
17 Chido/Rodgers Ch/Rg C4a C4b (fracțiuni ale complementului) 6
18 Hh H fucoză 19
19 Kx XK glicoproteic X
20 Gerbich Ge GPC / GPD (glicoforinele C și D) 2
glicoproteic (DAF sau CD55, reglatoare a fracținilor C3 et
C5 ale complementului, legată de membrană prin
21 Cromer Cro fosfatidilinozitol glicozilat) 1

22 Knops Kn glicoproteic (CR1 ou CD35, fixator al complexelor Ag-Ac) 1

23 Indian In glicoproteic (CD44, posibil proteină de adezivitate) 11
24 OK OK glicoproteic (CD147) 19
25 RAPH MER2 glicoproteină transmembranară 11

26 John Milton Hagen JMH proteic (fixat la membrană prin fosfatidilinozitol glicozilat) 6
27 Ii I poliozidă ramificată (I) sau neramificată (i) 6
28 globozid P glicolipidic 3
29 GIL GIL aquaporina 3 9
Hemoglobin genes
• Schematic representation of
the globin gene loci. The lower
panel shows the alpha globin
locus that resides on
chromosome 16. Each of the
four alpha globin genes
contribute to the synthesis of
the alpha globin protein. The
upper panel shows the beta
globin locus. The two gamma
globin genes are active during
fetal growth and produce
hemoglobin F. The "adult"
gene, beta, takes over after
birth.
Hb A1
• The two chromosomes #11
have one beta globin gene
each (for a total of two genes).
The two chromsomes #16
have two alpha globin genes
each (for a total of four genes).
Hemoglobin protein has two
alpha subunits and two beta
subunits. Each alpha globin
gene produces only about half
the quantity of protein of a
single beta globin gene. This
keeps the production of protein
subunits equal. Thalassemia
occurs when a globin gene
fails, and the production of
globin protein subunits is
thrown out of balance.
Hemoglobin genes
 Tipuri de hemoglobine umane normale
• In the embryo:
• Gower 1 (ζ2ε2)
• Gower 2 (α2ε2) (PDB 1A9W)
• Hemoglobin Portland (ζ2γ2)
• In the fetus:
• Hemoglobin F (α2γ2) (PDB 1FDH)
• In adults:
• Hemoglobin A (α2β2) (PDB 1BZ0) - The most common with a normal amount over
95%
• Hemoglobin A2 (α2δ2) - δ chain synthesis begins late in the third trimester and in
adults, it has a normal range of 1.5-3.5%
• Hemoglobin F (α2γ2) - In adults Hemoglobin F is restricted to a limited population of
red cells called F-cells. However, the level of Hb F can be elevated in persons with
sickle-cell disease and beta-thalassemia.

• Alte tipuri de (hemo)globină

• Mioglobina:Este identificată în mușchi, întîlnindu-se la toate vertebratele, unde
colorează mușchii în roșu sau cenușiu închis.Este foarte aemănătoare cu
hemoglobina, însă diferă de aceasta prin faptul ca nu prezintă unități tetramerice.De
regulă stochează oxigenul pentru a fi transportat mai departe.
Hemoglobina

• The hemoglobin molecule is an

assembly of four globular protein
subunits.
• Each subunit is composed of a
protein chain tightly associated
with a non-protein heme group.
Each protein chain arranges into a
set of alpha-helix structural
segments connected together in a
globin fold arrangement, so called
because this arrangement is the
same folding motif used in other
heme/globin proteins such as
myoglobin.This folding pattern
contains a pocket that strongly
binds the heme group.
Structura Hb:
• Structura Hb:
• -Hb e o cromoproteina porfirica ce
contine Fe si e constituita din:4
molecule de hem (cu 1 atom de
Fe2+ ce leaga O2, CO2);4 catene
polipeptidice (globine).
• -hemul reprezinta partea fiziologic
activa (fixeaza si elibereaza
O2,CO2)=fero-protoporfirina IX:
atomul de Fe se afla în centrul
inelului porfirinic;fierul heminic =
Fe2+
• -globina e un tetramer din 4 lanturi
polipeptidice, 2 câte 2
identice.Fiecare lant polipeptidic
are atasata o grupare hem la ext.
moleculei.Exista 6 tipuri de lanturi
polipeptidice în structura globinei.
Gruparea Hem
• A heme group consists of an iron (Fe) ion
(charged atom) held in a heterocyclic ring,
known as a porphyrin.
• This porphyrin ring consists of four pyrrole
molecules cyclically linked together (by
methene bridges) with the iron ion bound in
the center.
• The iron ion, which is the site of oxygen
binding, coordinates with the four nitrogens in
the center of the ring, which all lie in one
plane. The iron is bound strongly to the
globular protein via the imidazole ring of the
F8 histidine residue below the porphyrin ring.
A sixth position can reversibly bind oxygen by
a coordinate covalent bond, completing the
octahedral group of six ligands.
• Oxygen binds in an "end-on bent" geometry
where one oxygen atom binds Fe and the
other protrudes at an angle. When oxygen is
not bound, a very weakly bonded water
molecule fills the site, forming a distorted
octahedron.
 Hemoglobina adulta A1

• In adult humans, the most

common hemoglobin type is a
tetramer (which contains 4 subunit
proteins) called hemoglobin A,
consisting of two α and two β
subunits non-covalently bound,
each made of 141 and 146 amino
acid residues, respectively. This is
denoted as α2β2. The subunits
are structurally similar and about
the same size. Each subunit has a
molecular weight of about
17,000 daltons, for a total
molecular weight of the tetramer
of about 68,000 daltons (64,458
g/mol).[25] Thus, 1 g/dL =
0.01551 mmol/L. Hemoglobin A is
the most intensively studied of the
hemoglobin molecules.
 Hemoglobine umane patologice
• Variant forms that cause disease:

• Hemoglobin H (β4) - A variant form of hemoglobin, formed by a tetramer of

β chains, which may be present in variants of α thalassemia.
• Hemoglobin Barts (γ4) - A variant form of hemoglobin, formed by a tetramer
of γ chains, which may be present in variants of α thalassemia.
• Hemoglobin S (α2βS2) - A variant form of hemoglobin found in people with
sickle cell disease. There is a variation in the β-chain gene, causing a
change in the properties of hemoglobin, which results in sickling of red
blood cells.
• Hemoglobin C (α2βC2) - Another variant due to a variation in the β-chain
gene. This variant causes a mild chronic hemolytic anemia.
• Hemoglobin E (α2βE2) - Another variant due to a variation in the β-chain
gene. This variant causes a mild chronic hemolytic anemia.
• Hemoglobin AS - A heterozygous form causing Sickle cell trait with one
adult gene and one sickle cell disease gene
• Hemoglobin SC disease - Another heterozygous form with one sickle gene
and another encoding Hemoglobin C.
Hb S
• This diagram shows
the part of the beta
globin chain that is
altered in Hb S beta
gene.
The arrows show the
position that is cut by
the restriction enzyme
Mst II or Sau 1 and
the length of the
resulting portions.
Siclemia
Siclemia
Hemoglobina Lepore
• The linked γ-δ-β group provides the
data that we need on unequal
crossover.
• Some people afflicted with certain
thalassemias (a kind of inherited
blood disease) have a hemoglobin
subunit that is part δ and part β
(Lepore hemoglobin) or one that is
part γ and part β (Kenya
hemoglobin).
• The origin of these rare hemoglobin
subunits can be explained by the
unequal crossover models. Deletion
chromosomes determine both
Lepore and Kenya hemoglobins,
causing their bearers to have the
blood diseases.
• The origins of the reciprocal
crossover products called anti-
Lepore and anti-Kenya.
GENELE DE TIP ALFA-141 AA
Thalassemia
• Inheritance of hemoglobin
genes from parents with
thalassemia trait. As illustrated,
the couple has one chance in
four that a child will inherit two
thalassemia genes. The child
would have a severe form of
thalassemia (thalassemia
major or thalassemia
intermedia). The severity
varies, often significantly. The
nature of the particular
thalassemia genes greatly
influences the clinical course
of the disorder.
Anemia Cooley-beta talasemia

• Craniu cu aspect de
“hair on end”, datorita
hiperplaziei maduvei
osoase.
Alpha Talassemia
• People of Asian ancestry often
have two alpha globin genes
deleted on the same
chromosome #16. The parents
each have the mild
thalassemia that results with
two functioning alpha globin
genes. The offspring that
inherits the double deletion
from one parent and the single
from the other will have
Hemoglobin H disease
(Scenario 1). The offspring
who inherits no alpha genes
from the parents dies in utero
(Scenario 2; hydrops fetalis).
Alpha Talassemia
• People of African
ancestry usually have
only one alpha globin
gene deleted per
chromosome. The
parents each have the
mild thalassemia that
results with two
functioning alpha globin
genes. The offspring can,
at most, inherit the
relatively mild condition of
the parents.
 Deficitul de G6PDH
• Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency is an X-linked
recessive hereditary disease(long arm of the X chromosome, on band
Xq28. The G6PD gene spans some 18.5 kilobases) characterised by
abnormally low levels of glucose-6-phosphate dehydrogenase
(abbreviated G6PD or G6PDH), a metabolic enzyme involved in the
pentose phosphate pathway, especially important in red blood cell
metabolism.
• G6PD deficiency is the most common human enzyme defect.
• Individuals with the disease may exhibit nonimmune hemolytic
anemia in response to a number of causes, most commonly
infection or exposure to certain medications or chemicals.
• G6PD deficiency is closely linked to favism, a disorder
characterized by a hemolytic reaction to consumption of broad
beans, with a name derived from the Italian name of the broad bean
(fava).
• The name favism is sometimes used to refer to the enzyme
deficiency as a whole, although this is misleading as not all people
with G6PD deficiency will manifest a physically observable reaction
to consumption of broad beans