Imunologie renala

Manifestări clinice ale bolilor glomerulare

 
Proteinurie asimptomatică Nefrită acută
Glomeruloscleroză focal-segmentară GN difuz-proliferativă acută
GN mezangioproliferativă GN poststreptococică
Sindrom nefrotic GN poststafilococică
Glomerulopatia cu modificări minime GN focală sau difuz-proliferativă
Glomerulopatia membranoasă Nefropatia IgA
Idiopatică (primară) Nefrita lupică
Secundară (ex. lupus) GN membranoproliferativă tip I
Glomeruloscleroză focal-segmentară GN membranoproliferativă tip II
GN mezangioproliferativă GN fibrilară
GN membranoproliferativă tip I Nefrită rapid progresivă
GN membranoproliferativă tip II GN proliferativă epitelială
GN fibrilară GN anti-GBM
Glomeruloscleroză diabetică GN cu complexe imune
Amiloidoză GN ANCA
Boala cu depuneri de lanţuri uşoare Sindrom vasculitic reno-pulmonar
Hematurie microscopică asimptomatică Sindrom Goodpasture (anti GBM)
Boala membranelor bazale subţiri Vasculite cu complexe imune
Nefropatia IgA Lupus
GN mezangioproliferativă Vasculite ANCA
Sindrom Alport Poliangeita microscopică
Hematurie recurentă Granulomatoza Wegener
Boala membranelor bazale subţiri Sindrom Churg-Strauss
Nefropatia IgA Insuficienţă renală cronică
Sindrom Alport GN cronică sclerozantă
 Manifestări nefrotice şi nefritice în bolile
glomerulare

 
Sindrom Sindrom
nefrotic nefritic

Glomerulopatia cu modificări minime ++++ -

Glomerulopatia membranoasă ++++ +
Glomeruloscleroza diabetică ++++ +
Amiloidoza ++++ +
Glomeruloscleroza focal-segmentară +++ ++
GN fibrilară +++ ++
Glomerulopatie mezangioproliferativă ++ ++
GN membranoproliferativă ++ +++
GN proliferativă ++ +++
GN difuz-proliferativă acută + ++++
GN proliferativă epitelială + ++++
 Răspunsul rinichiului la procesele imune

Frecvent rinichiul este sediul unor conflicte imune cu localizare

extrarenală / intrarenală. Particularităţile morfofuncţionale:
-        flux sanguin crescut (peste 25% din volumul total), prezenţa
capilarelor fenestrate (hemiarteriole care formează ghemul capilor) la care
se adaugă presiunea crescută în capilarul glomerular, ultrafiltrarea şi
densitatea crescută în glicoproteine cu încărcare negativă cresc
sussceptibilitatea la posibilele substanţe toxice circulante. Un număr mare
de macromolecule ex: ADN poate adera preferenţial la nivelul ghemului
vascular. Alteori substanţe cu încărcătură pozitivă sunt captate adesea la
nivelul barierei de filtrare sub celulele epiteliale glomerulare având rol
antigenic, şi totodată conducând la formarea de complexe imune in situ
complexele imune circulante preformate în circulaţie, de asemenea se vor
depune în mezangiu şi zonele subendoteliale indicând leziuni inflamatorii.
Dacă se ia în considerare şi faptul că celulele glomerulare cu receptori
pentru Fc şi C3b, rolul complexelor imune devine şi mai important.
 Modele experimentale

-        boala serului acută  model uman glomerulonefrite

postinfecţioase
-        boala serului cronică  complexe imune “in situ” –
G.N.P.
-        nefrita Heyman –glomerulonefritele
extramembranoase
- nefrita Masugi – AcMBG (nefrita nefrotoxică serică)
 Model global de imunitate

Imunitate

Umorală Celulară

CI in situ CIC
 GLOMERULONEFRITE MEDIATE PRIN ANTICORPI

Ac circulanţi anti- Complexe imune ANCA circulante cu

GMB cu depozite glomerulare cu paucitate de depozite
liniare la IF depozite granulare la glomerulare de Ig la IF
IF

Cu hemoragii Fără hemoragii Fără vasculită Vasculită fără Granuloame Eozinofilie +

pulmonare pulmonare sistemică astm sau fără astm astm +
granuloame granuloame

Sindrom GN anti-GBM GN ANCA Poliangeită Granulomatoza Sindrom

Goodpasture microscopică Wegener Churg-
Strauss

IgA fără IgA + SLE Infecţie ac Modificări Depozite Depozite Fibrile Alte
vasculită vasculită strep/staf mezangio- dense subepiteliale 20nm modificări
sistemică capilare GMB

Nefropatia Purpura H- Nefrita GN acută GN MP GN MP GN GN Altele

IgA S lupică postinfecţioasă tip I tip II membranoasă fibrilară
 Corelaţii antigene – bolile renale

Grupa
Exemple Leziuni

Virus Hepatitic B, EBV, CMV GN extramembranoasă

Bacterii Streptococ GN proliferative

  endocapilare difuze
Stafilococ GN proliferative
endocapilare difuze
Protozoare Plasmodium falciparium GN proliferative
Plasmodium malarie GN mezangiocapilară
sau extramembranoasă
Medicamente Aur, Penicilamina, etc. GN extramembranoase

Vaccin DPT GN proliferativă difuză

Pertussis GN proliferativă difuză
Tumori Limfoame Minimal change
Tumori solide GN extramembranoase
Antigene endogene Tiroglobulină GN extramembranoase
AND (LES) Variabile
 Mediatori imuni implicaţi în afectarea renală

Complement Citokine şi factori de creştere (mediatori

secretori)
Complexul de atac membranar (C5b-9) IL-1
C3b TNF
C5a TGF
Metaboliţi activi ai oxigenului FGF bazale
Radicali hidroxi Prostaglandine
Peroxizi de hidrogen PDGF
Superoxizi Activator al plasminogenului
Acid hipocloros Eicosanoide (tromboxan, leucotriene)
Enzime Factori de creştere ai polipeptidelor
Mieloperoxidaze PMN Factori ai coagulării
Proteaze neutre ale serinei (elestază, cathepsina G) Trombina
Proteaze ale cisteinei (cathepsina B şi H) Plasmina
Metalo-proteinaze (gelatinaza) Activatori ai plasminogenului
Molecule de adeziune celulară Inhibitori ai activatorilor plasminogenului
 Provenienţa celulară ai mediatorilor imuni
Celule circulante
PMN
Macrofage
Trombocite
Celule de la nivel renal
Celule mezangiale
 
Celule endoteliale
Celule epiteliale glomerulare
Celule epiteliale tubulare
 
Metaboliţi activi ai oxigenului
Proteaze
Mieloperoxidaze
Metaboliţi activi ai oxigenului
Citokine
Prostaglandine
Factor de creştere derivat din trombocite
Eicosanoide
Factori ai coagularării
Factor de activare a trombocitelor
Eicosanoide
Factor de creştere derivat din trombocite
Metaboliţi activi ai oxigenului
Proteaze neutre
Citokine
Prostaglandine
Activator al plasminogenului
Factor de creştere derivat din trombocite
Factor de creştere a fibroblaţtilor
Molecule de adeziune
Citokine
Factori de creştere
Enzime proteolitice
Radicali ai oxigenului
Proteine MHC clasa II
Citokine
 Imunitatea celulară în bolile renale

Antigen
Antigen APC exogen
endogen

MHC cls I APC MHC cls II

CD8 T- APC CD4 T-

cell cell

Citokine

Citotoxic Activarea Antigen specific de

T-cell macrofagelor activare B-cell

Liza celulelor ţintă Expansiune clonală în producerea de

anticorpi
 Tratamentul glomerulonefritelor în funcţie de
leziunile histopatologice
Leziunea Tratamentul

Glomerulonefrita cu leziuni Prednisolon

minime Ciclofosamidă
Ciclosporină A

Glomerulonefrită Suprimarea cauzei (aur, penicilin-

extramembranoasă amină, tumori, infecţii)
Tratament de scurtă durată cu doze
mari de Metilprednisolon alternant

Glomerulonefrită Anticoagulant şi agenţi antiplachetari

mezangiocapilară
Glomerulonefrite proliferative Eliminarea nefrotoxicului
Steroizi
IRA, imunosupresie + plasmafereză

GSFS Steroizi
Steroizi + imunosupresie

Glomerulonefrite focal-necrozante Imunosupresia + plasmafereză

Glomerulonefrita cu proliferări
epiteliale
 Protocol de imunosupresie pentru
glomerulonefritele grave

Medicament Doză  

Metilprednisolon i.v. 10-15 mg/kgc/zi, 3 zile 

Prednisolon oral 1 mg/kgc/zi

 

Ciclofosfamidă oral 3 mg/kgc/zi

Azatioprină 2-3 mg/kgvc/zi

Plasmafereză 3 l/zi  7-10 zile

   
I I I I I I I I
12345678
    săptămâni
 Vascularite asociind GN
Boala Tratament

LED Steroid + agent citotoxic

+ Plasmafereză

Periarterită Steroid + ciclofosfamidă

+ Plasmafereză

Churg-Strauss Steroid + ciclofosfamidă (rar

necesară)
Granulomatoză Wegener Ciclofosfamidă + steroid
+ Plasmafereză

Schonlein – Henoch Tratamentul de fond +

imunosupresie
Endocardită bacteriană subacută Terapie antiinfecţioasă
Rar imunosupresie

Crioglobulinemie Plasmafereză + ciclofosfamidă

 Imunograma în glomerulonefrite
Antigene HLA
Antigen HBs
Anticorpi anti-MBG
Anticorpi anti-nucleari (FAN)
Anticorpi anti-ADN nativ
Autoanticorpi anti-miocard,
-muşchi neted, -albumină
ASLO
C-ANCA şi P-ANCA
Factor reumatoid
Complexe imune circulante
VDRL
Fibrinogen
Factori ai coagulării
Citokine
Crioproteine (crioglobuline,
criofibrinogen)
Proteina C reactivă
Ceruloplasmină
-1-glicoproteină
-1-antitripsina
-1-chemotripsina
Lipoproteine
Renina
Angiotensina II
IDR la antigen streptococic
TTL (test de transformare
limfoblastică)
TIMM (test de inhibare a
migrării macrofagelor)
 Glomerulonefrita acută: principalele caracteristici
Frecvenţa 10-20%
Etiologia Infecţii: bacteriene, virale
Intoxicaţii: ciuperci, substanţe chimice, medicamente
Cel mai frecvent agent etiologic: Streptococul -hemolitic
Patogenia Boală acută prin complexe imune (Ag plantat ?)
MHC asociat DR4, 37, 38
Microscopia Glomeruli măriţi de volum, hipercelulari;
optică Proliferare endocapilară şi mezangială;
Infiltrare glomerulară cu PMN;
Depozite intermembrano-epiteliale;
Microscopia Celule endoteliale edemaţiate;
electronică MBG cu îngroşări şi subţieri;
Depozite granuloase pe versantul extern al MBG sub formă de
“cocoaşe” (humps)
Imuno- C3 + IgG sub formă granulară (constant) + IgM + IgA + properdină;
fluorescenţă Fibrinogen în mezangiu
Semiologia Proteinurie + hematurie + edeme + HTA + IR = Sindrom nefritic acut
glomerulară
Profilul CH50 – C3 – C4 – C2 – C5 – propedina ;
imunologic Crioglobulinele prezente;
CIC prezente în faza iniţială;
ASLO 
 Glomerulonefrita extramembranoasă

Frecvenţa 15-20%

Etiologia 80-90% necunoscută;

10-20% variabilă (VHB, siflis congenital, LES, boală Crohn, droguri, neoplazii,
ciroză, recurenţă/de novo Tx renal;

Patogenia Sunt implicate trei mecanisme:

a)Reacţie auto-Ac circulant – Ag nativ, fixat de peretele glomerular;
b)Reacţie Ac circulant – Ag plantat glomerular;
c)Depozitare glomerulară de CIC
MHC DR3, DR76, DR65 (+B8, B18)
asociat
 Glomerulonefrita extramembranoasă
Microscopia Stadiul I: glomeruli normali sau îngroşarea peretelui glomerular;
optică Stadiul II: pereţii capilarelor glomerulare îngroşaţi; mezangiu puţin lărgit;
proliferare endotelială absentă; podocite turgescente;
Stadiul III: dublu contur al pereţilor capilarelor glomerulare; glomeruli sclerozaţi

Microscopia Stadiul I: depozite extramembranoase; fuzionarea pedicelelor; MBG omogenă;

electronică Stadiul II: depozite mari, rotunjite pe versantul extern al MBG; pedicele
fuzionate;
Stadiul III: depozite mari în pereţii capilarelor glomerulare
Imuno- Stadiile I, II, III: IgG constant
fluorescenţă IgA, IgM şi C, mai rar

Semiologia Sindr. nefrotic + hematurie moderată (20-50%);

glomerulară Proteinurie permanentă, izolată;
HTA (20-45%);
Insuficienţă renală (10-40%)

Profilul C3 – normal;
imunologic CIC – prezente inconstant;
IgG ; IgA şi IgM normale; IgE  (uneori)

Evoluţia Favorabilă în 1-3 ani, în numeroase cazuri

IRC 7,4%, IRC terminală 2,4%, recidivă Tx renal 1,2%
 GNMP tip I (GN mezangiocapilară, GN cu depozite endomembranoase)

Frecvenţa 5-17%
Etiologia Necunoscută sau antigen extern (bacterii, virusuri, micelii) sau endogen
Secundară
Infecţii clonice, LES, hepatită cronică, crioglobulinemie, neoplazii
Patogenia Boală prin CI;
Deficienţe ereditare ale C;
C3NeF – variabil;
MHC asociat -
 GNMP tip I (GN mezangiocapilară, GN cu depozite endomembranoase)

Microscopia Proliferare mezengială;

optică Proliferare endotelială +;
Infiltrare cu PMN +;
Expansiunea matricei mezangiale, cu aspect lobular;
Celule epiteliale hipertrofiate;
Pedicele fuzionate;
Îngroşarea MBG;
Microscopia Depozite subendoteliale subţiri, ocazional mari;
electronică Cantităţi variabile în mezangiu;
Imuno- C3>C1q>C4
fluorescenţă Properdină;
Fibrină;
IgG>IgM>IgA;
Semiologia Sindr. nefrotic (70-80%) + hematurie (60-70%) + HTA (33%) + insuficienţă
glomerulară renală (33%)
Profilul C3 – normal sau C1q, C3, C4  (15%)
imunologic C3NeF – inconstant (35%)
C3  izolat (50%)
Evoluţia Progresivă spre insuficienţă renală în aproximativ 10 ani.
Recidivă pe grefă renală 20-30%
GNMP tip II (GN cu depozite intramembranoase, boala depozitelor dense)
Frecvenţa 5-17%
Etiologia Necunoscută
Antigen exogen sau endogen
Secundară, identică la tipul I
Patogenia Activare a C pe cale alternă de către CIC;
C3NeF variabil
MHC asociat DR7, DR99, DR67
Microscopia Proliferare mezengială;endotelială +, extracapilară (5-10%);
optică Infiltrare cu PMN +;
Expansiunea matricei mezangiale cu zone de necroză;
Îngroşarea segmentară sau difuză a MBG;
Dublu contur al peretelui capilar
Microscopia Depozite dense intramembranboase (MBG, MBT) şi în capsula Bowman;
electronică Depozite subepiteliale (10-20%);
Depozite mezangiale
Imuno- C3 întrerupt, pseudolinear de-a lungul pereţilor capilari şi în mezangiu;
fluorescenţă C1q, C4, properdină rar;
IgM – 20-30%, IgG şi fibrina absente;
Semiologia Sindr. nefrotic (70-80%) + hematurie (60-70%) + HTA (33%) + insuficienţă renală
glomerulară (33%)
Profilul C3 , C4 nornal, C3NeF prezent
imunologic
Evoluţia Progresivă spre insuficienţă renală în aproximativ 8 ani. Recidivă pe grefă renală 50-
 GNMP tip III (GN cu depozite
endomembranoase şi subepiteliale)
• Identic ca la tipul I
 Glomerulonefrita cu depozite mezangiale de IgA
Frecvenţa 20-30%
Etiologia Necunoscută; În forma primară Boala Berger
LES, Purpura Henoch-Schonlein, Boala Crohn, Spondilita anchilopoetică, Neoplazii, Limfoame non-
Hodgkin, Ciroză, Crioglobulnemie, etc
Patogenia Boală prin CI (?);
Depozitarea IgA în mezangiu s-ar explica prin:
- IgA este acidă;
- IgA este bogată în carbohidraţi
MHC asociat DR4, BW35, B12, B37
Microscopia Depozite fibrinoide în mezangiu;
optică Îngroşare a reţelei membranare;
Proliferare celulară intercapilară
Microscopia Depozite între celulele mezangiale şi MBG;
electronică Hipercelularitate mezangială
Imuno- Depozite mezangiale de IgA;
fluorescenţă Cantităţi mici de IgG, IgM, lanţuri uşoare;
C3, properdină, C5 şi C1;
Absente: C1q, C4, C3 proactivator
Semiologia Hematurie macroscopică recidivantă;
glomerulară Proteinurie + hematurie macroscopică;
Proteinurie selectivă;
Sindrom nefrotic cu hematurie microscopică
Profilul C3, C4 normale sau crescute;
imunologic C3d  (50%)
IgA ;
IgG şi IgM – normale;
ASLO – normal;
Anomalii ale limfocitelor purtătoare de IgA
 Glomeruloscleroza focală şi segmentară
Frecvenţa 7-10%
Etiologia Necunoscută.
Patogenia Necunoscută
MHC asociat DR7, DR66, DR5, (+B8, B12)
Microscopia Scleroză capilară neproliferativă, focală şi segmentară;
optică Depozite hialine, hiperosmiofile;
Matricea mezangială crescută;
Aderenţe floculo-capsulare
Microscopia Celule epiteliale turgescente, degenerate;
electronică Fuziunea pedicelelor;
Îngroşarea MBG;
Depozite hialine subendoteliale
Imuno- IgM şi IgG, C3, properdină şi fibrină
fluorescenţă
Semiologia Sindrom nefrotic corticorezistent;
glomerulară Proteinurie – HTA (21%);
Proteinurie + hematurie (15%)
Profilul C3  sau normal, C4 normal
imunologic
Evoluţia Agravare foarte frecvent spre insuficienţă renală cronică.
Recurenţă Tx renal 30-40% la primul transplant, 50-80% la al doilea.