FARMACODINAMIE

FUNDAMENTALĂ
Obiectul farmacologiei
 Studiul substanţelor care interacţionează cu
sistemele vii prin procese chimice, în special prin
legarea de molecule de reglare şi activarea sau
inhibarea proceselor normale ale corpului

 Medicamentele nu crează funcţii noi în organism

 O acţiune farmacodinamică poate fi manifestată:

– În sensul amplificării /deprimării unui proces
fiziologic sau patologic.
Ramurile farmacologiei:
 Farmacologia clinica - ştiinta substantelor
utilizate pentru a:
- preveni
- diagnostica
- trata boli

 Toxicologia
- se ocupă cu efectele adverse/toxice ale
substanţelor chimice asupra sistemelor vii
Ramurile farmacologiei:
 Farmacologia moleculara
 Farmacologie biochimica
 Farmacogenetica
 Chimie farmaceutica
 Farmacognozie
 Farmacologie experimentala
 Farmacografie
 Substanţele pot fi utilizate pentru efectele
lor terapeutice (benefice), sau pentru
efectele lor toxice (dăunătoare)
Medicament
 Orice substanţă care aduce o schimbare în
funcţia biologica, prin acţiunea sa chimică

 Pot fi sintetizate în organism (de exemplu,

hormoni) sau substanţe sintetizate chimice
(in afara organism) - xenobiotice
Toxic
 efecte dăunătoare
 toate medicamentele sunt otravuri
potenţiale date în doze incorecte
 toxinele - otrăvuri de origine biologică
Farmacologia fundamentala:
 Farmacodinamia – actiunea
medicamentelor asupra organismului

 Farmacocinetica – actiunea organismului

asupra medicamentelor
Farmacodinamia
 Farmacodinamia include studiul
experimental al:
mecanismului de actiune al
medicamentelor
efectele farmacologice
Mecanisme de actiune
Un medicament poate produce efecte prin:
 actiune mediata de receptor
 actiune non mediata de receptor
Mecanisme de Actiune –
Actiune mediata de Receptor
Receptor: o structura componenta specială a celulei
(proteine, ​macro-molecule sau ADN), care este capabil să
recunoască şi sa lege selectiv un medicament, hormon,
mediator sau neurotransmitator, obţinând astfel un răspuns
celular

 Kd
Drug ( D)  Re ceptor ( R) 
 D / R Complex  (Re sponse)

 Kd = constanta de disociere = concentratia de

medicament ce leaga in proportie de 50% la receptor
Pentru a interacţiona chimic, cu un
receptor, o molecula de medicament
trebuie să aibă ...

 mărimea corespunzătoare
 incarcare electrice
 Formă/conformatie
 Compoziţie atomica
In structura receptorului exista doua
regiuni importante, complementare cu
doua zone din structura ligandului:

 Situs de afinitate – recunoasterea

ligandului

 Situs de activitate – important pentru

declansarea raspunsului celular
Nature fizica a medicamentelor
 Solida, lichida sau gazoasa la temperatura
camerei
 Determina cale de administrare optima/cea
mai buna
Marimea medicamentelor
 Cele mai multe medicamente au GM
cuprinsa intre 100 si 1000
 GM 100 – permite legare selectiva
Reactivitatea medicamentului si
legatura medicament-receptor
 Medicamentul interacţionează cu receptorii
prin intermediul unor forţe chimice sau
legaturi
1. Covalente
2. Electrostatice
3. Hidrofobe
Legatura covalenta D-R
 Legatura puternica, ireversibila în condiţii
fiziologice (ex. aspirina – ciclooxigenaza)
Legatura electrostatica D-R
 cea mai comuna legatura medicament
-receptor, mai slaba decit legatura covalenta
 Variaza de la
– legatura puternica intre moleculele permanent
incarcate ionic
– slabe legaturile de H – interactiune f slaba a
dipolilor (forte Van der Waals)
Legatura hidrofoba D-R
 intre medicamente puternic liposolubile cu
lipidele din membrana celulei
Forma medicamentului
 este complementara receptorului (“lacat-
cheie”)
 Chiralitate (stereoisomerism) – aceeasi
structura chimica dar aranjament 3D diferit
– molecule chirali = perechi de enantiomeri
 Racemate – amestecuri de 2 enantiomeri
 (S)-ibuprofen este de 100-ori mai potent
inhibitor al ciclooxigenazei I (COX I)
decit (R)-ibuprofen
 (R)-methadone are o afinitate pentru
receptorii µ opioizi de 20-ori mare decit
(S)-methadone
 (S)-citalopram este de 100-ori mai potent
inhibitor al recaptarii de serotonina decit
(R)-citalopram
 Enantiomerul aşa-numit inactiv (unul care
are o afinitate mult mai mica pentru situs-ul
de legare al medicamentului), nu este
neapărat o substanţă inertă, fără efecte in
vivo
– de exemplu, cardiotoxicitatea
bupivacainei este în principal asociată cu
(R)-enantiomerul
– efectele psihotomimetice ale ketaminei
sunt mai mult asociate cu (R)-
enantiomerul
Clasificarea generala a
medicamentelor
 Agonist = stimulant
 Agonist partial
 Antagonist = blocant
Clasificarea generala a medicamentelor

 Agonist:
– un medicament ce are afinitate mare
– eficacitate crescuta
– viteza mare de legare si disociere la
receptor
• ex. adrenalina, morfina si
histamina
 Clasificarea generala a medicamentelor

 Agonist partial :
– medicament ce are afinitate slaba,
– eficacitate slaba
– viteza moderata de legare şi de disociere la
receptor slaba
– produce un efect < al agonistului plin cind
este saturat receptorul
– acţionează ca antagonist în prezenţa a
agonistului plin
• ex. nalorfina, ergotamina, succinilcholina si
oxprenolol
Clasificarea generala a medicamentelor

 Antagonist:
– un ligand cu afinitate mare
– dar nu şi eficacitate
– si viteza foarte scazuta de legare si
disociere
Tipuri antagonisti pe receptori
Antagonist Competitiv (surmontabil):
 Antagonistul se leagă reversibil cu receptorul şi ar putea fi
dislocate de doze excesive de agonist
 Antagonistul competitiv scade potenţa agonistului, dar nu
modifica efectul maxim
 Curba de doza-efect este paralela la dreapta
Exemple:
 Propranololul antagonizeaza adrenalina pe receptorii
beta-adrenergici
 Prazosinul antagonizeaza adrenalina pe receptorii alfa-
adrenergici
 Atropina antagonizeaza acetilcholina pe receptorii
cholinergici muscarinici
Tipuri antagonisti pe receptori

100%
R
Agonist Plus
e
alone antagonist
s
p 50 %
o
n
s
e 0
EC50 EC50’
Agonist Dose
Tipuri antagonisti pe receptori
Antagonist non-competitiv (non-
surmontabil):
 Antagonistul nu este deplasat de agonist
 Antagonistul non-competitiv scade potenţa
şi efectul maxim al agonistului
 Curba de doza-efect este non-paralela la
dreapta.
 Tipuri antagonisti pe receptori
Antagonismul non-competitiv este de două tipuri:
 Reversibil: antagonistul se leaga reversibil de
receptori şi efectul se încheie prin metabolizarea
lui
– Acest tip de blocada este, de obicei, de scurtă durată, de
ex. succinilcolina si nicotina in doze mari
 Ireversibil: antagonistul leaga covalent la
receptor
 blocada se incheie prin distrugerea complexului
medicament-receptor si se resintetizeaza o noua
molecula de receptor
 procesul este de lunga durata (aprox. 48 ore)
– ex. phenoxybenzamina pe receptorii α- adrenergici.
.

R 100%
e Agonist
s
Plus
p
50% antagonist
o
n
s
e
EC50 EC50’
Dose of agonist

Non-competitive antagonist
Alte tipuri de antagonisti
 Antagonisti Fiziologici : liganzii
actioneaza pe tipuri diferite de receptori
dind efecte farmacologice antagonice ex.
(1)Adrenalina antagonizeaza reactiile alergice
induse de histamina
(2) Insulina antagonizeaza efectul
hiperglicemic al glucocorticoizilor
Alte tipuri de antagonism
Antagonisti chimici : ex.
(1)Bicarbonatul de sodiu neutralizeaza
secretia acida gastrica
(2)Protamina (baza cu incarcare electrica
cu sarcini +) antagonizeaza heparina
(acid cu incarcare electrica cu sarcini –)
Reglarea numarului de receptori

 up-reglarea receptorilor : cind un

receptor este blocat pe o perioada mai
lunga de timp, receptorii se up-regleaza -
creste numarul de receptori

 down-reglarea receptorilor : prezenta

continua unui agonist determina down-
reglarea receptorilor - scade numarul
receptorilor
Boli legate de receptori
 Myasthenia gravis: data de down-reglarea
receptorilor nicotinici cholinergici la nivelul
placii neuro-musculare
 Diabetul zaharat rezistent la insulina : este
explicat de internalizarea & down-reglarea
receptorilor insulinici
 Testiculul feminizant: dat de rezistenta
receptorilor la hormonii androgeni
 B. Parkinson: in stadiile avansate ale bolii
receptorii dopaminergici din striatum sunt down-
reglati
Mecanismul traducerii semnalului

 Traducerea semnalului este cascada de

evenimente subcelulare care au loc dupa
legarea unui ligand la receptor pentru a
produce un raspuns celular unic (functie)
 Tipuri de Receptori & mecanismul de
semnal
 Receptorii legati la canale ionice : ex. receptorul
nicotinic, receptori GABA. Cand acetilcholina (pe
receptorul nicotinic), sau GABA (pe receptorul GABA-
A), leaga la receptorii lor, are loc o modificare
conformationala a canalului ionic alterind distributia
ionilor de-o parte si de alta si produce un raspuns unic
celular.
Ach pe receptorii nicotinici
• Deschide canalele de sodiu
• Intra sodiu
Na+
• depolarizare

GABA pe receptorii GABA (A)

• Deschid canalele de clor
• intra clor
• hyperpolarizare
 Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal
Receptorul nicotinic muscular – receptor ionotropic
Legarea a 2 molecule de ACh
Receptorul este format din Deschide canalul prin
cinci subunitati; 2 si 3 non modificari conformationale

Veninul de sarpe -bungarotoxin competitioneaza cu ACh la situsul de legare

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal
Tipuri de Receptori & mecanismul
de semnal
G-protein cuplata la receptori:
 Receptorii pentru catecolamine, prostaglandine si
mai multe categorii de hormoni peptidici
 Receptorii sunt cuplati cu proteine-G (Gs , Gi , Gq
, …) determinind stimularea sau inhibarea
producerii mesagerilor secunzi

G
Second
messenger
Exemple
 Stimularea receptorilor β1 & β 2
adrenergici activeaza Gs  creste AMPc.
 Stimularea receptorilor α1 adrenergic 
Gq  creste DAG, IP3.
 Stimularea receptorilor α2 adrenergici
Gi scade AMPc.
Tipuri de Receptori & mecanismul
de semnal
Kinaze-legate la receptor:
 cind insulina, factorul de crestere
epidermal (EGF) si factorul derivat din
plachete (PDGF) leaga la receptorii lor de
suprafata, este activata o tyrosine-kinaza
(pe fata interna a receptorului). Aceasta
conduce la fosforilarea tirozinei de pe
proteine producind un raspuns specific
celular (functie) R
Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal
Receptorii pentru citokine
 Receptorul activat de ligant (R) atrage Janus kinaza
(JAK) (K)

 K fosforileaza receptorul si se autofosforileaza

 Proteina transductor de semnal si activator al

transcriptie (STAT) (S) leaga la complexul receptor-
kinaza fosforilata. Dupa ce este fosforilata de catre JAK,
STAT formeaza dimeri activi care transloca in nucleu
pentru a regla transcriptia .
Tipuri de Receptori & mecanismul
de semnal
Receptorii Nucleari = receptorii unor gene active:
 Hormonii steroizi
 Hormonii tiroidieni
 Vitamina D si vitamina A
 Acesti hormoni pot trece cu uşurinţă membrana
celulelor si se leaga cu receptorii citoplasmatici
mobili. Complexul de drog-receptor intră în
nucleu şi se leagă de elementul de răspuns al
ADN-ului, care, la rândul său, regleaza
transcrierea ARN cu producerea de proteine ​unice,
cu raspuns celular.
Mecanisme non mediate de receptor
Medicamente ce actioneaza pe enzime:
 Nitric oxide (NO) penetreaza membrana celulara
stimulind guanil cyclaza citoplasmatica determinind
cresterea cGMP intracelular.
 Digitalele inhiba Na+/ K+ ATPase membranara

Medicamente ce actioneaza pe membrana plasmatica:

 Polymixinele si amphotericina B creste permeabilitatea
membranei plasmatice bacteriene

Medicamente ce actioneaza pe structuri subcelulare:

 Erithromicina si cloramfenicolul inhiba sinteza
proteinelor bacteriene prin legarea la subunitatea 50 S
ribosomala.
 Tetraciclinele si aminoglycosidele leaga la subunitatea
30 S ribosomala.
Medicamente ce actioneaza prin
mecanisme chimice

 Antiacidele neutralizeaza secretia acida

gastrica
 Protamina (alcalina & incarcata electric+)
antagonizeaza heparina (acid & incarcata
electric-)
Medicamente ce actioneaza prin
mecanisme chimice
Chelarea:
 Chelarea este în principal folosita în tratamentul de
intoxicatii cu metale grele. Un agent de chelare reţine
ioni de metale toxice, pentru a forma un complex cu
ionii de metal, care este non-toxic, solubil în apă şi uşor
de eliminat, de exemplu, în urină. ex:
– EDTA cheleaza calciul, plumbul si digitalicele
– Dimercaptopropanol cheleaza mercurul si cuprul
– Penicilamina cheleaza cuprul & utilizat in
tratamentul bolii Wilson
– Desferioxamina, Deferasirox cheleaza fierul in
cazul intoxicatiei cu fier
Medicamente ce actioneaza prin
mecanisme fizice:

 Osmoza ex. manitolul.

 Lubrefiant ex. uleiul de parafina
 Adsorbant ex. carbunele si caolinul
 Protector ex. sarurile de bismut
Alte mecanisme de actiune ale
medicamentelor:
 Activarea canalelor ionice
– Benzodiazepine, barbiturire – activarea canalelor de Cl
(receptor GABA-A)
 Blocarea canalelor ionice
– Nifedipina, Verapamil –blocanti ai canale de Ca
– Lidocaina - blocant al canalelor de Na
– Derivati de sulfoniluree (antidiabetice orale)- blocanti ai
canalelor de K
– Picrotoxina – blocant canale de Cl
Alte mecanisme de actiune ale
medicamentelor:
 Eliberarea din depozite celulare a unor substante
active ex. Efedrina, Nafazolina (eliberare de
noradrelalina)
 Actiune directa asupra aparatului genetic al
celulei ex. Ciclofosfamida (alkilant)
 Formarea de pori in membrana celulara ex.
Nistatin, Amfotericina B
 Blocare a sintezei si eliberarii de radicali liberi si
de captare de radicali liberi ex. Vitamina E,
Carvedilol
Relatia doza-efect. Indice terapeutic

 Doza – cantitatea minima de substanta care

determina un efect farmacodinamic
 Relatie doza-efect
– Direct proportionale (rar intilnite)
– Proportional cu logaritmul zecimal al dozei
(frecvent intilnite)
– Variaza in functie de mecanismul de actiune al
substantei
 Indice terapeutic – DL50/DE50, DT50-DE50
Sinergismul si antagonismul
medicamentelor
 Sinergism – relatia dintre doua substante active
care actioneaza in acelasi sens
 Antagonism - relatia dintre doua substante active
care actioneaza in sens contrar
 Sinergism de sumare – efecte aditive
 Sinergism de potentare - efectul final mai mare
decit suma efectelor fiecarui medicament
(Sulfametoxazol + Trimetoprim)
Factorii care modifica actiunea medicamentelor
 Variatia individuala de raspuns la medicamente poate fi
datorata:
– Diferentei in greutatea corporala: doza adultului este
calculata pentru a produce efecte specifice in populatia
de virsta 18-65 ani cu G media 70 kg, astfel încât
persoanele foarte slabe sau obeze trebuie să primească
doze speciale pentru a da acelaşi răspuns.

– Virsta: imaturitatea ficatului si rinichiului a tinarului

poate intirzia metabolizarea si excretia unui
medicament. Pe de altă parte, distribuţia cu întârziere,
metabolismul şi excreţia sunt frecvente la pacienţii
vârstnici, din cauza prezentei bolilor sau deteriorarea
normală a organismului.
 Calculul dozelor
la copil:
Formula Clark (<1 Weight in Pounds
an): Infant dose  Adult dose X
150
 Formula
Age in years
Young: Child dose  Adult dose x
Age in years 12

 Formula Age in years

Dilling: Child dose  Adult dose x
20
Sex: barbatii au nevoie de doze mai mari decât femeile din
cauza la muschilor mai mari voluminosi şi de prezenta
androgenilor, care sunt inductori enzimatici.
Medicamentele ar trebui să fie administrate cu precauţie în
timpul sarcinii şi alăptării

 Calea de administrare:
MgSO4
 oral pe stomacul gol
(4g.) colagog
(15g.) purgativ
 i.v inhibita SNC si este utilizat in convulsiile din eclamsie
 Clisma – osmotic, atrage apa din circulatie, realizeaza
deshidratare – se foloseste in edemul cerebral si eclamsie.
 Prezenta bolilor:. durată lungă de acţiune sau
de efectul toxic al unui medicament pot fi legate
de boli ale ficatului sau rinichilor şi de perioada
lungă de timp pentru absorbţia şi distribuţia in
cazul bolilor de inima.
 Factori imunologici: un medicament poate
stimula sistemul imun determinind urticarie sau
soc. Pacientul nu trebuie sa primeasca un astfel
de medicament sau altul inrudit structural. ex.
penicilinele si cepfalosporinele.
.
 Factori psihologici:
 speranţele, temerile şi aşteptările individului afectează
de multe ori acţiunea medicamentelor.
 Pacienţii isi pot îmbunătăţi simptomele chiar cu
placebo (tablete sau capsule care conţin zaharoză sau
lactoză).
 Acest lucru poate fi dat de eliberarea de substanţe
endogene cum ar fi enkephaline endorfine în creier şi
alte părţi ale corpului
 Momentul administrarii :
O singură doză de antiacide sau ranitidină
luata la culcare, este mai eficientă decât de
două sau trei doze luate în timpul zilei.
Absorbţia este mai buna pe stomacul gol.
Medicamente iritante, ar trebui să fie
administrat după mese.
Stimulantele SNC nu vor fi niciodată
administrate la culcare
Cumularea
Un medicament este considerat ca fiind
cumulativ, atunci când eliminarea acestuia
şi / sau de detoxifiere sunt lente, de
exemplu:
– digitală,
– diazepam,
– amiodarona
– şi dozele mari de aspirina sau fenitoina.
Toxicitatea ar putea fi evitate prin scăderea
dozei
Toleranta
Este o scădere a raspunsului sau non-raspuns la doză
terapeutică obisnuita
Tipuri de toleranta:
 Tolerance congenitala : exista de la nastere:
– negrii au toleranta la actiunea midriatica a efedrinei
– eskimosii au toleranta mare la dieta bogata in
grasimi (nu dezvolta acidoza)
 Variatii biologice individuale - toleranta individuala
diferita de restul populatiei. Aceasta este in relatie cu
factori genetici
 Toleranta de specie - Iepurii au toleranta la doze mari
de atropina, probabil datorita prezentei atropine
esterase din ficat
 Toleranţă dobindita (obisnuinta): o rezistenţă dobândită
la doza obişnuită a unui medicament administrat în mod
repetat şi sunt necesare doze mai mari pentru a produce
acelaşi efect
 Acesta este reversibil atunci când medicamentul este oprit
pentru o perioada de timp

Cauze:
 Metabolizarea crescuta a medicamentului
 scaderea sensibilitatii si numarului de receptori (down
reglare).
 Addictia este un fenomen care adesea insoteste toleranta
Example: cocaina, heroina, morfina, alcool, nicotina,
barbiturice, nitrati si xantine
 Tahifilaxia:
 toleranţă dobândita
 este acuta - se instaleaza in citeva minute
 De obicei apare la un medicament administrat repetat, la
intervale mici & in general pe cale i.v.
 Tahifilaxia se datoreaza, probabil,
– saturatiei receptorilor cu medicament
– epuizarii de mediatori din veziculele prosinaptice
 cresterea dozelor nu produce efecte
Exemple:
 Disparitia efectului hipertensiv al ephedrinei
administrata repetat i.v la ciinele anesteziat.
 Disparitia efectului hipertensive al tyraminei care
elibereaza noradrenalina din neuronii adrenergici.
 Toleranţă-incrucisata: toleranţă pentru un
medicament se poate extinde la alte medicamente
inrudite.
Ex:
–nicotina / lobeline
–morfina / petidina
–între membrii clasei de barbiturice
 Rezistenţa bacteriană: este un fel de toleranţă la
acţiunea de medicamente antimicrobiene
Receptorii si situs-uri de legare
inerte
 Legarea medicamentelor de receptori pentru
a modifica funcţii ale sistemelor biologica

 Albumină Plasmatica / proteinele

plasmatice ​- site-uri cu caracter
obligatoriu dar inerte
 Reactii idiosincratice – reactii neobisnuite ale
organismului, determinate genetic, care apar la
doze terapeutice de medicament
 Reactii imunologice induse de medicament
– Tip I – peniciline, sulfamide
– Tip II – sindroame autoimune induse de medicamente
• LES – hidralazina, fenitoina, isoniazida
• AHAI – metildopa, chinidina
• PTI - chinidina
– Tip III – boala serului, vasculite multisistemice
• Sdr. Stevens Johnson – sulfamide, diuretice de ansa
– Tip IV – dermatite de contact in administrari locale
Functiile proteinelor-receptori
 proteinele reglatorii – Hormoni - ,
autacoizi, neurotransmitorii
 Enzime - dihidrofolate reductaza-
methotrexate
 Proteine de transport – Na/K ATPase-
digoxin
 Proteine structurale– tubulina - colchicina
Potenta
 Se exprima in concentratia (CE50) sau doza
(DE50) unui medicament ce produce 50%
din efectul maxim
Diferite Tipuri de Receptori