Recapitulare

Cariotip
• Dispunerea sistematizată a cromosomilor în perechi de omologi, după
dimensiune (mari, mijlocii și mici) și după poziția centromerului
(metacentrici, submetacentrici și acrocentrici)

• Rezultatul la cariotip – Formulă cromosomială

Numărul Gonosomii Anomalia

total de identificată
cromosomi
• Citogenetica
• Cariotip

• International System of Human

Cytogenetic Nomenclature (ISCN,2009)
• 46,XX; 46,XY
• 45,X; 47,XXY
• 47,XX,+21
• 45,X/46,XX
Anomaliile cromozomiale
• Modificări genetice produse prin mecansime specifice:
segregarea anormală a cromozomilor în meioză sau mitoză,
recombinare intercromozomială aberantă,
reparare greșită a rupturilor cromozomiale.

• Dezechilibru genic → anomalii fenotipice

• Frecvență ≥ 8% din sarcinile recunoscute clinic (1% n-n. vii)

 Clasificarea cromosomilor normali

Mari Mijlocii Mici

Grupa A Grupa F
Metacentrici 1, 2, 3 16 19, 20

Grupa B 6, 7, 8, 9, 10,
Submetacentrici 4, 5 17, 18
11, 12 ,X
Grupa E
Grupa D Grupa C
Grupa G
Acrocentrici - 13, 14, 15 21, 22, Y
 Anomaliile cromosomice

De număr – Nr. total De structură – Nr. total

de crs. este anormal, de crs. este normal, dar
cu str. normală str. anormală

Poliploidii Aneuploidii Echilibrate Neechilibrate

 Clasificare D. Tipul de cromosom afectat
• autozomale
A. Momentul producerii: • gonozomale
• constituționale • mixte
• dobîndite
E. Tipul celulei afectate:
B. Modul de afectare a materialului genetic: • somatice
• numerice • geminale
• poliploidii
• aneuploidii
• structurale (rearanjamente cromozomiale) F. Integritatea cromosomului
• echilibrate • totale
• neechilibrate • parțiale
• functionale - disomia uniparentală
G. Libertatea cromosomului
• libere
C. Numărul de celule afectate • prin translocație
• omogene
• în mozaic
Anomalii cromosmiale de
număr
 Anomalii cromosomiale de număr
Poliploidii Aneuploidii
anomalia implică un set întreg de crs. anomalia implică câțiva crs. (1, 2 …..5)
Multiple seturi haploide (n) → n=23 crs • Soma →chromosoma
Anomalii de câțiva cromosomi
• Triploidie (3n) • Monosomie (2n-1)
• Tetraploidie (4n)
• Trisomie (2n+1)
• Pentaploidie (5n)
• Tetrasomie (2n+2)
• Pentasomie (2n+3)
• Near Triploid
• Near Tetraploid • Nulisomie (2n-2)
 POLIPLOIDIA

Triploidia

• Anomalie crs. de număr ce afectează un set întreg de 23 de crs.

• Mecanisme
• Ovul diploid + Spermatozoid normal (2n + n = 3n) → Diginie
• Ovul normal + Spermatozoid diploid (n + 2n = 3n) → Diandrie
• Ovul normal + 2 spermatozoizi (n + n + n = 3n) → Dispermie
Tetraploidia
• 4n=92,XXYY(XXXX)
• omogene sau în mozaic
• eroare în prima diviziune a zigotului

• Regenerarea hepatică – se pot întâlni celule tetraploide,

• Măduva osoasă hematogenă - megacariocite octaploide,
hexadecaploide
Triploidie

69,XXY
Tetraploidie

92,XXYY
Aneuploidiile
• Aneuploidiile omogene:
• Monosomiile: 2n-1
-Nedisjuncția în meioză
• Trisomiile: 2n+1 -Întarzierea anafazică
• Tetrasomii: 2n+2 • Aneuploidiile în mozaic:
• Pentasomii: 2n+3 -Erori ale mitozei
Monosomie
gonosomală

45,X
 Tetrasomie
Gonosomală

48,XXYY
Pentasomie
Gonosomală

49,XXXXX
 Trisomie
autosomală

47,XY,+18
 Trisomie
autosomală

47,XX,+13
 Trisomie
autosomală

47,XY,+21
 Trisomie
Autosomală

47,XY,+8
 Trisomie
autosomală

Liberă

Completă

47,XY,+21
 Trisomie
Gonosomală

47,XXX
 Trisomie
Gonosomală

47,XXY
 Trisomie
Gonosomală

47,XYY
Anomalii cromozomiale

de structura
 = se modifica ordinea materialului genetic in cromosomi
Echilibrate Neechilibrate
• aceiasi cantitate de material • +/- de material genetic
genetic • Fenotip anormal (sdr. Genetice)
• fenotip normal
• probleme de reproducere:
- Sterilitate
- Infertilitate
- Copii cu sdr. genetice
Anomalii de structură
neechilibrate
 • Deleţii - del
Anomaliile neechilibrate • Duplicaţii - dup
• Cromosomi inelari - r
• Isocromosomi - i
• Dicentrici - dic
• dezechilibru cantitativ al materialului genetic
(gene în plus sau în minus) ce se manifestă
fenotipic,
• Determină diferite sindroame cromosomice.
Deleții - del
anomalii structurale caracterizate prin pierderea unor fragmente
cromosomice → diferențe de lungime între cromosomii omologi
Anomaliile pot fi de doua tipuri:
• terminale: produse prin ruperea unui cromosom într-un punct,
urmată de pierderea fragmentului terminal;
• interstitiale: produse prin ruperea unui cromosom in două puncte
situate pe acelaşi braţ, urmată de pierderea fragmentului
intermediar.
Deleții - del
Consecințele fenotipice

• Depind de dimensiunea deleției

• Depind de genele implicate
• Se transmit deseori dominant
• Consecințe nefavorabile

• Anomalie neechilibrata
• se noteaza : del (ex 46,XX,del(7p))
Alte mecanisme
• crossing-over inegal între cromosomi
A
omologi aliniaţi eronat, A
A A A B A
B
B B B C
• segregarea cromosomilor anormali în B C

cursul meiozei parentale în cazul în care C C C

C
unul din parinți prezintă o anomalie
echilibrată; dup del

Duplicatii: dup (ex: 46,XY, dup(9q))

Duplicații - dup
 prezenţa în dublu exemplar a
unui fragment cromosomic.

Mecanism de producere:
• crossing-over inegal;
• segregare anormală a
cromosomilor cu translocaţie.
46,XX,5p-
sau
46,XX,del(5p)
sau
46,XX,del(5),(p13→pter)
Cri du Chat
• Plânset de pisică până la vârsta de 2 ani
• Dificultăți de alimentație, supt și
înghițire
• Greutate mică la naștere și creștere
• Dizabilitate severă cognitivă, de vorbire,
si motorie
• Tulburări de comportament:
hiperactivitate, agresiune, mișcări
repetitive
• Dismorfie craniofacială specifică
• Microcefalie, micrognație
• Hipertelorism
46,XX,4p-
sau
46,XX,del(4p)
sau
46,XX,del(4),(p15→pter)
 Wolf-Hirschhorn
• Dismorfie craniofacială caracteristică,
• Retard major de creștere și dezvoltare,
• Dizabilitate intelectuală,
• Hipotonie,
• Convulsii.
 Isocromosom („i”)
 Isocromosomii sunt cromosomi
anormali formati fie numai din
brațe scurte, fie numai din brațe
lungi.
 Mecanismul - clivarea transversală
a centromerului.
 Anomalia are ca efect apariția unui
cromosom care prezintă
concomitent deleția unuia din brațe
și duplicația celuilalt braț.
Isocromosom („i”)

Consecințele fenotipice
• Depind de cromosomul și brațul implicat
• Consecințe nefavorabile

• Anomalie neechilibrata
47,X,i(Xq),Y
 Cromosomi
dicentrici

cromosomi anormali caracterizați

prin prezența pe același
cromosom a două centromere.

 Mecanismul de producere -
ruperea a doi cromosomi în câte
un punct, urmată de pierderea
fragmentelor terminale și unirea
celor două segmente
cromosomice, care prezintă
centromere, într-un singur
cromosom.
Cromosomi inelari
un cromosom , două puncte de
ruptură

ruperea unui cromosom în

două puncte situate pe braţe
diferite, urmată de pierderea
segmentelor terminale
(acentrice) şi reunirea capetelor
segmentului centric într-o
structură inelară.
46,XX,r(5)
46,X,r(X)
46,X,r(X)
Anomalii de structură
echilibrate
 Translocații
Anomaliile echilibrate Inversii - inv

• sunt rearanjări cromosomice, care nu determină modificări ale

numărului de gene – cantitatea totală de gene este normală,
• nu modifică fenotipul individului.

• purtătorul unei translocaţii echilibrate, deşi normal fenotipic, poate

produce gameţi anormali datorită asortării independente a
cromosomilor implicaţi în translocaţie.

• pot determina tulburări de reproducere (sterilitate, infertilitate, nou-

născuţi morţi, nou născuţi vii cu anomalii cromosomice).
 Translocații
• Anomalie cromosomială echilibrată
• Afectează cromosomi din perechi diferite
• Cromosomii se rup intr-un punct
• Fragmentele se lipesc la loc eronat

• Nu se schimbă cantitatea de ADN

• Fenotip normal – cu mici excepții

1. Translocatii reciproce
2. Translocatii robersoniene
3. insertiile
  1. Translocații reciproce (t)

5/16 16/5 16
5 16 5/16 16/5 5

Segregare: 1crz cu
centromer verde
+ 1 crz cu centromer
rosu

gamet
Translocații
• Translocatiile sunt anomalii de structura caracterizate prin trecerea
unuia sau mai multor fragmente cromosomice de pe un cromosom pe
altul, fară a determina modificări fenotipice.
• Translocațiile pot fi de trei tipuri:
- reciproce
- Robertsoniene
- Inserții
• Translocații reciproce echilibrate - produse prin ruperea a doi
cromosomi în câte un punct, urmată de schimbul fragmentelor rupte și
relipirea cromosomilor;
 5 5 16 16 - N

5 5/16 16/5 16 - N purtator de translocatie

+ 5 5 16/5 16 - trisomie partiala de 5 +

monosomie partiala de 16

5 5/16 16 16 - trisomie partiala de 16 +

monosomie partiala de 5

zigoti
gameti
fecundare
46,XY,t(1;22)
t(5;8)(q31.1;p23.1)
 Cea mai frecventa
translocatie – 1/1000
de persoane

Polimorfism
cromosomic uman

46,XX,t(11;22)
46,XX,t(6;15)
 Fuziune genică – fenotip anormal

Cromosom Philadelphia – Leucemie Mieloidă Cronică

 2.Translocatii Robertsoniene
ruperea a doi cromosomi acrocentrici la
nivelul centromerului urmată de fuziunea
braţelor lungi (fuziune centrică) şi pierderea
bratelor scurte;
bratele scurte – conțin doar gene pentru ARN
ribosomal și astfel pierderea lor nu determină
46 45
modificări fenotipice;
acest tip de anomalie determină scăderea
numărului de cromosomi de la 46 la 45.
Translocație robertsoniană - rob

14 21

13, , 15, , 22
 Gameti: zigoti

13 13 21 21 - N

13 13/21 21 – N purtator
de translocatie
13 13 21 21 13 13/21 21

13 13 13/21 21 –
Trisomie 13
+
13 21 21
monosomie 13

13 13/21 21 21
Trisomie 21
Translocatie robersoniana
cu cromozomi neomologi 13 13 21
Monosomie 21
meioza fecundare
 Trisomie
autosomală

Prin translocație
cvasicompletă

46,XY,rob(14:21),+21
 Trisomie
autosomală

Prin translocație
cvasicompletă

46,XY,rob(14:21),(q10:q10)
 Anomalie de
srtuctură
echilibrată

Risc sarcini /
copii anormali

45,XY,rob(14:21),(q10:q10)
 1 2 3

Nou născuți sănătoși Avorturi spontane Sindrom Down

Risc teoretic de naștere a copiilor cu sindrom Down este 1 din 3 → 33,3%

Risc practic / real de naștere a copiilor cu sindrom Down dacă mama este purtătoare de o
translocație robertsoniană între cromosomi neomologi → 10 %
Risc practic / real de naștere a copiilor cu sindrom Down dacă tata este purtător de o
translocație robertsoniană între cromosomi neomologi → 1 %
Identificarea translocațiilor robertsoniene
45,XY,rob(21:22),(q10:q10)
45,XX,rob(13:21),(q10:q10)
45,XY,rob(13:14),(q10:q10)
Translocatie robersoniana cu omologi gameti zigoti

21/21 21
Trisomie 21

+
21 21 21/21 21
Monosomie 21
meioza
fecundare

! Risc 100% de copii cu sindrom Down!

Tata

46,XY
 Mama

45,XX,rob(21;21)
Care este riscul unui astfel
de cuplu să dea naștere
unui alt copil cu Sindrom
Down?
 Riscul unei persoane purtătoare de
Tata translocație robertsoniană între
Mama
cromosomi omologi de a avea un copil
21; 21 cu Sindrom Down este de 100% 21/21
Gameți
21 și 21 21/21 și -
21; 21/21
Zigoți posibili
21; 21/21 și 21; -
Sindrom Down Monosomie 21
 3. Inserții – (ins)
• Anomalie cromosomială echilibrată
• Afectează cromosomi din perechi
diferite
• Un cromosom se rupe în două puncte și
altul într-un singur punct
• Fragmentele se lipesc la loc eronat

• Nu se schimbă cantitatea de ADN

• Fenotip normal – cu mici excepții
 Inversii
• Inversia - modificarea ordinii genelor de pe un fragment cromosomic.
• Mecanismul de producere:
• ruperea unui cromosom în două puncte
• rotirea cu 180° a fragmentului intermediar
• alipirea fragmentului rupt.

• Inversiile pot fi de doua tipuri:

 pericentrice – punctele de ruptura  paracentrice – punctele de ruptura
sunt situate pe brate diferite, sunt situate pe acelasi brat,
• modificarea conformatiei • fara modificarea conformatiei, crs. ci
cromosomului; numai a ordinii benzilor.
Tipuri de inversii

pericentrice paracentrice
46,XY,inv(9)
sau
46,XX,inv(9),(p12:q13)
Consecințe reproductive ale inversiilor

• → gameţi anormali

• fenomenului de
crossing-over în bucla de
inversie
Consecințele anomaliilor
cromosomiale
 Consecințele anomaliilor cromosomiale
Consecinţele poliploidiilor - interesează o mare cantitate de material genetic  la om
sunt, de regulă, neviabile (avort în trim. I de sarcină / n.n. morţi).
Consecinţele aneuploidiilor şi anomaliilor de structură neechilibrate - sunt anomalii de
"dozaj genic"; informaţia genetică din cromosomii supranumerari sau structural modificaţi
este calitativ normală.
 cu cât defectul cantitativ este mai mare, cu atât gravitatea este mai mare;
 deficitul are consecinţe mai grave decât excesul;

Efectele şi gravitatea anomaliilor cromosomice cantitative depind de:

 tipul de anomalie
 mărimea dezechilibrului genetic - conţinutul genic şi activitatea cromosomului
implicat - ex. trisomia 1 nu este viabilă, trisomia 21 - da.
 tipul şi numărul de celule afectate - afectarea celulelor somatice duce la modificarea
fenotipului individului; afectarea celulelor sexuale duce la apariţia tulburărilor de
reproducere.
 Consecințele anomaliilor cromosomiale
• Monosomiile sunt mai grave decât trisomiile - singura viabilă =
monosomia X
• Trisomiile cromosomilor mari, activi genetic  avort trim. I de sarcină /
n.n. morţi.
• Anomaliile cromosomice viabile (sindroamele cromosomice) prezintă
modificări fenotipice comune:
• tulburări de creştere pre- şi postnatală;
• întârziere în dezvoltarea psiho-motorie şi debilitate mintală;
• sindrom "plurimalformativ", disgenezii gonadice + modificări
specifice cromosomului/ cromosomilor implicaţi.
 ETIOLOGIA ANOMALIILOR
CROMOSOMIALE
1. Factori mutageni, care pot cauza rupturi ale ADN sau îi alterează replicarea:
a) factori chimici: citostatice, antimetaboliţi, radicali liberi, alkilanţi;
b) factori fizici: radiaţiile ionizante;
c) factori biologici: virusuri.
2. Vârsta parentala - vârsta maternă avansata creşte riscul de aneuploidii la
descendenţi;
3. Anomaliile congenitale echilibrate parentale (translocaţii, inversii);
4. Altele:
a) gemelaritatea = mai frecvente în familiile gemenilor dizigoţi
b) efecte intercromosomice
d) terapia cu inductori de ovulaţie
VCF
• Dismorfie craniofacială
caracteristică
• Defect palatin (uneori
asociat cu despicătură
de buză)
• Malformație cardiacă
Anomalii cromosomice
submicroscopice
Pacient trimis cu
suspiciune de sindrom
Velo – Cardio - Facial

Microdeletie
cromosom 22
Velo-Cardio-Facial
Pacient trimis cu
suspiciune de sindrom
Williams

Microdeleție
cromosom 7
• FISH metafazic și interfazic
cu punerea în evidență în
urma hibridizării a
semnalelor fluorescente
verzi (utilizate ca și control)
– sonde centromerice

• Semnal roșu specific de

locus (7q11.23) – ce
hibridizează cu porțiunea
de ADN ce reprezintă gena
ELN

• Absența semnalului roșu pe

unul din cei doi cromosomi
7 este echivalentă cu lipsa
genei (locusului investigat)
→ confirmă microdeleția
Williams
• Facies de spiriduș
• Dizabilitate intelectuală medie
• Hipercalcemie
• Stenoză de aortă și/sau artere
pulmonare
• Anomalii ale țesutului conjunctiv
• Anomalii dentare
Insertie
ins