Boli genetice si de

metabolism

As.Univ.Dr.Cerasela Jardan
 Boli genetice


Includ afectiuni determinate de mutatii
genetice si anomalii cromozomiale

Genetica medicala include si boli
multifactoriale conditionate genetic sau cu
predispozitie genetica (factorii genetici au o
contributie variabila)
 Boli cromozomiale

Produse de modificari in nr si structura
cromozomilor vizibile la microscop

Frecventa anomaliilor prin studii la n.n este de
9-10‰ n.n vii

Anomaliile neechilibrate (prezenta suplimentara
sau absenta unor segmente cromozomiale)
determina sdr plurimalformative

Anomaliile echilibrate (modificarea pozitiei unuia
sau mai multor segmente cromozomiale) nu
modifica fenotipul dar genereaza tulburari de
reproducere
 Metode de explorare

Analiza clinica si paraclinica a fenotipului
persoanelor afectate

Studiul familiei in vederea stabilirii persoanelor
afectate, a modului de transmitere a
caracterelor ereditare (autozomal
dominant(AD), autozomal recesiv(AR),
transmitere legata de sex si a ereditatii
multifactoriale)

Analiza cromozomilor
 Analiza cromozomilor

Cromozomii = organite nucleare ce fixeaza
intens coloranti bazici si transporta materialul
genetic

Sunt usor de analizat in stadiul de metafaza
al mitozei deoarece se afla in acelasi plan in
“placa ecuatoriala”si sunt bine indizidualizati

In acest stadiu sunt alcatuiti din 2 cromatide
unite la centromer si delimitate la capete prin
telomere
Structura Cromozomilor
Structura Cromozomilor
Structura Cromozomilor

1.Cromatida
2.Centromer
3.Brat scurt (p)
4.Brat lung (q)
Structura Cromozomilor
Benzile cromozomice
sunt specifice fiecarui
cromozom (markeri
citologici ai structurii
interne heterogene a
cromozomilor)
Benzile G -obtinute
prin digestia controlata
cu tripsina si colorate cu
Giemsa; benzile Q
colorare cu quinacrina;
benzile R ( dispozitie
inversa a benzilor G)
Distributia genelor in
benzile G
1. Se poate vedea ca
in benzile G numarul
de gene e mai scazut
ca in interbenzi
2. In regiunea
centromerului lipsesc
gene exprimate
Morfologia cromozomilor
– Metacentric – centromer median
(raportul bratelor este egal : q/p=1,0-1,7)
– Submetacentric – centromerul este
plasat catre unul din capete (raportul
bratelor=1,7-3,0)
– Subtelocentric – centromerul este
situate in regiunea subterminala
(raportul bratelor = 3,0-7,0)
– Acrocentric – centromerul este plasat
aproape terminal (raportul bratelor= 7,0-
infinit)
Metode de obtinere a
cromozomilor
Sisteme de Cariotipare
 Citogenetica moleculara

Tehnica FISH: hibridizare prin
complementaritate a unei sonde ADN cu o
anumita regiune a unui cromozom

Pentru a fi evidentiate dupa hibridizare,
sondele sunt marcate cu un fluorocrom(vizibil
la microscopul in UV)

Tehnica M-FISH sau SKY – utilizeaza
combinatii specifice de sonde marcate.
Diferentele sunt la captura imaginii
(secventiala in M-FISH sau captura unica si
analiza semnalului capturat)

Tehnica CGH – analiza variatiilor numarului de
copii ale unor segmente ADN
FISH
 FISH

Deletia de 5q
detectata de 5p
(verde) (control) si
5q (rosu) proba
specifica
Del 5q
 Whole cromosome paint

Whole chromosome paint Whole arm paint cromozom 1

cromozom 1
 Cariotip
Cariograma– aranjarea sistematizata a cromozomilor unei celule
ISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature) a
stabilit o serie de abrevieri
Cariotip – (formula cromozomiala) descrierea alfa-numerica a
cromozomilor unei cariograme
Formula de baza are 3 itemi separati de virgula:
primul precizeaza nr de cromozomi (46);
al doilea constitutia cromozomilor sexuali (XX, XY);
al treilea anomaliile de nr si structura ale autozomilor ;
Ex: 48,XX,t(9;22),+8
In urma tehnicilor de bandare fiecare brat cromozomial poate fi
divizat in mai multe regiuni, iar o regiune in benzi si subbenzi.
Ex : 1q21.1 – cromozom 1, brat lung, regiunea 2, banda 1,
subbanda 1.
Cariotip-bandare GTG
 Anomalii cromozomiale

 Anomalii cromozomiale numerice

 Anomalii cromozomiale structurale
 Poliploidiile
Poliploidiile = prezenta in plus a unuia sau mai
multor seturi haploide de cromozomi ( 3n =69
triploidie; 4n=92 tetraploidie)
cauza – dispermia (fecundarea unui ovul
de doi spermatozoizi); rar, fertilizarea unui
gamet normal (n) de un gamet diploid (2n):
spermatozoid (diandrie), ovul (diginie); produc
modificari majore ale fenotipului, de obicei cu
efect letal
 Aneuploidii
Monosomii = prezenta in celula somatica a
unui singur cromozom, in locul unei perechi de
cromozomi(2n-1); singura monosomie
compatibila cu viata monosomia X
Trisomii = prezenta in celula somatica a 3
exemplare ale aceluiasi cromozom (2n+1)in
locul perechii normale ( majoritatea
trisomiilor complete sunt incompatibile cu
viata exceptie trisomia 21,18 si 13 numai in
mozaic)
In cazul anomaliilor gonosomale sunt posibile
tetrasomii/pentasomii
 Anomalii structurale

Ruperea cromozomilor si reunirea anormala a
capetelor cromozomilor rupti

Anomalii ce implica un singur cromozom
-deletii (terminale; interstitiale)
-cromozomi inelari
-duplicatii
-inversii (pericentrice, paracentrice)
-izocromozomi(prezenta in dublu exemplar a unuia dintre
brate)

Anomalii ce implica 2 cromozomi
-translocatiile(reciproce, robertsoniene (implica
2 cromozomi acrocentrici))
 Rearanjamente
cromozomiale echilibrate

Translocatiile=
transferul de segmente
cromozomiale intre doi
cromozomi
 Rearanjamente
cromozomiale echilibrate

Inversiile=ruperea
cromozomului in doua
puncte urmata de
rotirea fragmentului
intermediar cu 180º si
reunirea fragmentelor
Anomalii neechlibrate

Deletia=pierderea unui
fragment cromozomial
 Consecintele fenotipice
a) consecintele anomaliilor cromozomiale
neechilibrate
-dezechilibrul genetic determina o serie de semne :
tulburari de crestere prenatala si postnatal, dismorfism
craniofacial, anomalii congenitale majore multiple, displazii,
dermatoglife anormale, alterari ale SNC, tulburari ale functiei
gonadale
b) anomalii echilibrate
-fenotip normal – consecinte reproductive serioase (3-6%
cupluri sterile sau cu avorturi spontane AV)
 Afectiuni pediatrice
datorate anomaliilor
cromozomiale
A) Boli cromozomiale autozomale
-trisomiile autozomale
-sindroamele cu deletii autozomale
-sindroame cu microdeletii si microduplicatii

B) Sindroame cu anomalii ale cromozomilor

sexuali
C) Tulburari de reproducere de cauza
cromozomiala
 Trisomia 21 (Sindromul
Down)

Incidenta: 1:650-1:800 n.n vii

Fenotip caracteristic :
N.N ( talie, greutate mici; hipotonie musculara;
hiperextensibilitate, capul: brahicefalie,occiput turtit,
fontanele largi; fata rotunda,plata,epicantus (repliu unghi
intern ochi), fante palpebrale oblice in sus si in afara, nas
mic turtit, gura deschisa, protuzia limbii, gat scurt;maini
scurte, late, brahidactilie, clinodactilie deget V.
Sugar-copil (unele semne devin evidente: microcefalie cu
occiput turtit, iris pestrit (pete Brushfield), hipoplazia etajului
mijlociu al fetei) malfomatii viscerale
(cardiovasculare,digestive,renale) intarziere in
dezvoltarea psiho-motorie
Sindromul Down
 Trisomia 21 (Sindromul

Down)
Analiza citogenetica este obligatorie in fiecare
caz, pe baza ei se calculeaza riscul de
recurenta(RR) si se acorda sfatul genetic
-trisomie libera /omogena RR 1% (femei <30 ani); pentru
cele >30 ani RR acelasi cu cel determinat de varsata materna)
-trisomie prin mozaic RR <0,1% (accident mitotic)
-trisomie prin translocatie neechilibrata (obligatoriu
analiza cromozomiala la ambii parinti):

De novo: RR <1%

Translocatie prezenta la tata RR <1%

Translocatie prezenta la mama: translocatie
robertsoniana intre cromozomi acrocentrici neomologi
RR 10%; t(21;21) RR 100%
Cariotip-trisomie 21
Cariotip - t(21;21)
 Trisomia 21 (Sindromul
Down)

Patogenie – trisomia cromozomului 21 sau
mai exact a regiunii 21q22 (numita DSCR-
Down Syndrome Critical Region) – aici se
gasesc genele care prin efect de dozaj produc
majoritatea semnelor clinice caracteristice S.
Down.

Evolutie/prognostic: infectii respiratorii
frecvente, dezvolta leucemii, epilepsie,
tulburari vizuale, >40 ani dementa senila
precoce
 Sindromul cri du chat

Produs printr-o deletie a bratului scurt al
cromozomului 5 (5p-)

Incidenta: 1/50 000 de nasteri

Simptomatologie : plans caracteristic, dismorfism
cranio-facial:microcefalie,facies round,
hipertelorism,epicantus,urechi jos inserate, retard
mental (RM) sever, malformatii cardiace si
genito-urinare

Evolutie/prognostic : evolutie cu RM sever,
supravietuire variabila

Majoritatea cazurilor sunt sporadice doar 15%
sunt urmasii unui parinte purtator al unei
translocatii echilibrate
Sindromul cri du chat
 Sindromul Turner

Incidenta:1/2500-3000 n.n de sex feminin

Simptomatologie:
neonatal:talie, greutate mici; limfedem fata dorsala a
mainilor si picioarelor;gat scurt, exces de piele pe ceafa,
pterigium coli (pliu cutanat pe fata laterarala a gatului),
distanta intermamelonara mare
postpubertar:hipostatura, amenoree primara, absenta
secretiei hormonilor sexuali feminini(estrogen/progesteron);
organe genitale externe aspect infantil
Malformatii congenitale: renale si cardiace
Inteligenta normala sau la limita inferioara a normalului
 Sindromul Turner


Analiza citogenetica:
Testul cromatinei X (testul Barr)
Analiza cromozomiala obligatorie

Evolutie/prognostic:depistarea precoce permite
folosirea unei terapii eficace cu hormoni de
crestere si prepubertar cu estrogeni.

Pot apare:tiroidite autoimune, HTA, DZ, obezitate
 Sindromul Turner
Etiopatogenie:
-2% din sarcini prezinta monosomie X
-cauzele monosomiei nu se cunosc
-AV spontane a 95% din embrionii cu
monosomie X se datoreaza probabil
haploinsuficientei
-nu se stie explicatia ca desi letalitatea in
utero a monosomiei X este mare, n.n cu
aceeasi anomalie supravietuiesc fara probleme
majore
Sindromul Turner
 Sindromul Klinefelter

Trisomia XXY (trisomie gonosomala)

Incidenta 1/1000 n.n de sex masculin

Simptomatologie:
copilarie: statura inalta, aspect gracil, dificultati de
adaptare scolara
pubertate: talie inalta pe seama mb inferioare,
testicule de mici dimensiuni, absenta spermatogenezei si a
secretiei de testosteron, ginecomastie, intelect la limita
inferioara, tulburari de invatare

Analiza citogenetica : 47,XXY (85%); mozaicuri
(46,XY/47,XXY)
Sindromul Klinefelter
 Bolile monogenice


Sunt afectiuni produse de mutatii ale unei
singure gene; aceste mutatii se transmit
mendelian: AD, AR sau legate de X = boli
mendeliene ( repertoriate in catalogul
Mendelian Inheritance of Man (MIM)
 Metode de explorare
Diagnostic molecular = noi tehnologii de diagnostic
care au drept obiect de studiu ADN-ul si ARN-ul
celular, urmarind identificarea mutatiilor si
polimorfismelor genice implicate in producerea
bolilor
Tehnici de baza:
-izolarea ADN
-sectionarea cu enzime de restrictie
-separarea fragmentelor prin electroforeza (EF) in
gel
-amplificarea in vitro a secventei ADN (PCR)
-hibridizarea acizilor nucleici (metoda de transfer
Southern)
 Izolarea ADN-ului genomic

Din tesuturi sau culturi celulare, cel mai des se
utilizeaza sange periferic

Metoda de izolare consta in inlaturarea
proteinelor (cu ajutorul detergentilor si
proteinazei K); a lipidelor (prin extractia fenol-
cloroform), a ARN-ului (prin tratare cu RN-aza)
 Sectionarea cu enzime de
restrictie

grad inalt de
DN-ul si se opresc
nucleotidica
e
tr-un numar
ductibil de
 Separarea fragmentelor
ADN prin electroforeza

Datorita gruparilor fosfat incarcate negativ, in
prezenta unui camp electric, fragmentele vor
migra spre anod

O data cu esantionul ADN se pun sa migreze
si markeri ADN cu marime cunoscuta; ofera
posibilitatea calcularii lungimii moleculelor din
esantion

EF in gel de agaroza -separa fragmente ADN 0,1-
20kb

Ef in gel poliacrilamida-(3,5%) frg 1000-2000kb sau
(20%) 6-100 nucleotide

EF in camp electric pulsatil -frg 5Mb
 Clonare acelulara a ADN
(PCR)

Amplificare exponentiala a ADN-ului pornind de la
cantitati mici

Principiul extensiei unei amorse (primer sau
amplimer)

2 oligonucleotide care reproduc o secventa de 15-
25 nucleotide situate la capatul 3' a celor doua
catene ale segmentului de ADN; declanseaza
sinteza ADN dupa “matrita” fragmentului

Tehnologie automatizata in 3 etape:
I denaturarea ADN la (95º C)
II pozitionarea/hibridizarea primer-ului (50-60º C);
III polimerizarea nucleotidelor sub actiunea ADN-
polimerazei termostabile (72º C)
PCR
 Metoda Southern blot

Extragerea ADN genomic

Fragmentarea prin clivare cu ER

Separarea fragmentelor in gel de agaroza

Denaturarea in mediu alcalin a frg bicatenare

Transferarea moleculelor monocatenare pe un suport
solid(filtru de nitroceluloza sau nylon)

Hibridizarea frg cu o sonda monocatenara specifica unei
gene sau marker genotipic , marcata radioactiv

Spalarea: heteroduplexul puternic fixat pe filtru

Punerea in evidenta a duplexului dupa contactul filtrului cu un
film foto (autoradiografie)

Evidentiaza 2 tipuri de mutatii : deletii sau insertii genice >
50-100pb; mutatii punctiforme
Metoda Southern blot
 Valoarea tehnicilor de
biologie moleculara

Permit detectarea mutatiilor

Mutatia = orice modificare in secventa sau
aranjarea nucleotidelor din ADN

Mutatiile au consecinte genotipice (asupra
expresiei genei)– depind de tipul si localizarea in
structura genei (la nivelul transcriptiei, procesarii
mARN, al translatiei)

Mutatiile au efect fenotipic (asupra proteinelor)-
mutatiile in diferite regiuni din structura genei
produc o modificare a structurii proteinei
( pierderea functiei, castigul functiei, achizitionarea
unor proprietati noi de catre proteina mutanta)
 Bolile monogenice

Boli enzimatice (erori innascute de
metabolism)

Boli prin anomalii ale moleculelor de transport

Boli prin anomalii ale proteinelor structurale
(DMD)

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate in
comunicarea intercelulara si controlul
dezvoltarii (neurofibromatoza)

Boli ale proteinelor implicate in controlul
homeostaziei extracelulare (hemofilia)
 Fenilcetonuria (PKU)

Boala AR a metabolismului fenilalaninei

Mutatia genei PAH (localizata pe cromozomul
12q 24.1) codifica pentru ezima fenilalanin
hidroxilaza ce transforma fenilalanina in
tirozina

Incidenta: 1:15 000 n.n
Fenilcetonuria
 Fenilcetonuria
• Clinic: pigmentatie cutanata redusa (par blond, ochi
albastri) – determinata de deficitul de tirozina si un
precursor al melaninei; tulburari neurologice, retard mental;
mirosul particular al urinei (“de soarece”)
• Genetica: gena PAH a fost descoperita in
1986; are mare heterogenitate alelica (mutatii
diferite in acelasi locus care produc fenotipuri asemanatoare clinic);au
fost descrise peste 400 de mutatii, 6 fiind
responsabile de 2/3 din cazuri
 Fenilcetonuria

Patogenie: deficitul PAH determina incapacitate de
transformare a fenilalaninei in tirozina si acumularea
fenilalaninei si a unor metaboliti ai acesteia (acid fenilpiruvic;
acid fenillactic) producand leziuni SNC; excluderea din
alimentatie a fenilalaninei previne aparitia acestora

1/3 din cazurile cu hiperfenilalaninemie prezinta
deficit ale unor enzime implicate in
metabolismul tetrahidrobiopterinei (BH4) un
cofactor al PAH

Excluderea fenilalaninei din alimentatie nu este
eficienta deoarece BH4 este cofactor pentru
enzime ce intervin in sinteza unor
neurotransmitatori; necesita suplimentarea cu
L-DOPA
 Fenilcetonuria

Diagnostic: fenilalanina plasmatica >20mg/dL; eliminare
urinara de acid fenilpiruvic/ortohidroxifenilacetic; tirozina
plasmatica scazuta; important ca diagnosticul sa se
precizeze la n.n deoarece dieta restrictiva in fenilalanina
previne instalarea leziunilor neurologice

Screening: testul Guthrie de inhibitie bacteriana; cateva
picaturi de sange recoltate de regula din calcai la 2-3 zile
de la nastere sunt plasate pe o hartie de filtru speciala;
esantion din picatura de sange uscat este plasata pe o
placa de agar si incubata cu o linie de Bacillus subtilis care
necesita fenilalanina pentru crestere; masurarea cresterii
bacteriene permite determinarea cantitativa de fenilalanina
 Fenilcetonuria

Tratament:
- reducerea aportului de fenilalanina
- momentul initierii cat mai precoce
- valoarea pentru fenilalanina sa se mentina
intre 2-10mg/dL (preferabil 6mg/dL)
 Mucopolizaharidoze(MPZ)

Boli cu evolutie progresiva

Majoritatea se transmit autosomal recesiv(AR)
exceptie MPZ II- transmitere legata de X

Cauza: acumularea intralizozomala in exces a
MPZ acide datorita deficitului unor enzime
lizozomale

MPZ acide ( glicozaminoglicani) se leaga de
proteine formand proteoglicani (constituienti ai
tesutului conjunctiv)

Enzimele lizozomale degradeaza aceste
macromolecule in componenti mai mici: heparan
sulfat, dermatan sulfat, keratan sulfat (produsi ai
unui proces de degradare incompleta –
acumularea acestora interfera cu functia celulei)
 Aspecte clinice
• SNC: hidrocefalie, retard mental, instabilitate
atlantoaxiala
• Cardiac: angina (secundar aterosclerozei);
disfuntii valvulare, HTA, insuficienta cardiaca
• Pulmonar: boala obstructiva, trahee/cai bronsice
inguste; apnee in somn
• Oftalmologic: opacifiere corneeana, scaderea
acuitatii izuale, glaucom, papiloedem cronic,
degenerare a retinei
• ORL : surditate de conductie, neurosenzoriala;
infectii, deformari ale oaselor mici
• Musculoscheletal: statura mica, blocarea
articulatiilor/hiperlaxitate; sdr de tunel carpian
 MPZ I (Hurler si Scheie)
• Deficit de α-L-iduronidaza; urinar se
detecteaza dermatan si heparan sulfat
• Sanatosi la nastere; diagnosticul se
contureaza la 6-24 luni
• Clinic: hernie inghinala/ombilicala,hepatosplenomegalie,
opacifieri corneene, deformitati scheletale (dysostosis
multiplex); trasaturi faciale ingrosate , statura mica,
pierdere auz, Retard mental
• Deces in jurul varstei de 10 ani
• MPZ I (Scheie) - debut la varsta de 5 ani;
statura normala; inteligenta normala, speranta
de viata normala
Mucopolizaharidoze(MPZ)
 MPZ II (Hunter)
• Deficit de iduronat sulfataza; urinar se
detecteaza dermatan si heparan sulfat
• Debut la 2-4 ani
• Transmitere ereditara legata de X
• Forma severa:
Clinic: leziuni ale pielii, neurodegenerare
progresiva (RM, comporament agresiv);
degenerare a retinei, deformitati ale
scheletului, trasaturi faciale grosolane
Deces 10-15 ani
• Forma usoara: rata progresiei mai scazuta;
inteligenta normala; deces 16-17 ani
MPZ II (Hunter)
 MPZ III (Sanfilippo)
• Deficit de heparan N-sulfataza; in urina se
pune in evidenta heparan sulfatul
• Debut 3-6 ani
• Clinic: implicare severa a SNC; trasaturi
grosolane,hirsutism,usoara
hepatosplenomegalie,hidrocefalie; devin
agresivi; profund retardati
• Deces:20-30 ani
 MPZ IV (Morquio)

• Deficit de N acetilgalactozamin 6 sulfataza; in

urina se detecteaza keratan sulfat
• Clinic: manifestarile ortopedice sunt pe primul
plan(genu valgum, statura ica, laxitate
ligamentara, displazie
spondiloepifizara,instabilitate atlantoaxiala
• Forma severa – deces 30-40 ani; forma
usoara – speranta de viata normal
 MPZ V (Maroteaux- Lamy)
• Deficit de N acetigalactozamin-4-sulfat; in
urina se detecteaza dermatan sulfat
• Debut 1-3 ani
• Clinic: asemanator MPZ I (Hurler), opacitate
corneana, trasaturi grosolane, defecte
scheletale, inteligenta normala
• Deces: 30 ani
MPZ V (Maroteaux- Lamy)
 MPZ VI (SLY)
• Deficit de β-glucuronidaza, in urina se
detecteaza dermatan si heparan sulfat
• Este rara
• Forma severa se asociaza cu hidrops fetal,
hepatosplenomegalie
Mucopolizaharidoze(MPZ)
 Test screening
• Se poate efectua screening prenatal (teste
moleculare din vili corionici in saptamana 12
de gestatie sau prin amniocenteza in
saptamana 15-18 de gestatie)
• Postanatal: teste biochimice (dozarea in urina
a dermatan,heparan, keratan sulfatului)
• Teste “dried blood spot” bazate pe flurimetrie
sau spectrometrie de masa (Genzyme)
 Management
• Radiografii: dysostosis multiplex
(macrocefalie, suturi inchise prematur, sela
turcica in forma de “J”, calvarium ingrosat;
dentitie (malpozitie); clavicule scurte, groase,
neregulate; cifoza; coxa valga; diafize mari cu
metafize neregulate
• CT cranian : pt hidrocefalie
• Ecografie cardiaca
• Ex Oftalmologic : electroretinografie
• ORL: audiograma, potentiale evocate
 Tratament
• Terapie genica - Laronidaza – imbunatateste
capacitatea de a merge si functia pulmonara;
folosit mai ales in MPZ I (Hurler)
• ORL : protezare auditiva
• Transplantul de maduva osoasa: efecte
benefice asupra hepatosplenomegaliei ,
obstructiei de cai aeriene si asupra bolilor
cardio-pulmonare
• Chirurgical: hidrocefalia (shunt
ventriculoperitoneal; transplant de cornee;
inlocuire de valve; traheostomie ; ortopedic
 Fibroza chistica

Cea mai frecventa boala genetica cu
transmitere AR

~ 1 la 2500 sunt nascuti cu FC in populatia
caucaziana

Frecventa heterozigotilor 1:25

Heterozigotii pentru unele mutatii prezinta
avantaj selectiv, mutatia conferind protectie
pentru unele boli infectioase
 Fibroza chistica

Cea mai frecventa boala genetica cu
transmitere AR

~ 1 la 2500 sunt nascuti cu FC in populatia
caucaziana

Frecventa heterozigotilor 1:25

Heterozigotii pentru unele mutatii prezinta
avantaj selectiv, mutatia conferind protectie
pentru unele boli infectioase
 Plaminii si sinusurile
 GI, ficat si pancreas
 Sistem endocrin
 Sistemul reproductiv
 Cresterea concentratiei
de Na+ si Cl- in secretiile
sudorale
 Tuse, wheezing,
insuficienta respiratorie
 Infectii pulmonare ex.
pneumonie/bronsita
 Apetit prezent/greutate
scazuta
 In 1989 gena CFTR a fost clonata
 Este o gena de 230kb localizata pe
cromozomul 7q31.3
 Gena contine 27 de exoni si codifica o proteina
de 170 kD
 Recent gena a fost inclusa in familia genelor
ABC ca si ABCC7
 Gena CFTR codifica o protein canal transmembranar de Cl-, cu 5
domenii functionale: 2 domenii transmembranare (MSD), 2 domenii de
legare ATP (NBD) si un domeniu reglator cu mai multe situsuri de
fosforilare
 Au fost descrise peste 1000 de mutatii
 Mutatia ∆F508 are o frecventa de circa 70% in
tarile Europei de Nord si circa 32% in Romania
 Dintre alte mutatii doar 7 au frecventa ce
depaseste 0,5%
 1677delTA este o mutatie frecventa in Balcani
si Asia mica
 Prima mutatie identificata
 Deletie de 3 nucleotide reprezentind codonul
pentru Phe din pozitia 508 a proteinei
 Are o frecventa crescuta datorita avantajului
selectiv care il confera heterozigotilor prin
reducerea pierderilor de apa in cazul holerei
 Indivizii homozigoti pentru mutatie fac CF si nu
se reproduc
 Heterogenitate clinica datorata heterogenitatii
alelice , a genelor modificatoare si factorilor de
mediu
 Corelatia intre tipul mutatiei si functia
pancreatica :
 Mutatiile nonsens/∆F508 – insuficienta pancreatica
 Mutatiile ce produc o proteina partial functioanala –
nu altereaza functia pancreatica
 Purtatorii aceleasi mutatii au grad crescut de
variabilitate a alterarii pulmonare
 Nu au fost identificate gene modificatoare a
fenotipului pulmonar
 Au fost identificate gene modificatoare ce
influenteaza ileusul meconial localizat pe
cromozomul 19q13
 Testul sudorii
 Teste screening
 Teste genetice
 Masoara concentratia de Cl- si Na+ in secretiile
sudorale
 Valoare de referinta pentru Cl- din secretia
sudorala este de 40 mmol/L
 Peste 60 mmol/L – diagnostic de FC
 Doua masuratori pozitive in 2 zile separate pun
diagnosticul de FC
 La interpretarea rezultatului este important
istoricul familial, aspectele clinice si varsta
pacientului
 In UK toti noi nascutii sunt supusi screening-
ului
 Se recolteaza sange la 6 zile dupa nastere
 Se detecteaza nivelul crescut al tripsinogenului
 Tripsinogenul crescut se poate datora blocarii
ductului pancreatic in utero la bolnavii de FC
 Programul de screening identifica circa 10%
din cazurile noi de FC
 Exista teste genetice comerciale numai pentru
mutatiile cele mai frecvente
 In cazul mutatiilor rare este nevoie de
secventiere directa a genei
 Pe piata exista kit-uri ce permit identificare a
pana la 30 de mutatii din gena CFTR
(innogenetics)
 Testarea genetica nu poate prezice gradul de
severitate a bolii
 Kinetoterapie – drenaj postural
 Tratament antibiotic pentru infectii pulmonare
 Alte medicamente
 Antiinflamatori
 Bronhodilatatoare
 Mucolitice (human Dnase, acetilcisteina)
 Oxigenoterapia
 Dieta bogata caloric (grasimi, proteine)
 Enzime pancreatice orale (kreon)
 Suplimentarea cu vitamine A, D, E si K
 Consultul si sfatul genetic

Consultul genetic = act medical specializat si
complex prin care se pune sau se evalueaza
diagnosticul, se precizeaza componenta
genetica si se acorda sfat genetic bolnavului
sau familiei sale

Sfatul genetic = proces de comunicare in
care rudele cu risc sau bolnavul sunt sfatuiti in
ceea ce priveste: natura si consecintele bolii,
riscul de recurenta si caile prin care riscul
poate fi redus sau prevenit
 Sfatul genetic
• Ajuta pacientul sa inteleaga diagnosticul si
evolutia probabila a bolii
• Sa precizeze modul in care factorii genetici
contribuie la producerea bolii, modul ei de
transmitere si riscul de recurenta
• Sa inteleaga optiunile si alternativele
reproductive
 Principiile generale ale
consultului genetic
• Evaluarea pacientului si a familiei
• Anamneza personala:
- anamneza gestationala: conceptie, evolutia
sarcinii,nastere
- anamneza neonatala: adaptarea la viata
extrauterina
- anamneza postnatala: evaluarea cresterii si
dezvoltarii psiho-motorie
• Anamneza familiala:informatii despre starea
fizica si mentala a indivizilor familiei precum si
functia reproductiva; realizarea arborelui
 Arborele genealogic
• Incepe in mod obisnuit cu individul care
solicita consultatia genetica si care poate fi
sau nu afectat, el se numeste consultand
• Pentru prima persoana care aduce familia in
atentia medicala se foloseste termenul de
proband (sau caz index)
• In realizarea arborelui genealogic se folosesc
simboluri si informatii standard
Arborele genealogic
 Indicatiile sfatului genetic
• Pacientul bolnav: pentru diagnostic, tratament
si calcularea riscului de recurenta (RR)
• Pacientul sanatos, dar cu risc genetic crescut(
ruda afectata), doreste sa stie daca va face
boala
• Cuplul sanatos:preconceptional (in situatia
unor rude afectate, varsta materna peste 35
ani, exista tulburari de reproducere); prenatal (
antecedente familiale pozitive, expunere la
teratogeni, identificarea unor semne
ecografice de alarma); postnatal ( nasterea
unui copil afectat)
 Principiile sfatului genetic
• Este importanta acuratetea diagnosticului
clinic si etiologic
• Explicatiile oferite trebuiesc adaptate la nivelul
de intelegere al parintilor/ pacientului – este
imporant ca parintii/pacientul sa retina toate
elementele necesare unei perceptii exacte a
situatiei
• Caracter non-directionala: medicul sfatuieste
cuplul dar nu ia decizii in locul acestuia
• Pacientii confruntati cu o problema genetica
necesita psihoterapie
 Etapele sfatului genetic
• Prezentarea afectiunii, manifestarile si
consecintele ei, evolutia probabila si
prognosticul bolii,posibilitatea de ingrijire si
prevenire a complicatiilor
• Natura genetica a bolii, macanismul de
producere, modul de transmitere ereditara
• Prezentarea riscului
• Alternativele si optiunile reproductive
determinate de riscul de recurenta
 Alternativele si optiunile
reproductive
• Alternative: contraceptia, reproducere asistata
prin donare de gameti, diagnostic
preimplantator, adoptie
• Optiuni: diagnostic prenatal,terminarea sau
continuarea unei sarcini cu fat afectat