Co-existența apneei obstructive de somn și a

astmului bronșic: Revelația unui nou fenotip de

astm?
• Astmul bronșic este o boală inflamatorie respiratorie comună care
afectează până la 1-18% din populație în diferite țări.

• Se caracterizează prin hiperreactivitate bronșică (BHR) și prezintă

simptome variabile, inclusiv respirație șuierătoare/wheezing, dificultăți de
respirație, senzație de apăsare în piept și tuse care variază în funcție de
severitatea bolii [1].

• Standardul de aur pentru diagnostic este cresterea volumului expirator

forțat în prima secundă (FEV1) cu >12% și 200ml, la 10–20 minute după
inhalarea a 100–200 mg de salbutamol [1].
GloABl Initiative for Asthma. GloABl Strategy for Asthma Management and Prevention. 2017. Available
online: http://www.ginasthma.org. (accessed on 7 June 2019).
J. Clin. Med. 2019, 8, 1476; doi:10.3390/jcm8091476 www.mdpi.com/journal/
1
 Co-existența apneei obstructive în somn și a
astmului bronșic

• Aproape 5-10% dintre astmatici au astm sever, refractar, în ciuda terapiei

optime și prezintă exacerbări frecvente, internări în spital și necesitatea
asistenței medicale.

• Acestia folosesc adesea doze mari de corticosteroizi inhalatori sau pe cale

orală.

• Un procent semnificativ de pacienți astmatici, de până la 70%, prezintă

simptome în timpul somnului și, prin urmare, prezintă astm nocturn [2].

• Atât simptomele nocturne în astmul bronșic, cât și astmul necontrolat au un

efect semnificativ asupra calității somnului [3].
Dolan, C.M.; Ann. Allergy Asthma Immunol.2004, Luyster, F.S.; Sleep Breath.2012,

2
 Coexistența apneei obstructive de somn și
astmului bronșic
• SASO și AB au unele caracteristici comune.
• În primul rând, ambele sunt boli respiratorii obstructive, dar cu mecanisme
de obstrucție și anatomie diferite.
• Un pacient cu AB și SASO are atât obstrucție a căilor aeriene superioare, cât
și inferioare în timpul somnului.

• În al doilea rând, ambele boli au comorbidități comune, cum ar fi

obezitatea, rinita alergică și refluxul gastro-esofagian (GER).
• Pacienții cu SASO și AB au, de asemenea, o calitate slabă a somnului și pot
avea o morbiditate și mortalitate crescută.
• Atunci cand coexistă, aceste boli se pot afecta reciproc.

3
 Coexistența apneei obstructive de somn și
astmului bronșic/Epidemiologie

• Din 2013, coexistența SASO și AB a fost definită ca sindrom alternativ de

suprapunere / sindrom overlap (AOS) pentru a o deosebi de sindromul de
suprapunere, care reprezinta bronhopneumopatie obstructivă cronică
(BPOC) și SASO [13].
• Marea majoritate a studiilor s-au referit în principal la prevalența SASO în
populațiile astmatice.
• Prevalența a fost crescută, variind de la 19% la 60% [14–16], și ajunge
până la 95% în AB sever în două studii [17,18], ceea ce sugerează că cele
două boli nu coexistă accidental.

Ioachimescu, O.C.; Respirology 2013, Teodorescu, JAMA2015

4
 Coexistența apneei obstructive de somn și
astmului bronșic/Epidemiologie
Marea variabilitate a acestei prevalenţe a fost rezultatul

1. Metoda de diagnosticare utilizată pentru diagnosticul SASO

→ Studiile timpurii au folosit chestionare cu privire la simptomele SASO, cum
ar fi sforăitul obișnuit, apneea asistată și somnolența în timpul zilei [19-22].
→ Ulterior, studiile au folosit chestionare validate care estimau riscul de a
avea SASO [23–25].

•Unele studii au folosit poligrafia cardio-respiratorie [18,26], în timp ce altele

au folosit polisomnografia nocturnă [14,27–29].
•Alte studii au folosit o combinație a studiilor de somn menționate mai sus
[30–32].
Fitzpatrick, M.; Eur. Respir. J.1993, Janson, C.; De ABcker, W.; Eur. Respir. J.1996, ; Larsson,
L.G.; Respiration 2001, Teodorescu, M.; Sleep Med.2006,
5
 Marea variabilitate a acestei prevalențe a fost
rezultatul:
• 2. Limitele utilizate pentru determinarea diagnosticului de SASO.
• Unele studii au folosit AHI≥5 [14,33], altele AHI≥15 [18,34], în timp ce altele au
folosit RDI (indicele tulburărilor respiratorii include apnee, hipopnee și
microtreziri legate de efortul respirator) [17].

• 3. Metoda de diagnosticare utilizată pentru diagnosticul AB.

• Puține studii au folosit teste de spirometrie sau de provocare [28,33,35].
Majoritatea au folosit chestionare, în care pacienții au fost rugați să răspundă
dacă aveau simptome de astm bronșic, dacă primesc medicamente pentru
astm bronșic sau dacă au fost informați despre astm de către medicii lor
[14,27,29,31].

• 4. Heterogenitatea populațiilor în raport cu vârsta, statutul de fumător și

greutate..
Fitzpatrick, M.; Eur. Respir. J.1993, Janson, C.; De ABcker, W.; Eur. Respir. J.1996, ; Larsson, L.G.;
Respiration 2001, Teodorescu, M.; Sleep Med.2006,
6
• Studiile transversale, ABzate pe chestionare, au descris o prevalență semnificativă statistic mai
mare a simptomelor SASO, cum ar fi sforăitul habitual și apneea asistată, la pacienții cu AB în
comparație cu populația generală, independent de indicele de masă corporală (IMC), sex,
vârsta sau statutul de fumător [19–22].
• AB a fost confirmat ca un factor de risc independent pentru sforăitul obișnuit [36].

• În 2015, un studiu amplu retrospectiv de cohortă , folosind date de la Asigurările Naționale de

Sănătate din Taiwan, a colectat 38.840 de astmatici nou diagnosticați între 2000 și 2010.
Incidența generală a SASO a fost de 2,51 ori mai mare în cohorta cu astm bronșic decât în
grupul de comparație (12,1 vs. 4,84 per persoană-ani).

• În rândul astmaticilor, the adjusted hazard ratio (HR) pentru SASO a crescut la 1,78 la pacienții
cu astm bronșic cu una sau mai puține vizite anuale la urgență (UPU) și 23,8 pentru cei care au
vizitat UPU mai mult de o dată pe an... Autorii au concluzionat că astmaticii au avut un risc mai
mare pentru SASO, care a fost mult mai crescut atunci când pancientul a prezentat o formă de
astm mai sever [33].

Fitzpatrick, M.; Eur. Respir. J.1993 ; Shen, T.C.; PLoS ONE 2015; Knuiman, M.; Chest 2006
7
 Coexistența apneei obstructive de somn și
astmului bronșic/Epidemiologie
• Într-o meta-analiză recentă a 26 de studii (7675 de pacienți), prevalența/riscul
relativ de SASO și riscul de SASO (diagnostic de SASO pe ABza chestionarelor) a
fost de 49,5%/2,64 și, respectiv, 27,5%/3,73 la astmatici.
• Pacienții cu AB și SASO au avut un IMC semnificativ mai mare (diferența medie
de 2,15 kg/m2 p < 0,004) și somnolență (diferența medie pe scala de
somnolență Epworth, ESS = 3,98, p = 0,004) comparativ cu astmaticii fără
SASO, în timp ce nu s-a observat nicio diferență a FEV1 [16].
• Există dovezi în literatura de specialitate că prevalența SASO la astmatici este
corelată pozitiv cu severitatea AB variind de la 50 la 95% în astmul sever
[17,18] și cu doza de steroizi administrați oral sau inhalator la cei dependenti
de doza [17,37].
• Posibila asociere între severitatea AB și severitatea SASO rămâne
controversată [18,28].

Kong, D.L.; Sci. Rep.2017, Yigla, M.; Tov, N.;. J. Asthma 2003, J. Allergy
Clin. Immunol.2009, 8
 Coexistența apneei obstructive de somn și
astmului bronșic/Epidemiologie
• În timp ce marea majoritate a studiilor se adresează populațiilor astmatice,
Alharbi și colab. au studiat relația dintre SASO și AB în sens invers.
• Ei au descoperit că pacienții cu SASO diagnosticați prin PSG au avut o
prevalență crescută a AB cu 35% și acești pacienți au avut un IMC și un IAH mai
mare și cea mai scăzută saturație în oxigen în timpul somnului, comparativ cu
pacienții cu SASO fără AB.
• Se pare că AB a deteriorat SASO.
• Obezitatea (IMC>35 kg/m2) a fost singurul factor independent care ar putea
prezice AB la pacienții cu SASO [27].
• Prevalența crescută a AB a fost raportată și la pacienții cu SASO în unele studii
în care prevalența nu a fost obiectivul principal. Kauppi și colab., într-un
eșantion de 1586 de pacienți cu SASO, au raportat că 13% aveau AB pe ABza
unui chestionar [31], în timp ce Wang și colab. studiind un eșantion de 466 de
pacienți într-un laborator de somn a constatat că 16,5% aveau AB [35].
Wang, T.Y.; BMC Pulm.Med.2017 9
 Fiziopatologie
• Mecanismele exacte prin care aceste boli
interacționează între ele sunt necunoscute →deși s-a
lucrat mult în această problemă.

• Rolul inflamației este un factor cheie.

• Comorbiditățile comune, cum ar fi rinita alergică,

obezitatea și BRGE joacă, de asemenea, un rol
important.
J. Clin. Med. 2019, 8, 1476 10
 Mecanisme potențiale de creștere a
riscului de SASO în astm

• Astmul este o boală inflamatorie cronică asociată

cu obstrucție variabilă a fluxului de aer și
hiperreactivitate bronșică.

• Cu toate acestea, cunoștințele noastre sunt limitate

cu privire la impactul inflamației căilor respiratorii
astmatice asupra dezvoltării sau agravării SASO.

Bharati Prasad, Sleep Medicine Reviews 18 (2014)

11
 A. Cum ar putea afecta AB sau duce la SASO?
a. Efecte mecanice
• Astmaticii cu simptome de astm nocturn prezintă hiperinflație în timpul zilei,
ceea ce înseamnă că capacitatea lor reziduală funcțională (FRC) este crescută
în comparație cu martorii sănătoși
• Scăderea normală a FRC în timpul somnului este crescută la astmatici și în
special în timpul somnului REM → Aceasta are ca rezultat o rezistență
crescută a căilor respiratorii, deoarece există o relație inversă între volumul
pulmonar și rezistența căilor respiratorii.
• Irvin şi colab. - au demonstrat că în timpul nopții rezistența căilor respiratorii
este crescută independent de volumul pulmonar
• Rezistența căilor respiratorii ar putea atenua miscarea traheală (tracheal tug)
normală inducând colapsul căilor aeriene superioare

Irvin, C.G.; Pak, J.; Martin, R.J. Airway–parenchyma uncoupling in nocturnal asthma. Am.
J. Respir. Crit.Care Med.2000, 12
 b.Alterări ale anatomiei căilor respiratorii superioare
• infiltrarea inflamatorie a căilor aeriene superioare în astm
• creșterea depunerilor de grăsime în pereții faringieni din cauza
folosirii corticosteroizilor
• prezența comorbidităților/obezității → duce la diminuarea
diametrului secțiunii transversale a căilor aeriene superioare

• rinita alergică, polipii nazali și hipertrofia adenoidelor, care

însoțesc frecvent astmul → cresc rezistența la fluxul de aer și
creează o presiune negativă mare în timpul inspirației → care
cresc riscul colapsului căilor respiratorii superioare

Togias, A. Rhinitis and asthma:J. Allergy Clin. Immunol.2003; Corey, J.P.; Houser, S.M.; Ng, B.A.
Nasal congestion: A review of its etiology, evaluation, and treatment. Ear Nose Throat J.2000
13
 b.Alterări ale anatomiei căilor respiratorii superioare
• astmul bronșic poate influența funcția mușchilor faringieni fie:
 afectând direct căile senzorilor neuronali din cauza inflamației
 indirect din cauza slăbiciunii musculare cauzată de steroizi, care
reprezintă piatra de temelie a tratamentului AB
• Miopatia mușchilor faringieni → crește colapsabilitatea căilor
aeriene superioare → crește riscul de AOS
• Yigla - prevalența crescuta a SASO (95%) în rândul
astmaticilor care primesc doze cronice sau frecvente de
terapie cu corticosteroizi orali, a identificat o relație
pozitivă doză-răspuns între corticosteroizi și SASO

Yigla, M.; Difficult–to–control asthma and obstructive sleep apnea. J. Asthma2003 14

 B. Cum ar putea SASO să afecteze sau să conducă la AB?
• Factorul cheie pare a fi inflamația indusă de SASO → atât prin căile respiratorii,
cât și sistemic.
• Episoadele repetate de colaps ale căilor aeriene superioare duc la hipoxie și în
cele din urmă la stres oxidativ
→ care apoi cauzează cascadă de inflamație sistemică cu niveluri serice crescute de
citokine, cum ar fi proteina C-reactivă, interleukina-6 (IL-6) și factorul de necroză
tumorală (TNF-α).
→ Inflamația distală a căilor respiratorii observată în AB crește proABbilitatea
atacurilor de astm
În SASO, o inflamație predominantă de neutrofile pare să înceapă de la nivelul cailor
nazale, se extinde către căile respiratorii distale infiltrăndu-se în pereții căilor
respiratorii [47,48], aceasta fiind legată de severitatea bolii.

Salerno, F.G.; Airway inflammation in patients affected by obstructive sleep apnea syndrome. Respir.
Med.2004; Yokoe, T. Elevated levels of C–reactive protein and interleukin–6 in patients with
obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure.
Circulation2003 15
 B. Cum ar putea SASO să afecteze sau să
conducă la AB?
• factori suplimentari observați în SASO, cum ar fi GERD,
disfuncția cardiacă, obezitatea și niveluri crescute ale factorului
de creștere endotelial vascular (VEGF) și al leptinei
→ au fost propuse pentru a crește hiperreactivitatea bronșică și a
deteriora controlul astmului

mecanismele fiziopatologice generale

implicate în interacțiunea AB-SASO

Puthalapattu, S.; J. Investig. Med. Off. Publ. Am.

Fed. Clin. Res.2014; Beuther, D.A.; Am. J. Respir.
Crit. Care Med.2007; Simcock, D.E.; Am. J.
Respir. Crit. Care.Med.2007; Sideleva, O.; Am. J.
Respir. Crit. Care. Med 2012
16
 Mecanismul bronhospasmului indus de refluxul
esofagian in AB este inca neclar
• O ipoteză este faptul că gradientul de presiune
transdiafragmatic crescut promovează refluxul
acidului în esofag
• Microaspirația acidului gastric, la rândul său,
determina bronhoconstricție și inflamația căilor
respiratorii → predispunând astfel la simptome
respiratorii și astm

• În al doilea rând - bronhospasmul poate fi indus

de un reflex vagal, declanșat de acidul gastric în
esofagul distal
• → care duce la creșterea rezistenței cailor
respiratorii și la „amorsarea” lor pentru
bronhoconstricție
Mastronarde JG. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2012;
Emilsson OI, Respir Med 2012; 17
 Consecințele clinice ale Sindromului Alternativ de
Suprapunere
Există dovezi clinice clare care susțin afirmația că SASO
deteriorează controlul AB
•coexistența SASO la astmatici determină o creștere a simptomelor astmatice
nocturne persistente comparativ cu cei fără SASO [56–58].
•În ceea ce privește controlul astmului bronșic, studiile care utilizează
chestionare ACT și ACQ au arătat un control mai slab al astmului la astmaticii cu
SAOS, deși acest lucru nu a fost semnificativ statistic în toate studiile [25,60,61].
•Nu există multe dovezi care să abordeze funcția pulmonară la pacienții astmatici
cu SAOS.
•Istoria naturală a declinlui VEMS la pacienții astmatici a fost raportată a fi de 38-
40,9 ml/an [62].

Tay, T.R.; Radhakrishna, N.; Respirology2016; Teodorescu, Chest2010; Dijkstra, A.; Thorax2006,
18
 Există dovezi clinice puternice care susțin afirmația că
SASO deteriorează controlul astmului

• Factorii cunoscuți care contribuie la scăderea VEMS la pacienții astmatici sunt vârsta,
sexul, fumatul, exacerbările acute, obezitatea și hipoxia [63–65].
• Într-un studiu retrospectiv recent, efectuat intr-un laborator de somn cu pacienți cu
SASO, 77 de pacienți astmatici cu SASO (diagnosticați cu PSG) au fost selectați și
urmăriți mai mult de 5 ani cu spirometrie. Pacienții astmatici cu SASO au avut scăderi
substanțial mai mari ale VEMS pe an în comparație cu cei fără SASO într-o manieră
dependentă de AHI.
• Pacienții cu astm bronșic cu SASO sever (AHI > 30) au avut o scădere a VEMS de 72,4 ±
61,7 ml/an în comparație cu 41,9 ± 45,3 ml/an la cei cu SASO uşoară până la moderată
(5 < AHI ≤ 30) și 24,3 ± 24,3 mL/an. an la cei fără SASO (AHI ≤ 5)
• Severitatea SASO a fost singurul factor independent pentru această scădere după
ajustarea pentru alți factori cum ar fi IMC, vârsta, statusul curent de fumator și numărul
de vizite la camera de urgență/an. Tratamentul CPAP a scăzut semnificativ reducerea
VEMS la pacienții cu SASO sever [35]. Cu toate acestea, într-o meta-analiză, la pacienții
astmatici cu și fără SASO, nu a fost observată nicio diferență semnificativă în VEMS
(diferență medie = -2,28, p = 0,32) [16].

ABek, K.J.; Clin. Immunol.2013; Matsunaga, K.; Respir. Med.2013 19

• Există foarte puține studii care investighează parametrii obiectivi ai somnului
la subiecții cu AOS.
• În 2018, 384 de femei adulte din Programul Somn și Sănătate din Suedia, un
studiu comunitar în curs, au fost supuse unei polisomnografii nocturne.
• Femeile cu astm bronșic și SASO au avut un timp de somn mai lung în stadiile
de somn non-profund N1 și N2 și mai puțin timp în stadiul REM decât grupul
de control fără astm sau SASO.
• Grupul cu AB și SASO a avut o saturație medie mai mică de oxigen (93,4% vs.
94,7%, p = 0,004) decât grupul doar cu AOS și a petrecut mai mult timp cu
saturația de oxigen sub 90% decât pacienții cu doar cu SASO
• Autorii au concluzionat că coexistența AOS și AB este asociată cu o calitate mai
slabă a somnului și o hipoxemie nocturnă mai profundă [29].

Sundbom, F.; Janson, C.; Malinovschi, A.; Lindberg, E. Effects of Co existing Asthma and Obstructive Sleep Apnea on Sleep
Architecture, Oxygen Saturation, and Systemic Inflammation in Women.J. Clin. Sleep Med.2018
20
 Tratament
• Inițierea timpurie a tratamentului cu CPAP a arătat un efect favorabil
asupra simptomelor principale ale parametrilor astmului bronșic → există
dovezi puternice că utilizarea pe termen lung a CPAP la pacienții cu AB și
SASO îmbunătățește simptomele, controlul astmului și calitatea vieții.
• Impactul favorabil al CPAP asupra SASO a fost atribuit scăderii inflamației
locale și sistemice și îmbunătățirii atât a ehterogenității ventilației
alveolare, cât și a RGE.
• Ghidurile GINA îi îndeamnă pe medici să caute SASO la astmatici

• În consecință, tratamentul trebuie personalizat

Alkhalil, M.; Ann. Allergy Asthma Immunol.2008; Culla, B.;.Respir. Med.2010; Hanon, S.; Respir.
Med.2014
21
 Tratament
Tratamentul CPAP pare să aibă un efect favorabil
asupra rezultatelor astmului:
• Îmbunătățește simptomele de zi și de noapte
• Reduce exacerbările astmului
• Îmbunătățește controlul astmului
• Îmbunătățește calitatea vieții
• Reduce BHR (încă controversat)
• Reduce scăderea anuală a VEMS
• Îmbunătățește simptomele RGE și rinita

J. Clin. Med. 2019 22

 ÎN CONCLUZIE.....Coexistența apneei
obstructive de somn la pacienții astmatici =
AOS: Alternative Overlap Syndrome
• Epidemiologie - SASO este destul de comună printre astmatici
→ așa că pare să apară un nou fenotip de astm

• Diagnostic/ Clinicienii ar trebui să suspecteze SASO la pacienții

astmatici cu caracteristicile de mai jos:
• Obezitate
• Somnolenţă
• rinită alergică
• GER
• Astm bronșic sever necontrolat care durează peste un deceniu
și necesită doze mari de steroizi
23
 Coexistența apneei obstructive de somn la
pacienții astmatici

Fiziopatologia

SASO și astmul interacționează din punct de vedere fiziopatologic

Inflamația AOS este neutrofilă
AOS este un fenotip de astm greu de tratat
Există o posibilă relație cauzală între astm și SASO

AOS: Alternative Overlap Syndrome

24
 Coexistența apneei obstructive de somn la
pacienții astmatici
Consecințe clinice
• Simptome accentuate în timpul nopții și în timpul zilei → Control mai slab al
astmului
• Exacerbari amplificafe ale astmului bronșic (legată de AHI)
• Deteriorarea calității somnului (creșterea timpului de somn în fazele non-profunde
de somn (N1, N2),
• Timp de somn redus în stadii mai profunde (REM), somnolență excesivă a doua zi) →
este asociată cu hipoxemie profundă în timpul somnului
• Scădere anuală semnificativă a VEMS (legată de severitatea SASO)
• Hipertensiune arterială accentuată
• Creșterea zilelor și costurilor de spitalizare, mai ales atunci când sunt asociate cu
obezitatea
• Nevoie crescută de ventilație mecanică
• Creșterea mortalității (posibil)

25
 Elemente cheie în practica clinică
• SASO și AB sunt tulburări respiratorii foarte răspândite și care se
suprapun frecvent în practica clinică/ AOS - Alternative Overlap
Syndrome

• Suspiciunea crescuta de AOS este justificata - în special în prezența

obezității, rinitei, RGE și pacienții rezistenti la terapie/ in special CS.

• Abodrarea terapiei individualizate se adresează cazurilor care

prezintă factori de risc cum ar fi creșterea în greutate, boală de
reflux gastro-esofagian, obstrucția nazală și bolile cardiovasculare
pentru a se obține un control al bolilor cât mai eficient.

26
 Puncte practice
• 1) SASO și astmul sunt tulburări respiratorii cu prevalență
ridicată, care se suprapun frecvent la pacienți.

• 2) Un indice ridicat de suspiciune este justificat pentru

suprapunerea SAOS și astm, în special în prezența obezității,
rinitei, refluxului gastroesofagian și la pacienții care răspund slab
la terapie.

• 3) Tratamentul individualizat la pacientii cu factori precum

creșterea în greutate, BRGE, obstrucția nazală și bolile
cardiovasculare este indicat pentru rezultate optime.

27
 Agenda de cercetare
• 1) Identificați fenotipurile și factorii genetici în suprapunerea
astmului cu SASO cu risc crescut, pentru rezultate negative
asupra sănătății.

• 2) Examinați rolul și limitările terapiilor standard pentru SASO și

astm bronșic în îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu AOS.

• 3) Identificarea și testarea prospectivă a biomarkerilor adecvați

pentru uz clinic, care prezic riscul și rezultatele tratamentului la
pacienții cu SASO

Este nevoie urgentă de diagnosticarea precoce a SASO la pacienții

astmatici pentru a trata eficient ambele boli și pentru a reduce povara
economică.
28