Fiziopatologia sngelui alb

Leucocitozele Leucopeniile Leucozele

Generaliti:
Leucocitele sunt elementele figurate ale sngelui implicate n aprarea organismului. 1. La aduli numrul normal de leucocite n sngele periferic atinge cifra de 6 000 8 000 /mm3 , 2. la nou-nscuilor 12 000 - 20 000 leucocite/mm3, 3. la sugari 9 00012 000 /mm3 . 1. Dup morfoligia lor leucocitele pot fi divizate n dou grupe: a) leucocitele a caror citoplasma conine granulaii sunt denumite granulocite, iar acesea dup aspectul nucleului leucocote nesegmentate i leucocite segmentate; b) leucocitele n citoplasm crora granulaia lipsete sunt denumite agranulocite, iar dup aspectul nucleului se mai numesc leucocite mononucleare.

Hemograma normal
Hemoglobina Eritrocite
Indice cromatic

130 160 / 4,0 . 1012/ 5,1. 1012/ 0,85 1,05 4,0 . 109/ 8,8 . 109/ 0.5 1.0 % 2,0 4,0 % 1,0 6,0 % 45,0 62,0 % 5,0 7,0 % 25,0 35,0 % 180 . 109/ 320 . 109/ 0.2 1.2 %

Leucocite (Nr total) Bazofile Eozinofile Neutrofile ne segmantate (tinere) Neutrofile segmentate (mature) Monocite Limfocite Trombocite Reticulocite

Granulocitopoieza reprezint procesul de formare i maturizare a granulocitelor.

Etapele: celula medular stem celula formtoare de colonii a granulocitelor i monocitelor (CFC-GM) celula formtoare de colonii a granulocitelor (CFC-G) mieloblastul. Maturaia granulocitelor: promielocit, mielocit, metamielocit, granulocit nesegmentat i granulocit matur cu nucleu segmentat i granulaii n citoplasm. Reglarea granulocitopoiezei. a) granulopoietinei tisulare (cu aciune similar erotropoietinei); b) sistemului de factori inhibitori i factori stimulatori (blocheaz sau stimuleaz sinteza AND-lui i mitoza) c) sistemul chalon-antichalon. mecanisme neuro-endocrine: stimularea centrilor simpatici ai granulocitopoiezei din hipotalamus conduce la creterea numrului de leucocite circulante i n acelai timp stimuleaz fagocitoza. Hormonii somatotrop i prolactinei, hormonili tiroideni i androgeni stimuleaz granulocitopoieza . Factorului stimulator splenic Limfocitopoieza proces de formare i maturizare al limfocitelor. Acest proces se desfur n: a) mduva roie a oaselor, unde are loc diferenierea celulelor formtoare de colonii limfocitare (CFC-Li B+T) n limfocite pre-B si apoi n limfocite B; b) timus, unde limfocitopoieza depinde doar de vitalitatea celulelor stem; ) ganglionii limfatici i splin, unde limfocitopoieza este antigen determinant.

Neurtofilul
Diametrul - 12-15 m. - Matur - nucleul 2 - 5 segmente

-Tnr nucleu bastona

Citoplazma transparent, cu granule mici slab colorate

Eozinofil
n norm n snge se ntlnesc mai rar Mai mare ca Neutrofilul Nucleul din dou segmente (mai rar 3-4 segmente)

Citoplazma conine granule mari colorate n roz-oranj

Bazofil
n norm n snge se intlnesc cel mai rar Diametrul 9-10 m Citolasma semitransparent, conine granule colorate n indigo-violet Nucleul din 2-3 segmente

Limfocit
are quite common in the blood:

Diametrul 8-10 m (mai mici ca celelte leucocite)

Citoplazma transparent Nucleul rotund, ocup aproape toat citoplazma Limfocitele dup dimensiuni se mai impart n: mici, medii, mari.

Monocit
Cel mai mare leucocit 16-20 m. Nucleul n forme de bob sau mai rar bi-lobar Citoplazma transparent, cu o nuana de sticl mat

Leucocitozele
reprezint creterea numrului de leucocite ntr-o unitate volumetric de snge peste limita maxim normal ( 9.000 leucocite/mm3 ).
Leucocitoza apare ca o reacie temporar a sistemului hematopoietic la aciunea diverilor factori etiologici: fizici, chimici, biologici. Deosebim leococitoze fiziologice i patologice.

Leucocitozele fiziologice se constat n condiii fiziologice de exemplu, la nou-nscui, gravide, dup efort fizic mare etc.

Leucocitozele patologice pot fi de origine infecioas (de exemplu, aprut n meningit, scarlatin, pneumonie etc.), inflamatorie n diverse boli inflamatorii, toxic exogen - n intoxicaii cu benzol, anilin), toxic endogen n uremie, coma diabetic etc., posthemoragic aprut dup sngerrile acute.
3

Leucocitozele fiziologice se constat n condiii fiziologice de exemplu, la nou-nscui, gravide, dup efort fizic mare etc.

Leucocitozele patologice pot fi de origine infecioas (de exemplu, aprut n meningit, scarlatin, pneumonie etc.), inflamatorie n diverse boli inflamatorii, toxic exogen - n intoxicaii cu benzol, anilin), toxic endogen n uremie, coma diabetic etc., posthemoragic aprut dup sngerrile acute.
3

Leucocitoza se poate instala prin urmtoarele mecanisme:

a) leucocitoza prin intensificarea leucocitopoiezei cu ieirea leucocitelor n patul vascular (leucocitoz regeneratorie sau absolut).

b)

leucocitoza prin activarea blastomatoas a leucopoiezei se instaleaz n cazul n care are loc aciunea factorilor cancerigeni cu declanarea leucozei, leucocitoza fiind doar ca o urmare a creterii att a numrului de leucocite care se multiplic normal ct i celor blaste cu ieirea lor din mduva osoas n sngele periferic.
leucocitoza prin redistribuirea leucocitelor n patul vascular are caracter temporar i nu este nsoit de intensificarea leucopoiezei i de mrirea numrului de leucocite tinere. Se atest creterea numrului de leucocite local, de exemplu, n vasele microcirculatorii ale plmnilor, intestinului, ficatuli, n caz de oc traumatic i anafilactic. leucocitoza prin hemoconcentraie reprezint o consecin a deshidratrii organismului de exemplu, n diaree, voma incoercibil, poliurie etc.

c)

d)

Leucocitozele neutrofile (neutrofilia)

creterea numrului de neutrofile n sngele periferic n cifre absolute peste limita valorilor normale ( 6 000 6 500 /mm3), n hemogram peste 65% din numrul total al leucocitclor. Neutrofilia se constat n: intoxicaii de origine endogen, procese inflamatorii acute, infecii strepto-, stafilococice, hipoxie, infarct miocardic, pneumonie, scarlatin, difterie etc. Mecanismul de producere a neutrofiliei se explic prin aciunea diverilor factori etiologici care provoac intenificarea elaborarii leucopoietinelor, Creterea numrului de neutrofile intermediare imature (a mielociilor, metamielociilor i neutrofilelor nesegmentate) e considerat ca deviere nuclear spre stnga i invers, mrirea numrului de neutrofile segmentate i celor polisegmentate poart denumirea de deviere nuclear spre dreapta.

Leucocitoza neutrofil cu deviere nuclear spre stnga moderat tip hiporegenerativ se caracterizeaz print-o neutrofilie moderat ( 9000 - 10000 /mm3), concomitent cu creterea n formula leucocitar a neutrofilelor nesegmentate (peste 5- 6%). De exemplu, n inflamaie. Leucocitoza neutrofil cu deviere nuclear spre stnga pronunat tip regenerativ se caracterizeaz print-o neutrofilie pronunt ( 13 000 15 000 leucocite/mm3), prin creterea n formula leucocitar a neutrofilelor nesegmentate (peste 6- 8%) i a metamielociilor (peste 2- 4%). Se constat n procese purulente. Leucocitoza neutrofil cu deviere nuclear spre stnga foarte pronunat tip hiperregenerativ se caracterieaz prin creterea exagerat a numrului total de leucocite (30 000 40 000 leucocite/mm3). n formula leucocitar se constat neutrofile nesegmentate (peste 6- 8%), metamielocii (peste 2- 4%) i 2% de mielocii; mai mult ca att n frotiul sanguin se observ granulaia toxic a citoplasmei neutrofilelor. O astfel de leucocitoz poart denumirea de reacie leucemoid a rndului mieloid

Reaciile leucemoide
caracterizate att prin creterea considerabil a numrului total de leucocite, ct i prin creterrea numrului de neutrofile intermediare imature (promielociilor, mielociilor), asemntoare cu cele aprute n leucoze, dar care dispar din snge la nlturarea factorului etiologic.
Reacia leucemoid a rndului mielod apare la aciunea virusurilor, microorganismelor, substanelor biologic active eliberate n reaciile imune sau alergice. Mai frecvent se poate instala n bolile infecioase i parazitare, septicemie, reumatism, intoxicaii severe. Reacia leucemoid a rndului granulocitar se ntlnete mai frecvent n septicemie, tuberculoz, scarlatin, difterie, pneumonie, procese purulente, colagenoze etc.

Reacia leucemoid tip eozinofil se constat n bolile alergice, n ascaridoz, psoriaz, bolile imune i autoimune situaii n care n sngele periferic se constat cantiti mari de histamin, substane biologic active seea ce duce la amplificarea elaborrii stimulenilor eozinofilopoiezei. Reacia leucemoid tip monocitar se observ n bolile cronice: tuberculoz, sifilis, pielonefrit etc.

Reacia leucemoid tip limfocitar se atest n mononucleoza infecioas, hepatita cronic agresiv, colagenoze.

Leucocitoza neutrofil cu devierea nuclear spre stnga tip regenerativ-degenerativ

se caracterizeaz prin creterea moderat a numrului de neutrofilele nesegmentate, metamielociilor i prezena mielociilor. Numrul total de leucocite este mrit, iar numrul de neutrofile mature - diminuat. n frotiul sanguin se atest neutrofile cu picnoz a nucleelor, vacoalizarea citoplasmei, granulaia toxic. O astfel de leucocitoz se constat n intoxicaii severe.

Leucocitoza neutrofil cu devierea nuclear spre dreaptatip degenerativ se

caracterizeaz prin lipsa sau reducerea considerabil n formula leucocitar a neutrofilelor tinere (metamielociilor i neutrofilelor nesegmentate), asociat cu prezena n frotiul sanguin a neutrofilelor gigante. n neutrofile se constat vacuolizarea citoplasmei i hipersegmentarea nucleelor (5-6 i mai multe segmente), ceea ce denot suprimarea activitii mduvei osoase. Caracteristic pentru anemia pernicioas, boala actinic i pentru alte afeciuni cu caracter degenerativ.

Leucocitoza eozinofil ( eozinofilia)

reprezint o cretere a numrului de eozinofile peste 700 eozinofile/mm3. Eozinofilia este o reacie specific a organismului la ptrunderea proteinelor heterogene, limitnd leziunile de complexele imune. Eozinofilia denot o hiperreactivitate alergic, fiind atestat, de regul, n boli alergice, infestri parazitare, dermatoze, astm bronic, urticarie, colagenoze, insuficiena suprarenalelor, infarct miocardic (perioada de nsntoire), alergia alimentar, leucoza mieloid cronic, la administrarea de antibiotice, sulfanilamide, etc.

Leucocitoza bazofil (bazofilia)

reprezint creterea numrului de bazofile din snge peste 150 /mm3 . Bazofilia nsoete de obicei nivelurile crescute de IgE; se ntlnete n leucoza mieloid cronic, policitemie, anemia pernicioas, hipotireoz, diabet zaharat, hepatita acut (perioada icteric) etc.

Limfocitoza
reprezint creterea numrului de limfocite peste limitele valorilor maxime 3 200 limfocite/mm3 , fiind denumit i limfocitoz absolut.
1. Este ntlnit constant n leziunile neoplazice ale seriei limfatice - leucoza limfoid cronic, limfoamele nonHodgkiniene i Hodkiniene, Limfocitoza absolut secundar se poate constata n infecii virale (de ex., n mononucleoza infecioas, tusa convulsiv), n care limfocitoza este asociat cu monocitoza. O limfocitoz reactiv se observ i n alte boli infecioase acute (de ex., n parotidita epidemic, varicel, rubeol, rujeol etc.), n bolile infecioase cronice (tuberculoz, toxoplasmoz, bruceloz sifilis, i a.) Limfocitoza relativ sau fals o numim n cazul n care numrul total de leucocite este micorat sub valorile normale, n timp ce valoarea procentual a linmfocitelor n formula leucocitar crete pe seama micorrii valorii procentuale, a altor leucocite de exemplu, a neutrofilelor. Numrul absolut de limfocite nu depete 3000 limfocite/mm3. Limfocitoza relativ se constat n afeciunile nsoite de neutropenie, agranulocitoz, n bolile virotice, febra tifoid .a., reflectnd o suprimare a granulocitopoiezei.

2.

3.

1.

Monocitoza
reprezint creterea numrului absolut de monocite peste 800/mm3. Monocitoza, reflect diferitele mecanisme, prin care poate fi stimulat producia medular de monocite. De ex., endotoxinele, antigenele tumorale i complexe imune. 1. Monocitoza este ntlnit frecvent n diverse neoplazii specifce (leucemiile monocitare i mielomonocitare, i cele cronice (policitemia vera etc.). Bolile infecioase - infeciile granulomatoase (tuberculoza i histoplasmoza), listerioza, febr tifoid i paratifoid, luesul, infeciile cu fungi i protozoare etc., n care monocitele sunt implicate n procesul de fagocitoz. Lupus eritematos diseminat

2.

3.

4.

Boli ale tractului gasrointestinal i ficatului (colita ulceroas, enterita regional, colita granulomatoas, ciroza etc.).
n convalescena infeciilor acute, n neutropeniile cronice, fiind interpretat ca un semn de vindecare, de ex., n agranulocitoz. n anemiile hemolitice autoimune, n care eritrocitele nvelite cu anticorpi sunt distruse de macrofagele splenice, n snge fiind observate monocite cu

5.

1.

Leucocitopenia
reprezint micorarea numrului de leucocite mai jos de valorile minime normale 3000 4 000 leucocite/mm3 snge. Leuccocitopoieza poate fi reprimat din cauza elaborrii insuficiente a leucopoietinei sau din cauza carenei de factori plastici (carena proteic, insuficiena cianocobalaminei i acidului folic etc.).

Cauze:
1. 2. 3. 4. aciunea radiaiei ionizante, metastaze tumorale, alergia medicamentoas etc. administrarea ndelungat a unor preparate medicamentoase din grupul acidului salicilic (brufen, ibobrufen, amidopirinei etc.) agranulocitoza apare ca rezultat al lezrii selective a seriei granulocitare.

Cea mai frecvent e neutropenia micorarea numrului absolut de neutrofile n sngele periferic mai jos de 2000 neutrofile/mm3snge. n cazul n care aceast diminuare atinge cifrele 200-300/mm3 , concomitent cu lipsa eozimofilelor i bazofilelor, e vorba de o instalare a agranulocitozei.

Punctatul mduvei osului n agranulocitoz

Lipsa total a granulocitelor
(dup ..)

Leucoze
reprezint afeciuni de origine tumoral generalizat a sistemului hematopoietic, avnd n calitate de manifestri proliferarea abundent a esutului hematopoietic (hiperplazie), pierderea capacitii de difereniere i maturizare a celulelor hematopoietice (analazie) i invadarea organelor nehematopoietice cu celule tumorale (metaplazie).

Etiologia.
Actualmente exist mai multe teorii referitor la apariia leucozelor. Radiaiei ionizante. Factorilor chimici: metilcolantrenul i dimetilbenzantracenul, metaboliii triptofanului i tirozinei, benzolul i ali solveni organici etc. Virusurile oncogene: n limfomul Burkitt (virusul Epstain Barr, ce conine ADN), virusul oncogen, care conine ARN. Eriditii. S-a constatat o frecven de mbolnviri de leucoz cu mult mai mare la bolnavii cu anomalii cromozomiale (boala Down, sindromul Klinefelter, Turner), la bolnavii cu defecte ereditare ale sistemului imun etc.

Leucoze ACUTE
Leucoza ne difereniat Limfoblast

CRONICE

Limfoid Mieloid Eritromieloid

Promielocitar

Mieloblast

Megacariocitar

Eritromieloblast

Monocitar

Monoblast

11

Patogenia leucozelor
Factori chimici Radiaia ionizant Virusurile oncogene

depolimerizarea moleculei de ADN Formarea gruprilor libere de nucleotide (gene) Recombinarea genelor Formarea ADN nou cu proprieti noi

Transcripia informaiei de pe ADN viral pe ADN celulei

Apariia abilitii de cretere ne controlat a celulelor

24

Patogenia leucozelor
A. Atipismul tumoral B. Originea clonal n producerea leucozelor

C. Progresia tumoral a leucozelor.

A.Atipismul tumoral
Transformarea programei genetice normale a celulei in programa atipismului tumoral determinat de schimbarile aparute in genom sub aciunea factorilor cancerigeni. n leucoze celulele normale din esutul hematopoietic sunt nlocuite cu celule leucozice. Particularitile eseniale ale atipismului tumoral include: atipismul de cretere, structural, biochimic, fncional etc.
9

Atipismul de cretere
se caracterizeaz prin faptul c n mduva osoas se produce o cretere difuz a numrului de celule blaste leucozice atipice, alturi de cele normale.
n dependen de numrul total de leucocite precum i de numrul de celule blaste n sngele periferic deosebim urmtoarele forme de leucoze: 1. Leucoza leucemic, caracterizat prin mrirea numrului de leucocite peste 100.000/mm3 , cu un numr foarte mare de celule blaste n sngele periferic; 2. Leucoza subleucemic, caracterizat prin mrirea numrului de leucocite pn la 80.000/mm3, cu un numr mare de celule blaste n sngele periferic; 3. Leucoza leucocitopenic, caracterizat prin micorarea numrului de leucocite mai jos de 5 000/mm3 , cu prezena de celule blaste n sngele periferic; 4. Leucoza aleucemic, caracterizat prin numrul normal de leucocite 5000 - 6000/ mm3 , nu se depisteaz celule blaste n sngele periferic, n schimb se mrete numrul de leucocite atipice i de celule blaste n mduva

Atipismul de cretere
2. Apariia aa-numitului Hiatus leucemicus- simptom hematologic n leucoza mieloblast acut, caracterizat prin invadarea sngelui periferic cu celule blaste alturi de celule mature, iar cele intermediare lipsesc (de exemplu, sunt prezeni mieloblati i neutrofile segmentate, iar promielociii i mielociii lipsesc), ceea ce denot tulburarea diferenierii celulelor leucozice cu blocarea maturaiei acestora. 3. Apariia aa-numitei asociaii eozino-bazofile - simptom hematologic n leucoza mieloid cronic, caracterizat prin creterea concomitent a numrului de leucocite eozinofile i bazofile n sngele periferic, ceea ce denot maturizarea i diferenierea celulelor atipice blaste ale seriei mieloide angajate n direcia eozinofilelor i bazofilelor. 4. Apariia aa-numitelor amprente Botkin - Gumpreht pete specifice (rmi nuclear de cromatin), aprute n frotiile sanguine la bolnavii cu leucoza limfoid cronic ca rezultat a labilitiei sporite a membranei nucleelor celulelor limfoblaste la aciunea factorilor mecanici. 5. Apariia granulaiei azurofile i corpusculilor Auer- granulaii azurofile mari i numeroase n citoplasma neutrofilelor i formaiuni, avnd form de bastonae asemntoare cu cristale. Reprezint un simptom hematologic caracteristic al leucozei acute mieloblaste.

Atipismul structural
prevede pe de o parte schimbrile ce au loc la nivelul celulei - forma celulei, mrimea ei i a nucleului, coraportul dintre mrimea nucleului i cea a citoplasmei (atipism celular), pe de alt parte schimbrile coraportului cantitativ, adic a numrului de celule leucozice i alte celule hematopoietice existente n leucoza respectiv (atipism tisular ).

Atipismul biochimic
1. n leucoza mieloblast acut se caracterizeaz prin dereglarea sintezei unor enzime, de exemplu, a fosfatazei acide, mieloperoxidazei cu perturbarea proceselor metabolice n care aceste enzime iau parte. 2. n limfoleucoz limfocitele-B atipice pot sintetiza umunoglobuline anomale (lipsite de legturi bisulfidice), structura i componena crora se deosebesc de cele normale (paraproteinemia). 3. n leucoze se constat disproteinemia - modificarea coraportului dintre albumine i globuline cu supraproducerea (de ctre celulele leucozice) a imunoglobulinelor.

Atipismul funcional
n leucoze reprezint o disfuncie a celulelor leucozice care -i pierd activitatea sa funcional, manifestat prin diminuarea activitii fagocitare, dereglarea mecanismelor de realizare a imunitii umorale i celulare cu instalarea la asemenea bolnavi a strilor imunodeficitare, nsoite de o micorarea pronunat a rezistenei anticancerigene i antiinfecioase.

Febra aprut n leucoze poate fi explicat prin eliberarea pirogenului secundar interleukinei-1, ca rezultat al lizei intense a leucocitelor atipice, sau/i ca rezultat al existenei mai ndelungate a infeciilor respiratorii i urinare, ulceraiilor bucale etc. Sindromul hemoragic n leucoze este determinat de trombocitopenie
Anemia i trombocitopenia are mecanism asemntor, fiind determinate de suprimarea hematopoiezei normale, aceasta din urm fiind explicat prin urmtoarele mecanisme:
1. utilizarea intens de ctre celulele blaste leucozice a substanelor necesare eritrocitopoiezei (de ex., a acidului folic, vitaminei B12 etc); 2. micorarea activitii proliferative a celulelor eritroide (celulele leucozice blaste inhib eritrocitopoieza); 3. instalarea hemolizei (celulele leucozice stimuleaz formarea de anticorpi antieritrocitari i de limfocite T- killer).

Atipismul funcional
n leucoze reprezint o disfuncie a celulelor leucozice care -i pierd activitatea sa funcional, manifestat prin diminuarea activitii fagocitare, dereglarea mecanismelor de realizare a imunitii umorale i celulare cu instalarea la asemenea bolnavi a strilor imunodeficitare, nsoite de o micorarea pronunat a rezistenei anticancerigene i antiinfecioase.

Febra aprut n leucoze poate fi explicat prin eliberarea pirogenului secundar interleukinei-1, ca rezultat al lizei intense a leucocitelor atipice, sau/i ca rezultat al existenei mai ndelungate a infeciilor respiratorii i urinare, ulceraiilor bucale etc. Sindromul hemoragic n leucoze este determinat de trombocitopenie
Anemia i trombocitopenia are mecanism asemntor, fiind determinate de suprimarea hematopoiezei normale, aceasta din urm fiind explicat prin urmtoarele mecanisme:
1. utilizarea intens de ctre celulele blaste leucozice a substanelor necesare eritrocitopoiezei (de ex., a acidului folic, vitaminei B12 etc); 2. micorarea activitii proliferative a celulelor eritroide (celulele leucozice blaste inhib eritrocitopoieza); 3. instalarea hemolizei (celulele leucozice stimuleaz formarea de anticorpi antieritrocitari i de limfocite T- killer).

B. Originea clonal
celulele leucozice reprezint anumite clone adic colonii de celule provenite dintr-o celul mutant cu caractere specifice ale acesteea. 1. Ele au provenen din celula stem, uor ptrund n sngele periferic i pot forma colonii pretutindeni n esutul hematopoietic. 2. Formarea de colonii determin metastazarea chiar de la nceputul instalrii procesului tumoral.

C . Progresia tumoral
La baza progresiei tumorale st variabilitatea crescut cromozomial a celulelor leucozice, ceea ce duce la apariia de noi clone mutante n clona tumoral primara
Deosebim urmtoarele legiti ale progresiei tumorale: 1) transformarea leucozei monoclonale n cea policlonal; 2) transformarea leucozei aleucemice n cea leucemic; 3) metastazarea hematoblasozelor extramedulare n mduva osoas; 4) metastazarea celulelor leucozice n organele la distan de cele hematopoietice; 5) reprimarea hematopoiezei normale cu apariia anemiei, trombocitopeniei i leucocitopeniei; 6) pierderea specificitii citochimice a celulelor blaste ceea ce le fac s devin neidentificate prin reacii citochimice; 7) modificarea formei nucleelor celulelor blaste de la cea rotund la o form neregulat cu o suprafa mult mai mare; 8) creterea rezistenei leucozei la tratamentul citostatic denot trecerea (transformarea) formei monoclonale n cea policlonal; apare o etap calitativ nou (mai sever, mai malign) n dezvoltarea acestei tumori.