CANCERUL BRONHOPULMONAR

CUPRINS
CANCERUL BRONHOPULMONAR ETIOLOGIE ANATOMOPATOLOGIE TABLOU CLINIC INVESTIGAII PARACLINICE FORME ANATOMO-CLINICE STADIALIZAREA CBP TRATAMENT BIBLIOGRAFIE GENERAL 3 4 5 10 13 37 54 57 59

CANCERUL BRONHOPULMONAR

Cancerul bronhopulmonar (CBP) a devenit la sfritul secolului XX una din principalele cauze mondiale de deces, cauz care ns, poate fi prevenit.1 CBP este o tumor de extrem gravitate, n care semnele clinice apar tardiv, cu evoluie asimptomatic n majoritatea cazurilor (7/8 din cazuri). Mai puin de 1/3 din cazuri se gsesc la diagnostic ntr-o etap terapeutic util, media de supravieuire este de 6-18 luni i doar aproximativ 20% din pacieni triesc mai mult de 1 an. n momentul diagnosticului, 55% dintre pacieni se prezint cu metastaze, circa 30% cu boal avansat loco-regional i doar 15% n stadii localizate. n ceea ce privete supravieuirea la 5 ani, pentru pacienii cu stadii localizate ale bolii aceasta este de numai 48%, cobornd dramatic la 18% pentru cei cu boal avansat loco-regional i fiind practic nul pentru cei cu boal metastatic.2,3 Rata de supravieuire la 5 ani pentru toate stadiile este de 15%, observndu-se o cretere fa de cea din anii 60 (8%), cretere datorat progreselor n prevenie i tratament. Dar rata de supravieuire la 5 ani, la pacienii n stadiul I, este de aproximativ 70%, respectiv 90% n stadiul IA. Pacienii cu rat crescut de supravieuire sunt cei diagnosticai n stadii precoce, rezecabile, fapt ce indic necesitatea diagnosticului n astfel de stadii, preclinice i detecia, ca i tratarea, leziunilor preneoplazice.4 CBP este mai frecvent la brbai dect la femei, cu un raport B/F de 2-6/1, raport care tinde s scad. De asemenea, CBP este mai frecvent n mediul urban fa de mediul rural. Vrsta medie la diagnostic este de 50 de ani la brbai i peste 60 de ani la femei.1

ETIOLOGIE
n timp ce principala cauz a CBP este bine cunoscut (fumatul), alte cauze acioneaz sinergic cu aceasta n creterea riscului (radonul, expunerile ocupaionale, poluarea, dieta). 5 Date noi susin rolul determinanilor genetici n riscul de apariie al CBP. n timp ce epidemiologia tradiional a stabilit carcinogenitatea fumului de igar, epidemiologia molecular ncearc s caracterizeze secvena modificrilor moleculare i celulare care apar pe msur ce celulele non-maligne se transform n celule maligne i s defineasc factorii care determin susceptibilitatea la fumul de igar. Biomarkerii expunerii, doza, susceptibilitatea i leziunile genetice permit investigaiilor epidemiologice s defineasc cile specifice carcinogenezei umane.3,6,7 Factorii etiologici n cancerul bronhopulmonar sunt evideniai n schema de mai jos.
6,7,8

REGIMUL ALIMENTAR

FACTORII DE TEREN

FUMATUL

FACTORI ETIOLOGICI

PREDISPOZITIA FAMILIALA

EXPUNERI PROFESIONALE SI DE MEDIU

POLUAREA ATMOSFERICA

FIG.1 FACTORII ETIOLOGICI N CANCERUL BRONHOPULMONAR.

ANATOMOPATOLOGIE
Din cauza multitudinii de forme histologice i a necesitii de a corela un anumit tip histologic cu un anumit prognostic, Organizaia Mondial a Sntii, n 2004, a revizuit clasificarea histologic a tumorilor pulmonare maligne din 1999. Datorit prognosticului, evoluiei i tratamentului diferite, CBP se clasific n dou grupe majore, cu importan clinic practic: - non small cell carcinoma (NSCLC = carcinomul fr celule mici), care cuprinde carcinomul scuamos, adenocarcinomul, carcinomul cu celule mari; small cell carcinoma (SCLC = carcinomul cu celule mici).9,10

Tabelul 1. Clasificarea anatomopatologic a tumorilor pulmonare maligne (OMS 2004).10 Carcinom cu celule scuamoase Carcinom papilar (epidermoid)
Carcinom cu celule clare Carcinom cu celule mici Carcinom bazaloid

Carcinom cu celule mici (microcelular) Adenocarcinom

Carcinomul cu celule mici combinat

Adenocarcinom, tip mixt Adenocarcinom acinar Adenocarcinom papilar Carcinom bronhioloalveolar Nonmucinos Mucinos Combinat Adenocarcinom solid mucipar Adenocarcinom fetal Carcinom mucinos
5

Chistadenocarcinomul mucinos Adenocarcinom cu celul n inel cu pecete Adenocarcinomul cu celule clare

Carcinom cu celule mari (macrocelular)

Carcinom neuroendocrin cu celule mari Carcinom neuroendocrin cu celule mari combinat Carcinom bazaloid Carcinom limfoepiteliom like Carcinom cu celule clare Carcinom cu celule mari cu fenotip rabdoid

Carcinom adenoscuamos

Carcinom sarcomatoid

Carcinom pleomorf Carcinom cu celule fusiforme Carcinom cu celule gigante Carcinosarcomul Blastom pulmonar

Carcinoid

Carcinoid tipic Carcinoid atipic

Tumori de gland salivar

Carcinom mucoepidermoid Carcinom adenoid chistic

Leziuni preinvazive

Carcinom epitelial-mioepitelial Carcinom scuamos in situ Hiperplazia adenomatoas atipic Hiperplazia pulmonar difuz idiopatic cu celule neuroendocrine

Carcinom papilar Carcinom cu celule clare CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE

(epidermoid)

CARCINOM CU CELULE MICI

(microcelular)

Carcinomul cu celule mici combinat

Mucinos Carcinom cu celule mici

Carcinom bronhioloalveolar

Combinat

Nonmucinos Carcinom bazaloid ADENOCARCINOM

Adenocarcinom solid mucipar Carcinom mucinos Adenocarcinom fetal

CLASIFICAREA ANATOMOPATOLOGICA A TUMORILOR PULMONARE MALIGNE

Adenocarcinom papilar

Adenocarcinom acinar

Adenocarcinom, tip mixt Adenocarcinomul cu celule clare Carcinom bazaloid

Chistadenocarcinomul
mucinos

CARCINOM CU CELULE MARI (macrocelular)

Adenocarcinom cu celula in inel

cu pecete

Carcinom cu celule clare

CARCINOM ADENOSCUAMOS
CARCINOID

Carcinom limfoepiteliom like

Carcinom cu celule mari cu fenotip rabdoid

Carcinom neuroendocrin cu celule mari

LEZIUNI PREINVAZIVE
Carcinoid tipic

CARCINOM SARCOMATOID
Carcinom pleomorf Carcinoid atipic Blastom pulmonar Carcinonom epitelial-mioepitelial

Carcinom neuroendocrin cu celule mari combinat

Carcinom scuamos in situ

TUMORI DE GLANDA SALIVARA

Carcinom cu celule gigante

Hiperplazia adenomatoasa atipica

Carcinom mucoepidermoid

Carcinosarcomul

Carcinom cu celule fusiforme

Hiperplazia pulmonara difuza

idiopatica pulmonara neuroendocrine

Carcinom adenoid chistic

Fig. 2 Clasificarea anatomopatologic a tumorilor pulmonare maligne (OMS 2004).

7

n ultimii 20 de ani n SUA, Europa Occidental i Japonia, cel mai frecvent tip histologic de CBP este adenocarcinomul (40%), urmat de carcinomul scuamos (25%), carcinomul cu celule mici (20%) i carcinomul cu celule mari (10-15%), celelalte tipuri reprezentnd aproximativ 5%.11 Din adenocarcinoamele diagnosticate la tineri (< 40 ani), 45% apar la sexul feminin i de asemenea un procent important (27%), la femeile nefumtoare (ceea ce sugereaz intervenia unor factori de risc diferii de fumatul activ, pentru aceast categorie). 12,13 Carcinoamele epidermoide i cu celule mici sunt semnificativ mai rar ntlnite la femeile din grupele de vrst < 46 ani.11 n Romnia, pe locul nti se situeaz, deocamdat, carcinomul epidermoid (45%), urmat de adenocarcinom (25%), carcinomul cu celule mari (10%) i carcinoamele cu celule mici (20%). Clasificarea OMS/IASLC furnizeaz criterii mai precise de clasificare a displaziilor n displazii uoare, moderate i severe. n afara categoriilor de displazie scuamoas i carcinom in situ, la grupul leziunilor preinvazive au fost adugate nc dou leziuni i anume, hiperplazia adenomatoas atipic (AAH) i hiperplazia difuz idiopatic a celulelor neuroendocrine (DIPNECH).14,15

FIG. 3 LEZIUNI PREINVAZIVE: A) DISPLAZIE USOAR; B) DISPLAZIE MODERAT; C) DISPLAZIE SEVER; D) CARCINOM IN SITU; E) I F) HIPERPLAZIE ADENOMATOAS ATIPIC; G) I H) HIPERPLAZIE IDIOPATIC DIFUZ A CELULELOR NEUROENDOCRINE. 16

Aceste leziuni se caracterizeaz prin: a. displazia uoar: cretere uoar a grosimii epiteliului, uor pleiomorfism, extinderea zonei bazale prin aglomerare celular n 1/3 inferioar a epiteliului, orientarea vertical a nucleilor i absena mitozelor; b. displazia moderat: ngroare moderat a epiteliului, anizocitoz i pleiomorfism moderate, extinderea zonei bazale prin aglomerare celular n 2/3 inferioare ale epiteliului, orientarea vertical a nucleilor i prezena mitozelor n 1/3 inferioar a epiteliului; c. displazia sever: cretere marcat a grosimii epiteliului, anizocitoz i pleiomorfism marcate, extinderea zonei bazale prin aglomerare celular spre 1/3 superioar a epiteliului, maturaie celular deficitar, nuclei neregulai, orientai vertical n 1/3 inferioar a epiteliului, prezena mitozelor n 2/3 inferioare ale epiteliului; d. carcinom in situ: creterea marcat a dimensiunilor celulare i pleiomorfismului, lipsa maturaiei, aglomerare celular care intereseaz ntreaga grosime a epiteliului, lipsa orientrii nucleare, nuclei neregulai cu cromatin grosier, inegal, prezena mitozelor n ntreaga grosime a epiteliului; e. hiperplazia adenomatoas atipic (AAH): leziune bronhiolo-alveolar de dimensiuni mici (<5mm) constnd din pneumocite de tip II cuboidale cu minime atipii, care prolifereaz de-a lungul pereilor alveolari, cu prezena de spaii ntre celulele adiacente, localizat aproape exclusiv n periferia pulmonar; f. hiperplazia idiopatic difuz a celulelor neuroendocrine (DIPNECH): epiteliul bronhiolo-alveolar este nlocuit de celule proliferative neuroendocrine care formeaz cuiburi la baza epiteliului; hiperplazia neuroendocrin apare cel mai frecvent ca o hiperplazie reactiv la prezena fibrozei i/sau inflamaiei.

TABLOU CLINIC
Manifestrile clinice ale cancerului bronhopulmonar sunt de o mare diversitate n raport cu forma anatomo-clinic, tipul histologic i stadiul bolii. Unii pacieni prezint o leziune asimptomatic care este descoperit accidental la radiografia toracic, ns cele mai multe cancere sunt diagnosticate datorit dezvoltrii unui semn sau simptom nou sau nrutirii simptomatologiei existente. Nici un simptom sau semn nu este patognomonic pentru CBP, dar ele pot fi clasificate n 4 categorii:17 1) manifestri datorate creterii tumorale locale i diseminrii intratoracice; 2) manifestri datorate metastazelor la distan; 3) simptome generale nespecifice; 4) sindroame paraneoplazice. Manifestrile clinice ale CBP determinate de creterea tumoral local i diseminarea intratoracic sunt multiple, unele mai frecvente n anumite tipuri histologice (Tabelul 2).

Tabelul 2. Manifestrile clinice ale CBP determinate de creterea tumoral local i diseminarea intratoracic.18 Manifestri clinice Tuse Dispnee Durere toracic Hemoptizie Pneumonie Paralizie de corzi vocale Sindromul venei cave superioare (SVCS) Pleurezie Sindrom Pancoast-Tobias Pericardit Frecvena (%) SCLC 50-76 34-40 35-36 15-23 21-25 15 12 10-15 Rar Neobinuit NSCLC 40 30-40 25-40 15-35 13-24 Neobinuit < 10 15 3 Rar

10

n ceea ce privete manifestrile de extensie extratoracic, se apreciaz c aproximativ 60-70% din bolnavii cu CBP au metastaze la prezentare i c 1/3 din acestea au simptome determinate de metastaze.19 Se ntlnesc la 60% din pacienii cu SCLC (la care apar precoce) i la 30-40% din pacienii cu NSCLC stadiul IV (la care sunt mai tardive). Ele pot fi asimptomatice sau produc tulburri n raport cu localizarea i mrimea lor. CBP poate metastaza virtual oriunde, dar cele mai frecvente organe afectate sunt sistemul nervos central, osul, ficatul i glandele suprarenale.18,19 Manifestrile nespecifice sunt comune att SCLC, ct i NSCLC, avnd semnificaie de prognostic nefavorabil (Tabelul 3).

Tabelul 3. Manifestrile clinice nespecifice ale CBP.18 Frecvena (%) SCLC Anorexie Scdere ponderal Astenie Febr Anemie 30 35-52 23-42 11-15 11-15 NSCLC 30 45-52 35 7-16 16-20

Sindroamele paraneoplazice asociate CBP sunt numeroase i foarte variate. Apar la aproximativ 10-20% din pacieni. Guichard le definete ca pe o serie de tulburri nespecifice ce intereseaz diverse organe i sisteme, produse n stadii relativ incipiente ale bolii. Ele sunt datorate secreiei de hormoni ectopici de ctre esutul tumoral. Evoluia acestor sindroame este legat de cea a tumorii: pot precede manifestrile respiratorii ale cancerului pulmonar, dispar dup rezecia tumoral i reapar n caz de recidiv sau metastazare. Manifestrile paraneoplazice apar mai frecvent n SCLC i mai rar n carcinomul epidermoid i adenocarcinom. Cuprind urmtoarele categorii majore: endocrine, neurologice, cardiovasculare, musculoscheletale i cutanate (Tabelul 4).18,20

11

Tabelul 4. Manifestrile paraneoplazice ale CBP.18 Sindroame Endocrine Sindromul Bartter Factorul atrial natriuretric ACTH ectopic Hipercalcemia Ginecomastia Ali hormoni Neurologic Sindromul Eaton-Lambert Neuropatia senzitiv subacut Degenerarea cerebral subacut Encefalopatia limbic Sindromul paraneoplazic vizual Mielopatia necrotic subacut Cutanate i musculoscheletale Osteoartropatia pulmonar hipertrofic Acanthosis nigricans Dermatomiozit Cardiovasculare i hematologice Endocardita trombotic abacterian Tromboflebite migratorii Hipercoagulare Renal Glomerulonefrite Sindrom nefrotic Frecven clinic (%) 5-10 10 3-7 10 6 Comentarii Exclusiv cu SCLC Cel mai frecvent n SCLC Obinuit n carcinomul scuamos Mai mult n carcinomul cu celule mari Fr manifestri clinice semnificative Exclusiv cu SCLC Exclusiv cu SCLC Exclusiv cu SCLC Exclusiv cu SCLC Exclusiv cu SCLC Exclusiv cu SCLC Mai frecvent n adenocarcinom Mai frecvent n adenocarcinom Mai frecvente n adenocarcinom -

6 Rar Rar Rar Rar Rar < 10 Rar Rar Neobinuit Neobinuite 10-15 Rare Rar

12

INVESTIGAII PARACLINICE
Diagnosticul paraclinic n cancerul bronhopulmonar (CBP) are urmtoarele obiective: - confirmarea diagnosticului; - stabilirea tipului histologic; - realizarea unui bilan de extensie. Trei metode de diagnostic furnizeaz informaii maxime n evaluarea CBP: examenul radiologic, tomografia computerizat (CT), bronhoscopia i citologia sputei. Celelalte metode sunt indicate innd seama de datele clinice i de cele ale explorrilor necesare stadializrii CBP i a stabilirii indicaiei chirurgicale.21

EXAMENUL RADIOLOGIC
Examenul radiologic este metoda cea mai larg folosit pentru diagnosticul CBP. Radiografia pulmonar simpl este adesea completat de tomografia convenional, tomografia computerizat (CT), rezonana magnetic nuclear (RMN) i foarte rar de bronhografie, astzi. n majoritatea cazurilor, radiografia convenional toraco-pulmonar este prima care sugereaz diagnosticul de CBP. Tomografia computerizat (CT) este extrem de util n caracterizarea formaiunilor tumorale, n stabilirea extensiei tumorale, n evidenierea adenopatiilor (n numai 64% din cazuri evideniate prin examen radiologic standard, n 80% din cazuri prin tomografie convenional i n 95% din cazuri prin CT), ct i asupra prezenei metastazelor (hepatice, suprarenaliene).22,23 n diagnosticul cancerului bronhopulmonar i n bilanul preterapeutic, examenul CT nativ i cu substan de contrast are un rol esenial, permind evidenierea i delimitarea corect a tumorii, a adenopatiilor mediastinale i a eventualelor determinri secundare tumorale;24 precizeaz relaiile tumorii i ale adenopatiilor mediastinale cu bronhiile, vasele, peretele toracic i alte structuri ale mediastinului. Practic alturi de endoscopia bronic, tomografia computerizat permite aprecierea corect a stadiului n care se afl potenialul neoplasm bronhopulmonar, n funcie de care se stabilete atitudinea terapeutic ulterioar.25

13

STADIUL IA: - TUMOR PERIFERIC ~ 2 CM, FR ADENOPATII;

FIG. 4 RADIOGRAFIE PULMONAR N INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE MACRONODULAR (< 2CM), DE INTENSITATE COSTAL, OMOGEN LOCALIZAT N INFERIOAR A CMPULUI PULMONAR STNG

FIG. 5 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS (< 2CM) LOCALIZAT LA NIVELUL LIS (T1N0M0)
14

STADIUL IB: - TUMOR DE 4 CM, SITUAT LA NIVELUL LSS, FR ADENOPATII SAU IMPLICAREA PLEUREI VISCERALE. 26

FIG. 6 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE MACRONODULAR, DE INTENSITATE SUBCOSTAL,

FIG. 7 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS CU DIAMETRUL ~ 4CM LOCALIZAT N LSS (FR ADENOPATII SAU IMPLICAREA PLEUREI VISCERALE) IMPRECIS DELIMITAT LOCALIZAT N SUPERI OAR A CMPULUI PULMONAR STNG

15

STADIUL IIA: - TUMOR SITUAT LA NIVELUL LID, CU DETERMINRI GANGLIONARE - N1;

FIG. 8 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE MACRONODULAR, DE INTENSITATE COSTAL, IMPRECIS DELIMITAT LOCALIZAT N 1/3 INFERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT

FIG. 9 CT TORACIC (FEREASTR DE PLMN): IMAGINE HIPERDENS LOCALIZAT LA NIVELUL LID

16

FIG. 10 CT TORACIC (FEREASTR DE MEDIASTIN): N1 (GANGLIONI HILARI HOMOLATERALI)

17

STADIUL II B: - TUMOR SITUAT LA NIVELUL LSD, FR DETERMINARE GANGLIONAR, CU INVAZIA PERETELUI TORACIC;

FIG. 11 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE MACRO- NODULAR, DE INTENSITATE SUBCOSTAL

FIG. 12 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS LOCALIZAT LA NIVELUL LSD CU INVADAREA CUTIEI TORACICE, FR AFECTARE GANGLIONAR LOCALIZAT N SUPERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT(T3N0M0 STADIUL IIB)
18

STADIUL IIIA: - TUMOR SITUAT N TERITORIUL LSD, CU DETERMINRI GANGLIONARE T3N2M0;

FIG. 13 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE MACRONODULAR, DE INTENSITATE COSTAL IMPRECIS DELIMITAT, LOCALIZAT N SUPERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT

FIG.14 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS SITUAT N VECINTATEA VENEI CAVE; ADENOPATIE LA NIVELUL CARINEI (T3N2M0 STADIUL IIIA)

19

STADIUL IIIB: - FORMAIUNE TUMORAL DREAPT, CU ADENOPATII N2 I INVAZIA VENEI CAVE;

FIG. 15 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR OPACITATE NTINS, OMOGEN DE INTENSITATE COSTAL LOCALIZAT N INFERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT CU LRGIREA MEDIASTINULUI.

FIG.16 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS CE INVADEAZ VENA CAV, DETERMINARE N2 (ADENOPATIE HILAR I MEDIASTINAL), PLEUREZIE DREAPT (T4N2M0 - STADIUL IIIB)

20

STADIUL IV: - TUMOR LOB SUPERIOR DREPT, CU METASTAZ DE SUPRARENAL DREAPT - M1;

FIG. 17 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE MACRONODULAR, DE INTENSITATE SUBCOSTAL, IMPRECIS DELIMITAT, LOCALIZAT N SUPERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT (STNGA); CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS LA NIVELUL LSD (DREAPTA).

FIG. 18 CT ABDOMINAL: METASTAZ LA NIVELUL GLANDEI SUPRARENALE DREAPTE (M1 STADIUL IV)

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) are azi un rol semnificativ n diagnosticul i tratamentul CBP.

21

Investigaiile care utilizeaz izotopi emind un singur foton sunt cunoscute sub numele de tomografie computerizat cu emisie a unui singur foton (single photon emission computed tomography SPECT). n cazul n care radioizotopul este un emitor de pozitroni, atunci se aplic termenul de tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Indicaiile clinice curente pentru FDG-PET n imagistica neoplasmelor pulmonare sunt:27,28 - diferenierea anomaliilor focale pulmonare (nodulii pulmonari solitari, masele pulmonare i opacitile slab conturate) benigne de cele maligne; - stadializare, n special n CBP fr celule mici (NSCLC): diagnosticul adenopatiilor mediastinale, al metastazelor extratoracice; - monitorizarea posterapeutic a pacienilor cu CBP.

FIG. 19 NODUL PULMONAR SOLITAR: A) CT NODUL PULMONAR PARAAORTIC STNG; B) FDG-PET ARAT O CAPTARE CRESCUT A FDG; BIOPSIA A PUS DIAGNOSTICUL DE CANCER BRONHO-PULMONAR FR CELULE MICI (NSCLC). 27

Prin comparaie cu CT, RMN are ca avantaje lipsa iradierii i neutilizarea contrastului iodat. RMN are ca indicaie situaiile n care CT nu furnizeaz suficiente elemente i anume:23 - diferenierea ntre tumor i atelectazia de nsoire: n RMN atelectazia obstructiv poate fi semnalat prin retracia lobului a crui ventilaie este alterat, determinnd apariia

22

unor limite concave, n timp ce tumora provoac un efect de mas i limitele ei sunt deci convexe; - invazia cardiac, parietal i mediastinal: prin utilizarea de cmpuri nalte, seciuni fine, orientri multiplanare, noile secvene ale imaginii de flux, RMN i-a atestat superioritatea, putnd aduce dovezi fiabile de agresivitate local (deplasarea structurilor traheobronice sau vasculare i n special vizualizarea structurilor tumorale burjonante, intraluminale - bronhii principale, trahee, artere pulmonare); - informaii asupra strii prilor moi, ale anurilor, gurilor de conjugare, invaziei intrarahidiene; - evaluarea invaziei ganglionare.

FIG. 20 RMN MAS TUMORAL LA NIVELUL LSD CU INVAZIA STRUCTURILOR MEDIASTINALE 21

23

BRONHOSCOPIA
Bronhoscopia este metoda de elecie n vizualizarea direct a modificrilor macroscopice traheobronice. Completat cu tehnici de recoltare a materialului pentru examinri cito-histologice (puncie, aspiraie, brosaj, biopsie), aceasta permite afirmarea cu certitudine a diagnosticului de malignitate n CBP. Astzi indicaiile bronhoscopiei s-au extins, ea fiind utilizat n mod curent i n tratamentul endobronic al CBP. Bronhoscopia const n vizualizarea direct a arborelui traheobronic cu ajutorul bronhoscopului rigid sau flexibil. Fibrobronhoscopia constituie cea mai util investigaie diagnostic la cazurile cu suspiciune de cancer bronhopulmonar deoarece permite: 1. detectarea leziunilor preneoplazice (displazia), neoplazice precoce (carcinom in situ i carcinom microinvaziv); 2. 3. 4. stabilirea tipului histopatologic; stadializarea TNM; evaluarea extensiei i operabilitii cazului.

Exist o serie de repere, ample n diversitate, legate de aspectele endoscopice ale neoplasmului bronhopulmonar.29,30 Elementele fundamentale, eseniale, ale semiologiei endoscopice n neoplasmul bronhopulmonar aparin n egal msur modificrilor de tip proliferativ-vegetant i leziunilor infiltrative.31,32 Compresiunea ganglionar sau tumoral extrabronic, rigiditatea bronic juxtatumoral, pintenii cu aspect neregulat, etalat, se ntlnesc frecvent n patologia neoplazic endobronic; ele sunt ns mult mai dificil de interpretat ca entiti de sine stttoare, ntr-o msur mai mare sau mai mic putndu-se ntlni i n alte afeciuni precum: sarcoidoza, tuberculoza, supuraii, silicoza etc. Modificrile endobronice ale neoplasmului bronhopulmonar pot fi clasificate n semne directe i indirecte determinate de tumor sau adenopatii i semne de nsoire a procesului tumoral, modificri asociate cel mai frecvent (Fig. 21).

24

Modificari endobronsice in CBP

Semne directe (ale procesului tumoral propriu-zis)

Semne indirecte ale CBP

Semne indirecte ale invaziei ganglionilor limfatici

Semne de insotire

FIG. 21 MODIFICRILE ENDOBRONICE ALE CANCERULUI BRONHOPULMONAR

Aceste modificri constau n: 1. semne directe (ale procesului tumoral propriu-zis): - vegetaiile endoluminale; - stenoza endobronic dat de infiltraia neoplazic; 2. semne indirecte ale neoplasmului bronhopulmonar: - compresiunea extrinsec; - rigiditatea bronic (n cursul ciclului inspir/expir); - alterri de static (n atelectazii instalate lent); 3. semnele indirecte ale invaziei ganglionilor limfatici; 4. semne de nsoire ale bronhiilor i esutului pulmonar juxtatumoral: - inflamaie/hipersecreie; - esut de granulaie n caz de afeciuni concomitente sau anterioare neoplasmului.

1. SEMNE DIRECTE (ALE PROCESULUI TUMORAL PROPRIU-ZIS) a) Vegetaiile endoluminale se caracterizeaz (form, culoare, dimensiune) prin: - forma diferit: conopidiform - cu anfractuoziti
25

- talie mare;35 mamelonat - mici denivelri pe fond infiltrativ difuz;36 polilobat - multiple formaiuni tumorale cu suprafa neted i inserie comun;
37,38

FIG. 22 VEGETAII TUMORALE CONOPIDIFORME

FIG.23 VEGETAII MAMELONATE

- culoare: glbui - au aspect encefaloid; negricioase - component antracotic; roii - vascularizaie crescut;39 aspect mixt;

26

FIG. 24 TUMOR CU ASPECT ENCEFALOID

FIG. 25 INFILTRAIE NEOPLAZIC I DEPUNERE ANTRACOTIC

FIG. 26 VASCULARIZAIE CRESCUT 39

- dimensiune:40 milimetrice - neoplasm in situ; - mici burjoni pe fond infiltrativ difuz; talie mare (mai mari de 1-1,5 cm); - situate n broniile mari i trahee;41 - realizeaz obstrucii variabile de lumen, pn la atelectazie total; greu de apreciat pentru tumorile inserate la nivelul pereilor laterali.42

27

FIG. 27 BURJONI NEOPLAZICI MILIMETRICI

FIG. 28 NEOPLASM IN SITU

FIG. 29 STENOZ TOTAL A LSD

DE REINUT ! Localizarea anomaliei radiologice difer de cea a tumorii propriu-zise, care este situat mai sus aceasta impune atenie la mpingerea bronhoscopului pentru a preveni sngerrile.43 b) Stenoza endobronic dat de infiltraia parietal bronic poate avea urmtoarele aspecte: - tumori infiltrativ burjonante; - mucoas neted / neregulat, ngroat, umflat excentric sau circumferenial; - burelet mucos, dur, dar de cele mai multe ori imobil cu respiraia; - frecvent asociaz compresia extrinsec.

28

FIG. 30 INFILTRAIE NEOPLAZIC

2. SEMNE INDIRECTE ALE NEOPLASMULUI BRONHOPULMONAR a) Compresiunea extrinsec prezint urmtoarele caracteristici: - nsoete frecvent infiltraia neoplazic accentund stenoza bronic; - este dat de extensia extraparietal a tumorii i/sau de invazia neoplazic ganglionar; - este vizibil la nivelul pintenilor sau peretelui bronic.44

FIG. 31 COMPRESIE EXTRINSEC I INFILTRAIE NEOPLAZIC 33,34

29

b) Rigiditatea bronic se caracterizeaz prin: - dispariia mobilitii bronice ce nsoete ciclurile inspir-expir; - frecvent patognomonic pentru infiltraia peretelui bronic de tip neoplazic. c) Alterrile de static ale axului traheobronic: - apar n obstrucii /stenoze endobronice neoplazice ce se instaleaz lent, pn la atelectazii totale.45

FIG. 32 AX TRAHEOBRONIC TRACIONAT SPRE DREAPTA (ATELECTAZIE LSD)

3. SEMNE INDIRECTE ALE INVAZIEI NEOPLAZICE A GANGLIONILOR LIMFATICI Aceste semne constau n: - compresiuni parietale sau ale pintenilor juxtatumoral regional; la distan;

- perei bronici neregulai; - pinteni lrgii, etalai;

30

- uneori nu au expresie endobronic.46

4. SEMNE DE NSOIRE N CBP Semnele de nsoire pot fi reprezentate de: - procese inflamatorii/hipersecretante/supurative retrostenotice; - esut de granulaie la nivelul mucoasei bronice reactiv, inflamator (biopsia bronic l difereniaz de esutul burjonant tumoral); - semne ale unei afeciuni concomitente sau preexistente:47,48 tuberculoz supuraii silicoz sarcoidoz broniectazii etc.

FIG. 33 ESUT DE GRANULAIE

31

n concluzie, practic clasificnd principalele anomalii endoscopice prezente n neoplasmul bronhopulmonar, putem enumera urmtoarele modificri (dup Ryosuka Ono):49 1. TUMOR polipoid nodular cu necroz 2. INFILTRAIE mucoas - neregulat - palid - luciu diminuat ectazii vasculare 3. OBSTRUCIA LUMENULUI BRONIC tumor infiltraie 4. STENOZA BRONIC infiltraie compresie 5. COMPRESIA EXTRINSEC adenopatie tumor.

FIG. 34 TUMORI POLIPOIDE

32

FIG.35 TUMORI NODULARE

FIG.36 TUMORI CU NECROZ

FIG. 37 INFILTRAIE NEOPLAZIC

33

FIG. 38 OBSTRUCIA LUMENULUI BRONIC PRIN TUMOR (A,B) I INFILTRAIE,COMPRESIE (C)

FIG. 39 STENOZ TRAHEAL (INFILTRAIE, COMPRESIE, TUMOR)

FIG. 40 COMPRESIE EXTRINSEC (PRIMITIVA DREAPT) 34

Ca metode bronhoscopice moderne de detectare a CBP amintim: 1) Laser-fluorescena: const n iluminarea esuturilor bronhopulmonare cu lumin laser dup administrarea unei substane (derivat de hematoporfirin PHOFIN 2-3 mg/kgc) care se fixeaz pe celula tumoral;50 2) Auto-fluorescena (LIFE): utilizeaz proprietatea pe care o au esuturile de a emite radiaii fluorescente cnd sunt supuse la diverse tipuri de lumin (violet sau albastr). esutul displazic are un nivel de fluorescen mult redus, fcnd astfel uoar detectarea lui. Metoda are randament, dar este foarte scump; ea permite diagnosticul ntr-o proporie crescut a carcinomului in situ (multiple studii europene sunt n desfurare, existnd numai rezulate pariale ale acestora);51,52 3) Ecobronhoscopia apreciaz extinderea intraluminal i intramural a tumorii, permind analiza tumorilor foarte mici, de civa mm. Astfel Kurimoto et al. au demonstrat c ecobronhoscopia este o metod foarte bun pentru analiza leziunilor mici. Herth et al. au demonstrat c utilizarea n leziunile de mici dimensiuni a ecobronhoscopiei alturi de bronhoscopia cu autofluorescen a crescut specificitatea (n ceea ce privete diagnosticul de malignitate) de la 50% la 90%. Combinarea celor 2 metode a fost dovedit ca eficient n studii prospective i a devenit baza tratamentului endobronic curativ n unele instituii;51,52,53 4) Magnification bronchovideoscope este o combinaie a 2 sisteme: un sistem video pentru o nalt mrire a imaginii i un sistem de fibre optice pentru orientarea bronhoscopului; acest sistem realizeaz vizualizarea reelei vasculare, permind diferenierea ntre displazie i alte leziuni preinvazive;51 5) Confocal fluorescence microscopy (CFM) permite identificarea structurilor celulare i subcelulare, oferind imagini cu nalt rezoluie;51 6) Narrow-band Imaging (NBI) permite de asemenea examinarea reelei microvasculare a mucoasei bronice, difereniind displazia de alte leziuni bronice; 7) Optical Coherence Tomography (OCT) reprezint o modalitate de obinere a unor imagini cu nalt rezoluie n timp real; OCT identific caracteristicile microscopice ale cililor, glandelor, criptelor, limfaticelor i vaselor; spre deosebire de ecobronhoscopie imaginea este limitat n adncime (aproximativ 2 mm n comparaie cu aproximativ 5 mm pentru ecobronhoscopul de 30 MHz);51
8)

Bronhoscopia virtual (VB) permite obinerea de imagini tridimensionale cu vizualizarea distribuiei i localizrii tumorii n arborele traheo-bronic i a raporturilor cu structurile mediastinale.51,53
35

EXAMENUL DE SPUT
Examenul citologic al sputei este o metod excelent n diagnosticul CBP. Aceast metod se bazeaz pe capacitatea de exfoliere celular de la nivelul tumorii bronice i pe identificarea celulelor maligne n sput sau lichidul de spltur bronic, dup fixarea i colorarea preparatului. Evaluarea citologic are o mare valoare diagnostic, dar valoarea predictiv pozitiv sau negativ ca i acurateea diagnostic depind n mod sigur de erori simple, de prezervarea esutului, de calitatea procesului i experina observatorului.54 Alte metode folosite n diagnosticarea cancerului bronhopulmonar sunt: biopsia prin aspiraie percutan transbronic, markerii tumorali, mediastinoscopia, biopsia ganglionilor periferici, puncia biopsie medular, toracotomia.21

36

FORME ANATOMO-CLINICE
CARCINOMUL SCUAMOS
Reprezint aproximativ 1/3 din CBP, fiind cea mai frecvent form histopatologic din Romnia (45%), spre deosebire de literatura occidental, unde reprezint doar 25-30%. Deriv din celulele ciliate ale epiteliului bronic ca urmare a iritaiei locale i a efectelor carcinogenice ale fumului de igar.55 Carcinoamele epidermoide provin cel mai frecvent din bronhiile principale i sunt asociate cu metaplazie epidermoid. Ritmul de cretere al tumorii este relativ lent, timpul de dedublare fiind de 90-130 zile.55 Examenul macroscopic pe seciuni descrie tumori cenuiu-albicioase, cu arii uscate, solzoase, care corespund ariilor keratinizate.14 Carcinomul scuamos poate fi de dou feluri: - bine difereniat, cu cretere lent, foarte rar metastazeaz la distan, frecvent metastazeaz n ganglionii hilari i mediastinali; - slab difereniat, cu tendin mai mare la metastaze extratoracice (ficat, suprarenale, SNC). Microscopic se caracterizeaz prin proliferare neoplazic alctuit din plaje i cordoane de celule mari, poliedrice, poligonale, cu citoplasma clar, nucleii sunt ovoizi, polimorfici sau monstruoi i uneori sunt prezente necroze ntinse prin cheratinizare.14,56

FIG. 41 CARCINOM EPIDERMOID CU KERATINIZARE FORMARE DE PERLE EPITELIALE 56

37

Formele bine difereniate cresc relativ lent i disemineaz tardiv la distan comparativ cu formele nedifereniate. Tumora are localizare preferenial central (80% din cazuri), n bronhiile mari, iar cavitaia datorit necrozei este un semn radiologic frecvent. Produce iritaie bronic (tuse, hemoptizie) i obstrucie bronic cu pneumonie postobstructiv, descuameaz uor ceea ce face ca bronhoscopia i examenul sputei s fie eseniale pentru diagnosticul pozitiv. Extensia se face prin invazie direct sau pe cale limfatic la ganglionii bronici loco-regionali (hilari i mediastinali). Metastazeaz mai puin i mai tardiv hematogen (ficat, os, suprarenale). Aproximativ jumtate din cazuri nu prezint extensie extratoracic. Manifestrile paraneoplazice sunt mai puin frecvente i sunt reprezentate de hipercalcemie i osteoartropatia hipertrofic.2 Radiologic carcinomul scuamos este situat frecvent central; exist i forme periferice (pn la o treime din cazuri); au tendin la escavare (necroz central cu apariia de hemoptizii).23

FIG. 42 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE DE INTENSITATE SUBCOSTAL, IMPRECIS DELIMITAT, LOCALIZAT LA NIVELUL HEMITORACELUI DREPT

38

FIG.43 TOMOGRAFIE COMPUTERIZAT AXIAL: MAS TUMORAL ANTERIOR I LATERAL DE ARTERA PULMONAR I PRIMITIVA DREAPT

FIG. 44 CT CEREBRAL: METASTAZE CEREBRALE N CARCINOMUL EPIDERMOID

39

FIG.45 METASTAZE LA NIVELUL GLANDEI SUPRARENALE DREPTE N CARCINOMUL EPIDERMOID.

FIG.46 ECOENDOSCOPIE: GLAND SUPRARENAL STNG MRIT DE VOLUM (FNA METASTAZ DE CARCINOM EPIDERMOID)
40

Endoscopic carcinomul scuamos se prezint ca o formaiune burjonant cu sau fr esut de necroz la suprafa, cu sau fr infiltraii n jur, cu sau fr compresiune. n cele mai multe cazuri invadeaz parenchimul pulmonar dup ce s-a dezvoltat intrabronic.29

FIG. 47 BRONHOSCOPIE: TUMOR POLIPOID CU NECROZ N SUPRAFA SITUAT N PRIMITIVA DREAPT; BIOPSIE:CARCINOM EPIDERMOID.

Carcinomul scuamos poate beneficia de tratamentul chirurgical radical i este radio i chimiorezistent.2

ADENOCARCINOMUL
Se afl pe locul al II-lea ca frecven n Romnia (25%) i este subtipul histologic predominant n SUA i Uniunea European (30-45%). Incidena adenocarcinomului a crescut cu 10% n ultimii 25 de ani n Europa. Este forma de CBP cu prevalena cea mai mare la brbaii tineri (< 50 de ani) i la sexul feminin indiferent de vrst, la nefumtori i la fotii fumtori. 55,58 Ritmul de cretere al tumorii este relativ lent, timpul de dedublare fiind de 160 zile. Din punct de vedere macroscopic, adenocarcinomul se prezint ca o mas lobulat alb-cenuie, situat de obicei periferic, mai ferm cnd tumora conine o reacie desmoid semnificativ. Aceste tumori intereseaz frecvent pleura, producnd determinri secundare n cavitatea pleural, ce pot mima un mezoteliom. Suprafaa de seciune este uneori lucioas datorit mucusului secretat de tumor. Cteodat este prezent asocierea cu o cicatrice impregnat de pigment antracotic.15

41

FIG. 48 ADENOCARCINOM

58

FIG. 49 ADENOCARCINOM PULMONAR CUIBURI DE CELULE TUMORALE, CU NUCLEI MARI, HIPERCROMATICI, SITUATE NTR-O 58 STROM DENS, HIPERPLAZIC

Histologic, tumora este caracterizat de cordoane de celule cilindrice i cubice multistratificate cu nuclei bazali monstruoi i prezint secreie de mucus sau formare de glande. Adenocarcinoamele au origine periferic provenind din epiteliile de acoperire ale bronhiilor mici sau din glandele mucoasei bronice i bronhiolare incluse n zone de fibroz sau cicatrici vechi; tumora poate prezenta calcosferite.15 Adenocarcinoamele tind s metastazeze precoce la nivelul ganglionilor loco-regionali i la distan, cel mai frecvent determinnd metastaze cerebrale. Pacienii cu adenocarcinom pot avea asociat un istoric de boal pulmonar interstiial cronic (sclerodermie, poliartrit reumatoid, sarcoidoz, tuberculoz, pneumonie interstiial, alte boli pulmonare necrozante). Termenul de carcinom cicatricial este utilizat pentru adenocarcinoamele care apar n asociere cu cicatricile pulmonare datorate bolilor cronice i probabil c, neoplazia se dezvolt ca urmare a leziunilor pulmonare determinate de boala de baz.56 n mod obinuit (aproximativ 75% cazuri) adenocarcinomul apare la periferia parenchimului pulmonar, adesea asimptomatic (nodul solitar), examenul radiologic fiind metoda de elecie pentru diagnostic; frecvent se ntlnete imagine bipolar (invazia ganglionilor regionali).23

42

FIG. 50 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE ROTUND, CU DIAMETRUL DE APROXIMATIV 2 CM, DE INTENSITATE COSTAL, LOCALIZAT SUBCLAVICULAR DREPT

FIG. 51 CT TORACIC: MAS HIPERDENS LOCALIZAT LA NIVELUL LOBAREI INFERIOARE DREPTE (SEGMENT POSTEROBAZAL); EXAMEN ANATOMOPATOLOGIC: ADENOCARCINOM

43

Endoscopic adenocarcinomul este vizibil n cazul formelor localizate central, putnd determina cel mai spectaculos aspect: burjoni mici, multipli sau de dimensiuni diferite, sngerri pe un fond infiltrativ difuz al peretelui bronic pe arii ntinse, cu etalri i fixri de pinteni, cu procese compresive extrinseci importante ca mrime i ntindere.29

FIG. 52 BRONHOSCOPIE: TUMOR INFILTRATIV-VEGETANT CE OBSTRUEAZ CVASITOTAL BRONHIA PE CICATRICE POST TBC; BIOPSIE:ADENOCARCINOM

Evoluia local este fr cavitaie, cu interesare pleural i parietal. Tumora prezint o slab sensibilitate la chimio i radioterapie.2

CARCINOMUL BRONHIOLO-ALVEOLAR (BAC)

Carcinomul bronhiolo-alveolar (BAC) este un subtip al adenocarcinomului, care a fost intens studiat n ultimii ani datorit dinamicii ascendente a incidenei i ratei crescute de rspuns la inhibitorii tirozin-kinazici ai factorului de cretere epidermal (EGFR-TKI). Clasificarea OMS 1999 este mult mai restrictiv n ceea ce privete definiia BAC, aceast categorie incluznd numai tumorile non-invazive n care celulele maligne disemineaz de-a lungul structurilor alveolare preexistente. Definiia BAC pur implic absena invaziei stromale, pleurale sau a spaiilor vasculare, aceste tumori fiind clasificate ca i adenocarcinoame mixte cu pattern predominant bronhiolo-alveolar. BAC cuprinde 3 subtipuri: mucinos, non-mucinos sau mixt.59 Prezenta definiie a BAC este mult mai restrictiv comparativ cu alte definiii utilizate de anatomopatologi, dar prezint o mare importan clinic deoarece studiile arat c majoritatea pacienilor cu BAC solitare, non-invazive, cu dimensiuni < 2cm pot fi tratai doar prin rezecie. n timp ce carcinoamele bronhiolo-alveolare ale celulelor Clara tip II (non-mucinos) se prezint de obicei sub
44

form de noduli solitari i au prognostic favorabil, carcinoamele bronhiolo-alveolare mucinoase tind s disemineze i s formeze noduli satelii sau condensri pneumonice i prezint un prognostic nefavorabil. AAH este considerat precursor al BAC non-mucinoase. Nu au fost definite leziuni preinvazive pentru BAC mucinoase.15

FIG. 53 A) BAC NON-MUCINOS: CELULE CUBICE/CILINDRICE CU CRETERE DE-A LUNGUL PEREILOR ALVEOLARI; B) BAC: CELULE CUBICE/CILINDRICE (DIFERENIERE TIP CELULE CLARA) CU NUCLEI ORIENTAI BAZAL I CITOPLASM EOZINOFIL ; C) ADENOCARCINOM MIXT CU PATTERN PREDOMINANT BRONHIOLO-ALVEOLAR CU COMPONENT INVAZIV LA NIVELUL UNEI CICATRICI CENTRALE; D) ADENOCARCINOM MIXT: CICATRICEA CENTRAL PREZINT O COMPONENT ACINAR INVAZIV 60

Din punct de vedere clinic carcinomul bronhioloalveolar se caracterizeaz prin tuse iritativ, insuficien respiratorie grav. Radiologic carcinomul bronhiolo-alveolar poate fi periferic (nodul unic, noduli multipli, difuz), cu aspect de condensare pneumonic sau carcinomatoz diseminat, care se preteaz la diagnostic diferenial cu metastazele de adenocarcinom de pancreas, colon, sn, stomac, rinichi.23

45

FIG. 54 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: MULTIPLE OPACITI MICRONODULARE DE TIP ALVEOLAR, CONFLUENTE HILAR I PERIHILAR, BILATERALE I DISEMINATE APICAL I LA BAZE

FIG. 55 CT TORACIC: MAS INTINS DE ESUT MOALE CTRE SOLID, CU INVAZIE CTRE PLEUR I TRUNCHIUL BRAHIOCEFALIC LA NIVELUL LSD; LA NIVELUL HEMITORACELUI STNG, LOB INFERIOR, ALT MAS DE ESUT MOALE, NEREGULAT, STRUCTUR OMOGEN; AMBELE CMPURI PULMONARE PREZINT MICROARII ROTUND-OVALARE CU DIAMETRUL CUPRINS NTRE 0,5 1,5 CM, CU MARGINI NEREGULATE; FIBROZ PERIHILAR I INTERSTIIAL DIFUZ

46

FIG. 56 BRONHOSCOPIE: FORMAIUNE ALBICIOAS, MOALE, CE OBSTRUEAZ COMPLET SEGMENTARA BAZAL POSTERIOAR A LIS; PINTENE INTERLINGULOCULMINAL ETALAT; BIOPSIE: CARCINOM BRONHIOLOALVEOLAR

Carcinomul bronhiolo-alveolar localizat periferic determin hipersecreie bronic ( > 500 ml/zi), frecvent seromucoas, care explic diseminarea bronhogen. Diagnosticul pozitiv se realizeaz prin LBA, care evideniaz celule maligne.21 Carcinomul bronhioloalveolar solitar, bine difereniat, are un prognostic mai bun dect alte forme, pe cnd forma difuz sau multinodular nu rspunde la terapie.56

CARCINOMUL CU CELULE MARI

Este tipul histologic cel mai puin frecvent, reprezentnd aproximativ 9% din totalitatea cancerelor pulmonare. Originea acestei tumori se gsete n glandele mucoasei bronice, mai ales din bronhiile periferice. Carcinomul cu celule mari apare sub forma unei mase mari, necrotice, cel mai frecvent periferic, invadnd pleura i structurile vecine.14,61

47

FIG. 57 CARCINOM CU CELULE MARI 14

FIG. 58 CARCINOM CU CELULE MARI 14

Histologic, este caracterizat prin prezena de celule mari fr difereniere scuamoas sau glandular, cu nuclei de dimensiuni mari i nucleoli proemineni, citoplasm abundent, margini celulare bine definite. Prezint 2 subtipuri : - cu celule gigante: celule mari, bizare, multinucleate, cu citoplasm abundent i nuclei caracteristici ca dimensiune (foarte mari); - cu celule clare.52 n prezent carcinomul cu celule mari include, n afara variantei clasice de carcinom cu celule mari, 5 variante i anume: carcinomul neuroendocrin cu celule mari (LCNEC), carcinomul bazaloid, carcinomul limfoepitelioid-like, carcinomul cu celule clare i carcinomul cu celule mari cu fenotip rabdoid; dou dintre aceste variante, LCNEC i carcinomul bazaloid, se asociaz cu un prognostic nefavorabil. Varianta limfoepiteloid este asociat infeciei cu virusul Epstein-Barr i cu modificrile genei bc1-2; tumora se compune dintr-un amestec de celule mari cu nuclei veziculoi, nucleoli proemineni, limfocite, plasmocite, granulocite. Peste 90% din carcinomul cu celule gigante este asociat cu alte tipuri histologice, ca de exemplu: adenocarcinom sau carcinom epidermoid.62 Cel mai frecvent se prezint ca o tumor periferic cu agresivitate medie (timp de dedublare de 86 zile) i cu condiii de rezecabilitate chirurgical. Tumora atinge dimensiuni mari la diagnostic (50% > 4 cm i 10% > 8 cm).62 Radiologic, carcinomul cu celule mari se localizeaz central sau mai frecvent periferic. Are dimensiuni mari i format polilobat.23

48

FIG.59 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE MACRONODULAR, DE INTENSITATE COSTAL, LOCALIZAT LSD, IMPRECIS DELIMITAT, CE INVADEAZ CUTIA TORACIC (EXAMEN ANATOMOPATOLOGIC: CANCER CU CELULE MARI)

FIG. 60 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS LOCALIZAT LA NIVELUL LOBULUI INFERIOR STNG, SEGMENT APICAL INFERIOR DREPT I POSTEROBAZAL (EXAMEN ANATOMOPATOLOGIC:CARCINOM CU CELULE MARI)

49

Endoscopic se caracterizeaz prin polimorfism structural.29

FIG. 61 BRONHOSCOPIE: FORMAIUNE TUMORAL INFILTRATIV-VEGETANT, BINE VASCULARIZAT, CE OBSTRUEAZ BRONHIA CVASITOTAL; BIOPSIE: CARCINOM CU CELULE MARI

Evoluia este asemntoare cu a carcinomului pavimentos, cu excavare i diseminare hematologic relativ tardiv. Ocazional apar sindroamele neuroendocrine, caz n care se descrie carcinomul cu celule neuroendocrine mari, neoplasm cu malignitate intermediar, cu prognostic apropiat de carcinomul cu celule mici63 i care pare s rspund la chimioterapia similar celei utilizate pentru carcinomul cu celule mici.64

CARCINOMUL CU CELULE MICI (SCLC)

Reprezint 20 25% din cancerele pulmonare i aproximativ 28.000 de cazuri noi apar n SUA, n fiecare an.6 Locul de origine al tumorii ar fi celulele Kulchitzky cu activitate neuroendocrin, care se gsesc printre celulele exocrine ale glandelor submucoase bronice, carcinomul fiind inclus n spectrul tumorilor pulmonare cu caracteristici neuroendocrine. 63 Studiile histopatologice au artat prezena n celulele SCLC a granulelor neurosecretorii utile n sinteza de amine biogene (prezente n celulele sistemului APUD), peptide hormonale i factori de cretere. Comparativ cu alte linii celulare ale CBP, majoritatea liniilor celulare de
50

SCLC exprim concentraii crescute ale enzimei sistemului APUD (L-DOPA decarboxilaza), ale peptidei de eliberare a gastrinei (GRP) i enolazei neuron-specifice (NSE), toate fiind markeri ai diferenierii neuroendocrine. SCLC este considerat o entitate patologic distinct datorit caracteristicilor biologice agresive (ritm de cretere foarte rapid cu un timp de dedublare de aproximativ 30 de zile), a potenialului metastatic precoce cu diseminare rapid pe calea limfatic i hematogen (ceea ce exclude n majoritatea cazurilor intervenia chirurgical), a sensibilitii crescute la chimioterapie i a prognosticului nefavorabil. Originea n celulele neurosecretorii explic frecvena mare a sindroamelor paraneoplazice endocrine.18 Carcinomul cu celule mici apare n 90% din cazuri ca o mas central, moale, friabil, albicioas, necrotic, putnd obstrua lumenul bronic. Localizarea tipic a SCLC este peribronic cu infiltrarea submucoasei i a esuturilor peribronice. Sub 5% din cazuri se prezint cu localizri periferice.65

FIG. 62 CARCINOM CU CELULE MICI

59

FIG. 63 CARCINOM CU CELULE MICI

59

Microscopic, SCLC reprezint o proliferare de celule mici (< 21m) cu caracteristici morfologice unice i distincte, citoplasm srac, margini prost definite, cromatin fin granular n sare i piper, absena nucleolilor i un numr crescut de mitoze. Are cretere rapid i metastazeaz precoce n ficat, SNC, os, suprarenale, pancreas, rinichi. Este considerat a fi o boal sistemic.2 Din punct de vedere radiologic se caracterizeaza prin localizare central, cu cretere rapid; exist i forme periferice (subpleurale).23

51

FIG. 64 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: ADENOPATIE HILAR BILATERAL (EXAMEN ANATOMOPATOLOGIC - CARCINOM CU CELULE MICI LA NIVELUL LOBULUI MEDIU)

FIG. 65 TOMOGRAFIE CONVENIONAL PS N INSPIR I EXPIR: MAS TUMORAL CE PROTRUZIONEAZ N BRONHIE, BINE DEFINIT; CALIBRU PS ESTE MARCAT REDUS N EXPIR. CARCINOM CU CELULE MICI LOCALIZAT LA NIVELUL PS.

52

Endoscopic carcinomul cu celule mici manoneaz bronia i infiltreaz peretele bronic, cu sau fr procese compresive extrinseci, burjoni, necroze.29

FIG. 66 BRONHOSCOPIE: TUMOR INFILTRATIV-VEGETANT CE OBSTRUEAZ TOTAL LSD, SNGERND LA ATINGERI MINIME; BIOPSIE: CARCINOM CU CELULE MICI

Carcinomul cu celule mici are radio- i chimiosensibilitate deosebite, dar prognosticul este sever datorit metastazrii precoce.2 Pn la 80% din pacieni mor n primul an de la momentul diagnosticului pozitiv.2

53

STADIALIZAREA CBP
Clasificarea TNM a CBP, adoptat n 1997 i rmas nemodificat n 2002, folosete caracteristicile tumorale, prezena adenopatiilor i a metastazelor (Tabelul 5). 66

TABELUL 5. STADIALIZAREA TNM A CBP

N0 T1 T2 T3 T4 M1 IA IB IIB IIIB IV

N1 IIA IIB IIIA IIIB IV

N2 IIIA IIIA IIIA IIIB IV

N3 IIIB IIIB IIIB IIIB IV

M1 IV IV IV IV

T (Tumor) To Tx - fr evidena tumorii primare; - tumor primar ce nu poate fi evaluat; - tumor neevideniabil - radiologic, cu celule neoplazice n sput; - bronhoscopic, cu celule neoplazice n aspiratul bronic; Tis T1 - carcinom in situ (nu a depit membrana bazal a epiteliului); - tumor cu diametrul maxim <3cm; - nconjurat de parenchim pulmonar sau pleur visceral; - fr invazia broniei principale; - invazie prezent la nivelul segmentarelor sau lobarelor; - tumor mic <3cm la nivelul segmentarelor, fr invazia bronhiei principale;
54

- tumor superficial ce invadeaz peretele bronic, chiar dac se extinde pn la bronhia principal (dar fr invadarea ei); T2 - tumor de orice dimensiune cu invadarea pleurei viscerale sau atelectazie/pneumonie obstructiv; - tumor >3cm, dar situat la peste 2cm de carin; T3 - tumor de orice dimensiune la <2 cm de carin;

- invazia cutiei toracice, diafragmului, fosei supraclaviculare (inclusiv tumorile apicale), pericardului parietal, pleurei mediastinale T4 - tumor cu invazia carinei, traheei, mediastinului (inim, vase mari, esofag), corpurilor vertebrale; - pleurezie malign; - pericardit malign. N (Adenopatie) No Nx N1 - fr adenopatie malign; - nodulii limfatici regionali nu pot fi evaluai; - adenopatie - peribronic homolateral, inclusiv extindere direct; - hilar homolateral, inclusiv extindere direct; N2 adenopatie (intertraheobronic); N3 - adenopatie ipsilateral, mediastinal i/sau subcarinal

- mediastinal contralateral; - hilar contralateral; - scalenic (ipsi sau contralateral); - supraclavicular.

M (Metastaz) Mo - fr metastaze;

M1

- cu metastaze la distan.

55

Clasificarea TNM este folosit n principal att pentru stadializarea NSCLC ct i SCLC. Limitarea n cazul cancerului cu celule mici const n micile diferene ale supravieuirii pentru variatele stadii. Muli medici folosesc sistemul Veterans Administrations ce stadializeaz SCLC n dou categorii: stadiul limitat i extensiv. Stadiul limitat al SCLC este definit ca boal limitat la un hemitorace i ganglionii regionali (inclusiv mediastinali, hilari i supraclaviculari ipsilaterali), care poate fi cuprins ntr-un cmp de iradiere toracic. Stadiul extensiv este definit ca boal cu extindere mrit, n afara zonelor menionate, incluznd ganglionii la distan i orice alt metastaz: creier, os, mduv osoas. Aceast clasificare nu este foarte clar n ceea ce privete ncadrarea pacienilor cu colecie pleural limitat sau cu adenopatii subclaviculare sau mediastinale contralaterale.2,67 Diagnosticul precoce al CBP semnific diagnosticul n stadiile I sau II pentru NSCLC i n stadiul limitat pentru SCLC. Desigur, ideal ar fi diagnosticarea leziunilor preneoplazice i a carcinomului in situ pentru toate tipurile histologice.

56

TRATAMENT
Tratamentul CBP, n special al histotipului fr celule mici (NSCLC), a nregistrat progrese importante n ultimii ani, ca urmare a rezultatelor cercetrii fundamentale, rezultate reflectate n predicia rspunsului la tratament i n dezvoltarea terapiilor intite. Tratamentul se face n funcie de tipul histologic, stadiul bolii, afeciunile asociate i prognostic. Tratamentul CBP include intervenie chirurgical, radioterapie, chimioterapia, efectuate n scop curativ sau paleativ.67,68
Tabelul 6. Tratamentul CBP n funcie de stadiu Definirea stadiului Tratament Optiuni Tis + N0 + M0 Chirurgie Terapie endoscopic T1, T2, + N0 + M0 1. Chirurgie Inoperabil (medical): 2. Chimioterapie Chimioterapie postoperator T1, T2 + N1 + M0 1. Chirurgie Inoperabil (medical): T3 + N0 + M0 2. Chimioterapie Chimioterapie/Radioterapie postoperator Tratament paliativ 3. Radioterapie (+/-) IIIA: 1. Chirurgie +/Sdr. Pancoast: T1, T2 + N2 + M0 Chimioterapie 1. RT preoperator T3 + N1, N2 + M0 neoadjuvant 2. Chirurgie 2. Chimioterapie/ +/- RT, CHT postoperator Radioterapie Tratament paliativ postoperator Brahiterapie, laserterapie pentru leziuni obstructive Tratament paliativ IIIB: Orice T + N3 + M0 T4 + Orice N + M0 1. Chimioterapie 2. Radioterapie 1. Chimioterapie 2. Radioterapie

Stadiul 0 Stadiul I

Stadiul II

Stadiul III

Stadiul IV

Orice T + Orice N + M1

Chirurgie n caz de metastaz unic Tratament paliativ

n ultimii ani s-au adaugat noi terapii moleculare n tratamentul NSCLC - inhibitorii receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR), ageni care au ca int celulele vasculare endoteliale, inhibitori ai metaloproteinazelor matricei, inhibitorii farnesiltransferazei, retinoizi, inhibitorii proteosomilor i inhibitorii kinazei raf/MAP (protein-kinaze activate mitotic) - precum i tratamentul endoscopic paleativ.67 Aceste progrese notabile in

57

diagnosticul pozitiv si tratamentul neoplasmului bronhopulmonar vor atrage cu siguranta o imbunatatire a supravietuirii pentru pacienti in urmatorii ani.

58

BIBLIOGRAFIE GENERAL
1. Alberg A, Samet J. Epidemiology of Lung Cancer. CHEST 2003;123:21S-49S. 2. Schwarz MI, Epstein PE. Pulmonary Medicine and Critical care. Knowlegde self assessment Programe, Atlanta 1999. 3. rlea A. Epidemiologia i factorii de risc n cancerul bronhopulmonar. Ed. Universul, Bucuresti 2000, 15-22. 4. Ghilezan N. Oncologie general. Ed. Medical, Bucureti 1992, 15-31. 5. Gherasim L (sub redacie). Medicin Intern, volumul I, ediia a II-a Bolile aparatului respirator. Ed. Medical, Bucureti 2002, 433-479. 6. Hammond E. Smoking in relation to the death rates of one million men and women. Natl Canc Inst Monogr, 1966;19:127. 7. Hecht S. Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer. Review, J Nat Cancer Inst 1999;91(14):1194-1210. 8. Kohlmeier L, Arminger G, Bartolomeicik S, Bellach S. Pet Birds as an Independent Risk Factor for Lung Cancer. Case Control Study, BMJ 1992;305:986-989. 9. Bogdan MA. Pneumologie, Editura Universitar ,,Carol Davila, Bucureti 2008. 10. Zander D, Farver C. Pulmonary pathology (A Volume in the Series Foundations in Diagnostic Pathology), Churchill Livingstone 2008. 11. Stockwell H, Goldman A, Lyman Noss C, Armstrong E. Environmental Tobacco Smoke and Lung Cancer Risk in NonSmoking Women. J Nat Cancer Inst 1992;84:1417-1422. 12. Liu NS, Spitz MR, Kemp BL et al. Adenocarcinoma of the lung in young patients. Cancer 2000;88:1837-41. 13. Lienert T, Serke M, Schonfeld N et al. Lung cancer in young females. Eur Respir J 2000;16:986-90. 14. World Health Organisation. Histological typing of lung tumors and pleural tumors. 3rd. ed. Geneva 1999. 15. Galbenu P. Morfopatologia cancerului bronhopulmonar, Ed. Universal, Bucureti 2000, 47-68. 16. Brambilla E. Preinvasive bronchial lesions: molecular pathology Handout IAP Nagoya 2000, 450-454.
59

17. Bliss D, Battey J, Linnoila R et al. Expression of the atrial natriuretic factor gene in small cell lung cancer tumors and tumor cell lines. J Nat Cancer Inst, 1990;82:305-308. 18. Holland, Bast, Morton, Frei III, Kufe, Weichselbaum. Cancer medicine 4th ed, 1997, Williams & Wilkins. Cancer of the lung, Clinical Presentation, 1736-1738; Paraneoplastic syndromes, 1149-1162; vol. 2. 19. DeVita Jr, Hellman, Rosenberg. Cancer, Principles and Practice of Oncology, 5th ed, 1997, Lippincott-Raven. Lung Cancer, Clinical Features, 866-868; Paraneoplastic syndromes, 2397-2418. 20. Pazdur R, Lawrence R, William J, Lawrence D. Cancer Management: A multidisciplinary Approach, Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes, 2004;959-980. 21. Bild E, Miron L. Terapia cancerului: ghid practic. Elemente fundamentale de diagnostic i tratament multimodal. Editura Tehnopress, Iai, 2003, 72-94. 22. Grancea V. Bazele radiologiei i imagisticii medicale. Ed. Med Amaltea, 1996, 105109. 23. Zaharia C, rlea A, Lupescu I, Georgescu . Diagnosticul imagistic al cancerului bronhopulmonar. Ed. Universal, Bucureti, 2000, 90-158. 24. Hansell DM. Thoracic Imaging in: Part C. Principles of diagnosis and treatment, Respiratory Medicine, Gibson et al. Saunders, 2003, vol.1, 316-352. 25. Ciprut T. Diagnosticul nodulului pulmonar solitar.Cartea Universitar 2004, 59-100. 26. Pierard P, Vermylen P, Bosschaerts T, Roufosse C, Sculier Jp et al. Synchronous roentgenographically occult lung carcinoma in patients with resecable primary lung cancer. Chest 2000;117:779-85. 27. The Place for PET: The Online Handbook for Reffering Physicians and Imagers, Medscape, 2005 28. Dwamena B, Sonnad S, Angobaldo J, Wahl R. Metastases from NSCLC: mediastinal staging in the 1990s. Meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology 1999;213:530536. 29. Ulmeanu R. Tez de doctorat: Aportul bronhoscopiei i al tomografiei computerizate n diagnosticul cancerului pulmonar, Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova 2006, 100-179. 30. Tsuboi E. Atlas of Transbronchial biopsy. Igaku-Shoin, Tokyo1970.
60

31. Cunanan OS. The flexible fiberoptic bronchoscope in foreign body removal; Experience in 300 cases. Chest 1978;73:725. 32. Ulmeanu R, Ulmeanu DI, Crisan E, Mihlan FD, Stoica R, Ion I, Bleort S, Cordos I, Posea R, Paleru C, Andreescu I, Cadar G, Macri A, Marica C, Spanu I. Interventional bronchology and extreme measures the unique lung. Eur Resp Society Annual Congress, Stockholm Final Programme 2007, 236, 1976, ISSN 0903-1936. 33. Edell ES, Cortese DA. Bronchoscopies phototherapy with hematoporphyrin derivative for treatment of localized bronchogenic carcinoma; A 5-year experience. Mayo Clin Proc 1997;62:8. 34. Boyden EA. Segmental Anatomy of the Lungs. A Study of the Patterns of the Segmental Bronchi and Related Pulmonary Vessels. McGraw-Hill, New York 1955. 35. Ulmeanu R, Crian E, Stoica R, Cadar G. Desobstructive lasertherapy Nd-YAG laser with JET ventilation Twelve mounth form the debut in Romania, 13th World Congress for Bronchology (WCB), 9th International Conference on Bronchoalveolar Lavage. Barcelona, Spain, 20 -23 June 2004, P014: 71. 36. Hayata Y, Kato H, Konaka C, Ono J, Takizawa N. Hematoporphyrin derivative fluorescence and laser photoradiation in the treatment of lung cancer. Chest 1982;16:1080. 37. Ulmeanu R, Ulmeanu DI, Crian E, Mihlan FD, Stoica R, Ion I, Alexe M, Grigore P, Bleort S, Cordo I, Posea R, Paleru C, Andreescu I, Cadar G, Macri A, Marica C, Spnu V, Tnsescu M, Constantin N. Bronhoscopia intervenional n situaii limit - plmnul unic, Al XX-lea Congres al Societii Romne de Pneumologie, Constanta 29-31 mai 2008, Pneumologia 2008;57(1):145. 38. Ulmeanu R, Crisan E, Galbenu P, Andreescu I. Romanian smoker with lung cancer a review of 10836 cases, Eur Respir J 2005, Copenhagen Denmark;26:Suppl.49:320s. 39. Ulmeanu R, Crian E, Mihlan FD, Macri A, Stoica R, Alexe M. The role of fibrobronchoscopy in undiagnosed hemoptysis Abstracts - World Congress on the Lung Health and 10th ERS Annual Congress -Florence, Italy, august 30-september 3, 2000, ERJ 2000, august, vol 16;suppl31:223s. 40. Marsh BR, Frost JK, Erozan YS, Carter D. Occult bronchogenic carcinoma, endoscopic localization and television documentation. Cancer 1972;30:1348. 41. Ono R, Edell ES, Ikeda S. Newly developed bronchoscope. In: Recent advances in bronchoesophagology, p. 49. Inoue T, Fukuda H, Sato T, Hinohara T eds, Elsevier, Amsterdam 1990.
61

42. Edell ES, Cortese DA. Bronchoscopic localization and treatment of occult lung cancer. Chest 1989;96:919. 43. Ono R, Suemasu K, Matsunaka T. Bronchoscopic ultrasonography in the diagnosis of lung cancer. Jpn J Clin Oncol 1993;23:24. 44. Wang KP, Terry PB. Transbronchial needle aspiration in the diagnosis and staging of bronchogenic carcinoma. Am Rev Respir Dis 1983;127:344. 45. Ulmeanu R, Mihlan FD. The diagnostic contribution of the fiberbronchoscopy in the case of patients smokers with a long standing cough. Am J Resp Crit Care Med. Abstracts 2002 International Conference, 17-22 may Atlanta, vol.165;8:B9. 46. Ulmeanu R, Crian E, Cipru T, Cordo I, Stoica R, Mihlan FD, Macri A, Paleru C, Saon C, Alexe M, Grigore P. Why the fibrobronchoscopy (FB) and the CT-scan have the same importance for establishing the correct staging of lung carcinoma a 4 years study in a respiratory unit, Eur Respir J 2001, Berlin, Germany;18:Suppl33:325s. 47. Woolner LB, Fontana RS, Cortese DA, Sanderson DP, Bernatz PE, Payne WS, Pairolero PC, Piehler JM, Taylor WF. Roentgenographically occult lung cancer, pathologic findings and frecquency of multicentricity during a 10-year period, Mayo Clin Proc 1984;59:453. 48. Kondo D, Imaizumi M, Abe T, Naruke T, Suemasu K. Endoscopic ultrasound examination for mediastinal lymph node metastases of lung cancer. Chest 1990;98:586. 49. Selecky PA. Evaluation of hemoptysis through the bronchoscope. Chest 1978;73:741. 50. Kusunoki Y, Imamura F, Uda H, Mano M, Horai T. Early detection of lung cancer with laser-induced fluorescence endoscopy and spectrofluorometry. Chest 2000;118:17761782. 51. Miyazu Y, Miyazawa T, Iwamoto Y, Kano K, Kurimoto N. The Role of Endoscopic Techniques, Laser-Induced Fluorescence Endoscopy and Endobronchial Ultrasonography in Choice of Appropriate Therapy for bronchial Cancer. J Bronchol 2001;8:10-16. 52. Khanavkar B. Auto-Fluorescence (LIFE) Bronchoscopy in the diagnosis of Early Lung Cancer. Results of 400 Examinations and European Early Lung Cancer Study, Abstracts from symposium. Diagnosis and endobronchial management of early lung cancer, 1998;12-14. 53. Krasnik M, Vilmann P, Larsen S, Jacobsen G. Preliminary experience with a new method of endoscopic transbronchial real time ultrasound guided biopsy for diagnosis of mediastinal and hilar lesions. Thorax 2003;58:1083-1086.
62

54. MacDougall B, Wenerman B. The value of sputum cytology. J Gen Intern Med 1992;7:11-13. 55. Ciuleanu T. Carcinoamele bronhopulmonare: principii i practic. Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2003;2-74. 56. Holland JF et al. Cancer Medicine, 4th edition, Editura Williams & Wilkins, Baltimore, vol. II, 1999;1723-1756. 57. Liu N, Spitz M, Kemp B et al. Adenocarcinoma of the lung in young patients. Cancer 2000; 88:1837- 41. 58. Gibbs A, Whimster W. Tumors of the lung and pleura in Fletcher D. Diagnostic histopathology of tumors, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1995;127-151. 59. Colby TV, Koss NM, Travis DW. Tumors of the lower respiratory tract, Atlas of tumor pathology Armed Forces Institute of Pathology, Washington 1995. 60. Brambilla E, Travis W, Colby T, Corrin B, Shimosato Y. The New World Health Organization Classification of Lung Tumors. Eur Respir J 2001;18:1059-1068. 61. Jimenez AI, Fernandez P, Dominguez O et al. Growth and molecular profile of lung cancer celles expressing ectopic LKB I: down regulation of the phosphattidylinositol phosphate kinase PTEN pathway. Cancer Res 2003;63:1382-1388. 62. Fishback NF, Travis WD, Moran CA et al. Pleomorphic (spindle and giant cell) carcinomas of the lung: a clinicopathologic study of 78 cases. Cancer 1994;73:2936-2945. 63. Travis WD, Travis LB, Percy C et al. Lung cancer incidence and survival by histologic type. Cancer 1995;75:191-202. 64. Gazdar AF, Kadoyama C, Venzon D et al. Association between histologic type and neuroendocrine differentiation on drug sensitivity on lung cancer cell lines. N C I Monogr 1992;191-196. 65. Zakowsky MF. Pathology of small cell carcinoma of the lung. Sem in oncol 2003;30:3-8. 66. Robin L, Wittekind C. TNM, clasificarea tumorilor maligne. UICC, Uniunea Internaional de Lupt mpotriva Cancerului. Ediia a VI-a, 2002. 67. Morrow P, Kim E. New Biological Agents in the Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Semin Respir Crit Care Med 2005;26(3):323-332. 68. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer (PDQ): Treatment Health Professional Version, last modified 11/09/2006.

63

64