Moscuri Moscul este secretia uscata dintr-un pouch intern gasit intre picioarele din spate ale unei

specii masculine de cerb (Moschus ssp.), avand urechile asemanatoare cu cele ale iepurelui, culoare gri-maro si caninii de sus iesiti in afara. Aceasta specie masoara aproximativ 60cm, are cca 10-13kg si traieste in padurile montane din cel putin 13 tari din sudul si estul Asiei si estul Rusiei. Mirosul puternic al acestei secretii serveste atat pentru delimitarea teritoriului, cat si pentru a atrage femelele de la distanta, actionand ca un feromon.

Pentru a fi colectata aceasta secretie, animalele au fost vanate, sezonul cel mai bun fiind februariemartie, cand animalele coboara de obicei in locuri mai accesibile in cautarea hranei. Dupa sacrificarea animalului, punga este indepartata impreuna cu parul si blana ce o inconjoara in exterior si uscata la soare sau pe o suprafata incalzita. Blana si parul sunt apoi indepartate si pastaile de mosc sunt introduse in apa si apoi deschise pentru a scoate granulele maronii grase de mosc.

Prin extractia acestor granule cu alcool, au fost preparate tincturi care au fost utilizate direct in parfumerie.

Cea mai buna calitate a moscului provine de la specia Tonquin din Tibet si China, urmata de speciile din Assam (India) si Nepal, in timp ce speciile din estul Rusiei si regiunile himalayene din China sunt considerate inferioare. Pentru a obtine 1kg de granule de mosc trebuiau sacrificate 30-50 de animale, astfel ca tinctura de mosc a fost un ingredient foarte scump in parfumerie. La inceputul secolului al XIX-lea pretul granulelor de mosc Tonquin era aproape dublu fata de greutatea lor in aur. In ciuda pretului mare, tincturile de mosc au fost utilizate in parfumerie pana in jurul anului 1979 cand masculii din speciile respective au fost protejati. In zilele noastre, doar in unele tari din Asia inca se mai foloseste moscul natural, insa doar in scopuri afrodisiace sau in medicina traditionala. Prima impresie olfactiva cand se miroase o tinctura de mosc, este una animalica, dulce, amoniacala. Dar dupa aceasta prima impresie vin altele contradictorii, oscilante, vibrante ca: repulsiv-atractiv, chimic-cald, dulce-imbalsamat, acru-ceros, pamantos-pudrat, gras-ciocolata, iute-piele, condimentatrasinos, smochina, uscat, nuca, lemnos, etc. Din cauza mirosului descris atat de divers, biologistii adesea utilizeaza termeni ca moschata pentru a descrie un miros puternic, astfel ca sunt atat specii de plante, cat si de animale care cuprind acest cuvant in denumirile lor. In parfumerie, moscul este in general considerat ca fiind un descriptor olfactiv primar. Termenul de mosc este utilizat ca o abstractie a complexei senzatii olfactive data de tinctura de mosc, in special notele de baza (calde, senzuale cu tonalitati de dulce-pudrat) care se obtin dupa evaporarea partilor mai volatile. Aceasta abstractie a inceput in 1888, odata cu descoperirea Musk Bauer de catre Albert Bauer. Introducerea acestui mosc ca solutie 10% in acetanilida cu un pret de aproximativ 500$/kg care era cca jumatate de pret din tinctura naturala la acea vreme, a avut un imens succes comercial. Termenul musky se refera la impresia cel mai adesea asociata cu mirosul pielii de bebelus. De aici, netezimea, catifelarea si conotatia de skin-on-skin a moscurilor si proprietatea lor de a raspandi senzualitate. Moscurile rafineaza, exalteaza, fixeaza, stimuleaza, balanseaza si armonizeaza compozitiile parfumurilor. Au un efect erotic, dau volum si difuzivitate si impart caldura si viata, formand practic scheletul unui parfum. Probabil ca nu exista nici un parfum pe piata fara sa contina nici un mosc ca ingredient. Exista chiar un parfum care contine doar moscuri, numit Velviona (Helmut Lang, 2001). In termeni de compusi standard, 15-pentadecanolida (2, Thibetolide, Exaltolide) este probabil moscul comercial cu cele mai putine note nedorite, astfel incat serveste ca standard pentru mirosul de mosc.

Unii steroizi au fost asociati de asemenea cu mirosul de mosc; oricum in general au un miros de urina, animalic, aspecte prezente si in tincturile naturale, insa nu se poate vorbi de mosc daca ne raportam la compusul 2 luat ca reper, chiar si la dilutie. Un steroid interesant ca miros este -androst-16-en-3-ol (3), dar si acesta nu mai este musky la dilutie, ci aduce cu lemnul de santal. Moscuri naturale Dupa succesul avut de Musk Bauer, evident ca a aparut intrebarea referitoare la ce compusi (si structuri) sunt responsabili de mirosul dat de tinctura de mosc Tonquin si daca ei pot fi sintetizati. Astfel, in 1906, Walbaum a izolat principalul odorant prezent in mosc si a stabilit ca este o cetona cu formula C16H30O avand nesaturarea echivalenta egala 2, cetona numita muscona. Aceasta muscona (4) era prezenta in proportie de 0.5-2% in granulele de mosc. Ruzicka a fost cooptat in cercetarea referitoare la descoperirea structurii acestui compus la sfarsitul anului 1922. Deoarece la oxidarea energica cu acid cromic a musconei se obtineau o serie de acizi alifatici dicarboxilici, concluzia a fost ca muscona este 3-metilciclopentadecan-1-ona (4). Conform teoriei lui Baeyer privind tensiunea din ciclurile mari, compusi macrociclici ca muscona erau considerati prea instabili pentru a exista. Astfel, descoperirea lui Ruzicka a deschis un nou capitol al chimiei organice, pentru care i-a fost decernat Premiul Nobel. Ruzicka a investigat si elucidat de asemenea si structura civetonei (5), odorantul prezent in secretia pisicilor Civet. Prin comparatie cu (4), civetona (5) are un caracter animalic mult mai pronuntat, probabil datorita structurii steroidice pe care ar putea-o adopta. Pentru evitarea interactiilor transanulare, atomii gauche din inelele macrociclice tind sa fie cat mai departati unul de altul, gasinduse astfel in colturile unui triunghi sau ale unui pentagon ale carui laturi constau in lanturi alifatice in configuratie trans.

Ruzicka a incercat sinteza de cetone macrociclice prin piroliza sarurilor metalelor grele ale acizilor dicarboxilici, o metoda aplicata anterior de Zelinsky si Willstatter pentru sinteza de cetone cu cicluri mai mici. Aceasta metoda insa a condus la randamente foarte mici de cca 5-6% si nu a fost compatibila cu grupa metil din pozitia a musconei. Ca urmare, in 1926, nor-muscona, ciclopentadecanona (6,

Exaltone) a fost introdusa pe piata in locul musconei (4) la pretul exorbitant de 50000 franci elvetieni (CHF)/kg, datorita randamentelor mici si dificultatilor de purificare. Ciclopentadecanona (6) poseda o placuta nuanta de mosc si mai tarziu a fost si identificata in natura, de asemenea intr-o glanda specifica unei specii de cerb. O analiza mai adanca in ceea ce priveste substantele responsabile de mirosul tincturii de mosc natural a fost efectuata intre anii 1970-1981 de catre Mookherjee si colaboratorii. Astfel, au fost identificati o serie de compusi noi, cel mai interesant fiind (5Z)-14-metilciclopentadec-5-en-1-ona (7). Alti compusi interesanti sunt moscoxidul (8) si moscpiridina (9). Mosc-odorantii de origine animala sunt exclusiv cetone macrociclice. Astazi, rac-muscona (rac-4), civetona (5) si Exaltone (6) sunt toti produsi comerciali, iar muscona continua sa fie o populara structura tinta, in special datorita sintezei enantioselective pentru obtinerea izomerului natural (R)-(-) (4). Oricum cei doi enantiomeri nu difera foarte mult ca miros, iar raportul concentratiilor pentru limita de perceptie sunt pentru izomerul (4) si amestecul de izomeri din solutie este de cca 1:4. Cateva sinteze mai recente ale compusului (4) sunt urmatoarele: Alexakis si colaboratorii au investigat aditia Michael enantioselectiva catalizata de Cu, a dimetilzincului la ciclopentadec-2-en-1-ona (10). Ligandul 11 s-a dovedit a fi foarte eficient pentru aditia enantioselectiva a compusilor organo-zinc, furnizand compusul 4 cu un exces enantiomeric de 79%.

O alta sinteza a fost raportata de Grubbs si colaboratorii, care porneste de la (R)-(+)-citronelal care este disponibil comercial in forma enantiomeric pura. O reactie Grignard cu 1-bromodec-9-ena conduce la 12 care este supusa unei reactii de metateza cu inchiderea ciclului (RCM-ring closing methatesis) in prezenta unui catalizator alchiliden-ruteniu din a doua generatie (13). Astfel, se adauga NaOH si 3pentanona pentru a initia hidrogenarea si a obtine cetona macrociclica. Aditia hidrogenului gazos in prezenta in continuare a catalizatorului de ruteniu, conduce la hidrogenarea dublei legaturi formata in urma RCM, si obtinerea compusului 4 cu un randament global de 56%. O alta sinteza propusa de Takasago consta in condensarea aldolica intramoleculara a 2,15hexadecadienonei (14), obtinuta din 1,10-dibromodecan printr-o dubla sinteza a esterului acetilacetic, care furnizeaza un amestec (E/Z) de 3-metil-2-ciclopentadecen-1-ona. Cromatografia pe coloana de silica gel chirala (CC) conduce la separarea izomerului E pur, necesar pentru reducerea enantioselectiva in prezenta catalizatorului Ru2Cl4[(S)-p-tolil-BINAP]2NEt3. In prezenta acestui catalizator, hidrogenarea decurge la temperatura camerei si la 70 atm conducand la (R)-(-)muscona (4) cu un randament > 98% ee. Costurile mari ale acestor sinteze lasa fara raspuns deocamdata intrebarea daca vor putea fi folosite sau nu la scara industriala. Mosc-odorantii de origine vegetala sunt exclusiv lactone macrociclice, cea mai importanta fiind 15pentadecanolida (2, Thibetolide, Exaltolide). Aceasta a fost descoperita in 1927 in uleiul de radacina de angelica. In acelasi timp era introdusa pe piata de catre o alta firma concurenta sub denumirea de Exaltolide la pretul exorbitant de 100000 CHF/kg. Aceasta a fost obtinuta printr-o oxidare BaeyerVilliger a Exaltonei (6). Compusul (2), astfel obtinut, are un miros mai distinct si delicat de mosc, precum si mai putin animalic decat 6, si ca si celelalte macrolide are si o nota usor florala. Pragul pentru limita de perceptie este de 2.1ng/l aer. Intr-o analiza recenta mai amanuntita, s-a constatat ca 15-pentadecanolida (2) constituie cca 42% din fractiunea de macrolide, prezenta in uleiul de radacina de angelica. Pe langa urme de 16hexadecanolida, au mai fost detectate si alte macrolide. Componenta cea mai importanta este 13tridecanolida (16) care constituie aproximativ jumatate din fractiunea de macrolide, fiind urmata de derivatul sau 12-metilat 18/19 prezent in proportie de cca 4%. Urmeaza apoi cu 3,5%, 17heptadecanolida (17) si cu 0,5% 14-tetradecanolida (20). Se observa ca cei mai importanti compusi au un numar impar de atomi de carbon, exceptie facand compusul 18/19, acesta fiind singurul compus metilat cu numar par de atomi de carbon in lantul principal. Izomerul R-18 are o nota curata de mosc cu puternice accente de lemn de santal si o nota slaba fructata de para, in timp ce enantiomerul 19 difera printr-o nota pronuntata animalica de mosc si aspecte camforacee.

Derivatul 16 este mai mult camforaceu si mai degraba aduce cu lemnul de cedru decat cu moscul. Ambii enantiomeri 18 si 19 se gasesc in uleiul de radacina de angelica intr-o proportie de 72:28, iar enantiomerul majoritar 18 a devenit o tinta atractiva pentru chimistii organicieni. Ca importanta comerciala, dupa 15-pentadecanolida (2), moscul natural care urmeaza este ambrettolide (21), insa sub aceeasi denumire este comercializat si compususl 22, ambii fiind izomeri continand o dubla legatura. Oricum, ambii compusi sunt relativ similari ca miros, puternic de mosc, cald-aromatic cu nuante fructat-florale.

Macrolidele cu formula generala 23, care au fost descoperite de catre Roman Kaiser si Dietmar Lamparsky in uleiul de galbanum, nu au deloc acelasi caracter cu uleiul de galbanum. Acesta are un miros foarte caracteristic ascutit picant-verde cu nuante balsamice, in timp ce macrolidele 23 izolate (tot cu numar impar de atomi de carbon in ciclu) variaza ca miros de la fructat-lemn (12-tridecanolide), lemn de cedru, balsamic (13-tetradecanolide), la mosc (14-pentadecanolide si 15-hexadecanolide). Este interesant de notat ca prin comparatie cu 18/19, ambii enantiomeri ai 13-tetradecanolidei miros similar si poseda mirosuri complexe de genul lemnului de cedru; se pare ca grupa metil din exteriorul ciclului impiedica steric intercalatia cu receptorul sau receptorii implicati in formarea mirosului de mosc. Deci, se pare ca prezenta grupei metil din exteriorul ciclului conteaza, desi aceasta pare sa fie in contradictie cu regulile empirice enuntate de Stoll si Fimenich in 1936: pentru a mirosi musky un macrociclu trebuie sa contina 14-18 membri;

 este necesara prezenta unei grupe carbonil sau imino, insa prezenta celei de a doua astfel de grupe va distruge complet mirosul de mosc; lactonele si oxacetonele sunt mai puternice decat cetonele, insa prezenta unui nou atom de oxigen diminueaza intensitatea mirosului grupele metil extraciclice nu au aproape nici o influenta asupra mirosului. Aceste reguli sunt destul de practice, dar pentru fiecare din enunturi exista si importante exceptii. Oricum odata cu descoperirea nitromoscurilor si a moscurilor policiclice, cele macrociclice nu au avut nici o sansa din punct de vedere comercial, fiind mult mai scumpe. Nitromoscuri Moscul Bauer a fost descoperit din intamplare de catre Albert Bauer in incercarea sa de a sintetiza noi explozivi prin reactia Friedel-Crafts dintre trinitrotoluenul alchilat si halogenuri de tert-butil. Acest compus a avut un imens succes comercial, iar cercetarile au continuat in scopul descoperirii de alti derivati. Astfel la sfarsitul secolului al XIX-lea au fost descoperiti mosc xilenul (24), mosc cetona (25) si mosc ambrozia (26). Acesti trei compusi au inlocuit rapid moscul Bauer si au reprezentat cu brio moscurile pentru aproximativ 50 ani. Multe parfumuri din acea perioada, de exemplu celebrul Chanel No 5 (Chanel, 1921) are un continut mai mare de 10% de nitromoscuri, cel mai mult, mosc cetona 25. Aceasta are o concentratie foarte mica pentru limita de perceptie (0.1ng/l aer) si este considerata a reda foarte fidel mirosul moscului Tonquin natural, cu un caracter dulce, pudrat, usor animalic si cald. Mosc xilenul (24) este intr-un fel mai aspru, si datorita pretului sau mai scazut si-a gasit multe aplicatii in domeniul sapunurilor si detergentilor. Mosc ambrozia (26) este speciala datorita notelor sale puternic florale si tonalitatii persistente dulce de mosc. De aceea a fost folosita adesea in parfumurile florale, de exemplu Lair du temps (Nina Ricci, 1948). In special in aceste parfumuri, mosc ambrozia a fost dificil de inlocuit atunci cand nitromoscurile au fost restrictionate ca utilizare (in 1981) si ca urmare, retrase de pe piata. Ratiunile pentru care acestea au fost retrase au fost toxicitatea (neurotoxicitatea) si fototoxicitate, dar si problemele legate de slaba lor biodegradabilitate.

Cercetarile extinse din clasa nitroarenelor au condus la alte trei nitromoscuri: moscul Tibetan (27), moscul alpha (28) si Moskene (29). Moscul Tibetan a devenit cel mai important din cele trei din punct de vedere comercial, fiind foarte apropiat ca miros de 25. Moscul alpha (28) este interesant pentru nota sa marina unica si tonalitatile de mosc, in timp ce Moskene-ul a fost primul mosc cu schelet indanic. In 1951, Carpenter a emis in urma cercetarilor efectuate cateva reguli referitoare la nitromoscuri: pentru a fi musky, nitroarenele trebuie sa aiba o grupa tert-alchil (tert-butil sau tert-amil) si o masa molecular sub 300; trebuie sa fie prezente ori doua grupe nitro, ori o grupa nitro si o grupa alcoxi (MeO, EtO, iPrO); in clasa alcoxinitroarenelor, grupa tert-alchil trebuie sa fie in orto fata de grupa alcoxi pentru a avea un miros de mosc. Si in acest caz sunt numeroase exemple de exceptie de la aceste reguli: 2-bromo-1-tert-butil-4-metoxi3,5-dinitrobenzenul miroase musky, in timp ce 2-bromo-5-tert-butil-4-metoxi-1,3-dinitrobenzenul cu grupa tert-butil in orto fata de grupa metoxi, nu are miros de mosc, sau alpha moscul (28) care nu are gruparea tert-alchil prezenta. Moscuri aromatice policiclice (PCM) La inceputul lui 1948, Carpenter a descoperit singur una dintre exceptiile de la propriile reguli: 2,4-ditertbutil-5-metoxibenzaldehida (30) care nu are nici o grupa nitro, are un miros fin persistent de mosc. Desi nu a fost niciodata introdusa pe piata, a devenit cunoscuta ca Ambral si a inspirat chimistii sa sintetizeze moscuri aromatice fara grupe nitro. Datorita reactivitatii lor fotochimice, precum si instabilitatii in mediul alcalin, nitromoscurile se descompun si cauzeaza probleme de decolorare in produsii functionali. Daca ar fi fost posibil sa se sintetizeze moscuri aromatice fara grupe nitro, atunci ar avea un enorm potential pe piata, datorita stabilitatii lor in parfumerie, cosmetica, detergenti, produse de curatire. Primul mosc aromatic fara grupe nitro introdus in parfumerie, a fost descoperit de Fuchs in 1951 si a fost introdus pe piata un an mai tarziu, chiar fara ca structura sa sa fie pe deplin elucidata, sub denumirea de Phantolide (AHDI, 31). Cand, patru ani mai tarziu, structura sa a fost elucidata ca fiind acetil indan, arenele policiclice au devenit structurile preferate pentru odorizantii de tip mosc. Cu o concentratie pentru limita de perceptie de 6.7ng/l aer, Phantolide nu a fost superior din acest punct de vedere. Insa, datorita stabilitatii ridicate, precum si datorita hidrofobicitatii, performanta sa in pudrele de spalat si detergenti a fost uimitoare. Evolutia strategiei in sinteza moscurilor a avut in vedere pe langa miros si puterea acestuia, gasirea de molecule cu o buna stabilitate in medii mai dure, si hidrofobicitate, un factor cheie la depunerea odorantilor pe material (tesaturi) in timpul procesului de spalare. Aceasta evolutie a condus la numeroase moscuri policiclice: Traseolide (ATII, 32), Celestolide (ADBI, Crysolide, 33), Fixolide (AHTN, Tonalide, rac-34), Vulcanolide (FHTN, rac-35), Versalide (ATTN, 36) si a culminat cu Galaxolide (HHCB, Pearlide, rac-37) din punct de vedere al stabilitatii si hidrofobicitatii.

Galaxolide (rac-37) a fost rezultatul studiilor sistematice efectuate de Beets asupra grupelor osmofore (partea unui compus ce se considera a fi responsabila de mirosul acestuia) ale moscurilor policiclice, in acest caz aceasta fiind si grupa cea mai polara, aceasta fiind probabil cea care orienteaza odorantul catre receptor. Pana atunci, toate moscurile policiclice posedau grupe carbonil, iar Beets a dorit sa inlocuiasca aceasta grupa pentru a obtine compusi mai stabili si mai hidrofobi. Ideea a fost sa se inlocuiasca grupa carbonil cu un oxigen eteric, pozitionat in interiorul unui ciclu rigid tetrahidropiranic, acolo unde era pozitia grupei carbonil in moscurile policiclice. Galaxolide a fost sintetizat pentru prima data in 1965 (rac-37) si deja cativa ani mai tarziu utilizat in concentratii de pana la 40% in balsamuri de rufe, sau cca 25% in detergent. Concentratii importante din acest compus au fost utilizate si in parfumuri, de exemplu parfumul Tresor (Lancome, 1990) are 12.4% Galaxolide in compozitie.

Concentratia pentru limita de perceptie a amestecului de izomeri comercial de Galaxolide (rac-37) este de 0.9 ng/l aer. Oricum, cei patru stereoizomeri difera din punct de vedere al acestei concentratii pentru limita de perceptie. Toti cei patru stereoizomeri au fost sintetizati prin alchilarea Friedel-Crafts a 1,1,2,3,3-pentametilindanului cu (S) si (R)-metiloxiran, reactie acid catalizata cu paraformaldehida, si separarea perechilor de diastereoizomeri prin intermediul complecsilor lor tricarbonil cromici. Este interesant ca configuratia la atomul C-4 a fost mai importanta decat la atomul C-7, si aceasta se reflecta in valorile concentratiilor limita ale celor 4 izomeri: 0.63 ng/l aer pentru 37, 130 ng/l aer pentru ent-37, 1.0 ng/l aer pentru (4S, 7S)-(-) si 440 ng/l aer pentru izomerul (4R, 7R)-(+). Astfel, mirosul Galaxolide-ului comercial este dat de catre izomerii (4S)-(-), in timp ce grupa metil de la atomul de carbon C-7 pare sa fie situata intr-o regiune hidrofoba aglomerata de pe receptor, care nu este foarte dependenta de forma.

Facand transferul la modelul lock-and-key propus de Fischer, grupa eterica osmoforica face ca molecula sa se insereze in receptor, in timp ce grupa metil din pozitia 4 codeaza informatia mirosului, iar substituentii metil voluminosi formeaza un grup rigid. Impreuna, toti acesti parametri, compun olfactoforul, cheia pentru receptorul moscurilor.

Intrebarea care apare este cea legata de numarul receptorilor responsabili pentru mirosul de mosc; este doar un singur receptor de acest gen, sau sunt mai multi? In seria mosc cetonei (25), Phantolidei (31) si Galaxolidei (rac-37), exista o aparenta similaritate moleculara, insa intrebarea este daca aceste moscuri benzenoidice folosesc acelasi receptor ca si moscurile macrociclice? Pentru o analiza mai aprofundata in acest sens, macrolida 18 a fost rigidizata conformational pentru a lua forma galaxolidei, prin introducerea unei punti metilenice intre C-3 si C-8 sau C-9. S-au obtinut structuri de raze X ale acestor macrobicicluri rigide, o structura reprezentativa fiind cea a (1S, 6R, 10R)-(+)-6-metil-4oxabicilo[8.4.1]pentadecan-3-one (39). Acesta este cel mai puternic odorant, chiar daca cel mai putin musky al seriei; are un miros de lemn de cedru, ambra, animalic. Cel mai musky macrobiciclu investigat a fost 40, iar in analiza de suprapunere a structurilor de raze X cu compusul 37, se observa ca substituentul metil din compusul 40 se suprapune foarte bine peste metilul din structura (4S) a compusului 37. Este deci posibil, ca trasaturi structurale similare sa fie cheie pentru mirosul de mosc, atat in macrocicluri, cat si in moscurile benzenoidice. Oricum, 40 este mai slab decat 18, iar conformatia pe care ar trebui sa o adopte 18 pentru a mima 40 sau 37 este nefavorabila din punct de vedere energetic. In concluzie, intrebarea ramane in continuare fara un raspuns clar. Ca o consecinta a volumelor mari de productie pentru astfel de substante, a excelentei lor stabilitati, precum si a ne-biodegradabilitatii si coeficientului mare de partitie octanol/apa, moscurile policiclice se acumuleaza in pesti si alte organisme marine, grasimile umane si laptele uman. Este greu de anticipat efectele pe care aceste substante le-ar putea avea pe termen lung, desi ele aparent nu prezinta toxicitate.

Astazi, Galaxolide (HHCB, rac-37) este inca unul dintre cele mai utilizate moscuri cu o productie de 7000-8000t/an. Evolutia in ceea ce priveste sinteza de moscuri este insa una de imbunatatire a sintezei industriale de moscuri macrociclice. Evolutia sintezei industriale de macrocicluri Prima imbunatatire in macrociclizare a fost reactia Thorphe-Ziegler de obtinere a cetonelor macrociclice, precum si reactia de ciclizare acid catalizata a acizilor hidroxicarboxilici in acord cu principiul dilutiei Ruggli-Ziegler. Un alt proces important a fost cel numit Stoll-Hansley-Prelog, o versiune intramoleculara a condensarii aciloinei, care nu necesita conditii de dilutie mare, ca in reactia in cataliza heterogena. Odata cu introducerea acestui proces, pretul Exaltonei (6) a scazut de la 50000CHF/kg in 1930, la aproximativ 500CHF/kg in 1947.

Exaltolide (2) a fost la inceput sintetizata prin oxidarea Baeyer-Villiger a compusului (6). Aceasta sinteza a fost abandonata, atunci cand Spanagel a descoperit o cale prin care sa se evite folosirea de dilutii mari in sinteza macrociclurilor de tip lactonic. Astfel, acidul 15-hidroxipentadecanoic a fost policondensat in prezenta acizilor Lewis la 180-250C, dupa care 15-pentadecanolida monomerica (2) a fost distilata la vid la 270C /1 torr. In acest fel, pretul compusului (2) a scazut de cca zece ori, in timp ce productia sa a crescut de la ordinul kilogramelor la tone. Revolutia in sinteza macrociclurilor a inceput oricum in 1960 cand ciclododecanona (41) a devenit un compus industrial ieftin, ca rezultat al ciclooligomerizarii butadienei. Astfel, reactiile de extindere a ciclului bazate pe ciclododecanona (41) (care a ajuns la productii de 100000t/a) a devenit metoda preferata industrial pentru sinteza de lactone si cetone macrociclice. Aditia radicalica a alcoolului alilic la 41, urmata de ciclizarea acid-catalizata, conduce la eterul enolic biciclic 42, care este apoi transformat in 43 prin aditia de H2O2. Fragmentarea acestui peroxid in prezenta acetatului de cupru si sulfatului de fier, furnizeaza un amestec de izomeri 11/12-pentadecen15-olide (44), care ele insele au o tenta de mosc cu nuante metalice si sunt comercializate ca Habanolide sau Globalide (44). Hidrogenarea catalitica a 44 cu Ni Raney completeaza procesul industrial de obtinere a 15-pentadecanolidei (2) care este comercializata ca Ciclopentadecanolide (Symrise), Exaltolide (Firmenich), Pentalide (Soda Aromatics) or Thibetolide (Givaudan) cu un pret de aproximativ 60CHF/kg.

Habanolide si Globalide sunt un pic mai ieftine, dar au devenit trendy datorita caracterului lor metalic reminescent de lenjerie proaspat calcata, de obicei considerat nedorit in parfumerie. Oricum, aceasta fateta indrazneata urban-tech poate arata o prospetime deosebita, si a creat termenul de white musk. Prototipul pentru acordul white musk a fost creat de Alberto Morillas in parfumul Emporio Armani White for Her (Armani, 2001), acesta numindu-l dupa propriul cod cotton and linen. Alte parfumuri care au acorduri de white musk sunt Cologne (Thierry Mugler, 2002) si Glow by J. Lo (Lancaster, 2002). Procesul Story dezvoltat in 1968 a constituit o alternativa industriala la procedeul deja prezentat de obtinere a 15-pentadecanolidei (2). In ceea ce priveste costurile de productie, procesul este foarte atractiv; problema este cea de manevrare a peroxidului trimeric 46, astfel ca acest proces n-a mai fost utilizat dupa ce au avut loc cateva explozii. Trimerul peroxidic 46 era sintetizat prin intermediul 1,1dihidroperoxidiciclohexil peroxidului cristalin format prin tratarea ciclohexanonei (45) cu H2O2 90% si acid percloric la temperatura camerei. Intermediarul rezultat era pus in reactie cu ciclopentanona la 04C in prezenta sulfatului de cupru anhidru, conducand astfel la triperoxidul 46, care este descompus termic in decan la fierbere, probabil prin intermediul unei decarboxilari a intermediarului diacil peroxidic 47. 15-Pentadecanolida (2) se obtine astfel cu un randament de cca 25%, alaturi de ciclotetradecan si cantitati mici de dilactone. Natura exploziva a peroxizilor impune restrictii severe asupra acestei elegante si economice abordari.

In lumea academica, RCM (ring closing methatesis) constituie metoda preferata de sinteza a compusilor macrociclici. Pentru sinteza industriala insa, costul catalizatorilor Grubbs este prea mare, astfel ca, a fost elaborat un proces industrial care include ring opening RCM a ciclooctenei (48) cu utilizarea heptoxidului de dirheniu pe alumina drept catalizator in reactoare cu curgere. Monohidroborarea ciclohexadeca-1,9-dienei (49) care rezulta este urmata de oxidarea cicloalchenilboranului la alcoolul corespunzator si apoi la cicloalchenona 50, care poseda un miros usor aldehidic si ceros de mosc si a fost introdusa in parfumerie ca Globanone.

Mutarea dublei legaturi de la C-8 la C-5 intensifica mirosul de mosc a ciclohexadecenonei si reda nota caracteristica pudrata a nitromoscurilor. Acest compus este cunoscut comercial ca Ambretone, Musk TM II si Velvione si este produs printr-o largire de ciclu prin intermediul unei transpozitii oxi-Cope a ciclododecanonei 41. Clorurarea compusului 41 in prezenta CuCl DMF conduce la 2clorociclododecanona (51) care reactioneaza in continuare cu doi echivalenti de clorura de vinilmagneziu pentru a forma divinil alcoolul 52. Transpozitia oxi-Cope a compusului 52 conduce la produsul final 53. Velviona (53) a fost utilizata mult in parfumuri fine, dar datorita costurilor de productie relativ mici, precum si a notelor sale specifice, si in produse de curatire-ingrijire.

Moscuri moderne macrociclice Pentru a inlocui nitromoscurile si PCM in diverse aplicatii, trebuie gasite solutii ori pentru scaderea costurilor de productie a macrociclurilor, ori pentru cresterea intensitatii mirosului, ceea ce inseamna de fapt scaderea concentratiei pentru limita de perceptie. Ultima varianta permite abordari sintetice mai complexe si evident preturi de productie mai mari. Muscenona (57) care a intrat in parfumerie in 1993 in parfumul feminin Shiseido (Jean-Paul Gaultier), a fost primul exemplu de mosc modern ca performanta utilizat.

Muscenona a fost pentru prima data raportata ca intermediar in sinteza musconei, insa valoarea sa parfumeristica a fost descoperita mult mai tarziu. Aceasta este in continuare utilizata ca intermediar in sinteza musconei (rac-4) care incepe de la 14-metilbiciclo[10.3.0]pentadec-1(12)-ene (54), accesibila prin anularea ciclododecanonei (41). Ozonoliza compusului 54, urmata de un work-up reductiv si apoi

de hidrogenare selectiva a doar unei grupe carbonil a 55 cu Ni Raney, conduce la 56. Eliminarea acidcatalizata a functiunii hidroxil completeaza sinteza muscenonei (57) care poate fi apoi hidrogenata pana la muscona (rac-4). Muscenona (57) are un miros foarte elegant de mosc reminescent de mosc cetona (25) si o concentratie pentru limita de perceptie de 0.9ng/l aer, fiind la fel de puternica ca galaxolide (rac-37). Pe langa marimea ciclurilor si substituentii metil, dublele legaturi sunt de asemenea o trasatura importanta pentru intensitatea mirosului moscurilor macrociclice. Intrebarile care apar sunt daca aceasta functiune a legaturilor duble este limitata de efectele conformationale sau daca este importanta din punct de vedere electronic. Pot fi sintetizate moscuri mai puternice prin introducerea unei noi grupari polare? Pentru a raspunde la aceste intrebari, a fost sintetizata o serie de tiamacrolide 58. A fost deja demonstrata o similaritate in miros intre compusi la care o dubla legatura este inlocuita cu un atom de sulf. In cazul tiamacrolidelor 58 s-a gasit ca o distanta 1,7 intre atomul de sulf si gruparea carbonil in ciclurile cu numar par de atomi, sau o distanta de 1,6 intre aceleasi grupari in ciclurile cu numar impar de atomi, scade semnificativ pragul pentru limita de perceptie. Un model de olfactofor, cu doi acceptori pentru legaturile de hidrogen si trei parti hidrofobe, a fost generat utilizand software-ul Catalyst, acesta putand prezice cu destul de buna acuratete si concentratiile pentru limita de perceptie. Aceasta concentratie este calculata in functie de gradul de potrivire cu trasaturile unui receptor model. Modelul de olfactofor sugereaza clar ca o a doua grupa electronegativa, pe langa grupa carbonil sau cea oxicarbonil ar fi un avantaj pentru mirosul de mosc, si de asemenea ca este necesara o grupare hidrofoba intre cele doua functiuni care joaca rolul de acceptor in legaturile de hidrogen.

Au fost de asemenea sintetizate 1,7-dioxacicloalcan-8-one care au un foarte scazut prag de perceptie in jur de 0.1-0.2ng/l aer. De un particular interes este 12-metil-9-oxa-14-tetradecanolide ; pe de o parte

doar pentru ca numai enantiomerul (R) (59) este responsabil pentru mirosul racemicului, in timp ce celalalt enantiomer nu are miros, iar pe de cealalta parte pentru ca mirosul este reminescent de mosc ambrozie (26). Astfel se pot suprapune cele doua molecule, si se poate observa ca grupa tertbutil din 26 se suprapune peste grupa 12-metil din 59, de asemenea grupa nitro din 26 cu grupa oxicarbonil din 59, precum si atomii de oxigen prezenti in ambele molecule. In Nirvanolide (60), a doua functiune electronegativa este o dubla legatura. Si in acest caz, mirosul este dat de enantiomerul (R); chiar si in racemic, insa, pragul de perceptie este foarte scazut, de cca 0.1ng/l, ca si in cazul mosc cetonei (25). Chiar si mirosul curat si dulce, pudrat si persistent, usor animalic de mosc al compusului 60 este foarte apropiat de cel al mosc cetonei (25), sau muscenonei (57), insa mult mai puternic. Nirvanolide (60) si-a facut debutul in parfumerie in parfumul Forever Elizabeth (Elizabeth Taylor, 2002) in care sa gaseste in concentratie de cca 6.7%. Sunt cateva noi cai de introducere a dublei legaturi in moscurile moderne macrociclice. Reactia Williamson a 1,10-decandiolului cu bromura de alil, urmata de RCM, furnizeaza 61, compus ce are o nota placuta pudrata de mosc, fara ca vreo grupa carbonil sa fie prezenta. Este subliniata din nou importanta prezentei a doi acceptori pentru legaturile de hidrogen, la o anumita distanta unul de altul. O alta clasa interesanta este reprezentata de metilen macrolide si a fost studiata de Tochtermann. Reprezentantul acestei serii este 9-metilen macrolida 62 cu o nota intensa dulce de mosc de tonalitate animalica. In acelasi grup a fost raportat primul mosc macrociclic dublu nesaturat 63, care poseda o puternica nota erotica de mosc natural. Prezenta a doua duble legaturi cu o anumita stereochimie si la o anumita distanta sunt de asemenea o cale eficienta de limitare a libertatii conformationale a moleculelor si de design a moscurilor puternice. In orice caz, sinteza la scala industriala a acestor dienolide este destul de costisitoare. Fehr a dezvoltat recent o cale de sinteza a ciclopentadecadienonei 64 prin fragmentarea repetata a unor sisteme triciclice. Insa, in comparatie cu nota placuta de mosc a compusului 63, mirosul gras, ceros, destul de slab de mosc al substantei 64, este dezamagitor.

In zilele noastre, Muscenona (57) si Nirvanolide (60) reprezinta chintesenta acordurilor moscurilor moderne, in termeni de putere, difuzivitate si caracter. Acestea au reprezentat o buna alegere atunci cand au inlocuit moscurile policiclice sau nitromoscurile din formularile mai vechi.

Noi structuri de moscuri In 1979, Klaus a descoperit din intamplare un nou odorant mosc cu nuante de damascona si lemn. Astfel, in timp ce incerca sa sintetizeze retinoide aromatice (compusi inruditi cu vitamina A), a obtinut hexahidroindenul 65, care datorita mirosului sau puternic a primit numele de klausenona. Deoarece structura acestui compus nu este una aromatica policiclica, mirosul de mosc a substantei 65 a fost foarte surprinzator. Deoarece incercarile de sinteza industriala a acestui compus au fost mai dificile decat se anticipa, s-a luat in calcul sinteza de compusi inruditi. Alcoolul corespunzator, obtinut prin reducerea cu hidrura de litiu aluminiu a compusului 65, are de asemenea o nota pronuntata de mosc, indicand ca prezenta grupei carbonil nu este chiar atat de importanta. Surprinzator, intermediarul epoxidic 66 in sinteza metil klausenonei, obtinut in urma unei transpozitii acid-catalizata, s-a dovedit a fi cel mai puternic din serie si a fost introdus in parfumerie ca Moxalone (66). Se gaseste in parfumuri ca Eden (Cacharel, 1994) sau parfumuri unisex ca CK (C. Klein, 1996). O alta clasa de compusi cu miros de mosc este reprezentata de compusii 67 si 68, si acestia descoperiti din intamplare. Initial s-a crezut ca mirosul puternic de mosc este dat de compusul 67, numit mageritone, care era prezent in concentratia cea mai mare in amestecul obtinut, insa 30 ani mai tarziu cand s-au reluat cercetarile in domeniu, s-a stabilit ca de fapt responsabil pentru mirosul de mosc este izomerul 68, prezent in amestec in concentratie de 5%. Acest compus are un miros uscat de mosc si un prag de perceptie ce 1ng/l.

Sunt si cazuri care necesita mare atentie in literatura cand mirosul de mosc este atribuit unor compusi de catre persoane nespecializate. Astfel, in literatura, exista cazuri de raportare a unor compusi cu un intens miros de mosc, cum este cazul compusului 2-hidroxiimino-4-metil pentanoat de etil (69), dar care la o atenta evaluare are un miros de maslina, nu de mosc. De asemenea, un miros de mosc a fost raportat si pentru un compus izolat din secretia unei specii de crocodil si numit yacarol (70), care in final s-a dovedit a fi de fapt (R)-(+)-citronelol (70) si care are un miros dulce de trandafir, nicidecum de mosc. Probabil ca datorita impuritatilor animalice prezente, mirosul a fost confundat cu cel de mosc.

Oricum, oxalatul etilic al (R)-(+)-citronelolului 71 poseda unele fatete de mosc, desi ele nu sunt prea importante. Acesta miroase pudrat, gras si usor a mosc, avand un prag de perceptie de 14ng/l aer. Oricum, acest compus nu se considera a fi un mosc. Asemanatoare ca structura, exista insa o clasa de compusi, care nu poate fi incadrata nici la macrocicluri, nici la policicluri si nici la compusi benzenoidici, care insa poseda intr-adevar un miros de mosc. Astfel, in 1975, Hoffmann a descoperit ciclopentenilesterul 72 care emana un miros cald, pudrat de mosc cu nuante fructate de capsuna. Acest compus a fost introdus in parfumerie ca Cyclomusk, chiar daca structura sa esta mai mult liniara, decat ciclica. Chiar daca sinteza sa industriala nu este chiar atat de scumpa, acest compus nu a avut nici o sansa in fata Galaxolide (rac-37) si ca urmare a fost retras de pe piata. Mai tarziu, au fost introdusi alti compusi din aceasta clasa: Helvetolide (73) (prezent in parfumuri ca Emporio Armani White for Her (Armani, 2001), Miracle (Lancome, 2000), Flower (Kenzo, 2000)), Romandolide (74) (Absolu (Rochas, 2002)) sau ciclopentanoatul Helvetolidei (75) care reprezinta cel mai greu mosc (M=324.27). Ca o concluzie a acestui capitol este schema de mai jos in care sunt reprezentate structurile care au jucat rolul de piatra de referinta in diverse perioade: