Anemiile megaloblastice

Definitie

Sinteza deficitara a ADN-ului, ce induce diviziune celulara lenta, care afecteaza celulele cu turnover rapid, in special maduva hematogena si epiteliul gastrointestinal. Megaloblastii celule de talie mare, caracterizate prin sinteza deficitara a ADN-ului, in timp ce sinteza de ARN este normala tipic: asincronism nucleo-citoplasmatic: nucleu imatur, mare, cromatina fina; citoplasma matura, normal incarcata cu hemoglobina. Anemii macrocitare hiporegenerative

Clasificarea anemiilor

Volumul eritrocitar:
Microcitara VEM < 80fl Normocitara VEM = 80-100fl Macrocitara VEM > 100fl

Raspunsul medular:
Regenerativa (maduva compenseaza deficitul reticulocitoza) Aregenerativa (raspuns medular deficitar)

Anemia megaloblastica diagnostic etiologic

1.

2.
3.

4. 5.

Deficitul de vitamina B12 Deficitul de acid folic Deficitul combinat de vitamina B12 si acid folic Deficit congenital de sinteza a ADN-ului Tulburari dobandite de sinteza a ADNului (medicamente, toxine)

Notiuni de biochimie

Acidul folic

Forma intracelulara principala tetrahidrofolat (THF) Rol transfera grupari de 1 atom de carbon (metilen, forminino), in circuite interconvertibile, revenind la forma THF Implicat in sinteza:

Purinelor atomii C2 si C8 dTMP (rezulta DHF redus de THF de catre dihidrofolat reductaza) Metioninei (din homocisteina)

Notiuni de biochimie

Vitamina B12

Compus organometalic complex, continand un atom de cobalt hexacoordinat, intr-o structura asemanatoare hem-ului Absorbtia necesita legarea de Factorul Intrinsec produs de celulele parietale gastrice (deficitar in caz de atrofie a mucoasei) Doua forme active:

Metilcobalamina: cofactor in sinteza metioninei din homocisteina deficitul de cobalamina induce deficit tisular de folat, capcana folatilor adenosilcobalamina: sinteza succinil CoA (din metilmalonil CoA). Deficitul lipide neuronale cu numar nefiziologic de atomi de carbon complicatii neurologice.

Notiuni de fiziologie
Acidul folic
Necesar Absorbtie Depozit Concentratie serica Deficitul clinic 50 g Jejun proximal 5-20 mg (jumatate in ficat) 6-20 ng/ml 3-6 luni

Vitamina B12
2.5 g Ileon distal 4 mg (jumatate in ficat) 200-900 pg/ml 3-6 ani

Deficit de vitamina B12

I. Aport inadecvat: vegetarieni (rar) II. Malabsorbtie A. Productie inadecvata de factor intrinsec (FI)
1. Anemie pernicioasa 2. Gastrectomie 3. Absenta congenitala sau anomalia functionala a FI (rar)

B. Afectiuni ale ileonului terminal

1. Enterita regionala 2. Rezectii intestinale 3. Neoplasm si boli granulomatoase (rar) 4. Malabsorbtie selectiva a cobalaminei (sindromul Imerslund-Grasbeck) (rar)

C. Competitie pentru cobalamina

1. Infestatie cu Diphilobotrium latum 2. Bacterii: sindrom de ansa oarba

D. Medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicina, neomicina III. Altele - Protoxid de azot

Deficit de acid folic

I. Aport inadecvat: dieta necorespunzatoare (frecvent la alcoolici, adolescenti, unii sugari) II. Necesitati crescute
A. Sarcina B. Copilarie C. Neoplazie D. Hematopoieza crescuta (anemii hemolitice cronice) E. Afectiuni exfoliative cronice ale tegumentului F. Hemodializa

III. Malabsorbtie A. sprue tropical si nontropical

B. Medicamente: fenitoina, barbiturice, alcool (malabsorbtie, afectare metabolism, aport inadecvat) C. Rezectie intestinala extensiva, in special la nivelul ileonului

Deficit combinat de acid folic si vitamina B12

Sprue tropical si non-tropical (enteropatia sensibila la gluten) Capcana folatilor Deficitul unei vitamine induce malabsorbtia celei de-a doua prin alterarea epiteliului intestinal

Deficit congenital de sinteza a ADN-ului

Aciduria orotica Sindromul Lesch-Nyhan Anemia megaloblastica responsiva la tiamina Deficite enzimatice ereditare: metiltetrahidrofolat reductaza, dihidrofolat reductaza, formininotransferaza, Deficit ereditar de transcobalamina II Homocistinuria si aciduria metilmalonica

Tulburari dobandite de sinteza a ADN-ului

I. Medicamente care interfera cu metabolismul ADN
A. Antagonisti purinici: 6-mercaptopurina, azatioprina etc. B. Antagonisti pirimidinici: 5-fluorouracil, citozinarabinozida, etc. C. Altele: procarbazina, hidroxiuree, aciclovir, zidovudina

II. Inhibitori ai dihidrofolatreductazei: metotrexat (inhibitor puternic), pirimetamina, triamteren, pentamidina, trimetoprim (inhibitori slabi) III. Anemii megaloblastice de etiologie necunoscuta
A. Anemia megaloblastica refractara B. Eritroleucemia - Sindromul Di Guglielmo C. Anemia congenital diseritropoietica

Anemia pernicioasa

Cea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica; tipic peste 60 de ani. Atrofia mucoasei gastrice deficit FI lipsa absorbtiei vitaminei B12 Boala autoimuna 90% au anticorpi anticelula parietala, 60% anticorpi antifactor intrinsec; asociere cu tiroidita autoimuna, boala Graves, vitiligo, etc Debut insidios, anemie lent instalata, care poate fi severa, dar surprinzator de bine tolerata pacientii se prezinta cu Ht 15-20% Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin-refractara; risc 2x mai mare pentru cancer gastric

Diagnosticul clinic al anemiei megaloblastice deficit vitamina B12

Hematologic: anemie, purpura

Simptome: astenie, ameteli, vertij, tinitus, palpitatii, angina, manifestari de insuficienta cardiaca Semne: paloare sclerotegumentara, (sub)icter, tahicardie, suflu sistolic, cardiomegalie

Gastrointestinal: anorexie, arsuri ale limbii (limba este neteda, depapilata, rosie), diaree, malabsorbtie, scadere in greutate Neurologic pot fi ireversibile!

Demielinizare moartea axonului moartea neuronului Afectare nervi periferici, maduva spinarii, encefal Neuropatie, parestezii, ataxie, tulburari sfincteriene, semnele Romberg si Babinski pozitive, reflexe alterate Iritabilitate, hipomnezie dementa, psihoza

Anemia megaloblastica prin deficit de acid folic

Tablou clinic asemanator, cu exceptia tulburarilor neurologice caracteristice deficitului vitaminei B12!
Gastrointestinal: ocazional mai sever diaree frecventa, cheilita, glosita. Hematologic similar.

Diagnostic paraclinic sange periferic

Hemograma: macrocitoza (tipic, VEM > 110fl), pancitopenie Frotiul de sange periferic:

Seria rosie anizocitoza, poikilocitoza marcate

Macroovalocite eritrocite mari, ovalare, normal incarcate cu Hb Eritrocite cu punctatii bazofile, nucleate (eritroblasti) Reticulocite -

Seria granulocitara neutrofile hipersegmentate 6-8 lobi (modificare foarte caracteristica!), deviere la stanga rare mielocite, nesegmentate. Seria trombocitara anomalii de forma si numar.

Diagnostic paraclinic maduva hematogena

Maduva hipercelulara, cu predominanta seriei rosii imature (bazofila maduva albastra), bogata in fier. Precursorii eritroizi sunt distrusi excesiv medular (90%), crescand celularitatea, dar productia de eritrocite este scazuta eritropoieza ineficienta

Seria rosie precursori de talie mare (megaloblasti), cu asincronism nucleo-citoplasmatic (nucleu imatur comparativ cu citoplasma), cromatina dispersata; mitoze anormale eritroblasti binucleati, cu nucleu inmugurit, cu punctatii bazofile Seria granulocitara precursori de talie mare, nesegmentate si metamielocite gigante, granulocite hipersegmentate. Seria megakariocitara megakariocite scazute, atipice, hiperlobulate.

Diagnostic diferential

VEM>100fl diagnostic diferential cu: Anemii hemolitice, posthemoragice (cresterea numarului de reticulocite) Alcoolismul, Afectiuni hepatice, Hipotiroidismul, Anemia aplastica Mielodisplazii; VEM>110fl sugereaza cu tarie anemia megaloblastica

Teste paraclinice suplimentare

Biochimie (eritropoieza ineficienta):

Bilirubina indirecta crescuta LDH crescut (izoenzima 1)

Profilul seric al fierului: turnover crescut cu sideremie mare si incorporare scazuta in eritrocitele circulante Obiectivarea deficitului vitaminic:

Nivelul seric al vitaminei B12 scazut, sub 100pg/ml Nivelul seric al acidului folic scazut, sub 4ng/ml (poate fi modificat de aportul alimentar recent); folatul intraeritrocitar scazut Homocisteina serica crescuta (in deficitul de folat si de cobalamina) Acid metilmalonic crescut (in deficitul de cobalamina)

Teste paraclinice complementare

Testul Schilling absorbtia cobalaminei administrata oral; se administreaza oral cobalamina marcata radioactiv si intramuscular cobalamina nemarcata; se masoara proportia cobalaminei radioactive in urina pe 24ore

Testul este anormal in deficitul de FI (tulburare de absorbtie orala), si se va normaliza daca se administreaza concomitent FI anemie Biermer Lipsa de corectie dupa administrarea FI sugereaza alte cauze patologie ileala, proliferare bacteriana, etc

Anemia Biermer:
anticorpi anti celula parietala si anti factor intrinsec, atrofie gastrica la EDS, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin refractara.

Tratament
o

Deficit vitamina B12:

100g/zi injectabil intramuscular in prima saptamana, apoi frecventa poate fi redusa, astfel incat sa se ajunga la 2000g in primele 6 saptamani Tratament de intretinere permanent (toata viata) cu 100g/luna Se pot administra 1000g la 2-4 luni risc mai mare de recadere Poate fi necesar initial suplimentarea aportului de acid folic si de fier. Manifestari neurologice severe se incepe cu 1000g Reactii adverse hipokaliemie, retentie hidrosalina, trombocitoza Anemie severa, greu tolerata transfuzie masa eritrocitara (atentie la precipitarea insuficientei cardiace prin supraincarcare de volum! anemie lent instalata, cu adaptare hemodinamica, care afecteaza de obicei varstnicul)

Tratament
o

Deficit de acid folic:

1 mg/zi oral Malabsorbtie 5mg ac folic/zi oral Suplimentare permanenta in caz de persistenta a cauzei anemii hemolitice congenitale Sarcina suplimentare acid folic pentru prevenirea defectelor de tub neural la fat

Tratament

Raspuns spectaculos la tratament cresterea rapida a fortei, apetitului, ameliorarea starii generale, uneori chiar dupa prima injectie Modificarea morfologiei medulare in cateva ore Reticulocitoza incepe la 4-5 zile varf la 7zile (confirmarea diagnosticului) Lipsa reticulocitozei deficit concomitent de cobalamina si acid folic (suplimentarea numai a unei vitamine), hipotiroidism, infectie Atentie! Acidul folic in cantitate mare poate ameliora anemia datorata deficitului vitaminei B12, dar nu va ameliora niciodata manifestarile neurologice!!!

Prognostic
Remisiunea rapida a manifestarilor clinice corectarea anemiei in cateva saptamani Manifestarile neurologice pot fi ireversibile! Tratament cu vitamina B12 permanent, toata viata (in anemia Biermer); oprirea tratamentului recadere! Anemia Biermer urmarirea pentru detectia precoce a cancerului gastric (risc 2x)