Antiaritmicele Medicamentele antiaritmice sunt substante capabile sa opreasca o artimie cardiaca.

In afara antiaritmicelor in tratamentul aritmiilor supraventriculare se pot utiliza de asemenea medicamente digitalice care insa nu opresc aritmia ci, prin cresterea functiei de frana a jonc!iunii atrio-ventriculare, scad frecven!a ventriculara desi aritmia se mentine (a se vedea medicamente digitalice). Antiaritmicele actioneaza prin influentarea activitatii electrice a fibrei miocardice caracterizata prin aparitia periodica a unor potentiale de actiune. Potentialul de actiune debuteaza cu o depolarizare rapida a fibrei miocardice care genereaza sistola inimii, numita depolarizare rapid asistolica sau faza 0 a potentialului de actiune. Dupa aceasta depolarizare rapida urmeaza repolaritarea care se produce in 3 faze, o repolarizare rapida si de scurta durata numita faza 1, urmata de o perioada in care potentialul fibrei miocardice se mentine relativ constant numita faza 2 sau de platou si, in final, o noua repolarizare rapida numita faza 3, care aduce potentialul fibrei miocardice la valorile dinaintea debutului fazei o. Intre doua astfel de depolarizari potentialul fibrei miocardice de lucru se mentine constant. La nivelul fibrelor miocardice dotate cu automatism propriu, din nodul sinusal si nodul atriaventricular, in repaus fibra miocardica se depolarizeaza lent pana cand potentialul fibrei miocardice atinge o valoare capabila sa declanseze un nou potential de actiune. Aceasta depolarizare lenta care se produce in diastola este numita faza 4 sau depolarizare lenta diastolica. Aceasta evolutie ciclica a potentialului de actiune este datorata unor curenti ionici care apar la un moment dat bine definit (se activeaza) si dispar, de asemenea la un moment dat bine definit (se inactiveaza). Sunt importante trei tipuri de curenti ionici, un curent de sodiu si un curent de calciu, care sunt curenti depolarizanti, si un curent de potasiu care este un curent repolarizant. Faza 0 a potentialului de actiune, la nivelul fibrei miocardice de lucru, este produsa printr-un curent de sodiu notat iNa care este de mare intensitate dar de durata scurta si depolarizeaza foarte rapid fibra miocardica, motiv pentru care aceste fibre miocardice se mai numesc si fibre cu raspuns rapid. La nivelul fibrelor dotate cu automatism propriu, faza 0 a potentialului de actiune este produsa printr-un curent de calciu notat iCa care este de intensitate mai mica dar de durata mai lunga si depolarizeaza lent fibra miocardica, motiv pentru care aceste fibre se mai numesc si fibre cu raspuns lent. Faza I a potentialului de actiune este produsa printr-un curent de potasiu repolarizant notat itol.

In faza 2 exista concomitent un curent de calciu depolarizant (iCa) si un curent de potasiu repolarizant (iK) care sunt egali din punct de vedere al intensitatii electrice, ceea ce mentine potentialul fibrei miocardice relativ constant. Faza 3 este produsa printr-un curent repolarizant de potasiu, iK. In ceea ce priveste faza 4, acolo unde ea exista, este produsa printr-un curent complex numit curent de pace-maker, la formarea caruia participa un curent de sodiu, un curent de potasiu, iar in ultima portiune a fazei 4 si un curent de calciu. Acesti curenti ionici sunt produsi prin miscarea ionilor respectivi sub influenta gradientului electro-chimic membranar prin unele structuri specifice numite canale ionice. Canalele ionice prezinta selectivitate pentru diferitii ioni implicati in proces existand astfel canale de sodiu, canale de potasiu si canale de calciu. Toate aceste canale ionice stint voltaj-dependente functia lor fiind dependenta de potentialul electric transmembranar, probabil datorita existentei unui senzor de voltaj in componenta acestor canale. Cresterea potentialului electric transmembranar deschide aceste canale activand curentii ionici corespunzatori. Dupa ce au fost deschise voltaj-dependent, cel putin canalele de sodiu si calciu, se inchid automat si trec intr-o stare inactivabila in care canalul nu poate permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis. Perioada de timp cat un canal ionic poate ramane deschis este numita constanta de timp a canalului si ea este de aproximativ 0,5 msec. pentru canalul de sodiu, de cca. 50 msec. pentru canalul de calciu si foarte lunga, de cca. 500 msec., pentru canalul de potasiu. Practic canalele ionice au 3 stari posibile, o stare activabila, in care canalul nu permite trecerea ionilor dar poate fi deschis, o stare deschisa sau activa in care canalul permite trecerea ionilor, si o stare inactivabila, in care canalul nu permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis. In termeni de canale ionice evolutia potentialului de actiune se produce aproximativ dupa cum urmeaza. Cresterea potentialului transmembranar deschide canalele de sodiu si activeaza curentul de sodiu care depolarizeaza rapid fibra miocardica si se produce astfel faza 0 a potentialului de actiune. Dupa aproximativ 0,5 msec., constanta de timp a canalului de sodiu, canalele de sodiu se inchid automat si trec in stare inactivabila, ceea ce opreste depolarizarea sistolica. Depolarizarea sistolica deschide canalele de potasiu si calciu. Canalele de calciu sunt insa asa-numite canale lente, care se deschid de aproximativ 10 ori mai lent decat canalele de potasiu, astfel incat putina vreme dupa inchiderea canalelor de sodiu, singurele canale deschise sunt canalele de potasiu, curentul de potasiu fiind responsabil de producerea fazei 1. La sfarsitul fazei 1, corespunzator latentei canalului lent de calciu, se deschid si aceste canale activand curentul de calciu, curentul de potasiu repolarizant fiind astfel contracarat de curentul de 2

calciu depolarizant si realizandu-se astfel faza 2, de platou. Dupa 50 msec., constanta de timp a canalului de calciu, se inchid automat canalele de calciu si trec in stare inactivabila. Aceasta inactiveaza curentul de calciu depolarizant, singurul curent ionic ramas activ fiind curentul de potasiu care repolarizeaza membrana celulara realizand in acest fel faza 3 a potentialului de actiune. Repolarizarea din faza 3 trece canalele de sodiu si calciu din stare a inactivabila in stare activabila si aceeasi repolarizare inchide canalele de potasiu chiar daca nu a fost atinsa constanta de timp. Aceste proprietati electrofiziologice ale fibrei miocardice stau la baza proprietatilor electrofiziologice ale cordului in ansamblu. Cordul poate fi considerat un sincitiu functional. Depolarizarea unei fibre miocardice deschide canalele de sodiu ale fibrelor miocardice vecine, fibrele vecine se depolarizeaza si in acest fel impulsul circula in intreg miocardul. Viteza cu care impulsul circula in miocard este cu atat mai mare cu cat viteza depolarizarii sistolice este mai mare. Unele medicamente care scad viteza depolarizarii sistolice scad implicit conductibilitatea. Perioada refractara efectiva este definita ca o perioada de timp in care o fibra miocardica nu poate fi depolarizata. In termeni de canale ionice perioada refractara efectiva este corela cu existenta starii inactivabile a canalelor ionice. Unele medicamente care ingreuneaza trecerea canalelor ionice din starea inactivabila in starea activabila cresc durata perioadei refractare efective. Trecerea canalelor din starea inactivabila in starea activabila este realizata insa de repolarizarea fibrei miocardice in faza 3. Cu cat aceasta repolarizare se produce mai tardiv, cu atat perioada refractara efectiva este mai lunga si invers. Unele medicamente care alungesc durata potentialului de actiune determina astfel inclusiv o crestere a perioadei refractare efective pe cand medicamentele care scurteaza durata potentialului de actiune produc implicit o scurtare a perioadei refractare efective. Excitabilitatea fibrei miocardice este, in principiu, cu atat mai mare cu cat canalele de sodiu (sau de calciu in cazul fibrelor cu raspuns lent) se deschid mai usor. Unele medicamente ingreuneaza deschiderea canalelor de sodiu sau de calciu (ingreuneaza trecerea lor din starea activabila in stare activa) si in acest fel scad excitabilitatea. In fine 0 alta proprietate electrofiziologicii a cordului este responsivitatea membranara. Legea responsivitatii membranare spune ca viteza depolarizarii sistolice este cu atat mai mica cu cat depolarizarea incepe de la un potential membranar mai electropozitiv. In acest context medicamentele care produc o depolarizare partiala a fibrei miocardice in repaus scad viteza

depolarizarii sistolice si implicit conductibilitatea. Astfel se explica, spre exemplu, scaderea conductibilitatii produsa de digitalice (a se vedea 37.1. Glicozizii digitalici). Echilibrul dinamic intre parametrii electrofiziologici ai cordului, si in special intre conductibilitate si perioada refractara efectiva asigura buna functionare a cordului. Cand acesti parametrii sunt in echilibru impulsul care ia nastere in nodul sino-atrial circula exclusiv anterograd deoarece retrograd fibrele miocardice sunt in perioada refractara efectiva si nu pot fi depolarizate. Pe parcursul evolutiei sale impulsul poate merge pe cai divergente care ulterior se intalnesc realizand adevarate circuite functionale. Cand pe parcursul unor astfel de circuite apar dezechilibre intre conductibilitate si perioada refractara efectiva pot lua nastere aritmii, asa-numite prin reintrare. Daca, spre exemplu, pe una din ramurile unui astfel de circuit apare o zona de fibre miocardice la care perioada refractara efectiva a crescut mult, de pilda datorita unei ischemii locale, stimulul care circula anterograd poate gasi aceste fibre in perioada refractara efectiva si va fi blocat Stimulul care circula pe celalta ramura a circuitului, cand ajunge in zona de intalnire a celor doua ramuri poate evolua retrograd, deoarece fibrele miocardice din aceasta zona nu au fost depolarizate si nu sunt in perioada refractara. Pana cand stimulul ajunge in zona patologica, fbrele din aceasta zona pot ies din perioada refractara efectiva astfel incat stimulul este condus retrograd s evolueaza in continuare circular generand oaritmie prin reintrare cu frecventa mare. Astfel de aritmii prin reintrare pot fi declanste in zone cu modificari patologice minime de catre depolarizari miocardice precoce (extrasistole). Medicamentele antiaritmice pot opri oaritmie prin reintrare, dar este interesant de semnalat ca aceste medicamente nu refac practic dezechilibrul stricat ci produc dezechilibre suplimentare incompatibile cu existenta circuitului. Unele din aceste medicamente cresc durata perioadei refractare efective fara sa modifice semnificativ conductibilitatea. In aceste conditii stimulul care circula retrograd va gasi fibrele din zona patologica a circuitului in perioada refractara efectiva iar blocul care era unidirectional se transforma iIn bloc bidirectional. Circuitul se intrerupe iar aritmia dispare. Alte medicamente antiaritmice scad conductibilitatea fara sa modifice semnificativ perioada refractara efectiva. In aceste conditii stimulului care circula anterograd ii va trebui un timp mai lung pana sa ajunga in zona patologica, atat de lung incat fibrele din zona patologica apuca sa iasa din perioada refractara efectiva si stimulul este condus la fel ca In conditii normale. Practic blocul unidirectional a fost astfel anulat. Circuitul se intrerupe si aritmia dispare de asemenea. Medicamentele antiaritmice sunt capabile de asemenea sa opreasca o aritmie prin focar ectopic. De obicei in aceasta situatie aceste medicamente scad frecventa de descarcare a impulsurilor in 4

focarul ectopic sub frecventa de descarcare a.impulsurilor in nodul sino-atrial astfel incat nodul sinoatrial Isi poate relua functia sa de pace-maker fiziologic. Unele din medicamentele antiaritmice scad viteza depolarizarii lente diastolice (faza 4). In aceste conditii va fi necesar un timp mai indelungat pentru atingerea potentialului prag de declansare a unui potential de actiune si in astfel scade frecventa de descarcare a impulsurilor in focarul ectopic. Alte medicamente ingreuneaza deschiderea canalului de sodiu sau de calciu scazand deci excitabilitatea. Aceasta presupune ca acest canal poate fi deschis numai la potentiale membranare mai inalte ceea ce necesita un timp mai indelungat chiar in conditiile unei viteze normale de depolarizare lenta diastolica. De asemenea frecventa de descarcare a impulsurilor in focarul ectopic scade. Principalele mecanisme de actiune ale medicamentelor antiaritmice constau in blocarea canelelor de sodiu, blocarea canalelor de calciu, cresterea duratei potentialului de actiune sau blocarea receptorilor 1-adrenergici. Foarte adesea ele se clasifica in patru mari clase de medicamente antiaritmice dupa 0 clasificare initiata de Vaughan- Williams si modificata ulterior. Clasa I cuprinde medicamente care blocheaza canalele de sodiu, clasa II cuprinde medicamente care blocheaza receptorii -adrenergici, clasa III cuprinde medicamente care cresc durata potentialului de actiune, iar clasa IV cuprinde medicamente care blocheaza canalele de calciu. 1. Antiaritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I) Aceasta clasa cuprinde multe medicamente care blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente si au efect antiaritmic. Ele au multe proprietati in comun dar prezinta si unele particularitati. Canalul de sodiu voltaj-dependent prezinta doua porti, una situata intracanalicular, numita poarta m, iar alta situata la capatul intracelular al canalului, numita poarta h. In starea sa activabila canalul este cu poarta m inchisa si cu poarta h deschisa. Cresterea potentialului membranar comanda modificarea pozitiei celor doua porti, dar poarta h raspunde la stimul cu o latenta mai mare decat poarta m. In aceste conditii initial se deschide poarta m, canalul trecand in stare activa, cu ambele porti deschise si, ulterior, in acord cu constanta sa de timp (0,5 msec.), se inchide poarta h, canalul trecand in stare inactivabila, cu poarta m deschisa si poarta h inchisa. In acest fel stimulul care deschide canalul este unul si acelasi cu cel care trece canalul din starea activa in starea inactivabila. 5

Pentru trecerea canalului din starea inactivabila in starea activabila este nevoie de un al doilea stimul si acesta este repolarizarea membranara. Repolarizarea membranara inchide poarta m si deschide poarta h. Situsul de legare al blocantului canalului de sodiu de canalul de sodiu este situat intracanalicular intre cele doua porti. Fixarea blocantului canalului de sodiu de situsul sau receptor determina scaderea intensitatii curentului de sodiu (scade viteza de circulatie a ionilor de sodiu prin canalele de sodiu) si ingreuneaza trecerea canalelor de sodiu dintr-o stare in alta. Scaderea intensitatii curentului de sodiu scade viteza depolarizarii sistolice (panta fazei 0), ceea ce are drept consecinta scaderea conductibilitatii. Toate blocantele canalelor de sodiu scad conductibilitatea desi nu cu aceeasi intensitate. Ingreunarea trecerii canalului din starea activabila in starea activa (ingreunarea deschiderii canalului) scade excitabilitatea, iar ingreunarea trecerii canalului din starea inactivabila in starea activabila (prelungirea duratei starii inactivabile) are drept consecinta alungirea perioadei refractare efective. Dupa cum se arata mai sus insa, perioada refractara efectiva depinde de asemenea de durata potentialului de actiune astfel incat unele dintre blocantele canalelor de sodiu, care scad durata potentialului de actiune (printr-un alt mecanism decat blocarea canalelor de sodiu), nu vor modifica perioada refractara efectiva in ciuda cresterii duratei starii inactivabile a canalelor ionice sau, daca scurtarea duratei potentialului de actiune este suficient de mare, perioada refractara efectiva poate chiar sa scada, in ciuda cresterii duratei starii inactivabile a canelelor ionice. Toate blocantele canalelor de sodiu cresc insa raportul intre durata perioadei refractare efective si durata potentialului de actiune (perioada refractara efectiva devine mai lunga decat ar fi de asteptat sa fie corespunzator duratei potentialului de actiune). Scaderea excitabilitatii este responsabila de eficacitatea acestor medicamente in aritmiile prin focar ectopic iar modificarea raportului intre conductibilitate si perioada refractara efectiva este responsabila de eficacitatea acestor medicamente in aritmiile prin reintrare.

Fig. nr. 4. Reprezentare schematica a canalelor de sodiu voltaj-dependente de la nivelul fibrelor miocardice. Se remarca cele doua portiuni m si h si situsul de legarea blocantelor de sodiu situat intracanalicular intre cele doua porti. Se remarca de asemenea modul de legare a blocantelor 6

canalelor de sodiu de canalele de sodiu in functie de starea acestor canale in stare activa legarea este maxima (reprezentata printr-o sageata continua) in starea inactivabila legarea este de mai mica importanta (reprezentata printr-o sageata discontinua) iar in starea activabila legarea nu este posibila (reprezentata printr-o sageata blocata de poarta m). Faptul ca situsul de legare al blocantelor canalelor de sodiu de canalele de sodiu este situat intracanalicular intre cele 2 porti face ca blocantul sa nu se poata fixa oricand de canal. El se fixeaza foarte bine de canalul ionic cand acesta este in stare activa, cu ambele porti deschise, se fixeaza mai putin bine cand canalul este in stare inactivabila, cu poarta m deschisa si poarta h inchisa, si practic nu se fixeaza deloc cand canalul este in stare activabila, cu poarta m inchisa si poarta h deschisa. Aceasta face ca fixarea moleculelor de blocant de canalele ionice sa se produca practic numai in timpul cand fibra miocardica este depolarizata si sa fie cu atat mai intensa cu cat depolarizarile sunt mai frecvente. Toate acestea confera blocantelor canalelor de sodiu oarecare selectivitate fata de tahiaritmii. Practic de la o depolarizare la alta numarul de canale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul creste pana cand se ajunge la un echilibru in functie de constanta de disociere medicament-canal ionic. Intensitatea efectului acestor medicamente va depinde astfel nu numai de frecventa cordului dar si de viteza cu care disociaza medicamentul de pe canalul ionic. Medicamentele care disociaza foarte usor de pe canalele ionice, cum este spre exemplu lidocaina, vor influenta rutin proprietatile electrofiziologice ale inimii, deoarece in bun a masura molecule le de medicament care s-au fixat de canalele ionice la deschiderea lor precedenta se vor desprinde de aceste canale la deschiderea lor urmatoare. Medicamentele care disociaza greu de pe canalele ionice, cum este spre exemplu encainida, vor avea dimpotriva efecte electrofiziologice foarte intense deoarece de la o depolarizare la alta numarul canalelor ionice blocate creste progresiv. Pe de alta parte se poate aprecia ca imediat dupa terminarea unui potential de actiune va exista o inomogenitate a canalelor de sodiu din punct de vedere functional. Vor exista canale de sodiu de care nu s-a fixat antiaritmicul si pe care repolarizarea le-a trecut din starea inactivabila in stare a activabila concomitent cu canale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul si pe care repolarizarea nu lea trecut inca in stare activabila, deoarece antiaritmicul ingreuneaza acesta trecere. Pe masura ce inaintam in timp tot mai multe canale de sodiu trec din starea inactivabila in starea activabila. Aceasta face ca, daca urmatorul stimul cade in apropiere de stimulul precedent, sa gaseasca foarte multe canale de sodiu in stare inactivabila si sa nu poata produce o depolarizare, pe cand daca el cade la distanta in timp de stimulul precedent sa gaseasca toate canalele de sodiu in stare activabila si sa se

valideze intr-o depolarizare. Toate acestea fac ca blocantele canalelor de sodiu sa prezinte selectivitate rata de biitaile precoce (extrasistole) pe care- le inhiba preferential. In functie de modul cum influenteaza viteza depolarizarii sistolice (faza 0) si durata potentialului de actiune, au fost descrise trei tipuri de antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu care corespund la trei subclase in clasificarea initiata de Vaughan-Williams, notate lA, lE si IC. Subclasa lA de antiaritmice cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprima moderat viteza depolarizarii sistolice si alungesc durata potentialului de actiune, subclasa lE cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprima slab viteza depolarizarii sistolice si scurteaza durata potentialului de actiune, iar subclasa IC cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprima mult viteza depolarizarii sistolice si nu modifica semnificativ durata potentialului de actiune. Subclasa lA are ca reprezentant principal chinidina, un alcaloid din scoarta arborelui cinchona. Medicamentul deprima moderat viteza depolarizarii sistolice si alungeste durata potentialului de actiune prin blocarea canalelor de sodiu. Prin aceste mecanisme chinidina determina scaderea conductibilitatii (ca urmare a scaderii vitezei depolarizarii sistolice), scaderea excitabilitatii (ca urmare a ingreunarii deschiderii canalelor de sodiu), cresterea perioadei refractare efective (atat prin cresterea raportului intre perioada refractara efectiva si durata potentialului de actiune cat si prin alungirea duratei potentialului de actiune). Scaderea excitabilitatii este responsabila de eficacitatea chinidinei in aritmiile prin focar ectopic, iar modificarea raportului intre conductibilitate si perioada refractara efectiva este responsabila de eficacitatea chinidinei in aritmiile prin reintrare. In afara de efectele directe asupra fibrei miocardice chinidina are de asemenea slabe efecte parasimpatolitice (de tip atropinic) care tind sa antagonizeze unele din efectele directe, mai ales pentru dozele mici (efectul parasimpatolitic are intensitate mica astfel incat la doze mari este depasit in intensitate de efectul direct). Astfel, spre exemplu, la doze mici chinidina produce usoara tahicardie prin efect parasimpatolitic pe cand la doze mari produce intotdeuna bradicardie. Asupra nodului atriaventricular, la doze mici tendinta de scadere a vitezei de conducere atrio-ventriculara prin erect direct este contracarata de tendinta de crestere a vitezei de conducere prin efect parasimpatolitic, astfel in cat conductibilitatea practic nu este modificata, in timp ce pentru dozele mari se produce intotdeauna o scadere a vitezei de conducere atrio-ventriculare (efectul parasimpatolitic este slab). Aceste efecte ale chinidinei pot fi evaluate si electrocardiografic. Scaderea vitezei de conducere atrioventriculara are drept expresie electrocardiografica alungirea intervalului PQ sau PR pe electrocardiograma iar alungirea duratei potentialului de actiune are ca expresie electrocardiografica alungirea intervalului QT.

Chinidina este un antiartimic cu spectru larg fiind indicata in foarte multe tipuri de aritmii atriale sau ventriculare: extrasistole ventriculare sau supraventriculare, tahicardii paroxistice ventriculare sau supraventriculare, flutter atrial paroxistic, fibrilatie atriala paroxistica, etc. Eficacitatea este considerata convenabila putand ajunge in jur de 75% din bolnavii tratati. Chinidina prezinta insa frecvente reactii adverse, frecventa acestora atingand cca. 25% din bolnavii tratati, ceea ce face ca medicamentul sa nu fie foarte usor de manuit. Chinidina este relativ greu suportata digestiv putand produce disconfort abdominal, greturi, varsaturi, crampe abdominale. Asupra sistemului nervos central chinidina poate produce ameteli, cefalee, tulburari de auz, tulburari de vedere. Asupra cordului poate produce bloc atria-ventricular sau agravarea unui bloc atriaventricular, deprimarea functiei de pompa a inimii, scaderea tensiunii arteriale. Aceste fenomene toxice, intalnite insa uneori chiar la doze mici la persoanele sensibile, sunt in general cunoscute sub numele de cinconism. Chinidina poate produce de asemenea reactii adverse de tip alergic. Chinidina este considerata absolut contraindicata la bolnavii cu bloc atrio-ventricular complet. La acesti bolnavi, ca urmare a efectului sau antiaritmic, chinidina poate opri activitatea focarului idioventricular astfel incat bolnavul sa intre in asistolie. Prezinta de asemenea risc de asistolie administrarea chinidinei la bolnavii cu bloc atria-ventricular de gradul II deoarece sub efectul chinidinei blocul de gradul II poate evolua catre bloc templet (de gradul Ill) si datorita efectului antiaritmic al chinidinei nu este posibila intrarea in functie a unui focar idio-ventricular. De asemenea chinidina necesita prudenta la bolnavii cu fibrilatia atriala cronica veche. La acesti bolnavi administrarea chinidinei poate opri fibrilatia iar ritmul sinusal astfel instalat poate mobiliza eventuale cheaguri de sange prezente in atrii cu producerea de embolii. Chinidina se administreaza numai pe cale orala (administrarea intravenoasa este considerata extrem de periculoasa). Obisnuit se administreaza initial doze relativ mari ca tratament de atac (de exemplu intre 200-600 mg la 6 ore) iar ulterior se administreaza un tratament de intretinere cu doze mai mici (de exemplu 200-400 mg la 8 ore). Procainamida este un alt antiaritmic din subclasa lA foarte asemanator chinidinei. Practic procainamida are aceleasi efecte farmacodinamice cu chinidina cu exceptia faptului ca proprietatile parasimpatolitice sunt mult mai slab exprimate. Aceasta face ca procainamida sa nu produca niciodata tahicardie si sa scada intotdeauna viteza de conducere atrio-ventriculara. Eficacitatea este similara cu cea a chinidinei dar reactiile adverse, in cazul administrarii orale pe termen lung, sunt mult mai frecvente putand atinge 80% din bolnavii tratati. in principiu sunt tot reactii adverse digestive, cardiace si neurologice. In plus procainamida poate produce unele reactii adverse imunologice 9

sistemice cum ar fi un sindrom lupoid care este insa rar intalnit. Spre deosebire de chinidina procainamida se poate administra pe cale parenterala. Obisnuit procainamida se administreaza pe cale intravenoasa pentru tratamentul diverselor aritmii care reprezinta urgente cardiologice. Administrarea este de obicei de scurta durata, pana la rezolvarea situatiei de urgenta, dupa care, eventual, se continua tratamentul cu un alt antiaritmic. Subclasa IB de antiaritmice are ca medicament prototip lidocaina. Lidocaina este un blocant al canalelor de sodiu care disociaza foarte repede de situsul de legare. In principiu se apreciaza ca moleculele care s-au fixat de canalele de sodiu la o prima depolarizare membranara se desprind de canalele de sodiu la depolarizarea urmatoare. Aceasta face ca lidocaina sa deprime putin viteza depolarizarii sistolice si pe cale de consecinta sa scada putin conductibilitatea. Probabil ca nici excitabilitatea nu este mult scazuta si nici raportul intre perioada refractara efectiva si durata potentialului de actiune nu creste mult. Durata potentialului de actiune este insa scurtata probabil prin deschiderea unor canale de potasiu. Perioada refractara efectiva este putin influentata in sensul reducerii acesteia. Toate acestea fac ca lidocaina sa fie practic lipsita de efecte asupra miocardului normal. In conditii patologice insa, cand fibrele miocardice sunt partial depolarizate si canalele de sodiu raman deschise perioade mai lungi de timp, medicamentul este un bun antiaritmic in special fata de artimiile ventriculare. Din punct de vedere farmacocinetic lidocaina este practic complet metabolizata la prima trecere prin ficat astfel incat nu este eficace ca antiaritmic in administrare orala. In administrare intravenoasa durata persistentei lidocainei in organism este foarte scurta (de ordinul minutelor). In cazul administrarii in perfuzie intravenoasa continua durata efectului lidocainei este aproximativ egala cu durata perfuziei. Lidocaina se utilizeaza ca antiaritmic pentru tratamentul aritmiilor ventriculare. cel mai adesea este recomandata in tratamentul aritmiilor produse de infarctul miocardic acut recent instalat. In asemenea situatii de obicei se administreaza o doza intravenos in bolus de 50-100 mg si daca aritmia raspunde la administrarea de lidocaina se instaleaza o perfuzie intravenoasa continua care sa nu depaseasca 2-4 g lidocaina pe 24 de ore. In artimiile din infarctul miocardic acut durata perfuziei este de obicei in jur de 24-48 de ore dupa care, prin stabilizarea si cicatrizarea zonei infarctizate, de obicei aritmiile nu mai apar. Medicamentul este bine tolerat. Principalele reactii adverse sunt reactii de tip toxic care intereseaza sistemul nervos central. Pot sa apara parestezii, convulsii, deprimare nervos centrala, coma. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cu bloc atria-ventricular total (risc de asistolie ca si in cazul chinidinei) si necesita prudenta la bolnavii hepatici si la bolnavii cu insuficienta cardiaca la care 10

metabolizarea hepatic a este scazuta (in insuficienta cardiaca prin scaderea debitului sanguin hepatic), la care se vor administra doze mai mici. Fenitoina este un alt medicament din subclasa IB ale carui proprietati antiaritmice sunt foarte asemanatoare lidocainei. Difera insa de lidocaina din punct de vedere farmacocinetic. Medicamentul se absoarbe complet dar lent din tubul digestiv. Este utilizat de obicei pentru tratamentul aritmiilor digitalice (care sunt aritmii ventriculare). In aritmiile digitalice, pe langa eficacitatea sa fata de artimiile ventriculare, fenitoina ofera avantajul ca nu influenteaza practic conducerea atrio-ventriculara scazuta adesea de digitalice. Lidocaina nu este avantajoasa in tratamentul aritmiilor digitalice in principal datorita farmacocineticii (trebuie administrata in perfuzie) iar alte antiaritmice deprima in general conductibilitatea. Reactiile adverse constau in afectarea tubului digestiv si a sistemului nervos central. Mexiletina este un antiaritmic oarecum intermediar intre lidocaina si chinidina. Mexiletina deprima moderat viteza depolarizarii sistolice, la fel cu chinidina, dar scurteaza durata potentialului de actiune, la fel cu lidocaina. Din punct de vedere al efectului antiaritmic mexiletina se comporta ca un antiaritmic din clasa IB fiind eficace fata de aritmiile ventriculare. Farmacocinetica medicamentului permite administrarea sa atat pe cale orala cat si in perfuzie intravenoasa. Mexiletina este utilizata pentru tratamentul aritmiilor ventriculare. In aritmiile din infarctul miocardic acut recent instalat de obicei se administreaza in perfuzie intravenoasa. In aritmiile digitalice de obicei se administreaza pe cale orala. Subclasa IC are ca prototip medicamentul encainida care deprima mult viteza depolarizarii sistolice, si prin urmare scade mult conductibilitatea, fara sa modifice semnificativ durata potentialului de actiune si prin urmare nici perioada refractara efectiva. In aceste conditii encainida produce un marcat dezechilibru intre conductibilitate, care scade mult, si perioada refractara efectiva, care este putin influentata. Aceasta face ca encainida sa fie foarte eficace in aritmiile prin reintrare la care blocul functional unidirectional care a slat la baza aritmiei este anulat. Dar intrucat asemenea dezechilibre stau la baza aparitiei aritmiilor prin reintrare, encainida poate produce ea insa astfel de aritmii. Frecventa aritmiilor ventriculare produse de encainida este in jur de 8% iar uneori acestea sunt severe, cum ar fi torsada varfurilor. Encainida este de asemenea foarte eficace in aritmiile prin focar ectopic, probabil prin scaderea marcata a excitabilitatii, medicamentul disociind greu de pe situsul de legare. Se apreciaza ca eficacitatea encainidei, si a altor medicamente din aceasta grupa este de peste 90% din bolnavii tratati. In ciuda eficacitatii foarte mari, riscul reactiilor adverse, in special al aritmiilor, face ca encainida sa fie considerata un antiaritmic de rezerva utilizabil numai in tratamentul aritmiilor maligne, amenintatoare de viata. 11

Flecainida este un alt medicament blocant al canalelor de sodiu care deprima mult viteza depolarizarii sistolice. Spre deosebire de encainida flecainida alungeste insa durata potentialului de actiune, ceea ce o apropie in oarecare masura de antiaritmicele din clasa Ill. Din punct de vedere clinic flecainida se comporta ca un medicament din subclasa IC, fiind un foarte eficace antiaritmic atat fata de aritmiile prin reintrare cat si rata de aritmiile prin focar ectopic, dar prezentand riscul de a produce aritmii ventriculare severe ca reactii adverse, inclusiv torsada varfurilor. Si encainida este considerata tot un antiaritmic de rezerva utilizabil numai pentru tratamentul aritmiilor maligne, amenintatoare de viata. Alte antiaritmice din aceasta clasa, foarte eficace dar cu risc aritmogen si rezervate tratamentului aritmiilor maligne, includ, tocainida, lorcainida, propafenona, s.a. 2. Antiaritmicele blocante adrenergice (clasa II) Toate blocantele 1 adrenergice deprima activitatea miocardica in ansamblul sau producand scaderea excitabilitatii, scaderea conductibilitatii, scaderea frecventei sinusale si scaderea contractilitatii. Scaderea frecventei sinusale permite utilizarea acestor medicamente pentru tratamentul tahicardiilor sinusale. Scaderea excitabilitatii face ca aceste medicamente sa fie utile in tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Eficacitatea acestor medicamente este cu atat mai mare cu cat in producerea aritmiei intervine un mecanism simpatoadrenergic. Astfel se considera, spre exemplu, ca -blocantele sunt medicamente de ales la bolnavii cu tahicardie sinusala, in extrasistolia adultului tanar si la bolnavii cu aritmii cardiace pe fond de hipertiroidism (hormonii tiroidieni potenteaza catecolaminele). Se apreciaza ca exista de asemenea aritmii cardiace datorate unor modificari foarte focalizate ale inervatiei adrenergice, greu de identificat clinic, dar care raspund foarte bine la tratament cu -blocante. Scaderea vitezei de conducere atrio-ventriculare permite utilizarea acestor medicamente pentru controlul frecventei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii supraventriculare, de regula asociate digitalicelor, cand digitalicul singur nu realizeaza un control satisfacator din punct de vedere clinic. Se apreciaza in general ca toate blocantele -adrenergice au eficacitate antiaritmica similara. Teoretic -blocantele cu activitate simpatomimetica intrinseca (agonisti partiali ai receptorilor adrenergici cum sunt pindololul si acebutololul) ar putea avea efect antiaritmic mai slab decat blocantele fara activitate simpatomimetica intrinseca. Unele -blocante prezinta de asemenea un slab efect chinidinic de membrana (propranololul, acebutololul) constand in scaderea usoara a vitezei depolarizarii sistolice (probabil prin blocarea canalelor de sodiu sau prin deschiderea canalelor de 12

potasiu). Teoretic acest efect chinidinic de membrana ar putea aduce un plus de eficacitate antiaritmica dar acest fenomen nu a fost demonstrat. Se considera ca -blocantele sunt foarte bine suportate ca antiaritmice. Reactiile adverse sunt cele datorate blocarii receptorilor adrenergici (agravarea astmului bronsic sau a arteritelor periferice) sau blocarii receptorilor 1-adrenergici (bradicardie excesiva, bloc atria-ventricular sau agravarea unui bloc atria-ventricular preexistent, scaderea functiei de pompa a miocardului si decompensarea unei insuficiente cardiace, hipotensiune arteriala). La bolnavii pulmonari sau la cei cu fenomene de ischemie periferica sunt de preferat blocantele adrenergice sI selective ( blocantele cardio-selective) care necesita totusi prudenta. Obisnuit in tratamentul aritmiilor se prefera administrarea orala a -blocantelor, spre exemplu, propranolol in doze variind intre 80 mg si 320 mg pe 24 de ore, repartizat in 2-4 prize, in functie de raspunsul clinic al bolnavului, sau un alt -blocant in doze echivalente. Pentru tratamentul urgentelor cardiologice se prefera de obicei esmololul care este un blocant cu o durata foarte scurta de actiune, el fiind metabolizat foarte rapid (timp de injumatatire de aproximativ 9 minute) prin intermediul unor esteraze la nivelul hematiilor. Efectul esmololului fiind controlabil, medicamentul se poate administra intravenos. 3. Antiaritmicele care prelungesc durata potentialului de actiune (clasa Ill) Aceasta grupa cuprinde un numar de 3 medicamente antiaritmice (amiodarona, sotalolul si bretiliul) care cresc mult durata potentialului de actiune, fara sa modifice semnificativ viteza depolarizarii sistolice. Este posibil ca aceasta prelungire a duratei potentialului de actiune sa fie datorata blocarii canalelor de potasiu. Prin cresterea duratei potentialului de actiune aceste medicamente prelungesc mult perioada refractara efectiva. Datorita faptului ca nu modifica substantial viteza depolarizarii sistolice, conductibilitatea este insa putin influentata. Acest dezechilibru intre conductibilitate, care este putin influentata, si perioada refractara efectiva, care este muIt crescuta, explica eficacitatea foarte mare a acestor medicamente in tratamentul aritmiilor prin reintrare, ele transformand blocul functional unidirectional in bloc bidirectional. Eficacitatea lor in aritmiile prin reintrare este similara antiaritmicelor din clasa IC (de tip encainida). La fel ca in cazul antiaritmicelor din clasa IC insa, si aceste medicamente pot prezenta risc aritmogen, putand produce cu o frecventa de pana la 8% aritmii ventriculare, uneori severe, cum este spre exemplu torsada varfurilor. Din aceste considerente si antiaritmicele din clasa Ill, la fel ca

13

antiaritrnicele din clasa IC, sunt considerate antiaritrnice de rezerva, utile numai in tratamentul aritmiilor maligne, amenintatoare de viata. Amiodarona, pe langa proprietatile clasei din care face parte, prezinta efecte bradicardizante si este de asemenea un foarte bun antianginos. Nu se utilizeaza ca antianginos datorita riscurilor pe care le prezinta si care sunt mai mari decal ale altor medicamente antianginoase, dar probabil ca este de ales la bolnavii cu aritmii amenintatoare de viata care sunt in acelasi timp anginosi. Farmacocinetica amiodaronei se caracterizeaza printr-o eliminare lenta cu acumularea sa in organism. Uneori poate realiza depozite in anurnite zone ale organismului. Poate realiza astfel depozite pigmentare la nivelul corneei cu producerea de tulburari de vedere. Depozitarea la nivelul tegumentelor poate fi cauza de fenomene de fotosensibilizare. Amiodarona poate de asemenea afecta glanda tiroida, uneori producand fenomene de hipotiroidism, alteori fenomene de hipertiroidism. Foarte rar a fost descrisa de asemenea o afectare a ficatului. Sotalolul este un blocant, dar pe langa efectul blocant prelungeste mult durata potentialului de actiune astfel incat proprietatile lui antiaritmice corespund acestei clasei Ill. In cazul sotalolului insa, riscul aritmiilor ventriculare creste paralel cu intensitatea efectului blocant. Monitorizarea intensitatii blocarii adrenergice (de exemplu, prin monitorizarea duratei intervalului PQ san PR pe electrocardiograma) ca expresie a riscului aritmogen, poate creste siguranta utilizarii clinice a acestui antiaritmic. Bretiliul este un antiaritmic de administrare intravenoasa care creste foarte mult pragul fibrilatiei ventriculare. Este util in tratamentul urgentelor cardiologice. Pe langa efectele caracteristice grupei din care face parte bretiliul determina de asemenea eliberarea de catecolamine in fanta sinaptica astfel incat este tahicardizant. 4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV) In aceasta grupa sunt incluse medicamente care blocheaza canalele de calciu de la nivelul cordului cum ar fi blocantele de calciu cu structura fenilalchilaminica, de tipul verapamilului, sau blocantele de calciu cu structura benzotiazepinica, de tipul diltiazemului. Nu sunt incluse insa blocantele de calciu cu structura dihidropiridinica, de tipul nifedipinei, care, in conditii clinice, practic nu au efect asupra cordului. Blocarea canalelor de calciu face ca aceste medicamente sa produca asupra fibrelor rniocardice cu raspuns lent, a caror depolarizare sistolica se produce prin intermediul unui curent de calciu, efecte asemanatoare cu cele produse de blocantele canalelor de sodiu asupra fibrelor

14

miocardice cu raspuns rapid, a caror depolarizare sistolica se produce prin intermediul unor canale de sodiu. Asupra fibrelor miocardice cu raspuns lent, situate supraventricular, aceste medicamente scad viteza depolarizarii sistolice si deci scad conductibilitatea, scad excitabilitatea, prin ingreunarea deschiderii canalelor de calciu, si alungesc perioada refractara efectiva, prin ingreunarea trecerii canalului de calciu din starea inactivabila in starea activabila. Asupra fibrelor miocardice cu raspuns rapid blocantele canalelor de calciu scad intensitatea curentului de calciu in faza de platou, ceea ce are drept consecinta scaderea contractilitatii. In concluzie aceste medicamente deprima activitatea cardiaca in ansamblul sau scazand frecventa cardiaca, excitabilitatea, conductibilitatea si contractilitatea si crescand perioada refractara efectiva. Asupra vaselor de sange produc vasodilatatie. Vasodilatatia si deprimarea cordului determina scaderea tensiunii arteriale. Ele sunt antiaritmice eficace in toate tipurile de aritmii supraventriculare dar sunt considerate in general ineficace in aritmiile ventriculare. Verapamilul este medicamentul cel mai utilizat din aceasta grupa. Se poate utiliza ca antiaritmic in toate tipurile de aritmii supraventriculare, in tratament de fond se administreaza pe cale orala iar in urgente se administreaza pe cale intravenoasa. Principalele reactii adverse constau in cele care rezulta din deprimarea activitatii cardiace (bradicardie excesiva, bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atria-ventricular preexistent, deprimarea contractilitatii si eventual decompensarea unei insuficiente cardiace) si hipotensiune arteriala (se apreciaza ca este contraindicata administrarea de verapamil daca tensiunea arteriala sistolica este mai mica de 100 mm Hg.). Avand in vedere ca efectele verapamilului sunt foarte asemanatoare cu efectele blocantelor, asocierea celor doua tipuri de medicamente necesita foarte multa prudenta datorita cresterii riscului de reactii adverse. Diltiazemul este un medicament in buna masura asemanator cu verapamilul. Se apreciaza insa ca deprimarea cardiaca produsa de verapamil este mai slaba dar vasodilatatia sistemica este mai intensa. Alte medicamente antiaritmice Exista unele substante ale coror efecte antiaritmice sunt recunoscute dar care nu pot fi incadrate in nici una din cele 4 clase ale clasificarii initiata de Vaughan- Williams. Din punct de vedere istoric si de exemplaritate se impure discutarea initial a acetilcolinei. 15

Acetilcolina deprima cordul sub toate aspectele scazand conductibilitatea, excitabilitatea, contractilitatea si frecventa cardiaca la nivel supraventricular (ventriculii nu sunt inervati vagal). Aceste efecte se manifesta prin intermediul unor receptori muscarinici, probabil in special receptori de tip M2. Prin intermediul acestor receptori acetilcolina deschide canale de potasiu crescand intensitatea curentului transmembranar de potasiu. Aceasta determina hiperpolarizare membranara in repaus, diminuarea vitezei depolarizarii sistolice si scurtarea duratei potentialului de actiune. Hiperpolarizarea este probabil responsabila de scaderea excitabilitatii, scaderea vitezei depolarizarii sistolice de scaderea conductibilitatii, iar scurtarea duratei potentialului de actiune determina scurtarea duratei perioadei refractare efective. Scaderea excitabilitatii poate fi la baza unui efect antiaritmic in aritmiile prin focar ectopic. Dezechilibrul intre conductibilitate si perioada refractara efectiva face ca acetilcolina sa fie eficace in artimiile prin reintrare. Acetilcolina a fost utilizata ca antiaritmic dar astazi nu mai este interesanta ca medicament. Prin intermediul acetilcolinei endogene actioneaza insa asa-numitele manevre vagale, manevre prin care se stimuleaza reflex nervul vag, ceea ce determina eliberarea de acetilcolina in sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului. Aceste manevre vagale sunt considerate cert eficace in oprirea unor aritmii paroxistice supraventriculare. Tot prin intermediul acetilcolinei actioneaza edrofoniul, un anticolinesterazic asa-zis reversibil cu durata foarte scurta de actiune. Edrofoniul creste disponibilul de acetilcolina in sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului putand opri o aritmie paroxistica supraventriculara. Efectul edrofoniului este considerat mai intens decate cel produs prin manevrele vagale, de aceea se administreaza de obicei daca manevrele vagale s-au dovedit ineficace (de altfel manevrele vagale sunt si mai simplu de administrat si sunt mai bine suportate decat edrofoniul). Adenozina este de asemenea un medicament eficace ca antiaritmic in special in tahiaritmiile paroxistice supraventriculare prin reintrare. Mecanismul de actiune al adenozinei ca antiaritmic nu este clar explicat. Medicamentul actioneaza prin intermediul unor receptori specifici, numiti receptori adenozinici si care sunt din categoria receptorilor cuplati cu proteine G, si deschide canalele de potasiu dependente de acetilcolina. Prin deschiderea acestor canale produce hiperpolarizare membranara de repaus, scade viteza depolarizarii sistolice si scurteaza durata potentialului de actiune si, implicit, durata perioadei refractare efective. Durata scurta a efectului face ca adenozina sa nu implice riscuri majore cel mai

16

important risc este oprirea cordului. Se apreciaza insa ca oprirea activitatii cardiace nu depaseste niciodata 6 secunde si chiar este un element important in oprirea aritmiei. In fine, trebuie amintit de digitalice. Glicozidele tonicardiace sunt medicamente utilizate in tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare pentru scderea frecventei ventriculare, in principiu cu mentinerea aritmiei. Digitalicele sunt in primul rand medicamente aritmogene. In anumite situatii insa digitalicele pot opri o aritmie. Aceasta se datoreaza probabil dezechilibrului intre conductibilitate, care scade, si perioada refractara efectiva, care este scurtata prin scurtarea duratei potentialului de actiune.

17