DIABETUL ZAHARAT Introducere Principalul efect fiziologic al insulinei este meninerea unui nivel sczut al glicemiei, contracarnd efectele

hiperglicemiante ale multor hormoni din organism. Insulina regleaz nu numai metabolismul glucidic, dar influeneaz i celelalte metabolisme: stimuleaz lipogeneza i inhib lipoliza i stimulez transportul transmembranar al aminoacizilor. Are i efecte comune cu factorul de cretere insulin li!e "I#$%&, stimulnd sinteza A'( ului i creterea celular. Sinteza insulinei se realizeaz )n celulele beta pancreatice. Iniial se sintetizeaz o molecula mare preproinsulina. *lterior are loc clivarea fragmentului semnal pre ")n cisternele reticulului endoplasmatic& rezultnd proinsulina. Proinsulina trece in aparatul #olgi, unde sub aciunea a dou endopeptidaze este scindat )ntr o molecul de insulin i o molecul de peptid + "+P,&. Insulina este stocata )n granulele celulelor pancreatice sub forma de he-amer cu .n/0. In momentul stimulrii celulelor beta pancreatice, granulele isi elibereaza continutul in sange. +P, este o molecul fr funcie biologic care se secret echimolecular cu insulina. Importana dozrii acestui peptid este de a distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul e-ogen. "fig%&

Fig1. Sinteza insulinei Secreia insulinei este stimulat de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul incretinelor, hormonul de crestere, estrogeni, progesteron, acetilcolina, adrenalina prin activarea receptorilor beta adrenergici1 este inhibat de somatostatin si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa adrenergici. 'intre acesti factori, glice ia este cel mai puternic secretogog. Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitat de / transportori specifici: #2*3% i #2*3/. #2*3% se gaseste la nivelul tuturor organelor interne i are o afinitate mare pentru glucoz pe cnd #2*3/ se gsete in celulele beta pancreatice i )n ficat. Are afinitate mica pentru glucoz ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta pancreatice numai la concentratii serice mari ale glucozei. 3otui transportorii transmembranari ai glucozei nu reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece numarul de receptori este mult mai mare comparativ cu numarul de molecule de glucoz care intr )n celulele beta )n condiii fiziologice.

#lucoza intracelular este convertit rapid la glucoz 4 fosfat "#4P& de catre gluco!inaza 5 enzima care are un 6m inalt adic o afinitate sczut pentru glucoz. Aceast enzim reprezint etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic i implicit in reglarea secreiei de insulin. #4P va intra rapid in glicoliz i ulterior ciclul 6rebs, genernd A3P. +reterea concentraiei de A3P va inchide canalele de 60 5A3P dependente ceea ce va determina depolarizerea celulei, cu deschiderea canalelor de calciu i cresterea influ-ului acestui ion. +oncentratia crescuta intracelulara de calciu va determina migrarea granuleleor de stoca7 din citoplasma catre membrana cu eliberarea continutului in spatiul e-tracelular "fig/&. Aceste canale de 60 A3P dependente au devenit o int terapeutic pentru subiecii cu hiperglicemie secundar unei insuficiente secreii de insulin. 'intre factorii stimulatori ai secreiei de insulin, o atenie deosebit se acord incretinelor, hormoni secretai la nivel intestinal )n prezena alimentelor. Aceti hormoni sunt #2P % "glucagons li!e peptide %& i #IP "glucose dependent insulinotropic peptide& "fig./&.

$ig. /. $actorii care influenteaza secretia insulinei

!L"#1 este secretat de catre celulele enteroendocrine 2 din ileon si colon in principal, dar secundar si de catre duoden si 7e7un )n prezena alimentelor. Principalele efecte fiziologice ale #2P % sunt : stimularea secreiei de insulin dependent de glucoz inhibarea secreiei de glucagon

inhibarea, la nivel gastric, a secreiei acide inhibarea evacurii stomacului, ceea ce va conduce la apriia senzaiei de saietate i implicit la reducerea apetitului. 8n consecin #2P % influennd secreia de insulin i de glucagon va determina scderea semnificativ a nivelului glicemiei postprandial. 3otui efectul #2P % asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de )n7umtaire foarte scurt de apro-imativ / minute, fiind degradat de o peptidaz numit di$e$tidil $e$tidaza I% &D"" I%'. #2P % ii e-ercit efectele prin activarea unui receptor membranar "#2P %9& de tip :serpentin;, care traverseaz membrana celuler de < ori i care are ca mesager secund cA=P i care va stimula protein !inaza A "P6A&. 3otui e-ist i efecte ale #2P % independente de cA=P. Alte efecte ale #2P % includ: proliferarea si e-pansiunea celulelor beta pancreatice, cu reducerea apoptozei acestora1 creterea e-presiei transportorului #2*3/ ct si a gluco!inazei la nivelul celulelor beta pancreatice.

Fig (. In)luenta *i$erglice iei asu$ra secretiei de insulina

De)iniia dia+etului za*arat *n pacient este diagnosticat cu diabet zaharat "'.&, dac are unul din urmtoarele simptome:

>

Prezena simptomelor clasice: poliurie, polidipsie, cetonurie, scderea rapid )n greutate i creterea glicemiei1 +reterea glicemiei ? %/4mg@dl, la mai mult de o determinare1 2a testul de toleran la glucoza oral "33#A& 5valorile sunt de tipul scderii toleranei la glucoz "B3#&: la %h ? /CCmg@dl, la /h %DC /CCmg@dl, cu glicemie a 7eun normal, sau curb de tip '.1 ,lasi)icarea dia+etului za*arat '. tip % sau '.I' '. tip / sau '.(I' 5 /a nonobez /b obez =A'E FmaturitG onset diabetes of the Goung; 5 se manifest pn la apro-./H ani, dar mai frecvent )ntre I %>ani. Be caracterizeaz printr o disfuncie a celulei beta insulinare pancreatice. Pacienii nu prezint rezisten la insulin. ,ste transmis autosomal recesiv1 defectele )ntlnite: defect de gluco!inaz "gen ce se gsete pe cromozomul I&1 defect pe cromozomul /C, care clinic se manifest cu scderea toleranei la glucoz, pn la semne clinice de '.1 >CJ devin insulino necesitani. '. secundar 5 )n afeciuni ale pancreasului "inflmatorii, tumorale, etc& hemocromatoz hormonal "endocrin& 5 hipersecreie de hormoni hiperglicemiani "adrenalin, glucagon, cortizol, hormon de cretere& indus de medicamente "glucocorticoizii, diureticele& sdr. genetice #estaional 5 se declaneaz pe timpul sarcinii i )n general se normalizeaz dup natere. Bcderea toleranei la glucoz "B3#& actual se numeste prediabet Fizio$atologie 3oate tipurile de '. se caracterizeaz prin deficit de funcie a insulinei 'eficiena de insulin se caracterizeaz prin: scderea prelurii glucozei de ctre esuturi ")n mod normal insulina stimuleaz deplasarea transportorilor pentru glucoz, numii i #2*3 D, din citoplasm la nivelul membranei&1 )n consecin celulele insulinodependente nu vor mai putea utiliza glucoza ca material energetic1 crete producia de glucoz prin activarea gluconeogenezei i scade utilizarea acesteia de catre tesuturi crete catabolismul proteinelor crete lipoliza, furnizndu se celulelor acizi grai ca substrat energetic 8n consecin se produc urmtoarele modificri biochimice: Kiperglicemie #licozurie 'iurez osmotic 'epleie de electrolii +reterea aminoacizilor serici cu pierderea acestora prin urin +reterea acizilor grai liberi "A#2& )n plasm Activarea cetogenezei cu cetonemie si cetonurie In final se instaleaz deshidratarea i acidoza

$ig. D ,fectele deficitului de insulin:

,fectele deficitului de insulin "$ig. D& : Asupra utilizrii glucozei L glicogenoliza, glucozei din ficat M hiperglicemie Lgluconeogeneza M L eliberarea

Asupra metabolismului lipidic L lipoliza M Leliberarea de A#2 )n snge, Leliberarea de glicerol M material pt. #(# +reterea A#2 )n snge M a7ung )n ficat, unde sunt esterificai la trigliceride care sunt e-portate )n snge sub forma particulelor N2'2M e-creia de N2'2, cu creterea trigliceridelor principala modificare a metabolismului lipidic )n diabetul zaharat. B a observat c la diabetici +,3P "proteina transportoare de esteri de colesterol& are activitate crescut i de aceea e-ist un transport accelerat de trigliceride din N2'2 )n K'2 i transport de esteri de colesterol din K'2 )n N2'2. 8n consecin scade cantitatea de colesterol esterificat din fraciunea K'2 "scade K'2 colesterolul& cu creterea riscului aterogen. Acumulndu se esteri de colesterol )n fraciunea N2'2 M crete i colesterolul total )n snge. =ai mult, din N2'2MI'2Mparticule 2'2 cu concentraie mare de esteri de colesterol i cu diametru mic care sunt mai aterogene. Particulele I'2, ca i chilomicronii remaneni au timp de reziden mai lung )n snge deoarece liporotein lipaza este deficitar, iar apo, este glicozilat. 8n concluzie modificrile lipidice din '. sunt: Parametru (ormal '.(I' '.I' Kb A%c >.H H.<J <,4 O /,HJ P,4O/,DJ + pept. C,< %,PQ@2 %,%/ O C,4PQ@2 C,C%OC,C% C,/ C,4nmol@2 +3 /CC //Cmg@dl LL L 3A# %HC /CCmg@dl LLL ( K'2 + >H 4Hmg@dl RR R ApoS C,4H %,>g@2 LL L +3@K'2 + D LL L +,3P ( LL I(B*2I(A 4 /Hm*@2 (@L@ R R ,fecte asupra metabolismului proteic sunt indirecte )n mod normal insulina favorizeaz transportul aminoacizilor )n celul ")n special )n esutul muscular&, cu R aminoacidemiei i a pierderii renale a aminoacizilor. 3ransportorul pentru aminoacizi e diferit de cel pentru glucoz. 8n '. aminoacizii sunt utilizai pt gluconeogenez i se pierd prin filtrul renal. =ai mult, are loc glicozilarea proteinelor cu fi-area neenzimatic a glucozei pe resturile de lizin ale proteinelor. Proteinele glicate sunt nefunionale i antigenice i sunt supuse uor o-idrii rezultnd proteine glicoo-idate. 'e e-. 2'2 glicoo-idate iniiaz rapid procesele de formare a celulelor spumoase. Aceste particule determin disfuncia endoteliului cu scderea fibrinolizei1 apoA glicat nu mai stimuleaz 2+A3 aceasta va avea activitate sczut i )n consecin formarea particulelor K'2 antiaterogene este deficitar1 apo+II glicat nu mai stimuleaz lipoprotein lipazaM are activitate sczut i )n consecin trigliceridele plasmatice vor crete. 3oate aceste fenomeme vor iniia un proces aterosclerotic accelerat la pacientul diabetic. -onitorizarea dia+eticilor !lice ia Pt. diagnostic sunt necesare / determinri la care glicemia ?%/4mg@dl. *rmrirea tratamentului se face )n funcie de acest parametru. Ideal la diabetici ar trebui s fie normal <C %%Cmg@dl )n sngele venos. 'e reinut c )n plasm valoarea glicemiei e cu %C %HJ mai mare dect )n snge total.

TT!. &testul de toleran/ la glucoza oral/' Indicaii rude de gradul I i II cu diabet hiperlipemie colesterol total ? /DCmg@dl, 2'2 colesterol ?%>Cmg@dl, 3#? /DCmg@dl obezitate K3A hiperglicemie de sarcin Precauii nu se efectueaz la subiecii cu infecii intercurente ")n faza acut& sau )n faza de recuperare dup o afeciune grav # +I la traumatizai +I la subieci sub corticoterapie sau tiazide +I )n ulcer duodenal dup ingestia de glucoz h. intestinali se vor secreta )n conc. crescut inducnd hiperglicemia1 +I )n caz de rezecie gastric 5 absorbia glucozei e mai rapid rezultnd un pea! hiperglicemic mai rapid i mai )nalt. +I in caz de valori sczute ale 6 i =g 5 pot mima un '.T )n caz de post prelungit, 33#A trebuie amnat. +A, diuretice "sulfonamide, ac. etacrinic&, la-ative pot da rezultate fals pozitive de tipul B3#1 Pacientul trebuie s aib o alimentaie fr restricie "cel puin /CCmg glucide pe zi& cu cel puin > zile )naintea testului i sunt +I e-erciiile fizice intense. 'e asemena e +I fumatul )n timpul testului. 3estul se efectueaz dup un post de cel puin D Hh cnd pacientul nu consum dect ap. Be recolteaz snge i urin1 Be administreaz <Hg de glc. )n /HC >CCml de ap. 8n timpul testului pacientul trebuie s stea )ntins pe partea dr.pt. a facilita evacuarea gastric . 'ac glicemia nu se poate msura imediat, recoltarea sangelui trebuie efectuat pe (a$. !licozuria Prezena glicozuriei nu e suficient pt. un diagnostic de '. deoarece pot apare rezultate fals pozitive, de e-emplu la subiecii cu prag renal sczut. Pragul renal normal este %<C %PCmg@dl. H+A1c &*e oglo+ina glicozilat/' #lucoza reacioneaz spontan, neenzimatic cu gruprile amino ale Kb rezultnd Kb glicat. (ivelul de glicare este proporional cu valoarea glicemiei. +um hematiile au o durat de via de %/C zile, rezult c acest parametru reprezint o msur a statusului glicemic pt. o peroad de apro-. > luni. , indicat a se repeta de / > luni. (ormal > H.<J. "roteine $las atice glicate +omponenta cea mai abundent 5albumina are 3%@/ de %C %H zile. +a mar!er al glicozilrii neenzimatice a albuminei se folosete fructozamina. Are avanta7e fa de KbA%c mai ales )n diabetul gestaional.

Autoanticor$ii Ac anti Insulin 5 se )ntlnesc la %CCJ din copiii cu '. mai mici de H ani1 se )ntlnesc numai la /CJ din adulii cu '.I'

<

)n prezena lor contraindicat dozarea insulinei Ac anti insule 2angerhans apar la ICJ dintre subiecii cu '.I', frecvent cu civa ani )naintea instalrii '.. Ac. anti glutamat decarbo-ilaz "#A'& prezeni la <C PCJ dintre subiecii cu '.I', fiind detectai cu cteva luni@ani anterior declanrii '.. Be indic dozarea lor la rudele de gradul I al unui diabetic insulinodependent. 'ac persoana se depisteaz pozitiv, aceasta va declana un '. care iniial va fi cu scderea rezervelor de insulin i secundar insulinodependent. -icroal+u inuria 9eprezint pierderea renal de albumin peste nivelul normal admis "normal U /Cmg@/Dh& (u e-ist o metod standard +olectarea urinii se face dup o noapte de somn ,-primarea se face )n mg@/Dh sau ca raport albumin@creatinin1 Parametru de detectare a instalrii nefropatiei cnd valoarea devine ? >CCmg@/Dh B a constatat c un control riguros al '. i al K3A i eventual ultilizarea inhibitorilor de enzim de conversie )ntrzie instalarea i progresul nefropatiei diabetice. ,or$ii cetonici Bunt acetoacetatul, betahidro-ibutiratul i acetona. Be pot doza i cantitativ )n sgv, fiind utili pt diferenierea comelor. Insulina 0i $e$tidul , Be dozeaz pt depistarea cauzelor unor hipoglicemii Pt a estima insulina rezidual la un pacient cu '. Pt a evalua modalitatea de rspuns a celulei beta pancreatice la subiecii cu Ac anti insulin "suspeci de '. gr.I& Pt determinarea rezistentei la insulina, eventual incadrarea in sdr. metabolic 5 cand subiectul are in general valori ale glicemiei la limita superioara a normalului, sau usor crescute, sau o curba glicemica de tipul scaderea a tolerantei la glucoza iar valorile insulinei si peptidului + sunt crescute 'intre cei / parametri, peptidul + este mai fidel deoarece are timp de in7umatatire mai mare decat al insulinei si Fsansa; de al depista in ser este mult mai mare "3 %@/ al insulinei este scurt, de apro-. H minute, fiind rapid degradata de proteaze nespecifice din ser&. ,o $licaiile eta+olice ale DZ 1.,etoacidoza dia+etic/ Poate fi prima manifestare a unui '. sau poate aprea la pacieni care au omis o doz de Ins sau doza de Ins devine insuficient datorit hipersecreiei hormonilor hiperglicemiani sau a altor cauze de stres "infecii, traumatisme, e-erciii fizice e-cesive, efort psihic intens& Bemne clinice deshidratare, cetoz, hiperventilaie Be datoreaz deficitului de insulin cu hipersecreia hormonilor hiperglicemiani KiperglicemiaM creterea osmolaritii plasmei ceea ce va determina deshidratare celular i diurez osmotic cu pierdere de (a, 6, ap, +a. M scade volumul plasmatic apar corpii cetonici care stimuleaz centrul vomei1 apare acidoz metabolic cu fals hiper!aliemie1 este parial compensat prin hiperventilaie i scderea p+A/ 1 acidoza va determina influ- de K0 intracelular cu ieirea 6. paraclinic 5 (a (@ sczut

6 5 crescut@( ureea 5 crescut secundar deshidratrii sau hipercatabolismului proteic statusul acido bazic: V+A/ totalWvenos este f. sczut@ uneori sub H mmol@2 )n sgv arterial pK, p+A/ , pA/ acidoz metabolic cu scderea compensatorie a p+A/ . /. ,o a *i$erglice ic/ noncetoacidozic/ *i$eros olar/ "+K(K& 8n general sunt pacieni vrstnici cu '. tip /. Au )n general, funcia renal compromis i de aceea pierderile de ap i electrolii sunt importante. Poate fi prima manifestare a unui diabet. Be instaleaz hiperglicemie cu deshidratare i creterea osmolaritii plasmei dar cu cetonemie i cetonurie absent. 'eshidratarea va determina redistribuirea circulaiei sanguine producndu se hipo-ie )n unele teritorii. Kipo-ia va determina acumulare de (A'K )n mitocondrie care va determina transformarea acetoacetat )n X hidro-ibutirat i astfel cetonuria e absent. +rete acidul lactic. 3ratamentul e identic cu al comei cetoacidozice cu e-cepia faptului c se administreaz soluii hipotonice saline "i nu izotonice& 0 Ins 8n general pacienii dup acest episod acut nu necesit continuarea tratamentului cu insulin. 'eoareceau risc crescut de tromboz se administreaz anticoagulante. (. ,o a lactacide ic/ Apare )n cazuri e-treme cnd perfuzia unui esut este afectat foarte mult datorit unei deshidratri marcate sau datorit unor factori care precipit decompensarea metabolic "infecii severe, I=& Ano-ia tisular determin acidoz lactic . +etoacidoza diabetic +K(K Acidoza lactic #licemie mg@dl Y>CC Y4CC Z/CC #licozurie pozitiva pozitiv pozitiv Fanion gap ; Y%4 Z%4 Y%4 " (:P %4mmol@2& Asmolaritatea plasmei apro-.>/C Y>>C Z>/C "(U >/Cmosm@!gK/A& +etonemie@ urie poz (eg"Xhidro-ibutirat neg prez& K+A> "mmol@2& Z%H Y/C Z%H pK Z<,>H <,>H <,DH Z<,/H p+A/ Z>H >H DH Z>H 2actat "(U%4mg@dl& Z>H Z>H YDH Peptid + "(: C,< ZC,< Y%,P Y%,P %,PQg@2&