Anexa 2

GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN DISTONIILE PRIMARE SI SINDROAMELE DISTONIE-PLUS

O revizuire sistematica a diag !sticu"ui i tratame tu"ui dist! iei #rimare $idi!#atice% i a si dr!ame"!r dist! ie-#"us& Ra#!rtu" Gru#u"ui de Lucru a" E'NS(MDS-ES $)**+%

Cuvinte cheie: clasificare, diagnostic, distonie, genetic, tratament. Scopul acestui ghid este de a sintetiza datele din literatur i de a elabora recomandri bazate pe dovezi pentru distonia primara si distonia-plus. istonia primara si distonia-plus sunt afeciuni cronice si adesea invalidante, cu un spectru clinic larg, prezente mai ales la persoane tinere. S-a efectuat o cercetare computerizata a sintezelor din bazele de date !" #$%" si "!&AS" '()**-()*+ februarie 2,,-.. Au fost adunate citarile relevante din #ibraria Cochrane. iagnosticul i clasificarea distoniei sunt de mare importan pentru managementul adecvat, informarea prognostica i consilierea genetic ale pacien ilor. Se sugereaza avizul expertului. /estarea genetic pentru gena 0/-( impreuna cu consilierea genetic sunt recomandate la pacienii cu distonie primar cu debut al bolii sub v1rsta de 2, de ani i la cei care au o ruda afectata cu boala debutata precoce. 3ezultatul pozitiv al testarii genetice pentru distonie 'de ex. 0/-(. nu este suficient pentru stabilirea diagnosticului de distonie. 4acien ii cu mioclonii trebuie testai pentru gena -sarcoglican ' 0/-((.. 5iecare pacient cu distonie cu debut precoce, fr un diagnostic alternativ, trebuie s primeasc un test cu levo-dopa. $magistica cerebrala nu este necesara de rutina la pacientul adult care prezint un diagnostic cert de distonie primar, in schimb este necesara la populaia pediatrica. /oxina botulinic de tip A 'sau de tip & dac exist rezisten la tipul A. poate fi privita ca prima linie de tratament pentru distonia cranian primara 'cu excepia distoniei oromandibulare. sau pentru distonia cervical si poate fi eficace in crampa scriitorului. %u exist date actuale care 1

s compare direct eficacitatea clinica i sigurana toxinei botulinice tip A'&/A. cu cea de tip &'&/-&.. Stimularea cerebral profund ' &S. a globului palid este considerata o opiune bun de tratament, mai ales 6n distonia generalizat sau cervical, dup ce medica ia sau toxina botulinic nu au adus o ameliorare adecvat. enervarea periferic selectiv este o procedur sigur, indicat exclusiv in distonia cervical. Administrarea de baclofen intratecal poate fi indicat pacientilor la care distonia secundar se combin cu spasticitate. "ficacitatea i tolerabilitatea absolute i relative ale medicaiei din distonie, inclusiv ale anticolinergicelor i antidopaminergicelor, nu sunt indea7uns studiate i nu se pot face recomandri bazate pe dovezi care s ghideze prescrierea acestor medicamente.

O,iective 8biectivul acestui 9rup de #ucru a fost de a revizui literatura cu privire la diagnosticul :i tratamentul distoniei primare :i ale distoniei-plus i de a elabora recomandri bazate pe dovezi 6n aceste privin;e. I tr!ducere istonia se caracterizeaz prin contrac ii musculare susinute, ce cauzeaz frecvent micri de torsiune repetitive sau posturi anormale <(,2=. e i este considerat o afeciune rar, este probabil subdiagnosticat sau nediagnosticat din cauza lipsei criteriilor clinice specifice. >n studiu recent care a evaluat capacitatea neurologilor cu diferite nivele de experien 6n domeniul tulburrilor de micare de a recunoate o distonie focal cu debut la adult a demonstrat un important dezacord 6n privin a diagnosticului, mai ales la examinatorii cu mai putina experien <2=. 4revalena distoniei este greu de evaluat. 4e baza celor mai bune estimari de prevalena disponibile, prevalenta distoniei primare este de ((,(:(,,,,, persoane pentru cazurile cu debut precoce la persoanele de na ionalitate iudaic Ash?enazi din zona %e@-0or?-ului, *,:(,,,,, locuitori pentru cazurile cu debut tardiv din nordul Angliei si de 2,,:(,,,,, persoane pentru cazurile cu debut tardiv din populaia peste -, de ani a $taliei <A=. istonia primar i distonia-plus sunt boli cronice, adesea invalidante, cu un spectru clinic larg, mai ales la persoanele tinere. omeniile de interes particular sunt diagnosticul diferen ial cu alte tulburari de micare, diagnosticul etiologic, tratamentul medicamentos, interventiile chirurgicale i consilierea genetic. 2

Strategia de c-utare S-a efectuat o cercetare computerizata a bazelor de date !" #$%" si "!&AS" '()** - februarie 2,,-., utilizand o combinatie de cuvinte din text si de termeni !eSB: CDdistonieDD, CDblefarospasmDD, CDtorticolisDD, CDcrampa scriitoruluiDD, CDsindrom !eigeDD, CDdisfonieDD si CDsensibilitate si specificitateE sau FdiagnosticE, si Fstudiu clinicE sau Falocare randomizataE sau Futilizare terapeuticE limitate la studiile la om. Au fost evaluate #ibraria Cochrane si listele de referin;e ale tuturor articolelor primare :i de sintez cunoscute, pentru identificarea citrilor importante. %u s-au aplicat restric ii legate de limba 6n care au fost scrise studiile. Studiile de diagnostic, testele diagnostice :i diferitele tratamente pentru pacien;ii cu distonie au fost evaluate :i clasificate pe nivele A-C, 6n conformitate cu recomandrile "5%S pentru grupurile de lucru :tiin;ifice <-=. Acolo unde au existat doar dovezi de clasa $G dar s-a putut a7unge la un consens, s-au propus indica ii de bun practic medical. Met!da de ati gere a c! se su"ui 3ezultatele cutarii 6n literatur au fost trimise prin e-mail fiecrui membru al 9rupului de #ucru pentru comentarii. 4re edintele 9rupului de #ucru a elaborat o prim variant de manuscris, bazat pe rezultatele evalurilor :i sintezelor datelor din literatur i pe comentariile membrilor comisiei. Acest document i recomandrile au fost discutate de membrii 9rupului de #ucru, p1n la atingerea unui consens, 6n cadrul 6nt1lnirii care a avut loc la !ilano 6n ((-(2 februarie 2,,-. Rezu"tate Diag !stic Cutarea diagnosticului de distonie 6n literatura de specialitate a eviden iat absen;a unor ghiduri sau revizuiri sistematice ale subiectului. Au fost identificate dou articole de consens <(,*=, dou rapoarte a unor seminarii sau grupuri de lucru <+,H=, *) de studii primare asupra diagnosticului clinic i 2)2 studii primare destinate acurateii diagnostice a diverselor teste de laborator. intre studiile primare, au fost identificate * studii de cohort, 22 de studii caz-control, 2 studii transversale i 2+ serii de cazuri clinice.

C"asi.icare Clasificarea distoniei se bazeaz pe 2 criterii: 'a. etiologieI 'b. v1rsta la debutul simptomelorI 'c. distribu ia regiunilor corpului afectate 'tabelul (.. Clasificarea etiologica delimiteaza distonia primar 'idiopatic., 6n care distonia este singurul semn clinic, fr alte cauze exogene sau boli ereditare sau degenerative identificabile de formele non-primare, 6n care distonia este de obicei doar unul dintre semnele clinice. istonia-plus este definit ca distonie combinat cu alte tulburri de micare, de exemplu mioclonii sau
Ta,e"u" /0 Clasificarea distoniilor bazat pe 2 axe
Du#a cauza $ eti!"!gic % Primare ( idiopatice ): distonia este singurul semn clinic si nu exista o cauza exogena identificabila, sau alta boala mostenita sau degenerativa . "x.: distonia 0/-(

Distonia plus: distonia este un semn clinic dominant, dar se asociaza cu ale anomalii motorii. %u sunt dovezi de neurodegenerare. "x.: distonia mioclonica 0/ -(( Heredo-degenative: distonia este un semn proeminent alaturi de alte caracteristici neurologice ale tulburarilor neurodegenerative. "x.: boala Jilson Secundare: distonia este un simptom intr-o conditie neurologica bine identificata, precum leziunile cerebrale focale, expunerea la medicamente sau chimicale. "x.: distonia datorata unei tumori cebrale, distonia perioadei off din boala 4ar?inson Paroxistice: distonia apare in episoade scurte, intre care totul este normal. Aceste tulburari sunt clasificate ca idiopatice ' adesea apar cazuri familiale, dar uneori si cazuri sporadice . sau simptomatice determinate de o mare varietate de cauze. Se cunosc trei forme principale functie de factorul trigger. $n diskinezia paroxistica kinesigena ( PKD, DYT-9 ) atacurile sunt induse de o miscare bruscaI in distonia paroxistica indusa de efort ( PED ) de eforturi comune ca mersul, inotul, iar in forma non-kinesigena ( P KD, DYT-! ) de alcool, cafea, ceai, etc. S-a mai descris o forma fami"ia"a comp"exa cu P KD si spasticitate ( DYT-#$ )% Du#a varsta de de,ut Debut precoce: ' definit variabil intre KLM 2, N 2, ani .: de obicei incepe la picior sau brat, apoi frecvent progreseaza si implica si alte membre si trunchiul. Debut tardiv: de obicei debuteaza la gat ' incluzand laringele ., la muschii cranieni sau la un brat. /inde sa ramana localizatacu restrictie a progresiei catre muschii adiacenti. Du#a distri,utia a at!mica& Focala: o singura regiune a corpului ' ex.: crampa scriitorului, blrfarospasm .

Segmentala: regiuni anatomice aflate in contiguitate' ex.: cranial si cervical, cervical si membrul superior . Multifocala: regiuni anatomice aflate in non-contiguitate ' membru superior si membru

inferior, cranial si membru superior . Generali ata: ambele membre inferioare si cel putin inca o alta zona a corpului ' de obicei unul sau ambele brate . Hemidistonia: 7umatate a corpului ' de obicei secundara unei leziuni structurale in ggl. bazali de partea contralaterala .

par?insonism. istonia paroxistic este caracterizat de episoade scurte de distonie cu intervale de normalitate intre ele. istonia primar si distonia-plus, fie ele sporadice sau familiale, sunt considerate boli de origine genetic in ma7oritatea cazurilor. !anifestrile clinice ale distoniei reprezint o combina ie de micri i posturi distonice care creeaz o postura de torsiune sustinuta 'distonia de torsiune.. 4osturile distonice pot precede apariia micrilor distonice i 6n cazuri rare pot persista fr ca aceste micri s apar 'distonie fix. <)=. istonia are anumite manifestri specifice care pot fi recunoscute la examenul clinic. Giteza contraciilor din mi:crile distonice poate fi lent sau rapid, 6ns 6n momentul maxim al micrii, ea este susinut. Contraciile au aproape 6ntotdeauna un caracter direc ional sau de asumare a unei posturi stabil. istonia se agraveaz 6n cursul micrilor voluntare i poate aprea numai 6n cazul unor actiuni voluntare specifice 'distonie specifica unei actiuni.<(,= sau poate fi ameliorat temporar de actiuni voluntare sau gesturi specifice 'gesturi antagoniste, denumite si trucuri senzoriale. <((,(2=. 5recvent apare fenomenul de Fover-flo@E ce const 6n extinderea mi crilor distonice la alte pri ale corpului 6n momentul activrii segmentului afectat. istonia manifestat ca i tremor poate precede apari ia posturilor cert anormale. ou articole au fost dedicate posibilit;ii de diferen iere clinic 6ntre formele primare :i non-primare de distonie <(2,(A=. Comitetul a considerat c dovezile provenite din aceste studii 'ambele de nivel $G. nu permit utilizarea criteriilor lor ca i indicatori pentru o clasificare etiologic. Rec!ma d-ri i i dicatii de ,u - #ractic- medica"-

$/%

iagnosticul i clasificarea distoniei sunt foarte importante pentru managementul adecvat, informa;ia prognostic, consilierea genetic i tratament 'indica;ie de bun practic medical..

$)% #ipsa testelor diagnostice specifice face necesar opinia unui expert 6n domeniu. Ondrumarea catre un specialist 6n tulburri de mi care cre te acurateea diagnosticului <2= 'indicatie de bun practic medical.. $1% istonia si distonia-plus pot fi diagnosticate doar pe baza examenului neurologic, dar variatele forme etiologice de boli neurodegenerative si distonii secundare nu pot fi diferentiate doar pe baza examinrii neurologice 'indica;ie de bun practic medical..

Uti"izarea teste"!r ge etice 2 diag !stic 3i c! si"iere oar gena 0/-( a fost identificat pentru formele primare de distonie <(-=. istonia 0/-( apare tipic 6n copilrie si incepe la nivelul unui membru, progresand treptat catre o form generalizat. /otusi sunt descrise multe exceptii de la aceasta prezentare tipica. Alte fenotipuri de distonie primar au fost descrise: 0/-2, 0/-A, 0/-*, 0/-+ i 0/-(2 <(*=. Corelaiile genotip-fenotip au fost examinate in distonia 0/-( si a fost publicat un studiu de clasa $$ <(+=. /estarea 0/-( are o specificitate de p1n la (,,P la pacientii cu distonie cu istoric familial pozitiv i care prezint constant micri i posturi torsionale sau direc ionale. Aceasta a dus la recomandarea ca investigarea genetic s se realizeze numai la pacienii cu astfel de manifestri <(+,(H=I aceste dovezi au fost totusi obinute de la populaia iudaic Ash?enazi american i nu se aplic 6n mod necesar i 6n cazul populaiei de origine vest-european <()=. 4entru pacientii cu distonie de torsiune primar, v1rsta la debut sub 2, de ani, debutul la un membru i istoricul familial pozitiv sunt cei 2 predictori cruciali ai acurateei diagnostice a testrii genetice pentru 0/-( <()-2(= 'dovada de clasa a $$$-a.. Au fost descrii purttori asimptomatici ai mutaiei genetice 0/-(I penetrana distoniei 0/-( este considerat 6n 7ur de 2,P. Au fost descrise patru mari sindroame distonie-plus. Cea mai frecvent form este distonia responsiv la levo-dopa, care este legat de gena 0/-- '9CB(I 9/4-ciclohidrolaza $.. Aceast este o boala tratabil i adesea nediagnosticata, pentru care trebuie fcut efortul de asigurare a 6

unui diagnostic corect. 5enotipul clasic const 6ntr-o distonie cu debut in copilrie, uneori cu sindrom par?insonian asociat i cu rspuns sus inut la doze mici de levo-dopa, cu fluctuaii diurne, pacientii fiind mai putin afectati dimineata i mai mult 6n cursul serii <22=. /otu i, au fost descrise mai multe forme atipice i mai multe mutaii distincte <22= 'a se vedea baza de date a lui %. &lau i &. /honQ: http:LL@@@.bhA.orgLbiomdbl.html.. ac testarea genetic pentru gena 9CB-( este negativ, trebuie luate 6n considerare mutaiile par?inei, deoarece cele dou boli sunt uneori dificil de difereniat <2A=. %u exist nici o dovad care s sustina ghiduri de testare genetic. S-a propus efectuarea unui test terapeutic si diagnostic cu levo-dopa <2-= 'clasa $G. sau efectuarea testelor auxiliare de diagnostic. /estul de 6nccare cu fenilalanin i dozarea 6n #C3 a metaboli ilor dopaminei i a pterinei pot fi complementare pentru diagnostic <2*-2H=, dar nu exist dovezi clare cu privire la valoarea lor predictiv. Astfel, se pastreaza recomandarea ca toi pacienii cu distonie cu debut precoce fr un diagnostic alternativ s efectueze un test la #evo-dopa. istonia mioclonic este caracterizat prin debut 6n copilrieI simptomele iniiale constau de obicei 6n clonii rapide i distonie ce afecteaz 6n principal g1tul i membrele superioare, cu o afectare predominanta musculaturii proximale si progresie lenta <2)=. !iocloniile i distonia sunt ameliorate impresionant prin ingestia de alcool pentru multi dar nu toti pacienii <2,=. C1nd aspectul fenotipic este caracteristic i transmiterea este de tip dominant, peste -, P din pacien i au muta ia genei 0/-(( 'gena pentru sarcoglican. <2(-2A=. 9ena pentru 0/-(2 'A/4(A2. este afectat 6n distonia cu par?insonism cu debut rapid, care este o boala rar cu debut 6n copilrie i la adultul t1nr, c1nd pacienii dezvolt distonie, bradi?inezie, instabilitate postural, dizartrie i disfagie dealungul unei perioade de c1teva ore la c1tea sptm1ni <2-=. A fost identificat o gen pentru 4%R -CDparoxismal non ?inesigenic dQstoniaDD numit 0/-H. Aceast boal este caracterizat prin episoade de coreo-distonie ce dureaz mai multe ore i sunt induse de cafea, ceai, alcool i oboseal <2*=. Au fost descrise cazuri sporadice dar i cazuri familiale cu frecven mai mare i transmitere autozomal dominant <2+=. On toate cazurile de 4%R cu fenotip tipic au fost descrise muta ii 6n gena regulatorului ( al miofibrilogenezei '!3-(. <2H-A,=. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"7

$/% testarea genetic pentru 0/-( i consiliereagenetic sunt recomandate la pacienii cu distonie primar i debut sub v1rsta de 2, ani <2,= 'nivel &.. $)% la pacienii cu distonie primar cu debut peste v1rsta de 2, ani testarea genetic pentru 0/-( poate fi fcut dac 6n istoricul familial exist o persoan cu distonie cu debut precoce <2,,2(= 'nivel &.. $1% testarea pentru 0/-( 6n scop diagnostic nu este recomandat la pacienii cu debut al distoniei peste v1rsta de 2, ani i care au fie distonie cranio-cervical focal, fie cei care nu au 6n istoric o rud cu distonie cu debut precoce <2,,2(= 'nivel &.. $4% testarea pentru gena 0/-( nu este recomandat la pacien ii asimptomatici incluz1nd aici persoanele cu v1rsta peste (H ani care sunt rude cu un pacient cu distonie familial. /estarea genetic pozitiv pentru distonie 0/-( nu este suficient pentru diagnosticul de distonie dec1t dac este simptomatic <2,,A(= 'nivel &.. $5% un test diagnostic cu #evo-dopa trebuie 6ncercat la to i pacien ii cu distonie cu debut precoce i care nu au un diagnostic alternativ <2-= 'indicaie de bun practic medical.. $+% 4acienii cu mioclonii ce afecteaz braele sau g1tul trebuie testa i pentru gena 0/-(( mai ales dac au un istoric familial pozitiv de transmitere autozomal dominant <2(= 'indica ie de bun practic medical.. $6% /estarea genetic pentru gena 4%R ' 0/-H. nu este disponibil 6n mod curent dar poate deveni o posibilitate 6n viitorul apropiat 'indica ie de bun practic medical.. Uti"izarea studii"!r e"ectr!.izi!"!gice 2 dist! iei diag !sticu" i c"asi.icarea

iverse tehnici electrofiziologice pot fi folosite 6n documentarea anomaliilor funcionale i pot fi de folos 6n diagnosticul diferen ial, evaluarea fiziopatologiei i direcionarea in7ectrilor cu toxin botulinic '&o%/.. Studiul electromiografic de suprafa arat co-contracia 6ntre mu chii cu func ii antagoniste fenomenul de CDoverflo@DD 6n muchii care nu particip 6n mi carea distonic i configuraia anormal a pattern-ului trifazic al mi crilor balistice <A2-A*=. Studiile reflexelor spinale i ale trunchiului arat o excitabilitate crescut a interneuronilr spinali i din trunchiul cerebral, care este fie limitat la zona afectat fie este extins 6n arii adiacente 6n distonia focal <A+--(=. 8

Studiile efectuate prin stimulare magnetic transcranian-/!S au artat scderea inhibiiei intracorticale, scderea duratei de lini te i recrutare crescut, anormal a potenialelor evocate motorii prin cre terea intensit ii stimulrii i al gradului de contracie muscular <-2--A=. Anomaliile testelor neurofiziologice efectuate pentru excitabilitate cortical au fost raportate la purttorii de gen 0/-( simptomatici c1t i asipmtomaticiI spre deosebire de excitabilitatea cortical, anomaliile de excitabilitate spinal au fost gsite doar la pacienii simptomatici. /oate studiile neurofiziologice 6n distonie sunt studii de clasa $G fiind studii efectuate 6n condi ii de caz control fr randomizare. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) testarea electrofiziologic nu este recomandat de rutin pentru diagnosticul sau clasificarea distonieiI totu i pot fi folosite la pacienii la care manifestrile clinice sunt insuficiente pentru a pune diagnosticul de distonie <A2,A*= 'indicaie de bun practic medical.. Uti"izarea imagisticii cere,ra"e #e tru diag !sticu" #!zitiv de dist! ie !a7oritatea autorilor sunt de acord c studiile de imagistic prin rezonan magnetic cerebral convenionale sau structurale au aspect normal. Ontradevr un $3! normal poate fi un argument 6n plus c distonia este primar. >n studiu $3! conven ional de clasa $G a artat anomalii bilaterale de semnal /2 6n nucleii lenticulari 6n distonia cervical primarI aceste anomalii au fost evideniate doar prin calcularea valorilor /2 i nu au fost observate anomalii de semnal la inspec ia vizual a imaginilor pe secven a /2. 4rin ecosonografie transcranian au fost demonstrate hipersonorit i 6n nucleii lenticulari, predominant 6n globus pallidus contralateral la pacien ii cu debut tardiv al unei distonii focale <-*= 'clasa $G.. 4rin studii cu functional $3! au fost descoperite aspecte importante pentru 6nelegerea mecanismelor distoniilor primare sau secundare. Studii de clasa $G efectuate pe serii de pacien i cu blefarospasm <-+=, crampa scriitorului <-H,-)= i alte distonii focale ale braului <*,= au demonstrat c diverse structuri profunde i arii corticale pot fi activate 6n distonia primar. "xaminri prin morfometrie bazat pe voxeli au artat o cre tere 6n densitatea sau volumul unor arii diferite cum ar fi cerebelul, ganglionii bazali i cortexul somato-senzitiv primar <*(,*2=I aceste modificri au fost interpretate ca fiind modificri de neuroplasticitate secundare utilizrii frecvente. /omografia cu emisie de pozitroni cu diver i trasori au evideniat informaii privind ariile cu un metabolism anormal 6n diferite tipuri de distonie 6n condi ii fiziologice diferite '6n timpul micrilor involuntare sau 6n timpul somnului.I 9

informaii care aduc 6n prim plan rolul cerebelului i al structurilor subcorticale vs. ariile corticale 6n fiziopatologia distoniei <*2,*A= 'clasa $G.. On prezent pentru a diferenia 6ntre o distonie- plus de ctre pacien ii cu par?insonism i distonie secundar se poate efectua imagistic prin S4"C/ folosind liganzi pentru transportatorul dopamineiI aceat metod este mult mai ieftin dec1t 4"/-ul i are o disponibilitate mare. 4acien ii cu distonie dopa-resonsiv prezint un aspect normal la S4"C/, pe c1nd pacien ii cu boal 4ar?inson cu debut precoce prezint o reducere a captrii ligandului 6n corpul striat <*-= 'clasa $G.. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) imagistica S%C nu este necesar 6n mod curent la un pacient cu o suspiciune mare de distonie primar, deoarece la ace ti pacieni imagistica cerebral nu prezint modificri <**= 'indica ie de bun practic medical.. (2) $magistica cerebral structural este necesar pentru screening-ul diferitelor forme de distonie secundar, 6n special 6n popula ia pediatric datorit unui spectru clinic larg al distoniei la ace ti pacieni <*+= 'indicaie de bun practic medical.. (3) $3! este de preferat examenului prin tomografie computerizat cu excepia, cazurilor c1nd se suspicioneaz calcificri ale creierului 'indicaie de bun practic medical.. (4) %u este nici o dovad c metodele imagistice sofisticate 'morfometrie bazat pe voxeli, J$, 5!3$. au vreun rol 6n diagnosticul sau clasificarea distoniei 'indicaie de bun practic medical.. Tratame t T!7i a ,!tu"i ic/ratamentul cu toxin botulinic-&o%/ a fost recomandat pentru blefarospasm, disfonia spasmodic prin adduc ia corzilor vocale, distonia oromandibular i distonia cervical printr-o declara ie de consens a $nstitutului %aional de Sntate '%ational $nstitutes of Bealth. <*H=. /ratmentul cu &o%/ pentru distonia cervical a fost analizat 6n patru revie@-uri Cochrane. 4rimul revie@ a evaluat tratamentul cu &o%/-A i a inclus rezultate din (2 studii randomizate 4lacebo controlate care au inclus *H, de pacien i urmrii pe o perioad medie de *-(* sptm1ni. /oate aceste studii au raportat un beneficiu prin administrarea unei singure in7ectri de &o%/-A dar nu a produs dovezi privind eficacitatea pe termen lung. >rmrind pacien ii tratai anterior 10

cu &o%/-A s-a observat c eficiena in7ectrilor s-a meninut pe termen lung la ma7oritatea pacienilor. Cele mai frecvente reacii adverse secundare &o%/ au fost disfagia, uscciunea g1tului, durere la locul de in7ectare i odinofagie sau uscciunea gurii. !a7oritatea acestor reac ii adverse au fost minime sau moderateI nu au fost observate efecte adverse ma7ore sau anomalii de laborator 6n urma in7ectrii &o%/-A <*)=. Al doilea revie@ a evaluat serotipul & al &o%/ i a inclus 2,H pacieni urmrii pe o perioad de (* sptm1ni '2 studii multicentrice efectuate 6n S>A.. /o i pacienii 6nainte de a fi inclu i 6n acest studiu au primit anterior acestor studii in7ectri cu &o%/-A. 8 singur in7ectare cu &o%/-& la ace ti pacieni a dus la 6mbuntirea simptomatologiei distoniei cervicale <+,=I o concluzie similar a fost exprimat 6ntr-un alt revie@ care a evaluat aceste 2 studii <+(=. Al treilea revie@ a comparat in7ectarea cu &o%/-A vs. &o%/-& dar nu exist nici un rezultat preliminar al acestui studiu <+2=, astfel nu exist dovezi privind eficacitatea clinic i sigurana comparrii celor dou serotipuri. >ltimul revie@ a analizat un studiu randomizat care a comparat &o%/-A i trihexifenidilul la ** de pacien i cu distonie cervical i a evideniat superioritatea &o%/-A <+2=. 4entru evidenierea eficacitii &o%/-A pentru tratamentul blefarospasmului un revie@ Cochrane a fost 6nceput, 6ns autorii nu au gsit studii randomizate controlate de calitate care s demonstreze eficien a utilizrii &o%/-A la aceti pacieni <+A=. >n revie@ efectuat asupra -- de studii deschise efectuate pe A2A, de pacieni din 2H de ri a raportat o rat de succes al toxinei botulinice serotip A 6n tratamentul blefarospasmului de aproximativ ),P <+-=. On cazul distoniei laringiene un revie@ Cochrane efectuat asupra unui studiu randomizat nu a putut extrage o concluzie privind eficien a tratamentului cu &o%/ la aceti pacieni pentru toate subtipurile de disfonie spasmodic <+*=. 8 meta-analiz recent <++= a analizat eficacitatea &o%/-A la pacien ii cu crampa scriitorului i a inclus trei studii de clasa $$$ care au demonstrat eficiena in7ectrii de toxin botulinic. >n studiu randomizat de clasa $$-a a comparat costurile i eficiena administrrii de toxin botulinic la domiciliul pacien ilor, de ctre asistente instruite special 6n acest scop fa de administrarea de rutin practicat de ctre personalul medical dintr-o clini de specialitate. 4acien ii inclui 6n studiu aveau diferite forme de distonie: torticolis spasmodic, blefarospasm, distonii segmentare, hemidistonie sau distonie generalizat. Studiul a 11

demonstrat c administrarea la domiciliul pacien ilor a toxinei botulinice de ctre asistent special instruite a fost la fel de eficient i sigur ca i administrarea prin servicul standard spitalicescI 6n plus pacien ii au preferat acest regim de in7ectare. ei costurile %ational Bealth SQstem au fost mai mari pentru grupul care a efectuat in7ectri la domiciliu, costurile globale au fost mai mici dec1t prin regimul clasic intraspitalicesc. <+H=. 3ecomandri i indicaii de bun practic medical (1) /oxina botulinic serotip A ' sau serotip & dac pacientul are rezisten la seotilul A. reprezint prima linie de tratament pentru distonia cranial 'cu excepia distoniei oro-mandibulare. i pentru distonia cervical <+A,+-= '%ivel A.. (2) in cauza numrului crescut de pacieni care necesit administrri frecvente de toxin botulinic sarcina efecturii in7ectarilor se poate transfera asistentelor special instruite pentru acest tratament cu excepia cazurilor complexe 6n care este necesar ghida7 electromiografic pentru efectuarea in7ectrilor <+H= '%ivel &..

(3) &o%/-a poate fi un tratament la pacien ii cu crampa scriitorului <++= '%ivel C.. A"te tratame te: un singur revie@ este disponibil pentru evaluarea altor tipuri de tratamente simptomatice <+H=. Medicaia a tic!"i ergicou mici studii de clasa $$$ au evaluat rolul trihexifenidilului comparativ cu placebo la pacienii cu distonie cu debut 6n copilrie sau distonii secundare <+),H,=. Acestea au artat un beneficiu de-a lungul unei perioade scurte de nou luni de urmrire <H,= i dup 2,A ani de urmrire <+)=. Spre deosebire de aceste studii , un studiu transversal efectuat la pacien ii cu distonie cu debut cranial la adult <H(= nu a demonstrat nici o diferen 6ntre anticolinergicele centrale, periferice i placebo la pacienii cu distonie cervical. >n studiu retrospectiv de clasa $G efectuat la la pacien ii cu distonie cu debut tardiv <H2= nu a demonstrat nici un beneficiu 6n urma administrrii de anticolinergice la aceti pacieni i a concluzionat c numai o minoritate din pacien i a rspuns la tratament. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) "ficacitatea absolut i comparativ i tolerabilitatea anticolinergicelor 6n tratatmentul distoniei nu este bine documentat la adul i i nu exist 12

nici o dovad de eficien a acestor medicamente la adul iI astfel nu se poate face nici o recomandare cu privire la acest tratament 'indicaie de bun practic medical.. Tratame t a tie#i"e#tic ou studii randomizate transversale, dublu orb placebo-controlate ce au testat eficacitatea gamma-vinQl 9A&A ' ase pacieni. i acidului valproic 'cinci pacieni. au fost efectuate. Aceste studii au fost considerate nereprezentative din cauza numrului mic de pacien i 'clasa $G. <H2,HA=. /oate celelalte studi sunt reprezentate de serii de cazuri ce au evaluat efectele benzodiazepineor sau carbamazepinei 6n distonie. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) %u exist dovezi care s susin administrarea acestui tip de tratament 'indicaie de bun practic medical. Medicame te a ti-d!#ami ergice %u exist studii controlate care s eviden ieze efectul acestui tip de tratament. Studii de clasa $G au raportat un beneficiu simptomatic dup adminstrarea de neuroleptice clasice cum ar fi Baloperidolul sau 4imozida <++,H-=. /etrabenazina i-a dovedit eficiena 6ntr-un studiu randomizat dublu-orb care a fost considerat de clasa $G din cauza numrului mic de pacien i inclui <H*=. "ficacitatea acestui medicament a fost demonstrat din nou 6n serii de cazuri mari 'clasa $G. de pacieni cu diverse tulburri de micare incluz1nd distonia urmrii retrospectiv timp de *,* ano <H+=. /oate studiile disponibile sunt tot de clasa $G ceea ce face insuficient evaluarea efectului tetrabenazinei. 3isperidona a fost evaluat 6n dou studii de clasa $G la pacien i cu duverse forme de distonie i nu a dovedit nici un efect benefic. On mod asemntor un studiu de clasa $G care a folosit tiapridalul i trei studii care au folosit clozapina nu au demonstrat nici un beneficiu. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) %u exist nici o dovad c medica ia anti-dopaminergic are vreun beneficiu 6n tratamentul distoniilor 'indica ie de bun practic medical..

Tratame tu" D!#ami ergic

13

#evo- opa reprezint tratamentul de elecie pentru distonia responsiv la dopamin. %u exist dovezi care s susin folosirea #evo- opei la pacien ii cu alte tipuri de distonie. 4acientul cu distonie responsiv la dopamin prezint de obicei un beneficiu pe termen lung 6n urma acestui tratament cu cele mai mici doze de levo-dopa posibile. ozele la care rspund ace ti pacieni variaz considerabil: pe c1nd unii pacien i au nevoie de doze mici , alii au nevoie de suplimentarea dozelor. >n studiu efectuat la pacien ii cu distonie responsiv la levo-dopa a artat ca nu exist nici o diferen 6ntre beneficiul pe termen lung i cel pe termen scurt <HH=. !ulte studii necontrolate au artat un beneficiu simptomatic pentru reducerea sindromului par?insonian i a distoniei cu doze ce au variat de la (,, mgLzi <H)= p1n la +-, mgLzi <),=. 8 serie de cazuri ce a investigat efectul levo-dopa la 2, pacien i cu distonie responsiv la levo-dopa a artat un beneficiu simptomatic la o doz medie de 2A2,2 mgLzi la pacienii cu dis?inezii i la cei fr dis?inezii la o doz medie de (H),( mgLziI a fost observat 6n plus o rela ie invers proporional 6ntre doza de levo-dopa i durata tratamentului <)(=. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) #a un pacient cu distonie responsiv la levo-dopa este necesar iniierea tratamentului cronic cu acest medicament i a7ustarea dozelor p1n la obinerea unui beneficiu simptomatic <)(= 'indica ie de bun practic medical.. A"te medicame te >n studiu de clasa $ a evaluat efectul acut al nabilonului 'agonist de receptor canabinoid. dar nu a artat nici un beneficiu la pacien ii cu distonie <)2=. Alte studii de clasa $G au evaluat efectulalcoolului, lidocainei, difenhidramin, #/riptofan, tizanidin sau estrogeni fr vreun beneficiu semnificativ. Tratame tu" c8irurgica" poate fi 6mptit 6n urmtoarele categorii: &S-deep brain stimulation, miotomieLdenervare periferic selectiv, administrarea de baclofen intratecal, proceduri neurochirurgicale prin cateter de radiofrecven i alte tehnici experimentale. Stimu"area cere,ra"- #r!.u dStimularea cerebral profund a talamusului sau globului palid a fost folosit la diveri pacieni cu forme diferite de boal, in special la cei la care tratamentul edicamentos nu i-a mai atins eficacitatea. On prezent exist un consens in care se afirm c pacien ii cu distonie generalizat 'form famialialaLsporadic. i cei cu distonie cervical complex sunt principaliii 14

candidai pentru o eventual interven ie chirurgical pentru stimularea cerebral profund <)2=. &S a fost aprobat de ctre 5 A pentru tratamentul distoniei numai 6n cazuri grave 6n care este necesar reducerea simptomelor distoniei cu scop FumanitarE si are indicatie aprobata in >niunea "uropeana. /oate studiile publicate p1n 6n prezent pentru aceast tehnic 6n distonie sunt de clasa $G cu excepia unui studiu recent de clasa $$$ efectuat la pacien i cu distonie generalizat <)A=. up &S a fost observat o secven specific 6n evoluia distoniei: 6n primele ore sau zile este ameliorat tremorul distoni,miocloniile i contraciile fazice, pe c1nd postura distonic 'care are un caracter tonic. se amelioreaz dup o perioad lung de tratament de sptm1ni <)A-)+=. Dist! ia #rimar- vs0 dist! ia secu darup stimularea cerebral profund la pacien ii cu distonie primar a fost observat o rat de ameliorare de A,-),P folosind scalele curente de severitate a distonieI 6n cazul distoniei secundare rata de ameliorare este mult mai mic <)2,)H=. i te"e tratame tu"ui cu D9S 9lobus pallidus-partea intern '94i. este considerat inta principal pentru &SI pe l1ng aceast locaie au fost luate in considerare alte inte cum ar fi talamusul ventro-lateral pentru distonia secundar. 8 alt int invocat a fost nucleul subtalamic, ins din cauza numrului mic de date despre acest subiect nu se pot face recomandri de stimulare cerebral profund 6n afar de 9pi. Dist! ia ge era"izatCele mai semnificative rezultate au fost ob inute folosind &S pentru populaia pediatric cu distonie generalizat 0/-(, cu o ameliorare simtomatic obinut la A,P p1n la ), P din cazuri <))=. easmenea la pacienii aduli cu distonie generalizat fr genotip 0/-( a fost observat o rat asemntoare de ameliorare simptomatic <)--)+=. 4entru a investiga beneficiul &S asupra 94i bilateral la pacien ii cu distonie generalizat a fost efectuat un studiu de clasa $$$ 6n 5ran a, multicentric cu evaluare de tip orb a rezultatelor clinice <)A=. 4rocentul mediu de ameliorarea a scorului ob inut prin scara &ur?e-5ahn-!arsden dup stimularea cerebral profund 6n 94i bilateral a fost de -AP i reducerea scorului de dizabilitatea a fost de AAP. Dist! ia cervica"-

15

&S pentru 94i a fost luat 6n considerare la pacien ii cu distonie cervical care nu erau candidai ideali pentru procedur de denervare periferic: pacienii cu tremor distonic al capului i mioclonii, antecolis, laterocolis, retrocolis i combinaii de micri i posturi distonice complexe. "valuarea post-operatorie a fost fcut folosind scara F /oronto Jestern Spasmodic /orticolis 3ating ScaleE-/JS/3S. #a (-2 doi ani ameliorarea scorului de severitate a fost 6n medie de -, p1n la +,P, scorul de dizabilitate s-a micorat cu *,-+,P i scorul de durere a sczut cu -,-*,P <)H,(,,,(,(=. 4entru stimularea cronic se folosesc valori mai mari ale amplitudinii i volta7ului undei de stimulare dac1t 6n boala 4ar?inson ceea ce 6nseamn un consum mai mare de energie i o via mai scurt a bateriilor care trebuiesc inlocuite la doi ani sau chiar mai repede. 4ierderea puterii bateriei este urmat de reapariia unor simtome severe de distonie ce necesit adesea evaluare de urgen. Au aprut trei probleme legate de siguran a acestor dispozitive: complicaii legate de intervenia chirurgical, efecte adverse induse de stimularea creierului i disfuncionaliti ale aparaturii de stimulare. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) Stimularea cerebral profund a globului palid reprezint o op iune terapeutic la pacienii cu distonie cervical sau generalizat dup ce tratamentul medicamentos sau in7ectarea de toxin botulinic nu mai reuesc s controleze simptomele bolii. &S este considerat o opiune de tratament de linia a doua pentru distonie generalizat dar nu i pentru distonie caervical pentru c aceasta beneficiaz de tehnici chirurgicale alternative. Aceast procedur necesit personal specializat i nu este lipsit de efecte adverse <)A,)H= 'indica ie de bun practic medical..

Mi!t!mia i #r!ceduri"e se"ective de de ervare #eri.eric$nstitutul %ational de "xcelen Clinic din !area &ritanie a elaborat 6n 2,,A un ghid privind tratamentul cu denervare periferic selectiv 6n distonia cervical <(,2=. enervarea periferic selectiv nu este echivalent cu rizotomia intradural care are o rat crescut de complicaii. enervarea selectiv periferic se practic la pacien ii cu distonie cervical la care medicaia sau in7ectarea de toxin botulinic nu mai amelioreaz simtomatologia sau la pacien ii care sunt nonrespondeni la &o%/. ac este necesar se pot efectua miotomii concomitent cu procedura de denervare periferic. >n pacient care are micri distonice importante fazice sau tonice sau care are tremor distonic al capului nu este un candidat pentru proceduri de denervare. #a unii 16

pacieni denervarea periferic selectiv poate reprezenta o alternativ la in7ectarea de toxin botulinic. #a o privire de ansamblu o treime p1n la dou treimi din pacienii tratai au avut un beneficiu simptomatic pe termen lung, procent care a a7uns 6n unele studii p1n la ),P <(,2= 6ns nu este clar cum a fost facut urmrirea pacien ilor in acest ultim studiu. enervarea la nivelul C2 produce invariabil senza ie de amorealde-a lungul traiectului nervului occipital mare imediat 6n perioada post-operatorie.4acientul trebuie informat despre aceast senza ie de amorealI 6n cazuri rare poate aprea durere neuropat la acest nivel. >nele studii au raportat cazuri 6n care pacien ii au prezentat tulburri de deglutiie secundar denervrii. #a (-2P din pacien i a aprut paralizia musculaturii neafectate de distonie 6n special la nivelul mu chiului trapez. /rebuie avut 6n vedere faptul c poate aprea un fenomen de re-inervare care necesit din nou tratament chirurgical. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) enervarea periferic selectiv reprezint o procedur sigur cu efecte adverse minime i rare indicat exclusiv 6n distonia cervical. Aceast procedur necesit prezena de personal specializat <(,2= 'nivel C..

Admi istrarea i trateca"- de ,ac"!.e &aclofenul administrat intratecal a fost folosit la pacien ii cu simtomatologie sever de distonie generalizat, de acest tratament au beneficiat 6n special pacienii care asociaz spasticitate important. %umrul de proceduri folosite a sczut mult de cnd au fost raportate primele cazuri de stimulare cerebral profund. /oate studiile 6n acest domeniu au fost de clasa $G i nu s-a folosit nici o scar standardizat de caracterizare a distoniei, din cauza acestor motive datele sunt greu de analizat. Studii controlate au fost realizate doar pentru a seleciona pacienii pentru aceast procedur. %u exist studii care s compare aceast procedur cu alte metode de tratament i in general rezultatele au fost variabile 6ntre diferitele centre. 3iscul chirurgical este mic 6ns reaciile adverse sunt date de medica ia folosit, infecii i probleme ale aparaturii folosite. Administrarea de baclofen intratecal pentru distonie necesit reumpleri frecvente ale pompei i vizite de urmrire frecvente. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) %u exist date care s indice acest tratament 6n distonia primar. Aceast procedur este indicat la pacien ii cu distonie secundar care asociaz spasticitate important <(,A= 'indica ie de bun practic medical.. 17

Leziu i cere,ra"e #ri radi!.recve 41n de cur1nd tratamentul chirurgical preferat la pacien ii cu distonie generalizat refractar i sever consta 6n ablaia unilateral sau bilateral sterotaxic prin cateter de radiofrecven a talamusului sau globului palid. #iteratura dedicat acestui subiect are erori metodologice importante i sunt puine date disponibile care s compare beneficiul talamotomiei versus palidotomie <(,-,(,*=. >n studiu retrospectiv efectuat asupra a 22 de pacien i cu distonie primar sau secundar a demonstrat c pacien ii cu distonie primar care au efectuat palidotomie au avut un prognostic mai bun fa1 de pacienii cu distonie primar care au beneficiat de talamotomie <(,+=. 4acienii cu distonie secundar au prezentat o ameliorare moderat a simptomatologiei indiferent de procedura efectuat. Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) Ablaia prin cateter de radiofrecvent este 6n mod curent contraindicat la pacienii cu distonie din cauza riscului chirurgical crescut i a incidenei mari a efectelor secundare negative 'indica ie de bun practic medical.. $nteresul in prezent este indreptat spre procedurile de &S bilateral datorit riscului mai mic . Pr!ceduri rare: a,a d! ate i e7#erime ta"e de tratame t 3izotomia anterioar intradural a reprezentat ceam mai utilizat tehnic chirurgical 6n tratamentul distoniei cervicale p1n la apari ia denervrii periferice <(,H,(,)=. Au fost folosite diverse variante tehnice ale procedurii de baz. 4rocedura de baz era neselectiv i avea o rat crescut de complicaii iar aceste variante tehnice se foloseau pentru a izola i denerva doar musculatura afectat de distonie. At1t rata de succes c1t i numarul de complicaii variaz mult 6n literatura de specialitate <((,=."fectele negative constau 6n disfagie, slbiciunea g1tului, fistule cefalorahidiene i infec ii. Slbiciune sau apariia unui g1t instabil au aprut la aproximativ A,P din pacieni dup rizotomie bilateral iar disfagia tranzitorie la aproximativ 2,P din pacieni. A fost incercat decompresiunea microvascular a nervului accesor pentru tratamentul distoniei cervical dup acela i principiu ca i decompresiunea nervului facial pentru tratamentul hemispasmului facial <(((=. atele fiziopatologice nu demonstraz implicarea compresiunii microvasculare 6n patologia distoniei cervicale.

18

Rec!ma d-ri i i dicaii de ,u - #ractic- medica"(1) 3izotomia intradural a fost 6nlocuit prin ramisectomie selectiv sau proceduri de nenervare selectiv i miotomie. 3izotomia intradural nu este o tehnic recomandat 6n tratamentul distoniei cervicale '2. ecompresiunea microvascular a nervului accesor recomandat pentru tratamentul distoniei cervicale. nu este

Autorii doresc s mulumeasc cutare 6n literatur. 9i,"i!gra.ie

r Antonio ". "lia care a fcut munca de

(. 5ahn S, !arsden C , Calne &. Classification and investigationof dQstonia. $n: !arsden C , 5ahn S, eds. !ovement isorders 2. #ondon: &utter@orths, ()H+: 222N2-H. 2. 5ahn S, &ressman S, !arsden C . Classification ofdQstonia. Advances in %eurologQ ())HI +H: (N(,. 2. #ogroscino 9, #ivrea 4, Anaclerio , Aniello !S,&enedetto 9, Cazzato 9, et al. Agreement among neurologistson the clinical diagnosis of dQstonia at differentbodQ sites. Sournal of %eurologQ, %eurosurgerQ and 4sQchiatrQ2,,2I +A: 2AHN2-,. A. efazio 9, Abbruzzese 9, #ivrea 4, &erardelli A. "pidemiologQof primarQ dQstonia. #ancet %eurologQ 2,,AI2: *+2N*+H. -. &rainin !, &arnes !, &aron SC, 9ilhus %", Bughes 3,Selma7 R, et al. 9uidance for the preparation of neurologicalmanagement guidelines bQ "5%S scientific tas?forcesNrevised recommendations 2,,A. "uropean Sournalof %eurologQ 2,,AI ((: -++N-H(. *. euschl 9, &ain 4, &rin !. Consensus statement of the!ovement isorder SocietQ on /remor. Ad Boc ScientificCommittee. !ovement isorders ())HI (2: 2N22. +. Ballett !, aroff 3&. &lepharospasm: report of a@or?shop. %eurologQ ())*I A*: (2(2N(2(H. H. Sanger / , elgado !3, 9aebler-Spira , Ballett !,!in? SJ. Classification and definition of disorderscausing hQpertonia in childhood. 4ediatrics 2,,2I (((:eH)Ne)+. ). Albanese A. /he clinical expression of primarQ dQstonia.Sournal of %eurologQ 2,,2I 2-,: ((A-N((-(. (,. &ressman S&. Qstonia update. Clinical %europharmacologQ2,,,I 22: 22)N2-(. 19

((. 9reene 4", &ressman S. "xteroceptive and interoceptivestimuli in dQstonia. !ovement isorders ())HI (2: -A)N--(. (2. 9omez-Jong ", !arti !S, Cossu 9, 5abregat %, /olosa"S, Galls-Sole S. /he Tgeste antagonistiUueT inducestransient modulation of the blin? reflex in human patients@ith blepharospasm. %euroscience #etters ())HI2-(: (2-N (2H. (2. Svetel !, $vanovic %, !arin?ovic S, Sovic S, ragasevic%, Rostic GS. Characteristics of dQstonic movements inprimarQ and sQmptomatic dQstonias.Sournal of %eurologQ,%eurosurgerQ and 4sQchiatrQ 2,,AI +-: 22)N 22,. (A. /an "R, San?ovic S. /ardive and idiopathic oromandibulardQstonia: a clinical comparison. Sournal of %eurologQ,%eurosurgerQ and 4sQchiatrQ 2,,,I *H: (H*N(),. iagnosis and treatment of primarQ dQstonia and dQstonia plus sQndromes AA(T 2,,* "5%S "uropean Sournal of %eurologQ (2, A22NAAA (-. 8zelius #, Rramer 4#, !os?o@itz C&, R@iat?o@s?i S,&rin !5, &ressman S&, et al. Buman gene for torsiondQstonia located on chromosome )U22-U2A. %euron ()H)I2: (A2+N(A2A. (*. de Carvalho 4!, 8zelius #S. Classification and geneticsof dQstonia. #ancet %eurologQ 2,,2I (: 2(*N22-. (+. &ressman S&, 3aQmond , Jendt R, Saunders-4ullman3, de #eon , 5ahn S, et al. iagnostic criteria for dQstoniain 0/( families. %eurologQ 2,,2I -): (+H,N(+H2. (H. &entivoglio A3, #oi !, Galente "!, $alongo /, /onali4, Albanese A. 4henotQpic variabilitQ of 0/(-4/ :does the clinical spectrum include psQchogenic dQstoniaV!ovement isorders 2,,2I (+: (,-HN(,*2. (). Galente "!, Jarner //, Sarman 43, !athen , 5letcher%A, !arsden C , et al. /he role of 0/( in primarQtorsion dQstonia in "urope. &rain ())HI (2(: 222-N222). 2,. Rlein C, 5riedman S, &ressman S, Gieregge 4, &rin !5,4ramstaller 44, et al. 9enetic testing for earlQ-onsettorsion dQstonia ' 0/(.: introduction of a simplescreening method, experiences from testing of a largepatient cohort, and ethical aspects. 9enet /est ()))I 2:222N22H. 2(. &ressman S&, Sabatti C, 3aQmond , de #eon ,Rlein C, Rramer 4#, et al. /he 0/( phenotQpe andguidelines for diagnostic testing. %eurologQ 2,,,I -A:(+A*N(+-2. 22. Sega@a !, Bosa?a A, !iQaga@a 5, %omura 0, $mai B.BereditarQ progressive dQstonia @ith mar?ed diurnalfluctuation. Advances in %eurologQ ()+*I (A: 2(-N222. 22. &andmann 8, Jood %J. opa-responsive dQstonia./he storQ so far. %europediatrics 2,,2I 22: (N-. 20

2A. /assin S, urr A, &onnet A!, 9il 3, Gidailhet !,#uc?ing C&, et al. #evodopa-responsive dQstonia. 9/4cQclohQdrolase $ or par?in mutationsV &rain 2,,,I (22:(((2N((2(. 2-. 3obinson 3, !cCarthQ 9/, &andmann 8, obbie !,Surtees 3, Jood %J. 9/4 cQclohQdrolase deficiencQIintrafamilial variation in clinical phenotQpe, includinglevodopa responsiveness. Sournal of %eurologQ, %eurosurgerQand 4sQchiatrQ ()))I **: H*NH). 2*. &andmann 8, 9oertz !, Wschoc?e S, euschl 9, Sost J,Befter B, et al. /he phenQlalanine loading test in thedifferential diagnosis of dQstonia. %eurologQ 2,,2I *,:+,,N+,2. 2+. BQland R, 5rQburg SS, Jilson J9, &ebin "!, Arnold#A, 9unase?era 3S, et al. 8ral phenQlalanine loading indopa-responsive dQstonia: a possible diagnostic test.%eurologQ ())+I AH: (2),N(2)+. 2H. BQland R, %Qgaard /9, /rugman S!, S@oboda RS,Arnold #A, Sparagana S4. 8ral phenQlalanine loadingprofiles in sQmptomatic and asQmptomatic gene carriers@ith dopa-responsive dQstonia due to dominantlQ inherited9/4 cQclohQdrolase deficiencQ. Sournal of $nherited!etabolic isease ()))I 22: 2(2N2(-. 2). Asmus 5, 9asser /. $nherited mQoclonus-dQstonia.Advances in %eurologQ 2,,AI )A: ((2N((). 2,. Gidailhet !, /assin S, urif 5, %ivelon-Chevallier A,Agid 0, &rice A, et al. A ma7or locus for several phenotQpesof mQoclonusNdQstonia on chromosome +U.%eurologQ 2,,(I -*: (2(2N(2(*. 2(. Galente "!, "d@ards !S, !ir 4, igiorgio A, Salvi S, avis !, et al. /he epsilon-sarcoglQcan gene in mQoclonicsQndromes. %eurologQ 2,,-I *A: +2+N +2). 22. Rlein C, Schilling R, Saunders-4ullman 3S, 9arrels S,&rea?efield X8, &rin !5, et al. A ma7or locus for mQoclonus-dQstonia maps to chromosome +U in eight families.American Sournal of Buman 9enetics 2,,,I *+:(2(AN(2(). 22. #eung SC, Rlein C, 5riedman S, Gieregge 4, Sacobs B, ohenQ , et al. %ovel mutation in the /83(A ' 0/(.gene in atQpical earlQ onset dQstonia and polQmorphismsin dQstonia and earlQ onset 4ar?insonism. %eurogenetics 2,,(I 2: (22N(A2. 2A. Asmus 5, Wimprich A, /ezenas du !S, Rabus C, euschl9, Rupsch A, et al. !Qoclonus-dQstonia sQndrome:epsilonNsarcoglQcan mutations and phenotQpe. Annals of%eurologQ 2,,2I -2: AH)NA)2. 2-. obQns J&, 8zelius #S, Rramer 4#, &rashear A, 5arlo@!3, 4errQ /3, et al. 3apid-onset dQstonia-4ar?insonism.%eurologQ ())2I A2: 2-)*N2*,2. 2*. emir?iran !, San?ovic S. 4aroxQsmal dQs?inesias:clinical features and classification. Annals of %eurologQ())-I 2H: -+(N-+). 21

2+. &hatia R4. 5amilial 'idiopathic. paroxQsmal dQs?inesias:an update. Seminars in %eurologQ 2,,(I 2(: *)N+A. 2H. 3ainier S, /homas , /o?arz , !ing #, &ui !, 4lein", et al. !Qofibrillogenesis regulator ( gene mutationscause paroxQsmal dQstonic choreoathetosis. Archives of%eurologQ 2,,AI *(: (,2-N(,2). 2). #ee B0, Xu 0, Buang 0, Ahn AB, Auburger 9J,4andolfo !, et al. /he gene for paroxQsmal non-?inesigenicdQs?inesia encodes an enzQme in a stress responsepath@aQ. Buman !olecular 9enetics 2,,AI (2: 2(*(N2(+,. A,. Chen B, !atsushita !, 3ainier S, !eaneQ &, /isch #,5ele?e A, et al. 4resence of alanine-to-valine substitutionsin mQofibrillogenesis regulator ( in paroxQsmalnon?inesigenic dQs?inesia: confirmation in 2 ?indreds.Archives of %eurologQ 2,,-I *2: -)+N*,,. A(. 4oints to consider: ethical, legal, and psQchosocialimplications of genetic testing in children and adolescents.American SocietQ of Buman 9enetics &oard of irectors, American College of !edical 9enetics &oardof irectors. American Sournal of Buman 9enetics ())-I-+: (222N(2A(. A2. 3oth@ell SC, 8beso SA, !arsden C . 4athophQsiologQof dQstonias. $n: esmedt S", ed. !otor Control !echanismsin Bealth and isease. %e@ 0or?: 3aven, ()H2:H-(NH*2. A2. Bughes !, !c#ellan #. $ncreased co-activation of theupper limb muscles in @riterDs cramp. Sournal of %eurologQ,%eurosurgerQ and 4sQchiatrQ ()H-I AH: +H2N+H+. AA. Cohen #9, Ballett !. Band cramps: clinical featuresand electromQographic patterns in a focal dQstonia.%eurologQ ()HHI 2H: (,,-N (,(2. A-. van der Ramp RJ, &erardelli A, 3oth@ell SC,/hompson 4 , aQ &#, !arsden C . 3apid elbo@movements in patients @ith torsion dQstonia. Sournal of%eurologQ, %eurosurgerQ and 4sQchiatrQ ()H)I -2: (,A2N(,A). A*. euschl 9, Beinen 5, Rleedorfer &, Jagner !, #uc?ingCB, 4oe@e J. Clinical and polQmQographic investigationof spasmodic torticollis. Sournal of %eurologQ ())2I22): )N(-. A+. &erardelli A, 3oth@ell SC, aQ &#, !arsden C .4athophQsiologQ of blepharospasm and oromandibulardQstonia. &rain ()H-I (,H: -)2N*,H.AA2 A. Albanese et al.T 2,,* "5%S "uropean Sournal of %eurologQ (2, A22NAAA AH. 3oth@ell SC, aQ &#, 8beso SA, &erardelli A, !arsdenC . 3eciprocal inhibition bet@een muscles of the humanforearm in normal sub7ects and in patients @ith idiopathictorsion dQstonia. Advances in %eurologQ ()HHI -,:(22N (A,. A). /olosa ", !ontserrat #, &aQes A. &lin? reflex studies infocal dQstonias: enhanced excitabilitQ of brainsteminterneurons in cranial dQstonia and 22

spasmodic torticollis.!ovement isorders ()HHI 2: *(N*). -,. %a?ashima R, 3oth@ell SC, aQ &#, /hompson 4 ,Shannon R, !arsden C . 3eciprocal inhibition bet@eenforearm muscles in patients @ith @riterDs cramp and otheroccupational cramps, sQmptomatic hemidQstonia andhemiparesis due to stro?e. &rain ()H)I ((2: *H(N*)+. -(. 4anizza !", Ballett !, %ilsson S. 3eciprocal inhibitionin patients @ith hand cramps. %eurologQ ()H)I 2): H-NH). -2. 3idding !C, Sheean 9, 3oth@ell SC, $nzelberg 3, Ru7irai /. Changes in the balance bet@een motor corticalexcitation and inhibition in focal, tas? specific dQstonia.Sournal of %eurologQ, %eurosurgerQ and 4sQchiatrQ ())-I-): A)2NA)H. -2. $?oma R, Samii A, !ercuri &, Jassermann "!, Ballett!. Abnormal cortical motor excitabilitQ in dQstonia.%eurologQ ())*I A*: (2+(N(2+*. -A. Chen 3, Jassermann "!, Canos !, Ballett !. $mpairedinhibition in @riterDs cramp during voluntarQmuscle activation. %eurologQ ())+I A): (,-AN (,-). --. Schneider S, 5eifel ", 8tt , Schumacher !, #uc?ingCB, euschl 9. 4rolonged !3$ /2 times of the lentiformnucleus in idiopathic spasmodic torticollis. %eurologQ())AI AA: HA*NH-,. -*. &ec?er 9, &erg . %euroimaging in basal ganglia disorders:perspectives for transcranial ultrasound. !ovement isorders 2,,(I (*: 22N22. -+. Schmidt R", #inden ", 9oebel 3, Wanella 5", #anfermannB, Wubcov AA. Striatal activation duringblepharospasm revealed bQ f!3$. %eurologQ 2,,2I *,:(+2HN(+A2. -H. 4reibisch C, &erg , Bofmann ", SolQmosi #, %aumann!. Cerebral activation patterns in patients @ith @riterDscramp: a functional magnetic resonance imaging studQ.Sournal of %eurologQ 2,,(I 2AH: (,N(+. -). 8ga /, Bonda !, /oma R, !urase %, 8?ada /, Bana?a@a/, et al. Abnormal cortical mechanisms of voluntarQmuscle relaxation in patients @ith @riterDs cramp:an f!3$ studQ. &rain 2,,2I (2-: H)-N),2. *,. &utter@orth S, 5rancis S, RellQ ", !c9lone 5, &o@tell3, Sa@le 9G. Abnormal cortical sensorQ activation indQstonia: an f!3$ studQ. !ovement isorders 2,,2I (H:*+2N*H2. *(. ragans?i &, /hun-Bohenstein C, &ogdahn >, Jin?lerS, !aQ A. TT!otor circuitCC graQ matter changes in idiopathiccervical dQstonia. %eurologQ 2,,2I *(: (22HN(22(. *2. 9arraux 9, &auer A, Bana?a@a /, Ju /, Ransa?u R,Ballett !. Changes in brain anatomQ in focal handdQstonia. Annals of %eurologQ 2,,AI --: +2*N +2). *2. Butchinson !, %a?amura /, !oeller S3, Antonini A,&ela?hlef A, ha@an 23

G, et al. /he metabolic topographQof essential blepharospasm: a focal dQstonia @ith generalimplications. %eurologQ 2,,,I --: *+2N*++. *A. Asanuma R, !a 0, Buang C, Carbon-Correll !, "d@ardsC, 3aQmond , et al. /he metabolic pathologQ ofdopa-responsive dQstonia. Annals of %eurologQ 2,,-I -+:-)*N*,,. *-. !arshall G, 9rosset . 3ole of dopamine transporterimaging in routine clinical practice. !ovement isorders2,,2I (H: (A(-N(A22. **. 3utledge S%, Bilal SR, Silver AS, efendini 3, 5ahn S.!agnetic resonance imaging of dQstonic states. Advancesin %eurologQ ()HHI -,: 2*-N 2+-. *+. !eunier S, #ehericQ S, 9arnero #, Gidailhet !. Qstonia:lessons from brain mapping. %euroscientist 2,,2I ):+*NH(. *H. /he %ational $nstitute of Bealth Consensus evelopment.Clinical use of botulinum toxin. %$B Consensus Statement ()),I H: (N2,. *). Costa S, "spirito-Santo C, &orges A, 5erreira S, Coelho!, !oore 4, et al. &otulinum toxin tQpe A therapQ forcervical dQstonia. Cochrane atabase SQstem 3evie@2,,-I (: C ,,2*22. +,. Costa S, "spirito-Santo C, &orges A, 5erreira S, Coelho!, !oore 4, et al. &otulinum toxin tQpe & for cervicaldQstonia. Cochrane atabase SQstem 3evie@ 2,,-I (:C ,,A2(-. +(. 5iggitt 4, %oble S. &otulinum toxin &: a revie@ of itstherapeutic potential in the management of cervicaldQstonia. rugs 2,,2I *2: +,-N+22. +2. Costa S, &orges A, "spirito-Santo C, 5erreira S, Coelho!, !oore 4, et al. &otulinum toxin tQpe A versus botulinumtoxin tQpe & for cervical dQstonia. Cochrane atabase SQstems 3evie@ 2,,-I (: C ,,A2(A. +2. Costa S, "spirito-Santo C, &orges A, 5erreira S, Coelho!, Sampaio C. &otulinum toxin tQpe A versus anticholinergicsfor cervical dQstonia. Cochrane atabase SQstems3evie@ 2,,-I (: C ,,A2(2. +A. Costa S, "spirito-Santo C, &orges A, 5erreira S, Coelho!, !oore 4, et al. &otulinum toxin tQpe A therapQ forblepharospasm. Cochrane atabase SQstems 3evie@2,,-I (: C ,,A),,. +-. American AcademQ of 8phthalmologQ. &otulinum toxintherapQ of eQe muscle disorders. SafetQ and effectiveness.8phthalmologQ ()H)I )*: 2+NA(. +*. Jatts CC, Jhurr 3, %Qe C. &otulinum toxin in7ectionsfor the treatment of spasmodic dQsphonia. Cochrane atabase SQstems 3evie@ 2,,AI 2: C ,,A22+. ++. &alash 0, 9iladi %. "fficacQ of pharmacological treatmentof dQstonia: evidence-based revie@ including metaanalQsisof the effect of botulinum toxin and other cureoptions. "uropean Sournal of %eurologQ 2,,AI ((: 2*(N2+,. 24

+H. Jhita?er S, &utler A, SemlQen SR, &arnes !4. &otulinumtoxin for people @ith dQstonia treated bQ an outreachnurse practitioner: a comparative studQ bet@een ahome and a clinic treatment service. Archives of 4hQsical!edicine and 3ehabilitation 2,,(I H2: AH,NAHA. +). &ur?e 3", 5ahn S. ouble-blind evaluation of trihexQphenidQlin dQstonia. Advances in %eurologQ ()H2I 2+:(H)N()2. H,. &ur?e 3", 5ahn S, !arsden C . /orsion dQstonia: adouble blind, prospective trial of high-dosage trihexQphenidil.%eurologQ ()H*I 2*: (*,N(*A. H(. %utt S9, Bammerstad S4, de9armo 4, Carter S. CranialdQstonia: doubleblind crossover studQ of anticholinergics.%eurologQ ()HAI 2A: 2(-N2(+. H2. #ang A", SheehQ !4, !arsden C . Anticholinergics inadult-onset focal dQstonia. Canadian Sournal of %eurologicalSciences ()H2I ): 2(2N2(). iagnosis and treatment of primarQ dQstonia and dQstonia plus sQndromes AA2T 2,,* "5%S "uropean Sournal of %eurologQ (2, A22NAAA H2. Carella 5, 9irotti 5, Scigliano 9, Caraceni /, Soder-8hlenbusch A!, Schechter 4S. ouble-blind studQ oforal gamma-vinQl 9A&A in the treatment of dQstonia.%eurologQ ()H*I 2*: )HN(,,. HA. Snoe? SJ, van Jeerden /J, /eel?en AJ, van denRamp &J, #a??e S4. !eige sQndrome: double-blindcrossover studQ of sodium valproate. Sournal of %eurologQ,%eurosurgerQ and 4sQchiatrQ ()H+I -,: (-22N(-2-. H-. #ang A". opamine agonists and antagonists in thetreatment of idiopathic dQstonia. Advances in %eurologQ()HHI -,: -*(N-+,. H*. San?ovic S. /reatment of hQper?inetic movement disorders@ith tetrabenazine: a double-blind crossover studQ.Annals of %eurologQ ()H2I ((: A(NA+. H+. San?ovic S, &each S. #ong-term effects of tetrabenazinein hQper?inetic movement disorders. %eurologQ ())+I AH:2-HN2*2. HH. %utt S9, %Qgaard /9. 3esponse to levodopa treatmentin dopa-responsive dQstonia. Archives of %eurologQ 2,,(I-H: ),-N)(,. H). 9herpelli S#, %agae #!, iament A. 84A-sensitiveprogressive dQstonia of childhood @ith diurnal fluctuationsof sQmptoms: a case report. ArUuivos de %euro-4siUuiatria ())-I -2: 2)HN2,(. ),. 3a7put AB, 9ibb J3, Whong XB, Shanna? RS, Rish S,Chang #9, et al. opa-responsive dQstonia: pathologicaland biochemical observations in a case. Annals of %eurologQ())AI 2-: 2)*NA,2. )(. B@ang JS, Calne &, /sui SR, 5uente-5ernandez 3./he long-term response to levodopa in dopa-responsivedQstonia. 4ar?insonism 3elative isorders 2,,(I H: (N-. )2. 5ox SB, Rellett !, !oore A4, Crossman A3, &rotchieS!. 3andomised, double-blind, placebo-controlled trialto assess the potential of cannabinoid 25

receptor stimulationin the treatment of dQstonia. !ovement isorders2,,2I (+: (A-N(A). )2. Rrauss SR, 0ianni S, #oher /S, Aziz /W. eep brainstimulation for dQstonia. Sournal of Clinical %europhQsiologQ2,,AI 2(: (HN2,. )A. Gidailhet !, Gercueil #, Boueto S#, RrQst?o@ia? 4,&enabid A#, Cornu 4, et al. &ilateral deep-brain stimulationof the globus pallidus in primarQ generalized dQstonia.%e@ "ngland Sournal of !edicine 2,,-I 2-2: A-)NA*+. )-. Coubes 4, Cif #, "l 5ertit B, Bemm S, GaQssiere %,Serrat S, et al. "lectrical stimulation of the globus pallidusinternus in patients @ith primarQ generalized dQstonia:long-term results. Sournal of %eurosurgerQ 2,,AI (,(:(H)N()A. )*. 0ianni S, &ain 4, 9iladi %, Auca !, 9regorQ 3, Soint C,et al. 9lobus pallidus internus deep brain stimulation fordQstonic conditions: a prospective audit. !ovement isorders2,,2I (H: A2*NAA2. )+. Rrause !, 5ogel J, Rloss !, 3asche , Gol?mann S,/ronnier G. 4allidal stimulation for dQstonia. %eurosurgerQ2,,AI --: (2*(N(2+,. )H. "ltaha@Q BA, Saint-CQr S, 4oon 00, !oro ", #ang A",#ozano A!. 4allidal deep brain stimulation in cervicaldQstonia: clinical outcome in four cases. Canadian Sournalof %eurological Sciences 2,,AI 2(: 22HN222. )). Coubes 4, 3oubertie A, GaQssiere %, Bemm S, "chenne &. /reatment of 0/(-generalised dQstonia bQ stimulationof the internal globus pallidus. #ancet 2,,,I 2--:222,N222(. (,,. Rrauss SR, 4ohle /, Jeber S, 8zdoba C, &urgunder S!.&ilateral stimulation of globus pallidus internus for treatmentof cervical dQstonia. #ancet ()))I 2-A: H2+NH2H. (,(. 4ar?in S, Aziz /, 9regorQ 3, &ain 4. &ilateral internalglobus pallidus stimulation for the treatment of spasmodictorticollis. !ovement isorders 2,,(I (*: AH)NA)2. (,2. /he %ational $nstitute for Clinical "xcellence. Selective4eripheral enervation of Cervical Qstonia. August2,,A, @@@.nice.org.u?. (,2. &ertrand C!. Selective peripheral denervation for spasmodictorticollis: surgical techniUue, results, and observationsin 2*, cases. Surgical %eurologQ ())2I A,: )*N(,2. (,A. Albright A#, &arrQ !S, Shafton B, 5erson SS. $ntrathecalbaclofen for generalized dQstonia. evelopmental!edicine and Child %eurologQ 2,,(I A2: *-2N*-+. (,-. 8ndo J9, esaloms !, Rrauss SR, San?ovic S,9rossman 39. 4allidotomQ and thalamotomQ for dQstonia.$n: Rrauss SR, San?ovic S, 9rossman 39, eds.SurgerQ for 4ar?insonDs isease and !ovement isorders.4hiladelphia, 4A: #ippincott, 2,,(: 2))N2,*. 26

(,*. #oher /S, 4ohle /, Rrauss SR. 5unctional stereotacticsurgerQ for treatment of cervical dQstonia: revie@ of theexperience from the lesional era. Stereotactic and 5unctional%eurosurgerQ 2,,AI H2: (N(2. (,+. 0oshor , Bamilton JS, 8ndo J, San?ovic S, 9rossman 39. Comparison of thalamotomQ and pallidotomQfor the treatment of dQstonia. %eurosurgerQ 2,,(I AH:H(HNH2A. (,H. BambQ J&. Schiffer S: Spasmodic torticollisI resultsafter cervical rhizotomQ in H, cases. Clinical %eurosurgerQ()+,I (+: 2HN2+. (,). 5riedman AB, %ashold &S, Sharp 3, Caputi 5, ArrudaS. /reatment of spasmodic torticollis @ith intraduralselective rhizotomies. Sournal of %eurosurgerQ ())2I +H:A*N-2. ((,. Colbassani BS Sr, Jood SB. !anagement of spasmodictorticollis. Surgical %eurologQ ()H*I 2-: (-2N(-H. (((. Sho B , Sannetta 4S. !icrovascular decompression forspasmodic torticollis. Acta %eurochirurgica ())-I (2A:2(N2*.AAA A. Albanese et al.T 2,,* "5%S "uropean Sournal of %eurologQ (2, A22NAAA

27