1

MANAGEMENTUL
COAGULARII SI TERAPIA
CU DERIVATE DE SANGE














Prof. Dr. GrigoreTinica
dr. Barbieru Mihaela

2
CUPRI NS
1. Hemostaza fiziologica...............................................................................................3
1.1 Hemostaza primara...................................................................................................3
1.2 Hemostaza secundara ( coagularea ).........................................................................5
1.3 Fibrinoliza...............................................................................................................11
2. Tulburari ale hemostazei.......................................................................................13
2.1 Diateze trombotice..................................................................................................13
2.2 Diateze hemoragice................................................................................................20
Teste biologice de explorare a hemostaze in cadrul sindroamelor
hemoragice....................................... ............................................................................21
Purpure vasculare................................................................................... ...............26
Purpure trombocitopenice..................................................................... ...............27
Trombocitopatii...................................................................................... ..............28
Coagulopatii............................................................................................ ..............30
3. Tratamentul anticoagulant............................................................................... ....36
3.1 Heparinele...............................................................................................................36
3.2 Antagonistii vitaminei K.........................................................................................44
4. Profilaxia antitrombotica in protezele valvulare............................................... 48
5. Tratamentul anticoagulant in protezele vasculare............................................ 50
6. Transfuzia................................................................................................................52
6.1 Grupe sanguine si antigeni specifici...................................................................... 52
6.2 Probe de compatibilitate....................................................................................... 53
6.3 Reactii adverse ale transfuziei................................................................................53
6.4 Conservarea produselor sanguine.......................................................................... 57
6.5 Sange si derivati.................................................................................................... 58
6.6 Alternative la transfuzia de sange allogen................................................ .............68
7. Anomalii ale hemostazei la pacientii cardiaci supusi interventiilor
chirurgicale cardiace.................................................................................................71
7.1 Screening-ul preoperator al hemostazei.................................................................71
7.2 Tulburari ale hemostazei dobandite intraoperator..................................................73
7.3 Profilaxia anomaliilor dobandite............................................................................81
8. Managementul hemoragiei post by-pass cardiopulmonar..................................84
8.1 Evaluarea functiei hemostatice...............................................................................84
8.2 Hemoragia datorata unei hemostaze chirurgicale inadecvate.................................86
8.3 Terapia suportiva....................................................................................................87
8.4 Tratamentul deficientelor hemostatice post by-pass...............................................88
Bibliografie..................................................................................................................91

3
HEMOSTAZA FI ZI OLOGI CA


Hemostaza fiziologica implica un echilibru intre doua procese opuse care se
desfasoara simultan: formarea cheagului sanguin si fibrinoliza. Formarea cheagului
presupune interactiunea dintre endoteliu vascular, plachete si factorii de coagulare si
consta din doua etape: hemostaza primara si hemostaza secundara ( presupune
activarea cascadei coagularii).

I. Hemostaza primara

Are drept scop formarea trombusului alb , constituit in principal din plachete si
cateva fibre de fibrina care il consolideaza.
La aceasta etapa participa endoteliul vascular si plachetele.
1.Endoteliul vascular: este cel mai important constituient al peretelui vascular
; s-au pus in evidenta numerosi factori sintetizati in celulele endoteliale , cu diverse
actiuni:
factori protrombotici: factorul tisular, factorul von Willebrand, inhibitorul
activatorului tisular al plasminogenului ( PAI 1 si PAI 2), factorul activator plachetar(
PAF), endotelinele, moleculele de adeziune (E-LAM1, YCAM1si 2, VCAM1),
fibronectina, colagenii;
factori antitrombotici: proteina S, trombomodulina, heparina sulfat, antitrombina
III, activatorul plasminogenului tisular, urokinaza, EDRF,NO, prostaciclina ( PGI2);
factori vasodilatatori: prostaciclina PGI2, oxidul nitric;
factori vasoconstrictori: endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3).
In conditii fiziologice endoteliul vascular intact nu va reactiona cu trombocitele
sau cu alte componente sanguine. De asemenea , in conditii de flux sanguin normal nu
are loc depunerea de componenti sanguini la nivelul peretelui. Acest efect este datorat
actiunii insumate a mai multor factori, cu pondere variabila:
incarcatura electrica similara a endoteliului si plachetelor sanguine va duce la
crearea unor forte de respingere;
celula endoteliala intacta are capacitatea functionala ca in situatia stimularii sale
prin contactul cu urme de trombina sau trombocite activate sa produca substante
antitrombotice descries mai sus , care vor limita sau inhiba formarea agregatelor
plachetare;
existenta ectonucleazei ( enzima fixata pe endoteliu )va transforma ADP-ul
eliberat din agregatele plachetare in AMPc care diminua-inhiba agregarea.
4
Cand endoteliul vascular este lezat , se produc modificari care vor conduce la
initierea aderarii si agregarii plachetare.
2. Plachetele ( trombocitele ): elemente figurate produse din citoplasma
megacariocitelor, au un diametru longitudinal de 2-4 si un diametru transversal de
1; numarul de trombocite este de 150 000 - 300000/mmc; timpul de supravietuire de
7-11 zile. Nu prezinta nucleu. Membrana celulara se prelungeste intracitoplasmatic
printr-un sistem canalicular deschis. In citoplasma se mai gasesc microtubule si
formatiuni fibrilare cu rol de citoschelet , precum si trei tipuri de granule:
- granule alfa: contin factorul von Willebrand, factorul 4 plachetar, PDGF;
- granule dense:contin calciu, adenine nucleotide, serotonina;
-granule lizozomale:contin hidrolaze acide.
La exterior prezinta un invelis de mucopolizaharide cu rol in adezivitatea
plachetara si absorbtia fibrinogenului si a factorului VIII.
Membrana este constituita din glicoproteine , fosfolipide si colesterol.
Glicoproteinele au un rol esential structural si functional. Unele dintre ele , foarte
bogate in acid sialic, poarta sarcini negative cu rol de respingere intre celule, altele au
rol de receptor. Cele mai importante sunt complexele Ib-IX si IIb- IIIa.
complexul I b-I X- complex transmembranar cu rol de receptor pentru trombina si
factorul von Willebrand, in adezivitatea plachetara;
complexul I I b-I I I a-apartine familiei integrinelor; in timpul activarii, complexul isi
modifica conformatia si devine receptor pentru fibrinogen (esential in agregabilitatea
plachetara), pentru calciu, factorul von Willebrand.

Fiziologia hemostazei primare
Etapa hemostazei primare cuprinde:
a) contractia vasului sectionat -fenomen reflex ce poate fi eficient in oprirea
hemoragiei la nivelul vaselor de calibru mic.
b) adeziunea trombocitara -adica fixarea lor la structurile subendoteliale ( colagen,
microfibrile, membrana bazala); procesul necesita prezenta factorului von Willebrand
ce realizeaza legatura intre trombocite si structurile subendoteliale; fixarea se face pe
complexul Ib-IX dar si pe IIb-IIIa in functie de modalitatea de activare a
trombocitelor.
c) activarea trombocitara -urmeaza imediat adeziunii trombocitare si consta in
activitatea de sinteza si eliminarea continutului granulatiilor plachetare alfa, dense si
lizozomale. Exista doua tipuri de excretii:
-tipul I ce implica numai granulele dense si alfa; inductorii sunt: ADP,
adrenalina, serotonina, colagenul subendotelial, complexe immune, PAF, acid
arahidonic, trombina in doze mici;
-tipul II ce implica toate tipurile de granule si are ca inductor trombina in doze
mari.
5
In plus, trombocitele activate sintetizeaza prostaglandine si tromboxan A2
pornind de la acidul arahidonic .Toate substantele eliberate au rolul de a atrage alte
plachete in focar, de a le activa , de a determina agregarea trombocitara si favoriza
coagularea.
Produsii trombocitari importanti eliberati prin fenomenul de excretie sunt:
factorul 3 trombocitar- reprezentat de fosfolipidele acide din membrana
trombocitara care sunt expuse la suprafata membranei constituind substratul de
contact si fixare pentru diversi factori ai coagularii, etapa esentiala in coagulare;
factorul 4 trombocitar-numit si factorul antiheparinic trombocitar;
factorul 5 trombocitar- sau fibrinogenul trombocitar cu sensibilitate mai scazuta la
trombina fata de cel plasmatic;
antiplasmina- identica cu cea plasmatica , are rolul de protectie a fibrinei proaspat
formate;
factorul stabilizator al fibrinei- cu rol in transformarea fibrinei in forma sa
insolubila.
d) agregarea trombocitara -reprezinta proprietatea acestora de a se uni intre ele .
Inductorii agregarii (ADP, serotonina, tromboxanul A2, PAF, trombina) provoaca
modificari membranare, ce duc la gruparea complexelor IIb-IIIa cu modificarea lor
conformationala ce permite fixarea fibrinogenului si calciu. In acelasi timp factorii
coagularii se fixeaza la suprafata trombocitelor declansand urmatoarea etapa.
Rezulta astfel trombusul alb care creste in volum prin atragerea si activarea altor
trombocite circulante. Tot acest proces se afla sub control care limiteaza cresterea
acestuia. Astfel plasma degradeaza ADP, inhiba trombina prin antitrombine ,
degradeaza PAF, iar celulele endoteliale degradeza ADP, fixeaza si inactiveaza
trombina , sintetizeaza prostaciclina si EDRF , ambele fiind vasodilatatoare puternice
si inhibitoare ale excretiei plachetare.

II.Hemostaza secundara sau coagularea
Coagularea are drept finalitate formarea trombului rosu, constituit din fibre de
fibrina ingloband hematii ; consta intr-o suita de reactii proteolitice , in care un
zimogen activat transforma un alt zimogen intr-o proteaza activa( cascada coagularii).
In procesul de coagulare intervin cel putin 13 factori ( notati in nomenclatura
internationala cu cifre romane de I-XIII , iar formele activate ale acestora notate cu a
) precum si o serie de factori mai recent descoperiti.
Factorul I : fibrinogenul glicoproteina dimerica sintetizata in ficat si
functioneaza ca substrat specific al trombinei.
Factorul II : protrombina glicoproteina monomerica sintetizata in ficat in
prezenta vitaminei K.
Factorul III : factorul tisular este o lipoproteina transmembranara .
6
Factorul IV : calciu ionic , indispensabil tuturor etapelor coagularii.
Factorul V : proaccelerina ( precursorul accelerinei ), sintetizata in hepatocit
si megakariocit.
Factorul VI : accelerina ( factorul Va), proteina foarte labila, de origine
hepatica, fara activitate proteazica, stimuleaza activitatea proteazica a factorului Xa,
ducand la accelerarea transformarii protrombinei in trombina.
Factorul VII : proconvertina , glicoproteina monomerica dependenta de
vitamina K.
Factorul VIII : globulina antihemofilica A, alcatuita din mai multe subunitati
distincte sintetizate in ficat, splina, rinichi, tesut limfoid; este prezent doar in plasma
proaspata.
Factorul IX : globulina antihemofilica B sau factorul Cristmas este o
glicoproteina de origine hepatica prezenta in plasma sub forma inactiva; este activata
de F XIa ; dupa activare intervine ca proteaza in prima etapa a coagularii.
Factorul X : factorul Stuart-Prower , glicoproteina de origine hepatica (
sinteza dependenta de vitamina K).
Factorul XI : globulina antihemofilica C ( factorul Rosenthal ).
Factorul XII : factorul Hageman de contact.
Factorul XIII : factor stabilizator al fibrinei .
Factorul von Willebrand : proteina transportoare a factorului VIII.
Proteina C si Proteina S sintetizate in hepatocit , dependente de vit K.
Prekalicreina gamaglobulina monomerica sintetizata in ficat.
Kininogenul cu masa moleculara mare (HMWK) alfaglobulina monomerica
sintetizata in ficat.
Trombomodulina sintetizata in celula endoteliala , exprimata pe suprafata
acesteia , rol de receptor pentru trombina.
Antitrombina III sintetizata in hepatocit, formeaza complexe cu haparina.

Clasificarea functionala a factorilor coagularii.
TRANSPEPTIDAZE PROTEAZE
SERICE
CO-FACTORI REGLATORI SI
ALTI FACTORI
Factor XIII Factor XII Factor V Factor von
Willebrand
Prekalicreina Factor VIII Proteina C
Factor XI HMWK, Trombomodulina
Factor X Kininogen Antitrombina III
Factor IX Factor tisular
Factor II Proteina S
Proteina C
7
Coagularea se desfasoara in patru etape :
formarea complexului protrombinazic;
formarea trombinei din protrombina sub actiunea complexului protrombinazic;
formarea fibrinei din fibrinogen sub actiunea trombinei;
consolidarea retelei de fibrina sub actiunea factorului XIII.
Reactiile implicate pot fi realizate prin factori cuprinsi exclusiv in plasma (
calea intrinseca ) sau cu participarea unor factori tisulari din afara sangelui (calea
extrinseca ).
Calea extrinseca denumita si calea factorului tisular , mult mai rapida,
este produsa de lezarea tesuturilor sau a vaselor, cu eliberarea locala de factor tisular.
Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII. Factorul VIIa initiaza calea comuna
prin activarea factorului V ( in prezenta calciului si a unui fosfolipid plachetar ).
Calea intrinseca se poate active pe doua cai :
prin factorul de contact ( factorul XII ): acesta se leaga la suprafetele incarcate negativ
ale peretelui vascular lezat si sub influena HMWK se transforma in factorul XII activ.
Factorul XIIa activeaza factorul XI, iar acesta activeaza factorul IX.
pe calea extrinseca , prin activarea factorului VII activand direct factorul IX.
Cele doua cai ( extriseca si intrinseca ) au acelasi rezultat final si anume :
activarea factorului X. Pe cale extrinseca factorul X este activat de factorul VIIa
impreuna cu factorul tisular in prezenta ionilor de calciu. Pe cale intrinseca factorul X
este activat de factorul IXa , impreuna cu factorul VIII, cu un fosfolopid plachetar si
de asemenea in prezenta ionilor de calciu.
Factorul Xa , in prezenta calciului, a unui fosfolipid plachetar si a factorului V,
transforma protrombina in trombina , iar trombina determina scindareaa moleculei de
fibrinogen in monomerii de fibrina . Monomerii de fibrina rezultati se leaga intre ei
non-covalen , formand un gel, apoi iau nastere legaturi covalente incrucisate printr-un
fenomen de transglutaminare catalizat de factorul XIIIa. Reteaua de fibrina ,
cuprinzand in ochiuri hematii si plachete , formeaza trombusul rosu , care se
consolideza prin sinereza si retractie.










8








































9








































10

Reglarea coagularii
Trebuie retinute cateva aspecte:
- activarea caii extrinseci conduce la formarea primelor urme de trombina ce
constituie elementul central al sistemului, deoarece prezinta un puternic efect de
autopotentare prin retroactivarea factorilor IX, VIII, V si in acelasi timp activeaza
plachetele ;
- in vivo activarea caii intrinseci nu implica factorii de contact ;
- legarea factorilor dependenti de vit K ( II, VII, IX, X ) de fosfolipide se face prin
intermediul ionilor de calciu , in timp ce cofactorii VIIIa , Va nu au nevoie de calciu;
- fosfolipidele anionice sunt oferite de membranele trombocitelor activate.
Procesul coagularii se afla, ca intregul proces de hemostaza, sub un control
strict la care participa reactii amplificatoare si inhibitorii pentru a-l mentine in limite
fiziologice.
Reactii de amplificare ( de tip feedback):
1.trombina si factorul Xa activeaza factorii VII, VIII si V;
2.XIIa activeaza prekalikreina in kalikreina ce activeaza la randul sau pe XII.
Reactii inhibitorii:
1.viteza fluxului sanguin care dilueaza si indeparteaza din focar factorii coagularii
care sunt activati;
2.trombina se fixeaza si se incorporeza in trombus , fiind sechestrata;
3.trombina este inactivate de trombomodulina din celulele endoteliele;
4.alfa-trombina isi autocatalizeaza transformarea in beta si gamma-trombina inactive;
5. trombina si Xa sunt inactivate la nivelul grupelor de heparan sulfat de pe celulele
endoteliale in prezenta antitrombinei III ( cel mai important inhibitor fiziologic al
trombinei );
6.inhibitorul caii factorului tisular formeaza un complex binar cu Xa, neutralizandu-
l,apoi formind un complex cuaternar cu factorul VIIa asociat cu factorul
tisular,inhibind astfel calea axtrinseca;
7. factorii Va si VIIIa sunt proteolizati de proteina C activata de trombina in prezenta
proteinei S si a fosfolipidelor membranare;
8. factorii activati sunt epurati de catre ficat.
Heparina este un mucopolizaharid produs de mastocitele perivasculare ca si de
cele circulante; este un anticoagulant complex ; prin potentarea ATIII impiedica
activarea protrombinei, inhiba activarea proteazica a trombinei, inhiba factorii IX, X,
XII.




11
III FIBRINOLIZA

Este esential ca procesul de coagulare ce se initiaza ca urmare a unei leziuni
vasculare sa ramana localizat, sa nu se extinda.
In realizarea balantei hemostazice a hemostazei concura mai multi factori:
concentrarea factorilor de coagulare la nivelul leziunii vasculare datorita absorbtiei lor
pe suprafata trombocitelor ce se vor acumula selectiv in acest loc;
existenta inhibitorilor plasmatici ai coagularii;
indepartarea complexelor intermediare activate ( factor Xa) de catre celulele
macrofage;
inhibitia fiziologica a producerii de heparina;
fibrinoliza.
Ansamblul de reactii care conduce treptat la liza enzimatica a cheagului de
fibrina, cu repermealizarea vasului lezat si reluarea circulatiei constituie fibrinoliza.
Cheia enzimatica a acestui process este o proteina sanguina numita plasmina ,
care se formeaza dintr-un precursor- plasminogenul ( profibrinolizina) circulant,
inactiv
Plasminogenul este o proteina sintetizata in ficat ; pentru a se produce
plasmina , plasminogenul este supus actiunii unor activatori tisulari si plasmatici ,
realizand doua sisteme de activare: extrinsec si intrinsec.
Sistemul de activare extrinsec este asigurat de :
Activatorul tisular al plasminogenului present in aparatul lizozomal al majoritatii
celulelor , dar mai ales in endoteliul venelor, capilarelor, uter , prostata, plamani,
tiroida, ganglioni limfatici, suprarenale, meninge. Cea mai importanta sursa este insa
endoteliul vascular.
Urokinaza, enzima produsa de epiteliul cailor urinare si probabil si de alte tipuri de
celule epiteliale;
Activatori de origine bacteriana- streptokinaza, stafilokinaza, alte kinaze bacteriene
mai putin cunoscute.
Sistemul de activare intrinsic este declansat de factori plasmatici;
1.F XII, de contact , Hageman;
2. Kalikreina
Activatorii supun plasminogenul unei reactii plasmatice de proteoliza ce are drept
rezultat plasmina.
Plasmina este o enzima proteolitica ce actioneaza asupra fibrinei si fibrinogenului
, scindand initial fragmente polipeptidice din lanturile alfa si bete cu formarea
fragmentului X ( care mai este coagulabil ); procesul de degradare continua cu
formarea fragmentului Y care este apoi scindat in produsii finali-fragmentele D si E-
cu masa moleculara mica ( incoagulabili ).
12
O parte din acesti produsi de degradare ( PDF) au o actiune inhibitorie asupra
hemostazei prin diminuarea agregarii trombocitare si prin inhibarea formarii fibrinei
prin actiune distructiva asupra FV, F VII, F II.
Inhibitorii fibrinolizei sunt proteaze plasmatice capabile:
sa neutralizeze activatorii tisulari ai plasminogenului denumite colectiv PAI-
plasminogen activator inhibitors : PAI-1 este produs de endotelii si plachete , PAI-
2 este produs de granulocite , de monocite si de placenta. Ambele substante pot inhiba
t-PA si UK. Mai recent s-a descoperit PAI-3, a carui activitate este dependenta de
prezenta heparinei .
sa inhibe plasmina : 2- antiplasmina , antitripsina, macroglobulina, inactivatorul
fractiunii C 1 a complementului , antitrombina III.

Inhibitorii artificiali ai fibrinolizei se folosesc in prevenirea fibrinolizei acute
dupa interventii chirurgicale laborioase. Cele mai cunoscute sunt acidul epsilon-
amino-caproic ( EACA) si acidul tranexamic .


La procesul de hemostaza alaturi de plachete si factorii coagularii participa si
alte elemente celulare:
Celulele endoteliale actioneaza la toate nivelurile:
1. la nivelul hemostazei primare; nici o celula circulanta cu exceptia PN nu adera la
suprafata lor, degradeaza ADP-ul plachetar , sintetizeaza factorul Willebrand necesar
adeziunii si agregarii plachetare.
2. la nivelul coagularii: trombomodulina si gruparile heparin-sulfat pe care le contin la
suprafata inhiba trombina direct sau indirect prin ATIII, sintetizeaza proteina S.
3. la nivelul fibrinolizei: sintetizeaza PAI-1 si mare parte din t-PA.
4. dupa activarea de catre trombina: se retracta , uneori se detaseaza , elibereaza factorul
Willebrand, sintetizeaza prostaciclina si EDRF cu rol vasodilatator si de inhibare a
functiilor plachetare, sinteza de PAF, factor tisular al coagularii, anticoagulantul
vascular, inhibitor al caii intrinseci.

Macrofagele si monocitele- moduleaza :
1. hemostaza primara prin sinteza de TXA2 si PAF.
2. coagularea prin sinteza de factori tisulari.
3. fibrinoliza prin secretia unui inhibitor al activatorului plasminogenului, exprimarea
la suprafata a urokinazei si sinteza a t-PA.

Polinucleare neutrofile

13
TULBURARILE HEMOSTAZEI

O hemostaza eficienta presupune:
perete vascular cu structura si functionalitate normala;
trombocite in numar normal si cu functionalitate corecta;
prezenta de factori ai coagularii functionali;
factorii sistemului fibrinolitic prezenti in cantitate suficienta si in echilibru
fiziologic.
Orice alterare cantitativa ( deficit sau exces) sau calitativa a acestor factori duce la
alterarea echilibrului cu devierea sistemului hemostatic fie spre o stare de deficit (
diateza hemoragica ) sau stare de exces functional ( diateza trombotica ).


DIATEZELE TROMBOTICE

Trombozele reprezinta cea mai frecventa cauza de deces in SUA si alte tari
industrializate. Prezenta cazurilor fatale este de aproximativ patru ori mai mare decat a
neoplasmelor in faza terminala.
Trombozele pot fi arteriale sau venoase , urmate sau nu de accidente embolice
ceea ce creaza boala trombo-embolica.
Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt :
tromboze venoase profunde;
emboli pulmonere;
tromboze cerebro-vasculare;
atcuri ischemice tranzitorii;
tromboze coronariene;
tromboza vaselor retiniene.
Exista trei factori primari care conduc la formarea trombusului:
1. modificari in reologia singelui;
2. modificari in factorii activatori si inhibitori circulanti ai coagularii;
3. modificari la nivelul peretelui vascular.
Scurt rapel fiziopatologic
Trombina este enzima cheie care mentine echilibrul intre hemostaza normala si
mecanismele inhibitorii ce limiteaza formarea si extensia trombusului.
Trombina eliberata in circulatie este diluata in fluxul sanguine si este mentinuta
la o concentratie sub pragul critic prin mai multe mecanisme inhibitorii:
antitrombina I I I ( AT-I I I ):este o alfa -2-globulina sintetizata in ficat si celulele
endoteliale; are rolul de a inhiba proteazele coagularii ca : trombina, Xa, IXa, XIIa si
kalikreina prin formarea de complexe inactive enzime-inhibitor.Neutralizarea
14
proteazelor apare interactiunea heparinei cu AT-III realizand un complex care se va
cupla cu proteaza, fie prin formarea initiala a unui complex heparina-proteaza care se
va uni apoi cu AT-III. In prezenta heparinei tinta preferentiala a AT-III este trombina ,
urmata de Xa. Concentratia plasmatica este de 150 microg/ml. scaderi moderate ale
concentratiei AT pot antrena tromboze +/- emboli.
Cofactorul I I al heparinei ( HC-II) este o glicoproteina cu greutate moleculara de
64.000 daltoni; are capacitatea de a inhiba trombina prin formarea unui complex
echimolecular cu aceasta . HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar
sic ea asupra trombocitelor ( agregare, eliberare de granule). Actiunea inhibitory este
potentate de heparina , heparinele cu afinitate scazuta pentru AT-III, dermatin sulfat,
dextran sulfat si a;te polizaharide sulfatate. HC-II nu poate inhiba factorii Xa, IXa,
XIa sau plasmina dar poate inhiba chemotripsina.
Sistemul proteina C (PC) si proteina S (PS)- ambele sintetizate in ficat , dependente
de vitamina K .
PC circula in plasma sub forma inactiva si este activate de catre trombina fixata
pe un receptor de la suprafata endoteliului vascular( trombomodulina). Sub aceasta
forma trombina devenita activator al unui system anticoagulant , isi pierde propietatile
procoagulante. Proteina C activata interactioneaza cu substratele sale , Va si VIIIa
dupa fixarea pe un fosfolipid membranar si in prezenta PS si V. PS reprezinta un
cofactor pentru actiunile proteinei C de inactivare a factorilor Va si VIIIa , de
accelerare a fibrinolizei. PS are si o activitate anticoagulanta independenta de PC prin
inhibarea directa a complexelor enzimatice procoagulante . PS circula liber ( 40%) si
fixat la o proteina din sistemul complement. Numai forma libera asigura activitatea
anticoagulanta.
Factorii de risc in tromboza arteriala:
Obezitate;
sex masculin;
fumat excesiv;
HTA;
Diabet zaharat;
LDL colesterol;
Hipertrigliceridemie;
Antecedente familiale;
Policitemie vera;
Sindrom de hipervascozitate;
Sindrom de leucostaza;
Hipertrofie ventriculara stanga;
Contraceptive orale si estrogeni;
Lipoproteina A;
15
Deficite proteine sanguine;
Trombocitemie.
Factori de risc in tromboza venoasa:
contraceptie orala;
vene varicoase;
infecti;
traumatisme;
chirurgie generala;
chirurgie ortopedica;
anestezie generala;
sarcina;
neoplaziile;
imobilizare;
insuficienta cardiaca congestiva;
sindrom nefrotic;
deficite ale proteinelor sanguine;
trombocitemie;
boli inflamatorii digestive.

Termenul de trombofilie este utilizat , de obicei , pentru a desemna anomaliile
constitutionale sau dobandite ale mecanismelor hemostazei, anomalii care pot
predispune la tromboze.
Principalele anomalii ale hemostazei , asociate cu un risc trombotic sau trombo-
embolic crescut sunt reprezentate de:
1. deficitul de antitrombina III;
2. deficitul de proteina C , proteina S;
3. deficit de cofactor II al heparinei ;
4. mutatia genei factorului V , cu producerea unui factor V rezistent la actiunea proteinei
C activate;
5. mutatia G20210A a genei protrombinei;
6. prezenta anticorpilor antifosfolipidici.
7. hiperhomocisteinemia.

1. Deficitul in antitrombina I I I : poate fi ereditar sau dobandit.
Deficitul ereditar in AT-III a fost denumit initial ca trombofilie ereditara.
Termen utilizat in prezent pentru toate deficitele ereditare care antreneaza risc
trombotic crescut ; este o boala cu transmitere AD; marea majoritate a pacientilor sunt
heterozigoti.
Deficitul poate fi :
16
cantitativ ( tipul I, forma heterozigota cu reducerea cantitatii de AT-III , si forma
homozigota cu absenta AT-III) ;
functional ( tipul II , caracterizat prin nivele anormale ale AT-III antigen dar cu
activitate functionala diminuata).

Deficitul dobandit survine in caz de :
CID;
Tromboze profunde extinse (venoase sau arteriale);
Embolii pulmonare;
Tratamentul cu L-asparaginaza;
Terapie hormonala de substitutie;
Contraceptie orala;
Hepatite acute;
Hepatopatii cronice;
Sindrom nefrotic.
Manifestari:
1. debut in adolescenta sau la adultul tanar;
2. accidente trombotice venoase profunde;
3. embolii pulmonare-relativ frecvente;
4. situs-urile mai frecvent implicate : venele membrelor inferioare , venele ilio-
femurale, mezenterice, vena cava,venele renale,retiniene;
5. uneori implicarea venelor cerebrale si suprahepatice (sindrom Budd-Chiari);
6. caracteristic:caracterul recidivant al trombozelor venoase profunde ;
7. trombozele arteriale sunt rare; trombozele pot fi precipitate de factorii obisnuiti;
8. manifestarile apar la heterozigoti;
9. trombozele apar cand activitatea AT-III este sub 75%.
Investigatii de laborator :
-testele globale ale coagularii, testele de fibrinoliza, de sangerare si de agregare
plachetara sunt normale;
-aPTT nu este alungit prin administrarea de heparina;
-dozarea activitatii biologice AT-III- scazuta;
-dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in
deficitele calitative.
-dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in
deficitele calitative.

2. Deficitul in cofactor I I al heparinei ( HC-I I )
- deficitele ereditare sunt numai cantitative ( tipul I);
17
- deficitele dobandite survin doar in cazul aparitiei activitatii sistemice a coagularii,
nu si locale , deci in CID
Aceste deficite reprezinta o cauza rara de tromboze , astfel incat diagnosticul
este unul de excludere.
3. Deficitul in proteina C
Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta cauza a 5-10% din cazurile de
hipercoagulabilitate. Se prezinta sub doua tipuri: tipul I ( cantitativ) si tipul II (
calitativ sau functional);
Deficitul dobandit apare in :
- CID ( consum);
- Hepatopatii severe( deficit de sinteza);
- Purpura trombotica trombocitopenica (hiperconsum);
- Sindromul hemolitic uremic ( hiperconsum).
Manifestari:
- Homozigotii decedeaza adesea in copilarie prin tromboze profunde;
- La heterozigoti boala debuteaza in adolescenta sau la adultul tanar cu
tromboze recurente venoase cu embolii pulmonare;
- Administrarea de anticoagulante orale antreneaza necroza cutanata.
Investigatii de laborator:
- Dozajul functional al proteinei C scazut;
- Dozajul imunologic al proteinei C scazut in deficitele cantitative si
normal in deficitele calitative
4. Deficitul in proteina S:
Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta peste 10% din cauza trombozelor
profunde la pacientii sub 45 ani. Au fost comunicate ambele tipuri de deficite ( tipul
I si tipul II).
Deficitul dobandit survine in :
- CID;
- Diabet zaharat;
- Hepatopatii cronice;
- Sindrom nefrotic;
- Trombocitemie esentiala;
- Sarcina;
- Contraceptie orala.

Manifestari:
- Pacientii homozigoti au manifestari precoce si severe de tipul purpurei
fulminans;
18
- Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/-
embolii pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai
rare;
- Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata.
Investigatii de laborator :- testele globale de hemostaza sunt normale;
- dozarea functioanala a proteinei S scazuta.

5. Deficite ale sistemului fibrinolitic asociate cu tromboze :
a). Deficite ereditare :
- Deficite ale plasminogenului;
- Deficite ale activatorului plasminogenului;
- Deficite ale inhibitorilor activatorilor fibrinogenului.
b). Deficite dobandite:
- Diabetul zaharat asociaza anomalii ale functiei trombocitare,
factorilor coagularii si sistemului fibrinolitic ;
- Neoplasmele - asociaza cresterea concentratiei factorilor coagularii cu
alterarea componentelor sistemului fibrinolitic; elementul central este
cresterea concentratiei sanguine si tisulare a PAI-1;
- Tratamentul hormonal- mai ales cel substitutiv cu doze fiziologice de
hormoni estrogeni, asociaza risc trombotic cardio-vascular si cerebral
crescut.
6. Rezistenta plasmatica la proteina C activata: mutatia punctiforma in gena
factorului V ( inlocuirea argininei 506 cu glutamina ) determina un factor V
modificat structural numit factor V Leiden , care este rezistent la actiunea proteinei
C activate. Reprezinta un factor de risc ereditar pentru tromboza ce a fost descoperit
recent.
7. Mutatia G20210A din gena protrombinei afost descrisa pentru prima data in
1996; este o anomalie ereditara cu transmitere AD; prezenta mutatiei antreneaza o
crestere a riscului si incidentei trombozelor venoase si mai putin a celor arteriale.
8. Hiperhomocisteinemia
Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia antreneaza un risc trombotic
crescut nu sunt bine definite . Au fost formulate mai multe mecanisme :
- toxicitate endoteliala directa prin inhibarea oxidului nitric ;
- homocisteinilarea proteinelor cu inactivarea acestora ( se poate
incorpora in factorul V antrenand rezistenta la proteina C activata);
- activarea sistemului coagularii si inhibarea sistemului fibrinolitic.
Cauzele pot fi ereditare sau dobandite ( fumatul , consumul de alcool, deficite
viatminice B12, folati, B 6, insuficienta renala).
9. Prezenta de anticoagulanti circulanti ( sindromul antifosfolipidic)- reprezinta la
ora actuala , cea mai frecventa cauza de deficit proteic sanguin dobandit asociat cu
19
tromboze in sistemul arterial si/sau venos; sindromul se caracterizeaza prin prezenta
unor anticorpi circulanti care sunt orientati impotriva unor structuri care participa la
procesul hemostazei, interferand cu acesta si antrenand risc crescut pentru tromboze.
Anticorpii antifosfolipidici sunt de doua tipuri :
- anticorpi anticardiolipinici;
- anticoagulantul lupic.
Se descrie un sindrom antifosfolipidic primar ( la persoane aparent sanatoase)
si unul secundar ( la persoanele cu lES, alte boli autoimune, diverse infectii sau
dupa unele medicamente).
In sindromul antifosfolipidic lupic domina trombozele venoase , cele arteriale
fiind rare; in schimb in sindromul trombotic anticardiolipinic frecventa trombozelor
arteriale este mai mare ( coronare, artere periferice, retiniene, cerebrale) ca si a
manifestarilor cutanate si a avortului spontan.

Prezenta anticorpilor antifosfolipidici se insoteste de o incidenta de 40% a
accidentelor trombotice , anticoagularea prin heparina fiind cea mai buna metoda
de preventie a acestora. Antivitaminele K sunt ineficiente.
O data un eveniment trombotic produs , terapia pe termen lung cu warfarina
trebuie considerata. Nivelul I NR de atins este cel de 3, fiind superior tintei de 2-3 in
preventia recurentelor.
Pacientele cu avorturi spontane repetate trebuie sa primeasca aspirina si
heparina cu greutate moleculara joasa in timpul sarcinii.

Se recomanda screening paraclinic pentru diagnosticul trombofiliilor la
pacientii cu:
- antecedente familiale de boala venoasa tromboembolica;
- accidente tromboembolice recidivante;
- tromboze la varste tinere ( sub 45 ani);
- accidente trombotice svenoase si arteriale asociate ;
- accidente trombotice in cursul sarcinii, a tratamentului contraceptiv;
- pierderi recurente de sarcina;
- tromboze cu localizari rare ( cerebrale, carotidiene, mezenterice, renale,
membru superior, vena porta0;
- necroze cutanate la administrarea de anticoagulante orale;
- purpura fulminans neonatala;
- prezenta unei boli sistemice care poate sugera un sindrom cu anticorpi
antifosfolipidici.



20




DIATEZELE HEMORAGICE


Diatezele hemoragice- pot fi datorate:
unui defect vascular (purpure vasculare );
unei alterari plachetare numerice( trombopenie sau trombocitemie ) sau
functionale ( trombopatie )- (purpure trombopenice/trombopatice );
unei tulburari ale coagularii (coagulopatii).

Manifestarile sindroamelor hemoragice:

a) sangerari cutaneo-mucoase: - purpura ( petesiala, echimotica, nodulara,
necrotica);
- bule hemoragice bucale.

b) sangerari exteriorizate : - epistaxis, gingivoragii, hemoptizii;
- hematemeze, melena, rectoragii;
- hematurii;
- meno-metroragii.
c) sangerari interne : - hematoame, hemartroze, hemoragii retiniene,cerebro-
meningee.


Abordarea pacientilor cu manifestari hemoragice

O anamneza corecta si amanuntita reprezinta o metoda importanta in
incercarea de a determina , la un pacient, prezenta si semnificatia unor manifestari
hemoragice anormale.
Acest fapt este cu atat mai indicat in doua situatii:
1. atunci cand examenul clinic sau antecedentele medicale sugereaza o
tulburare a hemostazei.
2. in cazul pacientilor , chiar fara manifestari hemoragice efidente dar care
au indicatie de interventie chirurgicala majora.
In toate aceste cazuri cateva informatii de ordin general si specific sunt
absolut necesare:
21
- prezenta in antecedente a unor episoade hemoragice anormale;
- prezenta unor simptome sau semen suggestive pentru afectiuni care
asociaza ;anomalii ale hemostazei- hepatopatii, insuficienta renala ,
ccolagenoze, neoplazii;
- medicatia administrate anterior;
- prezenta de afectiuni hemoragice in antecedentele familiale;
- prezenta de sangerari prelungite din mai multe situ-suri concomitant
- sangerare prelungita la taierea cordonului ombilical ( sugestiv pentru
deficitul in factor XIII)
- sangerare prelungita la circumcizie ( sugestiv pentru hemofilie )
- epistaxis prelungit;
- menoragiile, mai ales in asociere cu alte manifestari hemoragice;
- sangerari abundente, prelungite din rani minore;
- aparitia de echimoze la traumatisme minore , la injectii intramusculare ;
- sangerari abundente si/sau prelungite dupa extractii dentare;
- sangerari abundente dupa interventii chirurgicale sau nastere pe cai
naturale;
- sangerari disproportionat de abundente dupa traumatisme accidentale.




Teste biologice de explorare a hemostazei in cadrul
sindroamelor hemoragice



I Explorarea hemostazei primare

1. Timpul de sangerare ( TS )- corespunde timpului scurs de la crearea unei mici
solutii de continuitate la piele , pana cand sangerarea se opreste; este un test global;
Valori normale : 2-4 min .
Alungirea timpului de sangerare :
- anomalii plachetare ( trobocitopenie, trombocitopatie )
- anomalii vasculare sau plasmatice ( boala von Willebrand , afibrinogene);
- consumul de medicamente cu actiune antiagreganta plachetara ( aspirina );
2.Testul de fragilitate capilara ( Rumple- Leede );
3.Numaratoarea de plachete valori normale 150 000 400 000/mmc;
22
4.Teste de functinalitate plachetara : studiul agregarii plachetare , a excretiei
granulelor dense, a consumuli de protrombina, adezivitatea trmbocitara,
determinarea retractiei cheagului;
5. Dozarea factorului von Willebrand : valori normale : > 60 %;
6. Dozarea fibrinogenului valori normale : 160-400 mg %
Interpretare de date:
-valori scazute se intalnesc in cazul deficientelor cantitative si calitative
(disfibrinogenemii) ale fibrinogenului;
-valori crescute in reactii de faza acuta (inflamatii,infectii);
-heparina,paraproteinele si produsii de degradare ai fibrinei pot interfera cu analiza
de fibrinogen fuctional, rezultand valori fals scazute.


II. Explorarea coagularii
A. Teste globale
1. Timpul de coagulare ( Lee- White)
-test de coagulabilitate globala in care se utilizeaza sangele capilar ( se aplica in
special in cazurile cand recoltarea este dificila , de exemplu la copii ).
Valori normale : 2-4 min.
2.Timpul de recalcifiere a plasmei ( Howell )
- este un test de coagulabilitate normala ( calea intrinseca si comuna ), care
estimeaza si functia plachetara;
Valori normale : 60-120 ;
Interpretare :
-in deficitul plachetar sau disfunctia plachetara valoarea sa creste ( 180-220);
-valorile crescute arata o hipocoagulabilitate care poate fi de natura plasmatica sau
plachetara ( daca timpul Howell este prelungit si APTT normal, atunci deficienta
este plachetara , iar daca ambele sunt crescute atunci deficienta este plasmatica ).
3. Timpul de cefalina activat sau timpul de tromboplastina partial activata (
APTT)
- utilizeaza cefalina ( tromboplastina partiala ), un fosfolipid care se adauga probei
activate prin expunerea la o substanta incarcata negativ ( kaolin, acid elagic);
-exploreaza intergritatea caii intrinseci ( prekalikreina , HMWK , factorii XII, XI,
IX, VIII ) si ai caii finale comune ( F X , F V, F II, fibrinogen ).
Valori normale : 25-35.
Valori crescute de APTT se constata in :
- deficienta unuia din factorii de coagulare : I, II , V , VIII , IX , X , XI , XII ,
prekalikreina si HMWK;
- prezenta unui inhibitor al acestor factori de coagulare :
- terapie cu heparina ;
23
- terapie in doze crescute de anticoagulante de tip cumarinic;
- prezenta anticoagulantului lupic.
4. Timp de protrombina ( timp Quick )
- exploreaza calea extrinseca si calea comuna ( fibrinogen, F II, F V, F VII, F X ).
Valori normale : 10, 6 - 12,2 .
Valori crescute se pot gasi in :
- deficienta factorilor I, II, V, VII, X ( testul este cel mai sensibil la scaderi ale
factorului VII );
- orice stare patologica in care exista deficienta acestor factori;
- terapia cu anticoagulante de tip cumarinic;
- hipovitaminoze K;
- heparinoterapia in doze mari ;
- in unele cazuri de lupus cand exista anticoagulantul lupic, care cauzeaza de obicei
cresteri de APTT, ocazional anticoagulantul lupic poate lega protrombina provacand
cresteri ale TP.
INR reprezinta raportul dintre timpul de protrombina al pacientului si timpul
de protrombina al laboratorului.
Valori normale : 0,9-1,2 .
5. Consumul de protrombina ( TCP )
- este timpul Quick realizat pe un ser in prezenta fibrinogenului la 4 ore de la
coagulare;
- in mod normal cogularea duce la consumul protrombinei cu cvasidisparitia sa din
ser, iar TQ realizat mai tarziu , este alungit, peste 25;
- anomaliile pe calea intrinseca duc la scaderea consunului de protrombina cu
persistenta ei si scurtarea timpului Quick realizat dupa 4 ore de la coagulare;
- testul este alterat in caz de hemofilie ( A si B ), deficit de F XI, F XII, F X , F V,
trombocitopenii/ trombocitopatii.
6. Timp de trombina ( TT ) :
-exploreaza ultima faza a coagularii , cu exceptia factorului XIII ( factor stabilizant
al fibrinei );
- trombina este adaugata plasmei si se inregistreaza timpul pana la formarea
cheagului .
Valori normale : 15-18.
Valori prelungite :
-heparinoterapie;
-fibrinogen anormal ( cantitativ si calitativ );
-produsi de degradare ai fibrinei;
-prezenta anticoagulantului lupic.
7. Timpul de reptilaza
24
- se adauga reptilaza probei de plasma si astfel se inregistreaza timpul pana la
formarea cheagului.
Practicarea timpului de reptilaza prezinta interes pentru :
-punerea in evidenta a antitrombinelor;
-punerea in evidenta a actiunii antitrombinice a PDF ( este posibila urmarirea
aparitiei si a disparitiei PDF sub heparinoterapie chiar in timpul CID sau sub
tratamentul trombolitic);
- studierea disfibrinogenemiilor.
Valori normale : 20- 30.
Valori crescute :
-fibrinogen anormal;
-prezenta de antitrombine anormale ( PDF, mieloame ).
8. Solubilitatea cheagului
-cheagul rezultat din coagularea plasmei oxalatate prin recalcifiere este introdusa in
solutie de uree sau acid monocloracetic. In aceasta solutie, fibrina normala este
insolubila si cheagul se mentine peste 24 h. In cazul pacientilor cu deficit de F XIII ,
cheagul se dizolva complet in 2-3 ore si respectiv 15 min, in functie de solutia
utilizata.

B. Teste specifice:
Teste de dozare individuala a factorilor coagularii- rezultatele se interpreteaza in
contextul global al tulburarii de coagulare existente.

III Explorarea fibrinolizei
A. Teste globale
1. Timpul de liza a cheagului prealabil diluat normal peste 10 ore.
2. Timpul de liza a euglobulinelor ( von Kaula )
Euglobulina este fractia de plasma care se formeaza prin precipitarea plasmei
la pH scazut.Aceasta fractie contine : fibrinogen, plasmina si activatori ai
plasminogenului . Stabilitatea cheagului este dependenta de activitatea fibrinolitica (
plasminica ) prezent in fractia de euglobulina . In mod normal cheagul de
euglobulina este stabil la peste 2 ore. Liza la 30 de minute indica o stare de
fibrinoliza crescuta. Pentru ca testul sa reflecte nivelul de activitate a sistemului
fibrinolitic, fibrinogenemia trebuie sa fie in limite normale. Daca fibrinogenul este in
cantitate mare , timpul de liza a cheagului va fi prelungit. Daca fibrinogenul este
scazut, timpul de liza va fi micsorat. Deficienta factorului XIII va produce o scadere
in timpul de liza a cheagului din cauza stabilitatii scazute.



25
B. Teste specifice
1. Dozarea plasminogenului se utilizeaza teste cromogene ( determina activitatea
plasminogenului ) sau imunologice ( determina cantitativ plasminogenul ).Se
elibereaza o culoare a carei intensitate este proportionala cu cantitatea de
plasminogen.
2. Dozarea activatorilor (t-PA) se utilizeaza metode cromogene sau imunologice
; metoda cromogena este indirecta deoarece activatorii de masurat sunt cuplati cu
cantitati determinate de reactiv plasminogenic care este masurat prin sistemul
plasminogenic. Tehnica imunologica utilizeaza metoda ELISA cu anticorpi
monoclonali. Scaderea concentratiei este observata in boala tromboembolic asi in
infarstul de miocard.
3. Dozarea inhibitorilor plasmatici ai activatorilor (ai PAI-1) sunt disponibile
cateva metode imunometrice ( cantitative ) si amidolidice ( calitative ) de apreciere a
acestor inhibitori .
Concentratia crescuta a inhibitorilor este evidentiata in boala tromboembolica si
infarctul de miocard, putand constitui un factor de risc.

C. Teste indirecte
1. Dozarea PDF serici rezulta din degradarea fibrinei sau fibrinogenului.
Valori normale : < 10g/ml .
Interpretarea rezultatelor :
-valori crescute in fibrinoliza primara si in scindarea cheagului de fibrina;
-pacientii cu disfibrinogenemii pot prezenta valori fals pozitive;
-pacientii care prezinta factor reumatoid valori fals crescute.
2. Dozarea D-dimeri
-D-dimerii reprezinta complexe alcatuite din 2 fragmente D, care iau nastere din
degradarea cheagului de fibrina produs de plasmina;
-este un test utilizat in diagnosticul CID( este caracterizata prin activarea de
trombina si plasmina cu formarea cheagului urmata de liza acestuia );
-D-dimerii pot fi crescuti la pacientii cu tromboza venoasa sau embolie pulmonara
reflectand astfel o fibrinoliza patologica.
3. Dozarea fragmentelor D, E .
4. Dozarea complexelor plasmina 2 antiplasmina.






26



PURPURELE VASCULARE

Sunt afectiuni apartinand patologiei hemostazei primare si se datoreaza unui
deficit functional sau structural al peretelui vascular , in timp ce trombocitele si cei
doi factori ai coagularii implicati ( factorul von Willebrand si fibrinogenul ) sunt
normali.

Tipuri etiologice

1.Purpure vasculare autoimune:
purpure alergice:-purpura reumatoidaSchoenlein-Henoch;
purpure medicamentoase: atropina, ampicilina, antivitaminice K, chinina,
barbiturice , fenacetina, fenilbutazona, sulfonamide;
purpura fulminans.
2.Purpure vasculare infectioase:
bacteriene ( meningococ , septicemii , febra tifoida, scarlatina, difterie,
tuberculoza, endocardite, leptospiroze);
virale ( gripa, rujeola, rubeola, varicela);
Rickettsiene;
Protozoare ( malarie, toxoplasmoza).
3.Purpure vasculare prin malformatii structurale:
Telangiectazia hemoragica ereditara;
Fragilitate capilara ereditara : sdr. Ehlers-Danlos, boala Marfan,
osteogeneza imperfecta, pseudoxantoma elasticum;
Fragilitate vasculara dobandita: scorbut, purpura senila, corticoterapia
prelungita, boala Cushing, purpura casectica.
4.Purpure vasculare de etiologie mixta:
Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr. inrudite: hipersensibilitate
la AND, purpura psihogena;
Paraproteinemii: purpura hiperimunglobulinemica primitiva, purpura
crioglobulinemica, purpura hiperglobulinemica din ciroze, sarcoidoza;
Purpura ortostatica, purpura mecanica;
Purpure dermatologice: angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita
pigmentara cu lichenificare, purpura anulara telangiectatica.


27






PURPURE TROMBOCITOPENICE


Termenul de purpura trombocitopenica defineste un sindrom hemoragic ce
asociaza purpura si trombocitopenie (definita ca o scadere a numarului plachetelor
sub 150000 mmc); sindromul hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaza prin
anomalii ale hemostazei primare; se manifesta prin hemoragii cutaneo-mucoase.
Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat in functie de
extinderea purpurei, existenta bulelor hemoragice la nivelul cavitatii bucale,
repetarea epistaxisului si prezenta hemoragiilor retiniene la examinarea fondului de
ochi.
Aparitia sindromului hemoragic nu este constanta si severitatea sa nu este strict
corelata cu cifra plachetara . In general, se apreciaza ca intre 50 000- 100 000/mmc ,
sangerarile survin in contextul unei cauze adaugate ( sdr inflamator, infectios,
trombopatie asociata, anemie ), ele putand fi spontane la sub 50 000/mmc si mai ales
sub 20 000/mmc.
In plan biologic testele hemostazei arata :
trombocitopenie- sub 50 000/mmc;
timpul de singerare alungit;
modificarea retractibilitatii cheagului;
testul Rumpell-Leedee pozitiv;
testele de coagulare sint normale.
Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie:
1.diminuarea productiei plachetare;
2.cresterea distuctiei plachetare;
3.tulburarea repartitiei cu stocare excesiva la nivel splenic;
4.dilutie prin aport transfuzional excesiv , mai ales cu singe integral.


Clasificarea etologica a trombocitopeniilor

I. Trombocitopenii centrale ( deficit de productie )
1. Constitutionale:
28
Autosomal recesive : boala Fanconi, bernard- Soulier, amegacariocitoza.
Autosomal dominante : boala May-Hegglin;
Gonosomal recesiva ;sdr. Wiskott- Aldrich;
Alte trombopenii familiale.
2. Dobandite- primitive : aplazii medulare, dismielopoieza.
-secundare: toxice ( diuretice, saruri de aur, estrogeni, Biseptol,
intoxicatie alcoolica cauta ), infectii virale, invadarea maduvei ( leucemii
acute, limfoame, mielom, metastaze).
II. Trombocitopenii periferice
1.Prin exces de distrugere:
Mecanism autoimun - purpura trombopenica autoimuna idiopatica;
-purpure in boli autoimune ( LES );
-purpure in sdr. limfoproliferativ ( LLC ).
Mecanism imunoalergic medicamentos : fenilbutazona, aspirina, rifampicina,
heparine, sulfamide, chinidina;
Prin alloimunizare; incompatibilitate feto-materna, post-transfuzionala
Virale: HIV, CMV, rujeola, rubeola, hepatita virala.
2.Prin exces de consum:
Coagulare intravasculara diseminata;
Coagulare intravasculara localizata: hemangiom gigant, desectie de aorta;
Microangiopatii difuze: sdr. hemolitic uremic, sdr. moscowitz
Septicemii, paludism;
Mecanica: proteze valvulare
3. Prin tulburare de repartitie:
Hemoragii masive;
Transfuzii masive de sange conservat (dilutie );
Hipersplenism.



TROMBOCITOPATII

Trombocitopatiile reprezinta anomalii functionale ale trombocitelor.
Pot fi constitutionale sau dobandite.
A.Trombopatii constitutionale :sunt boli relativ rare , transmise genetic.
Trombastenia Glanzmann se caracterizeaza prin anomalii cantitative sau
calitative ale glicoproteinei GP IIbIIIa, care reprezinta un receptor pentru fibrinogen
( cu rol in agregarea plachetara ), factorul von Willwbrand, fibronectina. Consecinta
va fi o absenta a angregarii trombocitare. Anomaliile functionale ale acestei boli pot
29
fi reproduse de anticorpii antitrombocitari din cadrul unui sindrom disimun sau de
tratamente anti-agregante de tipul inhibitorilor GP IIb-IIIa. Nu exista tratament
specific. In cazul unor situatii cu risc traumatic si hemoragic se vor administra
transfuzii cu concentratat plachetar. Administrarea de desmopresina poate determina
scurtarea TS in anumite situatii.
Boala Bernard-Soulier denumita si distrofia trombocitara hemoragica sau
sindromul trombocitelor gigante; se caracterizeaza prin alungirea timpului de
sangerare , trobocite de talie mare si cu anomalii morfologice si alterari ale timpului
de consum de protrombina.
Este o boala rara cu transmitere autosomal recesiva.
Este rezultatul unui deficit cantitativ sau unei anomalii calitative a
complexului GP Ib-IX-V( acesta este receptorul pentru fixarea factorului von
Willebrand; consecinta va fi alterarea adezivitatii plachetare, traducandu-se printr-un
sindrom hemoragic important; nu exista tratament specific; se poate recurge la
transfuzii plachetare, dar exista riscul alloimunizarii; administrarea de desmopresina
poate ameliora tranzitoriu timpul dee sangerare.

B.Trombocitopatii dobandite:
Boli autoimune : colagenoze, PTI ( purpura trombocitopenica idiopatica );
Boli mieloproliferative;
Gamapatiile monoclonale;
By-pass-ul cardiopulmonar : determina activarea si fragmentare trombocitara
prin antrenarea aderentei si agregarii la fibrina depusa in circuit, urmate apoi
de traumatism mecanic.
Uremia : la acesti pacienti se evidentiaza in circulatie acidul
quanidinosuccinic si acidul hidroxifenolic care inhiba functia factorului 3
palchetar; se asociaza si o alterare a metabolismului prostaglandinic, a
nucleotidelor trombocitare.
Hepatopatiile cronice sunt adesea asociate cu o alterare semnificativa a
functiei trombocitare, manifesta clinic. Alaturi de trombocitopenia indusa de
hipersplenismul secundar se asociaza:
- adezivitate trombocitara redusa;
- agregabilitate indusa de ADP, adrenalina, trombina-anormala;
- scaderea disponibilitatii factorului 3 trombocitar;
- activarea primitiva a sistemului fibrinolitic cu cresterea PDF circulanti care
altereaza functiile trombocitare . Fragmentele D si e au o afinitate crescuta
pentru membrana trombocitelor, se fixeaza pe aceasta si interfera cu functiile
ei.
30
Anomalii ale functiei trombocitare induse de medicamente trei mecanisme par
a fi implicate:
- interactiunea medicamentelor cu membrana trombocitara sau cu receptori
membranari ( amitriptilina, imipramina, clorpromazina, isoproterenol,
propranolol, cefalotin, ampicilina, alcoolul)
- interactiunea cu caile de biosinteza a prostaglandinelor ( aspirina,
antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregante plachetare);
- interactiunea cu activitatea fosfodiesterazelor ( cafeina, dipiridamolul,
aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina, vinblastina, colchicina ).




COAGULOPATIILE

I. Coagulopatii ereditare
II. Coagulopatii dobandite


I. Coagulopatii ereditare:
hemofiliile;
alterari ereditare alefibrinogenului ( afibrinogenemia,hipofibrinogenemia,
disfibrinogenemia);
deficit ereditar de protrombina, de factor V ( parahemofilie ), de factor
VI I , FX, F XI ( hemofilie C ), F XI I , de prekalikreina, de kininogen cu greutate
moleculara mare, FXI I I .

Hemofiliile : boli hemoragice ereditare cu transmitere gonosomal recesiva (
legata de cromosomul X); se datoreaza unor anomalii moleculare a unei proteine cu
rol in coagulare denumita factor anti-hemofilic. Existenta a doi factori anti-
hemofilici A si B ne permite sa distingem doua forme de hemofilie : A si B.
Hemofilia A este forma cea mai frecventa ( 80-85% din cazuri ).
Factorul VIII ( anti-hemofilic A ) este sintetizat in ficat , de catre celulele
sinusoidale. Exista mai multe forme de factor VIII in sange, toate formand un
complex cu factorul Willebrand.
Factorul IX ( anti-hemofilic B) este un factor vitamina-K dependent, sintetizat in
ficat. Este activat de complexul F VIIa-factor tisular sau de F XIa si are rolul de a
activa FX.
31
Genele codante pentru cei doi factori se afla pe bratul lung al cromozomului X.
Mutatii sau deletii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau
calitative ale unuia din factori cu afectarea coagularii si cresterea riscului hemoragic.
Manifestarile clinice ale bolii sunt variabile in functie de severitatea bolii (
data de importanta deficitului in F VIII, F IX).
Clasificarea hemofiliilor in functie de concentratia factorilor VIII, IX:
- < 1% hemofilie severa sangerare spontana;
- 1-5% hemofilie moderata sangerare dupa trauma;
- 6-24% hemofilie usoara sangerare dupa interventii chirurgicale sau
trauma majore;
- 25-49% - limita inferioara a normalului sau subnormal- foarte putin
probabil sa sangereze.
Investigatii paraclinice:
- teste de orientare: alungirea timpului de coagulare corectat dupa incubare cu
plasma proaspata; celelalte teste din bilantul coagularii sunt normale.
- teste de confirmare : masurarea concentratiei plasmatice a FVIII, respectiv IX.
Tratamentul curativ al hemofiliilor se va institui prompt, in primele 12 ore de
la instalarea manifestarilor hemoragice, altfel exista riscul instalarii sechelelor (
major dupa 48h).
Produse administrate pacientilor hemofilici :
pentru hemofilia A :
- sange integral proaspat;
- plasma proaspata congelata;
- crioprecipitat congelat: - doza de incarcare: 20-40 U FVIII/Kgc;
- doza de intretinere : 10-20 U FVIII/Kgc.

Timpul de injumatatire a FVIII este de 12h; pentru sangerarile severe doza de
intretinere se va repeta la 8-12h.
pentru hemofilia B : - plasma proaspata +/- congelata ;
- concentrat de complex protrombinic;
- concentrat de F IX .
In prezent sunt disponibili F VIII si F IX cu puritate mare si recombinant. Aceste
produse sunt preferate deoarece au un risc redus de complicatii trombotice , dar
sunt foarte scumpe.


II. Coagulopatii dobandite
Anomaliile dobandite ale factorilor coagularii pot complica evolutia unui
spectru larg de patologii. Spre deosebire de formele ereditare deficitele sunt mult
32
mai complexe , implica mai multi factori ai coagularii , pot asocia trobocitopenie,
trombocitopatii, inhibitori ai coagularii, anomalii vasculare.
a). Defecte in sinteza factorilor coagularii:
1. deficit in sinteza factorilor dependenti de vitamina K:
- boala hemoragica a nou-nascutilor;
- sindroame colestatice intra sau extrahepatice;
- sindroame de malabsorbtie;
- deficit nutritional;
- administrarea de medicamente cu actiune de antagonisti ai vit K ( cumarinice,
indandione ), de alterare a florei intestinale ( antibiotice cu spectru larg,
sulfamide), chelatori lipide ( colestiramina ).
2 . boala hepatica : afectarea functiilor hepatice poate antrena alterari complexe
ale hemostazei:
- deficit in biosinteza factorilor coagularii si inhibitori
- sinteza de factori anormali, cu deficite functionale;
- deficit in procesul de clearance plasmatic al factorilor coagularii activati;
- accelerarea distructiei factorilor coagularii;
- trombocitopenie;
- trombocitopatie.
b). distructia sau consumul excesiv al factorilor coagularii- coagularea
intravasculara diseminata sau localizata;
c). prezenta de inhibitori patologici ai coagularii prezenta de anticorpi
specifici anti-VIII, -IX, -X, -XIII,-VII, anti factor von Willebrand.
d).alte coagulopatii :
- dupa transfuzii masive;
- sangerari asociate cu circulatia extracorporeala se datoreaza dilutiei
factorilor coagularii, neutralizarea incompleta a heparinei, distructie trombocitara
dobandita, trombocitopenie, activarea trombocitelor si factorilor pe suprafetele
artificiale.
- anomalii induse de medicamente: antibiotice ( altereaza flora intesstinala si
sinteza vit K), aspariginaza ( determina deficit de fibrinogen si alti factori ai
coagularii ), citostatice ( afecteaza fibrinoformarea ).

BOALA WILLEBRAND

Boala von Willebrand este o afectiune genetica caracterizata prin tulburari
hemoragice cauzate de deficienta unei proteine cunoscuta sub numele de factorul
von Willebrand.
Factorul von Willebrand este o glicoproteina care circulain plasma in concentratii de
10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli , factorul von Willebrand este eliberat din
33
granulele depozit din plachete si celulele endoteliale. Factorul von Willebrand are
doua roluri :
mediaza adeziunea plachetelor la locul de leziune vasculara ( in mod normal
factorul von Willebrand nu interactioneaza cu plachetele , dar in conditiile
lezarii peretelui vascular sufera o modificare conformationala prin
interactiunea cu colagenul denudat. Aceasta modificare conformationala a
factorului von Willebrand permite legarea de receptorul glicoproteic Gp Ib al
trombocitelor );
leaga si stabilizeaza factorul procoagulant VIII.
Boala von Willebrand poate fi clasificata in trei categorii principale :
Tipul1 se caracterizeaza prin scaderi partiale cantitative de factor von Willebrand si
factor VIII. In acest tip exista deficiente usoare , moderate de factor von Willebrand
( 20-50% din valorile normale ).
Tipul 2 se caracterizeaza prin anomalii calitative ale factorului von Willebrand.
Prezinta subtipuri : 2A, 2B, 2C, 2M, 2N.Cel mai frecvent este subtipul 2A care se
manifesta prin nivele plasmatice normale sau scazute ale factorului VIIIC si de
factor von Willebrand. In subtipul 2A se produce o degradare proteolitica in vivo a
factorului von Willebrand ( analiza multimerilor arata o scadere relativa a
complexelor multimerice cu greutate moleculara intermediara si mare )
In subtipul 2B factorul von Willebrand modificat este capabil de a se lega
spontan la receptorul Gp Ib in absenta contactului subendotelial.
In boala von Willebrand , cand factorul von Willebrand este scazut sau
anormal ( tipul 1,2A si 3), se observa o scadere a RIPA. In subtipul 2B factorul
anormal prezinta o afinitate crescuta pentru plachete.
Tipul 3 prezinta o deficienta cantitativa severa in care exista nivele foarte mici ale
factorului von Willebrand si ale factorului VIIIC, absenta de factor von Willebrand
din plachete si celule endoteliale, tulburari importante de coagulare . In acest caz nu
exista raspuns terapeutic favorabil la transfuzii sau la administrarea de DDAVP ( 1-
deamin-8-arginine vasopressin ).
DDAVP are ca mecanism de actiune eliberarea de factor von Willebrand si
factor VIII din celulele endoteliale rezultand o crestere de 3-5 ori a concentratiei
acestor factori.
Alte mijloace terapeutice :
concentrat de factor von Willebrand cu purificare inalta reprezinta singura
modalitate terapeutica pentru pacientii care nu pot beneficia de tratamentul cu
DDAVP.
Concentrat de factor VIII- Willebrand indicatia majora este tratamentul
curativ al hemoragiilor grave .
In absenta acestora se poate administra :
34
Crioprecipitat se administreaza 1 unitate /10Kg o data sau de doua ori pe zi;
asigura FvW multimeric si FVIII; efectul sau dureaza 4 ore.
Plasma proaspat congelata mai putin eficienta prin pierderea multimerilor
FvW cu greutate moleculara mare in timpul procesarii; aportul de F VIII este
ceva mai mare.



COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA

CID reprezinta un sindrom caracterizat prin tromboza si hemoragie la nivel
sistemic. Tromboza poate fi microvasculara sau in marele vase, fiind astfel
responsabila de producerea de ischemii in diverse teritorii. Sindromul poate fi acut si
sever sau cronic si compensat.
CID reprezinta activarea atat a sistemului procoagulant, cat si a celui
fibrinolitic. Astfel CID consta in activarea sistemica a trombinei circulante si a
plasminei circulante, rezultant tromboza difuza si fibrinoliza secundara. Fibrinoliza
secundara poate predomina tabloul clinic prin producerea de hemoragii.
Conditii clinice asociate cu CID:
Accidente obstetricale :- embolie cu lichid amniotic, ruptura de placenta,
retentie de fat mort, avort.
Circumstante chirurgicale: embolii grasoase, arsuri, chirurgia prostatei,
pancreatita acuta;
Hemoliza intravasculara : reactie transfuzionale, transfuzii masive;
Septicemii : gram negativi ( endotoxina ), gram pozitivi;
Viremii : citomegalovirus, hepatite, varicela, HIV;
Metastaze maligne;
Hemopatii maligne:leucemia acuta promielocitara, leucemia acuta
mielomonocitara ;
Sindroamele de strivire si necrozele tisulare;
Afectiuni hepatice:icterul obstructiv, insuficienta hepatica acuta;
Protezele vasculare si valvulare;
Starile de soc;
Boli cardiace si vasculare periferice;
Purpura trombotica trombocitopenica;
Embolia pulmonara masiva;
Microcirculatie incetinita: sdr. Kassabach-Merrit, sdr. Klipper, sdr.
Trenaunay.
35
In ceea ce priveste datele de laborator nu exista un consens in privinta
diagnosticului pozitiv de CID. Este importanta interpretarea datelor de laborator
in contextul clinic si fiziopatologic respectiv.
Teste diagnostice pentru CID:
- APTT crescut;
- TP crescut;
- TT prelungit;
- Fibrinogen scazut;
- Trombocite in numar scazut;
- D-dimeri prezenti;
- PDF prezenti.
La aproximativ 50% din pacienti valorile APTT si TP sunt doar usor crescute .
Explicatia posibila pentru un CID cu valori normale sau usor crescute ale APTT si
TP este activarea globala , sistemica a tuturor factorilor de coagulare din circulatia
sanguina, fibrinogenoformarea fiind accelerata.
Fibrinogenul , fiind un reactant de faza acuta, poate exista un CID cu nivele
normale de fibrinogen.
Timpul de trombina poate fi normal ( cand exista fibrinogen normal ) sau
poate creste cand exista PDF si fibringenul este scazut. Frotiul periferic arata in
peste 90% din cazuri o scadere a numarului de trombocite in caz de CID, dar o
trombocitopenie franca este intalnita in numai 48% dintre cazuri. Consumul crescut
de trombocite si sechestrarea acestora in reteaua de fibrina determina scaderea
numarului de trombocite. Compensator se accelereaza trombocitogeneza medulara ,
in sangele periferic predominand elemente tinere cu durata scazuta de supravietuire.
Testele de functie plachetara: TS si testul de agregare sunt anormale in CID.
Analiza D-dimerilor are o sensibilitate de 85% si o specificitate de 97% pentru
predictia diagnosticului de CID. Combinand prezenta PDF cu prezenta D-dimerilor ,
sensibilitatea este de 100% si specificitatea de 97% pentru diagnosticul de CID.
Tratamentul CID trebuie individualizat si adaptat in functie de etiologia
sindromului , varsta pacientului, statusul hemodinamic, localizarea si severitatea
hemoragiilor si trombozelor.
Obiectivele si etapele tratamentului CID urmaresc:
- Tratarea si indepartarea procesului declansant ( tratarea afectiunii de baza);
- Oprirea procesului de coagulare intravasculara;
- Tratamentul substitutiv al factorilor deficitari prin consum sau distrugere;
- Inhibarea fibrinolizei reziduale;
- Tratamentul complicatiilor.
1. Oprirea procesului de coagulare intravasculara : este o etapa hotaratoare in
strategia terapeutica, tinand cont de faptul ca pimum movens este coagularea care
36
determina obstructia vasculara cu hipoxie si cu cel mai mare impact asupra
morbiditatii si mortalitatii.
Se administreaza heparina calcica in doze de 80-100 UI / Kg la 4-6 ore
interval , sau heparine fractionate in doze de 100-150 UI/Kg la 12-24 ore interval.
Mai recent au intrat in uz concentratele de ATIII singure sau in asociere cu
heparina.
Alte incercari au fost : asocierea de agenti antiplachetari , Hirudina recombinanta
, defibrotide.
2.Substituirea factorilor deficienti prin consum sau distrugere :
- Concentrate trombocitare ;
- Crioprecipitat; plasma proaspata;
- Concentrate de eritrocite spalate;
- Solutii macromoleculare; concentrate de AT III.
3. inhibarea fibrinolizei secundare:
- Acid epsilon amino caproic
- Acid tranexamic.


TRATAMENTUL ANTICOAGULANT


A. HEPARINELE

GENERALI TATI
1. Heparina nefractionata
Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei
tromboembolice in 1936, dar abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine
demonstrata.
Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutate
moleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se
gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar pentru
obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc.
Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si
se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo.
Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si
peretelui vascular.
Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major la concentratii
obisnuite este potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor
coagularii activati ) prin cuplare. Activitatea AT III este mult accelerata de
37
cuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea conformatiei , crescandu-i
afinitatea opentru proteinele coagularii .
AT III inactiveaza lent si progresiv proteinele enzimatice cu functie de
serinesteraze care intervin in coagulare : trombina, factorii XIIa, XI a, VII a, X a,
plasmina, kalikreina.
F X a si trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivati in prezenta urmelor de
heparina.
Heparina mai exercita o inhibare spevcifica a trombinei prin legarea la
heparin-cofactor II ( creste rolul fiziologic al heparinei endogene si al
substantelor heparin-like ).
Actiunea endoteliala : este o actiune complexa , de refacere a suprafetei
endoteliale electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din
celulele endoteliale , precum si o activitate contrara efectelor factorului de
crestere trombocitar.
Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina,
previne adeziunea acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel
se combina cu prostaciclina ).
Alte proprietati : printre cele mai importante : inhibarea enzimelor lizozomale
din leucocite si generarii radicalilor liberi, imbunatatirea activitatii fagocitare a
monocitelor ceea ce conduce la eliminarea microagregatelor de fibrina,
prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina.
Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucurile
gastrice. Moleculara sa polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extra
celular ( nu strabate bariera placentara ).
Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5
U/ml; in cazul accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml.
Heparina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Timpul de
injumatatire este dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min, cu variatii
individuale de la 40-400 min.
Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare )
in 80% din cazuri, pe cale renala in 20%.
Monitorizarea tratamentului cu Heparina
Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT (
timpul de tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea
terapeutica a trombinei si factorilor Xa si Ixa.
Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizarea unui
aPTT in limite terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului
cu heparina . Limitele terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt
cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de valoarea de referinta a laboratorului. Pentru
un aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie normala de 31 sec) se considera
38
ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta
corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.
La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni
apreciabil peste 90 sec.
Alte teste , mai putin utilizate:
- timpul de coagulare Lee-White- de 2-3 ori valoarea de baza;
- timpul de recalcifiere Howell- de 2-2,5 ori valoarea bazala;
- timpul de trombina (TT) de 2-3 ori valoarea de control.

2. Heparinele cu greutate moleculara mica ( HGMM)

Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate
cu ajutorul unor procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in
urma depolimerizarii au o greutate moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea
moleculara a produsului initial care este de 15 kD.
Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a
bazat pe ideea de a favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul
de a favoriza eficacitatea antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului
hemoragic.
Actiunea HGMM asupra factorilor Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor
moleculara . Cu cat aceasta este mai mica actiunea lor este mai selectiv orientata
catre blocarea factorului Xa, cu efecte antitrombotice notabile si cu riscuri
hemoragice mai mici. In schimb heparinele fractionate cu greutate moleculara
mai mare (~6kD) au o actiune anticoagulanta mai pronuntata , blocand
preferential activitatea trombinei si de aceea riscul hemoragic al administrarii lor
este mai ridicat.


In tabelul de mai jos sunt prezentate principalele proprietati ale heparinelor cu
greutate moleculara mica.


Denumire
generica
Denumire comerciala Greutate
moleculara
medie
Activitate anti
Xa/antiIIa
Compone
nta ionica
Timp
(ore)
Enoxaparina Clexane 4300 D 2,7 / 1 Na 4,1
Dalteparin Fragmin 5000 D 2 / 1 Na 2,8
Tinzaparin Logiparin/Innohep 4500 D 1,9 / 1
Nadroparin Fraxiparin 4500 D 3,2 / 1 Ca 3,7
Ardeparin Normoflo 6000 D 1,8 / 1
39


Fata de heparina nefractionata , HGMM prezinta urmatoarele avantaje:
O biodisponibilitate superioara;
O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila
administrarea de doze standard sau fixe;
O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native;
O durata prelungita a efectului antitrombotic;
O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 prize zilnice;
O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la
intervale de zile sau saptamani;
Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute;
Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa;
Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau
absenta dupa administrarea cronica.

3. Heparinoizii de sinteza
`
Cuprind doua clase moleculare noi:
1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului- situs-ul din molecula
heparinica de recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate
anti-Xa intensa, disociata de cea anti-Iia care este mult mai slaba. Reprezentantul
principal este Fondaparinux (Arixtra).
2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa- antitrombinele:
Ximelagatran( Argatroban );
Hirudin ( Lepirudin );


I NDI CATI I

1.Heparinele nefractionate:
Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii
pulmonare, in faza acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, in
ocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o hipocoagulabilitate
pentru limitarea extinderii trombozei;
Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor
extracorporeale: chirurgie cardiaca, hemodializa;
Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;
40
In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub
supravechere biologica si sub aport substitutiv de corectia deficitelor
hemostazei;
Indicatii mai recente:
Tramentul angorului instabil;
Adjuvant in chimioterapia antineoplazica;
Adjuvant al terapiei antiinflamatorii;
Agent modulator pentru factorii de crestere.
2. Heparinele cu greutate moleculara mica:
Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia
bolii venoase trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor
coronariene acute;
Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale si
ortopedice;
Tratamentul ocluziilor arteriale acute;
Tratamentul anginei instabile;
Tratamentul CIVD;
Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile
hematologice;
Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite;
Vasculopatiile asociate transplantului medular;
Vasculite;
Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si
chimioterapiei;
Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).


CONTRAI NDI CATI I SI PRECAUTI I

Varstnici;
Insuficienta renala;
Insuficienta hepatica;
HTA severa, dificil controlata;
Diteze hemoragice severe;
Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva;
Traumatism cranio-cerebral recent;
Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic;
Endocardita infectioasa;
41
Leziuni organice cu risc hemoragic crescut;
Anestezie peridurala;
Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare.

EFECTE SECUNDARE
1. Hemoragia
Este cea mai frecventa complicatie.
Riscul hemoragic depinde de trei variabile:
Doza zilnica de heparina;
Raspunsul individual al pacientului( un APPT de 2,5 ori mai mare
mareste riscul de 10 ori );
Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente
hemoragice, operatii recenta , traumatisme, AVC, HTA, maladie
hepatica sau renala ).
Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care
nu mai produce alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de
90 min).
Cand sangerarile persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza
heparina instantaneu ( 1 mg protamina neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de
protamina depinde de nivelul heparinei circulante si de particularitatea
momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa injectarea bolusului de 10 000 U,
sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare numai 50mg.
In cazul folosirii heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se
va lua in considerare cantitatii primite in ultima ora : de exemplu daca
pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare 5 mg protamina.
Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni
producerea hipotensiunii arteriale.

2. Trombocitopenia
Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme:
- o forma precoce , cea mai frecventa , care se produce in ziua a treia de
la initierea tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de
nici o manifestare clinica;
- o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala ; se poate complica
cu tromboze arteriale si venoase.
Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici
pentru complexele de heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).
S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu situs prezent in
complexele PF4- heparin. S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene
42
create de interactiunea PF4 cu oricare dintre multele macromolecule continand o
zestre lineara de sarcini negative si nu la molecula de heparina insasi.
Anticorpii contra complexului heparina PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce
primesc heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la
pacientii care nu au primit heparina se explica prin activitate plachetara endogena si
constituie un risc crescut de trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina.
Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse de heparina pot fi considerati ca
avand un potential de risc crescut.
Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza
probabil sub 1%.
In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite sindromul trombilor albi. Cele
mai afectate sunt arterele membrelor inferioare , carotide, cerebrale, coronariene si
venele femuro-poplitee.
Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea in
sindromul trombilor albi:
- trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc );
- excluderea altor cauze de trombopenie;
- prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din
agregate fibrino-plahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace
in eritrocite;
- normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei;
- teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive.
Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul
survine mai ales cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de
calea de administrare ( i.v.). Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt
incriminate in producerea trombocitopeniei heparina nefractionata, precum si
HGMM. Totusi , la acestea din urma numarul situsurilor antigenice pentru fixarea
complexului heparina- anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare mai mica.
Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in
aceste situatii aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie
mentionat insa ca incidenta acestor recidive diminua cu timpul.
Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu
cumarinice.
Alte optiuni terapeutice:
- Hirudin ( Lepirudin );
- Argatroban ( antitrombinic de sinteza );
- Medicatie trombolitica se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc
evolutiv;
- Plasmafereza-are scopul de areduce incarcatura de anticorpi
antiheparina;
43
- Danaparoid ;
- Hirulog;
- Agenti antiplachetari- sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar
cifra trombocitara se redreseaza.

3. Rezistenta la heparina
Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a
observat de asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticoncepionalelor
orale, in coagulopatia de consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de
obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste situatii sunt necesare
doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III se
trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi
Kyberniu.

4. Ribound-ul la heparina
Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea
sangerari cu prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei
heparinei circulante, s-ar explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi
si reinytrarea in spatiul extracelular pee cale limfatica. Unele studii au evidentiat
ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura ce nivelul sanguin
al protaminei scade.
Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura
4-6 sau mai multe ore.
Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a
fost de 1, 6 mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de
protamina cardiovasculare si anticoagulante.

5. Alte complicatii :
Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;
Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara;
Osteoporoza;
Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie;
Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;
Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la
intreruperea tratamentului;
Alopecie- dupa tratamentele de lunga durata;
Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate
agrava riscul tromboembolic.

44




ANTAGONISTII VITAMINEI K

Antagoniostii vitaminei K sunt compusi chimici organici care inhiba
sinteza vitaminei K la nivelul hepatocitului. Vitamina K este o vitamina
liposolubila absorbita in prezenta bilei si indispensabila functionarii normale a
unor factori ai coagularii, numiti si factori dependenti de vitamina K ( F II, F IX,
F VII, F X ). Vitamina K este implicata si in functionalitatea a doi inhibitori ai
coagularii , proteina C si proteina S.
Vitamina K intervine in stadiul terminal al sintezei acestor proteine
favorizand gamacarboxilarea acidului glutamic situat pe extremitatea N-terminala
a lanturilor polipeptidice ale acestor proteine.
AVK inhiba actiunea epoxizilor si quinon-reductazelor impiedicand astfel
formarea vitaminei K reduse la niveluul hepatocitului. Diminuarea formei reduse
a vitaminei duce la inhibarea carboxilazei responsabila de sinteza formelor
active, carboxilate ale factorilor coagularii din precursorii lor necarboxilati,
inactivi care raman ca atare. Precursorii inactivi sunt denumiti PIVKA ( protein
induced by vitamine K absence).
Antivitaminele K ( AVK ) , sunt administrate pe cale orala; sunt absorbite
rapid si aproape in totalitate la nivelul mucoasei intestinale. Circula in plasma
libere si legate de proteine plasmatice , in special de albumina; numai forma
libera este activa , forma legata ( 75-99%) este inactiva dar constituioe rezervorul
pentru forma activa prin disocierea de prioteina in cazul diminuarii formei libere.
Acesta constituie un mecanism de prelungire a efectului. AVK sunt degradate de
enzimele microzomale hepatocitare si eliminate urinar.
Actualmente se folosesc cateva preparate anticoagulante cu structura
cumarinica si indandionica, care difera prin dozele active, timpul de instalare si
durata efectului:
1. Acenocumarolul ( Acenocumarol, Nicoumalone, Sintrom, Trombostop):
- este un derivat 4-hidroxicumarinic cu potenta mare;
- efectul anticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea primei
doze si este de durata relativ scurta, se mentine 36-72 ore dupa intreruperea
tratamentului;
- timpul de injumatatire este de 8-11 ore ;
- dozele obisnuite sunt de 4 mg/zi ( in doua prize ) primele doua zile,
apoi 1-2 mg/zi ( intr-o singura priza) , in functie de activitatea protrombinica ;
- tratamentul trebuie individualizat.
45
2. Biscumacetatul de etil ( Tromexan , Pelentan );
- este un derivat de cumarina cu actiune relativ rapida si de durata relativ
scurta ; se instaleaza in 18-24 ore si se mentine 36-48 ore.
- timpul de injumatatire este de 2-3,5 ore;
- potenta este comparativ mica;
- dozele recomndate sunt 0,6-1,2 g/zi in prima zi, 0,3-0,6 g/zi in a doua zi,
apoi 0,3-0,45 g/zi .
3. Warfarina ( Warfarin, Coumadin, Panwarfin):
- este un derivat de cumarina cu efect lent si de lunga durata, se instaleza in
37-60 ore si se mentine 5-7 zile;
- timp de injumatatire mediu este de 37 ore;
- dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi in primele zile, apoi intretinere cu
2-15 mg/zi;
4. Fenprocumona (Phenprocoumon, Falithrom, Liquamar, Marcumar):
- derivat de cumarina cu proprietati asemanatoare warfarinei, are efect lent
si prelungit, se
instaleaza in 48-72 ore si dureaza 8-10 zile;
- timpul de injumatatire este 2,7-7 zile;
- se recomanda in doza de 15-21 mg in prima zi , 9-12 mg in a doua zi ,
apoi intretinere cu 0,5-4 mg/zi.
5. Difenadiona ( Diphenadine, Depaxim):
-este un derivat indandionic cu actiune anticoagulanta foarte durabila
(scaderea timpului de protrombina poate persista 20 zile dupa oprirea tratamentului),
corespunzator unui timp de injumatatire de 2-3 saptamani;
- se administreaza in prima zi 20-30 mg, in a doua 10-15 mg, apoi 2,5-5
mg/zi.

Monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale
Cea mai larg utilizata metoda pentru monitorizarea tratamentului cu AO este
timpul de protrombina (TP sau timpul Quik). Pentru determinarea acestuia se
adauga plasmei pacientului recoltata pe citrat, un extract tisular (tromboplastina) si
calciu si se masoara timpul scurs pana la formarea cheagului de fibrina. TP
determina activitatea a trei dintre cei patru factori ai coplexului protrombinic
(factorii II, VII si X); TP este sensibil si la concentratia factorului V acre nu este
dependent de activare prin intermediul vitaminei K.
La inceputul tratamentului cu AO prelungirea TP se datoreste scaderii
concetratiei factorului VII care are timpul de injumatatire cel mai scurt (cinci ore). In
aceasta perioada concentratia celorlalti factori ai complexului protrombinic este
normala, iar coagularea intrinseca nu este inca influentata. Din acest motiv heparina
trebuia continuata cel putin 24-48 ore dupa atingerea TP terapeutic, inainte de a lasa
46
pacientul numai pe AO. In functie de doza administrata initial, timpul necesar pentru
instalarea actiunii anticoagulante variaza intre 2 si 7 zile.
Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in practica variaza marcat in functie
de tesutul de origine si de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP
cu doua tromboplastine cu sensibilitate diferita poate da rezultate diferite. De
aici a aprut si necesitatea standardizarii TP in functie de tromboplastina utilizata.
Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de OMS in 1982 si afost denumit
International Normalized Ratio (INR).
INR-ul reprezinta raportul intre TQ bolnav si TQ martor ridicat la putere ISI
care este un indice de sensibilitate international definit pentru fiecare tromboplastina
prin raport cu o tromboplatina standard. Cu cat ISI este mai aproape de 1 cu atat
tromboplastina utilizata este mai sensibila si precizia rezultatelor este mai mare.
In perioada de incarcare cu AO, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o
saptamana; dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori
pe saptamana in primele doua saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare
pe luna. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc
medicamente noi care ar putea influneta eficienta anticoagularii.

Indicatiile tratamentului cu AVK
tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor si a
tromboemboliei pulmonare (INR intre 2 -3);
profilaxia si tratamentul complicatiilor tromboembolice in infarctul
miocardic acut;
profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace si a emboliilor
sistemice;
profilaxia primara si secundara a tromboemboliilor cu origine atriala in
fibrilatia atriala cronica;
profilaxia accidentelor tromboembolice in valvulopatiile reumatismale
mitrale;
profilaxia primara si secundara a emboliilor sistemice in
cardiomiopatia dilatativa si in infarctul miocardic sechelar (cu
anevrism);
tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive;
profilaxia primara a tromboflebitei profunde a memebrelor la pacientii
cu risc crescut;
profilaxia secundara a emboliilor paradoxale la pacientii cu persistenta
de forame ovale sau defect septal atrial, in lipsa indicatiei sau a
posibilitatii de inchidere chirurgicala.

47
Contraindicatiile tratamentului cu AVK:
1. absolute: - HTA severa;
- ulcer gastroduodenal;
- accident vascular cerebral
- hematom disecant de aorta;
- pericardita
- anomalii ale hemostazei.
2. relative: - varsta, context psihologic si socioeconomic, sarcina.

Interferente medicamentoase
Atentie la regimurile alimentare bogate in vitamina K (spanac, varza, oua)
regimuri care modifica absorbtia, metabolismul, sau catabolismul vitaminei K in
infectiile intestinale, afectiuni hepatice, stari febrile.
Medicamente care inhiba efectul AVK
impiedicarea absorbtiei intestinale: coestiramina;
cresterea metabolizarii: barbiturice, rifampicina, carbamazepina, etilism
cronic fara insuficienta hepatica;
mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat.
Medicamente care cresc efectul AVK
inhibarea metabolizarii AVK: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram,
metronidazol, biseptol, cimetidina, amiodarona;
cresterea efectului anticoagulant fara afectarea concentratiei plasmatice:
cefalosporinele de generatia a II-a si a III-a, clofibrat, heparina;
mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizanti, testosteronul,
Ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina,
fenitoina, propafenona, vitamina E.
Medicamente care potenteaza AVK prin efecte antiplachetare
Aspirina si celelalte AINS, ticlopidina, betalactaminele (moxalactam,
carbenicilina).

Reactii adverse
1. Hemoragiile sunt complicatiile cele mai frecvente. Sangerarile sunt
frecvente la cei care folosesc asociat aspirina, au peste 65 de ani, au antecedente
hemoragice, disfunctii hepatice sau renale sau au anemie de cauza obscura in
momentul inceperii tretamentului. In cazul aparitiilor reactiilor adverse hemoragice,
prima masura este oprirea tratametului; daca sangerarea este severa poate fi necesara
administrarea orala sau subcutanata a vitaminei K si administrarea de plasma
proaspata sau congelata.
48
2. Necroza cutanata este cea mai importanta reactie adversa nonhemoragica.
Ea poate aparea intre ziua a treia si a opta de la inceputul tratamentului si se
datoreste trombozei extensive a venelor si capilarelor subcutanate. Pacientii care
dezvolta aceasta reactie adversa pot avea deficite congenitale de anticoagulanti
fiziologici de tipul proteinei C sau S. tratamentul necrozei cutanate este dificil la
pacientii care au indicatii ferme de anticoagulare. Se poate incerca inlocuirea AVK
cu heparina s.c. sau administrarea concomitenta a heparinei si AO in doze mici
urmata de cresterea lent progresiva a dozelor de AO.
3.Efecte teratogene administrarea AO in primele trei luni de sarcina
determina la 20-25% dintre feti malformatii congenitale complexe cunoscute sub
numele de sindromul embriopatiei warfarinice (anomalii faciale, atrofie optica,
anomalii digitale, calcificari ale epifizelor osoase si retard psihomotor). Daca
anticoagularea este necesara in timpul sarcinii heparina trebuie folosita in primul
trimestru; AO se pot introduce din luna a patra pana in luna a opta cu reluarea
heparinoterapiei in luna a noua, inaintea nasterii.


PROFILAXIA ANTITROMBOTICA IN PROTEZELE VALVULARE

Purtatorii de proteze valvulare au un risc crescut de coplicatii
tromboembolice. Riscul este de 5, 6 ori mai mare la pacientii cu proteze mecanice
fara tratament anticoagulant. Purtatorii de proteze mecanice tratati numai cu
antiagragante plachetare, riscul embolic este de 4,8 ori mai frecvent fata de pacientii
tratati cu anticoagulante orale de tip cumarinic.
In cazul protezelor mecanice tratamentul anticoaglant se face pe termen lung
(toata viata).
Protezele biologice necesita un tratament anticoagulant numai in primele trei
luni dupa implantare.

Factori de risc ai tromboembolismului sistemic (TES)
1. Un important factor de risc al TES la protezatii valvulati il reprezinta timpul in
sensul unei cresteri cumulative a riscului tromboembolic direct proportional cu
timpul scurs de la operatie.
2. Factori de risc legati de tipul de proteza
Valvele mecanice au risc crescut de TES fata de valvele bilologice
Tipul de proteza influenteaza riscul de TES: valvele din generatia I
(valvele cu bila) au cel mai mare risc in raport cu valvele din generatia a II-
a (valvele monodisc) si mai ales fata de valavele din generatia a III-a
(valvele cu 2 hemidiscuri);
Designul si materialele care alcatuiesc proteza.
49
3. Factori dependenti de pacient
Pozitia si numarul valvelor: protezele in pozitie mitrala au risc crescut de
TES fata de protezele aortice; riscul cel mai mare il au protezele in pozitie
tricuspida; riscul TES creste cu cat numarul protezelor creste;
Momentul interventiei chirurgicale: tendinta actuala este ca interventia
chirurgicala sa se faca mai precoce in evolutia bolii;
Fibrilatie atriala paroxistica sau cronica;
Antecedente de TES;
Dilatarea AS peste 50-55 mm in prezenta ritmului sinusal;
Dispfuntie ventriculara stanga ( FE sub 30%).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze mecanice
Anticoagularea orala pentru profilaxia TES este mai intensa la pacientii
purtatori de proteze mecanice decat la pacientii cu valvulopatii reumatismale, cu un
INR cuprins intre 2,5 3,5.
Pentru protezele mecanice de tip St. Jude sau Medtronic Hall in pozitie
aortica si in absenta factorilor de risc embolici ( Fi atriala, TES in antecedente,
disfunctie severa VS, stari de hipercoagulabilitate) se recomanda un nivel scazut de
anticoagulare cu INR 2-3. Unii autori recomanda acelasi nivel al anticoagularii (INR
2-3) chiar in tipul de proteze Starr in pozitie aortica in absenta factorilor de risc.
La pacientii cu proteze mecanice si factori de risc tromboembolici se
recomanda un nivel al anticoagulari mai ridicat (INR 2,5, 3,5 ) si asocierea aspirinei
in doza de 80 100 mg. pe zi.
La protezele mecanice situate in pozitie mitrala, au un risc mai mare de
accidente embolice, de aceea se recomanda o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5
3,5). La pacientii cu proteze mecanice mitrale si factori de risc prezenti se
recomanda asocierea aspirinei (80 100 mg/zi). In contraindicatii sau intolaranta la
aspirina, unii autori, mai ales cei din scoala franceza recomanda intensificarea
tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins intre 3,5 4,5, chiar cu riscul
accidentelor hemoragice ( mai ales daca proteza mitrala este cu bila).




Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze biologice

Indicatiile profilaxiei antitrombotice pentru pacientii cu proteze biologice
1. In primele 3 luni postoperator: AO cu INR 2,5 3,5
50
2. Dupa 3 luni postoperator, in absenta factorilor de risc: doar aspirina 80 -
100 mg/zi
3. Dupa 3 luni postoperator, in prezenta factorilor de risc: anticoagulare orala
cu INR 2 -3 pentru valvele in pozitie aortica si INR 2,5 3,5 pentru valvele in
pozitie mitrala.

Indiferent de tipul de proteza implantata, tratamentul antitrombotic poate fi
modificat daca se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corec
condus, dupa cum urmeaza:
Anticoagulare orala initial cu INR 2 -3 = cresterea dozei de AO pentru un INR
de 2,5 3,5
Anticoagulare orala initial cu INR 2,5 3, 5 = cresterea dozei de AO pentru
un INR de 3, 5 4, 5;
Initial AO fara aspirina = se adauga aspirina 80-100 mg/zi la AO cu acelasi
INR ca inainte de TES;
Initial AO + aspirina = se creste aspirina la 160 325 mg /zi (cand cresterea
AO nu a avut efect);
Aspirina 80 -100 mg/zi = aspirina 160 -325 mg/zi si/sau AO (INR 2 -3).


TRATAMENTUL ANTICOAGULANT IN CHIRURGIA
RECONSTRUCTIVA VASCULARA PERIFERICA


Chirurgia reconstructiva arteriala foloseste proteze arteriale si grefe venoase;
ambele sunt susceptibile de a dezvolta ocluzie trombotica postoperator precoce iar
pe termen lung restenoza.
Trmoboza precoce poate fi favorizata de calitatile materialului protetic sau de
erorile de tehnica si de indicatii. Este mai frecventa pe proteza arteriala decat pe
grefa venoasa. Hiperplazia miointimala este principala cauza a restenozei pe termen
lung; ea se dezvolta la locul de anastomoza procesul extinzandu-se de la artera
adiacenta. Pe vene, procesul proliferativ este difuz si conduce la reducerea
progresiva al intregului lumen al venei. Tromboza grefobului venos este insa mai
rara, deoarece grefa venoasa isi pierde numai partial enndotelul.
Problema centrala in chirurgia reconstructiva arteriala este mentinerea patentei
arteriale prin antiagregante plachetare, prin medicatie anticoagulanta sau prin
combinarea lor. In studiile publicate, o parte din ele randomizate, raspunsurile sunt
diferite si depind de tipul de reconstructie vasculara ( vsa mari, artere mici) si de
tipul de proteze arteriale sau de grefe venoase.
51
I n reconstructia vasculara pe artere cu flux mare, rezistenta mica si
diamentru peste 6 mm (aortoiliaca, femurala, vase proximale brahiocefalice), ocluzia
trombotica este neobisnuita si patenta vasculara la 5-10 este prezenta la 80-90% din
cazuri. In astfel de cazuri tratamentul anticoagulant are indicatii numai initial si
medicatia antitrombotica se limiteaza la aspirirna 100-325 mg/zi sau eventual alt
antiplachetar/per os in cazul contraindicatiei aspirinei.
I n reconstructia vasculara pe artere mici, cu flux scazut si diamentru mic,
pentr a mentine patenta vasculara este recomandata terapia antitrombotica (aspirina
325 mg/zi). In conditiile unui by-pass infrainghinal cu materiale protetice si
reconstructii protetice si reconstructii complexe este recomandat tratamentul
anticoagulant prelungit (per os) numai pentru cazurile cu risc mare de tromboza,
eventual asociind AC orale , doze mici (INR 1,5 2 ) cu aspirina (80 325 mg/zi)
combinatia ar oferi o protectie antitrombotica superioara. Durata tratamentului cu
AO poate fi de cateva luni sau chiar ani, daca grefonul arterial are risc inalt de
tromboza. O astfel de recomandare se bazeaza mai mult pe experienta unor chirurgi
vasculari decat pe studii clinice controlate.
S-a demonstrat ca heparina are, pe langa proprietatile antitrombotice si un
efect de inhibare a hiperplaziei miointimale produsa de o leziune endovasculara (in
curs de experimentare); aceasta constatare a sugerat ca administrarea de HMMG la
pacientii cu by-pass arterial la membrele inferioare ar fi benefica.




















52
T R A N S F U Z I A



Transfuzia reprezinta o metoda terapeutica care consta in introducerea de sange
in sistemul circulator al bolnavului.
Istoric- 1920, dr. Landsteiner a descoperit grupele sanguine;
- 1941 , dr. Weiner a descoperit factorul Rh.
Mecanismul care sta la baza accidentelor transfuzionale consta in reactia antigen
anticorp , care determina aglutinarea si hemoliza. Antigenii sunt situati pe eritrocite,
sunt denumiti si aglutinogene ( hemaglutinogene ) , iar anticorpii sunt situati in
plasma si sunt denumiti si aglutinine ( hemaglutinine ).
Fiecare individ are un un anumit sistem de aglutinogene, acestea determina
grupele sanguine. Leindsteiner descrie patru grupe sanguine , in functie de tipul
aglutinogenelor prezente pe hematii:
1. grupa O: nu poseda aglutinogene;
2. grupa A: poseda aglutinogen tip A pe suprafata hematiilor;
3. grupa B: poseda aglutinogen tip B pe suprafata hematiilor;
4. grupa AB: poseda ambele tipuri de aglutinogen ( tip A,tip B) pe
suprafata eritrocitelor.
Repartitia aglutininelor din plasma se face dupa , regularepartitiei reciproc,
inverse a lui Leindsteiner :
grupa O: prezinta in plasma aglutinine si :
grupa A :prezinta aglutinine ;
grupa B: prezinta aglutinine ;
grupa AB : nu prezinta aglutinine.
Descoperirea sistemului Rh a precizat ca aproximativ 84 % din populatie
prezinta aglutinogen sau factor Rh pe eritrocite, indiferent de grupul sanguin ,
indivizii respectivi fiind denumiti Rh pozitivi. Persoanele care nu prezinta factor Rh
pe suprafata eritrocitelor sunt etichetate Rh negative.
In mod normal aglutinina anti Rh nu este prezenta. Aceasta se formeaza daca se
transfuzeaza sange Rh pozitiv la persoane Rh negative, sau daca o mama este Rh
negativa si fatul este Rh pozitiv ( situatie denumita izoimunizare ).
Practic : prin determinarea grupelor sanguine si a Rh-ului se stabileste
compatibilitatea intre sangele donatorului si al primitorului, adica lipsa reactiei
antigen-anticorp ( aglutinogen- aglutinina) , care sa produca hemoliza. Astfel, nu se
poate administra sangele donatorului cu aglutinogenele de pe eritrocite de acelasi fel
cu aglutininele de acelasi fel din plasma primitorului. Corect se administreaza sange
din acelasi grup donor-primitor : izogrup, izoRh.
53
Probe de compatibilitate sanguina si de verificare in sistemul OAB si Rh :
Beth Vincent - determina grupul sanguin in sistemul OAB, cauta
aglutinogenele A si B : ser hemotest + sange de cercetat;
Simonin : - cauta aglutininele si : hematii cunoscute din sistemul OAB +
plasma de cercetat ;
Jambreau la rece : - proba directa : sange donor + plasma primitor;
Jambreau la cald : aceeasi proba la 37C;
Rh : sange de cercetat, cu martori Rh pozitiv si Rh negativ;
Beth- Vincent la flacon: verificarea flaconului care urmeaza sa fie transfuzat
( de obicei nu se face );
Rh la flacon : ( nu se face in mod frecvent ) ;
Beth-Vincent din degetul bolnavului : imediat inainte de instalarea
transfuziei evita confuzia pacientului, cand exista pacienti cu acelasi nume;
Oelecker ( proba biologica ) : se transfuzeaza 20 ml din sangele de transfuzat
si se observa eventualele reactii cum ar : frison, eruptii cutanate , febra, dureri
lombare ; in cazul aparitiei acestor manifestari se opreste imediat transfuzia.


REACTII ADVERSE ALE TRANSFUZIEI SANGUINE


1. Reactiile hemolitice acute
- apar datorita incompatibilitatii de grup sanguin ABO; Se suspicioneaza orice
pacient care se plange de : febra , frison, senzatie de arsura la locul transfuziei,
dureri articulare sau de spate, durere toracica, detresa respiratorie , anxietate ;
- acestea se asociaza cu tahicardie si HTA , a caror severitate este in functie de
cantitatea de sange transfuzat.
- reactiile severe pot include : CID,hemoglobinurie, soc cardiogen, insuficienta
renala;
- pentru un pacient anesteziat si inconstient semnele de reactie hemolitica pot fi :
HTA sau sangerari difuze ale mucoaselor.
Tratament:
- oprirea transfuziei si schimbarea trusei perfuzabile;
- mentinerea stabilitatii hemodinamice: cristaloide si/sau vasopresoare;
- mentinera unui debit urinar adecvat >100 ml/h (administrare de fluide
si/sau diuretice de ansa.
Masuri pentru documentarea reactiei hemolitice:
- se repeta probele de determinare a grupului sanguin la primitor si punga
de singe transfuzata;
54
- se repeta testele de compatibilitate;
- evaluarea coagularii;
- testele Coombs direct si indirect;
- determinarea nivelelor de haptoglobina serica;
- determinarea nivelelor de hemoglobina serica libera;
- proba de urina trimisa la laborator pentru determinarea
hemoglobinuriei.

2.Reactiile hemolitice intirziate
- apar datorita anticorpilor Rh, Kell, Kidd sau Duffy care se leaga pe suprafata
hematiilor pe care ledeformeaza , ulterior acestea sunt sechestrate in splina , cauzand
hemoliza extravasculara .
- se observa la 2-10 zile dupa transfuzia de sange cand pacientul prezinta : febra,
icter,hemoglobinurie si hemoglobinemie .
- de obicei aceste reactii sunt usoare;
nu exista nici un tratament.

3. Reactii alergice non-hemolitice
- se datoreaza anticorpilor anti-leucocitari sau anticorpilor anti-plachetari sau
datorita citokinelor produse de plachete in timpul depozitarii;
- se observa la cei politransfuzati;
- semnele acestei reactii sunt: febra, cefaleea ;
- dureaza cateva ore;
- transfuzia trebuie oprita pentru ca este greu de diferentiat aceasta reactie de
reactiile hemolitice;
- febra trebuie tratata empiric ( paracetamol, algocalmin).


4. Reactii alergice
- sunt rare , dar sugereaza un deficit de Ig A al pacientului;
- cele mai multe reactii alergice sunt minore: eritem , papule, etc;
- in cazul reactiilor minore transfuzia poate fi continuata , dar se incetineste
temporar si se administreaza antihistaminice; uneori se utilizeaza antihistaminice
profilactic in cazul unei reactii alergice la sange in antecedente;
- in cazul reactiilor anafilactice, tratamentul este cel cunoscut : lichide ( cristaloide/
coloide ), adrenalina, steroizi.

4. Reactie pulmonara posttransfuzionala
- se datoreaza leucoaglutininelor ( anticorpi antileucocitari ai donorului), care
reactioneaza cu leucocitele recipientului; agregate de leucocite si activarea
55
complementului in plamani produce edem pulmonar necardiogen la 1-4 ore dupa
transfuzie;
- diagnosticul este greu de stabilit;
- tratamentul este empiric cu : steroizi si suport ventilator;
- de obicei starea pacientului se amelioreaza in decurs 48-96 ore si nu lasa sechele;
- pentru urmatoarele transfuzii se administreaza masa eritrocitara lipsita de leucocite.



5. Reactia grefa contra gazda
- este o complicatie rara si severa cu o letalitate de aproximativ 85-90%;
- se datoreaza conflictului intre limfocitele viabile si imunocompetente ale donorului
si structuri antigenice tisulare ale primitorului, recunoscute ca non-self;
- reactia se produce in cazurile in care limfocitele donatorului ajung in circulatia
primitorului si nu sunt distruse de sistemul imun al acestuia :
transfuzii la nou-nascuti , la care propriul sistem imun este inca imatur;
transfuzii la pacienti cu imunodeficiente congenitale;
transfuzii la pacienti imunodeprimati : transplant medular, chimioterapie
intensiva pentru neoplazii, predominant ale sistemului limfoid;
- cauzeaza depresie medulara si sepsis;
- pacientul prezinta : febra , anorexie, greturi, voma, diaree, eritem cutanat si
pancitopenie la 4-30 zile de la transfuzie ;
- nu exista tratament eficient;
- prevenirea este realizata prin utilizarea exclusiva a componentelor sanguine
iradiate .
Indicatii pentru utilizarea sangelui iradiat:
pacientii congenitali imunodeficienti;
fetus care primeste in uter transfuzii cu sange;
transfuzii la nou-nascuti;
organe imunocomromise sau pacienti cu transplant medular;
pacienti cu boala Hodgkin.
Indicatii relativepentru administrarea de componente de sange iradiat:
pacienti care sunt sub tratament imunosupresiv, in special cand exista
susceptibilitate de infectii oportuniste;
pacienti cu cancer , imunodeprimati din cauza chimoiterapiei sau iradierii;
nou-nascuti cu greutate mica la nastere;
pacienti cu SIDA, care pot avea infectii oportuniste.


56
6. Infectii
- tot sangele este testat pentru anticorpi impotriva hepatitei B, C, CMV si sifilis ; si
pentru antigeni virali B si HIV;
- sangele care este negativ din punct de vedere serologic pentru CMV si Ebstein
Barr ar trebui utilizat pentru pacientii cu risc mare ( femei gravide, prematuri, nou-
nascuti cu greutate mica la nestere, imunodepromati si pacientii transplantati ).

7. Coagulopatia dilutionala
- se produce datorita administrarii rapide a mai multor unitati de sange determinand
un efect dilutional asupra plachetelor si asupra factorilor labili ai coagularii;
- sangele coaguleaza in mod normal daca nivelul factorilor de coagulare este peste
peste 20-30% din normal si daca fibrinogenul este > 75mg%;
- inlocuirea intregului volum sanguin circulant ( 80 ml /Kg) lasa pacientului
aproximativ 33% din factorii originali ai coagularii permitand astfel o coagulare
adecvata a sangelui;
- nu exista o regula de a administra PPC sau masa plachetara dupa o formula ;
- PPC se administreaza daca testele de coagulare sunt la valori prelungite ( TQ,
aPTT > 1,5-1,8 x valoarea normala ) sau dupa 5-8 unitati de sange administrate rapid
, iar testele de coagulare nu sunt determinate sau daca exista semne de sangerari
microvasculare.
- crioprecipitatul trebuie administrat numai daca fibrinogenul ramane < de 100 mg/dl
in ciuda administrarii de PPC ( o unitate de crioprecipitat creste fibrinogenul cu
aproximativ 10 mg% la un pacient adult daca sangerarea masiva se opreste).

8. Complicatii ale transfuziilor masive
Hipocalcemia
- produsele au citrat ca anticoagulant.
- in mod normal organismul metabolizeaza citratul dintr-o unitate de sanga in 5
minute.
- in transfuziile masive si rapide capacitatea de metabolizare este depasita si citratul
in exces antreneaza hipocalcemia . aceasta poate fi exacerbata de acidoza si
hipotermie antrenand tulburari cardiace;
- se recomanda administrarea unei fiole de calciu la o unitate de sange;
Hipopotasemia -eritrocitele transfuzate absorb potasiul din plasma;
Hiperpotasemie in timpul stocarii , potasiul este eliminat din celule;
Anomalii de pH citratul din produsele transfuzate prin metabolizare formeaza
bicarbonat cu tendinta la alcaloza;
Complicatii hemoragice dilutionale se produce dilutia trombocitelor , a factorilor
de coagulare, suplimentata si de anticoagulantul din solutia de conservare; acestea
57
combinate cu afectiunea de fond ( sepsis, soc, coagulopatii ) pot conduce la
manifestari hemoragice severe;
Hipotermia apare datorita administrarii uniu volum mare de sange incomplet
incalzit; aceasta poate interfera cu metabolizarea citratului de catre ficat si
favorizarea hipocalcemiei cu aparitia aritmiilor cardiace. Interfereaza si cu functia
trombocitara favorizand sangerarile;
Sindromul de detresa respiratorie a adultului se datoreaza captarii in
microcirculatia pulmonara a microagregatelor de trombocite , leucocite si fibrina
formate in cursul stocarii eritrocitelor . Aceste microagregate nu sunt indepartate de
filtrele uzuale. Se recomanda utilizarea de filtre cu diametru 40 .

9. Hemocromatoza
- la pacienti cu necesar transfuzional crescut ca numar si ca frecventa a unitatilor de
sange , in general dupa 120-150 unitati administrate, exista riscul supraincarcarii
organismului cu fier , cu depunerea sa in organe si aparitia hemocromatozei
secundare;
- prevenirea acestei complicatii se realizeaza cu ajutorul terapiei adjuvante,
chelatoare de fier , cu desferioxamina ( Desferal ).

10. Supraincarcarea volemica
- produsul sanguin transfuzat ramane, cel putin teoretic , intravascular. Astfel ,
volumul sau poate provoca supraincarcare volemica a circulatiei , mai ales la
pacientii cu capacitate cardio-vasculara de adaptare volemica scazuta ( varstnici,
afectiuni cardio-vasculare). La aceste persoane se poate produce o decompensare
cardiaca cu manifestari pana la edem pulmonar acut;
- la acesti pacienti se recomanda utilizarea de diuretice dupa transfuzie, sangerare in
paralel cu transfuzia, tansfuzarea lenta in ritm de 1-2 ml sange /Kgc/ora .


CONSERVAREA PRODUSELOR SANGUINE


Conservarea sangelui integral si a subproduselor sanguine obtinute prin
fractionarea sangelui integral are drept scop principal pastrarea viabilitatii si
functionalitatii celulelor sanguine si dupa transfuzie. Aceasta se realizeaza cu
ajutorul anticoagulantelor si aditivilor.
Principalul anticoagulant utilizat este citratul , chelator al calciului ionic din
sange, impiedicand accesul acestuia la etapele coagularii dependente de calciu.
Initial a fost utilizat acid citrat dextroza ( ACT) . Ulterior acesta a fost modificat prin
58
adaugarea de Na H2PO4 cu obtinerea de citrat fosfat dextroza ( CPD) . Aceasta a
permis o mai buna conservare cu mentinerea mai ridicata a concentratiei fosfatului
eritrocitar si a 2, 3 difosfogliceratului. Astfel se asigura o conservare de 21 zile la 4
C.
Deoarece s-a observat ca scurtarea duratei de viata a eritrocitelor se datora
epuizarii ATP-ului eritrocitar, ca sursa energetica, CPD a fost splimentat cu adenina
( ca sursa de regenerare a ATP) si s-a obtinut CPDA-1, solutia standard actuala de
conservare . Astfel se permite o conservare de 35 zile la 4C.
O alta modalitate de conservare implica separarea completa a eritrocitelor
donatorului de plasma si resuspendarea acestora intr-o solutie aditiva cu posibilitatea
de mentinere de 42 zile.


SANGE SI DERIVATI

I. TRANSFUZIA DE ERITROCITE

PRODUSE ERITROCITARE
1. Sange integral
- contine eritrocite, proteine plasmatice si factori ai coagularii ;
- o unitate de sange integral are un volum de ~ 510 ml corespunzand la 450 ml sange
integral si 63 ml anticoagulant/ conservant ( CPDA-1 );
- poate fi conservat 35 zile ; in primele 24 ore trombocitele se inactiveaza ; treptat
scade activitatea factorilor labili V, VIII;
- poate asigura concomitent o crestere a transportului de oxigen( eritrocite), a
presiunii oncotice ( proteine plasmatice) si a unor factori ai coagularii , dar
indicatiile sale sunt azi restranse la pacientii cu pierderi masive si rapide de sange (
traumatisme, interventii chirurgicale sangerande);
- are dezavantajul de a antrena supraincarcare volumica.
2. Concentrate eritrocitare
- sunt preparate dintr-o unitate de sange integral prin sedimentare sau centrifugare si
indepartarea plasmei( cu posibilitate de conservare 35 zile) , sau prin separare totala
de plasma ( posibilitate de conservare 42 zile );
- sunt indicate in situatiile de anemie cu necesar de crestere a capacitatii de transport
a oxigenului , mai alecs la pacienti care nu tolereaza incarcare vasculara.
3.Concentrate eritrocitare cu reducerea sau depletia leucocitara
- sunt concentrate eritrocitare la care s-a redus numarul de leucocite continute pe
unitate;
59
- se obtine prin centrifugarea unitatii apoi racire la 4C pentru 4 ore; in timpul
acestui proces leucocitele formeaza microagregate care sunt indepartate de un filtru
special in timpul transfuziei;
- indicatii; prevenirea reactiilor febrile, a celor nehemolitice, prevenirea
alloimunizarilor, infectiei cu CMV.
4. Eritrocite spalate
- spalarea se poate face manual sau automat folosind solutii saline izotone.;
- indicatii :
profilaxia reactiilor alergice severe la primitorii care poseda anticorpi dirijati
impotriva unor proteine din plasma donorului( pacientii cu deficit de Ig A)
hemoglobinuria paroxistica nocturna .
5. Eritrocite iradiate
- se obtin prin iradierea concentratului eritrocitar , ceea ce duce la inactivarea
limfocitelor imunocompetente de la donor.
- indicatie principala in prevenirea reactiei grefa contra gazda post-trasfuzionala ,
care poate surveni la primitorii imunodeprimati;
- se pot conserva 28 zile .
6. Eritrocite congelate
- se obtin prin congelare la 65-80C ;
- pentru a evita distructiile induse de conservare se foloseste ca si crioprezervant
glicerolul sau dimetilsulfoxid ( DMSO).
- pot fi conservate pana la 21 ani, cu mentinerea de pana la 80% din celule.
- se reincalzesc la 37C apoi sunt spalate cu solutii saline initial hipertone apoi cu
tonicitate treptat scazuta pentru indepartarea conservantului.
- acest tip de preparat este foarte util in pastrarea unei rezerve de eritrocite pentru
primitori cu grup rar sau la cei cu multipli alloanticorpi.
- metoda este utila si in caz de autotransfuzie.

INDICATIILE TRANSFUZIEI ERITROCITARE
1. Hemoragii
- aprecierea volumului pierdut se bazeaza pe parametrii clinici ( frecventa cardiaca,
tensiunea arteriala , PVC, temperatura, status respirator, diureza)
- reechilibrarea hemodinamica se bazeaza pe solutii cristaloide( ser fiziologic,
Ringer lactat), solutiile coloide nefiind superioare.
- transfuzia de sange este necesara doar cand deficitul in transport de oxigen este
major, sau se asociaza leziuni organice preexistente care potenteaza deficitul de
aport de oxigen;
- se pote utiliza sange integral sau se prefera concentrate eritrocitare cu solutii
cristaloide.

60
2. I nterventii chirurgicale
- ne se recomanda utilizarea de rutina a sangelui in preoperator , la pacientii cu
anemie moderata ;
- se considera ca o Hb de 9-10 g/dl este satisfacatoare pentru interventie;
- oportunitatea transfuziei preoperatorii se apreciaza pentru fiecare caz in parte , in
functie de vechimea anemiei, toleranta ei, tare organice preexistente , durata
interventiei, potentialul hemoragic al acesteia ;
- transfuzia nu este nacesara la cei cu HB peste 10 g/dl, este de obicei indicata la cei
cu Hb sub 7g/dl, iar pentru aceia cu Hb intre aceste valori , se apreciaza individual.
4. Anemiile
- transfuziile erotrocitare reprezinta una din optiunile terapeutice ale anemiilor ,
utilizarea lor fiind variabila in functie de etiologia lor.
- indicatia de transfuzie trebuie stabilita individual pe baza unor criterii clinice si mai
putin valorice;
- in mod general s-a stabilit o valoare orientativa limita Hb de 7 g/dl- sub care
transfuzia se impune adesea, pentru combaterea sau prevenirea simptomatologiei;
- se recomnda transfuzia doar la debutul tratamentului le cei cu toleranta scazuta ,
afectiuni cardio-vasculare, la cei cu sangerari active;
- scopul transfuziilor este doar de a stabiliza pacientul;
- in anemiile hemolitice transfuziile pot fi indicate in crizele aplastice sau cand
valorile foarte scazute devin simptomatice;
- pacientii cu aplazii medulare, ca si cei cu sindroame mielodisplazice necesita
transfuzii periodice , cu frecventa variabila care pot antrena aparitia de alloimunizari
si hemocromatoza; la acesti pacienti eritropoetina ar putea reduce necesarul
transfuzional;
- la pacientii cu neoplazii, indicatia de transfuzie se bazeaza pe toleranta clinica.



PRINCIPII DE ADMINISTRARE A SANGELUI SI DERIVATELOR

primul pas consta in identificarea primitorului si a pungii pentru a evita orice
eroare;
se realizeaza o noua reactie de compatibilitate pe lama;
sangele va fi administrat in conditii de perfecta asepsie, cu ajutorul unor
perfuzoare cu filtru pentru retinerea microagregatelor leuco-plachetare ce se
formeaza in timpul stocarii;
administrarea se va face sub atenta monitorizare clinica, mai ales in primele
15 minute , pentru depistarea primelor semne ale unor potentiale reactii
secundare severe; debitul de administrare in acest interval va fi de 5ml/min;
61
o unitate de sange se administreaza in interval de 1-2 ore , fara a depasi 4 ore ,
acest fapt crescand riscul proliferarii bacteriene in recipientul de administrare;
nu se introduce in recipient nici o alta medicatie cu exceptia serului fiziologic,
albuminei, fractii proteice plasmatice; nu se va adauga la sange solutie Ringer
lactat sau alte solutii continand calciu, acestea putand declansa coagularea;
inainte de administrare sangele va fi incalzit la temperatura corpului, fara a
depasi 38C, pentru a evita producerea de aritmii sau stop cardiac;
in cazul pacientilor cu decompensare cardiaca , administrarea sangelui se va
face cu prudenta , mai lent si de preferat cu retragerea unui volum echivalent
din sangele pacientului, eventual administrarea de diuretice.



II TRANSFUZIA DE GRANULOCITE

Neutropenia, indiferent de cauza, antreneaza un risc crescut pentru infectiile
bacteriene. Acest risc creste odata cu severitatea si cu durata neutropeniei. Astfel,
riscul infectios creste cand leucocitele scad sub 1000/mm, pentru a deveni cvasi-
inevitabil la pacientii cu leucocite intre 100-200/mm (aplazie post-chimioterapie).
Recoltarea granulocitelor se poate face prin fractionarea sangelui integral sau prin
afereza pe flux continuu, ambele avand la baza centrifugarea diferentiala. Datorita
gradientului de densitate redus intre leucocite si eritrocite, dupa afereza se impune o
tehnica suplementara pentru separarea eficienta a celor doua componente.
Concentratul granulocitar contine si eritrocite in numar redus, ceea ce obliga
la selectarea de donator compatibil AB0. Leucocitele poseda antigene HLA astfel
incat se impune cautarea de anticorpi anti-HLA la cei transfuzati pentru depistarea
alloimunizatilor.
I ndicatii si administrare:
transfuzia de concentrat leucocitar are indicatii restranse in present;
la pacientii cu leucopenie severa, sub 5oo/mm, prelungita , recuperarea
nefiind astepta inainte de 5-7 zile , cu infectie documentata (predominant
gram negativi) si care nu raspund la un tratament antibiotic cu spectru larg,
administrat de cel putin 48 ore.
Administrarea se face cel putin 4 zile consecutive;
Administrarea leucocitelor nu este indicate la pacientii neutropenici febrili,
fara infectie documentata, si nici profilactic , la neutropenicii afebrili;
Concentratul leucocitar se administreaza lent in 1-4 ore, dupa o premedicatie
cu antihistaminice, acetaminophen, corticoizi;
Nu se vor administra la un interval de sub 4 ore de Amfotericina B , datorita
unor posibile reactii pulmonare.
62
Reactii adverse:
reactii febrile;
infectii cu virusul CMV ;
reactii pulmonare- prin supraincarcare lichidiana, sechestrarea leucocitelor in
ariile de infectie pulmonara, agregare leucocitara intravasculara cu captare in
vasele pulmonare;
reactia de grefa contra gazda post-transfuzionala.

III. TRANSFUZIA DE TROMBOCITE
Plachetele sunt preparate de la un singur donor prin centrifugarea sangelui total
si extractia plachetelor , imbogatite cu supernatant si trecute apoi intr-o punga si
resuspendate cu 50-60 ml plasma.
Plachetele pot fi obtinute de la un singur donor si prin afereza.
O punga de plachete obtinute prin afereza are un volum de 300 ml si este
echivalenta cu 6 unitati obisnuite.
Plachetele nu pot fi inghetate si sunt pastrate la temperature camerei timp de 5
zile.
Eficienta plachetelor este dificil de apreciat , aproximativ 66% din plachetele
transfuzate supravietuiesc in circulatie , pe cand aproximativ 33% sunt sechestrate in
splina.
Nu este esential de a administra plachete compatibile in sistemul ABO dar
plachetele compatibile supravietuiesc un timp mai indelungat .
Transfuziile multiple de plachete care nu sunt compatibile in sistemul ABO pot
produce un oarecare grad de hemoliza a hematiilor din cauza aglutininelor din
plasma asociata.
Administrarea de plachete se face in decurs de 4 ore , printr-o trusa cu filtru.
Cercetarile au evidentiat o relatie directa intre numarul de trombocite , functia
lor si timpul de sangerare , respectiv , riscul de accidente hemoragice spontane :
un numar < 5000/mmc, este asociat cu riscul unei hemoragii spontane si o
sangerare mare asociata unui traumatism , interventie chirurgicala sau unui
procedeu invaziv;
un numar intre 5000- 10.000 /mmc , este asociat cu un risc crescut de
hemoragie spontana si o mare probabilitate de sangerare cu ocazia interventiei
chirurgicale, traumatism sau procedeu invaziv;
un numar intre 10 000-50 000/mmc, riscul de sangerare este variabil cu ocazia
unui traumatism , interventie chirurgicala su procedeu invaziv;
peste 50 000/mmc sangerarea datorita unei deficiente de plachete este extrem
de mica.
In aceasta situatie transfuzia de trombocite este indicata in:
63
- sangerare activa sau interventie chirurgicala majora la un pavient
trombocitopenic cu un numar < 50 000/mmc;
- profilactic cand numarul de plachete <5000/mmc;
- cand numarul de plachete este intre 5000-50 000/mmc pe baza unei
sangerari semnificative si daca pacientul prezinta : cefalee, sangerare
gastrointestinala, petesii confluente, sangerari din plagi sau locuri de
punctie .
In PTI ( purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica) transfuzia de
plachete ar trebui precedata de administrarea de imunoglobuline i.v. pentru a creste
supravietuirea plachetara , de asemenea de reamintit faptul ca plachetele pot
exacerba tendintele trombotice la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina.
Plachetele sunt contraindicate in PTT ( purpura trombotica
trobocitopenica) si trebuie limitate doar la interventii chirurgicale majore cu
sangerare excesiva sau sangerare care pune viata in pericol.
Trombocitopeniile prin insuficienta medulara ( idiopatica, deficit vitaminic,
post-chimio sau radioterapie ), reprezinta o indicatie de electie; transfuziile sunt
benefice.
In trombocitopeniile secundare distructiei trombocitare ( autoimmune,
medicamentoase), transfuziile sunt rezervate cazurilor cu sangerari cu potential letal,
altfel exista riscul potentarii distructiilor sau cel putin ineficientei transfuzionale.
Trombocitopeniile prin splenomegalie cu hipersplenism nu par a beneficia
de transfuzii trombocitare; acestea ar fi retinute si distruse la nivel splenic.
Durata si cantitatea de plachete administrata depinde de situatia clinica,
plachetele ar trebui mentinute peste 50.000/mmc cel putin trei zile consecutive daca
pacientul este trombocitopenic si trece printr-o interventie chirurgicala majora;
Doza de plachete :1 unitate /10 Kg, ritm de 5-10 ml/min.
Numarul de plachete poate fi masurat la 1 ora de la administrare si reverificare
la 16-24 ore pentru a aprecia supravietuirea plachetelor.
Transfuzia de concentrat trombocitar poate induce in organismul primitorului
formarea de anticorpi ( predominant impotriva antigenelor de histocompatibilitate )
care vor determina distructia trombocitelor la transfuziile ulterioare , antrenand o
insuficienta a acestora- alloimunizarea . Fenomenul a fost descris la 20-70% dintre
pacientii politransfuzati plachetar; anticorpii apar in primele doua luni de transfuzie;
ei pot persista in timp sau pot disparea.
Rezistenta la administrarea de plachete este definita ca o crestere sub
5000/mmc la 1 ora dupa transfuzia a 6 unitati de plachete ( sau o singura unitate de
plachete recoltata prin afereza).
Aceasta rezistenta ( refractanta ) este in corelatie cu :
- febra;
- CID;
64
- splenomegalie;
- sangerare excesiva;
- droguri antiplachetare;
- anticorpi antiplachetari.
La pacientii refractari se poate repeta transfuzia la fiecare 6-12 ore .
Acesti pacienti refractari pot necesita plachete proaspete sau o selectie mai
atenta a donorilor bazandu-se pe sistemul HLA.


IV. TRANSFUZIA DE PLASMA SI DERIVATE

1. Plasma prospata congelata( PPC)
- plasma este de obicei colectata prin centrifugare sau plasmafereza ( de la un
singur donor) si inghetata in decurs de 6 ore de la colectare;
- PPC contine factorii labili ai coagularii care au viata sigura aproximativ 1 an
daca sunt stocati la - 18C ;
- volumul fiecarei unitati de PPC este de ~ 250 ml;
I ndicatiile administrarii de PPC:
- antecedente sau semen clinice sugestive pentru coagulopatie datorate
unor deficiente congenitale sau dobandite a factorilor de coagulare , la
care se adauga sangerare active, sau anterior unei interventii
chirurgicale sau procedee invasive( la care TP este 1,5 x normalul , si
/sau aPTT este 1,5 x normalul , analiza factorilor de coagulare este
~25% din normal);
- supradozarea de anticoagulante orale :TP/aPTT sunt 1,5 X normalul sau
sangerare activa;
- la un pacient sub anticoagulante orale care va fi supus unei interventii
chirurgicale sau unei proceduri invasive si care prezinta TP 1,5 x
normalul, INR 1, 5 X normalul ;
- deficienta de vitamina K + sangerare activa + TP/aPTT de 1,5 x
normalul;
- boli hepatice severe + sangerare activa + TP/aPTT de 1,5 x normalul;
- boli hepatice severe si procedee invazive + TP/aPTT de 1,5 x normalul;
- boli hepatice severe si procedee invazive+ TP prelungit ( INR > 1,5-2
normalul );
- coagulopatie indusa de transfuzie + sangerari active microvasculare +
TP/aPTT anormal ( > 1,5 x normalul);
- CID + sangerari active + TP/aPTT anormale ( 1,5 x normalul );
- Plasma exchange pentru pacientii cu sindrom uremic hemolitic;
65
- Deficienta de esteraza C1 + angioedem care pune in pericol viata ( daca
esteraza specifica C1 nu este in concentratie disponibila);
- Pentru a corecta unii factori ai coagularii :proteina S, proteina C sau
deficinte de antitrombina III.
Crioprecipitatul este o sursa mai buna de fibrinogen decat PPC, prezentand un
risc mai mic pentru supraincarcarea lichidiana; 5 unitati de PPC de aproximativ 1250
ml contin aceeasi cantitate de fibrinogen ca si 10 unitati de crioprecipitat cu un
volum de ~ 100-250 ml, ambele pot creste fibrinogenul seric cu 75-100 mg/dl.
Doza necesara de PPC este dependenta de conditia clinica a pacientului, gradul
depletiei factorilor de coagulare si rata depletiei factorilor de coagulare. De obicei
este necesara cresterea nivelului factorilor de coagulare peste 20% din normal,
pentru a asigura un nivel adecvat.
Doza de PPC este de 5-20 ml/Kgc administrat lent i.v. in peste 10 minute.
De obicei se incepe cu doua unitati de PPC la un adult de greutate medie, apoi
se repeta TP/aPTT la 1 ora dupa transfuzie, iar daca valorile sunt peste 1,5x
normalul se mai administreaza additional PPC.
PPC se incalzeste la 37C si apoi se administreaza in decurs de 24 ore printr-o
trusa cu filtru. PPC trebuie administrate astfel incat sa fie compatibila in sistemul
AB0, nu necesita testare.
PPC nu se administreaza in urmatoarele situatii:
- plasma expander;
- supliment nutritional;
- sursa de imunoglobulina;
- starile clinice in care se pierd proteine sau in conditii de
hipoalbuminemie.


2. Crioprecipitatul
Este preperat dintr-o singura unitate de PPC prin incalzire la 4 C si apoi
recoltand prin centrifugare precipitatul ( fiind fractia insolubila la aceasta
temperatura);
Fiecare unitate de criprecipitat ( volum de 10-25 ml/punga ) contine 100-120 U
de factor VIII:C ( factor antihemifilic ), 100-250 mg de fibrinogen, 40-70 % din
cantitatea originala de factor VIII:FvW si 20-30% din cantitatea originala de factor
XIII.
Crioprecipitatul este utilizat pentru tratamentul sangerarilor asociate cu:
boala von Willebrand ( tip I si tip III ) cand concentratul de factor VIII,
continand cantitati adecvate de factor von Willebrand nu este disponibil;
hemofilia A ( daca nu este disponibil concentratul de factor VIII);
66
hipofibrinogenemia ( cand fibrinogenul seric < 100mg/dl), asociata cu
sangerare clinica sau cand este nevoie neaparata de interventie chirurgicala
sau alt procedeu invaziv;
disfibrinogenemia asociata cu sangerare clinica, sau cand se impune o
interventie chirurgicala sau alt procedeu invaziv;
hipofibrinogenemia indusa de transfuzia sanguina asociata cu sangerare
microvasculara ;
uremia cu TS> 12 minute;
in interventiile chirurgicale ca si lipici de fibrina.
Desmopresinul este utilizat pentru boala von Willebrand tip I, usoara sau
moderata , rolul acestuia in forma severa a bolii von Willebrand tip I este mic din
cauza tahifilaxiei la doze repetate.
Crioprecipitatul trebuie administrat de preferinta compatibil in sistemul ABO si
Rh , nu necesita testare.
Doza este de 1-2 U /10 Kg la un ritm de 5-10 ml/min si de obicei 10 pungi sunt
necesare pentru un adult de marime medie . Fiecare punga creste fibrinogenul seric
cu ~ 10 mg/dl la un adult normal.
Cantitatea de crioprecipitat depinde de gradul coagulopatiei si al sangerarii
,daca pacientul prezinta CID sau orice coagulopatie consumptive, frecventa si durata
terapiei depend de rata de degradare a fibrinogenului.
O singura unitate de crioprecipitat prezinta acelasi risc de transmisie virala ca si
o singura unitate de PPC

3. Fibrinogen
4. Albumina- se obtine prin fractionarea cu etanol la rece ( metoda Cohn);
preparatul este tratat la cald pentru diminuarea riscului infectios hepatitic si cu HIV;
Se prezinta in solutii de 5% si 25%.
Albumina 25 % : este hipertonica, nu se administreaza la pacientii deshidratati sau la
copii. Este folosita pentru tratarea pacientilor hipo albuminemici.
100 ml Albumina 25% este indica in :
- insuficienta hepatica acuta cu ascita si edeme periferice rezistente la tratamentul
diuretic;
- pentru facilitarea scaderii edemelor din hipoproteinemii;
- in arsuri, pentru expandare volemica cu limitarea ingestiei de apa si sare.
Doze : - 1 mg/Kg va creste albumina serica cu 8 mg/l;
- la adulti initial :60-80 mg

5. Concentrat de factor VIII- cu puritate intermediara;
- cu puritate inalta ;
67
- recombinat (rF VIII).
Dozele sunt dependente de severitatea sangerarilor :
doza de incarcare : 20-40 unitati /Kgc;
doza de intretinere 10-20 unitati /Kgc
t 1/2 a FVIII este de 12 ore; pentru sangerarile severe doza de intretinere se va
repetala 8-12 ore.
6. Concentrat de factor IX cu puritate mare si recombinat
7. Concentrat de complex protrombinic (PCC)- contine factorii II, VII, IX si X.
Poate fi folosit la pacientii cu hemofilie B ( ca terapie de inlocuire a
factorului IX), in tratamentul deficientei de factor VIII cu inhibitori, in bolile
hapatice.
Administrarea de PCC se insoteste de un risc crescut de tromboze si CID.
PCC trebuie administrat cu grija , astfel incat activitatea factorului IX sa nu
depaseasca 50%.
8. Concentrate de AT-III , Proteina C si S;
9. Imunoglobuline
- sunt preparate cu administrare intramusculara si cu administrare intravenoasa;
- Ig cu administrare i.v contin 95%IgG si cantitati mici de IgA si Ig M;
- sunt indicate:
pentru imunizare pasiva , profilactica la pacientii cu imunodeficiente
congenitale si mai putin la cei cu imunodeficiente secundare ;
in tratamentul reactiei grefa contra gazda la cei grefati;
intratamentul unor citopenii immune ca PTI, purpura posttrabnsfuzionala ,
neutropenia imuna.
- Ig hiperimune se obtin prin colectarea din plasma de la donatori cu o concentratie
crescuta a unei Ig specifice pentru anumiti agenti infectiosi: antihepatitici, anti- D,
varicela-zoster, tetanus, rabie.












68
ALTERNATIVE LA TRANSFUZIA DE SANGE ALLOGEN



Exista o mare preocupare pentru gasirea alternativelor la transfuzia de sange
allogen, evitandu-se prin aceasta expunerea la riscurile imunologice si infectioase
asociate cu aceasta.
Cand este nevoie de transfuzie optiunea cea mai buna este transfuzia
autologa ( autotransfuzia).
Beneficiul transfuziei autologe a fost contestat din punct de vedere al
raportului cost/eficienta.
Nici o transfuzie nu este complet lipsita de riscuri si chiar in cazul
transfuziilor autologe , erorile de inregistrare si contaminarea bacteriana raman
complicatii potentiale.
Metodele de transfuzie autologa la pacientul chirurgical includ:
donarea preoperatorie de sange ( PAD-predepozit autologous
donation);
hemodilutia normovolemica acuta (ANH-acute normovolemic
hemodilution);
recuperarea sangelui din timpul procedurilor chirurgicale sterile si
colectarea postoperatorie de sange prin drenaj si reinfuzarea ulterioara
a acestuia ( intraoperative cell salvage and postoperative cell
salvage).

1. Cea mai folosita metoda de transfuzie autologa este donarea preoperatorie.
Pacientul care este programat pentru o interventie chirurgicala , care se
estimeaza ca va necesita transfuzie de sange, se va adresa spitalului sau centrului de
donare cu 6 saptamani anterior interventiei chirurgicale programate pentru a dona
sange care va fi stocat in vederea propriului uz.
Pacientii cu un nivel normal al hemoglobinei pot dona pana la 5-6 unitati de
sange. Ei pot dona sange daca nivelul Hb depaseste 11g/dl sau Ht>34%.
Prima recoltare va fi realizata cu 40 zile anterior operatiei, iar ultima cu minim
3 zile anterior acesteia, desi ghidurile FDA si ale American Association of Blood
Banks, interzic donarea autologa cu 72 de ore inaintea interventiei chirurgicale
planificate; ideal ar fi ca recoltarea ( colectarea ) sangelui sa se termine cu 2
saptamani anterior operatiei , pentru a permite organismului sa-si refaca volumul
sanguin si eritrocitele.
Administrarea de eritropoetina umana si suplimentarea orala cu Iron accelereaza
productia de eritrocite si permite recoltari mai frecvente pntru interventiile
chirurgicale planificate.
69
Cele mai multe programe pentru PDA solicita testarea sangelui autolog pentru
aceeasi marcheri de boala infectioasa folositi la testarea sangelui allogen.

2. Hemodilutia acuta normovolemica ( ANH) este o alta metoda de abordare a
hemoragiilor masive intraoperatorii anticipate.
La inceputul interventiei chirurgicale , imediat dupa inductia anesteziei si
inaintea inceperii actului operator propriu-zis , eritrocitele sunt indepartate in timp ce
volumul intravascular este mentinut cu solutii coloidale sau cristaloide.
Scaderea vascozitatii sanguine imbunatateste perfuzia la nivelul
microvascularizatiei. Sangele extras este pastrat la temperatura camerei si reinfuzat
la sfarsitul procedurii chirurgicale.
Aceasta metoda are limitari practice , care tin de conditia medicala a pacientului
si comorbiditatile acestuia ( pulmonare, cardiace, renale), de cantitatea de sange
extrasa, de limitele impuse de oxigenarea tesuturilor, de efectele hemodilutiei asupra
sistemului de coagulare si de intervalul de timp in care sangele poate fi stocat.

3. Salvarea celulara intraoperatorie : sangele pierdut in campul operator steril este
colectat prin aspirare sub presiune joasa intr-un rezervor , spalat si filtrat sau doar
filtrat si returnat pacientului in timpul operatiei.
O mare cantitate de sange poate fi salvata pe aceasta cale , reducand necesarul de
sange allogen. Aceasta metoda este cel mai frecvent folosita in interventiile
chirurgicale care presupun o sangerare majora ( si implicit un necesar transfuzional
crescut), cum ar fi : interventiile pe cord deschis , repararea anevrismului de aorta
abdobinala si transplantul hepatic.
Contraindicatiile acestei metode :
- malignitatea , in special daca in campul operator exista celule sau tesut
tumoral liber;
- daca are loc o trauma abdominala cu varsarea continutului intestinal in
campul operator.
Un obstacol major in utilizarea ICS ( intraoperative cell salvage) este costul
ridicat.
Complicatiile ascestei metode:
- embolie gazoasa;
- anomalii de coagulare;
- CID.

Agenti farmacologici de reducerea necesarului transfuzional si a pierderii de
sange :
1. eritropoietina;
2. lipiciul de fibrina care contine fibrinogen uman si trombina bovina;
70
3. agenti antifibrinolitici :acidul tranexamic, acidul - aminocaproic;
4. desmopresina;
5. aprotinina.

Alternative ale transportorilor de oxigen:

1. preparate de eritrocite modificate genetic- modificare enzimatica a antigenilor
si modularea antigenica folosind polietilen glicol;
2. preparate de hemoglobina libera ( cell-free haemoglobin) fara stroma;
3. hemoglobina incorporata in liposomi- tinde sa rezolve cateva probleme ale
preparatelor de hemoglobina libera;
4. emulsii de perfluorocarbon-ofera o cale de acces total diferita , pentru
rezolvarea problemei carausilor de oxigen; solutia este foarte solubila in gaze
nonpolare, cum ar fi gazele respiratorii; emulsiile de PFC de prima generatie sunt
toxice hepatice si au o capacitate de transport a oxigenului limitata, dar cele de
generatia a doua sunt mai bine tolerate si au o capacitate mare de transport a
oxigenului.






















71
ANOMALII ALE HEMOSTAZEI LA PACIENTII CARDIACI SUPUSI
INTERVENTIILOR CHIRURGICALE CARDIACE



Pacientii supusi chirurgiei cardiace cu by-pass cardio-pulmonar ( CPB) sunt
expusi unui risc crescut de sangerare excesiva perioperator.
Anomaliile hemostazei ce provoaca sangerare excesiva pot fi prezente
preoperator sau obtinute in timpul operatiei.
Problemele de coagulare la pacientul operat sub circulatie
extracorporeala(CEC) difera de ale altor pacienti chirurgicali si sunt consecinta
efectelor specifice ale BCP:
hemodilutia partiala sau totala produsa prin amestecul sangelui bolnavului
cu primingul din oxigenator;
oprirea cardiaca;
clamparea aortei care induce un timp mai lungsau mai scurt de ischemie
cardiaca;
folosirea solutiilor cardioplegice de decuplare electrocontractila a
miofibrilelor si deci de diminuare a rasunetului ischemiei asupra miocitului;
circulatia organismului in mod artificialse face in cele mai multe cazuri cu
un debit nepulsatil , care este nefiziologic si va induce:acidoza metabolica,
inhibitia functiei plachetare, deteriorarea functiei de clearance al SRE;
eliberarea de hemoglobina libera plasmatica.
heparinarea organismului la pornirea CEC;
protaminarea la terminarea CEC.
Toate acestea au consecinte foarte importante asupra coagularii , ceea ce impune
o atenta investigare a bolnavului incepand cu perioada preoperatorie.


A. SCREENING-UL PREOPERATOR AL HEMOSTAZEI
1. Medicatia
Se impune o anamneza amnuntita in ceea ce priveste tratamentul urmat de
pacient , pentru identificarea medicamentelor ce interfera cu coagularea:
antiagregante, anticoagulante, trombolitice, analgezice, antibiotice, etc.
a). Inhibitorii activarii plachetare
Aspirina- acetileaza ireversibil ciclooxigenaza, nzima necesara pentru
transformarea acidului arahidonic plachetar in tromboxan A2 , substanta cu o
puternica actiune vasoconstrictoare si agreganta plachetara.
72
Durata inhibarii plachetare realizata de aspirina dureaza 7-10 zile. Nu exista
antidot pentru efectul plachetar al aspirinei.
Ticlopidina si Clopidogrelul sunt derivate tienopiridinice care blocheaza
ireversibil activarea prin ADP a receptorilor glicoproteici IIb/IIIa de la suprafata
plachetelor pe toata durata de viata a trombocitelor , alungind timpul de sangerare
. Efectul dureaza cat timpul de viata al plachetelor :7-10 zile.
Blocantii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa- acesti receptori in numar de
80.000 la suprafata fiecarei plachete , au un rol indispensabil in agregarea
plachetara. Blocarea acestor receptori intrerupe calea finala a agregarii plachetare
si relizeaza o inactivare completa a trombocitelor.
In practica au patruns trei agenti :
Abciximab (Rheo-Pro)- efectele sale asupra hemostazei inceteaza dupa 10-
14 zile.
Tirofiban ( Aggrastat) efectele sale inceteaza dupa 3-4 ore ;
Eptifibatide ( Integrilin )- efectele sale inceteaza dupa ~4 ore.
b). Anticoagulantele orale sunt derivati ai warfarinei ce inhiba factorii
coagularii dependenti de vitamina K ( protrombina, V, VII, IX). Normalizarea TP
apare de obicei in urmatoarele 48 ore de la administrarea ultimei doze , dar poate
dura pana la 5 zile. Administrarea parenterala de vitamina K poate reface coagularea
in 6 ore. 2 unitati de plasma proaspat congelata vor corecta efectele Warfarinei
imediat la pacientii care necesita interventie chirurgicala de urgenta.
c). Terapia trombolitica
Agentii trombolitici sunt administrati pe cale intravenoasa sau intracoronarian.
Degradarea fibrinei de catre aceste medicamente este responsabila de actiunea lor
trombolitica.Hemoragia excesiva din timpul operatiilor in urgenta datorita
continuarii fibrinolizei dupa terapia trombolitica este rara deoarece durata de actiune
a celor mai multi agenti trombolitici este scurta.
Persistenta activitatii fibrinolitice va fi intrerupta prin terapie antifibrinolitica cu
acid -aminocaproic sau acid tranexamic . Depletia factorilor coagulanti poate
rezulta dupa utilizarea agentilor neselectivi gratie unui status fibrinolitic sistemic
care scade nivelul fibrinogenului si factorilor V si VIII:C, pentru o perioada de 12-
24 ore. Refacerea acestor factori este realizata cu plasma proaspata congelata sau
crioprecipitat administrat daca apare sangerare masiva.

2. Diatezele hemoragice mostenite
Un istoric amanuntit va depista aproape toate perturbarile ereditare ale
hemostazei la pacientul adult. Cea mai importanta parte a istoricului este cea legata
de interventiile chirurgicale si proceduri stomatologice anterioare .
Episoadele hemoragice trebuie descrise din punct de vedere al localizarii,
severitatii, presupusei etiologii, varsta la debutul simptomelor si istoricul familial.
73
Echimozele , purpurele , petesiile , teleangiectaziile, hematoamele si hemartrozele
sunt asociate cu semne fizice observate atat la diatezele hemoragice mostenite cat si
la cele dobandite.

3. Diatezele hemostatice dobandite
Pot apare in asociere cu disfunctia hepatica severa, uremia, hipersplenismul,
bolile mieloproliferative si purpura trombocitopenica.
Diatezele hemoragice din uremie raspund la hemodializa si desmopresin.
Hemostaza deteriorata datorata insuficientei hepatice poate raspunde la
desmopresin sau necesita aport suplimentar de factori ai coagularii.
4. Teste de laborator
Numaratoarea trombocitelor , timpul de protrobina si aPTT ofera un profil
screening satisfacator din punct de vedere clinic si economic.
Un profil hemostatic si istoric nesemnificativ exclud existenta unei diateze
hemoragice preexistente.
O evaluare completa a hemostazei este indicata la pacientii cu istoric si examen
fizic ce sugereaza o sangerare.


B. TULBURARI DOBANDITE INTRAOPERATOR:

1. Pierderea integritatii vasculare;
2. Disfunctia plachetara;
3. Trombocitopenia;
4. Fibrinoliza;
5. Deficienta factorilor coagularii;
6. Efectele reziduale ale heparinei;
7. Coagularea intravasculara diseminata.


1. Pierderea integritatii vasculare
Multiplele leziuni ale integritatii vasculare datorate procedurii chirurgicale
reprezinta cea mai frecventa cauza de sangerare excesiva.
Sursele de sangerare chirurgicala includ:
anastomozele vasculare;
vasele sangine sectionate ;
perforarile vasculare nerecunoscute in campul operator(de exemplu
ruperea arterei mamare interne de un fir de cerclaj sternal).


74
2. Disfunctia plachetara
Desi se pot observa nemeroase anomalii hemostatice in urma CBP, cel mai
predictibil defect hemostatic rezultat in urma chirurgiei cardiace , dupa pierderea
integritatii vasculare , este disfunctia plachetara. Timpii de sangerare sunt alungiti
dupa interventia chirurgicala pe cord. Mecanismele exacte ale disfunctiei
plachetare nu sunt pe deplin intelese.
Sursele disfunctiei plachetare includ :
interactiunea plachetelor cu suprafetele non-endoteliale ( oxigenatoarele,
sistemul de aspiratie al cardiotomiei, filtrele );
interactiunea plachetelor cu constituientii sanguini( plasmina , neutrofilele
activate,heparina);
inhibitia directa a plachetelor : hipotermia, protamina, halotanul,
nitroglicerina, nitroprusuiatul de sodiu, alte droguri cardiovasculare.


a).Suprafetele extracorporeale
` La inceperea by-pass-ului , receptorii plachetari interactioneza cu suprafetele
sintetice neendoteliale ale circulatiei extracorporeale , declansand activarea
plachetelor.
Cea mai mare arie de suprafatasintetica dintr-un circuit extracorporeal este
membrana oxigenatorului. Plachetele activate adera de suprafata si intre ele ,
formand microagregate , ceea ce duce la o reducere temporara a numarului de
trombocite circulante. Plachetele se detaseaza progresiv si se intorc in circulatie
ca un amestec de celule alterate morfologic si functional.
Un procent mic de plachete sunt complet activate , dar majoritatea au o
sensibilitate redusa la agonisti datorita pierderii receptorilor membranari sau
depletiei granulatiilor.
Eforturile de prezervare a plachetelor prin diminuarea interactiunilor
plachete-suprafete sintetice includ:
- recoltarea sangelui autolog integral sau a plasmei imbogatite in plachete,
anterior interventiei chirurgicale si reperfuzarea pacientului la iesirea din CBP.
- inhibarea farmacologica a plachetelor in timpul BPC ( de exemplu cu
dipiridamol, prostaglandine, aprotinina); aceasta metoda nu este folosita frecvent
datorita prezervarii incomplete a plachetelor si efectelor adverse locale.
In timpul circulatiei extracorporeale cu oxigenator cu bule, la disfunctia
plachetara secundara interactiunii plachete-suprafata , se asociaza si o lezare
plachetara directa . Interfetele gaz-sange produc distructia mecanica a plachetelor
si denaturarea proteinelor procoagulante.
In timpul circulatiei extracorporeale cu un oxigenator cu bule, numarul
plachetelor scade dar mult mai gradat decat in timpul CPB cu oxigenator cu
75
membrana. In circuitele oxigenatorului cu bule pierderea plachetelor circulante
este progresiva, si probabil, datorita distructiei plachetare , nu exista o reintorcere
a plachetelor in circulatie. Sistemele cu oxigenatoare cu membrana prezerva mai
bine plachetele decat cele cu bule in timpul CPB care dureaza mai mult de o ora.
b). Plasmina
CPB ativeaza sistemul fibrinolitic. Plasmina , enzima proteolitica generata in
timpul CPB, cauzeaza atat activarea cat si inhibarea plchetara , depinzand de
factori cum ar fi concentratia plasminei si temperatura.
Receptorii membranari plachetari pot fi alterati de plasmina . Produsii de
degradare ai fibrinei, rezultati din degradarea de catre plasmina a fibrinei
/fibrinogenului, de asemenea inhiba agregarea plachetara si legarea de receptorii
suprafetei plachetare.
Primul beneficiu hemostatic al terapiei antifibrinolitice in timpul chirurgiei
cardiace este cel mai bine explicat prin diminuarea disfunctiei plachetare mediate
de plasmina.
c). Granulocitele activate
Contactul sanguin cu suprafata sintetica extracorporeala activeaza factorii
XII, XI si prekalikreina .
In timp ce calea intrinseca a coagularii este inhibata de heparina in timpul by-
pass-ului cardio-pulmonar , incepe reactia inflamatorie kinin-mediata, cu
activarea complementului.
Kalikreina cat si complementul activeaza neutrofilele. Produsii secretati de
aceste neutrofile activeaza trombocitele.
Aprotinina are efecte protective plachetare prin inhibarea kalikreinei si
plasminei.
d). Hipotermia
Produce sechestrarea plachetelor in circulatia splanhnica, crescand
adezivitatea plachetara si inhiband agregarea acestora.
Timpii de sangerare sunt prelungiti in vivo.
Severitatea disfunctiei plachetare este proportionala cu gradul hipotermiei.
e). Medicamente
Anumite medicamente produc in vitro disfunctie plachetara:
agenti antiinflamatori:aspirina, nesteroizi antiinflamatori;
antibiotice : peniciline, peniciline semisintetice, cefalosporine,
nitrofurantoin,hidroxiclorochina;
droguri cardio-vasculare: dipiridamol, papaverina, prostaglandine I2, E1,
D2, Iloprost, adenozina, agonisti betaadrenergici, blocanti ai canalelor de
calciu, nitroprusiatul, nitroglicerina, heparina, protamina, chinidina,
propranololul, furosemidul;
76
anestezice si psihotrope: halotan, anestezice locale, heroina, fenotiazina,
antidepresive triciclice.
Efectele acestor medicamente asupra functiei plachetare au o semnificatie
clinica redusa, nefiind contraindicata utilizarea lor. Disfunctia plachetara dupa
BCP este de obicei trecatoare, cu revenirea la normal a functiei plachetare in 24
ore de la interventia chirurgicala.

3. Trombocitopenia
Numarul trombocitelor scade in timpul BCP datorita mai multor factori:
hemodilutia prin administrarea de solutii coloidale si cristaloide, de solutii
cardioplegice, primingului;
distructia plachetara in sistemul de aspiratie, in circuitul extracorporeal, la
nivelul oxigenatoarelor, filtrelor;


a). Hemodilutia
Reducerea numarului de plachete rezulta prin diluarea volumului sanguin in
timpul BCP prin administrarea perfuziilor ce contin fluide cristaloide sau sange
autolog si solutii cardioplegice . De exemplu daca un adult cu un numar de
trombocite preoperator de 300.000/mmc si un volum sanguin de 6 l este perfuzat
printr-un circuit extracorporeal ce contine un volum de 2000 ml si primeste 1000
ml de solutie cristaloida cardioplegica , numarul de trombocite va fi redus cu o
treime ( 200. 000/mmc).
Hemoconcentratia obtinuta prin diureze sau hemofiltrare va modera reducerea
dilutionala a numarului de trobocite.

b). Sisteme salvatoare de celule
Salvatoarele de celule separa plachetele si plasma de eritrocite inainte de
spalare si concentrare. Plachetele si proteinele plasmatice sunt indepartate .
c). Oxigenatoarele
In timpul circulatiei extracorporeale atat oxigenatoarele cu bule cat si cele cu
membrana reduc numarul de trombocite si le compromit functia, dar in proportii
diferite. La cele cu membrana trombocitele reactioneaza cu suprafata sintetica
aproape instantaneu . In timpul recircularii cu sange proaspat uman heparinizat,
in vitro, intr-un circuit de oxigenator cu membrana trombocitele scad cu 20% din
valoarea initiala in doua minute de contact. Intr-o recirculare continua
trombocitele scad cu aproape 50% in doua ore.
d). Sistemul de aspiratie
Prin reintoarcerea sangelui din campul operator la pompa, sistemele de
aspiratie ofera interfete sange-gaz si sange-tesut la nivelul carora apare activarea
77
si distructia plachetara. Volumul de sange aspirat se coreleaza direct cu pierderea
plachetara.
e). Filtrele
Filtrele arteriale si cardiace in circuitul extracorporeal ofera suprafete
aditionale pentru activarea si distrugerea plachetara.

Implicatii clinice
Desi numarul plachetelor scade in timpul operatiei , limita inferioara este
rareori situata sub valoarea de 50. 000- 100.000/mmc, necesara in mod normal
pentru hemostaza. Oricum o mare proportie a acestor plachete circulante au
functia alterata.
Aparitia hemoragiei excesive postoperatorii nu se coreleaza de obicei cu
numarul de trombocite . Aceasta sugereaza ca alterarile functiilor plachetare sunt
mult mai importante decat diminuarea numarului acestora.
Numarul plachetelor revin la nivelul preoperator la 1 saptamana postoperator.


4. Fibrinoliza

a). Activitatea fibrinolitica in timpul BCP
Activitatea fibrinolitica intensificata rezulta predominant din cresterea
nivelului activatorului tisular al plasminogenului ( tPA), eliberat din celule
vasculare endoteliale in timpul BCP.
Trombina formata in cantitati mici , in ciuda anticoagularii eficiente , induce
eliberarea t-PA. t-PA cliveaza plasminogenul in plasmina . Plasminogenul este
convertit in plasmina si de catre kalikreina si factorul XIIa , in timpul contactului
sange-suprafata sintetica a circuitului extracorporeal.
Hipotermia accentueaza fibrinoliza .
Concentratiile inhibitorilor plasminei scad in timpul hemodilutiei.
Activarea fibrinolizei apare la inceputul BCP si de obicei dispare cu cateva
minute inainte de terminarea BCP.
I mplicatii clinice
Plasmina scindeaza fibrina , degradeaza mai multe proteine procoagulante si
are actiuni antiplachetare.
Produsii de scindare ai plasminei , produsi prin liza indusa de plasmina a
fibrinei si fibrinogenului, inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea plachetara.
In ciuda acestor efecte posibil antihemostatice, hipofibrinogenemia nu este
frecventa si cresterile PDF sunt de obicei minime sau nu pot fi masurate dupa
BCP deoarece statusul fibrinolitic are o viata scurta.
78
Hemostaza deficitara dupa BCP este mai degraba rezultatul disfunctiei
plachetare induse de plasmina decat a fibrinolizei per se.
Hemoragia postoperatorie, datorata fibrinolizei este posibila daca activitatea
fibrinolitica persista dupa BCP sau clearance-ul PDF din circulatie este deficitar.
Nivelurile crescute de d-dimeri dupa BCP sunt asociate cu timpi de sangerare
prelungiti si o pierdere crescuta de sange dupa actul chirurgical.
Reducerea sangerarilor postoperatorii prin instituirea teraoiei antifibrinolitice
este explicata prin preventia medicamentoasa a alterarilor plachetare induse de
plasmina.

b). Coagularea intravasculara diseminata
CID este extrem de rara in timpul interventiilor chirurgicale .
Trombocitopenia in relatie cu BCP, scaderea nivelului fibrinogenului si a
altor factori ai coagularii sau aparitia produsilor de degradare ai fibrinei sunt
semne ce reflecta aparitia CID .
Anticoagularea la limita sau inadecvata in timpul BCP poate duce la
activarea coagularii si fibrinolizei.
Rapoartele despre CID in timpul BCP au fost publicate inainte de acceptarea
in unanimitate a titrarii heparinei pana la un anumit nivel de anticoagulare .
Lipsa rapoartelor recente ce descriu CID poate fi explicata prin utilizarea
anticoagularii adecvate uniforme , care previne coagularea intravasculara.
Rarele situatii de CID din timpul interventiei chirurgicale cardiace asociate
cu evenimente cum ar fi reactiile hemolitice transfuzionale , sepsisul, socul si
anevrismul aortic disecant rezulta din introducerea in circulatie a substantelor
coagulante si activatoare plachetare. Rezulta consumul plachetar si a factorilor
coagularii , cu formarea sistemica nestajenita a fibrinei. Activitatea fibrinolitica
este de asemenea remarcata in CID.

5. Scaderea factorilor coagularii

a). Hemodilutia
Reducerea factorilor coagulanti apare in timpul BCP in paralel cu scaderea
hematocritului. De aceea , declinul factorilor coagularii , incluzand fibrinogenul
este in general rezultatul hemodilutiei.
Factorul V este o exceptie , scazand la un nivel mai redus decat cel preconizat
pe baza hemodilutiei sanguine.
Reducerile modeste ale activitatii factorilor coagulanti rezultate in urma BCP
nu sunt atat de importante incat sa determine o diateza hemoragica la adult.
Ghidurile de coagulare au stabilit ca 5-20% este nivelul minim de factor V si
10-40% este nivelul minim pentru ceilalti factori ai coagularii , necesari pentru o
79
hemostaza normala. Deficientele clinic semnificative de factori coagulanti pot
apare in timpul interventiei chirurgicale pe cord, cand exista factori operatori si
variabile legate de pacient.
In cazul unei deficiente preexistente a factorilor coagularii ( secundar bolilor
hepatice, deficientelor in vitamina K legate de antibioterapie, anticoagularii cu
warfarina sau terapiei trombolitice), asocierea unui declin modest al factorilor
de coagulare in timpul BCP, poate duce la aparitia unor deficiente clinic
semnificative.
Hemodilutia excesiva a factorilor coagularii si plachetelor va rezulta daca
volumul sanguin al pacientului este mic comparativ cu volumul solutiilor din
circuitul extracorporeal si cantitatea de substanta cristaloida cardioplegica
infuzata. De exemplu, elementele figurate sanguine si proteinele plasmatice
ale unui nou-nascut de 3 Kg ,cu un volum sanguin de 300 ml sunt reduse
comparativ cu volumul de solutii din circuitul extracorporeal- circuit umplut
initial cu 600 ml de lichid cristaloid; sangele allogenic va fi diluat cu 33% fata
de nivelurile pre-BCP.;
Nou-nascutii au un nivel anormal al celor mai multi factori ai coagularii,
inclusiv al fibrinogenului; din acest motiv deficientele factorilor coagularii
dupa BCP sunt frecvent intalnite la nou-nascuti.

b). Spalarea celulara si transfuzia de eritrocite
Deficiente ale factorilor coagularii , mai importante decat cele rezultate ca
urmare a hemodilutiei, pot apare atunci cand se asociaza terapie transfuzionala cu
concentrat eritrocitar in cazul pierderilor sanguine masive.
Dispozitivele de spalare celulara, utilizate obisnuit pentru hemoconcentrare si
salvarea eritrocitelor autologe in timpul chirurgiei cardiace, curata efectiv sangele
de factori de coagulare si plachete. Relatia intre volumul sanguin spalat si
pierderea factorilor coagularii nu poate fi stabilita cantitativ.

c)Aspiratia si oxigenatoarele cu bule
Interfetele aer-sange din sistemele de aspirare si oxigenatoarele cu bule ,
denatureza proteinele plasmatice , inclusiv factorii coagularii.

Implicatii clinice
Deficientele semnificative clinic ale factorilor coagularii dupa by-pass-ul
cardio-pulmonar sunt frecvent intalnite la nou-nascuti si copiii mici.
La adulti , niveluri inadecvate ale factorilor coagularii , nu sunt o cauza
obisnuita de sangerare post- BCP.


80
6. Efectul rezidual al heparinei
Cauzele unui efect rezidual al heparinei dupa neutralizarea initiala cu
protamina includ:
Neutralizarea incompleta a heparinei ca urmare a administrarii unei doze
insuficiente de protamina si rebound-ul heparinic sunt situatii neobisnuite
in practica moderna cand heparinarea in exces este evitata si sunt
administrate doze adecvate de protamina.
Rebound-ul heparinic consta in reaparitia efectului heparinei in sange ,
dupa neutralizarea ei initiala completa. In general apare in primele 4-6 ore
dupa neutralizare . Cauzele includ:
- disocierea heparinei de pe situsurile proteinei de legare ale acesteia , cu
reintoarcerea drogului in circulatie;
- clearance-ul mult mai rapid al protaminei comparativ cu al heparinei;
- cantitatile mari de heparina si doze mici de protamina , cresc
probabilitatea de aparitie a rebound-ului heparinic.
Daca apar sangerari excesive tardiv , la inchiderea toracelui sau postoperator,
sangele pacientului trebuie reverificat pentru evidentiwerea efectului heparinei
prin determinarea ACT-ului sau a nivelului heparinei.
Heparina reziduala din sangele anticoagulat din pompa, transfuzat
pacientului post-BCP-se trateaza efectiv prin administrarea de 25-50 mg de
protamina aditionala dupa fiecare unitate( 500ml) de sange nespalat .


IN CONCLUZIE
Defectele vasculare, plachetare, de coagulare si fibrinolitice sunt consecinte
inevitabile ale chirurgiei cardiace si circulatiei extracorporeale.
Deficientele hemostatice dobandite sunt in general tranzitorii ca durata, variabile
si imprevizibile ca si grad de severitate..
Evidentierea unuia sau mai multor defecte hemostatice acute dobandite , nu
semnalizeaza ca o sangerare excesiva va avea loc. Disfunctia plachetara , de
exemplu, poate fi prezenta la toti pacientii supusi unei interventii de BCP, dar
numai un procent redus din acestia vor prezenta hemoragii, postoperator.
Cunoasterea frecventei si a semnificatiei hemostatice a anomaliilor de coagulare
care pot sa apara in timpul interventiei chirurgicale ar putea sa ajute medicul in
managementul pacientului cu hemoragie, prin ghidarea testelor de diagnostic si a
terapiilor disponibile.




81
C. PROFILAXIA ANOMALIILOR DOBANDITE

1. Deficiente preexitente ale hemostazei- verificarea parametrilor hemostazei in
preoperator si corectarea deficientelor. Oprirea aspirinei.
2. Tehnica chirurgicala
- disectie minima si controlul zonelor sangerande inainte de inchiderea plagii
pentru a reduce sangerarea chirurgicala .
- reducerea timpului de by-pass, limitand prin aceasta injuria plachetara si
activarea fibrinolizei;
- inchiderea rapida a plagii operatorii dupa BCP limiteaza expunerea pacientului
la mediul rece di sala de operatie.
3. Profilaxia antifibrinolitica
Acidul aminocaproic si acidul tranexamic se leaga de plasminogen si
plasmina , inhiband fibrinoliza.
Studiile initiale ale terapiei antibrinolitice, la pacientii cu hemoragie dupa BCP
au oferit rezultate contradictorii in ceea ce priveste doza eficienta administrata dupa
activarea fibrinolizei indusa de by-pass. Perfuzia continua de acid -aminocaproic
sau acid tranexamic, initiata ininte de BCP si terminata la 1-2 ore dupa neutralizarea
heparinei , a aratat o reducere a pierderii sanguine si a necesarului de transfuzie de
sange autolog.
Inhibarea eficienta a fibrinolizei cere o doza de incarcare de 100-150 mg/Kgc
pentru acidul -aminocaproic, sau 10-20 mg/Kgc pentru acidul tranexamic, urmata
de o perfuzie continua de 10-20 mg/Kgc/ora pentru acidul aminocaproic si 1-
2mg/Kgc/ora , pentru acidul tranexamic.
Medicamentele se concentraza la nivel renal. Cand creatinina serica este crescuta
, dozele de incarcaresi perfuzie sunt reduse proportionalcu reducerea clerance-lui
creatininei.
Antifibrinoliticele nu sunt administrate pacientilor cu hemoragii ale tractului
urinar superior sau CID pentru a preveni tromboza ureterala sau vasculara sistemica.
Aprotinina inhiba mai multe enzime proteolitice : plasmina, kalikreina si
activarea factorului XIIa de complement. Doza mare de aprotinina ( 2 milioane de
unitati inhibitorii de kalikreina doze de incarcare atat pentru pacient cat si pentru
pompa inainte de BCP si infuzia a 500.000 unitati /ora pana la neutralizarea
heparinei) scadpierderea sanguina si necesitatile transfuzionale dupa BCP.
Eficacitatea regimurilor cu doze scazute sunt de asemenea notabile.
Aprotinina alungeste ACT, de aceea doza de heparina este ajustata prin
masurarea concentratiei heparinei sau printr-o schema empirica de dozare , cand
aprotinina este utilizata in combinatie cu monitorizarea ACT.
Un nivel sigur de anticoagulare cu heparina , in prezenta aprotininei , exista atunci
cand ACT trece de 600 secunde.
82
Aprotinina poate cauza anafilaxie (<0,1% ).
Costul aprotininei este semnificativ mai mare decat cel al acizilor -
aminocaproic si tranexamic.

4. Recoltarea de sange autolog integral sau plasma imbogatite cu plachete
O proportie de trombocite si alti constituenti ai sangelui pot fi crutati de
interactiunea cu componentele CEC, prin recoltarea de sange de la pacient pre by-
pass si inlocuirea acestuia cu solutii cristaloide sau coloide. Sangele integral autolog
recoltat continand plachete si factorii coagularii se pastreaza la temperatura camerei
si va fi reperfuzat pacientului la iesirea din BCP.
Studiile clinice ale efectului sangelui integral autolog , asupra reducerii
disfunctiei plachetare si hemoragiei postoperatorii, au evidentiat rezultate
nesemnificative. Recoltarea de plasma bogata in plachete , obtinuta prin
plasmafereza inainte de by-pass, este costisitoare si datele disponibile nu au
demonstrat reduceri semnificative ale hemoragiilor post BCP.
Folosirea acestor tehnici pentru reducerea pierderilor sanguine ramane
controversata.

5. Limitarea hemodilutiei -evitarea administrarii suplimentare de fluide
intravenoase, controlul pompei si al volumelor cardioplegice, precum si asigurarea
hemoconcentratiei in timpul BCP cu diuretice sau dispozitive de hemofiltrare ,
conserva numarul de plachete si nivelul factorilor coagularii.
6. Oxigenatorul cu membrana utilizarea unui oxigenator cu membrana , in locul
unuia cu bule , limiteaza distructia plachetara pentru cazurile cu BCPmai lung de o
ora.
7. Controlul aspiratiei aceasta procedura conserva numarul plachetelor si functia
lor si imbunatateste hemostaza postoperatorie. In timpul reconstructiilor
intracardiace , reducerea fluxului pompei pentru BCP la niveluri acceptabile , scade
intoarcerea sangelui la inima si scade volumul sangelui aspirat.
8. By-pass-ul cardiopulmonar normotermic- produce o imbunatatire a conservarii
plachetare si reduce pierderea sanguina postoperatorie, comparativ cu bypass-ul
hipotermic.
9. Reincalzirea adecvata -defectele hemostazei legate de hipotermie sunt reduse
dupa BCP hipotermic, prin reincalzire adecvata si prevenirea hipotermiei post BCP.
10. Doza de heparina si protamina
Administrarea dozei de heparina titrata in functie de efectul anticoagulant
pentru fiecare pacient, evita excesul de heparina , cat si coagulopatia de consum din
timpul coagularii intravasculare. Neutralizarea heparinei cu o doza adecvata de
protamina care este confirmata prin ACT sau titrarea protaminei previne
anticoagularea reziduala.
83
11. Prevenirea hipertensiunii arteriale in timpul si dupa operatie
Prevenirea hipertensiunii este realizata prin doze adecvate de anestezic
intraoperator, anlgezie si sedare postoperatorie , evitarea hipertransfuziei si daca
este necesar tratament antidepresiv.
12. 1-Deamino-8-D-vasopresina ( desmopresin , DDAVP)
Desmopresinul elibereaza mediatorii coagularii incluzand factorii VIII:C, VIII
von Willebrand si XII din endoteliul vascular .
Desmopresinul , reduce timpii de sangerare alungiti, asociati cu deficiente ale
acestor factori si cu disfunctiile plachetare induse de aspirina.
Raportele initiale cu privire la beneficiul hemostatic realizat de administrarea de
desmopresin ( 0,3g/Kg) dupa BCP, nu au oferit date incurajatoare.
Majoritatea datelor au aratat ca nu exista o reducere semnificativa a timpului de
sangerare , a pierderilor sanguine sau a necesarului de transfuzie , consecutive
utilizarii de rutina a desmopresinului dupa BCP. Desi desmopresinul corecteaza
alungirea timpului de sangerare indusa de aspirina , administrarea drogului nu a
obiectivat nici un beneficiu hemostatic la pacientii tratati cu aspirina , in timpul
interventiei chirurgicale cardiace.
Indicatiile specifice ale desmopresinului , la pacientii cardiaci chirurgicali sunt:
Boala von Willebrand;
Hemofilia;
Uremia;
Ciroza.
Riscurile utilizarii desmopresinului includ:-hipotensiunea datorata vasodilatatiei
si tahifilaxia la doze repetate.
13. Nu exista nici o justificare pentru administrarea de rutina a plachetelor sau
a plasmei proaspete congelate , in absenta unei hemoragii masive, in timpul
interventiilor chirurgicale cardiace.
Studiile au demonstrat ca nu exista nici un beneficiu clinic, prin administrarea
profilactica de plachete sau plasma proaspata congelata, consecutiv BCP.










84
MANAGEMENTUL HEMORAGIEI POST BY-PASS


Hemoragia excesiva dupa BCP ar trebui sa-l conduca pe clinician in initierea
eforturilor simultane de a:
1.identificarea defectelor in functionarea hemostazei ;
2.identificarea si repararea surselor chirurgicale de sangerare;
3.asigurarea masurilor suportive de control al hemoragiei si prevenirea
dereglarilor secundare coagularii ;
4. restabilirea functiei hemostatice prin corectarea dereglarilor prezente.


A. EVALUAREA FUNCTIEI HEMOSTATICE

Hemoragia post-bypass ii cere clinicianului simultan sa initieze teste
diagnostice si sa inceapa terapia pentru o presupusa cauza . Cunoasterea
individuala a pacientului si a consecintelor hemostatice ale tehnicilor operatorii si
de perfuzie implicate , pot puncta etiologii probabile .
Terapia specifica directionata pe diagnostic este de dorit si posibila numai
daca probele sanguine pentru testarea coagularii sunt determinate prompt pentru
recunoasterea hemoragiei excesive si sunt procesate intr-un laborator responsiv la
necesitatea rezultatelor rapide in salile de operatie si unitatile de terapie intensiva
cardiaca.

1. Probele sanguine
In cazul unei hemoragii masive, trebuie repetat ACT-ul si suplimentate testele
de laborator pentru obtinerea unui profil al coagularii: numarul de plachete, timp de
protrombina, aPTT, timp de trombina, fibrinogenul, PDF, d-dimeri.
Conditii de recoltare: probele sanguine pot fi recoltate prin introducerea unui
cateter venos central sau unui cateter arterial daca tehnica este atent folosita ,pentru
a evita contaminarea probei cu solutia de heparina utilizata pentru mentinerea
permeabilitatii liniei. Inainte de recoltarea probei , trebuie aspirata o parte adecvata ,
de cel putin 2 ori spatiul mort al liniei .De exemplu, intr-un cateter arterial cu un
spatiu mort de 2 ml intre pacient si capatul de recoltare, extragerea a 4 ml intr-o
seringa,inainte de colectarea probei intr-o a doua seringa, va elimina contaminarea
cu heparina.
Daca proba se recolteaza prin punctie venoasa aceasta trebuie realizata cu
mare grija , sa fie atraumatica pentru a evita introducerea lichidului tisular. O
modalitate de a asigura acest deziderat este utilizarea tehnicii cu 2 seringi , in care
85
prima seringa este indepartata dupa colectarea a 0,2 ml si o a doua seringa este
atasata la ac pentru colectarea probei.

2. Interpretarea ACT
Cresterea ACT-ului dupa BCP poate fi rezultatul mai multor cauze:
- erori tehnice ( contaminarea probei sanguine cu heparina, agitarea
inadecvata a probei, etc)
- conditii clinice: anticoagulare sanguina ( heparine, warfarina), exces de
protamina, aprotinina, PDF, deficienta severa a factorilor coagularii,
trombocitiopenie severa (<50.000/mmc), hemodilutie marcata,
hipotermia.
Esecul revenirii ACT-ului la valorile de baza sau normale dupa neutralizarea
heparinei, sau cresterea ACT-ului dupa o normalizare initiala , sunt datorate in
majoritatea cazurilor afectului heparinei.
Observarea reducerii ACT-ului dupa administrarea unei doze suplimentare de
protamine (50mg) va confirma prezenta heparinei . Determinarea nivelului
heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda permit infirmarea sau
excluderea diagnosticului de heparina reziduala. Este in mod particular
folositoare cand alungirea ACT persista sau creste in ciuda administrarii
suplimentare de protamina .
O valoare normala a ACT-ului nu exclude un efect heparinic mic sau o
deficienta moderata a coagularii , la un pacient cu hemoragie , deoarece testul
este sensibil doar pentru a detecta anomalii hemostatice majore.

3. Interpretarea profilului coagularii
Testele de coagulare efectuate de rutina ofera de obicei rezultate anormale dupa
BCP si nu au o specificitate mare in prezicerea cu acuratete a hemoragiilor post-
BCP. Semnificatia clinica variata si imprevizibila a acestor teste , dicteaza
clinicianului sa trateze pacientul si nu numerelepacientului.Daca pacientul nu
sangereaza, nu se impune nici o terapie .
In cazul pacientului care sangereaza, rezultatele anormale in profilul coagularii
, ghideaza alegerea terapiei . Un pacient cu un numar de plachete <100.000/mmc ,
care sangereaza , necesita transfuzie plachetara , datorita posibilitatii unei disfunctii
plachetare post-BCP.
Timpul de sangerare nu este utilizat de obicei dupa BCP, din cauza artefactelor
induse de variatiile fiziologice saude inconstanta tehnicii de masurare . S-a constat
ca timpul de sangerare postoperator se coreleza direct cu pierderea sanguina.
Diagnosticul disfunctiei plachetare este pus cel mai adesea empiric, dedus dupa ce
alte cauze au fost excluse, sau pe baza anomaliilor trombelastografice.
86
TP si aPTT sunt adesea prelungiti cu cateva secunde dupa BCP. Valori de 1,5
ori mai mari decat timpul de control sugereaza deficienta de factor, care este
corectata prin perfuzarea de plasma proaspata congelata.
Nivelul fibrinogenului <100mg/dl , este cel mai eficient corectat prin
administrarea de crioprecipitat.
Fibrinoliza este indicata de prezenta PDF, nivelul crescut al d-dimerilor sau de
alungirea timpului de trombina, impreuna cu un nivel normal al fibrinogenului, si
dupa ce s-a exclus prezenta heparinei.

4. Trombelastograma - se considera a fi un test de mare utilitate in chirurgia
cardiaca . Metoda este relativ simpla si nu necesita cheltuieli suplimentare
semnificative.
Este un test global de coagulare care are o buna corelatie cu alte teste efectuate.
Trombelastograma furnizeaza informatii asupra statusului coagularii in
aproximativ 30 minute , fiind foarte utila in a diferentia sangerarea produsa de o
hemostaza chirurgicala inadecvata , de o sangerare cauzata de tulburari de coagulare.
Utilizarea trombelastogramei in chirurgia cardiaca imediat dupa by-pass-ul cardio-
pulmonar ofera trei avantaje importante :
identifica precoce pacientul cu risc crescut de sangerare ;
diferentiaza hemoragia cauzata de o sursa chirurgicala de o hemoragie
provocata de tulburari de coagulare ;
permite alegerea unui algoritm de administrare a produsilor de sange , a
protaminei sau a antifibrinoliticelor.

B. HEMORAGIA SECUNDARA UNEI HEMOSTAZE CHIRURGICALE INADECVATE (
HEMORAGIA CHIRURGICALA)

Un efort sustinut de identificare si corectare a plagilor chirurgicale
sangerande este realizat inainte de cerclajul sternal.
Hemoragia medicala din coagulopatiile sistemice trebuie deosebita de
hemoragia chirurgicala pe baza scurgerilor generalizate din marginile plagilor
anterior uscate , situsurilor de canulare vasculara si epistaxis sau hematurie .
Cand pierderea sanguina este strict localizata la nivelul plagii chirurgicale , in
absenta sangerarilor generalizate , hemoragia chirurgicala poate fi implicata.
Nici o cantitate de sange sau componente sanguine nu vor putea opri
sangerarea rezultata dintr-o hemostaza chirurgicala inadecvata!
Inainte de inchiderea cutiei toaracice , toate anastomozele vasculare si liniile
de sutura trebuie examinate , plaga inspectata complet si notarea locurilor de sutura
sternala unde apare sangerarea .
87
Postoperator , sangerarea rezultata dintr-un focar chirurgical este sugerata de
drenajul generos toracic imediat dupa operatie. Persistenta sangerarii in ciuda
neutralizarii adecvate cu protamina a heparinei si un profil de coagulare normal
indica o cauza chirurgicala , desi disfiunctia palchetara nu este exclusa. Hemoragia
rapida cere reinterventie inainte de completarea testelor diagnostice. Reinterventia
este recomandata pacientilor cu hemoragie :10 ml/Kgc in fiecare ora , 8 ml/Kgc in
timpul fiecareia din 2 ore succesive, 6 ml/Kgc in timpul fiecareia din trei ore
succesive sau 20 ml/Kgc in primele patru ore postoperator.

C. TERAPIA SUPORTIVA

1.Repletia volemica este necesara pentru a mentine volumul intravascular si
capacitatea de transport a oxigenului.
Hipovolemia prelungita poate conduce la soc si CID.
Perfuzia unor volume mari de solutii cristaloide sau coloidale , sange conservat,
spoliat de eritrocite si sechestrarea mediastinala a sangelui pot produce o
coagulopatie dilutionala asociata la tulburarea hemoragica rezultata din BCP.
Concentratele eritrocitare si sangele integral conservat, au nivele insuficiente de
plachete si factori V si VIII pentru a mentine o hemostaza in parametrii fiziologici.
Eritrocitele autologe spalate au fost separate de plasma si plachete . sangele
mediastinal sechestrat , colexctat si returnat pacientului intr-un sistem inchis este de
asemenea saracit in factori procoagulanti.
In timpul repletiei volemice masive, se impune efectuarea unor profile de
coagulare seriate pentru a urmari refacerea plachetelor si a factorilor coagularii.
In absenta testelor de coagulare , cand sangele conservat e utilizat pentru
refacerea volumului pierdut , s-a recomandat administrarea de plachete dupa 15
unitati de sange pacientilor care au suferit o interventie chirurgicala non-cardiaca.
In cazul hemoragiei din timpul interventiilor chirurgicale cardiace este prudent
sa se faca inlocuirea plasmei si a plachetelor inainte de aflarea rezultatelor de
laborator , deoarece hemostaza este deja afectata de by-pass-ul cardio-pulmonar.

2. Normotermia - previne defectele hemostatice legate de hipotermie. Se
creste temperatura ambientala si se incalzesc fluidele administrate intravenos .
Se va asigura in terapie intensiva o acoperire adecvata a corpului , cu paturi
incalzite , o umiditate calda a gazelor respirate.

3. Prevenirea hipertensiunii - prin mentinerea presiunii sangelui in intervalul
scazut-normal.

88
4. Presiunea expiratorie terminala pozitiva( PEEP)-in timpul ventilatiei
asistate dupa inchiderea toracelui, este utilizata de unele centre pentru a tampona
sangerarea mediastinala. Unele studii controlate nu au confirmat acest beneficiu.
PEEP intarzie intoarcerea venoasa si poate reduce debitul cardiac mai tarziu la
pacientul hipovolemic.

D.TRATAMENTUL DEFICIENTELOR HEMOSTATICE POSTBY-PASS

Uneori este necesara initierea terapiei hemostatice specifice, la pacientul care
sangereaza post BCP , inainte de aflarea rezultatelor de laborator.
Ordinea in care anestezicul actioneaza , pentru posibile deficiente hemostatice
legate de chirurgia cardiaca si circulatia extracorporeala , poate fi determinata de :
viteza relativa si acuratetea cu care cauzele specifice pot fi identificate sau
excluse;
o analiza risc-beneficiu a optiunilor terapeutice disponibile ce pot fi
administrate
Schema recomandata pentru rezolvarea hemoragiei post- BCP se bazeaza pe
capacitatea redusa a laboratoarelor de afurniza informatii rapide , diagnostice despre
sistemul hemostatic al pacientului si o estimare a beneficiilor achizitionate , bazate
pe cunoasterea anomaliilor de coagulare ce apar la pacientul cardiac chirurgical.

1. O doza suplimentara de protamina 0,5-1 mg/Kgc, este administrata
empiric pentru a neutraliza orice efect rezidual al heparinei si se repeta ACT-ul.
Oricum anticoagularea reziduala nu este o cauza comuna de hemoragie cand
heparina si protamina sunt titrate dupa efect; riscul asociat cu aceasta suplimentare
a dozei protamina este minim.
Daca ACT-ul ramane prelungit in ciuda suplimentarii dozei de protamina , este
bine sa se determine nivelul heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda ,
pentru a stabili dac este necesara mai multa protamina , sau daca heparine reziduala
nu este cauza alungirii Act-ului.
Cresterea aPTT si TT, in conditiile unor valori normale ale fibrinogenului si
PDF , suigereaza efect heparinic.
2. Daca sangerarea continua - terapia trebuie directionata catre cea mai
frecventa cauza remarcata- disfunctia plachetara ( dupa excluderea altor posibili
factori ipmlicati, legati de pacient, operatie sau perfuzie).
Transfuzia cu concentrat plachetar reface functia plachetara. Testul de
compatibilitate nu este necesar. Plachetele pot fi administrate fara a tine cont de
grupul ABO, doar daca nu sunt contaminate masiv cu eritrocite . deoarece cateva
eritrocite sunt prezente in concentratele plachetare , este preferabil pentru pacientii
cu Rh negativ , sa primeasca plachete Rh negative pentru a preveni imunizarea Rh.
89
Fiecare unitate de concentrat plachetar creste numarul de plachete cu 6000-
8000/mmc la adult. Ar trebui suplimentata cantitatea de plasma cu 1-1,5 unitati
plasma pentru fiecare 6 unitati de plachete.
Sangele proaspat integral -ofera plachete si factori de coagulare nealterati prin
conservarea sangelui.
Aceleasi beneficiile hemostatice, obtinute prin trasfuzia cu concentrate
plachetare , pot fi obtinute prin administrarea unor cantitati mai mici de sange
proaspat integral allogenic. Sangele integral extras cu pana la 48 ore anterior actului
chirurgical , s-a dovedit a indeplini multiple necesitati hemostatice dupa BCP la
copii mai mici de 2 ani.
Administrarea sangelui integral determina o reducere mai importanta a
sangerarilor si necesarului de transfuzie , comparativ cu terapia combinata:
concentrat eritrocitar+concentrat plachetar + plasma proaspata congelata.
Unii clinicieni administreaza desmopresin 0,3 mg/Kgc i.v, in efortul de a
imbunatati functia plachetara. Desmopresinul stimuleaza celulele endotaliale cu
cresterea concentratiei de factor Willebrand si factor VIII:C. Mecanismul precis prin
care desmopresinul isi exercita efectul sau benefic nu este cunoscut . Administrarea
desmopresinului dupa chirurgia cardiaca unor serii de pacienti cu hemoragie si timpi
de sangerare prelungiti , nu a reusit sa aduca nici un beneficiu hemostatic. De
administrarea de desmopresin beneficiaza o categorie speciala de pacienti : cei cu
uremie, hemofilie, boala von Willebrand, ciroza si cei cu amplitudinea maxima a
valorilor TEG(trombelastogramei) mai mica de 50 , dupa BCP.
Daca sangerarea persista , dupa administrarea concentratelor plachetare sau a
sangelui proaspat integral, se va continua administrarea de medicamente specifice
sau preparate de sange , selectate in functie de rezultatele profilului coagularii:
plasma proaspata congelata:se administreaza atunci cand TP>1,5 ori
normalul , aPTT >1,5 ori valoarea de control, TT >1,5 ori valoarea de control,
fibrinogenul <100mg/dl, TEG anormala ( R>15 min). Doza : 10 ml/Kgc.
crioprecipitatul - contine fibrinogen, factorii VIII, XIII;
- 1 unitate contine 10-20 ml;
- se administreaza atunci cand sangerarea se asociaza cu TT>1,5 x
control, fibrinogen<100mg/dl, TEG anormala ( <45 si MA<50 mm),
deficienta de F VIII:
repetarea administrarii de concentrate plachetare poate fi necesara daca
trombocitopenia ( < 100.000/mmc) sau disfunctia plachetara persista ( TS>20 min ,
TEG anormala :MA<50 min );
acid - aminocaproic o fiola 20 ml contine 5g EACA;
- se administreaza atunci cand sunt semne de activare a firinolizei ( dupa
excluderea CID-ului) : PDF> 40 l/ml, TEG anormala .
90
- doza de incarcare : 150mg/Kgc i.v intr-o ora ;
- doza de intretinere : 10-20 mg/Kgc/ora;
acid tranexamic( AT) o fiola 1ml contine 100 mg AT;
- doza de incarcare :20 mg/Kgc iv;
- doza de intretinere 1-2 mg/Kgc/ora i.v
- indicatii de administrare aceleasi ca la EACA.


Tratamentul este continuat cu urmarirea in paralel a ratei de sangerare si repetarea
testelor de laborator pentru a aprecia daca este necesara continuarea terapiei sau daca
au aparut anomalii de coagulare suplimentare.

































91
Bibliografie

1.Bick RL: Disseminated Intravascular Coagulation: objective clinical and
laboratory diagnosis, treatment and assessment of therapeutic response. Semin.
Thromb Hemost. 1996; 22(1):69-88 [ Medline];
2. Campbell Frederick W., David R Jobes , Norig Ellison, Coagulation
Management During and After Cardiopulmonary Bypass- A Practical Approach to
Cardiac Anesthesia- 2-ed, 1995, 434-464.
3. Danaila Catalin Hematologie generala . Hematologie oncologica, 2004, 241-
341.
4. Despotis GJ, Filos KS, Zoys TN , Hogue CWJ, Spitznagel E- Factors associated
with axcessive postoperative blood loss and hemostatic transfusion requirements: a
multivariate analysis in cardiac surgical patients, Anesth Analg 1996; 82:13-21
5. L. Gherasim, Progrese in Cardiologie ,2002, pag 225-239.
6. George I M Georgescu, Catalina Arsenescu- Tratamentul rational al bolilor
cardio-vasculare majore, Editura Polirom 2001 ,409-413.
7. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V Guide to Anticoagulant Therapy:
heparin. A statment for healtcare professionals from the American Heart
Association, Circulation 2001, Jun 19; 103 (24):2994-3018.
8. Issitt PD, Anstee DJ: Applied Blood Serology, 4th ed, Montgomery Scientific,
Miami, 1998.
9. Khuri SF, Wolfe JA, Josa M, axford TC, SzymanskiI, Assousa S, et al-
Hematological changes during and after cardiopulmonary bypass and their
relationship to the bleeding time and nonsurgical blood loss, J thorac Cardiovasc
Surg 1992; 104:94-107.
10. Delia Mut Popescu Hematologie Clinica editia a 5-a, Editura Medicala
Bucuresti 1999, 275-316.
11.Janice G. McFarland- Perioperative Blood Transfusions: Indications and Options,
Chest 1999; 115 ; 113-121.
12. Rodgers G: Acquired Coagulation Disorders. In : Kjeldberg CR, ed Practical
Diagnosis of Hematologic Disorders, 2nd ed. Amer. Society of Clinical 1995; 697-
731;
13. Seymour I. Schwartz 2005 Principiile chirurgiei, vol I, pag 78-100;
14. Andrew I. Schafer, Mark N. Levine, Barbara A Konkle, and Clive Kearon;
Trombotic Disorders. Diagnosis and Treatment ,Hematology 2003; 520-534;
15. Valentin Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editia a-6-a,
Editura Medicala Bucuresti 1998,465-496.
16.Grigore Tinica , Liliana Colar, A. Ciucu. Dana Horosanu- Tulburari de coagulare
in chirurgia stenozei aortice. Consideratii asupra unui caz clinic; Arta Medica , Nr
6(9), 2004 :35-42.
92
17. Ion Tintoiu Circulatia extracorporeala si asistare circulatorie . By-pass
cardiopulmonar , Ed. Sylvi Bucuresti 1998: 111-140.
18.N. Watson, MSc, MRPharmS and C. Taylor- Blood and Blood Products;
Allogenic Blood Transfusion- the alternatives; Hospital Pharmacist , vol 7 No 5 p
118-123.
19. Williams Hematology 2001, 1843-1900.
20. CMR, Ghid de Practica Medicala , vol I ,Ed. Infomedica 1999, 122-123; vol II
Ed. Infomedica 2001, 430-431;
21.Practice Guidelines for Blood Component Therapy- A Reportby American Society
of Anesthesiologists Task Force on Component Therapy; Anesthesiology 1996;
84:732-747.
22. Blood Transfusion, Blood Products and Autologous Transfusion- Current
Opinion in Anesthesiology 1992; 5:263-271
23. Blood Component Treatment: A retrospective audit in five majore London
hospitals J. Clin. Pathol. 1991; 44:734-737.