Revista Romana de Reumatologie - 2005 - Nr.3

Cuprins
EDITORIAL
H.D. Boloiu
Despre compliana la tratamentul medicamentos _____________________________________ 153
ARTICOLE DE ORIENTARE
N. Bolog, G. Andreisek, D. Weishaupt
Rezonana magnetic n diagnosticul precoce al artritei reumatoide _____________________ 155
H. D. Boloiu
Actualiti n osteoporoz 2005 ____________________________________________________ 162
C. Codreanu
Istoria natural a poliartritei reumatoide: factori prognostici ai bolii ____________________ 166
Paulina Ciurea, Anca Rou, Anca Emanuela Muetescu
Manifestrile viscerale ale spondilitei anchilozante ___________________________________ 172
LUCRRI ORIGINALE
Andra Blnescu, Cristina Iosif, Carmen Ardeleanu, Violeta Bojinca,
Ruxandra Ionescu, Cristina Dumitrescu, V. Predescu, Denisa Predeeanu
Corelaia dintre expresia receptorului activator al factorului NF-KB-LIGAND (RANKL)
i densitatea mineral osoas n osteoporoza din poliartrita reumatoid _________________ 176
Carina Mihai, Jeni Chircu, Maria Magdalena Popescu, V. Stoica, t. ueanu
Un studiu prospectiv, deschis, controlat, asupra tratamentului oral cu extract
nesaponificabil de avocado i soia la pacieni cu sclerodermie sistemic _________________ 181
Anna Bir, Monica Copotoiu, Bernd Karola, Anca Cozo, Mirela Prvu,
H. Popoviciu, Rodica Sarchiz, Lia Georgescu
Prevalena i tipul infeciilor nespecifice la bolnavii cu lupus eritematos _________________ 186
CAZUISTIC INSTRUCTIV
Ileana Nicoar, Simona Rednic, Laura Damian, Laura Muntean, Ioana Felea,
Simona Prau
Boal Still a adultului la o pacient cu sclerodermie sistemic _________________________ 190
Anna Bir, Monica Copotoiu, Anca Cozo, Mirela Prvu, H. Popoviciu,
Rodica Sarchiz, Lia Georgescu
Spondilartropatie ocronotic etichetat ca spondilit anchilopoetic ____________________ 194
LEGISLAIE EUROPEAN
Uniunea European a Medicilor Specialiti, Biroul European de Reumatologie
Carta pregtirii medicilor specialiti n Uniunea European. Cerinele pentru
specialitatea de reumatologie _____________________________________________________ 199
QUIZ _______________________________________________________________________________ 202
REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIV (Serie nou) NR. 3 - 2005 153
EDITORIAL
DESPRE COMPLIANA LA TRATAMENTUL
MEDICAMENTOS
Avem o multitudine de medicamente extrem de active i de bine tolerate, dar acestea
sunt ineficiente dac pacienii nu le utilizeaz aa cum au fost prescrise... dm prea
puin atenie aderenei pacienilor la recomandrile noastre.
(Woodward)
Principiile medicinii bazate pe dovezi stau la baza
practicrii optimale a medicinii i sunt o precondiie
a introducerii noilor terapeutici n practica de zi cu
zi. Rezultatele cu privire la eficacitate vin ns din
studii controlate, un mediu sintetic, n care se d
o mare atenie complianei, pentru a fi apoi trimise
n lumea real a practicii medicale, unde indicaia
medicului este sau nu respectat aa cum a fost
aceasta fcut. ntr-un studiu multicentric dublu-
orb, controlat prin placebo, dedicat artrozei sub
incidena unui nou antiinflamator nesteroidian,
compliana a fost de 95% pentru ca de ndat ce
medicamentul a fost pus pe pia s scad de 50%.
Lipsa complianei la tratament are consecine
negative pe termen lung mai ales n bolile cronice,
unde se constituie ca o veritabil problem socio-
economic, prin risipa de energii i resurse. Se
apreciaz c n SUA ntre 50-75% dintre bolnavi
nu respect indicaiile medicale, ntr-o msur att
de mare nct eficiena tratamentelor este pus n
discuie. n reumatologie, non-compliana atinge
proporia general de aproximativ 30%. Desigur,
aceste cifre sunt orientative, pentru c variaz n
funcie de numeroi factori care in de boal, su-
biectul ngrijirilor, medic, tipul de tratament i orga-
nizarea serviciilor de sntate.
Scderea complianei la tratament are numeroase
i complexe cauze, care, pentru circumstan, ar
putea fi clasificate n subiective (factori culturali i
psiho-sociali, care in n principal de pacient) i o-
biective (vrst, boal, costuri, calitatea medicamen-
tului i a prescripiei, care sunt mai degrab atribuite
medicului sau sistemului sanitar). Civa dintre
acetia merit o scurt analiz.
Contrar prerii comune, vrstnicii nu sunt semni-
ficativ mai puin compliani dect tinerii, dar ntm-
pin mai multe dificulti n a rspunde indicaiilor
medicului, din cauza unor circumstane uor de n-
eles. Btrnii incrimineaz dificulti n citirea
etichetei sau prospectului produselor, deschiderea
cu dificultate a cutiilor prevzute cu sistem de pro-
tejare fa de accesul copiilor, capacitatea limitat
de a nelege instruciunile, preul ridicat al medica-
mentelor etc. Se presupune c aceti subieci sunt
handicapai i de frecventele tulburri de memorie
care apar la vrste naintate. Dup vrsta de 70 de
ani, mai mult de un sfert dintre bolnavii fr ante-
cedente psihiatrice manifest un grad moderat de
alterare cognitiv, care, spun studiile, rspunde de
34% din lipsa de aderen la tratament.
Lipsa de cultur i de educaie reprezint un
determinant nsemnat al non-complianei. Exist
persoane care sufer de o lips total de a nelege
gndirea probabilist, respingnd cu uurin trata-
mente despre care medicul onest nu poate spune
c vor rezolva n mod sigur toate problemele lor. O
astfel de situaie este, de exemplu, frecvent obser-
vat n clinica osteoporozei, unde bolnavii ntreab
cu naivitate: i dac iau acest medicament costi-
sitor un timp att de ndelungat, sigur nu voi face
fracturi?. Atitudinea refractar la tratament a bol-
navilor needucai este determinat deopotriv de
concepia limitat asupra realitilor i de anumite
atitudini transmise social. Astfel de subieci cad uor
prad unor vindectori, care din pcate abund
n vremea din urm, i, n consecin, pltesc un
veritabil impozit pe prostie. Rolul educaiei este
ilustrat de un studiu care a artat c bolnavii de
poliartrit reumatoid au devenit cu 22-30% mai
compliani dup ce au fost supui unui program
educaional adecvat. Un asfel de demers trebuie s
in seama c aici educarea pacientului este mai
mult dect simpla sa informare.
n conformitate cu teoria ataamentului, bolnavii
cu complian precar se conformeaz modelului
compulsiv-dismisiv n sensul supradimensionrii
autoncrederii, lipsei de confort n a se nelege cu
alii i de avea ncredere n acetia (aici medicii),
154 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIV (Serie nou) NR. 3 - 2005
ceea ce i determin s adopte atitudini de alungare,
ndeprtare sau renunare. Prin contrast, modelul
health belief prevede ca bolnavul s fac propria
sa estimare asupra raportului efort de aderen/
beneficii, pe baza valorilor, scopului, ateptrilor,
prioritilor i stilului su de via.
Natura bolii influeneaz aderena la tratament.
Pacienii care sufer de boli acute sau cronice active
(simptomatice) se pliaz mai bine indicaiilor dect
cei cu boli cronice aflate n remisiune. Utilizarea
medicamentelor care calmeaz simptome neplcute
actuale este mai bine acceptat (ex. antiinflama-
toarele-antialgice ntr-un puseu de artrit sau n lum-
bago) dect cele care promit protecie pe termen
lung, fr ca beneficiul sa fie evident, palpabil
(ex antiosteoporoticele).
Prescripia adecvat i clar, eventual acordat
n scris i verificat i rennoit telefonic sau cu pri-
lejul consultaiilor de control, este hotrtoare pentru
buna complian la tratament. Regula simplificrii
schemei terapeutice, att ct este posibil, funcio-
neaz aici i poate fi respectat prin prescrierea unui
medicament care vizeaz mai multe inte sau acor-
dnd pentru moment prioritate unui scop imediat.
Un studiu de complian a gsit c n Marea Britanie
bolnavii reumatologici utilizau n medie 3,5 medica-
mente diferite per capita, o situaie potenial gene-
ratoare de confuzie n mintea bolnavilor. De altfel,
s-a artat c acetia uitau 50% din coninutul
prescripiei nc de la ieirea din cabinetul de con-
sultaie. Numrul prizelor cotidiene dintr-un anume
medicament influeneaz compliana. Rata compli-
anei a fost gsit progresiv cresctoare la valori de
60%, 64%, 75% i 78%, dup cum prescripia reco-
manda 4, 3, 2 sau o singur doz cotidian, conform
posologiei medicamentului respectiv. Un exemplu
de mbuntire a aderenei la tratament este cazul
bisfosfonailor cu administrare sptmnal (alen-
dronat, risedronat) i va fi probabil al celor cu admi-
nistrare lunar sau anual (ibandronat, zoledronat)
pentru tratamentul osteoporozei. n sfrit, trebuie
menionat c medicamentele noi sunt mai bine
primite de pacieni dect cele vechi i, desigur, cele
bine tolerate sunt preferate celor care dau reacii
adverse numerose sau grave.
nelegerea factorilor de care depinde compliana
duce n modul cel mai firesc la implementarea stra-
tegiilor de a o mbuntai. Acest lucru nu este ntot-
deauna obinut cu uurin, pentru c noiunea se
refer la toate sfaturile medicului, nu numai la
prescripia de medicamente. Poate c n cazul reco-
mandrilor privind subiecte mai sensibile (ex
ncetarea fumatului sau a consumului de alcool,
dietele restrictive, slbirea n greutate etc) succesul
este nc mai discutabil, fcnd necesare strategii
de obinere a schimbrii n sensul teoriei lui Prochaska
i Di Clemente. Dar oricare ar fi situaia, este evident
c scopul este de a obine cooperarea informat i
acceptat a bolnavului. n acest sens, recomandrile
de tipul Orice s-ar ntmpla, vei lua acest medica-
ment atta vreme ct i-l prescriu vor duce cel mult
la o complian pasiv, n vreme ce una ca Acest
tratament v va aduce mai puin durere, mai mult
mobilitate i o via mai bun va duce la una activ,
n care pacientul devine cu adevrat partenerul me-
dicului n actul de sntate.
Horaiu D. Boloiu
Vizitai site-ul
SOCIETII ROMNE DE REUMATOLOGIE
www.srreumatologie.ro
REZONANA MAGNETIC N DIAGNOSTICUL
PRECOCE AL ARTRITEI REUMATOIDE
N. Bolog, G. Andreisek, D. Weishaupt
Institutul de Radiologie, Spitalul Universitar, Zrich, Elveia
Rezumat
Artrita reumatoid (AR) este o afeciune sistemic cronic cu etiologie necunoscut, care afecteaz 0,5 1% din populaie. Diagnosticul
bolii se face pe baza criteriilor clinice, parametrilor biologici i investigaiilor imagistice. Cu toate c radiografia convenional rmne
examinarea imagistic standard n evaluarea acestor pacieni, tehnica este limitat de natura sa proiecional i de imposibilitatea
evalurii esuturilor moi intra- i paraarticulare. Prin urmare, primele modificri patologice vizibile pe radiografie pot s ntrzie pn
la 12 luni de la apariia simptomelor. Noul mod de abordare a pacienilor cu AR const n administrarea ct mai devreme a unui
tratament agresiv, ceea ce implic nevoia practic de a stabili un diagnostic precoce. Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o
tehnic n continu evoluie, care a nceput s fie din ce n ce mai des folosit n diagnosticul precoce al acestei boli. Posibilitatea de
achiziii multiplanare i tridimensionale precum i informaiile detaliate asupra prilor moi intra- i paraarticulare permit un diagnostic
de mare acuratee a modificrilor patologice incipiente din AR: sinovita, modificrile osoase subcondrale i eroziunile. Date recente
arat c RMN poate fi utilizat i pentru evaluarea activitii macrofagelor din membrana sinovial inflamat, deschiznd posibilitatea
cuantificrii rspunsului celular la terapiile moderne.
Abstract
Magnetic resonance imaging in early diagnosis of rheumatoid arthritis
Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory disease with a prevalence within population between 0.5 -1%. The diagnosis is
based on clinical, biological, and radiological findings. Although X-ray examination remains the first line imaging method in diagnosing
RA, there are some limitations of this technique. Conventional radiology is limited by its projectional nature and its inability to depict soft
tissue structure. Therefore, plain radiography remains normal approximately 12 months after the onset of symptoms being inefficient
in early RA assessment. Since the new trend in treatment strategy is the early and aggressive use of remissive drugs, there is a need
for an early diagnosis. Magnetic resonance imaging (MRI) is an non-radioactive technique which has gained in the last years
increasing interest for the assessment of patients with RA. The free selection of imaging planes, the good temporal resolution, and the
excellent soft-tissue contrast enable the accurate evaluation of these patients. MRI proved to be superior to radiography and
ultrasonography in detection of early changes of arthritis including synovitis, subcondral oedema, and erosions. Moreover, there are
studies that showed that MRI can evaluate the synovial macrophage activity into the arthritic joints and can provide specific
information regarding disease activity.
INTRODUCERE
Artrita reumatoid (AR) este o afeciune siste-
mic cronic cu etiologie necunoscut care afectea-
z 0,5 1% din populaie (1). Lipsa unui diagnostic
precoce sau a unui tratament adecvat duce n final
la distrucii osoase importante, deformri articulare
i anchiloze (2, 3). Din acest motiv, prognosticul
unui pacient cu AR este influenat n mod decisiv
de diagnosticul precoce al bolii i, bineneles, de
aplicarea unui tratament eficace n acest stadiu. Se
pare c rezultatul terapiei depinde mai mult de
momentul n care aceasta este implementat i mai
puin de calitile intrinseci ale diverilor ageni
terapeutici (4). Procesele inflamatorii sunt mai
sensibile la tratament n primul an de la declanarea
bolii, perioada care este considerat de unii autori
ca o fereastr de oportunitate (5, 6).
n acest moment nu exist nici un criteriu clinic,
test paraclinic sau investigaie imagistic prin care
diagnosticul s poat fi stabilit cu certitudine. Criteriile
de clasificare ale Colegiului American de Reumato-
logie (ACR American College of Rheumatology)
din 1987 sunt insuficiente pentru diagnosticul pre-
coce al AR (7, 8). Cu toate progresele remarcabile
care s-au fcut n imagistic n ultimii 20 de ani,
radiografia rmne nc examinarea imagistic de
baz n diagnosticul, clasificarea i urmrirea
evoluiei AR. ns aceast metod este limitat de
natura sa proiecional i de imposibilitatea evalurii
esuturilor moi intra- i paraarticulare. n plus,
modificrile radiologice apar trziu n evoluia bolii,
ceea ce face ca n multe cazuri fereastra de opor-
tunitate pentru un tratament eficace s fie depit.
Rezonana magnetic nuclear (RMN) este la ora
actual examinarea de elecie n patologia musculo-
scheletal. Bazndu-se pe principii fizice complet
diferite de cele ale radiografiei, computer tomogra-
fiei i ultrasonografiei, RMN ofer informaii struc-
turale i funcionale detailate att asupra prilor moi
intra- i paraarticulare (sinoviala, cartilaj, capsul,
tendoane, ligamente, meniscuri) ct i asupra modi-
ficrilor patologice osoase (figura 1). Posibilitatea
de achiziii multiplanare i tridimensionale precum
i absena iradierii constituie alte avantaje ale acestei
tehnici imagistice. Datorit acestor particulariti,
introducerea RMN n practic a reuit s influeneze
fundamental modul de abordare a pacienilor cu
patologie musculo-scheletal. Practic, metoda a mo-
dificat optica cu privire la clasificarea i tratamentul
osteonecrozelor avasculare, traumatismelor osteo-
articulare, condromalaciei sau a tumorilor osoase
i de pri moi. n mod surprinztor ns, comparativ
cu aceste afeciuni, n AR RMN nu a avut impact la
fel de puternic (9). Unul dintre motivele acestei
situaii paradoxale este reprezentat de absena pn
n prezent a unei terapii cu adevrat eficace.
Aceasta a fcut ca radiologia clasic s fie
considerat de clinicieni ca fiind suficient pentru
evaluarea acestei afeciuni (9). n ultimii ani, apari-
ia unor noi terapii a fcut ca RMN s fie utilizat
din ce n ce mai frecvent n diagnosticul i monitori-
zarea tratamentului pacienilor cu AR. n acest
articol, ne propunem o trecere n revist a rolului
actual al RMN n diagnosticul precoce i n monitori-
zarea evoluiei AR, acordnd o atenie deosebit
corelaiei dintre aspectele patologice i cele imagistice,
precum i noilor perspective n acest domeniu.
ASPECTE PATOLOGICE N ARTRITA
REUMATOID INCIPIENT
n patologia AR, procesul inflamator este localizat
la nivelul membranei sinoviale. Iniial se produce
o hiperemie urmat de proliferarea sinovialei cu
dezvoltarea panusului. n acest proces un rol funda-
mental l joac macrofagele, care secret o serie de
citokine inflamatorii cum ar fi factorul de necroz
tumoral i interleukina-1, urmat de activarea
fibroblatilor i eliberarea de produi de degradare
enzimatici, care determin n cele din urm afectarea
cartilajului articular i a osului subiacent (10-14).
Modificrile osoase secundare sinovitei sunt repre-
zentate n prima faz de osteit i edem subcortical
al mduvei osoase, urmate n final de apariia ero-
ziunilor (15-18). Dup cum se observ, primele
modificri sunt localizate la nivelul structurilor
moi ale articulaiei (sinovial, periost, cartilaj, m-
duv osoas). Acest lucru face ca examinrile bazate
pe principiul razelor X (radiografia i tomografia
computerizat) s fie ineficiente n aprecierea
modificrilor incipiente ale AR. Spre deosebire de
acestea, RMN este unealta ideal n evaluarea
leziunilor incipiente care apar n procesul infla-
mator: sinovita i edemul subcortical. n plus,
metoda s-a dovedit superioar celorlalte tehnici
imagistice i n cazul detectrii eroziunilor (16-20).
REZONANA MAGNETIC N ARTRITA REUMATOID
Sinovita
Sinovita este modificarea morfopatologic de
baz n AR. n mod caracteristic, ea este localizat
predominant la nivelul articulaiilor minii. Evalu-
area tradiional a sinovitei bazat pe semnele i
simptomele clinice este pe de o parte dificil, iar pe
de alt parte subiectiv (21). RMN cu administrare
intravenoas de substan de contrast permite
aprecierea calitativ i cantitativ a modificrilor
inflamatorii. Membrana sinovial este uor eviden-
iabil chiar i n faza iniial a inflamaiei, cnd
apare hipersemnal n secvenele T2 cu supresie de
grsime i se ncarc intens cu contrast (figura 2).
McQueen i col (15) au artat c utiliznd RMN au
Figura 1.
Pacient n vrst de 53 de ani cu artrit reumatoid i dureri la nivelul articulaiei scapulo-umerale stngi. Imaginile T1
n seciune axial (a), T2 cu supresie de grsime n seciune coronal (b) i T1 n seciune sagital (c) evideniaz cu
acuratee eroziunile de la nivelul capului humeral (sgeata alb mic) i ngroarea sinovialei (S). De asemenea, se
observ o infiltrare adipoas a muchiului infraspinos (sgeata mare) ca urmare a atrofiei musculare
a b c
fost capabili s deceleze modificri ale sinovialei
n 93% dintre pacienii cu AR precoce. Rezultatele
unui studiu comparativ ntre un grup de pacieni
cu AR i un grup de control au artat c o captare
intens a substanei de contrast bilateral la nivelul
articulaiilor minii n imaginile RM are o acuratee
de 89% i o valoare predictiv negativ de 100%
n diagnosticul AR precoce (22). ntr-un alt studiu
s-a demonstrat faptul c aceast hipercaptare bila-
teral, chiar i asimetric, are o valoare diagnostic
superioar celei individuale a criteriilor clinice pu-
blicate de ARA n 1987 (23). Este recunoscut faptul
c aceste criterii sunt mai degrab utile clasificrii
AR n general i mai puin eficiente n diagnosticul
precoce al bolii (24). innd cont de toate acestea,
s-a propus modificarea arborelui de diagnostic
propus de ACR incluznd RMN n acest protocol
(23). Utilizarea RMN ca metod de investigaie a
pacienilor cu semne clinice de artrit la mai mult
de 3 articulaii, care nu au modificri patologice pe
radiografii i nu au nici factor reumatoid prezent,
ar permite identificarea pacienilor cu rezultate fals-
negative conform criteriilor ARA (23).
n afar de aprecierea calitativ a inflamaiei si-
novialei la pacienii cu AR precoce, exist mai multe
studii n care autorii au realizat o cuantificare a
acestor modificri. Astfel, calculnd volumul esu-
tului sinovial, unii autori au artat c exist o strns
corelaie ntre acesta i manifestrile clinice ale in-
flamaiei articulare (25-28). Klarklund i col (25)
au calculat volumul mediu al sinovialei de la nivelul
articulaiei degetelor utiliznd RMN i au ajuns la
concluzia c acest volum este considerabil mai mare
la pacienii cu form clinic activ dect la cei cu
form inactiv. Mai mult, se pare c volumul sinovialei
calculat pe baza imaginilor este un factor predictiv
pentru apariia ulterioar a eroziunilor (18, 21, 26,
29, 30). n experiena noastr, calcularea volumului
sinovialei este o metod laborioas care necesit
timp ndelungat pentru prelucrarea imaginilor i
care, din aceast cauz, va fi greu de implementat
n practica clinic de zi cu zi, cel puin n condiiile
tehnice actuale.
Msurarea intensitii semnalului membranei
sinoviale dup injectarea de substan de contrast
este un alt mod de evaluare cantitativ a inflamaiei.
S-a observat c rata de captare a substanei de con-
trast se coreleaz cu rezultatele histopatologice (26,
31, 32). Exist de asemenea unele rezultate (29)
care arat c intensitatea semnalului sinovialei scade
semnificativ dup tratamentul cu metotrexat, fapt
care ar putea fi folosit n viitor n monitorizarea
terapiei.
Modificrile subcondrale
Osteoporoza paraarticular i edemul sunt cele
dou tipuri de modificri subcondrale care apar la
pacienii cu AR. Dou mecanisme sunt implicate
n apariia osteoporozei: activarea osteoclastelor i
inactivitatea secundar durerii (1). Se pare c dei
unii autori (33) o consider o leziune specific fazei
iniiale a bolii ca rspuns la inflamaia sinovialei,
obiectivarea osteoporozei pe radiografie poate dura
luni de zile (34). n plus, detectarea acestui semn
necesit o mare experien din partea radiologului.
Chiar i n aceste condiii, aprecierea e subiectiv
n special n cazul n care lipsesc examinri ante-
rioare care s serveasc drept examinri de referin.
Atunci cnd RMN e folosit ca metod de diag-
nostic, osteoporoza devine un semn irelevant dac
inem cont de faptul c aceasta apare secundar
Figura 2.
Pacienta n vrst de 41 de ani cu artrit reumatoid n faz incipient. Imagini RM coronale la nivelul minii: T2 cu
supresie de grsime (a), T1 (b) i T1 dup administrarea de contrast (c). Sinoviala (sgeata) apare hipersemnal T2 (a),
hiposemnal T1 (b) i prezint o evident captare a substanei de contrast (c) ceea ce indic un proces inflamator la
acest nivel.
a b c
sinovitei, care este usor evideniabil prin aceast
tehnic imagistic.
Edemul mduvei osoase subcondrale este un
semn care poate fi pus n eviden doar prin utili-
zarea RMN (figura 3). n general, aceste leziuni
capteaz intens dup administrarea substanei de
contrast, ceea ce denot prezena unui proces infla-
mator. Osteita i edemul subcondral sunt consi-
derate reacii secundare la inflamaia sinovialei, fr
s aib ns o coresponden cu regiunile osteo-
porotice vizibile pe radiografii (1). Mai muli autori
consider aceste leziuni ca fiind precursoare ale
eroziunilor (15-18, 29, 35). S-a demonstrat faptul
c prezena edemului subcondral crete de 6,5 ori
riscul de apariie a eroziunilor cu aceeai localizare
n decurs de un an (16). De asemenea, edemul i
osteita subcondral au o valoare predictiv negativ
de 86% n apariia eroziunilor (36). Detectarea
acestor leziuni are un rol extrem de important n
managementul pacientului cu AR, innd cont de
faptul c acestea sunt, spre deosebire de eroziuni,
modificri reversibile (1, 9). Monitorizarea ede-
mului subcondral cu ajutorul RMN ar putea oferi
posibilitatea evalurii eficienei diverselor scheme
terapeutice.
Leziunile cartilajului articular
Aprecierea cartilajului articular este dificil la
pacienii cu AR. Sinovita i modificrile osoase se-
cundare pot masca eventualele distrucii cartilaginoase
(figura 4). n plus, la nivelul articulaiilor mici ale
minii cartilajul este extrem de subire. Folosind
tehnici i secvene speciale cu rezoluie mare (transfer
de magnetizaie, secvene 3D gradient-eco) se pot
face totui aprecieri asupra integritii cartilajului.
O alt posibilitate este reprezentat de utilizarea
unor aparate de rezonan cu cmpuri magnetice
puternice cum ar fi cele de 3-T (Tesla) (figura 5).
Figura 3.
Pacienta n vrst de 44 de ani cu artrit reumatoid n
faza incipient. Imagine RM coronal la nivelul minii
secvena T2 cu supresie de grsime. Hipersemnal difuz
la nivelul trapezoidului interpretat ca edem al mduvei
osoase (sgeata). La un an de la examinare, la
examenul radiologic s-au pus n eviden eroziuni la
acest nivel.
Figura 4.
Pacienta n vrst de 57 de ani cu artrit reumatoid
avansat. Imagini RM coronale la nivelul minii
secvena T1 (a) i secvena T2 cu supresie de grsime
(b). Importante modificri la nivelul sinovialei care apare
ngroat i edemaiat (sgeata mare) i numeroase
eroziuni la nivelul care apar hiposemnal T1 (sgeata
mic) i hipersemnal T2. n aceste condiii este dificil de
evaluat cartilajul articular care este practic mascat de
celelalte modificri
a
b
Toate acestea cresc timpul de examinare i costurile.
Pe de alt parte, distrucia cartilajului este secundar
sinovitei i apare trziu n evoluia bolii (37). Ca
urmare, modificrile de cartilaj nu constituie un
parametru indispensabil evalurii precoce a pa-
cienilor cu AR iar examinarea RMN nu trebuie
orientat spre decelarea specific a acestor modi-
ficri.
Eroziunile
Eroziunile osoase din AR sunt localizate n mod
particular n zonele marginale ale articulaiei, n care
Figura 5.
Pacienta n vrst de 36 de ani cu poliartralgii simetrice
la nivelul minilor cu debut n urm cu 2 luni.
Radiografia minii (a) nu evideniaz modificri
patologice. Examinarea RM secvena T1(b) pune n
eviden o eroziune marginal la nivelul
metacarpianului 3 (sgeata) care nu e vizibil pe
radiografie. Dup administrarea i.v. de substan de
contrast (c) se observ o hipercaptare a leziunii
(sgeata) care indic prezena sinovialei inflamate.
c
a
b
sinoviala vine n contact direct cu suprafaa osoas.
Cu toate c eroziunile sunt vizibile i la examinrile
radiologice sau ultrasonografice, RMN este exa-
minarea de elecie. Diverse studii au artat faptul
c metoda este de dou ori mai sensibil n diag-
nosticul eroziunilor dect ultrasonografia i radio-
grafia (38, 39). Din punct de vedere al momentului
detectrii, este recunoscut faptul c eroziunile sunt
vizibile pe radiografie la 6 12 luni de la debutul
clinic al AR (2). McQueen i col. (15) au artat c
RMN a evideniat la 4 luni de la apariia simptomelor
clinice eroziuni la nivelul carpului la 45% dintre
pacieni comparativ cu radiografia standard, care a
decelat eroziuni doar n 15% din cazuri. La un an,
procentul pacienilor cu eroziuni vizibile n RMN a
fost de 74% comparativ cu 29% n cazul radio-
grafiei. Evidenierea precoce a eroziunilor poate
influena decizia terapeutic n sensul instituirii
precoce a unui tratament mai agresiv i, prin urmare,
mai eficient. Pe de alt parte, o examinare RMN
normal la un pacient suspect de AR are o valoare
negativ predictiv de 92% pentru apariia acestora
la un an interval (29). Acest fapt ar putea fi util prin
evitarea efectelor secundare ale unui tratament agre-
siv la pacienii care nu au eroziuni la examinarea
RMN.
NOI PERSPECTIVE N DIAGNOSTICUL PRIN
REZONAN MAGNETIC NUCLEAR A ARTRITEI
REUMATOIDE
Majoritatea studiilor cu privire la rolul RMN sunt
orientate spre modificrile patologice structurale.
Aceast abordare permite o monitorizare a trata-
mentului doar pe baza evoluiei inflamaiei sinoviale
i a leziunilor ce deriv din aceasta (edem, eroziuni).
n acest moment, ca rspuns al apariiei terapiilor
celular-specifice, se ncearc dezvoltarea unor teh-
nici care s detecteze rspunsul la astfel de terapii.
Rezultatele unui studiu arat c la pacienii cu re-
misie clinic n urma tratamentului numrul de
macrofage de la nivelul sinovialei este mult redus
i, prin urmare, cuantificnd aceste celule s-ar putea
controla efectul terapiei (40). Pe baza acestor obser-
vaii, Lutz i col (3) au elaborat un studiu n care au
reuit s marcheze macrofagele astfel nct acestea
s poat fi detectate prin utilizarea RMN. Studiul a
fost efectuat pe iepuri crora le-a fost indus o artrit
unilateral la nivelul articulaiei genunchiului. Ge-
nunchiul contralateral a fost folosit ca martor, iar
rezultatele RMN au fost comparate cu rezultatele
histopatologice. Substana de contrast care a fost
utilizat este format n principal din microparticule
de fier (USPIO Ultrasmall SuperParamagnetic
Iron Oxide). Datorit dimensiunilor mici, cuprinse
ntre 18 i 30 nm, aceste particule sunt fagocitate
de macrofage. Prezena fierului n aceste celule face
ca ele s poat fi identificate datorit efectelor locale
magnetice ale fierului (artefacte de susceptibilitate).
Comparnd examinrile RMN ale articulaiilor pato-
logice i normale, nainte i dup administrarea sub-
stanei de contrast, cu rezultatele histopatologice,
s-a ajuns la concluzia ca RMN este capabil s
detecteze microparticulele de fier din macrofagele
active de la nivelul sinovialei inflamate. Rezultatele
acestui studiu deschid perspectiva unei posibile
cuantificri a rspunsului celular la terapiile moder-
ne care supreseaz activitatea macrofagelor.
BIBLIOGRAFIE
1. Sommer OJ, Kladosek A, Weiler V etc Rheumatoid arthritis: a
ractical guide to state-of-the-art imaging, image interpretation, and
clinical implications, Radiographics 2005, 25: 381-398
2. van der Heijde DM, van Leeuwen MA, van Riel PL etc Biannual
radiographic assessments of hands and feet in a three-year prospective
followup of patients with early rheumatoid arthritis, Arthr Rheum 1992,
35: 26-34
3. Lutz AM, Seemayer C, Corot C etc Detection of synovial
macrophages in an experimental rabbit model of antigen-induced
arthritis: ultrasmall superparamagnetic iron oxide-enhanced MR
imaging, Radiology 2004, 233: 149-157
4. Kary S, Fritz J, Scherer HU, Burmester GR Do we still miss the
chance of effectively treating early rheumatoid arthritis? New answers
from a new study, Rheumatology 2004, 43: 819-820
5. Egsmose C, Lund B, Borg G etc Patients with rheumatoid
arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a
prospective double blind placebo controlled study, J Rheumatol 1995,
22: 2208-2213
6. Quinn MA, Conaghan PG, Emery P The therapeutic approach of
early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence?
Rheumatology 2001, 40: 1211-1220
7. Symmons DP, Hazes JM, Silman AJ Cases of early inflammatory
polyarthritis should not be classified as having rheumatoid arthritis J
Rheumatol 2003, 30: 902-904
8. Saraux A, Berthelot JM, Chales G etc Ability of the American
College of Rheumatology 1987 criteria to predict rheumatoid arthritis in
patients with early arthritis and classification of these patients two
years later, Arthr Rheum 2001, 44: 2485-2491
9. Peterfy CG New developments in imaging in rheumatoid arthritis,
Curr Opin Rheumatol 2003, 15: 288-295
10. Koch AE, Kunkel SL, Strieter RM Cytokines in rheumatoid
arthritis, J Investig Med 1995, 43: 28-38
11. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN Role of cytokines in
rheumatoid arthritis, Annu Rev Immunol 1996, 14: 397-440
12. Panayi GS, Corrigall VM, Pitzalis C Pathogenesis of rheumatoid
arthritis. The role of T cells and other beasts, Rheum Dis Clin North
Am 2001, 27: 317-334
13. Blass S, Engel JM, Burmester GR The immunologic homunculus
in rheumatoid arthritis, Arthr Rheum 1999, 42: 2499-2506
14. Bodolay E, Koch AE, Kim J etc Angiogenesis and chemokines in
rheumatoid arthritis and other systemic inflammatory rheumatic
diseases, J Cell Mol Med 2002, 6: 357-376
15. McQueen FM, Stewart N, Crabbe J etc Magnetic resonance
imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a high
prevalence of erosions at four months after symptom onset, Ann
Rheum Dis 1998, 57: 350-356.
CONCLUZIE
RMN este o tehnic n continu evoluie, care
permite un diagnostic precoce al AR. Prin infor-
maiile anatomice i funcionale pe care le ofer,
aceast metod de diagnostic este din ce n ce mai
des folosit, nu numai n depistarea cazurilor de
artrit n faza incipient, ci i n controlul eficienei
tratamentului. Superioritatea fa de examinarea
radiologic standard i fa de ultrasonografie
impune reconsiderarea protocolului de examinare
i a criteriilor de diagnostic ale acestei boli. Apariia
unor noi ageni terapeutici vor determina o presiune
n plus asupra clinicienilor care vor fi nevoii s se
familiarizeze cu aceast metod modern de diag-
nostic.
16. McQueen FM, Stewart N, Crabbe J etc Magnetic resonance
imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals progression of
erosions despite clinical improvement, Ann Rheum Dis 1999, 58: 156-
163
17. Lee JK, Yao L, Wirth CR MR imaging of solitary osteochondromas:
report of eight cases, Am J Roentgenol 1987, 149: 557-560
18. Lindegaard H, Vallo J, Horslev-Petersen K etc Low field
dedicated magnetic resonance imaging in untreated rheumatoid
arthritis of recent onset, Ann Rheum Dis 2001, 60: 770-776
19. Rand T, Imhof H, Czerny C etc Discrimination between fluid,
synovium, and cartilage in patients with rheumatoid arthritis: contrast
enhanced Spin Echo versus non-contrast-enhanced fat-suppressed
Gradient Echo MR imaging, Clin Radiol 1999, 54: 107-110
20. Foley-Nolan D, Stack JP, Ryan M etc Magnetic resonance imaging
in the assessment of rheumatoid arthritis a comparison with plain
film radiographs, Br J Rheumatol 1991, 30: 101-106
21. Huang J, Stewart N, Crabbe J etc A 1-year follow-up study of
dynamic magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis
reveals synovitis to be increased in shared epitope-positive patients and
predictive of erosions at 1 year, Rheumatology 2000, 39: 407-416
22. Sugimoto H, Takeda A, Masuyama J, Furuse M Early-stage
rheumatoid arthritis: diagnostic accuracy of MR imaging, Radiology
1996, 198: 185-192
23. Sugimoto H, Takeda A, Hyodoh K Early-stage rheumatoid
arthritis: prospective study of the effectiveness of MR imaging for
diagnosis Radiology 2000, 216: 569-575
24. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA etc The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of
rheumatoid arthritis, Arthr Rheum 1988, 31: 315-324
25. Klarlund M, Ostergaard M, Lorenzen I Finger joint synovitis in
rheumatoid arthritis: quantitative assessment by magnetic resonance
imaging, Rheumatology 1999, 38: 66-72
26. Ostergaard M, Hansen M, Stoltenberg M etc Magnetic resonance
imaging-determined synovial membrane volume as a marker of disease
activity and a predictor of progressive joint destruction in the wrists of
patients with rheumatoid arthritis, Arthr Rheum 1999, 42: 918-929
27. Ostergaard M, Hansen M, Stoltenberg M, Lorenzen I
Quantitative assessment of the synovial membrane in the rheumatoid
wrist: an easily obtained MRI score reflects the synovial volume, Br J
Rheumatol 1996, 35: 965-971
28. Sugimoto H, Takeda A, Kano S Assessment of disease activity in
rheumatoid arthritis using magnetic resonance imaging: quantification
of pannus volume in the hands, Br J Rheumatol 1998, 37: 854-861
29. McQueen FM Magnetic resonance imaging in early inflammatory
arthritis: what is its role? Rheumatology 2000, 39: 700-706
30. Savnik A, Malmskov H, Thomsen HS etc MRI of the wrist and
finger joints in inflammatory joint diseases at 1-year interval: MRI
features to predict bone erosions, Eur Radiol 2002, 12: 1203-1210
31. Reiser MF, Bongartz GP, Erlemann R etc Gadolinium-DTPA in
rheumatoid arthritis and related diseases: first results with dynamic
magnetic resonance imaging, Skeletal Radiol 1989, 18: 591-597
32. Tamai K, Yamato M, Yamaguchi T, Ohno W Dynamic magnetic
resonance imaging for the evaluation of synovitis in patients with
rheumatoid arthritis, Arthr Rheum 1994, 37: 1151-1157
33. Resnick D Rheumatoid arthritis. In: Resnick D Bone and joint
imaging, 2 Ed, Saunders, Philadelphia 1989, 210-234
34. Larsen A Radiographic changes in early rheumatoid arthritis, J
Rheumatol 1990, 17: 413-414
35. McGonagle D, Conaghan PG, OConnor P etc The relationship
between synovitis and bone changes in early untreated rheumatoid
arthritis: a controlled magnetic resonance imaging study, Arthr Rheum
1999, 42: 1706-1711
36. McQueen FM, Benton N, Crabbe J etc What is the fate of
erosions in early rheumatoid arthritis? Tracking individual lesions using x
rays and magnetic resonance imaging over the first two years of
disease, Ann Rheum Dis 2001, 60: 859-868
37. Lehtinen JT, Lehto MU, Kaarela K etc Radiographic joint space in
rheumatoid glenohumeral joints. A 15-year prospective follow-up study
in 74 patients, Rheumatology 2000, 39: 288-292
38. Taouli B, Zaim S, Peterfy CG etc Rheumatoid arthritis of the hand
and wrist: comparison of three imaging techniques, Am J Roentgenol
2004, 182: 937-943
39. Backhaus M, Burmester GR, Sandrock D etc Prospective two
year follow up study comparing novel and conventional imaging
procedures in patients with arthritic finger joints, Ann Rheum Dis 2002,
61: 895-904
40. Smith MD, Kraan MC, Slavotinek J etc Treatment-induced
remission in rheumatoid arthritis patients is characterized by a reduction
in macrophage content of synovial biopsies, Rheumatology 2001, 40:
367-374
Metotrexatul (MTX) i lefluno-
midul (LEF) sunt tratamente sigure
i eficiente pentru artrita cronic
juvenil (ACJ) forma poliarticu-
lar. Dozele mari de MTX deter-
min un rspuns mai bun, con-
form datelor unui studiu canadian
aprut recent. Ratele de rspuns la
16 sptmni au fost semnificative
la ambele grupuri i mai mari
dect cele la aduli. Doza iniial
de LEF a fost de 100 mg urmat
de 10 mg n zilele alterne, la copiii
Dozele mari de metotrexat sunt cele mai eficiente
la pacienii cu artrit cronic juvenil
sub 20 kg i respectiv de 100 mg
2 zile consecutiv, urmat de o doz
de ntreinere zilnic de 10 mg la
cei ntre 20- 40 kg. Peste aceast
greutate, dozele utilizate au fost
cele de la aduli. Doza de MTX a
fost de 0,5 mg/kg/spt (doza ma-
xim fiind de 25 mg). Toi paci-
enii au primit minimum 5 mg acid
folic/sptmn, diferit de stan-
dardul actual care recomand 0,1
mg/kg/sptmn cu cretere la
0,15 mg/kg/sptmn. La dozele
acestea s-au observat ns creteri
ale transaminazelor mai frecvent
dect la LEF.
Pe lng demonstrarea superio-
ritii MTX, studiul a relevat c
utilizarea LEF n ACJ poliarticular
ar putea s reprezinte o etap sau
o alternativ la prescrierea medi-
caiei anti-TNF, n special la copiii
care refuz sau nu tolereaz pre-
parate injectabile.
n actualitate n actualitate n actualitate n actualitate n actualitate
Surse: Silverman E, Mouy R, Spiegel L etc, Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid
arthritis, N Engl J Med 2005, 352:1655-1666; Woo P, Southwood TR, Prieur AM etc, Randomized,
placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended
oligoarticular or systemic arthritis, Arthr Rheum 2000, 43: 1849-1857
Vizitai site-ul
ACTUALITI N OSTEOPOROZ 2005
H. D. Boloiu
Centrul de cercetri n boli reumatice, Clinica Reumatologic U.M.F. I. Haieganu i Centrul
de osteoporoz Osart, Cluj-Napoca
Rezumat
Autorul face o trecere n revist a ctorva nouti aprute n domeniul osteoporozei n cursul anului 2005, grupate pe probleme cum
ar fi fracturile osteoporotice, investigaiile instrumentale destinate diagnosticului i monitorizrii bolnavilor, actualiti terapeutice i
reacii adverse la tratament.
Cuvinte cheie: Fractura lui Colles, antiinflamatoare nesteroidiene, ultrasonoterapie, densitometrie cu raze X, ultrasonometrie osoas,
compoziia unghiilor, osteoprotegerin, agoniti selectivi ai receptorilor glucocorticoizi, bisfosfonai, osteonecroz mandibular.
Abstract
Osteoporosis 2005: selected topics
This article is a review of some relevant subjects issued in the field of osteoporosis during the year 2005, concerning fragility
fractures, instrumental evaluation of osteoporosis, therapy and side-effects of the anti-osteoportic drugs.
Key words: Colles fracture, non-steroidal anti-inflammatory drugs, X-ray bone densitometry, quantitative ultrasound, nails composition,
osteoprotegerin, selective agonists of glucocorticoid receptors, bisphosphonates, osteonecrosis of the jaw.
FRACTURILE OSTEOPOROTICE
Fractura atraumatic a antebraului distal este
considerat evocatoare pentru diagnosticul de oste-
oporoz i creditat cu valoare predictiv pentru
riscul unor fracturi viitoare n cadrul bolii. Un studiu
pe o perioad de un an, iniiat ntr-un departament
de urgen din Danemarca, a depistat 147 de femei,
n vrst de peste 45 de ani, cu fractur Colles,
survenit dup un traumatism minor. Nici una dintre
acestea nu a fost ndrumat pentru osteodensitometrie,
iar dintre cele 79 care au fost convocate pentru a-
ceast examinare n cadrul studiului, numai 25%
au fost depistate cu osteoporoz (1). Rezult c
fractura antebraului distal, spre deosebire de cele
vertebrale sau ale femurului proximal, nu evoc
osteoporoza dect n mic msur.
Exist mai multe semnalri n literatur cu privire
la aciunea antiinflamatoarelor nsteroidiene (AINS)
asupra vindecrii fracturilor. Studiile pe animale au
artat c AINS neselective par s ntrzie consoli-
darea fracturilor, n vreme ce coxibii chiar o opresc.
Un studiu publicat recent (2), care a examinat do-
sarele medicale a 10.000 de persoane n vrst de
peste 65 de ani, care au suferit fracturi de diafiz
umeral, arunc o umbr de ndoial asupra efec-
tului negativ a AINS asupra vindecrii fracturilor.
Dou constatri susin acest punct de vedere: a) lipsa
de consilidare la cei tratai cu AINS a fost de 10 ori
mai redus dect la cei netratai (1,1% fa de 10,3%)
i b) un presupus efect nociv a fost observat numai
dac AINS au fost administrate tardiv dup fractur
(a 3-a lun), nu i dac tratamentul a fost fcut n
primele 2 luni. Nu se tie dac receptorii Cox-2 sunt
sau nu eseniali pentru vindecarea fracturilor, dar
probabil este de dorit ca durerea acestor bolnavi s
fie tratat mai degrab cu antialgice dect cu AINS.
Se tie de mai mult vreme c tratamentul cu
ultrasunete accelereaz vindecarea fracturilor n
condiii clinice i experimentale, dar mecanismele
prin care se realizeaz acest efect au rmas obs-
cure. Un grup de cercettori chinezi au demonstrat
pe culturi de celule in vitro c doza de 125mW/
cmp, aplicat pentru 10 minute timp de 11 zile inhib
diferenierea osteoclastelor din celulele mezenchi-
male precursoare de ctre RANKL i factorul de
stimulare a coloniilor de macrofage, stimulnd n
acelai timp funcia osteoblastic, activitate dedus
din creterea integrinelor alfa-2, alfa-5 i beta-1 (3).
Acest efect de tip dual, poate fi recunoscut i n
mecanismul de aciune al ranelatului de stroniu
aplicat n tratamentul osteoporozei. Chiar dac
aceast paralel este forat, rmne ideea utilizrii
ultrasonoterapiei ca mijloc de a favoriza vindecarea
fracturilor, fie acestea osteoporotice sau nu.
Consolidarea fracturilor osteoporotice depinde
de numeroi factori generali, puin cunoscui, dar
care verosimil sunt aceiai cu cei implicai n for-
marea i remodelarea osoas. Compararea a dou
grupuri de cte 10 bolnavi cu consolidare normal,
respectiv cu tipul atrofic de ntrziere a consolidrii,
a artat c TGF-beta-1 (Transforming Growth
Factor) crete pn la 2 sptmni dup fractur,
dup care scade progresiv pn n sptmna a 6-a.
La pesoanele cu ntrzierea consolidrii fracturii,
acesta scade mai repede (n primele 4 sptmni)
i mai accentuat (4). Aceste constatri pot avea dou
consecine practice: posibilitatea de a depista per-
soanele aflate la risc de non-consolidare a unei frac-
turi i dezvoltarea unui mijloc terapeutic pentru
acetia.
INVESTIGAII INSTRUMENTALE
Aparatele DXA aflate actualmente n utilizare
folosesc fascicule de radiaie X unidimensionale,
fie acestea cilindrice (pencil-beam) sau n evantai
(fan-beam). Recent a fost construit un aparat DMS
Lexxos care utilizeaz un fascicul conic (cone-
beam) bidimensional i un detector corespunztor.
Achiziia imaginii cu un astfel de aparat dureaz
numai 1,5 secunde. Msurtorile efectuate cu DXA
bidimensional (2D-DXA) sunt comparabile cu cele
realizatre cu DXA unidimensional (r = 0,95-0,97),
dar cu valori cu 2% mai reduse pentru sedii indi-
viduale (coloan vertebral lombar, col femural)
i 5% mai mari pentru oldul total. Eroare de
precizie la aceste sedii este de respectiv 2,3%, 2%
i 1,3% (5).
Evaluarea tridimensional a geometriei femu-
rului proximal este un element util pentru aprecierea
riscului de fractur la acest nivel. Acest lucru se
poate face prin tomografie tridimensional re-
constructiv (TCTR). Recent a fost creat un model
matematic, care permite aceeai reconstrucie pe
baza mai multor msurtori biplanare, efectuate din
unghiuri diferite cu un aparat DXA obinuit, aa
numita 3D-XA. Primele studii, efectuate pe piese
extrase de la cadavre, au artat o acuratee de 5%,
fa de coeficientul de eroare de numai 0,8 mm prin
TCTR (6).
n conformitate cu criteriile OMS, ultrasonome-
tria cantitativ (QUS = Quantitative Ultrasound)
nu este un instrument potrivit pentru diagnosticarea
osteoporozei. Aceast afirmaie ar trebui parial
reconsiderat n lumina cercetrilor recente (pentru
revista literaturii pn n anul 2005, vezi 7). Un
studiu recent publicat (8) a supus examinrii paralele
prin QUS (Achilles Plus, Lunar) i DXA 1630 de
persoane (1041 femei i 589 brbai), cu vrste
cuprinse ntre 30-85 de ani, calculnd valorile-prag
ale scorului T pentru QUS. Rezultatele au artat c
cele dou metode se coreleaz n diferite grupuri
de vrst, la ambele sexe (r = 0,36-0,60), dar c
scorul T n QUS este mai mic dect cel calculat pe
baza DXA. Valorile-limit ale scorului T QUS pentru
normal au fost > -1,0 n cazul femeilor cu vrste
cuprinse ntre 50-65 de ani i < -2,5 pentru cele
aflate ntre 75-85 de ani. La brbai, valoarea-limit
rezonabil pentru normal a fost < 0,5. Aceste cifre
au corespuns sensibilitii de 86-93% i specifi-
citii de 28-44%. Concluzia este c evaluarea prin
QUS calcanean poate fi utilizat ndeosebi pentru
a exclude osteoporoza n 30-40% din cazuri.
Utilizarea QUS ca mijloc de monitorizare a efec-
tului terapeutic n osteoporoz este nc i mai con-
testat dect valoarea diagnostic a metodei.
Principalele impedimente n cazul QUS calcaneene
n acest scop in de rata redus a modificrii densit-
ii minerale osoase la acest nivel i de anizotropia
piesei osoase, care face deloc sau puin reproduc-
tibil incidena fasciculului ultrasonic. Lucrurile par
s fie diferite n cazul QUS falangiene, unde Ingle
i col (9) au putut sesiza, dup numai un an de
tratament cu alendronat, progrese semnificative, de-
duse din timpul de transmitere (p < 0,01) i viteza
de propagare (p <0,001). Modificrile au putut fi
observate i n al doilea an i au avut, n opinia
autorilor, aceeai utilitate ca i evalurile DXA.
Dei structural i compoziional oasele i un-
ghiile sunt mult diferite, exist indicii conform c-
rora analiza unghiilor ar putea contribui la identifi-
carea persoanlor cu osteoporoz.
Utilizarea spectrofotometriei prin absorbie ato-
mic a artat o scdere progresiv, liniar i semnifi-
cativ a calciului unghial la ambele sexe i creterea
n termeni similari a magneziului odat cu avan-
sarea n vrst. Compararea valorilor acestor ele-
mente cu cele ale densitii minerale osoase stabilit
prin DXA la nivel lombar a artat o corelaie statistic
semnificativ pozitiv pentru calciu (p < 0,0016) i
negativ pentru magneziu (p <0,0252) (10). Aceste
constatri sunt valabile pentru unghiile minilor,
variaiile coninutului de magneziu la unghiile
picioarelor fiind mai puin concludente.
Se pare c pe lng un tratament antiosteo-
porotic eficient, bolnavilor li se ntresc unghiile.
Colagenul osos i keratina unghial sunt proteine
diferite, dar care mprtesc cel puin un element
structural comun punile disulfidice. Cantitatea
acestora la nivelul unghiilor este sczut n osteopo-
roz i poate fi msurat prin spectroscopie cu la-
ser Raman. Primele rezultate comunicate susin c
metoda este tot att de exact pentru depistarea
osteoporozei ca DXA i chiar superioar acesteia n
privina identificrii persoanelor care au suferit o
fractur osteoporotic. n plus, pentru c unghiile
cresc repede, metoda ar putea fi util opentru
urmrirea efectului terapeutic (11).
Ambele metode descrise mai sus sunt aplicabile
i pe fragmentele de ungii tiate. Dac acestea se
vor dovedi valide, se deschide posibilitatea depistrii
osteoporozei fr prezena bolnavului, ceea ce
reprezint un avantaj pentru cei imobilizai sau care
domiciliaz n zone inaccesibile.
NOUTI TERAPEUTICE
Se tie c osteoblastele sunt celulele care furni-
zeaz semnalul pentru ca osteoclastele s se diferen-
ieze n vedera iniierii resorbiei osoase, efect
mediat n principal prin perechea RANKL-RANK
(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B Li-
gand), cruia i se opune osteoprotegerina (OPG).
Osteoporoza post-menopauz este considerat,
alturi de hipercalcemia tumoral, boala osteoclas-
telor hiperactive (12). Recent s-a ncercat direcio-
narea tratamentului anti-osteoclastic utiliznd, n
locul bisfosfonailor, gloanele magice reprezen-
tate de OPG sau anti-RANKL (13). OPG, cuplat cu
fragmentul Fc al IgG1 umane, pentru a-i crete
timpul de njumtire n organism, s-a dovedit n
studii experimentale net superioar dozelor mari de
bisfosfonai injectabili, n privina inhibrii resorb-
iei osoase. Au fost ncercri de tratament pentru
mielomul multiplu la om, dar acestea au fost ntre-
rupte din cauza dezvoltrii anticorpilor anti-OPGFc.
n prezent este pe cale de preparare un anticorp
monoclonal anti-RANKL, de la care se ateapt
rezultate n tratarea osteoporozei i a altor boli cu
hiperactivitate osteoclastic.
Efectul osteopenizant i osteoporogen al gluco-
corticoizilor este bine cunoscut i aduce reumato-
logiei, marele consumator al acestor medicamente,
numeroase inconveniente. Se tie c aceti hormoni
au dou tipuri de aciuni: genomice i non-geno-
mice. Aciunile de tip grenomic sunt de dou feluri:
a) transactivarea, care stimuleaz genele-int i
rspunde de majoritatea reaciilor adverse ale corti-
coterapiei i b) transreprimarea, care inhib genele-
int i este responsabil de efectul antiinflamator.
Recent au fost creai corticosteroizi disociativi cu
privire la cele dou tipuri de reacii genomice, aa
numiii agoniti selectivi ai receptorilor de glucocor-
ticoizi (SEGRAs = Selective Glucocorticoid Receptor
Agonists), capabili s induc transreprimare (efect)
cu aciune redus de transactivare (minimalizarea
defectului). Prin utilizarea SEGRAs, osteoporoza
i creterea n greutate a bolnavilor supui corti-
coterapiei ar putea fi rezonabil evitate (14).
REACII ADVERSE LA TRATAMENTUL
ANTI-OSTEOPOROTIC
Beneficiile tratamentului de lung durat cu bis-
fosfonai sunt nc subiect de discuie. Durata stu-
diilor actuale controlate nu depete 6 ani, iar cele
care au urmrit pacienii la 10 ani sub tratament cu
amino-bisfosfonai sunt numai observaionale. Dez-
baterile pe aceast tem se axeaz pe dou aspecte
principale: a) ngrijorarea de a ntroduce n orga-
nism substane care nu se metabolizeaz, se acumu-
leaz progresiv n os i nu pot fi eliminate de acolo,
persistnd timp de mai multe decenii i b) efectul
de durat asupra fiziologiei osoase. n legtur cu
cel de al doilea, problema este a excesului de supre-
sie, ceea ce atrage n mod automat inhibarea sever
a formrii osoase. Recent, Odvina i col (15) au
raportat 9 pacieni care, tratai timp de 3-8 ani cu
dozele obinuite de alendronat, au dezvoltat fracturi
non-vertebrale a cror vindecare a fost ntrziat.
Nu a fost vorba n aceste cazuri de inducerea osteo-
malaciei, un efect secundar al bisfosfonailor mai
vechi, cum ar fi etidronatul. Interesant a fost c
biopsiile au artat aspectul de os adinamic, similar
celui din insuficiena renal, i c marker-ii biochi-
mici nu au lsat s se ntrevad amploarea inhibrii
resorbiei osoase. Comentnd aceste date, n lumina
altora deja cunoscute, Ott (16) consider c atitu-
dinea rezonabil este de a nu prelungi durata trata-
mentului cu bisfosfonai peste 5 ani.
Efectul puternic antiresorbtiv al bisfosfonailor,
substane toxice pentru osteoclaste, poate induce
un efect secundar neateptat, dar care a fost recent
insistent semnalat osteonecroza mandibular. Dei
nu a fost observat n studiile clinice controlate,
care au inclus peste 17.000 de subieci, complicaia
a aprut n etapa post-marketing. Primele cazuri au
fost descrise nc din anul 2003, dup bisfosfonaii
utilizai intravenos pentru neoplazii (zoledronat, pa-
midronat) (17) i pn n luna martie a anului 2005
au fost nregistrate 875 de cazuri. Cazurile de osteo-
necroz mandibular dup bisfosfonaii utilizai pe
cale oral n tratamentul osteoporozei sunt mai rare;
50 dup alendronat i posibil unul dup risedronat.
Necroza mandibulei a aprut la 2-3 ani de la nce-
perea tratamentului i n 60% din cazuri a putut fi
raportat la o manevr stomatologic invaziv (ex
extracie dentar) (18), de unde recomandarea ca
bolnavii osteoporotici aflai sub tratament ndelungat
s observe o igien local strict i s fie supui
controlului atent, mai ales n preajma unor inter-
venii de acest fel. Din cauza faptului c alendro-
natul are timpul de njumtire de peste 10 ani,
supravegherea trebuie extins i pentru perioada
de dup ncetarea tratamentului.
Explicaia acestui fenomen oarecum insolit
rezid n faptul c prin inhibarea resorbiei osteo-
clastice crete cantitatea de os vechi, osteonul
devine acelular i necrotic, micile capilare involu-
eaz i astfel osul este avascular. Pe acest fond,
aparent spontan sau dup un moment traumatic,
stratul mucos este deteriorat, iar osul necrotic de-
vine expus, astfel nct vindecarea nu mai poate
avea loc. Dar de ce mandibula? Au fost avansate
mai multe explicaii: a) mandibula are cel mai mare
turnover metabolic dintre toate piesele scheletului,
b) fiind intens vascularizat, bisfosfonaii se con-
centreaz local, c) prezena dinilor ocazioneaz
remodelarea zilnic, iniiat n ligamentul perio-
dontal i, n sfrit, d) acest os este n activitate
continu prin actele masticaiei i fonaiei (18).
BIBLIOGRAFIE
1. Rud B, Griebe R, Hylsdrup L, Sorensen HA Does a distal forearm
fracture lead to evaluation of osteoporosis?, J Clin Densitom 2005, 8: 18-
24
2. Battacharyya T, Levin R, Vrahas M, Solomon DH Non-steroidal
anti-inflammatory drugs and nonunion of humera shaft fracturea, Arthr
Rheum 2005, 53: 364-367
3. Zang RS, Kin WL, Chen NZ etc Regulation by ultrasound treatment
on the integrin expression and differentiation of osteoclasts, Bone 2005,
36: 276-283
4. Zimmermann G, Henle P, Kusswetter M etc TGF beta-1 as a marker
of delayed fracture healing, Bone 2005, 37: 10-15
5. Blake GM, Knapp KM, Fogelman I Dual X-ray absorptiometry: clinical
evaluation of a new cone-beam system, Calcif Tiss Int 2005, 76: 113-120
6. Kolta S, Le Bras A, Mitton D etc Three-di mesnsi onal X-ray
absorptiometry: a method for reconstruction of human bones using a dual
X-ray absorptiometry device, Osteop Int 2005, 16: 969-976
7. Boloiu CR Aportul densitometriei osoase n evaluarea osteoporozei,
Tez de Doctorat, UMF Cluj-Napoca, 2005
8. Gutmundsdottir SL, Indridason OS, Frenzson L, Sigurdsson G
Age-related decline in bone mass measured bz dual-energy X-ray
absorptiometry and quatitative ulktrasound in a population-based sample
of both sexes, J Clin Densitom 2005, 8: 80-86
9. Ingle BM, Machado AB, Pereda CA, Eastell R Monitoring alendronate
and estradiol therapy with quantitative ultrasound and bone mineral den-
sity, J Clin Densitom 2005, 8: 278-286
10. Oghitani S, Fujita T, Fujii Z etc Nail calcium and magnesium content
in relation to age and bone density, Bone 2005, 36: 779-785
11. Pillay I, Lyons D, German MJ etc The use of finger nails as a means
of assessing bone health: a pilote study, J Women Hlth 2005, 14: 339-344
12. Khosla S Magic bullets to kill nasty osteoclasts, Endocrinol 2005, 146:
3233-3234
13. Morony S, Warmington K, Adamu S etc The inhibition od RANKL
causes greater supression of bone resorbtion and hypercalcemia compared
with bisphosphonates, Endocrinol 2005, 146: 3235-3243
14. Song IH, Gold R, Straub RH etc New glucocorticoids on the horizon.
Repress, dont activate!, J Rheumatol 2005, 32> 1199/1207
15. Odvina CV, Yerwech JE, Rao DS etc Severely supressed bone turnover:
a potential complication of alendronate therapy, J Clin Endocrinol Metab
2005, 90: 1294-1301
16. Ott SM Long-term safety of bisphosphonates, J Clin Endocrinol Metab
2005, 90: 1897-1899
17. Marx RE Pamidronate and zoledronate induce avascular necrosisi of
the jaws, J Oral Maxillofac Surg 2005, 61: 115-117
18. Marx RE, Sarvatari Y, Fortin M, Broumand V Bisphosphonate-
induced exposed bone of the jaws, J Oral Maxillofac Surg 2005, sub tipar
Preparatele injectabile de capsaicin sunt sigure i eficiente
la pacienii cu gonartroz
Injeciile intraarticulare coni-
nnd un preparat experimental de
capsaicin, formulat pentru ad-
ministrare intramuscular au fost
bine tolerate i fr efecte secun-
dare majore, determinnd o ame-
liorare de pn la 3 luni a durerii
la pacienii cu gonartroz sever.
Preparatul, denumit ALGRX 4975,
a determinat scderea semnifica-
tiv a scorului durerii, comparativ
cu placebo. Compusul nu a afectat
propriocepia la nivelul genun-
chiului unde s-a administrat i nu
a determinat modificri tisulare
macro-sau microscopice. Capsai-
cina se leag de receptorul VR-1,
exprimat pe neuronii de tip C, acti-
vndu-l, iar expunerea continu
degradeaz acest receptor nocicep-
tiv. Compusul este n curs de stu-
diu pentru durerea postoperatorie,
neuropatic i dup protezarea
total a genunchiului. Ct vreme
datele sunt promitoare, sunt ne-
cesare studii mai ample pentru a-i
susine eficacitatea, cu att mai
mult cu ct, la jumtate din pacien-
ii cu durere cronic, cele mai pu-
ternice antialgice din arsenalul te-
rapeutic actual reduc durerea doar
cu 20-40%.
Sursa: Cantillon M, Hughes S, Moon A, etc, Safety, tolerability and efficacy of ALGRX 4975 in
osteoarthritis of the knee, 24th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society, Boston 2005
ISTORIA NATURAL A POLIARTRITEI
REUMATOIDE: FACTORI PROGNOSTICI AI BOLII
C. Codreanu
Centrul de Boli Reumatismale I. Stoia, Bucureti
Rezumat
Poliartrita reumatoid (PR) este cea mai frecvent afeciune articular invalidant, potenial tratabil, ce apare n lumea civilizat.
Consecinele pe termen lung variaz de la o scdere minim a funciei articulare pn la o morbiditate i mortalitate ce se nvecineaz
cu cele din bolile maligne. Pn de curnd severitatea pe termen lung a PR a fost subestimat att de medici ct i de publicul larg.
Toate studiile ce urmresc evoluia clinic a PR pe perioade mai lungi de 10 ani subliniaz morbiditatea sever, evolutivitatea bolii i
creterea mortalitii asociate. Cercetrile ultimilor ani au artat c boala activ netratat este distructiv i duntoare, iar pierderea
capacitii funcionale tinde s devin permanent, aplicarea terapiei trebuind fcut ct mai precoce dac se dorete meninerea pe
termen lung a funciei articulare. Abordarea terapeutic optim a cazurilor de PR poate fi considerat n mod rezonabil drept
ncercarea cea mai dificil care st n faa reumatologului. Abordarea clinic optim necesit date precise cu privire la istoria natural
previzibil a bolii, informaii cu att mai necesare cu ct avem de a face cu o afeciune n care consecinele tardive ale proceselor
fiziopatologice nu sunt evidente n stadiile iniiale ale afeciunii. Evoluia PR la un pacient individual este imprevizibil, ceea ce poate
oferi baza pentru efortul de a modifica istoria natural a bolii prin intervenii terapeutice. Eficiena terapiei poate fi crescut prin
identificarea unor factori prognostici, de agresivitate, care s prezic un prognostic nefavorabil. A fost subliniat valoarea unor
parametri biologici, radiologici sau provenii din alte resurse tehnologice ca posibili factori prognostici, i care s defineasc o
strategie terapeutic a crei aplicare n PR precoce s modifice istoria natural a bolii, oprind cursul su evolutiv.
Cuvinte cheie: poliartrit precoce, prognostic, antigene HLA, densitometrie osoas, scorul PISA
Abstract
Natural history of rheumatoid arthritis
Rheumatoid arthritis (RA) is the most common potentially treatable cause of disability in developed world. The long term outcome
varies from minimal loss of function to a morbidity and mortality approaching that of malignancy. Until recently the long-term severity
of RA has been underestimated by health professionals, as well as by general public. All studies of clinical RA over periods of 10 years
or longer indicate severe morbidity, progression of disease and increased mortality. The work of last years of research has shown
that untreated active disease is destructive and harmful, established functional deterioration tends to be permanent and therapy will
need to be applied as early as possible in the course of the disease if good long term function is to be maintained. The optimal
management of RA may be reasonable be considered the major challenge currently facing rheumatologists. The optimal clinical
approach to any patient with RA requires accurate information concerning the expected natural history of the disease. The need for
such information is particularly important in chronic diseases such as RA, in which the long term consequences of pathophysiologic
processes are generally not apparent in patients with early disease. The course of RA in an individual patient is unpredictable, which
may be considered the rationale for efforts to modify the natural history of disease in that individual through treatment. Rational
therapy should be enhanced through identification of baseline markers that might predict a good or poor outcome. Approaches to
prognosis in RA have emphasized laboratory tests, radiographs, and other data derived from high-technology sources as possible
prognostic factors. Using such data it is possible to define a management plan for early RA which has the potential to suppress the
disease progression.
Key words: early arthritis, prognosis, HLA antigens, bone densitometry, PISA score
1. POLIARTRITA REUMATOID, O BOAL GRAV
Poliartrita reumatoid (PR) este o maladie auto-
imun de etiologie necunoscut, caracterizat prin
sinovit eroziv simetric i uneori afectare polisis-
temic. Majoritatea pacienilor prezint o evoluie
cronic fluctuant a bolii, care, netratat, conduce
la distrucie articular progresiv, deformri articu-
lare permanente nsoite de deficite motorii i o
reducere a speranei de via. PR afecteaz aproxi-
mativ 1% din populaia adult i reprezint n lumea
civilizat cea mai frecvent cauz de handicap
motor, potenial reversibil n cazul unui tratament
precoce i adecvat. Costurile socio-economice ale
bolii sunt impresionante. Un studiu efectuat n SUA
ntre anii 1989-1991 arat c pentru 1,74 milioane
pacieni cu PR s-au efectuat 19,65 milioane de con-
sultaii medicale n valoare de 1,5 miliarde USD,
precum i 540.000 internri n spital n valoare de
3,29 miliarde USD, pierderile datorate incapacitii
de munc situndu-se la 3,98 miliarde USD. Este
astfel evident c dimensiunea cheltuielilor generate
de complicaiile PR, spitalizare, intervenii chirur-
gicale i reducerea veniturilor depesc cu mult
costurile determinate de consultaiile medicale, ceea
ce subliniaz eficiena economic a profilaxiei i
tratamentului precoce, fa de cel tardiv.
n ciuda progreselor majore din domeniul tera-
piei, pn n prezent nu se cunoate nici un remediu
curativ pentru PR, dup cum nu sunt disponibile
nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii
necesit un diagnostic precoce, precum i utilizarea
la timp (adic suficient de devreme) a agenilor care
reduc probabilitatea leziunilor articulare irever-
sibile. Se presupune precizarea corect a diagnosti-
cului de PR (uneori dificil n stadiile incipiente),
urmat de evaluarea periodic a activitii bolii, a
eficienei programului terapeutic i a toxicitii me-
dicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament
n funcie de rezultatul acestora.
Abordarea clinic i terapeutic a oricrui pa-
cient presupune existena de informaii clare i cu-
prinztoare referitoare la istoria natural previzibil
a bolii la respectivul individ. Necesitatea acestor
informaii este cu att mai mare n bolile cronice
precum PR, n care consecinele pe termen lung
ale procesului morbid nu sunt evidente la nceputul
afeciunii. n plus istoria natural a PR nu poate fi
descris fr a lua n calcul terapiile aplicate n cursul
bolii, care uneori pot modifica, cel puin pe termen
scurt, evoluia acesteia.
Dei practic toate studiile au relevat c la majo-
ritatea pacienilor monitorizai perioade mai lungi
de 10 ani se constat o progresie semnificativ a
bolii, mult vreme severitatea bolii a fost subestimat
att de ctre medici ct i de ctre publicul larg (1,
2, 3). Aceast subestimare a potenialului agresiv-
evolutiv al PR are cel puin trei cauze majore:
a) n mod tradiional prognosticul ndeprtat al
PR era estimat plecnd de la concluziile unor studii
populaionale efectuate n anii 60 n Tecumseh,
Michigan i Sudbury, Massachusetts. Aceste studii
au utilizat ca metod de screening criteriile ARA
din 1958 pentru clasificarea PR, care permiteau o
ncadrare prea larg cu supraevaluarea diagnos-
ticului bolii. Dup 3-5 ani de evoluie, muli pacieni
nu mai prezentau simptome articulare, astfel nct
preau s evolueze bine. Aceasta se datora ns
faptului c muli indivizi inclui n studiu de fapt
nu aveau PR. Aceast viziune optimist nu a fost
confirmat de studiile clinice ulterioare n care au
fost urmrite cazuri confirmate de PR i n care la
peste 90% din bolnavi, dup 3 -5 ani se constat o
agravare a evoluiei bolii.
b) Rezultatele terapiilor aplicate n PR au fost n
general evaluate n studii clinice controlate de scurt
durat. Pentru c majoritatea terapiilor indicate n
PR, inclusiv tratamentele de fond sau antiinflama-
toarelor nesteroidiene (AINS) (cu excepia metotre-
xatului MTX i a corticosteroizilor) nu sunt
administrate perioade mai lungi de 2 ani, rezultatele
pozitive ale unor trial-uri de scurt durat nu pot fi
extrapolate asupra evoluiei pe termen lung a bolii.
c) Majoritatea studiilor clinice efectuate n PR
au avut o durat scurt i au artat o ameliorare
post-terapeutic a simptomatologiei. Aceste date
sunt ns n dezacord cu studiile efectuate pe pe-
rioade mai lungi de 10 ani, care au evideniat la
majoritatea pacienilor cu PR apariia de leziuni
radiologice, pierderea capacitii de munc i mor-
talitate crescut.
Se admite c exist cel puin trei tipuri majore
de evoluie a bolii la pacienii care ndeplinesc crite-
riile ACR pentru clasificarea PR. Tipul I este un
proces autolimitat, evideniat la majoritatea indivi-
zilor depistai n studiile populaionale, dar i la o
minoritate de cazuri ntlnite n clinic i care de
obicei sunt etichetate ca poliartrit inflamatorie
nedifereniat. Tipul II corespunde unei afeciuni
moderat progresive, ntlnit la o minoritate de pa-
cieni supravegheai n centre reumatologice i care
rspund la tratamentul tradiional, cu remisiuni sau
cvasiremisiuni. Tipul III este o PR cu evoluie pro-
gresiv-agravant, care nu poate fi complet contro-
lat cu terapiile administrate i care se ntlnete la
majoritatea pacienilor ngrijii n serviciile reuma-
tologice.
n mod eronat considerat n trecut a fi o afec-
iune benign cu prognostic bun, PR este recunos-
cut n prezent ca o boal sever, autontreinut i
progresiv, care induce leziuni osteoarticulare
importante, deficit funcional, pierderea capacitii
de munc i mortalitate prematur.
Toate studiile privitoare la evoluia PR manifeste
clinic pe perioade mai lungi de 10 ani indic o mor-
biditate sever. PR este o afeciune progresiv, n
care modificrile radiologice de tipul eroziunilor i
ngustrilor de spaiu articular apar nc din fazele
timpurii ale bolii, ritmul instalrii acestor leziuni
fiind mai mare la nceputul maladiei. Studiile ulti-
mului deceniu au demonstrat c datorit acestei in-
stalri precoce, dup doi ani de evoluie, eroziunile
i ngustrile de spaiu sunt evidente la peste 60%
dintre bolnavi. Aceste modificri radiologice semni-
fic instalarea unor leziuni definitive, distruciile
osteocartilaginoase fiind ireversibile i nemaiputnd
fi influenate de tratamentele administrate n acest
stadiu.
Modificrile radiologice se nsoesc de o dete-
riorare a status-ului funcional, evident la majo-
ritatea pacienilor urmrii pe perioade mai lungi
de 5 ani i care se traduce prin alterarea rspunsului
la chestionarele legate de capacitatea de a desfura
o activitate uzual cotidian, precum i a testelor
funcionale privind funcia de prehensie i timpul
de ambulaie.
Deficitul funcional se traduce i prin pierderea
capacitii de munc, observat la peste 60% dintre
pacienii cu PR (avnd vrsta sub 65 ani i care
lucrau la data declanrii bolii), constituind o impor-
tant problem de sntate public.
Comparativ cu populaia general, PR se nso-
ete de un exces de mortalitate, reducerea speranei
de via cu 5 pn la 10 ani corelndu-se n principal
cu numrul articulaiilor afectate, deficitul funcio-
nal, manifestrile extraarticulare ale bolii i nivelul
de educaie. n cazurile severe de PR, supravieuirea
la 5 ani poate fi de numai 50%, similar cu cea din
boala lui Hodgkin stadiul IV sau boli coronariene
cu afectarea a trei trunchiuri coronare. Mortalitatea
n PR este prezis astfel de o evoluie mai sever a
bolii i de leziunile tisulare distructive produse, cauza
decesului fiind reprezent de infecii, nefropatii, a-
feciuni respiratorii sau gastrointestinale i de com-
plicarea PR ca atare. Este important de notat c
numai 0,5% din decese sunt direct atribuibile toxici-
tii terapiilor utilizate n PR, ceea ce constituie o
important dovad a siguranei acestora.
Dei este unanim recunoscut c PR este o afec-
iune potenial sever, nu toate cazurile au un prog-
nostic similar. n fapt, este vorba de o afeciune
extrem de heterogen, n care cazurile gravisime
coexist cu cele benigne.
n mod clasic se considera c stadiile iniiale ale
PR se trateaz cu AINS, urmrindu-se apoi princi-
piul piramidei terapeutice, adic o administrare
progresiv, n ordinea cresctoare a eficienei, a
diverselor clase terapeutice. Conform acestei sche-
me, utilizarea medicaiei remisive era rezervat
stadiilor tardive ale bolii, n principal de teama efec-
telor adverse ale acestei medicaii. Studiile epidemi-
ologice retrospective au demonstrat c aplicarea n
practic a acestui principiu este falimentar, pentru
c ea aduce prea puin tratament i prea trziu, astfel
nct n timp ce medicul administreaz aspirin i
ateapt s ajung n vrful piramidei, boala a
evoluat, genernd distrucii articulare ireversibile,
care nu mai pot fi influenate semnificativ de trata-
ment.
Tendina general a fost aceea de a supraestima
riscul reaciilor adverse medicamentoase i de a
subestima potenialul evolutiv agresiv al bolii,
adic ceea ce Pincus numea plastic reaciile adverse
ale bolii: distrucia articular, infirmitatea i morta-
litatea precoce.
Rezumnd, recunoaterea faptului c distruciile
osteoarticulare apar precoce i c odat instalate
sunt ireversibile, afectnd major capacitatea
funcional i c PR reduce semnificativ sperana
de via, impune cu necesitate aplicarea precoce a
unui tratament agresiv, care s stopeze inflamaia
reumatoid nainte de apariia leziunilor ireversibile
i nu ca urmare a acestora (4).
2. FACTORI DE PROGNOSTIC NEFAVORABIL N
POLIARTRITA REUMATOID
Decizia privind aplicarea unei astfel de terapii
este facilitat de gsirea unor marker-i prognostici
ai bolii care s identifice formele cu potenial evo-
lutiv intens. Utilitatea acestora este de a se constitui
n criterii care pot prezice evoluia ulterioar a unei
artropatii inflamatorii aflat n stadiul incipient i
s justifice astfel opiunea terapeutic optim.
Marker-ii prognostici pot fi clasificai n factori: a)
demografici i socio-economici, b) clinici, c) biolo-
gici, d) genetici, e) imagistici; fiecare avnd o sem-
nificaie i aplicabilitate diferit. Pe baza acestora
au fost create scoruri prognostice.
2.1. Factori demografici i socio-economici
Unii parametri demografici i socio-economici
sunt corelai de manier inconstant cu severitatea
bolii. Astfel, nivelul redus de educaie, statutul so-
cio-economic defavorizat i tendina la depresie
reprezint pentru muli autori elemente peiorative,
att n ce privete mortalitatea ct i n ce privete
handicapul motor pe termen lung.
2.2. Factori clinici
Prezentarea clinic iniial, n ceea ce privete
numrul i tipul articulaiilor afectate, este un im-
portant factor prognostic al bolii. Astfel, numrul
mare de articulaii dureroase i tumefiate la debut,
precum i gradul de handicap funcional iniial, se
coreleaz cu evoluia nefavorabil a PR i cu redu-
cerea speranei de via.
Emery consider c se poate face o clasificare
prognostic la prezentare, n ordine cresctoare a
severitii, astfel: a) mono- i oligoartritele iniiale,
au n general evoluie benign, b) poliartritele sime-
trice ale articulaiilor mici au prognostic mai prost
i c) dac la acestea din urm se asociaz artrita
unei articulaii mari, de exemplu a genunchiului,
prognosticul devine foarte rezervat. Exist de ase-
menea o corelaie direct ntre gradul de handicap
funcional la debut, evaluat prin diverse teste, i
sperana de via, precum i handicapul funcional
pe termen lung.
Utilizarea criteriilor ARA pentru diagnosticul PR
furnizeaz ea nsi informaii prognostice, deoarece
se consider c o poliartrit clasificabil nosologic
de la debut are anse mai mari de a fi o PR sever.
Rspunsul terapeutic, n sensul evoluiei bolii dup
tratamentul administrat, constituie un alt criteriu
prognostic, cazurile neresponsive avnd n general
o severitate mai mare. Prezena nodulilor reumatoizi
i a manifestrilor extraarticulare, este frecvent
asociat PR severe, ns extrem de rar ntlnit la
debutul bolii.
2.3. Factori biologici
Parametrii biologici ai inflamaiei sunt consi-
derai printre cei mai buni factori de prognostic ai
unei PR debutante. Parametrii biologici ce par cel
mai bine corelai cu evoluia sinovitei sunt proteinele
de faz acut (5).
Se tie c citokinele proinflamatorii, respectiv
TNF i IL-1, joac rol major n inflamaia cronic
care genereaz distrucii articulare din PR. Ele
determin producia de IL-6, care este inductorul
major al rspunsului sistemic de faz acut. n
practic rspunsul de faz acut poate fi msurat
indirect prin VSH sau direct prin nivelul proteinei
C-reactive (PCR). Nivelul bazal sczut, creterea
rapid i timpul scurt de njumtire al PCR (com-
parativ cu fibrinogenul, care este determinantul
major al VSH), recomand aceast protein ca un
marker mai adecvat al activitii bolii.
Studiile longitudinale au demonstrat c n PR
precoce, nivelul PCR este bine corelat cu 3 para-
metri: evoluia leziunilor radiologice, tumefaciile
articulare i gradul de pierdere osoas (determinat
prin msurtori DXA). PCR este considerat de
aceea parametrul biologic cel mai bine corelat cu
evoluia bolii, fiind utilizat att pentru a prezice pro-
gresiunea acesteia, ct i pentru a urmri eficiena
terapiilor administrate.
Factorii reumatoizi sunt recunoscui ca martori
prognostici de severitate n sensul c dac o PR
este seropozitiv de la debut i n special n titru
mare, are anse mai multe de a dezvolta rapid ero-
ziuni articulare i a evolua agresiv.
Anticorpii anti-keratin, care recunosc filagrina
epidermic uman, sunt extrem de specifici pentru
PR (95-99% specificitate, 40-55% sensibilitate) i
au o valoare prognostic promitoare, deoarece pot
precede cu ani de zile primele semne clinice de boal.
Unele anomalii ale sulfoxidrii, respectiv defi-
citul genetic parial sau total al enzimelor care con-
troleaz procesele de sulfoxidare, se coreleaz cu
apariia PR, precum i cu unele reacii postmedica-
mentoase (ex la D-penicilamin).
Marker-ii sintezei i degradrii cartilaginoase
determinai n fluidele biologice n general prin
metode de radioimunodozare, pot servi ca indica-
tori ai gradului de distrucie articular, fiind buni
factori prognostici ai bolii. Astfel, proteina oligo-
meric a matricei cartilaginoase face parte din fami-
lia trombospondinelor i este distribuit n special
n straturile superficiale ale cartilajului adult. Nivelul
crescut al acestei proteine n stadiile iniiale ale PR
se coreleaz cu o evoluie ulterior agresiv a bolii,
fiind predictiv pentru formele rapid erozive. De ase-
menea, nivelul hialuronanului seric pare s fie un
indicator fidel al gradului sinovitei, putnd fi un
marker prognostic util n PR timpurie. n schimb,
prezena n PR a epitopului 846, un neoepitop al
agrecanului se coreleaz cu formele puin erozive
i slab progresive de boal.
2.4. Factori genetici
Este binecunoscut faptul c PR este o boal auto-
imun, n determinismul poligenic al creia com-
plexul major de histocompatibilitate contribuie cu
maximum 30% din ncrctura genetic. Alelele de
risc asociate PR sunt reprezentate n principal de
HLA DR4 (cu subtipurile Dw4, Dw14, Dw15) i
mai rar de DR1, Dw16 i DR10. Trstura comun
a tuturor acestor alele este existena n a 3-a regiune
hipervariabil a lanului b a unei secvene pentapep-
tidice, n poziiile 70-74, dispus n interiorul buzu-
narului fixator de antigen al moleculelor HLA i
considerat a fi elementul genetic care confer sus-
ceptibilitatea la PR (6, 7, 8, 9, 10).
Date recente au modificat interpretarea care se
d asocierii HLA-PR, antigenele HLA fiind consi-
derate nu simpli marker-i ai predispoziiei la boal,
ci mai curnd indicatori de severitate, locus-ul HLA
intervenind n PR iniial n diferenierea evoluiei
ctre o afeciune persistent i grav. n acest sens,
mai multe cercetri concordante au artat c 96%
din PR severe posed cel puin o alel de risc, com-
parativ cu numai 55% din PR benigne. La pacienii
care posed deja o alel de risc, al doilea haplotip
este extrem de important. Astfel 35-46% din PR
severe posed dou alele de risc, comparativ cu 5-
8% din PR benigne, existnd o relaie doz-efect n
sumarea alelelor de risc, formele cele mai severe
ntlnindu-se la homozigoii DR4 i heterozigoii
DR4/DR1.
Este demonstrat c prezena unor alele de risc
ale sistemului HLA se nsoete de instalarea precoce
a eroziunilor articulare i a handicapului funcional.
Din acest motiv, tipizarea HLA prezint interes
maxim n perioada iniial a bolii, constituind un
factor prognostic major, care poate justifica aplica-
rea unei terapii agresive, chiar n prezena unei
simptomatologii discrete (11).
2.5. Factori imagistici
Explorarea radiologic este utilizat n mod tra-
diional pentru a aprecia severitatea i progresia PR.
ngustarea spaiului articular (reflectnd leziunea
cartilajului articular) i eroziunile juxta-articulare
sunt indicatorii folosii pentru a cuantifica leziunile
articulare, cu ajutorul unor scoruri precum metodele
descrise de Sharp sau Larsen. Dei evaluarea radio-
logic constituie metoda standard pentru aprecierea
modificrilor osteoarticulare din PR, prezena lezi-
unilor erozive este rareori vizibil n stadiile iniiale
ale bolii. n perspectiva abordrii terapeutice a sta-
diilor iniiale ale bolii, apare necesitatea diagnosti-
cului precoce, domeniu n care explorarea radiolo-
gic i demonstreaz limitele, deoarece nu poate
documenta nici modificrile iniiale (care preced
instalarea eroziunilor i a ngustrilor de spaiu arti-
cular), nici modificrile directe de la nivelul panu-
sului, tendoanelor i ligamentelor (6).
Progresul tehnologic a permis dezvoltarea unor
noi tehnici imagistice, ntre care rezonana mag-
netic nuclear (RMN) (4) posed un potenial sem-
nificativ care, indiferent de costuri, va fi exploatat
pe scar tot mai larg n anii care urmeaz. Metoda
ofer informaii cantitative, obiective i reproduc-
tibile privind activitatea bolii, fiind singura explo-
rare neinvaziv care permite vizualizarea direct a
cartilajului articular, a esuturilor sinoviale infla-
mate, a coleciilor lichidiene articulare i a esutu-
rilor moi periarticulare, permind identificarea unor
modificri n stadiul preradiologic. Cel mai impor-
tant eveniment care survine n cursul evoluiei PR
este transformarea sinovitei n panus, moment care
marcheaz de obicei nceputul distruciilor articulare
ireparabile. Utilizarea tradiional a radiografiilor
clasice pentru aprecierea apariiei eroziunilor osteo-
articulare are limitri majore. S-a demonstrat recent
c utilizarea RMN cu contrast crescut (chelai para-
magnetici de gadoliniu) poate avea valoare prog-
nostic n evaluarea riscului evolutiv al PR, deoa-
rece evideniaz secvena natural a modificrilor
patogenice: panus inflamator activ leziuni distruc-
tive osoase panus fibros inactiv. RMN permite
identificarea precoce a proliferrilor sinoviale, poate
aprecia activitatea inflamatorie i volumul sinovial,
ofernd astfel informaii cu privire la potenialul
evolutiv al bolii.
Evaluarea masei osoase prin absorbiometrie cu
raze X (DXA) la nivelul carpului permite identifi-
carea osteoporozei juxta-articulare caracteristic PR
i care precede instalarea eroziunilor radiologice.
Rezultatele reproductibile i cu un grad nalt de
sensibilitate, care permit identificarea unor
modificri la intervale de numai 3 luni, fac ca deter-
minarea densitii minerale osoase (DMO) la nivelul
minilor s fie un instrument excelent pentru a
aprecia riscul evolutiv al PR. DMO de la nivelul
minii permite cunatificarea efectelor cumulative
ale inflamaiei locale i generale i ale imobilizrii
locale. Aceast tehnic poate fi utilizat n explo-
rarea pacienilor cu PR precoce, la care alte inves-
tigaii nu ofer rezultate concludente. Studii recente
demonstreaz c n PR exist o corelaie ntre acest
parametru i indicii de activitate a bolii (n primul
rnd nivelul PCR), capacitatea funcional (apre-
ciat prin HAQ sau for de prehensie), precum i
densitatea mineral osoas lombar sau femural.
Pierderea de os la nivelul minilor se produce pre-
coce n cursul PR, nainte de a fi evidente manifes-
trile sistemice ale bolii i o precede pe cea lombar.
Osteopenia rapid din PR este datorat n principal
resorbiei osoase osteoclastice, proces aflat cel puin
parial sub controlul genetic al receptorului pentru
vitamin D (VDR), sau a unei gene strns asociat
lui. Msurtorile DXA la nivelul minii se dovedesc
a fi o metod sensibil i reproductibil pentru
identificarea pierderii de os n PR precoce, care
poate fi utilizat n monitorizarea evoluiei bolii i
a rspunsului la tratament.
2.6. Scoruri prognostice
Diverii parametri clinici, biologici sau imagistici
prezentai aduc cu toii informaii cu privire la prog-
nosticul PR, dar din pcate valoarea predictiv a
fiecruia este prea mic pentru a putea fi utilizat
individual. Acesta este motivul pentru care se n-
cearc ameliorarea performanelor predictive prin
combinarea mai multor parametri n scoruri prog-
nostice (12, 13, 14, 15, 16).
Exist descrise n literatur numeroase scoruri
prognostice, nici unul nu a ntrunit ns o apreciere
i o aplicare larg. Spre exemplificare, vom descrie
scorul utilizat n Clinica pentru artrit precoce din
Birmingham, care funcioneaz cu succes din 1988
i a publicat cea mai mare serie omogen de pacieni
cu artropatii inflamatorii debutante, netratate (4).
Astfel, Emery ia n considerare pentru scorul PISA
(adic o artropatie inflamatorie, simetric a articu-
laiilor mici ale minilor sau picioarelor, cu durat
de peste 6 sptmni) 4 criterii: a) reactani de faz
acut (PCR sau VSH), b) factorul reumatoid IgM,
c) antigenele HLA de risc i d) status-ul funcional
alterat (apreciere prin chestionar). Fiecare criteriu
prezent primete un punct, cu excepia status-ului
funcional, care la valori mai mari de 12 primete 2
puncte, suma criteriilor variind ntre 1-5. Combinarea
acestor parametri permite definirea unui grup de
pacieni cu sinovit inflamatorie cu risc crescut de
a dezvolta o afeciune reumatoid agresiv i ero-
ziv. Pacienii care ndeplinesc criteriile PISA i au
un scor de 2 sau mai mare sunt automat inclui ntr-
un program terapeutic ce cuprinde i un preparat
remisiv.
Pentru c n prezent practic toi pacienii cu PR
beneficiaz de un tratament de fond, dilema clinici-
anului s-a transformat din a trata sau nu n ale-
gerea preparatului ideal, innd cont desigur de
raportul risc/beneficiu, avnd ns permanent n fa
spectrul unei afeciuni aparent inocente la debut,
care antreneaz n timp distrucii articulare irever-
sibile, handicap motor i reducerea speranei de
via. Bolnavii cu artrit inflamatorie precoce se afl
n perioada critic a bolii lor, n care o intervenie
terapeutic prompt poate modifica evoluia afeci-
unii. Utilizarea unor criterii prognostice permite
evaluarea potenialului evolutiv al bolii i aplicarea
eficient a unui tratament care s i induc remisiunea.
BIBLIOGRAFIE
1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF Prediction of long-term
mortality in patients with rheumatoid arthritis according to a simple
questionnaire and joint count measures, Ann Int Med 1994, 120: 26-34
2. Pincus T, Callahan LF, Sale WG etc Severe functional declines,
work disability and increased mortality in seventy five rheumatoid
arthritis patients studied over nine years, Arthr Rheum 1984, 27: 864
872
3. Pincus T, Callahan LF The side effects of rheumatoid arthritis
joint destruction, disability and early mortality, Br J Rheumatol 1993,
32(suppl 1): 2837
4. Emery P The Roche Rheumatology Prize Lecture, The optimum
management of early arthritis: The key to preventing disability. Br J
Rheumatol 1994, 33: 765768
5. Poole AR Biological markers in rheumatoid arthritis, Semin Arthr
Rheum 1994, 23(Suppl 2): 1731
6. Emery P, Salmon M, Bradley H etc Genetically determined factors
as predictors of radiological change in patients with early symmetrical
arthritis, Br Med J 1992, 305: 13871389
7. Lin JP, Cash JM, Doyle SZ etc Familial clustering of rheumatoid
arthritis with other autoimmune diseases, Hum Genet 1998, 103: 475-482
8. Silman AJ, Pearson JE Epidemiology an genetics of rheumatoid
arthritis, Arthr Res 2002, 4 (Suppl 3): 265-272
9. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ The shared epitope
hypothesis: an approach to understanding the molecular genetics of
susceptibility to rheumatoid arthritis, Arthr Rheum 1987, 30: 1205-1213
10. Begovich AB, Carlton VE, Honigberg LA etc A missense single-
nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine
phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis, Am J
Hum Genet 2004, 75: 330-337
11. MacGregor AJ, Bamber S, Silman AJ A comparison of the
performance of different methods of diseases classification for
rheumatoid arthritis: results of an analysis from a nationwide twin
study, J Rheumatol 1994, 21: 1420-1426
12. Heijde van der DMFM, Hof van t MA, Riel van PLCM etc
Validity of single variables and composite indices for measuring disease
activity in rheumatoid arthritis, Ann Rheum Dis 1992, 51: 177181
13. Heijde van der DMFM, Hot van t MA, Riel van PLCM etc
Judging disease activity in cIinical practice in rheumatoid arthritis. First
step in the development of a disease activity score, Ann Rheum Dis
1990, 49: 916920
14. Siegel JN, Zhen BG Use of the American College of Rheumatology
N (ACR N) index of improvement in rheumatoid arthritis: argument in
favor, Arthr Rheum 2005, 52: 1637-1641
15. Boers M, Brooks P, Strand V, Tugwell P The OMERACT filter for
outcome measures in rheumatology, J Rheumatol 1998, 25: 198-199
16. Van Riel PL, van Gestel AM Area under the curve for the American
College of Rheumatology improvement criteria: a valid addition to
existing criteria in rheumatoid arthritis? Abstr. Arthr Rheum 2001, 44:
1719-1720
Vizitai site-ul
MANIFESTRILE VISCERALE ALE SPONDILITEI
ANCHILOZANTE
Paulina Ciurea
1
, Anca Rou
2
, Anca Emanuela Muetescu
1
1
Clinica Medical I Reumatologie, Spitalul Clinic Judeean Craiova,
2
Clinica Medical, Spitalul Clinic CF Craiova, UMF Craiova
Rezumat
Spondilita anchilozant (SA), afeciune cronic inflamatorie de etiologie incomplet cunoscut, care afecteaz cu predilecie articulaiile
sacroiliace i scheletul axial, asociaz frecvent manifestri extrascheletice. Afectarea ocular (uveita), pulmonar (fibroza interstiial
a lobilor superiori), cardiac (aortita, insuficiena aortic, tulburrile de conducere), renal (amiloidoza) i neurologic constituie
principalele manifestri viscerale care survin nu de puine ori n contextul clinico-patogenic al pacienilor cu SA. Polimorfismul acestor
manifestri explic necesitatea abordrii complexe a demersului diagnostic i terapeutic, cu att mai mult cu ct acestea pot implica
un risc vital.
Cuvinte cheie: spondilit anchilozant, manifestri viscerale, HLA-B27
Abstract
Visceral manifestations of ankylosing spondylitis
Ankylosing spondylitis (AS), a chronic inflammatory disease of unknown etiology, involving mainly the sacroiliac joints and the axial
skeleton, frequently develop significant visceral manifestations. Ocular disease (uveitis), pulmonary involvment (apical fibrosis with
cavitation), cardiac involvment (aortitis, aortic valve insufficiency, cardiac conduction disturbances), renal (amyloidosis) and neurological
manifestations are the main examples. Visceral manifestations polymorphism and gravity highlights the importance of complex
knowledge and management in AS, as these concomitant lesions bring to poor prognosis and even vital risk.
Key words: ankylosing spondylitis, visceral manifestations, HLA-B27
Spondilita anchilozant (SA), alturi de alte artrite
asociate fenotipului HLA-B27, face parte din grupul
relativ comun al spondiloartropatiilor, fiind o afec-
iune cronic inflamatorie de etiologie incomplet
cunoscut. Afectarea cu predilecie a articulaiilor
sacroiliace i a scheletului axial, cu sau fr intere-
sare articular periferic i frecvente manifestri
extrascheletale reprezint caracteristici ale grupului
spondiloartropatiilor. Afectarea extrascheletic n
SA reunete dou tipuri de manifestri: a) cele
generale, nespecifice i b) manifestrile viscerale,
care constau n afectarea ochiului, plmnului,
inimii, rinichiului i sistemului nervos sau asocieri
morbide.
Manifestrile generale sunt prezente n perioada
de debut i n tabloul episoadelor evolutive ale bolii
i constau n subfebriliti, astenie, fatigabilitate,
anorexie, scdere ponderal.
MANIFESTRI OCULARE
Interesarea ocular se traduce cel mai frecvent
printr-o uveit acut anterioar sau iridociclit, care
de altfel este cea mai obinuit afectare extraarti-
cular n SA, survenind la 25-40% din pacieni la
un moment dat n evoluia bolii (1). n concordan
cu certitudinea conform creia asocierea dintre SA
i HLA-B27 constituie cea mai puternic corelaie
imunogenetic observat n bolile imune umane,
se nscrie i relaia uveit HLA-B27. Uveita este
mai frecvent la pacienii HLA-B27 pozitivi, ca i
la cei cu afectarea articular periferic, fr core-
laie cu severitatea bolii (2).
Studii populaionale au artat faptul c n America
de Nord i Europa de Vest, pn la 95% dintre
pacienii cu SA i uveit anterioar sunt HLA-B27
pozitivi i aproximativ 50% din toi pacienii cu u-
veit anterioar acut izolat sunt pozitivi pentru
acelai antigen. Foarte rar (2%) uveita poate consti-
tui un semn inaugural care s atrag atenia asupra
unei posibile SA sau spondiloartropatii.
Uveita spondilitic este tipic unilateral, dar cu
tendin la recuren la ochiul contralateral. Simpto-
matologia este acut, cu durere ocular, fotofobie,
lcrimare intens i scderea acuitii vizuale.
Obiectiv, ochiul prezint congestie pericheratic,
edem corneean i al irisului, care apare decolorat,
pupil miotic, uneori precipitate retrocorneene.
Atacurile de uveit sunt n mod obinuit de scurt
durat (cteva sptmni) i se remit fr sechele,
dar afectarea vizual rezidual poate surveni dac
tratamentul este neadecvat sau tardiv. Complicaiile
se datoreaz formrii de sinechii anterioare sau
posterioare cu apariia ulterioar a glaucomului sau
cataractei secundare. n mod particular, o uveit
cu debut insidios, cu durat peste ase luni, bilateral
sau care implic i tractul uveal posterior ridic
suspiciunea de boal inflamatorie intestinal sau
psoriazis ce trebuie cutate (3, 4).
n absena unei relaii temporale definite ntre
severitatea iritei i spondilit, uveita se trateaz de
obicei ca entitate separat, dei exist unele dovezi
conform crora sulfasalazina ar produce o reducere
a severitii i tendinei la recuren a uveitei ante-
rioare izolate (5). Tratamentul obinuit al uveitei
const n corticosteroizi sub form de colir i midria-
tice pentru prevenirea sinechiilor posterioare. Lipsa
ameliorrii inflamaiei sub terapia uzual poate
impune administrarea de corticosteroizi oral sau
injectabil intraorbitar. Exist studii care ncearc
demonstrarea eficacitii agenilor anti-TNF n uvei-
tele cronice, rezistente la tratamentul convenional
(6, 7).
AFECTAREA CARDIAC
Afectarea cardiac la pacienii cu SA este, con-
form unor studii recente (8, 9), mai frecvent dect
se accepta anterior i poate fi silenioas clinic.
Inflamaia rdcinii aortei (aortita) determin
proliferare intimal i cicatrizare adventiceal a vasa
vasorum, cu apariia fibrozei, proces fr semni-
ficaie hemodinamic deosebit la acest nivel. La
unii pacieni poate realiza insuficien aortic con-
secutiv dilatrii inelului aortic, ngrorii i scurtrii
valvelor aortice, cu apariia de nodoziti la nivelul
cuspelor. Procesul fibrotic poate determina ngro-
area septului ventricular adiacent i a poriunii
bazale a cuspei anterioare a valvei mitrale, modi-
ficri ce pot fi detectate la peste 30% din pacienii
cu SA prin ecografie transtoracic i transeso-
fagian (10). Aceti pacieni sunt ns, n majoritate,
fr boal cardiac semnificativ clinic. Extinderea
procesului fibrotic la nivelul fasciculului de con-
ducere atrioventricular poate determina instalarea
tulburrilor de conducere atrioventriculare simpto-
matice: bloc atrioventricular parial sau complet.
Factori de risc ai insuficienei aortice i ai tulbu-
rrilor de conducere par a fi vrsta avansat a paci-
enilor, istoricul de SA, prezena HLA-B27 i afecta-
rea articulaiilor periferice (11). De exemplu, tulbu-
rrile de conducere apar la 3% din spondilitici dup
15 ani de evoluie i pn la 9% din cei cu mai mult
de 30 de ani de evoluie (12). La cei cu bloc atrio-
ventricular complet i sincope Adam-Stokes este
necesar implantarea de pacemaker, n timp ce
insuficiena aortic (rar insuficiena mitral) cu
evoluie ndelungat spre insuficien cardic poate
impune valvuloplastia. La aceti pacieni sunt ne-
cesare precauii suplimentare n timpul interveniilor
chirurgicale datorit rigiditii gtului ce poate
produce dificulti n acordarea anesteziei. Aspecte
particulare sunt legate de necesitatea anticoagulrii
pe termen lung dup chirurgia valvular, terapie
ce poate complica tratamentul bolii articulare cu
antiinflamatoare netseroidiene (AINS) prin alterarea
disponibilitii de anticoagulant. n acelai timp,
pacienii care necesit chirurgie cardiac i anticoa-
gulare sunt vrstnici i se nscriu n grupa pacienilor
cu risc crescut de sngerare la administrarea de
AINS. La acetia este prudent evitarea AINS non-
selective i utilizarea celor COX-2 selective, cu risc
redus de sngerare gastrointestinal, sau asocierea
inhibitorilor de pomp protonic.
MANIFESTRI RESPIRATORII
Afectarea aparatului respirator este o manifestare
tardiv la pacienii cu SA i survine de obicei dup
dou dou decenii de evoluie. Consecutiv rigiditii
peretelui toracic, cu limitarea expansiunii complete
a cutiei toracice i deci cu apariia unei disfuncii
ventilatorii restrictive, se poate instala insuficiena
respiratorie. Aceasta este contracarat prin mobili-
tatea diafragmatic compensatorie.
Leziunile pulmonare constau n fibroz progre-
siv, bilateral, uneori chistic n lobii pulmonari
superiori. Tabloul clinic const n dispnee progre-
siv, tuse i uneori sput hemoptoic, fatigabilitate
marcat. Imaginea radiologic evideniaz opaciti
rotunde sau liniare, uneori cu transformare chistic
(13). Aceste caviti pot deveni sediul unei posibile
colonizri secundare cu Aspergillus, cu formarea
de micetoame, care trebuie difereniate de leziunile
tuberculoase.
Noile procedee imagistice, precum tomografia
computerizat (TC) de nalt rezoluie, indic sub-
evaluarea afectrii pulmonare la pacienii cu SA (14,
15). Studii necontrolate efectuate pe un numr mic
de pacieni evaluai pulmonar prin CT de nalt
rezoluie au evideniat modificri de tipul ngrorii
septurilor interlobulare, peretelui bronic sau pleu-
rei, neregulariti pleuropulmonare i ngroare
linear septal, aspecte morfologice care nu se
coreleaz ns cu gradul afectrii clinice (16).
Nu exist tratament specific al manifestrilor
pulmonare din SA. Msurile profilactice eseniale
n folosul acestor pacieni sunt renunarea la fumat
i exerciiile respiratorii regulate, utile n prevenirea
complicaiilor, precum i tratamentul prompt al
infeciilor bacteriene i colonizrilor fungice supra-
adugate.
AFECTAREA DIGESTIV
Axa intestin sinovial se afl n centrul preo-
cuprilor privind cercetarea asocierii dintre bolile
inflamatorii intestinale i SA. Exist teorii care sus-
in inflamaia intestinal produs de flora bacterian
ca principala component n patogeneza SA, teorii
susinute de modele animale de tipul oarecelui
transgenic B27 cu colit, la care s-a evideniat o
cretere semnificativ a Esherichia coli n intestinul
gros. n sprijinul aceleiai teorii vin nivelurile serice
crescute de anticorpi IgA mpotriva diverselor
bacterii cu tropism intestinal (Klebsiella pneu-
moniae, Escherichia coli, Proteus mirabillis) depis-
tate la spondiliticii care asociaz concomitent boal
intestinal ocult i alterarea permeabilitii intestinale.
Studii endoscopice au evideniat prezena infla-
maiei intestinale la un numr de pn la 60% dintre
bolnavii cu SA, n mod particular la cei cu afectare
articular periferic (17). Scintigrafia cu leucocite
marcate cu
99m
Tc depisteaz inflamaia intestinal
la 48% dintre spondiliticii HLA-B27-pozitivi.
Alterarea permeabilitii intestinului subire a fost
descris la pacienii cu SA i la rudele lor de gradul
nti, consecutiv unui numr crescut de celule B
care exprim CD45Ro+, un marker pentru celulele
cu memorie, n relaie cu expunerea la antigene
luminale (18). n plus, expansiuni identice de celule
T, consecina alterrii rspunsului citokinic Th1
(hiperproducie de TNF-a), au fost puse n eviden
n mucoasa colic, sngele periferic i membrana
sinovial, cu nalt semnificaie patogenic pentru
afectarea imunitii celulare n aprarea antibacte-
rian la nivelul intestinului, conducnd astfel la
inflamaie cronic, autoimunitate sau ambele. Astfel
este argumentat rspunsul favorabil al terapiilor anti-
TNF- n restaurarea rspunsului Th1 normal.
Un membru al superfamiliei Apaf-1/Ced4, de
regulatori ai apoptozei gena CARD15/NOD2
nu a dovedit dect un rol minor n susceptibilitatea
pentru SA, gena fiind ns depistat la jumtate din
pacienii cu spondilartropatii asociate bolii Crohn
(18,12).
MANIFESTRI NEUROLOGICE
Manifestrile neorologice apar mai ales ca i
complicaii ale afectrii rahidiene din cadrul SA.
Bolnavii cu SA sufer frecvent de osteoporoza
coloanei vertebrale, asociat bolii severe de lung
durat, care apare att datorit lipsei de mobilitate
secundar anchilozei, ct i unor defecte de
mineralizare asociate (19, 20). Osteoporoza accen-
tueaz riscul fracturilor vertebrale, non-vertebrale i
a complicaiilor neurologice. n afar de osteoporoz,
afectarea neurologic n SA poate fi determinat de
inflamaie, instabilitate axial i compresiuni.
Spondilodiscita aseptic, cu afectarea coloanei
vertebrale mediotoracice, de obicei asimptomatic,
poate surveni n lipsa oricrui traumatism, fiind
relativ mai frecvent la spondiliticii cu interesare
cervical (21). Exist o prevalen crescut a com-
presiunii anterioare a corpului vertebral, a leziunilor
distructive vertebrale (leziunile Anderson) i a frac-
turilor vertebrale (22, 23).
Fracturile vertebrale, frecvent la nivel C5-C6 i
C6-C7, survin n urma traumatismelor minore, acci-
dentelor de circulaie sau uneori n lipsa unui
traumatism definit i se produc similar unei fracturi
pe os lung, cu o linie de fractur transversal, trans-
discal, strbtnd sindesmofitele. Cnd fractura
asociaz dislocare rezult cvadriplegia, complicaie
grevat de risc vital major. Neglijarea identificrii
fracturilor asiptomatice sau tratamentul incorect
determin complicaii cum sunt spondilodiscita
infecioas sau pseudartroza, cu apariia defor-
mrilor severe ale coloanei vertebrale. n diagnos-
ticul fracturilor vertebrale, uneori greu de identificat
pe o coloan de bambus, poate fi extrem de util
rezonana magnetic, pentru obiectivizarea i
evaluarea complicaiilor fracturale, pseudartrozelor,
modificrilor durei mater, prilor moi i ligamen-
telor longitudinale (24).
Subluxaiile atlanto-axiale i atlanto-occipitale,
cu sau fr semne de compresie medular sau de
mielopatie compresiv, sunt mai frecvent observate
la cei cu afectare articular periferic i se produc
prin eroziuni ale procesului odontoid i ligamentului
transvers. Aceste complicaii survin de obicei n
stadii trzii ale bolii, dei pot aprea produce i ca
manifestri precoce.
Sindromul de coad de cal, cu dureri, hipo/anes-
tezie, incontinen sfincterian, impoten sexual,
anestezie perineal, este consecina aderenelor
arahnoidiene i procesului de arahnoidit. Se asoci-
az cu calcificri durale, ectazii durale i diverticuli
durali posteriori, care pot fi obiectivate prin CT sau
rezonan magnetic.
MANIFESTRI RENALE
Afectarea renal, cu sau fr scderea funciei
renale, poate surveni la pacienii cu SA, fiind rele-
vat de proteinuria i hematuria microscopic. La
pacienii cu SA sau spondiloartropatii nrudite a fost
frecvent descris nefropatia cu depozite de IgA, con-
comitent cu niveluri serice nalte ale acestei imuno-
globuline.
Un alt tip de afectare nefrologic este amiloidoza
secundar (tip AA), actualmente rar observat la
bolnavii cu SA. Amiloidoza rmne frecvent
nediagnosticat pn n stadii trzii de boal, dato-
rit evoluiei sale lente i a incidenei relativ reduse.
Biopsia grsimii abdominale sau a mucoasei colice
poate identifica amiloidoza.
Consumul cronic de AINS, cu apariia fenome-
nelor de nefrotoxicitate, poate constitui o alt form
de afectare renal.
Cteva studii indic o inciden mare a prostatitei
cronice non-specifice n rndul pacienilor cu SA
(25).
ASOCIERI MORBIDE
Au fost comunicate asocieri ntre SA i afeciuni
diverse, mediate imun cum sunt sindromul Sjgren
(26,27), vitiligo (28), policondrita (29), sarcoidoza
(30), boala Behet, fibroza retroperitoneal (31),
manifestri atopice. n cazul pacienilor confirmai
ca asociind boal inflamatorie intestinal, tabloul
clinic al SA mprumut manifestri consacrate ale
acesteia: pyoderma gangrenosum, eritem nodos,
colangit sclerozant (32).
Polimorfismul manifestrilor extraarticulare ale
SA explic necesitatea abordrii complexe a
demersului diagnostic i terapeutic, cu att mai mult
cu ct acest tip de manifestri implic un prognostic
rezervat i chiar riscul vital.
BIBLIOGRAFIE
1. Banares A, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Jover
JA Eye involvement in the spondyloarthropathies Rheum Dis Clin N
Am 1998, 24: 771-784
2. Khan MA, Braun WE, Kushner I Comparison of clinical features of
HLA-B27 positive and negative patients with ankylosing spondylitis,
Arthr Rheum 1977, 20: 909-912
3. Smith JR HLA-B27-associated uveitis, Ophthalmol Clin N Am 200,
15: 297-307
4. Uy HS, Christen WG, Foster CS HLA-B27 associated uveitis and
cystoid macular edema, Ocul Immunol Inflamm 2001, 9: 177-183
5. Dougados M, Berenbaum F, Maetzel A, Amor B The use of
sulfasalazine for the prevention of attacks of acute anterior uveitis
associated with spondylarthropathy, Rev Rheum 1993, 60: 80-82
6. Reiff A, Takei S, Sadeglic S etc Etanercept therapy in children
with treatment-resistant uveitis Arthr Rheum 2001, 44: 1411-1415
7. Stone M, Salonen D, Lax M etc Clinical and imaging correlates of
response to treatment with Infliximab in patients with ankylosing
spondylitis, J Rheumatol 2001, 28: 1605-1614
8. Lautermann D, Braun J Ankylosing spondylitis cardiac
manifestations, Clin Exp Rheumatol 2002, 20 (Suppl 28) S11-S15
9. Bergfeldt L HLA-B27 associated cardiac disease, Ann Intern Med
1997 127: 621-629
10. Sun JP, Khan MA, Farhat AZ, Bahler RC Alterations in cardiac
diastolic function in patients with ankylosing spondylitis, Intl J Cardiol
37, 65-72, 1992
11. Bergfeldt L HLA-B27 associated cardiac disease, Ann Intern Med
1997, 127: 621-629
12. Rou A Spondiloartropatii Seronegative, Editura Medical
Universitar, Craiova, 2004
13. Boushea DK, Sundstrom WR The pleuropulmonary manifestations
of ankylosing spondylitis, Semin Arthr Rheum 1989, 18: 277-281
14. Turetschek K, Ebner W, Fleischmann D etc Early pulmonary
involvement in ankylosing spondylitis: assessment with thin-section CT,
Clin Radiol 2000, 55: 632-636
15. Casserly IP, Fenlon HM, Breatnac HE, Sant SM Lung findings on
high-resolution computed tomography in idiopathic ankylosing
spondylitis. Correlation with clinical findings, pulmonary function testing
and plain radiography, Br J Rheumatol 1997, 36: 677-682
16. Casserly IP, Fenlon HM, Breatnac HE, Sant SM Lung findings on
high-resolution computed tomography in idiopathic ankylosing
spondylitis. Correlation with clinical findings, pulmonary function testing
and plain radiography, Br J Rheumatol 1997, 36: 677-682
17. De Keyser F, Baeten D, Van Den Bosch F etc Gut inflammation
and spondyloarthropathies, Curr Rheumatol Rep 2002, 4: 525-532
18. Baeten D, De Keyser F, Mielants H, Veys EM Immune linkage
between inflammatory bowel and spondyloarthropathies, Curr Opin
Rheumatol 2002, 14: 342-347
19. Gratacos J, Collado A, Pons F etc Significant loss of bone mass
in patients with early, active ankylosing spondylitis, Arthr Rheum 1999,
42: 2319-2324
20. Bronson WD, Walker SD, Hillman LS etc Bone mineral density
and biochemical markers of bone metabolism in ankylosing spondylitis,
J Rheumatol 1998, 25: 929-935
21. Kabaskal Y, Garrett SL, Calin A The epidemiology of
spondylodiscitis in ankylosing spondylitis, a controlled study, Br J
Rheumatol 1996, 35: 660-663
22. Hitchon PW, From AM, Brenton MD etc Fractures of the
thoracolumbar spine complicating ankylosing spondylitis, J Neurosurg
2002, 97(2 Suppl): 218-222
23. Finkelstein JA, Chapman JR, Mirza S Occult vertebral fractures in
ankylosing spondylitis, Spinal Cord 1999, 37: 444-447
24. Shih TT, Chen PQ, Li YW, Hsu CY Spinal fractures and
pseudoarthrosis complicating ankylosing spondylitis: MRI manifestation
and clinical significance, J Comput Assist Tomogr 2001, 25: 164-170
25. Hochberg M Rheumatology, 3rd Ed, Mosby, 2004
26. Brandt J, Rudwaleit M, Eggens U etc Increased frequency of
Sjogrens syndrome in patients with spondyloarthropathy, J Rheumatol
1998 25: 718-724
27. Scotto di Fazano C, Grilo RM, Vergne P etc Is the relationship
between spondyloarthropathy and Sjogrens syndrome in women
coincidental? A study of 13 cases., Joint Bone Spine 2002, 69: 383-387
28. Padula A, Ciancio G, La Civita L etc Association between vitiligo
and spondyloarthritis, J Rheumatol 2001, 28: 313-314
29. Pazirandeh M, Ziran BH, Khandelwal BK etc Relapsing
polychondritis and spondyloarthropathies, J Rheumatol 1988, 15: 630-
632
30. Abouzahir A, EI Maghraoui A, Tabache F etc Sarcoidosis and
ankylosing spondylitis. A case report and review of the literature, Ann
Med Int 2002, 153: 407-410
31. LeBlanc CM, Inman RD, Dent P et al Retroperitoneal fibrosis: An
extra-articular manifestation of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum.
2002; 47: 210-214.
32. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N The
prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a
population based study. Am. J. Gastroenterol.2001; 96: 1116-1122.
LUCRRI ORIGINALE
CORELAIA DINTRE EXPRESIA RECEPTORULUI
ACTIVATOR AL FACTORULUI NF-KB-LIGAND
(RANKL) I DENSITATEA MINERAL OSOAS N
OSTEOPOROZA DIN POLIARTRITA REUMATOID
Andra Blnescu
1
, Cristina Iosif
2
, Carmen Ardeleanu
2
, Violeta Bojinca
1
,
Ruxandra Ionescu
1
, Cristina Dumitrescu
1
, V. Predescu
3
, Denisa Predeeanu
1
1
Centrul de cercetare pentru patogenia i tratamentul bolilor reumatice; Clinica de Medicin
Intern i Reumatologie Sf. Maria, UMF Carol DavilaBucureti;
2
Institutul Naional
Victor Babe;
3
Clinica de Ortopedie, Spitalul Clinic St. Pantelimon
Rezumat
Premise: Pierderile de os n poliartrita reumatoid (PR) (osteopenia juxtaarticular, eroziunile subcondrale localizate la sediile
inflamaiei active i osteoporoza generalizat) sunt responsabile de durere, deformare articular i afectare funcional n asociere
cu creterea riscului de fracturi. Identificarea recent a unei noi ci de semnalizare RANKL/RANK/osteoprotegerin (OPG) care
promoveaz diferenierea i activarea local a osteoclastelor, a creat un nou concept al biologiei osteoclastului i pierderii de os din PR.
Obiectiv: Studiul i-a propus compararea expresiei RANKL de la nivelul esutului sinovial la pacienii cu forme active i inactive de PR
i corelarea acesteia cu densitatea mineral osoas (DMO).
Material i metod: Lotul de studiu a cuprins 16 pacienti cu PR, mprii n 2 subloturi n funcie de activitatea bolii (evaluat cu
DAS28). Lotul de control a fost similar ca vrst i repartiie pe sexe i a cuprins 16 pacieni cu artroz. esutul sinovial a fost obinut
prin artroscopie sau n timpul interveniilor chirurgicale pentru protezare articular, iar DMO a fost evaluat la nivelul coloanei
vertebrale i colului femural prin absorbiometrie dual cu raze X (DXA). Analiza imunohistochimic a esutului sinovial s-a fcut pe
seciuni de 5 m prin metoda Avidin-Biotin-Complex, iar evaluarea s-a realizat prin metoda semicantitativ. Analiza statistic a folosit
teste non-parametrice.
Rezulte: DMO a fost sczut la toi pacienii cu PR comparativ cu cei din lotul de control. Compararea DMO ntre cele subloturi de
studiu nu a artat diferene semnificative. Expresia RANKL a fost crescut la pacientii cu boal activ comparativ cu cei cu forme
inactive i lotul control i s-a corelat cu scderea DMO.
Concluzii: Creterea expresiei RANKL la pacienii cu forme active de boal, corelat cu scderea DMO sugereaz ideea c acest
ligand poate avea un rol i n producerea osteoporozei difuze, nu doar a celei periarticulare. Expresia sczut a RANKL la pacienii
cu forme inactive de boal poate fi consecina tratamentului care a controlat eficient boala. Nu s-a demonstrat o corelaie ntre DMO
i activitatea bolii.
Abstract
Receptor activator NF-kappa B ligand (RANKL) expression in synovial tissue and bone mineral density in
rheumatoid arthritis patients
Background: RA is commonly characterized by localized (marginal joint erosion, periarticular osteopenia) and generalized (both in
appendicular and axial skeletons) bone loss. Excessive release of cytokines and growth factors due to inflammation associated with
the effect of antirheumatic therapy significantly influence total bone mass. Recent evidence indicates that RANKL has a pivotal role
in osteoclastogenesis and inflammation-induced bone destruction in RA.
Purpose: To compare RANKL expression in the synovial tissue from patients with active and inactive RA and from osteoarthritis
patients and to investigate the relationship between RANKL levels and BMD.
Methods: 16 patients with RA were recruited and clinical status was scored using the DAS28 score. The control group included 16
matched osteoarthritis patients. Based on the clinical evaluation, the patients were divided in 2 subgroups. The synovial tissue was
obtained at the time of hip or knee replacement or arthroscopy. BMD of the lumbar spine and femoral neck was measured by dual-
energy x-ray absorptiometry (DXA). Immunohistological analysis of ST biopsy specimens was performed on 5 m thick sections
from 10% formalin fixed paraffin embedded specimens, according to the Avidin-Biotin-Complex method, using a monoclonal antibody
to detect RANKL. Sections were evaluated by semi quantitative analysis to compare RANKL expression between groups. Non-
parametric statistic was used to analyze the mean ranks of the semi quantitative scores.
Results: Higher levels of RANKL were expressed in synovial tissue from patients with active RA than in synovial tissue from patients
with inactive RA and osteoarthritis. DXA measurements revealed that all patients with RA showed significant decreases in BMD
compared with controls. A comparison of BMD between patients with active and inactive disease did not reveal a significant effect of
clinical disease activity on the lumbar spine and total proximal femur BMD. No relation was found between the lumbar and femoral
BMD and the expression of RANKL in ST in patients with inactive RA. However, a good correlation was found between the decrease
in BMD and the increase in RANKL expression in ST from patients with active disease.
Conclusion: The highest expression of RANKL, known to be an important cause of joint erosions in RA, was detected in RA patients
with active synovitis. Our data showed a significant correlation between the increased RANKL expression in synovial tissue from RA
patients with active disease and the decrease in BMD, suggesting that RANKL may have a role in generalized bone loss as well. Normal
level of RANKL in the ST of patients with inactive disease at the time of synovial biopsy raise de possibility that effective treatment of the
disease may regulate RANKL expression. We could not demonstrate any relationship between BMD and disease activity.
INTRODUCERE
Eroziunile marginale ale osului subcondral la
interfaa os-cartilaj, osteopenia juxta-articular i
osteoporoza (OP) difuz sunt unele dintre cele mai
importante modificri structurale din poliartrita
reumatoid (PR), cu impact sever asupra deficitului
funcional care amenin stadiile avansate ale bolii
(1). Msurarea masei osoase prin tehnica DXA (Dual
X-ray Absorptiometry) la pacienii cu boli reumatice
inflamatoare, n special PR, aflai n diverse stadii
de evoluie a bolii i sub diferite tratamente antireu-
matice, stabilete c aproximativ 85% dintre pacieni
prezint masa osoas sczut (2). Mecanismele pato-
genice implicate n pierderea de mas osoas sunt
multiple, ele fiind legate de individ (sex, vrst, sta-
tus menopauzal), boal (inflamaie, imobilizare) i
medicamente (glucocorticoizi, metotrexat, ciclospo-
rin). Recent se atribuie sistemului RANKL/RANK/
osteoprotegerin (OPG), care aparine superfamiliei
receptorilor TNF, un rol major n inducerea osteo-
porozei secundare din bolile reumatice inflamatoare
(3-5). Odat cu identificarea acestui sistem s-a
stabilit baza molecular a cuplrii intercelulare os-
teoblast/osteoclast n cadrul procesului de remo-
delare osoas.
Importana sistemului RANKL/RANK/OPG n
meninerea echilibrului dinamic funcional al remo-
delrii osoase rezult din faptul c multiplii factorii
(hormoni, citokine, prostaglandine) cunoscui a avea
aciune prorezorbtiv sau antirezorbtiv acioneaz fie
pe creterea expresiei RANKL i de aceea sunt prore-
zorbtivi fie pe creterea expresiei OPG i de aceea
sunt antirezorbtivi (6). Aceast molecul de supra-
fa, RANKL (numit i factor de difereniere a oste-
oclastelor, TRANCE sau osteoprotegerin-ligand)
este considerat a fi cheia stimulrii formrii osteo-
clastelor. Ea este secretat n mod obinuit de oste-
oblaste. n PR ns, celulele T (CD4+) din sino-
vial, ca i fibroblastele de la acest nivel, sub ac-
iunea mediului citokinic local (IL-1, TNF-) i
cresc expresia de suprafa a RANKL care, legnd
RANK (receptor activator of nuclear factor kB) de
pe suprafaa osteoclastelor, produc maturarea i
activarea acestor celule cu inducerea leziunilor dis-
tructive osoase (7) (figura 1). Astfel, alturi de fac-
torul stimulator al coloniilor de macrofage (M-CSF),
RANKL este esenial pentru diferenierea osteo-
clastelor (8-10). OPG este o alt molecul care face
parte din familia receptorilor de TNF solubili, fiind
un inhibitor natural al RANKL i mpiedicnd lega-
rea sa de RANK (11-13). Balana dintre nivelele
RANKL i OPG este determinant n diferenierea
osteoclastelor. Acesta este un sistem fiziologic de
control al rezorbiei osoase; tot lui i revine i rolul
cel mai important n rezorbia osoas din PR (14-
15).
Exist i ali mediatori produi de celulele din
sinoviala reumatoid care pot favoriza indirect
pierderile osoase, stimulnd expresia RANKL.
Astfel, IL-1 i TNF- stimuleaz sinteza RANKL,
iar PGE2 favorizeaz aciunea RANKL de maturare
a osteoclastelor. IL-17 favorizeaz, de asemenea,
osteoclastogeneza (16-17).
Figura 1.
Implicarea sistemului RANK/RANKL/osteoprotegerin n distruciile osoase din
poliartrita reumatoid
Pornind de la aceste premise, studiul de fa i-a
propus s evalueze expresia RANKL de la nivelul
esutului sinovial la pacienii cu forme active i
inactive de PR, precum i la pacieni cu artroz. De
asemenea, am urmrit corelaia dintre expresia
RANKL la nivel sinovial i DMO msurat prin DXA
la pacienii cu PR.
MATERIAL I METOD
Lotul de studiu a cuprins 16 bolnavi cu PR, diag-
nosticai pe baza criteriilor ACR revizuite n 1987,
internai n Clinica de Medicin Intern i Reuma-
tologie Sf. Maria n perioada septembrie 2004
mai 2005. Lotul a cuprins 12 femei i 4 brbai, cu
vrsta medie 51 ani i o durat medie a bolii de 52
luni. n momentul intrrii n studiu, toi pacienii se
aflau sub tratament remisiv constant n ultimele 6
luni. Nici unul dintre pacieni nu urma tratament
antiosteoporotic cu ageni antirezorbtivi. Lotul de
pacieni a fost mprit n dou subloturi pe baza
activitii bolii evaluat prin DAS28 (Disease Acti-
vity Score): sublotul I 7 pacieni (5 femei i 2
brbai) cu forme active de boal (DAS28 > 5.1) i
sublotul II 9 pacieni (7 femei i 2 brbai) cu
forme inactive de boal (DAS28 < 3.2). Lotul de
control a fost asemntor ca vrst i repartiie pe
sexe i a cuprins 16 pacieni cu artroz.
esutul sinovial a fost obinut prin artroscopie
sau n timpul interveniilor chirurgicale pentru prote-
zare articular, iar DMO a fost evaluat la nivelul
coloanei vertebrale i colului femural prin DXA. Toi
pacienii i-au dat consimmntul pentru recoltarea
i studierea materialelor biologice, iar studiul a fost
aprobat de Comitetul de etic al Spitalului Clinic
Sf. Maria
Analiza imunohistochimic a esutului sinovial
s-a fcut prin metoda tristadial avidin-biotin-
peroxidaz (ABC), modificat de Bussolati i Guli-
otta (18). Seciunile la parafin de 2 microni grosime
au fost etalate pe lame tratate cu poly-l-lysin
(Sigma). A urmat deparafinarea, hidratarea i inhi-
barea peroxidazei endogene, prin trecerea ntr-o
soluie de apa oxigenat 0.3% timp de 30 minute.
Dup splarea n tampon fosfat salin (PBS) cu ph
7.6, a urmat legarea situs-urilor nespecifice de tip Fc
prin adugarea serului normal timp de 20 minute.
Anticorpii primari anticorpi anti-RANKL 626 de
origine murin (R&D Systems, USA) au fost
incubai peste noapte la temperatura camerei. n ziua
a doua, dup splarea timp de 20 minute n PBS, s-au
adugat anticorpii secundari (antimurini), cu care
seciunile au fost incubate 30 de minute la temperatura
camerei. Ultima etap a constat n incubarea timp
de 45 de minute cu complexul ABC (Vector, Burlin-
game, USA). Dup splare n ap curent, s-a efec-
tuat developarea ntr-o soluie de diaminobenzidina
(10 mg DAB n 88 ml PBS) cu ap oxigenat. Diami-
nobenzidina scindat de peroxidaza liber din com-
plexul ABC produce un precipitat de culoare brun,
localiznd cu precizie antigenul fie n citoplasm,
fie n nucleu. n final s-a realizat o contracolorare a
nucleilor cu hemalaun Meyer. Evaluarea imaginilor
histologice s-a realizat prin metoda cantitativ. Pentru
fiecare prob au fost numrate la microscop 200
celule, iar celulele pozitive au fost exprimate ca pro-
cent din totalul de celule. Testele au fost fcute n
triplicat i valorile obinute au fost exprimate ca
medie +/- DS. Imaginile au fost preluate cu un aparat
fotografic Nikon Eclipse TE 300.
Pentru analiza statistic s-a folosit analiza de re-
gresie ntre variabile numerice. innd cont de nu-
mrul mic de pacieni, s-au folosit teste non-para-
metrice pentru variabile fr distribuie normal,
testul Wilcoxon i coeficientul de corelaie Spearman.
Datele statistice au fost prelucrate cu programul
STATVIEW V 4.53.
REZULTATE
Analiza imaginilor obinute prin imunohisto-
chimie a artat o expresie semnificativ crescut a
RANKL n esutul sinovial al pacienilor cu PR com-
parativ cu expresia sa n sinoviala pacienilor artro-
zici. n figura 2 sunt ilustrate aspecte reprezentative
ale expresiei RANKL n esutul sinovial al unui
pacient cu PR, cu boal activ DAS28 = 5.6 (a),
al unui pacient cu PR, cu boal inactiv DAS28 =
2.2 (b) i al unui pacient artrozic (c).
Evaluarea DMO prin DXA a artat c aceasta a
fost sczut la toi pacienii cu PR, indiferent de
starea de activitate a bolii, valoarea medie a scorului
T fiind la nivelul ntregului lot studiat de -3.2. Pentru
pacienii artrozici din lotul de control scorul T mediu
a fost de -2.1, valoare semnificativ mai mare
comparativ cu pacienii cu PR din lotul de studiu
(p < 0.0005). Scorul T pentru sublotul I a fost de -
3.3, iar pentru sublotul II de -3. Compararea DMO
ntre cele subloturi de studiu nu a artat diferene
semnificative (p > 0.05).
Analiza legturii dintre DMO i expresia RANKL
de la nivel sinovial a relevat c pentru pacienii cu
forme active de PR exist o corelaie semnificativ
statistic ntre numrul de celule pozitive pentru
RANKL i scderea DMO (p = 0.001), semnificaie
care nu a fost ntlnit n formele inactive de PR
sau n artroz (p > 0.05).
DISCUII
Mecanismele distrugerii osoase din PR sunt in-
complet elucidate. Dac mult timp s-a crezut c cito-
kinele proinflamatoare, cum ar fi TNF-, IL-1, IL-11,
IL-15, joac rolul principal n liza osoas, datele
recente au demonstrat c majoritatea factorilor
modulatori ai remodelrii osoase acioneaz prin
sistemul RANKL/RANK/OPG, a crui implicare n
pierderea de os secundar bolilor reumatice infla-
matoare devine esenial (4). Astfel, s-a stabilit c
n PR expresia crescut n sinoviala reumatoid de
IL-1 i TNFa cu origine macrofagic crete att
expresia membranar osteoblastic ct i eliberarea
n form solubil a RANKL, care, interacionnd cu
RANK de pe suprafaa preosteoclastelor, induce di-
ferenierea i activarea lor, cu producerea eroziu-
nilor osteocartilaginoase care caracterizeaz sufe-
rina. Este bine cunoscut actualmente c n sinoviala
reumatoid celula T activat este sursa major de
RANKL, ceea ce subliniaz rolul major al acestei
celule n distrugerea de os i cartilaj (19-20). Studiile
de imunohistochimie pe sinoviala reumatoid au
artat expresii crescute de RANKL n formele active
de boal comparativ cu formele inactive (21-25).
Totodat studiul expresiei RANKL pe sinoviala
artrozic i normal a artat valori sczute.
Identificarea celulelor RANKL-pozitive n sinoviala
reumatoid s-a efectuat prin studii imunohistochi-
mice duale. Astfel, s-a stabilit c spre deosebire de
celula endotelial i celula B care nu exprim
RANKL, celula T activat, macrofagul i fibroblastul
sinovial exprim puternic ligandul, aceasta
dovedind rolul acestor celule n inducerea leziunilor
osteocartilaginoase (21).
Studiul de fa confirm aceste date, evideniind
o expresie crescut a RANKL n esutul sinovial al
pacienilor cu PR activ i o expresie semnificativ
mai redus n cazul formelor inactive de PR sau n
artroz. Aceste diferene observate n cazul paci-
enilor cu PR pot fi consecina tratamentului remisiv
pe care aceti pacieni l urmeaz i care prin con-
trolul inflamaiei ce caracterizeaz boala a determi-
nat i o scdere a secreiei de RANKL.
Dac rolul sistemului RANKL/RANK/OPG n
apariia eroziunilor marginale din PR este cert,
implicarea sa n producerea OP difuze a fost mult
mai puin studiat. Exist un studiu care a de-
monstrat o asociere ntre DMO i nivelul seric al
OPG la pacienii cu spondilit anchilozant (26).
Studiul nostru realizeaz pentru prima oar o leg-
tur ntre expresia RANKL de la nivelul sinovialei
reumatoide i DMO la aceti pacieni. Corelaia
semnificativ statistic pe care am observat-o n cazul
pacienilor cu PR activ sugereaz c acest sistem
poate fi implicat i n apariia OP difuze la aceti
pacieni.
n ultimul timp, aceste idei cu privire la patogenie
au condus i la progrese terapeutice, odat cu
apariia primelor studii n care au fost utilizai OPG
i anticorpii anti-RANKL (27). De exemplu, pe
modele animale de artrit, administrarea de OPG
previne eroziunile osoase din PR (28). Exist, de
asemenea, studiile clinice care au artat eficiena
tratamentului cu OPG n administrare lunar n
tratamentul OP postmenopauz (29-30). Astfel,
sistemul RANKL/RANK/OPG poate fi o int tera-
peutic excelent n tratamentul OP din bolile
reumatice inflamatoare.
CONCLUZII
1. Expresia RANKL a fost crescut la pacienii cu
forme active de PR i s-a corelat cu scderea
Figura 2.
Expresia RANKL la nivelul esutului sinovial detectat prin imunohistochimie, utiliznd anticorpi murini anti-RANKL.
Numrul celulelor pozitive (n rou-brun) este semnificativ mai mare la un pacient cu PR form activ (a), comparativ cu
un pacient cu PR form inactiv (b) sau un pacient artrozic (c).
DMO la aceti pacieni, sugernd c RANKL
poate avea un rol i n producerea OP difuze,
nu doar a celei periarticulare.
2. Expresia mai sczut a RANKL la pacienii
cu forme inactive de boal poate fi consecina
tratamentului care a controlat eficient boala.
Nu s-a demonstrat o corelaie ntre DMO i
activitatea bolii, valoarea acesteia fiind aso-
BIBLIOGRAFIE
1. McQueen F, Benton N, Crabbe J etc What is the fate of erosions
in early rheumatoid arthritis? Tracking individual lesions using x rays
and magnetic resonance imaging over the first two years of disease,
Ann Rheum Dis 2001, 60: 859-868
2. Harrison B, Hutchinson C, Adams J etc Assessing periarticular
bone mineral density in patients with early psoriatic arthritis or
rheumatoid arthritis, Ann Rheum Dis 2002; 61: 1007-1011
3. Holstead-Jones D, Kong Y, Penninger J Role of RANKL and
RANK in bone loss and arthritis, Ann Rheum Dis 2002, 61(suppl II):
32-39
4. Lam J, Abu-Amer Y, Nelson C etc Tumour necrosis factor
superfamily cytokines and the pathogenesis of inflammatory osteolysis,
Ann Rheum Dis 2002, 61(suppl II): 82-83
5. Gravallese E Bone destruction in arthritis. Ann Rheum Dis 2002,
61(suppl II): 84-86
6. Yano K, Nakagawa N, Yasuda H etc Synovial cells from a patient
with rheumatoid arthritis produce osteoclastogenesis inhibitory factor/
osteoprotegerin: reciprocal regulation of the production by inflammatory
cytokines and basic fibroblast growth factor, J Bone Miner Metab 2001,
19: 365-372
7. Goldring S, Gravallese E Pathogenesis of bone erosions in
rheumatoid arthritis, Curr Opin Rheumatol 2000, 12: 195-159
8. O Gradaigh D, Ireland D, Bord S, Compston JE Joint erosion in
rheumatoid arthritis: interactions between tumour necrosis factor alpha,
interleukin 1, and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand
(RANKL) regulate osteoclasts, Ann Rheum Dis 2004, 63: 354-359
9. Danks L, Sabokbar A, Gundle R, Athanasou NA Synovial
macrophage-osteoclast differentiation in inflammatory arthritis, Ann
Rheum Dis 2002, 61: 916-21
10. Udagawa N The mechanism of osteoclast differentiation from
macrophages: possible roles of T lymphocytes in osteoclastogenesis, J
Bone Miner Metab 2003, 21: 337-343
11. Haynes DR Osteoprotegerin expression in synovial tissue from
patients with rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies and
osteoarthritis and normal controls, Rheumatology 2003, 42: 123-134
12. Saidenberg-Kermanach N, Cohen-Solal M, Bessis N, De
Vernejoul MC, Boissier MC etc Role for osteoprotegerin in
rheumatoid inflammation, Joint Bone Spine 2004, 71: 9-13
13. Mitani M, Miura Y, Saura R, Kitagawa A, Fukuyama T,
Hashiramoto A, Shiozawa S, Kurosaka M, Yoshiya S Estrogen
specifically stimulates expression and production of osteoprotegerin
from rheumatoid synovial fibroblasts, Int J Mol Med 2005, 15: 827-832
14. Ritchlin CT RANK, RANKL and OPG in inflammatory arthritis and
periprosthetic osteolysis, J Musculoskel Neuron Interact 2004, 4: 276-
284
15. Romas E, Sims NA, Hards DK, Lindsay M, Quinn JW, Ryan PF,
Dunstan CR, Martin TJ, Gillespie MT Osteoprotegerin reduces
osteoclast numbers and prevents bone erosion in collagen-induced
arthritis, Am J Pathol 2002, 161:1419-1427
16. Fuller K, Murphy C, Kirstein B etc TNF-alpha potently activates
osteoclasts, through a direct action independent of and strongly
synergistic with RANKL, Endocrinology 2002, 143: 1108-1118
17. Kobayashi K, Takahashi N, Jimi E etc Tumor necrosis factor
alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent
of the ODF/RANKL/RANK interaction, J Exp Med 2000, 191: 275-285
ciat mai mult cu durata bolii i tipul de tra-
tamente urmate.
3. Studiul sistemului OPG/RANK/RANKL per-
mite acumularea unor date ce vor fi necesare
aprofundrii nelegerii mecanismului de pro-
ducere a leziunilor osoase n bolile reumatice
de tip inflamator i la fundamentarea unor
noi perspective terapeutice.
18. Hsu SM, Raine L, Fanger H Use of ABC and unlabeled antibody
(PAP) procedures J Histoch Cytochem 1981, 29: 577-580
19. Saidenberg-Kermanach N, Corrado A, Lemeiter D, deVernejoul
MC, Boissier MC, Cohen-Solal ME TNF-alpha antibodies and
osteoprotegerin decrease systemic bone loss associated with
inflammation through distinct mechanisms in collagen-induced arthritis,
Bone 2004, 35: 1200-1207
20. Walsh NC, Gravallese EM Bone loss in inflammatory arthritis:
mechanisms and treatment strategies Curr Opin Rheumatol 2004, 16:
419-427.
21. Crotti T, Smith M, Weedon H etc Receptor activator NF-kB ligand
(RANKL) expression in synovial tissue from patients with rheumatoid
arthritis, spondylarthropathy, osteoarthritis and from normal patients:
semiquantitative and quantitative analysis, Crotti TN, Ahern MJ Ann
Rheum Dis 2002; 61: 1047-53
22. Lange K, Weedon H, Coleman M, Roberts-Thompson PJ,
HaynesDR, Smith MD Variability of RANKL and osteoprotegerin
staining in synovial tissue from patients with active rheumatoid arthritis:
quantification using color video image analysis, J Rheumatol 2003, 30:
2319-2324
23. Fonseca JE, Cortez-Dias N, Francisco A, Sobral M, Canhao H,
Resende C, Castelao W, Macieira C, Sequeira G, Saraiva F, da
Silva JA, Carmo-Fonseca M, Viana Queiroz M Inflammatory cell
infiltrate and RANKL/OPG expression in rheumatoid synovium:
comparison with other inflammatory arthropathies and correlation with
outcome, Clin Exp Rheumatol 2005, 23: 185-192
24. Skoumal M, Kolarz G, Haberhauer G, Woloszczuk W, Hawa G,
Klingler A Osteoprotegerin and the receptor activator of NF-kappa
B ligand in the serum and synovial fluid. A comparison of patients with
longstanding rheumatoid arthritis and osteoarthritis, Rheumatol Int.
2005 May 12
25. Page G, Miossec P RANK and RANKL expression as markers of
dendritic cell-T cell interactions in paired samples of rheumatoid
synovium and lymph nodes, Arthr Rheum 2005, 52: 2307-2312
26. Franck H, Meurer T, Hofbauer LC Evaluation of bone mineral
density, hormones, biochemical markers of bone metabolism, and
osteoprotegerin serum levels in patients with ankylosing spondylitis, J
Rheumatol 2004, 31: 2236-2241
27. Buckley KA, Fraser WD Receptor activator for nuclear factor
kappaB ligand and osteoprotegerin: regulators of bone physiology and
immune responses/potential therapeutic agents and biochemical
markers, Ann Clin Biochem 2002, 39: 551-556
28. Jimi E, Aoki K, Saito H, DAcquisto F, May MJ, Nakamura I,
Sudo T, Kojima T, Okamoto F, Fukushima H, Okabe K, Ohya K,
Ghosh S Selective inhibition of NF-kappa B blocks
osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo,
Nat Med 2004, 10: 617-624
29. Nakashima T, Wada T, Penninger JM RANKL and RANK as novel
therapeutic targets for arthritis, Curr Opin Rheumatol 2003, 15: 280-
287
30. Lee CK, Lee EY, Chung SM, Mun SH, Yoo B, Moon HB Effects
of disease-modifying antirheumatic drugs and antiinflammatory
cytokines on human osteoclastogenesis through interaction with
receptor activator of nuclear factor kappaB, osteoprotegerin, and
receptor activator of nuclear factor kappaB ligand, Arthr Rheum 2004,
50: 3831-3843
LUCRRI ORIGINALE
UN STUDIU PROSPECTIV, DESCHIS, CONTROLAT,
ASUPRA TRATAMENTULUI ORAL CU EXTRACT
NESAPONIFICABIL DE AVOCADO I SOIA LA
PACIENI CU SCLERODERMIE SISTEMIC
Carina Mihai, Jeni Chircu, Maria Magdalena Popescu, V. Stoica, t. ueanu
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie, Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino,
U.M.F. Carol Davila, Bucureti
Rezumat
Scopul prezentului studiu a fost de a cerceta eficacitatea i tolerabilitatea tratamentului oral cu extracte nesaponifiabile din uleiurile de
avocado i de soia (ENAS) (Piascledine, Laboratoires Pharmascience), 300 mg/zi doz unic, pe termen mediu, la pacieni cu
sclerodermie sistemic (ScS).
Pacieni i metode: Studiul a fost conceput ca prospectiv, deschis i controlat cu un grup martor, ct mai apropiat ca i caracteristici
de grupul tratat activ. Ca parametrul principal de studiu a fost ales scorul cutanat total (SCT), msurat dup metoda Rodnan modificat.
Material i metod: Au fost inclui 37 pacieni cu ScS (32 femei; 86%), cu vrsta medie 53,311,9 ani. Nu s-a putut atinge mrimea
dorit a eantionului (25 de pacieni pe grup) i reevaluarea dup trei luni a inclus numai 30 pacieni (16 tratai cu ENAS i 14 pacieni-
control), analiza statistic efectundu-se numai pentru acetia. n grupul ENAS au fost inclui semnificativ mai muli pacieni cu
activitate a bolii crescut fa de grupul martor, n ciuda repartiiei aleatorii a pacienilor n loturi.
Rezultate: Toi pacienii din grupul de tratament activ reevaluai la 3 luni au relatat o tolerabilitate excelent la medicamenul de studiu.
Modificarea SCT la 3 luni a fost redus la majoritatea pacienilor, nregistrnd uoare scderi, mai pronunat la grupul martor dect n
lotul ENAS, fr ca deosebirea s fie semnificativ statistic (-0,6 5,1 grup ENAS fa de -2,8 2,8 grupul martor (p=0,64). Nici n
variaia parametrilor-int secundari (scorul articulaiilor dureroase, cel al articulaiilor tumefiate, scorul contracturilor articulare,
distana minim index-palm, extensia palmar maxim i apertura oral) nu s-au relevat deosebiri semnificative ntre grupuri.
Concluzii: Studiul nu reuete s demonstreze vreun efect al ENAS la pacienii cu ScS, dar nu permite nici formularea unei concluzii
contrare. Este posibil ca activitatea mai mare a bolii in grupul ENAS s fi acionat n sensul atenurii eventualului efect.
Abstract
An open, prospective, controlled study of oral avocado-soybean unsaponifiables extract in patients with
systemic sclerosis
Objective: The present study was aimed to assess the efficacy and safety of oral avocado and soybean unsaponifiables (ASU)
(Piascledine, Laboratoires Pharmascience), 300 mg/day in a single dose for 3 months, in patients with SSc.
Patients and methods: The study has been designed as open, prospective and controlled with a SSc patient group similar to the
active treatment group. Both groups were receiving standard treatment. The main endpoint was the total skin score, assessed by the
modified Rodnan method (range 0-51).
Results: Thirty-seven SSc patients were included (32 females; 86%), aged 53.311.9 years. The aimed sample size could not be
reached (25 patients per study arm) and only 30 patients could be assessed after 3 months (16 ASU patients and 14 control patients).
The statistical analysis was performed only for the completers. Despite the random repartition of patients in the treatment groups, the
ASU group included significantly more patients with a higher disease activity. All ASU patients reassessed at 3 months reported
excellent tolerability of the study drug. Total skin score change at 3 months in most patients has been rather slight, tending to be larger
in the controls without reaching statistical significance (-0.6 5.1 in ASU vs. -2.8 2.8 in controls, p=0,64). Changes at 3 months in
secondary endpoints (tender and swollen joint counts, contractured joint counts, finger-to-palm distance, hand spread, oral aperture)
also didnt vary significantly among groups.
Conclusions: The study didnt succeed to show any efficacy of ASU in SSc patients but because of the small statistical power it doesnt
prove their lack of efficacy either. The higher disease activity in the active treatment group may have interfered with the results.
INTRODUCERE
Extractele nesaponifiabile (EN) din uleiurile de
avocado (A) i de soia (S), amestecate n proporie
de 1:2 (Piascledine, Laboratoires Pharmascience,
Courbevoie, France) au fost utilizate n tratamentul
bolilor de colagen i n special al sclerodermiei
sistemice (ScS) de peste 30 de ani (1, 2, 3) i sunt
aprobate n prezent n mai multe ri europene
pentru boala artrozic i parodontopatii (4, 5).
Uleiurile de soia i de avocado sunt distilate i prelu-
crate prin saponificare cu baze n soluie etanolic,
reziduurile nesaponifiabile fiind ulterior extrase pe
o coloan contra-curent cu ajutorul diclorurii de etil
(6, 7).
n literatura medical nu au mai aprut studii
asupra tratamentului cu extracte nesaponifiabile de
avocado i soia (ENAS) n sclerodermia sistemic
de mai mult de dou decenii. Date nepublicate
sugereaz c acestea sunt recomandae frecvent ca
tratament adjuvant al ScS n Frana, Polonia i
Romnia, n timp ce n alte ri europene ca Olanda,
Belgia i Germania sunt practic necunoscut n
arsenalul terapeutic al ScS. Scopul prezentului
studiu a fost de a cerceta eficacitatea i tolerabilitatea
ENAS (Piascledine) pe termen mediu, la pacienii
cu ScS.
PACIENI I METODE
Design. Studiul a fost conceput ca prospectiv,
deschis i controlat cu un grup martor, ct mai
apropiat ca i caracteristici de grupul tratat activ.
Ca parametru principal de studiu a fost ales scorul
cutanat total (SCT), msurat dup metoda Rodnan
modificat (8), cu valori posibile ntre 0 i 51. Para-
metri secundari au fost activitatea global a bolii
evaluat de investigator, scorul contracturilor articu-
lare, scorurile articulaiilor dureroase i respectiv
tumefiate, distana minim degete-palm, apertura
oral, extensia palmar maxim, indicele de disabi-
litate al chestionarului de evaluare a strii de sn-
tate (HAQ-DI) i scalele ScS-specifice adugate
acestuia de ctre Medsger i Steen (9).
Medicament. Medicamentul coninnd ENAS n
proporie A1S2 (Piascledine) a fost pus la dispoziie
prin amabilitatea companiei CSC Pharmaceuticals
Romnia i a fost administrat n doza de 300mg (1
capsul) zilnic, nghiit cu un pahar cu ap n timpul
mesei de prnz.
Pacieni. Unor pacieni cu ScS diagnosticat con-
form criteriilor ACR (10), alei la ntmplare (fiecare
al doilea pacient, n ordinea prezentrii la spital),
cu condiia s nu fi luat ENAS n ultimul an, li s-a
propus tratamentul oral cu ENAS pentru 3 luni.
Perioada de recrutare a durat 12 luni (februarie
2004-februarie 2005). Dup informare de ctre
investigator, pacienii i-au dat acordul de a intra
n studiu. Toi pacienii au primit n afara medica-
mentului de studiu medicaie specific, adaptat
individual n funcie de simptome i de activitatea
bolii, i au fost instruii s se protejeze mpotriva
frigului i s efectueze exerciii zilnice de mobilizare
a articulaiilor minilor.
Dup 3 luni (122 sptmni) s-a efectuat reeva-
luarea pacienilor, dup aceeai metod ca la intra-
rea n studiu, n plus fiind urmrit cu atenie
tolerabilitatea medicamentului.
Statistic. Pentru pragul semnificativitii statis-
tice a fost aleas valoarea alfa = 0,05 iar mrimea
eantionului a fost calculat pentru o putere a stu-
diului de 80% de a decela o diferen de 4 puncte
SCT ntre grupurile de pacieni. S-a obinut numrul
recomandat de 25 de pacieni per grup. Diferenele
ntre grupuri pentru parametrii numerici s-au evaluat
prin testul U Mann-Whitney, iar pentru parametrii
nominali sau categorici cu testul chi-ptrat. Analiza
a fost realizat cu ajutorul programului SPSS 11.0.
REZULTATE
Au fost inclui 37 de pacieni cu ScS care au
satisfcut criteriile ACR de clasificare pentru ScS.
Lotul a fost compus din 32 femei (86%) i 5 brbai
(14%), cu vrsta cuprins ntre 29 i 79 ani
(medieDS: 53,311,9 ani). Nu s-a putut atinge
mrimea dorit a eantionului (25 de pacieni pe
grup). Douzeci de pacieni au primit tratament cu
ENAS pe lng tratamentul standard adaptat
individual, iar ceilali 17 au primit tratament stan-
dard. Nici un pacient nu a primit tratament imuno-
supresiv sau glucocorticoizi n doz mare pe durata
studiului sau n anul anterior includerii n studiu.
Reevaluarea la 3 luni nu a fost posibil la 7 dintre
pacieni (4 cu ENAS i 3 din grupul martor), din
diferite motive (un deces n lotul martor, un accident
vascular cerebral i o fractur de old n lotul ENAS
i cte 2 retrageri din motive personale n fiecare
grup). n cele ce urmeaz, analiza statistic s-a
realizat lund n considerare numai pacienii reeva-
luai la 3 luni de la intrarea n studiu: 16 pacieni
tratai cu ENAS plus tratament standard individu-
alizat, i respectiv 14 pacieni-control, care au primit
numai tratament standard, individualizat.
Tabelul 1 prezint datele demografice i clinice
iar tabelul 2 ilustreaz valorile medii ale principalilor
parametri de studiu la prima evaluare a celor dou
grupuri de pacieni. Dei diferenele dintre grupuri
sunt n mare parte mici i majoritatea nesemnifi-
cative statistic, n grupul de tratament activ s-au
aflat semnificativ mai muli pacieni cu activitate
crescut a bolii (5 fa de 1 n grupul martor dup
clasificarea lor n ScS activ respectiv inactiv de
ctre investigator), semnificaia statistic fiind atins
pentru scorul activitii bolii calculat dup recoman-
drile Grupului European de Studiu al Sclero-
dermiei Sistemice (EScSG): 3,5 2,5 n grupul
ENAS fa de 1,1 1,1 n grupul martor, p<0,01 prin
test U Mann-Whitney, i pentru activitatea global a bolii
evaluat de investigator pe o scal analog-vizual (SAV)
de 100 mm (100 mm = activitate maxim): 48 12 n
lotul ENAS fa de 33 17 n lotul martor, p<0,02 prin
test U Mann-Whitney.
Toi pacienii din grupul de tratament activ reevaluai
la 3 luni au relatat o tolerabilitate excelent la
medicamenul de studiu.
Modificarea scorului cutanat total (SCT) la 3 luni a
fost redus, att la ntregul eantion ct i n fiecare grup
(figura1). n medie s-au nregistrat uoare scderi ale
SCT, mai pronunat la grupul martor dect n lotul tratat
cu ENAS, fr ca deosebirea dintre grupuri s fie
semnificativ statistic (-0,6 5,1 fa de 2,8 2,8,
p=0,64). Nici n variaia parametrilor-int secundari
(scorul articulaiilor dureroase, cel al articulaiilor
tumefiate, scorul contracturilor articulare, distana
minim index-palm, extensia palmar maxim i
apertura oral) nu s-au relevat deosebiri semnificative
ntre grupuri, remarcndu-se la majoritatea pacienilor
o uoar tendin de ameliorare a simptomelor cutanate
i articulare. Rezultatele sunt ilustrate n tabelul 3.
Trebuie menionat c pentru toi parametrii fizici
msurabili, cu excepia SCT, mediana variaiei ntre vizite
(pe grup i pe total) a fost zero, ceea ce arat c la peste
jumtate din pacienii din fiecare grup nu s-a produs
nici o modificare a parametrului sau scorului respectiv.
Mediana variaiei SCT a avut aceeai valoare, -2, n
ambele grupuri.
Tabelul 1.
Principalele date demografice i clinice ale celor 30 de pacieni cu sclerodermie sistemic
Lot ENAS
(n=16)
Lot control
(n=14)
p
Femei/ Brbai 14/2 13/1 NS
Vrsta medie n ani (DS; interval de valori) 52 (9,5; 37-79) 49 (10; 37-69) NS
Subset ScS-d/ScS-l 9/7 6/8
Durata medie a bolii de la stabilirea diagnosticului n ani (DS; interval de
valori)
5,6 (6,5; 0-24) 7,4 (8; 0-21) NS
Durata medie a bolii, de la primul simptom n ani (DS; interval de valori) 12,4 (16,6; 0-53) 12,6 (11,7; 0-42) NS
Fenomen Raynaud 16 14 NS
Afectare articular 6 5 NS
Afectare muscular 2 1 NS
Afectare digestiv 14 14 NS
Afectare pulmonar 12 6 NS
Afectare cardiac 5 4 NS
Afectare renal 0 0 NS
Activitate sczut/crescut a bolii 11/5 13/1 NS
Scorul EScSG al activitii bolii
medie (DS, interval de valori)
3,5 (2,5; 0-7,5) 1,1 (1,1; 0-3) 0,004
DS = deviaie standard; NS = nesemnificativ statistic; ScS-d, ScS-l = sclerodermie sistemic cu afectare cutanat difuz, respectiv limitat.
Figura 1.
Variaia scorului cutanat total (SCT) la cele dou grupuri
de pacieni cu sclerodermie sistemic dup 3 luni de
tratament.
Tabelul 2.
Principalii parametri de studiu la prima evaluare a celor
30 de pacieni cu sclerodermie sistemic
Criterii
Lot ENAS
(n=16)
Lot control
(n=14)
p
Scorul cutanat total
Rodnan-m
14,3 6,7 12,3 6,4 NS
Scorul articulaiilor
dureroase
0,9 2,2 0,6 1,3 NS
tumefiate
0,23 0,83 0,14 0,53 NS
Scorul contracturilor
articulare
9,2 11,9 1,8 3,5 NS
Distana degete-palm
medie(mm)
21 15 27 17 NS
Extensia palmar medie
(mm)
134 36 146 11 NS
Apertura oral (mm) 34 8 35 8 NS
NS = nesemnificativ statistic, prin test U Mann-Whitney
Rodnan-m = scorul cutanat total evaluat prin metoda Rodnan modificat
(referin 8)
Diferena n scorul EScSG de activitate a bolii s-
a meninut i la 3 luni semnificativ statistic: 4,2
2,4 n grupul ENAS fa de 1,0 1,2 n grupul
martor, p<0,001 prin test U Mann-Whitney. La fel
s-a meninut i diferena activitii globale a bolii
evaluate de investigator: 53 16 fa de 24 12,
p<0,001 prin test U Mann-Whitney. n schimb,
variaiile activitii bolii n decurs de 3 luni au fost
reduse i n privina lor deosebirile ntre grupuri au
fost nesemnificative. Evaluat de investigator pe
SAV de 100 mm, activitatea global a bolii a sczut
la ambele grupuri, mai pronunat la grupul martor.
Activitatea bolii msurat prin scorul recomandat
de EScSG precum i fatigabilitatea, evaluat de
pacient pe o SAV de 100 mm (100 mm = fatigabi-
litate maxim) au fost practic nemodificate la grupul
cu tratament activ i n uoar scdere la grupul
martor, din nou fr a atinge pragul semnificativitii
statistice.
Variaia durerii, a indicelui de disabilitate HAQ-DI
i a impactului funcional specific al bolii evaluat prin
cele 5 scale specifice propuse de Medsger i Steen,
dup 3 luni de tratament, a fost redus i deosebirile
dintre grupuri au fost nesemnificative statistic.
DISCUII I CONCLUZII
Acesta este primul studiu clinic prospectiv i
comparativ care urmrete eficacitatea tratamentului
cu ENAS n ScS folosind metodologia recomandat
de EScSG (12, 13) i este singurul de acest tip din
literatura de specialitate din ultimii 30 de ani. Rela-
tiva raritate a bolii nu a permis includerea unui
numr suficient de pacieni (25 pe grup) pentru a fi
atins nivelul de putere dorit (de 80%), dei perioada
de nrolare a pacienilor a fost de 12 luni.
Cu toate c pacienii au fost repartizai la ntm-
plare n cele dou grupuri, lotul de studiu a inclus
cazuri cu grad mai mare de severitate i de activitate
dect lotul martor, o diferen semnificativ statistic
fiind atins pentru scorul EScSG de activitate i
pentru activitatea bolii evaluat de investigator.
Majoritatea pacienilor din ambele grupuri a fost
ns reprezentat de cazuri de boal cu durat lung
de la debut i cu grad sczut de evolutivitate.
Toate aceste fapte au contribuit la rezultatul
inconcludent al prezentului experiment, care nici
nu demonstreaz c ENAS oral ar avea vreun efect
la pacienii cu ScS, dar nu permite formularea nici
unei concluzii contrarii. Astfel, n ambele grupuri
s-au nregistrat variaii ale scorului cutanat total,
parametrul-int al studiului, i variaii ale parame-
trilor secundari, la originea crora pot sta att trata-
mentul medicamentos urmat ct i tratamentul non-
farmacologic (exerciiile de mobilizare a articula-
iilor minilor) i chiar evoluia natural a bolii. n
grupul tratat cu ENAS este probabil ca activitatea
mai mare a bolii s fi acionat n sensul atenurii
eventualului efect al tratamentului.
Pentru demonstrarea eficacitii ENAS n ScS,
dovezile nu pot fi furnizate pe viitor dect prin
realizarea studiului n model randomizat, dublu-orb,
controlat contra placebo i cu eantion de pacieni
suficient de mare pentru atingerea puterii statistice
de 80%. De asemenea ar fi recomandabil inclu-
derea n studiu a unor pacieni cu ScS cu debut rela-
tiv recent (sub 4 ani) i cu grad crescut de activitate.
Tabelul 3.
Variaia principalilor parametri fizici studiai la cele dou
grupuri de pacieni cu sclerodermie sistemic n cele 3
luni de tratament
(Valorile reprezint variaia pe grup a parametrului
respectiv, ca medie aritmetic deviaie standard)
Criterii
Lot ENAS
(n=16)
Lot
control
(n=14)
p
Scorul cutanat total
Rodnan-m
-0,6 5,1 - 2,8 2,8 NS
dureroase
-0,4 4,3 -0,2 1,1 NS
tumefiate
-0,3 1,0 -0,1 0,6 NS
Scorul contracturilor
articulare
-1,6 6,7 -0,1 0,3 NS
Distana degete-palm
medie (mm)
-2 13 -5 9 NS
Extensia palmar
medie (mm)
4 13 0 8 NS
Apertura oral (mm) 0 3 0 4 NS
NS = nesemnificativ statistic, prin test U Mann-Whitney
Rodnan-m = scorul cutanat total evaluat prin metoda Rodnan modificat
(referin 8)
BIBLIOGRAFIE
1. Robert AM, Miskulin M, Godeau G, Robert L Pharmacologie du
tissus conjonctif. Action des insaponifiables davocat et de soja sur le
mtabolisme de la matrice intercellulaire, Gaz Med Fr 1975, 82: 2-6
2. Dupurrat B, Lamberton J-N Le traitement des sclrodrmies par
les insaponifiables dhuiles vgtales, Arch Belg Dermat Syphil 1970,
26: 271-277
3. Thiers H, Fayotte J, Zwingelstein G, Jouhanneteau J
Linsaponifiable dhuiles vgtales en solution alcooliques dans le
traitement des sclrodrmies et des tats apparents, IXme Congr
Ass Derm Syph Fr 1956;187-189
4. Maheu E, Mazires B, Valat J-P etc Symptomatic efficacy of
avocado/soya unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the
knee and hip: a prospecitve, randomized, double-blind, placebo-
controlled, multicenter clinical trial with a six-month treatment period
and a two-month follow-up demonstrating a persistent effect, Arthritis
Rheum 1998, 41: 81-91
5. Kerbel B, Clergeau-Guerithault S, Brion M A scanning electron
microscope study of experimental periodontal disease. Its induction and
inhibition, J Periodontol 1975, 46: 27-35
6. Farines M, Souier J, Rancurel A etc Influence of avocado oil
processing on the nature of some insaponifiable constituents, JAOCS
1995, 72: 473
7. Henrotin YE, Labasse AH, Jaspar J-M etc Effects of three
avocado/soybean unsaponifiable mixtures on metaloproteinases,
cytokines and prostaglandin E2 production by human articular
chondrocytes, Clin Rheumatol 1998, 17: 31-39
8. Clements PJ, Lachenbruch P, Seibold JR etc Inter- and
intraobserver variability of total skin thickness score (modified Rodnan
TSS) in systemic sclerosis, J Rheumatol 1995, 22: 1281-1285
9. Steen VD, Medsger TA Jr The value of the Health Assessment
Questionnaire and special patient-generated scales to demonstrate
change in systemic sclerosis patients over time, Arthritis Rheum 1997,
40: 1984-1991
10. Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatology
Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee.
Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis
(scleroderma), Arthritis Rheum 1980, 23: 581-590
11. Valentini G, Silman AJ, Veale D Assessment of disease activity,
Clin Exp Rheumatol 2003, 21 (suppl 29): S39-41
12. *** Manual of signs, symptoms, methods and procedures for the
assessment of the patient with systemic sclerosis, Clin Exp Rheumatol
2003, 21(suppl 29): S49-56
13. Valentini G, Medsger TA Jr, Silman AJ, Bombardieri S
Conclusions and identification of the core set of variables to be used in
clinical investigations, Clin Exp Rheumatol 2003, 21(suppl 29): S47-48
Screening-ul serologic pentru boala celiac la femei
cu osteoporoz n premenopauz
Un studiu recent efectuat pe 89
femei cu osteoporoz idiopatic n
premenopauz a relevat c 19%
dintre acestea aveau anticorpi anti-
gliadin IgA (AGA), iar jumtate
i anticorpi anti-endomisium IgA.
Boala celiac este frecvent infracli-
nic n forma sa adult, iar osteo-
poroza poate fi uneori singura sa
expresie. La femeile cu osteopo-
roz n premenopauz, testarea
AGA IgA i anti-endomisium ar
putea identifica o categorie impor-
tant de paciente la care abordarea
terapeutic este diferit.
Sursa: Armagan O, Uz T, Tascioglu F etc, Serological screening for celiac disease in premenopausal
women with idiopathic osteoprosis, Clin Rheumatol 2005, 24: 239-243
A trecut vremea terapiilor de fond clasice?
Aurul parenteral a fost introdus
n arsenalul terapeutic nc din
1920. O comparaie indirect a pa-
tru studii privind efectele srurilor
de aur (dou deschise, unul place-
bo-controlat i unul comparnd
aurul injectabil cu metotrexatul) i
alte cinci implicnd terapii biolo-
gice (trei placebo-controlate, unul
cu escaladare de doz i unul a-
vnd ca i comparator metotrexatul)
au artat, surprinztor, date simi-
lare, cu ameliorri de peste 50%
la 6 luni, ns cu instalarea mai
rapid a efectului pentru terapiile
anti-TNF. Datele trebuie ns in-
terpretate cu pruden, deoarece
metodologia de studiu a eficienei
terapiilor de fond s-a schimbat pe
parcursul timpului, iar informaiile
disponibile privesc doar numrul
de articulaii tumefiate, PCR i VSH
(modificrile radiologice fiind n
special greu de comparat ntre stu-
dii). Concluzia autorului este ace-
ea c medicamentele clasice au
nc un cuvnt de spus n trata-
mentul poliartritei reumatoide i c
ar trebui s rmn o parte impor-
tant a arsenalului terapeutic.
Sursa: Rau R, Have traditional DMARDs had their day? Efectiveness of parenteral gold compared to
biologic agents, Clin Rheumatol 2005, 24: 189-202
Vizitai site-ul
PREVALENA I TIPUL INFECIILOR
NESPECIFICE LA BOLNAVII CU LUPUS
ERITEMATOS
Anna Bir, Monica Copotoiu, Bernd Karola, Anca Cozo, Mirela Prvu,
H. Popoviciu, Rodica Sarchiz, Lia Georgescu
Clinica de Reumatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie, Trgu Mure
Rezumat
Obiective: Evaluarea prevalenei infeciilor nespecifice la bolnavii cu lupus eritematos (LE), urmrind frecvena, momentul apariiei (la
debut sau n cursul evoluiei), germenul patogen, localizarea, precum i stabilirea de corelaii cu parametrii biologici i tratamentul urmat.
Material i metod: Studiul a urmrit retrospectiv 67 de pacieni cu LE internai consecutiv n perioada 2002-2005. Grupul a fost
compus din 64 de femei i 3 brbai suferind de lupus eritematos sistemic (64 de cazuri) sau lupus discoid (3 cazuri). n afara
examinrilor curente practicate pentru evaluarea bolii de baz, au fost aplicate metode bacteriologice, parazitologice i imagistic i au
fost luate n considerare schemele terapeutice aplicate.
Rezultate: Au fost nregistrate 58 de infecii la 29 din bolnavi (43,28%), din care una la o pacient cu lupus discoid. Dintre acestea,
17 (29,31%) au fcut parte din tabloul inaugural al bolii. Infeciile bacteriene au fost cele mai frecvente, reprezentnd 63,79% din
numrul total de infecii, urmate de cele micotice (20,69%) sau virale (8,62%) i de infestaiile parazitare (6,9%). La 20,89% din bolnavi
s-a nregistrat creterea titrului ASLO. Din punct de vedere al localizrii, pe primul loc s-au situat infeciile respiratorii (34,48%) urmate
de infeciile urinare (32,76%) i de cele genitale (12,07%). La bolnavii cu LE care prezentau infecii, proteina C reactiv (PCR) a fost
evideniat ntr-un procent semnificativ mai mare de cazuri, n schimb leucopenia a fost mai rar. Nu au exitat modificri semnificative
ale VSH sau diferene importante n ceea ce privete factorul reumatoid ntre cele dou loturi. Frecvena infeciilor recurente a fost mai
mare n grupul bolnavilor care aveau n schema terapeutic pe lng corticosteroizi i ciclofosfamid sau azatioprin.
Concluzii: Prin frecvena i complicaiile pe care le pot induce, infeciile continu s reprezinte o problem important de diagnostic
i tratament precoce la bolnavii cu LE. Pe lng celelalte teste de activitate, PCR i numrul de leucocite pot constitui elemente
importante n diferenierea unui episod de activitate a bolii de o infecie, care poate mima uneori tabloul clinic al acestuia.
Cuvinte cheie: lupus eritematos, infecii
Abstract
Infections in lupus erythematosus patients
Objectives: To evaluate the prevalence, localization and etiology of nonspecific infections in lupus patients and to establish correlations
with biological parameters and previous treatments.
Patients and methods: This retrospective study was performed on 67 patients (64 females and 3 males) suffering from lupus
erythematosus (LE), 64 with systemic lupus erythematosus and 3 with discoid lupus, admitted and treated in a rheumatology ward.
Beside current investigations dedicated to the disease itself, bacteriological, serological and radiological examinations were used as well.
Results: Fifty-eight infections were diagnosed in 29 patients (43.28%) 17 of them (29.31%) being present at the onset of the LE.
Bacterial infections were the most commonly found (63.79%), followed by the fungal (20.69%), viral (8.62%) and parasitic (6.9%)
ones. Respiratory tract

infections were present in 34.48% of the cases, followed by urinary tract infections (32.76%). In patients with
infections, positive CRP was found more frequently than in non-infected patients, whereas leucopenia was rarely encountered. A
significant increase in the number of recurrent infections among LE patients with corticosteroids and immunosuppressive) treatment
(czclophosphamide, azathioprine) was observed.
Conclusions: Infections remain a serious and important cause of morbidity and mortality in patients with LE. Early diagnosis and
treatment of infections in those patients is a main concern of the clinician. Laboratory tests including white blood cell counts and CRP
may be useful to distinguish an infection from a lupus flare.
Keywords: lupus erythematosus, infections.
INTRODUCERE
Infeciile continu s reprezinte o cauz major de
morbiditate i mortalitate la pacienii cu lupusul erite-
matos sistemic (LES). n urm cu dou decenii
Lupus Survival Study Group gsea infeciile respon-
sabile pentru 31% din decesele nregistrate la 1103
pacieni cu LES. n ciuda progreselor fcute, studiile
recente au demonstrat c acest procent nu s-a
modificat semnificativ. Incidena infeciilor n rndul
pacienii cu LES variaz ntre 50 i 150 de episoade
la 100 de pacieni pe an (1, 2). Susceptibilitatea
crescut la infecii poate fi atribuit disfunciilor
sistemului imun din cadrul bolii, n combinaie cu
efectele terapiei imunosupresoare (3).
O alt problem este diferenierea dificil a mani-
festrilor clinice i paraclinice datorate infeciilor
de episoadele de activitate a bolii lupice.
Scopul acestei lucrri a fost: a) evaluarea preva-
lenei infeciilor nespecifice la bolnavii cu LE,
urmrind frecvena, momentul apariiei (la debut sau
n cursul evoluiei), germenul patogen i localizarea,
b) stabilirea de corelaii cu diferii parametrii biologici
i c) evaluarea relaiei cauzale tratament infecie.
LUCRRI ORIGINALE
MATERIAL I METOD
Studiul a fost efectuat retrospectiv pe un numr
de 67 de pacieni cu lupus, internai, diagnosticai
i tratai n cadrul Clinicii de Reumatologie Trgu
Mure, n perioada 2002-2005. Lotul a fost compus
din 64 de femei i 3 brbai cu vrste cuprinse ntre
15 i 74 de ani. Majoritatea bolnavilor sufereau de
LES, dar au existat i 3 cazuri de lupus discoid.
Diagnosticul de LES a fost stabilit pe baza criteriilor
ACR din 1982 revizuite n 1997, iar cel de lupus
discoid pe baza examenului clinic i, dup caz, a
datelor anatomopatologice.
Pacienii au fost mprii n dou loturi. n primul
lot au fost inclui cei care au prezentat una sau mai
multe episoade infecioase, iar n al doilea cei fr
infecii. Au fost luate n calcul infeciile nespecifice
simptomatice i asimptomatice diagnosticate n
cursul internrilor sau n perioada imediat prece-
dent acestora. Au fost evaluate datele anamnestice
i clinice obinute din foile de observaie clinic.
S-au urmrit o serie de parametri biologici (VSH,
PCR, numrul de leucocite, factorul reumatoid (FR),
anticorpii anti-ADN nativ (anti-ADNdc), titrul ASLO
etc) i, dup caz, investigaiile bacteriologice, viru-
sologice, parazitologice i imagistice efectuate.
Pentru a evalua impactul produs de episodul in-
fecios asupra parametrilor biologici, s-au comparat
valorile VSH, pozitivitatea PCR, FR i numrul de
leucocite al pacienilor din primul lot cu ocazia fiec-
rui episod infecios, cu cele ale bolnavilor din lotul al
doilea. Titrul anticorpilor anti-ADNdc a fost de
asemenea evaluat comparativ, pentru a vedea dac
acesta poate fi un element de difereniere al episodului
infecios de LE activ. Un alt obiectiv a fost urmrirea
schemelor terapeutice utilizate i aprecierea rolului pe
care acestea l-ar fi putut avea n favorizarea infeciilor.
REZULTATE
Analiza loturilor de bolnavi. Primul lot, care a
cuprins bolnavii cu unul sau mai multe episoade
infecioase, a numrat 29 de bolnavi (43,28%), al
doilea lot, fr infecii, 38 de bolnavi (56,72%). Nu
au existat diferene semnificative de vrst ntre cele
dou loturi, pacienii sub 45 de ani reprezentnd
62,07% din primul lot respectiv 60,53% din lotul
al doilea. Primul lot a fost compus exclusiv din
persoane de sex feminin, n al doilea raportul femei/
brbai a fost 35/3. Unul dintre cele 3 cazuri de
lupus discoid a fost inclus n primul lot, iar celelalte
dou n lotul al doilea.
Evaluarea prevalenei infeciilor nespecifice. Din
totalul de 67 de pacieni, 29 (43,28%) au prezentat
37 de episode infecioase cu unul sau mai muli
germeni patogeni, nregistrndu-se n total 58 de
infecii (figura 1). Dintre acestea 17 (29,31%) au
fcut parte din tabloul inaugural al bolii.
S-au nregistrat 37 (63,79%) infecii bacteriene,
12 (20,69%) micotice, 5 (8,62%) virale i 4 (6,9%)
parazitare (figura 2).
Figura 2.
Tipul infeciilor la bolnavii lupici (N= 58)
Figura 1.
Prevalena infeciilor la bolnavii cu lupus eritematos
(N= 67)
Infeciile respiratorii au reprezentat 34,48% din
numrul total de infecii (figura 3), germenii pato-
geni izolai fiind stafilococul auriu (11 cazuri), strep-
tococul piogen beta-hemolitic (2 cazuri) i Candida
albicans (5 cazuri). Au existat dou cazuri de in-
fecie respiratorie cu germen necunoscut.
Figura 3.
Localizarea infeciilor la bolnavii cu lupus (N= 58)
Infeciile urinare au fost prezente n 19 cazuri,
reprezentnd 32,76% din totalul celor nregistrate.
Germenii patogeni cauzatori au fost: Escherichia
coli (5 cazuri), streptococi (piogen, beta-hemolitic,
viridans, agalactiae (5 cazuri), Proteus vulgaris (3
cazuri), Klebsiella (1 caz) i Chlamidia (1 caz). Au
fost nregistrate 4 infecii urinare de etiologie nepre-
cizat. Una dintre infeciile urinare cu Escherichia
coli a survenit la o pacient cu lupus discoid. Col-
pitele au fost prezente n 7 cazuri (12,07%) fiind
de origine micotic n patru cazuri, bacterian n
dou i trichomoniazic ntr-un caz.
Infeciile virale au reprezentat 8,62% i au fost
diagnosticate pe baza serologiei pozitive. Agenii
cauzali au fost: virusul hepatitei B, virusul hepatitei
C, virusul Epstein-Barr i virusul citomegalic (n 2
cazuri). Infestaiile parazitare au fost produse de
Dipylidium caninum (2cazuri), Trichomonas vagi-
nalis i Ascaris lumbricoides. Ele au reprezentat
6,9% din numrul total de infecii.
La 20,89% din bolnavi s-a nregistrat creterea
titrului ASLO.
Stabilirea de corelaii episod infecios para-
metrii biologici (figura 4)
Figura 4.
Corelaia infeciilor cu parametri biologici la bolnavii
lupici
Comparnd valorile VSH la pacienii din primul
lot, cu infecii n timpul celor 37 de episoade infec-
ioase, cu cele ale bolnavilor din lotul al doilea s-au
constat c VSH a avut valori de peste 20mm/h n 26
de cazuri din ambele loturi (lotul 1: 26/37; 70,27%,
lotul 2: 26/38; 68,42%), iar peste 50mm/h n 6 cazuri
n lotul 1 (16,22%) i la 10 bolnavi din lotul 2 (26,31%).
n primul lot PCR a fost prezent mai frecvent
(14/37; 37,83%) comparativ cu lotul al doilea (5/
38; 13,16%).
Leucopenia a fost prezent n 4 cazuri din lotul 1
(10,81%) i n 8 cazuri din lotul 2 (21,05%). Leuco-
citoza n schimb a fost mai frecvent n lotul 1 (4/
37; 10,81%) fa de lotul 2 (1/38; 2,63%).
Nu s-au constatat diferene n ceea ce privete
pozitivitatea factorului reumatoid ntre cele dou loturi
(12/37; 32,43% lotul 1 versus 11/38; 28,95% lotul 2).
Anticorpii anti-ADNdc au depit valorile normale
n 18 (60%) din cele 30 de cazuri n care au fost deter-
minai n lotul 1 i n 16 din 26 (61,54%) n lotul 2.
Evaluarea corelaiei tratament infecie (figura 5)
Figura 5.
Infeciile i tratamentul bolii lupice
Infeciile au aprut la 11 (52,38%) dintre bolnavii
aflai sub corticoterapie i la 4 (57,14%) dintre cei
care aveau n schema terapeutic corticosteroizi
(CS) asociai cu un imunosupresor (azatioprin, ci-
clofosfamid sau ciclosporin A. La bolnavii care
din motive variate (intoleran, contraindicaii, com-
plian deficitar sau cazuri aflate la debut) nu erau
sub tratament cu CS sau cu imunodepresoare, in-
feciile au fost semnalate n 14 (40%) cazuri. Nici
unul dintre bolnavii (4 cazuri) aflai sub tratament
cu hidroxiclorochin CS nu a prezentat vreun
episod infecios. Din cei 5 bolnavi care au avut mai
multe episoade infecioase, 4 aveau n schema
terapeutic CS + un imunosupresor (2 azatioprin,
2 ciclofosfamid) iar un bolnav numai CS.
DISCUII
Studiile clinice efectuate pe un numr mare de
bolnavi, au demonstrat c infeciile sunt prezente
la 14- 45% din pacienii cu LES i reprezint prima
sau a doua cauz de deces (2, 4, 5). n grupul studiat
de noi, la 43,28% din pacieni au fost nregistrate
58 de infecii. Dintre acetia, 17,24% au avut mini-
mum dou episoade infecioase. Au existat de ase-
menea infecii asociate mai ales cu stafilococ auriu
i Candida. Numeroase studii au artat incidena
crescut a infeciilor nozocomiale cu stafilococ i a
infeciilor oportuniste cu Candida la bolnavii cu
LES (4). Bacteriile au fost i n studiul nostru agenii
cauzali principali, fiind responsabile pentru 63,79%
din numrul total de infecii.
n majoritatea studiilor, cele mai frecvente infec-
ii nregistrate au fost cele urinare, urmate de cele
respiratorii (2). Rezultate similare s-au obinut i n
prezentul studiu: 34,48% infecii respiratorii i
32,76% infecii urinare. Escherichia coli pare s
fie germenul patogen cel mai frecvent incriminat
pentru infeciile urinare (2). n cazul nostru a fost
responsabil de 5 din cele 15 cazuri de infecie
urinar cu agent cauzal determinat.
Infeciile pot fi parte integrant al tabloului ina-
ugural al bolii lupice, 29,31% fiind prezente la debut.
Cauza susceptibilitii crescute la infecii este
reprezentat n parte de numeroasele disfuncio-
naliti celulare i umorale prezente la bolnavii cu
lupus, iar pe de alt parte se datoreaz efectului
tratamentului imunosupresor (6). Splina joac un
rol important n clearence-ul bacteriilor opsonizate
cu anticorpi i fraciunea C3 a complementului, mai
ales a celor ncapsulai (Streptococcus pneumoniae,
Neisseria meningitidis). Afectarea funciei splenice
n LES a fost descris pentru prima dat din 1979.
Hiposplenismul funcional, hipocomplementemia
cronic cu scderea fraciunilor C3 i C4 i pertur-
barea opsonizrii complexelor imune, scderea re-
ceptorilor pentru complement de tip 1 de pe supra-
faa eritrocitelor, fagocitoza alterat, deprimarea
numeric i funcional a leucocitelor NK par s
fie factori adiionali responsabili de cretea riscului
infecios la bolnavii cu LES (7, 8). La rndul lor,
agenii infecioi prin activarea sistemului imun i
explozia de citokine proinflamatoare pot agrava LES.
Pornind de la premisa c infeciile pot mima ta-
bloul clinic al LES activ, s-a ncercat gsirea unor
parametri biologici care s permit diferenierea
celor dou entiti, asemntoare din punct de ve-
dere clinic. Leucopenia este n general sugestiv
pentru LE activ sau infeciile virale, iar leucocitoza
pentru infeciile bacteriene. PCR prezint valori
normale chiar n formele active de boal lupic,
nivelul ei crescnd cu ocazia infeciilor supra-
adugate. FR poate fi prezent n infecii, dar i n
30% din cazurile de LES. AAN pot fi prezeni i ei
n cadrul unor infecii virale sau procese inflama-
toare cronice. Anticorpii anti-ADNdc n titru mare
i prbuirea nivelului seric a fraciunilor C3, C4
ale complementului reflect n general activitatea
bolii lupice, mai ales la pacienii cu nefrit (9, 10).
n studiul nostru, numrul de leucocite i PCR s-au
dovedit a fi parametri utili n diferenierea episodului
infecios de manifestrile de LES activ. S-au nregistrat
diferene minore n procentul de anticorpi anti-
ADNdc n titru mare gsit la cele dou loturi. Aceasta
poate fi explicat n parte prin numrul mare de
bolnavi (mai ales n lotul 2) la care nu s-au deter-
minat aceti anticorpi. Rezultate similare au fost n-
registrate i de Hidalgo-Tenorio i col (2). Probabil
aprecierea combinat a titrului anticorpilor anti-
ADNdc cu nivelul fraciunilor C3, C4 ar avea o
valoare discriminatoare mai mare.
Majoritatea studiilor care au urmrit factorii de
risc infecioi, au subliniat rolul favorizant al corti-
coterapiei i al tratamentului imunosupresor cu ci-
clofosfamid, azatioprin, metotrexat, sau danazol
(2, 4,11). Ciclofosfamida crete riscul infecios prin
leucopenia pe care o induce. Corticoterapia pe lng
deprimarea capacitii de aprare a organismului
poate atenua tabloul clinic al infeciilor. n prezentul
studiu, la pacienii care aveau tratament combinat
CS + imunodepresoare (ciclofosfamid sau azatio-
prin) procentul de infecii a fost mai mare i infec-
iile recurente mai frecvente.
Se poate considera c, pe lng boala n sine,
tratamentul are un rol de jucat n creterea suscepti-
bilitii la infecii. n acest context trebuie acordat
o atenie sporit prevenirii infeciilor la bolnavii
lupici, prin cateva msuri: evitarea contactului cu
persoane infectate, utilizarea judicioas a CS i al
agenilor imonudepresori, vaccinare antipneumo-
cocic, profilaxie antimicrobian cu ocazia unor
proceduri asociate cu bacteriemie temporar precum
i la cei cu susceptibilitate nalt la anumite infecii,
diagnosticarea i tratarea prompt a acestor infecii
conform antibiogramei, evitarea medicamentelor
inductoare etc (4, 7,10).
CONCLUZII
1. Aproape jumtate dintre bolnavii cu LE pre-
zint unul sau mai multe episoade infecioase,
majoritatea bacteriene, cu localizare mai frec-
vent pe aparatul respirator, unele dintre aces-
tea fiind inaugurale.
2. Numrul de leucocite i PCR reprezint ele-
mente importante n diferenierea infeciei de
un episod de activitate a bolii lupice.
3. Infeciile bolnavilor lupici pot fi puse n relaie
cu tratamentul corticoterapic i/sau imunode-
presor.
BIBLIOGRAFIE
1. Gilliland WR, Tsokos GC Prophylactic use of antibiotics and
immunisations in patients with SLE, Ann Rheum Dis 2002, 61: 191-192
2. Hidalgo-Tenorio C, Jimnez-Alonso J, de Dios LJ etc Urinary tract
infections and lupus erythematosus, Ann Rheum Dis 2004, 63: 431-437
3. Paton NI Infections in systemic lupus erythematosus patients, Ann
Acad Med Singapore 1997, 26: 694-700
4. Nol V, Lortholary O, Casassus P etc Risk factors and prognostic
influence of infection in a single cohort of 87 adults with systemic lupus
erythematosus, Ann Rheum Dis 2001, 60: 1141-1144
5. de Rabago E, Gonzales-Montagut C, Lopez-Longo J etc
Survival and cause of death in patients with systemic lupus
erythematosus, Abstr in: Ann Rheum Dis 2005, 64 (Suppl III): 243.
6. Iliopoulos AG, Tsokos GC Immunopathogenesis and spectrum of
infections in systemic lupus erythematosus, Semin Arthr Rheum 1996,
25: 318-836
7. Hepburn AL, Davies KA Infection and SLE, Ann Rheum Dis 2002,
61: 668-669
8. Mackenzie AR, Laing RBS, MacDonald AG etc Pneumococcal
septicaemia in a patient with systemic lupus erythematosus, Ann
Rheum Dis 1997, 56: 403-404
9. Hahn HB Systemic lupus erythematosus, in: Harrisons Principles of
Internal Medicine, 14th Edition, CD-ROM
10. Ionescu R, Popescu E Lupusul eritematos systemic, n: Pun R.
Tratat de Medicin Intern, Reumatologie, Editura Medical,
Bucureti, 1999: 871-911
11. Le Moing V, Leport C Infections and lupus, Rev Prat. 1998, 48: 637-642
BOAL STILL A ADULTULUI LA O PACIENT CU
SCLERODERMIE SISTEMIC
Ileana Nicoar, Simona Rednic, Laura Damian, Laura Muntean, Ioana Felea,
Simona Prau
Centrul de cercetri n boli reumatologice, Clinica Reumatologic, U.M.F. Iuliu Haieganu,
Cluj-Napoca
INTRODUCERE
Boala Still a adultului (BSA) este o afeciune in-
flamatorie sistemic rar, de etiologie necunoscut,
care afecteaz predominant adultul tnr. Nu exist
un test unic de diagnostic i ca atare diagnosticul
este formulat prin excludere. Dei au fost citate cazuri
de asociere a BSA cu alte afeciuni autoimune (ex
sindrom Sjogren, fenomen Raynaud, arterita Takayasu
etc.) n literatur nu a fost comunicat asocierea cu
sclerodermia sistemic (SDS) (1).
PREZENTAREA CAZULUI
Pacienta V.I., n vrst de 52 ani, pensionar
din mediul urban, era cunoscut cu SDS difuz din
februarie 2001. Boala a evoluat lent favorabil, cu
ameliorarea manifestrilor cutanate i fr afectare
visceral semnificativ. Medicaia urmat n ulti-
mele luni a fost cu azatioprin 150mg/24h i pento-
xifilin 800mg/24h. n luna decembrie 2004 a prezentat
o erupie cutanat maculo-papular nepruriginoas,
localizat pe trunchi i membre, cu accentuare ves-
peral, asociat cu artralgii cu caracter inflamator
pe articulaiile mici ale minilor, frisoane i ascen-
siuni febrile nocturne (38-39C). n evoluie au ap-
rut i alte manifestri sistemice: transpiraii intense,
inapeten i scdere ponderal (7 kg/1lun).
Pacienta s-a internat n Clinica Dermatologic
unde au fost efectuate teste alergologice i screening
infecios (conform biletului de ieire), cu rezultate
negative. S-a instituit tratament cu antibiotice cu
spectru larg, dar fr ameliorarea acuzelor. Urmare
a unui consult, se decide transferul la Clinica Reu-
matologic, la 5 sptmni de la debutul acuzelor.
La internare, pacienta prezenta febr intermitent
cotidian, cu ascensiuni nocturne de peste 38C,
facies sclerodermiform, teleangiectazii faciale, scle-
rodactilie, fenomen Raynaud, erupie maculo-papu-
lar diseminat, evanescent, nepruriginoas, care
se accentua concomitent cu ascensiunile febrile
(figura 1). Alte modificri relevate de examenul o-
biectiv au fost: un placard violaceu de 8/10 cm, bine
delimitat, localizat la nivelul braului stng i o ade-
nopatie latero-cervical, cu ganglioni de 0,5/1cm,
de consisten moale, insensibili la palpare.
Figura 1.
Erupia cutanat maculo-papular diseminat,
evanescent
a
b
c
Diagnosticul de etap a fost de sindrom febril
prelungit de etiologie necunoscut. Apariia acestuia
la o pacient cu SDS ne-a sugerat urmatoarele
posibiliti etiologice: a) boal infecioas, b) hemo-
patie malign, c) neoplazie ocult sau intricarea cu
o alt colagenoz sau vasculit.
Pentru precizarea etiologiei infecioase s-au efec-
tuat o serie de investigaii, care au evideniat un
sindrom inflamator nespecific, exprimat (VSH =
100mm/h, proteina C-reactiva = 12,8mg/100ml),
cu leucocitoz de 15.400/mmc, fr alterarea rapor-
tului ntre elementele periferice din seria alb (poli-
morfonucleare neutrofilre 60%, limfocite 38%, mo-
nocite 2%). S-a diagnosticat o anemie uoar (he-
moglobina = 10,2 g/100ml, hematocrit = 32%). Cul-
turile bacteriene efectuate urocultura, coprocul-
tura, exudatul faringian i ase hemoculturi au
fost negative. n plus, procalcitonina a fost negativ,
ceea ce ne-a ndeprtat de etiologia bacterian. Sero-
logia pentru hepatitele virale B i C, citomegalovirus,
precum i testul HIV au fost de asemenea negative.
Nu s-au evideniat focare dentare sau afeciuni ORL.
Ecografia tridimensional transtoracic nu a gsit
semne de endocardit bacterian sau de colecie
pericardic, ci doar o insuficien tricuspidian de
gradul I i uoar disfuncie diastolic, fr cores-
pondente clinice.
Au fost efectuate o serie de investigaii pulmo-
nare, pentru a exclude o patologie infecioas sau
neoplazic la acest nivel, ca posibil cauz de sin-
drom febril prelungit. Radiografia toracic a depistat
un desen interstiial accentuat, fr alte elemente
care s sugereze existena unor leziuni active pleu-
ro-pulmonare, aspect confirmat i de tomografia
computerizat pulmonar. Bronhoscopic nu s-au
depistat leziuni. Lavajul bronhoalveolar a evideniat
puine elemente celulare, cu un raport intercelular
normal (limfocite 34%, macrofage 65%, polimorfo-
nulcleare neutrofuile 1%). Culturile pentru bacilul
Koch, efectuate din sput i lavaj bronic, au fost
negative, la fel i intradermoreacia la tuberculin
PPD.
Tabloul sanguin periferic a evideniat leucocitoz
i anemie, ambele moderate, fr alte elemente care
s ridice suspiciunea de afectare hematologic. S-a
practicat i biopsia unui ganglion latero-cervical.
Histologic, la acest nivel era prezent un minim in-
filtrat inflamator nespecific. n aceste condiii biop-
sia medular nu a fost considerat necesar.
Screening-ul neoplazic a inclus: ecografia abdo-
minal, care a evideniat uoar splenomegalie
(12,5 cm), fr adenopatie intraabdominal, ecogra-
fia tiroidian, mamografia i consultul ginecologic,
la care nu s-au gsit modificri. Investigarea endos-
copic a tubului digestiv nu s-a efectuat din cauza
absenei totale a acuzelor din aceast sfer.
A fost luat n discuie i asocierea unei alte boli
de colagen la SDS. Investigaiile imunologice au
evideniat prezena unui sindrom disimunitar,
interpretabil doar n contextul sclerodermiei (C3 =
82 mg/100ml, C4 =19 mg/100ml, absena facto-
rului reumatoid IgM, anticorpi antinucleari prin
imunofluorescen prezeni n titru de 1/320 cu as-
pect nucleolar, anticorpi anti-Scl70 abseni). Biopsia
cutanat efectuat la nivelul placardului anterior
descris a evideniat existena dermului sclerotic cu
benzi groase de esut conjunctiv, aspect compatibil
cu SDS i moderat infiltrat perivascular, aspect ne-
specific, insuficient pentru diagnosticul de vasculit
(figura 2).
Figura 2.
Biopsia cutanat: derm sclerotic, cu benzi groase de
esut conjunctiv i moderat infiltrat inflamator
perivascular
Restul investigaiilor biochimice au fost n limite
normale, cu excepia feritinei a crei valoare a fost
mult crescut: 3.605 microg/l (VN ntre 0-200
microg/l).
Dup excluderea unei neoplazii, hemopatii sau
boli infecioase, am formulat diagnosticul de boala
Still a adultului, aprut la o pacient cu SDS. Argu-
mentele clinice i biologice pentru acest diagnostic
au fost: erupia maculo-papular evanescent, aso-
ciat cu ascensiuni febrile de peste 38C, artralgiile,
adenopatia inflamatorie, splenomegalia, leucocito-
za, absena factorului reumatoid i valorile mult
crescute ale feritinei serice.
Tratamentul aplicat a constat din trei puls-uri cu
1500 mg metilprednisolon, sub care evoluia a fost
rapid favorabil, cu atenuarea pn la dispariie a
erupiei, remisiunea febrei i a acuzelor generale
(figura 3).
Criterii majore (2 puncte):
Febr > 39C
Artrite/artralgii
FR < 1/80
ANA <1/100
Criterii minore (1punct):
Leucocitoza > 15.000
Rash evanescent
Hepatosplenomegalie/adenopatie
Serozit
Diagnosticul este probabil dac sunt cumulate
10 puncte n 12 sptmni de observaie i este con-
siderat cert, dac exist 10 puncte dup 6 luni. Pa-
cienta noastr a cumulat 10 puncte dup 12 spt-
mni de observaie. n cazul prezentat, dintre crite-
riile majore, titrul AAN a fost modificat datorit
SDS, iar artralgiile au fost mult timp interpretate tot
n cadrul bolii de fond. Absena artritei patente a
fost un alt criteriu care ne-a ndeprtat iniial de
diagnosticul de BSA, dar se citeaz existena a 5%
cazuri de BSA fr artrit (1).
Pe de alt parte, prezentarea clinic este adesea
incomplet, dar chiar n prezena tuturor semnelor,
diagnosticul este greu de afirmat cu certitudine, cu
att mai mult cu ct nu exist manifestri patogno-
monice i BSA este adesea un diagnostic de exclu-
dere (10). n multe situaii, ca i n cazul nostru de
altfel, diagnosticul a fost ntrziat datorit manifes-
trilor pleiomorfe i investigaiilor numeroase i
costisitoare care se impun pentru excluderea infec-
iilor sau neoplaziilor (1).
Valoarea crescut a feritinei a fost unul dintre
elementele de laborator care ne-a condus ctre acest
diagnostic. Studii recente au constatat existena unei
corelaii ntre valoarea crescut a feritinei i BSA unde
s-au nregistrat valori de pn la 80.000 microg/l (4,
5, 11, 12). Feritina este un reactant de faz acut,
care poate fi crescut i n alte situaii cum ar fi: hemo-
cromatoza, starea posttransfuzional, neoplaziile,
limfoamele, infeciile cronice, hepatitele, sindromul
hemofagocitar, artrita reumatoid, lupusul erite-
matos sistemic. n BSA valorile sunt ns mult mai
mari. Creterea valorilor feritinei ar fi determinat
de stimularea sintezei acesteia aflat sub control
citokinic (IL-1,IL-6, IL-18) i a glicozilrii deficitare
de la nivelul sistemului reticuloendotelial (13). Tot
citochinele, prin descrcarea lor circadian, sunt
responsabile de ascensiunile febrile i de alte mani-
festri paroxistice din BSA. S-a constatat c va-
loarea feritinei glicozilate (FG) este i mai specific,
aceasta fiind mai puin influenat de inflamaie i
deci mai util n diagnosticarea unor forme atipice
de boal. n mod normal, FG este mai mare de 50%,
iar n BSA valoarea acesteia este <20% din valoarea
Figura 3.
Curba febril: temperatura msurat zilnic la orele 8 i
20 arat valori crecute seara, care se remit spre
diminea. Dup iniierea puls-urilor cu corticoizi, febra
s-a remis rapid.
DISCUII
BSA este o afeciune inflamatoare sistemic rar,
care apare n proporie egal la brbai i femei.
Afecteaz tipic adultul tnr (76% din cazuri apar
ntre 16-35 ani, dar n mai puin de 10% boala de-
buteaz la persoane de peste 50 ani (1, 2, 3). Au
fost citate cazuri de BSA aprute la vrstnici (peste
80 ani), dar diagnosticul este mai greu de formulat
la aceast vrst din cauza comorbiditilor,
afectrii cutanate atipice i hiporeactivitii generale
a vrstnicilor, manifestat prin ascensiuni febrile
mai puin semnificative (4). La vrsta bolnavei de
52 de ani, boala Still nu a fost prima suspiciune
diagnostic n cazul nostru.
BSA se poate prezenta sub diverse forme: afec-
iune sistemic, afectare pur cutanat sau sindrom
febril de etiologie necunoscut (5). Aceasta este cea
mai frecvent cauz reumatologic de febr de
origine necunoscut (6, 7, 8). Criteriile de diagnostic
pentru BSA sunt cele propuse de Cush i Yamaguchi
(1, 9).
total a feritinei (4). Nivelul feritinei este important
i n monitorizarea bolii, aceasta scznd odat cu
remisia acuzelor i a febrei (4).
Aspectul infecios al pacienilor cu BSA, im-
pune excluderea unor afectiuni determinate de
ageni patogeni ca virusul Epstein-Barr, Coxsackie
B4, ECHO, hepatitic B, HIV, urlian, adenovirusuri,
adenocitomegalic, parvovirusuri, Borrelia, Bruce-
lla, Yersinia, Mycoplasma, Toxoplasma gondii, fapt
care ar intrzia diagnosticarea bolii. Infeciile pot fi
trigger-i sau ageni etiologici pentru BSA. Este de
menionat n special susceptibilitatea crescut a
pacienilor la infecia cu virus rubeolic i Toxoplas-
ma gondii sau incapacitatea acestora de a eradica
virusul din monocite sau limfocitele B (14, 15).
Susceptibilitatea la infecii ar putea fi crescut i in
cazul pacientei noastre, care e imunodeprimat att
de boala de baz, ct i prin terapie.
Examenul histopatologic al ganglionului cervical
infirm i un posibil caz de sindrom Kikuchi. Acesta
se prezint ca o limfadenit necrozant, localizat
n special cervical, la femei, cauzat de diverse afec-
iuni virale, care asociaz febra, rash-ul, hepatosple-
nomegalia, VSH crescut i leucopenia (16, 17).
Imposibilitatea evidenierii unui agent infecios,
lipsa de rspuns la tratamentul antibiotic, valoarea
normal a procalcitoninei i rspunsul prompt la
corticoizi ar fi un argument suplimentar n favoarea
diagnosticului de BSA (1, 11, 13).
Apariia precoce a artritei, localizat axial, in
special la nivelul centurii pelviene i scapulare, pre-
zena rash-ului cutanat la debut i rspunsul tardiv
la corticoizi sunt argumente de prognostic nefa-
vorabil, care indic evoluia spre cronicizare a bolii
(1, 5, 11, 18, 19). n cazul prezentat, absena artritei
i rspunsul prompt la corticoizi sugereaz un prog-
nostic mai degrab favorabil.
PARTICULARITILE CAZULUI
Considerm c particularitile cazului ar fi:
Apariia BSA la o pacienta cu SDS, acesta fiind,
dup cte tim, primul caz care se prezint
cu aceast asociere.
Vrsta relativ avansat de apariie a BSA.
Absena artritei patente i interpretarea iniial
a acuzelor articulare n cadrul bolii de baz.
Prezena unui titru preexistent de AAN cu
aspect caracteristic SDS.
BIBLIOGRAFIE
1. Cush JJ, Medsger TA, Christy WC etc Adult onset Stills disease:
clinical course and outcome, Arthritis Rheum 1987, 30: 186-194
2. Steffe LA, Cooke CL Stills disease in a 70-year-old woman, JAMA
1983, 249: 2062-2063
3. Wouters J, Van Rijswijk M, Van de Putte L Adult onset Stills
disease in the elderly: a report of two case, J Rheumatol 1985, 12:
791-793
4. Hamidou MA, Denis M Usefulness of glycosylated ferritin in atypical
presentations of adult onset Stills disease. Ann Rheum Dis 2004, 63:
605
5. Richard H, Evans RE Mansel P Pyrexia of unknown origin, Brit
Med J 1997, 314:583
6. Petersdorf RG Fever of unknown origin: an old friend revisited, Arch
Intern Med 1992, 152: 21-22
7. Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG Fever of
undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases 1970-1980,
Medicine 1982, 61: 269-292
8. Kashiwagi H Fever of unknown origin: a changing diagnostic
spectrum, Intern Med 1994, 2: 65-66
9. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R etc
Preliminary criteria for classification of adult Stills disease, J
Rheumatol 1992, 19: 424-301
10. Fautrel B Adult Onset Stills Disease, Orphanet Encyclopedia,
2004
11. Ohta A, Yamaguchi M, Kaneoka H Adult Stills disease: review of
228 cases from the literature, J Rheumatol 1987, 14: 1139-1146
12. Schwarz-Eywill M, Heilig B, Bauer H etc A. Evolution of serum
ferritin as a marker for adult Stills disease activity, Ann Rheum Dis
1992, 51: 683-685
13. Vinod C, Amita A Adult Onset Stills Disease, Case reports. J
Indian Rheumatol Assoc 2002, 10: 19-21
14. Francisco JE, Oscar L, Tomas F, Agusti S Rubella infection in
adult onset Stills disease, Ann Rheum Dis 2000 59: 49033
15. Wouters JM, van der Veen J, van de Putte LB, de Rooy DJ
Adult onset Stills disease and viral infections, Ann Rheum Dis 1988,
47: 764-767
16. Malathi S, Varadharajan R Kikuchis Disease: case reports, Indian
Ped 2004, 41: 192
17. Van de Putte LB, Wouters JG Adult onset Stills disease, in:
Sturrock RD, Rheumatic Manifestations of Haematological Disease,
Baillire Tindall, London, 1991: 263-285
18. Wouters JM, van de Putte LB Adult onset Stills disease: clinical
and laboratory features, treatment and progress of 45 cases, Quart J
Med 1986, 61: 1055-1065
19. Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F etc Adult Stills disease:
manifestations, disease course, and outcome in 62 patients, Medicine
1991, 70: 118-136
Vizitai site-ul
SPONDILARTROPATIE OCRONOTIC
ETICHETAT CA SPONDILIT ANCHILOPOETIC
Anna Bir, Monica Copotoiu, Anca Cozo, Mirela Prvu, H. Popoviciu,
Rodica Sarchiz, Lia Georgescu
Clinica de Reumatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie, Trgu Mure
PREZENTAREA CAZULUI
Pacienta V.M. n vrst de 61 de ani, provenind
din mediul rural, a fost internat n luna martie 2005,
pentru urmtoarele acuze: poliartralgii de tip me-
canic asociate cu cracmente i limitarea mobilitii
articulare, localizate la nivel coxo-femural (CF)
drept, scapulo-humeral i genunchi bilateral, rahi-
algii cervicale i lombare cu caracter continuu, ac-
centuate la mobilizare i redoare matinal cu durata
de o or.
Pacienta nu prezenta antecedente heredo-colate-
rale semnificative. Antecedente personale fiziolo-
gice nerelevante. Din antecedentele personale pato-
logice reinem apendicectomie la 11 ani, afirmativ
meningit la 20 de ani, ulcer duodenal la 22 de ani,
tuberculoz pulmonar n urm cu 10 ani, pentru
care a urmat tratament tuberculostatic timp de 6 luni.
Boala actual a debutat insidios n urm cu apro-
ximativ 20 de ani, cu lombalgii i cervicalgii, iniial
cu caracter mecanic, care ulterior devin continue,
asociate cu redoare i limitarea progresiv a mobi-
litii coloanei vertebrale. La aceste acuze se adaug
artralgii periferice nsoite de limitarea progresiv
a mobilitii articulare, cu localizare la nivelul oldului
drept, scapulo-humeral i genunchi bilateral. Afir-
mativ, n urm cu aproximativ 8 ani s-a stabilit diag-
nosticul de spondilit anchilopoetic pentru care a
efectuat tratament medicamentos intermitent cu
antiinflamatoare nesteroidiene. Din luna mai 2004
urmeaz tratament cu metotrexat 15mg/sptmn n
asociere cu sulfasalazin, iniial 2g/zi ulterior, datorit
intoleranei digestive, 1g/zi, i Artroflex compus.
Examenul clinic general a evideniat: tegumente
palide cu pete glbui-maronii la nivelul feei, mi-
nilor i braelor, coloraia albstruie a limbului cor-
nean, pete gri-albstrui la nivelul sclerelor (figura
1) i al urechilor (figura 2), ngroarea i indurarea
pavilioanelor urechilor, coloraie discret albstruie
a unghiilor n jurul lunulei, respiraie de tip abdo-
minal i suflu sistolic la focarul aortic i n punctul
lui Erb. La solicitarea medicului, bolnava a recunoscut
colorarea transpiraiei cu ptarea lenjeriei de corp
i urini intermitent discret hipercrome.
Figura 1.
Pigmentaie scleral
Figura 2.
Depunere de pigment ocronotic la nivelul urechii
La nivelul aparatului osteoarticular s-au constatat
urmtoarele relaii patologice: umeri cobori cu
cracmente i limitarea marcat a mobilitii, ante-
proiecia capului cu accentuarea lordozei cervicale,
dubl scolioz dorso-lombar, accentuarea cifozei
dorsale cu tergerea lordozei lombare, sensibilitate
la percuia apofizelor spinoase ale vertebrelor cer-
vicale, dorsale i lombare, limitarea marcat a mo-
bilitii n toate planurile la nivel cervical i lombar,
test Schober 10/10, indice de expansiune toracic
de 1,1cm. Manevrele pentru articulaiile sacroiliace
au fost negative. Flexia oldurilor era posibil pn la
90, genunchii prezentau aspect n trefl, cu limitarea
dureroas a mobilitii i flexia limitat la 90.
Pe baza semnelor i simptomelor mai sus enu-
merate s-au ridicat urmtoarele probleme de diag-
nostic clinic: a) spondilartropatie ocronotic (pig-
mentri cutanate, modificarea urinei i transpiraiei,
afectare articular), b) hiperostoz scheletal difuz
(limitarea sever i difuz a mobilitii coloanei ver-
tebrale), c) spondilit anchilozant (limitarea mar-
cat a mobilitii coloanei vertebrale, reducerea
expansiunii toracice), d) boal artrozic vertebro-
periferic (artralgii predominant de tip mecanic).
Examinrile de laborator au relevat prezena
unui sindrom inflamator (VSH 46mm/h, proteina
C reactiv pozitiv), cu anemie uoar (hemoglo-
binemie = 11,8g/dl, hematocrit = 36%). Rezultatele
celorlalte analize de laborator au fost n limite nor-
male. Reacia calitativ pentru acidul homogentizic
din urin a fost pozitiv (urina a devenit neagr-
purpurie) (figura 3). Din motive tehnice nu s-a putut
efectua dozarea cantitativ a acidului homogentizic.
patelar, osteofitoz la polul superior al rotulei, con-
dililor femurali i la nivelul platourilor tibiale i
prezena de corpi osteocondrali.
Figura 3.
Reacie calitativ pozitiv pentru acidul homogentizic din
urin
Electrocardiograma efectuat nu a relevat modi-
ficri patologice. Spirometria: CV = 32%, VEMS 0
33%. Radioscopia toracic a oferit relaii normale.
Radiografiile coloaei vertebrale AP au evideniat
urmtoarele anomalii: accentuarea lordozei cer-
vicale i a cifozei dorsale, cu aplatizarea lordozei
lombare, dubl scolioz dorso-lombar, hiper-
transparena corpilor vertebrali, mici osteofite mar-
ginale, ngustarea marcat a spaiilor intervertebrale
i calcificarea etajat a discurilor intervertebrale
dorsale i lombare, posibil calcificare minim a li-
gamentului longitudinal anterior i posterior, calci-
ficri nodulare i liniare la nivelul cartilajelor costale
(figurile 4 i 5). Radiografia bazinului a relevat con-
densare marcat subcondral, osteofitoz marginal
inferioar i modificarea minim a spaiului articular
sacroiliac, iar la nivelul simfizei pubiene osteoscle-
roz subcondral cu pseudo-lrgirea spaiului arti-
cular i opacifieri intraarticulare. Radiografiile ge-
nunchilor au pus n eviden ngustarea spaiului
femuro-tibial n compartimentul lateral i femuro-
Figura 4.
Radiografia
jonciunii dorso-
lombare
Diagnostic definitiv: Spondilartropatie ocrono-
tic. Disfuncie ventilatorie de tip restrictiv. Osteo-
poroz mixt (postmenopauz i metabolic). Diag-
nosticul de spondilartropatie ocronotic s-a stabilit
pe baza triadei: ocronoz, alcaptonurie, calcificri
discale etajate. Din motive tehnice nu s-a putut
determina densitatea mineral osoas, diagnosticul
de osteoporoz punndu-se pe baza aspectului
radiologic al coloanei vertebrale.
Tratamentul cu metotrexat i sulfasalazin a fost
imediat sistat n favoarea msurilor de conservare
a mobilitii restante a coloanei vertebrale, cutiei
toracice i articulaiilor periferice i a administrrii
de antialgice. Pe parcursul internrii a beneficiat i
de tratament fizical antialgic (TENS) i kinetoterapie
Figura 5.
Radiografia
coloanei vertebrale
lombare
(posturare, tonifierea musculaturii paravertebrale,
periarticulare i gimnastic respiratorie). Evoluia
a fost favorabil cu ameliorarea simptomatologiei.
La externare s-a recomandat continuarea tratamen-
tului condroprotector cu asocierea de antiinflama-
toare nesteroidiene n perioadele de acutizare i
iniierea tratamentului antiosteoporotic. Prognosticul
quo ad vitam este bun, quo ad laborem i ad sana-
tionem rezervat.
COMENTARII
Ocronoza/alcaptonuria este o afeciune ereditar
metabolic rar, cu transmitere autozomal recesiv,
cauzat de deficitul de homogenticaz (oxidaza
acidului homogentizic), una din cele 6 enzime im-
plicate n metabolismul aminoacizilor aromatici
tirozina i fenilalanina (1, 2). Deficitul de homo-
genticaz determin excreia unor cantiti mari de
acid homogentizic (AHG) prin urin (alcaptonurie)
i acumularea de pigment ocronotic n esuturile
conjunctive (ocronoz) (3).
Cel mai vechi caz de ocronoz a fost descris la
o mumie egiptean datnd din 1500 .e.n. Diag-
nosticul a fost confirmat de radiografiile de coloan
vertebral, old i genunchi i de examinarea biochi-
mic a pigmentului de culoare neagr extras din
articulaia coxofemural dreapt (4). n anul 1859
Boedeker utilizeaz pentru prima dat termenul de
alcaptonurie, iar n 1866 Virchow denumete afec-
iunea ocronoz (boal galben n greac), dup
culoarea pigmentului (ocru, galben) acumulat n
esutul conjunctiv i vizualizat de Virchow cu ajuto-
rul microscopului. n 1891 Wolkow i Baumann
identific structura chimic al alcaptonului i l
denumesc acid homogentizic, datorit asemnrii
structurale cu acidul gentizic (1, 5, 6). Caracterul
ereditar al bolii a fost descris pentru prima dat de
Garrod n anul 1902, care consider c boala este
consecina unui deficit enzimatic, ipotez care a fost
confirmat n 1958 prin demonstrarea deficitului
hepatic de homogenticaz la pacienii cu alcapto-
nurie (1, 6). Gena responsabil de acest defect se
gsete pe cromozomul 3q21-23. Analiza mole-
cular a genei a evideniat o variabilitate mare a
mutaiilor, care explic i variabilitatea clinic a
bolii (1).
Boala afecteaz ntre 1 la 250.000 i 1 la 1.000.000
de noi nscui vii, este mai frecvent n Republica
Dominican i atinge cea mai nalt inciden n
Slovacia 1 la 19.000 valoare explicat prin rata
crescut a cosanguinitii determinat de izolarea
genetic n trecut a locuitorilor (5, 7). Dei este
binecunoscut agregarea familial a bolii, n cazul
pacientei prezentate au lipsit antecedentele heredo-
colaterale sugestive pentru ocronoz, explicat prin
caracterul autozomal recesiv al bolii, n care
heterozigoii purttori nu au manifestri clinice i
nu excret AHG prin urin nici dup proba de
ncrcare cu tirozin (3).
Dei deficitul enzimatic mpiedic conversia
AHG n acid maleilacetoacetic, nivelul plasmatic
al AHG este sczut indicnd un clearance renal nalt
cu secreie tubular activ. Cu toate acestea, din
cnd n cnd esuturile pacienilor sunt inundate
cu AHG, ceea ce duce n timp la pigmentarea i
degenerarea acestora. Acest mecanism explic de-
butul tardiv al manifestrilor clinice, n ciuda fap-
tului c defectul enzimatic este prezent din momen-
tul concepiei, iar alcaptonuria poate fi evideniat
de la natere (6, 8). Manifestrile clinice sunt extrem
de variate, dintre acestea merit reinut triada clasi-
c: alcaptonurie, ocronoz (aprut gradual dup
vrsta de 20-30 de ani) i artropatie ocronotic dege-
nerativ (manifestat clinic dup vrsta de 40 de
ani). Alte manifestri importante, dar mult mai rare
sunt afectarea sistemului cardiovascular (stenoze
valvulare, calcificri coronariene) i a tractului geni-
to-urinar (litiaz renal, prostatic) (1, 5). La pa-
cienta noastr am decelat un suflu sistolic la focarul
aortei i n punctul lui Erb, fr s putem confirma
ecografic prezena stenozei aortice.
Datorit clearance-ului renal nalt bolnavii elimi-
n zilnic cantiti mari (1-10 g) de AHG prin urin,
care la emisie sau dup expunerea la aer devine
brun-neagr ca urmare a transformrii prin oxidare
spontan i polimerizare a AHG ntr-un pigment
de tip melanic (2). Totui un numr semnificativ de
bolnavi nu prezint acest semn clinic, diagnosticul
fiind pus dup apariia manifestrilor articulare (8,
6). Evidenierea AHG din urin se face utiliznd
metode calitative (reactiv Fehling, perclorur de fier,
reactiv Benedict, nitrat de argint etc) i metode canti-
tative (spectrofotometric, enzimatic, cromatogra-
fic) (2, 3). Urina i transpiraia coninnd AHG
cauzeaz ptarea lenjeriei. Agenii alchilani (spunul)
accentueaz procesul de polimerizare fcndu-le i
mai vizibile (9). n cazul prezentat ptarea gri-maronie
a lenjeriei la nivelul axilei a fost semnalat de bolna-
v, ns urinile intermitent hipercrome au fost consi-
derate, probabil greit, de origine medicamentoas.
Cea mai frecvent cauz de urini hipercrome este
bilirubinuria, ns absena bilirubinei n sumarul de
urin i a modificrilor hepatice, i mai ales reacia
calitativ pentru AHG pozitiv au exclus aceast
posibilitate.
Acumularea AHG se face n esuturile bogate n
colagen (sclere, cartilaje, piele, tendoane, ligamente,
intima marilor vase), unde polifenoloxidaza AHG
(descris n piele i cartilaj) catalizeaz oxidarea
acestuia n benzochinone (acid benzochinonacetic,
benzochinonacetat), care prin polimerizare se trans-
form ntr-un pigment ocronotic. Acesta se leag
ireversibil de colagen i determin pigmentarea brun-
albstruie a esuturilor interesate (ocronoza) (1, 5,
6). Pigmentrile sclerale i auriculare (conch, anti-
helix) sunt primele manifestri clinice ale ocronozei,
aprnd dup vrsta de 20-30 de ani. Pigmentrile
cutanate intereseaz mai ales zonele expuse luminii
solare (3). Ocronoza dobndit sau pseudoocronoza
este cauzat de o serie de substane exogene ca hi-
drochinona (utilizat sub form de creme sau loiuni
pentru depigmentarea pielii), antimalaricele (mepa-
crina), tetraciclinele, srurile de aur, amiodarona,
rezorcina, metalele grele sau fenolii. Pseudoocro-
noza nu efecteaz aparatul locomotor i dispare dup
ndeprtarea cauzei (2, 10). La pacienta noastr,
erau prezente pigmentri caracteristice la nivelul
pavilioanelor urechilor, limbului cornean, sclerelor
i unghiilor. Prezenta deasemenea pigmentri cuta-
nate brun-aurii pe fa, gt i brae. Bolnava nu a
utilizat nici o substan inductoare de pseudo-
ocronoz.
Artropatia ocronotic este complicaia tardiv
cea mai frecvent i mai invalidant, afectnd n
ordine cronologic rahisul, genunchii, umerii i
oldurile (2). Afectarea scheletului axial mbrac
un tablou clinic asemntor spondilitei anchilo-
poetice, cu rahialgii, redoare, limitarea marcat a
mobilitii coloanei vertebrale, cu debut lombar i
prinderea progresiv a zonelor dorsale i cervicale,
accentuarea cifozei dorsale cu tergerea lordozei
lombare. Cauza acestor modificri o constitue
dezintegrarea i calcificarea progresiv a discurilor
(nucleu pulpos, inel fibros), cu ngustarea spaiilor
intervertebrale i apariia de osteofite mici, care,
mpreun cu calcificrile minime ale ligamentelor,
formeaz puni osoase (pseudosindesmofii) crend
aspectul de coloan de bambus (9). S-a observat
c pacienii HLA-B27-pozitivi dezvolt modificri
axiale similare cu cele din spondilit (11). n diferen-
ierea fa de acest boal ne-a ajutat debutul mani-
festrilor dup 40 de ani, calcificrile discale etajate
cu prbuirea spaiilor intervertebrale (absente n
spondilit), absena sindesmofitelor tipice, a erozi-
unilor i sinostozei sacroilice. n cazuri rare poate
fi observat ngustarea spaiilor articulare sacroiliace
i simfizei pubiene cu osteoscleroz subcondral
(6). Limitarea marcat a expansiunii toracice la
pacienta noastr se explic prin interesarea articula-
iilor costovertebrale. Un element deosebit a fost
vizualizarea pe radiografia coloanei dorso-lombare
a cartilajelor costale, modificare datorat depunerii
de pigment ocronotic n cartilajele costale cu calcifi-
care ulterioar (6). Dei calcificarea etajat a discu-
rilor i ngustarea spaiilor intervertebrale sunt modi-
ficri radiologice patognomonice pentru ocronoz,
calcificarea discal poate fi observat i n spondi-
loz (la vrste naintate), condrocalcinoz, hemo-
cromatoz sau mai rar n spondilita anchilozant.
Hiperostoza scheletal idiopatic difuz a fost ex-
clus n cazul nostru prin absena calcificrilor liga-
mentare paravertebrale extinse i prin prbuirea
spaiilor intervertebrale.
Manifestrile clinice i modificrile radiologice
ale artropatiei ocronotice periferice apar la aproxi-
mativ 10 ani de la debutul manifestrilor axiale.
Acestea sunt superpozabile cu cele din boala artro-
zic, cu cteva excepii, regsite i la pacienta noastr:
afectarea articulaiilor scapulo-humerale, cruate n
general de procesul artrozic primar, afectarea n spe-
cial a compartimentului lateral al articulaiei genun-
chiului, osteofitoz i chiste subcondrale mai puin
exprimate, prezena corpilor osteocondrali intraarti-
culari, cruarea articulaiilor interfalangiene i debutul
precoce al manifestrilor clinice (sub 45 de ani n
cazul nostru) (6). Severitatea modificrilor radiolo-
gice axiale i periferice crete liniar cu vrsta (5).
n timpul puseurilor de acutizare, pacienii pot
prezenta accelerarea moderat a VSH (2). ntr-un
studiu efectuat pe 6 pacieni cu artropatie ocro-
notic, VSH a fost cuprins ntre 5 -66mm/h (12).
n studiul condus de Phornphutkul i col (5), 11
din 58 de pacieni au prezentat creteri ale VSH cu-
prinse ntre 55 i 110mm/h, valoarea normal fiind
ntre 0 i 42). n absena infeciei sau a altor cauze,
am atribuit sindromul inflamator prezent la pacienta
noastr bolii de baz, cu meniunea urmririi acestuia
n evoluie.
Mecanismele prin care AHG, metaboliii si re-
zultai n urma oxidrii sau polimerii AHG produc
degenerarea cartilajului nu sunt pe deplin cunos-
cute, dar par a fi implicate iritaia chimic direct,
efectul citotoxic asupra condrocitelor, inhibarea unor
enzime vitale n metabolismul cartilajului cu scde-
rea consecutiv a produciei de proteoglicani i alte-
rarea legturilor intermoleculare din colagen (3, 6).
Dei nedovedit, depozitarea polimerului pare s in-
duc un rspuns inflamator, cu depunere de calciu
n articulaiile afectate (6, 8). Fragmentele desprinse
din cartilajul degenerat ajung n spaiul articular i
n membrana sinovial unde declaneaz o reacie
de corp strin i induc formarea de corpi osteocon-
drali (osteocondromatoz secundar) (2, 13), constate
i pe radiografiile de genunchi ale bolnavei noastre.
Creterea telopeptidului N-terminal al colagenului
n urin indic accelerarea resorbiei osoase n ocro-
noz (5).
Nu exist un tratament specific ocronozei. Sc-
derea aportului de fenilalanin s-a dovedit a fi efi-
cient n scderea nivelului urinar de AHG la copii,
nu i la aduli. n plus, regimul alimentar a la long
srac n fenilalanin nu este realizabil, acesta fiind
un aminoacid esenial (5, 8, 9). Vitamina C n doze
mari de 1g/zi, prin proprietile sale antioxidante
scade oxidarea i polimerizarea AHG, ns eficiena
sa clinic este discutabil (3, 5, 8). Nitisinona (Orfadin)
inhib 4-hidroxifenil-piruvat-oxidaza, care mediaz
formarea AHG din acidul hidroxifenilpiruvic. Medi-
camentul scade semnificativ excreia de AHG, ns
sigurana sa n utilizarea pe termen lung nu este
cunoscut (hipertirozinemie, toxicitate ocular i
nervoas) (1, 5, 8). Rmne ca terapie a viitorului
tratamentul de substituie enzimatic cu homogenti-
caz recombinant (1).
n prezent, tratamentul acestor bolnavi este unul
simptomatic: antiinflamatoare-antialgice, fiziotera-
pie, iar n final artroplastie i valvuloplastie (1, 8,
14). Dintre cei 58 de pacieni luai n studiu de
Phornphutkul i col (5), 50% au suferit cel puin o
artroplastie de old, genunchi sau de umr pn la
55 de ani, iar dintre acetia 8 aveau 3 sau mai multe
protezri articulare (5).
Datorit marii variabiliti clinice, cazurile de
ocronoz pot fi greit diagnosticate ca porfirii, boal
artrozic, condrocalcinoz sau SA i sancionate
terapeutic n mod eronat cu tratamente medicamen-
toase i chirurgicale generatoare de posibile iatro-
genii (1, 6, 8). ntr-un caz prezentat de Skinsnes i
col (15), pigmentaia ocronotic ocular a fost inter-
pretat greit ca melanosarcom i ochiul a fost
enucleat.
Particularitatea cazului prezentat o constitue
artropatia ocronotic axial sever, cu ocronoz dar
fr alcaptonurie spontan evident, tabloul clinic
i radiologic sugestiv pentru spondilita anchilozant,
tratarea eronat a bolnavei pentru acest din urm
diagnostic i diagnosticarea corect tardiv, la 20
de ani de la debutul manifestrilor osteoarticulare.
Dei artropatia ocronotic este o afeciune rar, ea
trebuie avut n vedere n cadrul diferenierii fa
de spondilit sau de spondilartroz, mai ales cnd
debutul bolii nu corespunde vrstei la debut sau
cnd modificrile radiologice sunt atipice. La
aceti bolnavi trebuie cutate pigmentrile sclerale
i auriculare, pe care pacienii le pot considera lip-
site de importan, nelegate de patologia osteoarti-
cular pentru care se prezint la medic i omit s le
menioneze n cursul anamnezei. Colorarea spon-
tan a urinii poate fi absent n cazul multor pacieni,
de aceea n caz de suspiciune de artropatie ocrono-
tic se impune determinarea AHG din urin.
BIBLIOGRAFIE
1. Fisher AA, Michael WD Alkaptonuric ochronosis with aortic valve
and joint replacements for femoral fracture. A case report and literature
review, Clin Med Res 2004, 2: 209215
2. Ghenoiu O Artropatia din ocronoz (alcaptonuria), n: Pun R.
Tratat de Medicin Intern, Reumatologie, Editura Medical,
Bucureti, 1999: 1052-1055
3. Elsas IILJ, Longo N, Rosenberg LE Inherited disorders of amino
acid metabolism and storage, in: Harrisons Principles of Internal
Medicine , 14
th
Ed, CD-ROM
4. Stenn FF, Milgram JW, Lee SL etc Biochemical identification of
homogentisic acid pigment in an ochronotic egyptian mummy, Science
1977,197: 566-568
5. Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB etc Natural history of
alkaptonuria, N Engl J Med 2002, 347: 21112121
6. Kuntz D, Bardin T Ochronosis, in: Klippel J H Rheumatology,1989,
CD-ROM
7. Srsen S, Muller CR, Fregin A etc Alkaptonuria in Slovakia: Thirty-
two years of research on phenotype and genotype, Mol Genet Metab
2002, 75: 353-359
8. Roth KS Alkaptonuria, 2005, eMedicine
9. Maathuis P G M, Driessen AP Painted black, Ann Rheum Dis
2002, 61: 100-101
10. Carlesimo M, Bonaccorsi P, Tamburrano G etc Alkaptonuria,
Dermatology 1999, 199: 70-71
11. Kabasakal Y, Kiyici I, Ozmen D etc Spinal abnormalities similar to
ankylosing spondylitis in a 58-year-old woman with ochronosis, Clin
Rheumatol 1995, 14: 355-357
12. Porkodi R, Parthiban M, Rukmangathrajan S etc Ochronotic
arthropathy: a study from Chennai, J Indian Rheumatol Assoc 2004,
12: 37-39
13. Kruithof E, Baeten D, Veys EM Case number 29: Ochronosis:
synovial histopathological characteristics, Ann Rheum Dis 2004, 63: 130
14. Kottinen YT, Hoikka V, Landtman M etc Ochronosis: a report of a
case and a review of literature, Clin Exp Rheumatol 1989, 7: 435-444
15. Soker Cakmak S, Cevik R, Aksunger A etc Ocular ochronosis: A
case report and clinical findings, Acta Ophthalmol Scand 2002, 80:
340342
LEGISLAIE EUROPEAN
CARTA PREGTIRII MEDICILOR SPECIALITI N
UNIUNEA EUROPEAN. CERINELE PENTRU
SPECIALITATEA DE REUMATOLOGIE
Uniunea European a Medicilor Specialiti
European Union of Medical Specialists (UEMS)
Biroul European de Reumatologie
European Board of Rheumatologists (EBR)
ARTICOLUL 1
Definiii
Reumatologia este aceea specialitate a medicinii
care se ocup cu bolile musculoscheletale. Acest ter-
men include bolile sistemice ale esutului conjunc-
tiv (colagenoze), reumatismele inflamatoare, artro-
zele, suferinele coloanei vertebrale, reumatismul
prilor moi (abarticular) i bolile osoase netrau-
matice. Reumatologul este un practician de specia-
litate recunoscut ca atare de autoritatea naional
ca avnd o pregtire complet n specialitatea sa,
care i permite s posede cunotinele teoretice,
competena profesional i aptitudinile necesare
pentru a diagnostica, trata, recupera i preveni bolile
reumatologice.
ARTICOLUL 2
Centrul de pregtire
2.1. Centrul de pregtire n specialitatea de reu-
matologie trebuie s fie unul recunoscut de autori-
tatea naional abilitat s conduc activitatea
educaional i pregtirea n specialitate i trebuie
s ndeplineasc cererile Biroului European de Reu-
matologie. Acesta va fi integrat unui spital univer-
sitar sau de comunitate care ofer servicii generale
i de specialitate recunoscute de pregtire cel puin
de medicin intern i chirurgie general.
2.2. Este necesar s existe un numr suficient
de internri i de pacieni ndrumai spre ambulator
pentru a furniza experien n ntregul spectru al
bolilor reumatice, cum ar fi 100 de internri i 600
de trimiteri noi pentru asisten ambulatorie de
reumatologie pe an. Aceste condiii vor fi evaluate
pe baza evidenelor existente i a activitilor clinice
anterioare. Rezidentul trebuie s fie responsabil
pentru ngrijirea noilor pacieni, urmrindu-i
deopotriv pe cei internai sau ambulatori.
2.3. Departamentul de reumatologie va avea, n
afar de eful su, cel puin un al doilea cadru cu
sarcini de predare, i ambii s activeze cu norm
ntreag n unitate i s se implice activ n predare.
Raportul dintre numrul de specialiti calificai ai
staff-ului de predare i numrul rezidenilor va fi
de natur a permite monitorizarea personal strict
pe durata pregtirii i s expun adecvat rezidentul
programului de pregtire. Raportul cadre de pre-
dare: rezideni nu trebuie s depeasc 2 : 6.
2.4. Va fi asigurat accesul direct i facil la ima-
gistica medical i la laoratoarele de hematologie,
histopatologie, biochimie, microbiologie i imuno-
logie clinic. Personalul ajutattor va include asis-
tente (nurse) de reumatologie, terapie ocupaional,
fizioterapie i personae calificate n ortezare i
asisten motorie. Vor exista instrumente adecvate
pregtirii, cum ar fi de exemplu microscopul cu
lumin polarizat, i o bibliotec uor accesibil,
abonat la principalele reviste de reumatologie i
dotat cu tratatele curente de reumatologie.
2.5. Recunoaterea centrului de pregtire este
valid pentru o perioad de 5 ani i poate fi extins
pentru aceiai perioad, dup reinspectare de ctre
autoritatea naional. Dac acreditarea este retras,
aceasta este obligat s gseasc un alt centru
pentru ca rezidenii s-i poat termina pregtirea.
ARTICOLUL 3
Rezidentul
3.1. Rezidentul trebuie s fi ncheiat programul
pregtirii de baz ca medic i s fie calificat n acest
sens, aninte de a ncepe pregtirea n cadrul trun-
chiului comun. Selecia va fi fcut conform artico-
lului 1 din Carta 2. 1. a UEMS. Rezidentul va furniza
dovezi despre cunotine, pregriea i experiena
anterioar n domeniul urgenelor medicale, naintea
nceperii pregtirii de specialitate n reumatologie.
3.2. Durata minim a pregtirii n speciliatitate
este de 6 ani. Aceasta const din trunchiul comun
de medicin intern (general), urmat de pregtirea
n specialitatea de reumatologie. Durata minim a
stagiului de medicin intern (general) este de 2
ani i va fi de natur practic, efectuat nemijlocit
ntr-o unitate abilitat i aprobat n acest scop.
Pregtirea n specilitatea de reumatologie este de
minimum 4 ani, dintre care cel puin 3 vor fi de
pregtire clinic ntr-o unitate de reumatologie recu-
noscut i aprobat n acest scop. Anul de comple-
tare va fi petrecut n domniul cercetrii sau ntr-o
unitate cu profil nrudit cu reumatologia. Pregtirea
se va face cu program zilnic complet (full time).
ntreruperea sau programul parial vor fi compen-
sate integral.
3.3. Fiecare rezident va fi alocat unui cadru care
rspunde de programul i pregtirea sa.
3.4. Numrul rezidenilor va corespunde att
nevoilor de specialiti, ct i disponibilitilor de
pregtire, n aa fel nct s fie garantat calitatea
demersului.
3.5. Pregtirea n reumatologie se va face ntr-o
ambian corespunztor supravegheat i pe posturi
decent remunerate. Ar trebui s existe posibilitatea
ca parial pregtirea s poat fi fcut n una sau
mai multe ri ale Uniunii Europene. Pregtirea va
include nvmnt teoretic de cel mai nalt nivel i
experien practici n diagnosticul i tratamentul
ntregului spectru al bolilor reumatice. Aceasta va
include o plaj larg de experien cu bolnavi inter-
nai sau ambulatori. Pentru a ndeplini toate aspec-
tele pregtirii sale, ar putea fi necesar ca rezidentul
s se poat muta i la alte uniti agreeate de condu-
ctorul stagiului. Rezidentul trebuie s primeasc
responsabiliti crescute conferite lui pentru anumii
pacieni, crora s le completeze observaia i planul
de diagnostic i tratament, pe care s le comunice
medicului de familie. Cunotinele, aptitudinile i
atitudinile relevante, necesare a fi nsuite sunt pre-
vzute n curriculum-ul de baz (core). n plus vor
fi studiate elemente de imunologie clinic, medicin
molecular, boli metabolice, farmacologie, morfo-
patologie, medicin fizic i recuperare a bolilor
reumatice, ortopedie, inclusive tratamentul pre- peri-
i postoperator al bolnavilor cu boli reumatisce,
neurologie i electrofiziologie, utilizarea i interpre-
tarea mijloacelor de radiodiagnostic, ultrasono-
grafie, medicin nuclear i alte tehnici imagistice,
aspecte psihologice ale bolilor reumatice, aspecte
legale i sociale ale bolilor reumatice.
3.6. Rezidentul va participa la raportul de gard,
prezentri de caz i sesiuni interdisciplinare sau
demonstraii, de exemplu cu chirurgia, morfopa-
tologia sau radiologia. Acestuia i se va aloca timp
suficient pentru studiu i cercetare, fiind ndrumat
cum s prezinte lucrri tiinifice la manifestri
naionale i internaionale precum i ncurajat s-i
publice lucrrile n reviste arbitrate (peer review).
Rezidenilor ar trebui s li se aloce burse pentru a
putea participa la conferine i congrese interna-
ionale.
3.7. ndrumtorii de stagiu vor evalua annual
rezidenii prin lucrri scrise cu caracter cobnfi-
denial, care s fie discutate cu ei, furnizndu-le
recomandrile potrivite. La captul primului an de
pregtire n medicina intern, ndrumtorul nsr-
cinat cu supravegherea trunchiului comun va face
o evaluare din care s reias capacitatea rezidentului
de a urma n continuare pregtirea de specialitate.
La sfritul primului an de pregtire n programul
de reumatologie, ndrumtorul pregtirii de specia-
litate trebuie s fac o evaluare a capacitii candi-
datului de a deveni un reumatolog. n cazul n care,
n oricare stadiu al pregtirii, se decide c rezidentul
nu-i poate continua programul de pregtire, acesta
va primi un preaviz n termen de dou sptmni
n acest sens, avnd posibilitatea s se adreseze au-
toritii naionale, care trebuie s deecid n termen
de 6 luni. Recunoaterea pregtirii va trebui s fie
fcut de ctre autoritatea naional competent, pe
baza ndeplinirii satisfctoare a stagiului. Diver-
genele vor fi soluionate n acelai mod.
ARTICOLUL 4
ndrumtorul
4.1. ndrumtorul trebuie recunoscut de autori-
tatea naional educaional i trebuie s ndepli-
neasc condiiile Biroului European de Reumato-
logie. Acesta trebuie s fie medic specialist reumato-
log, cu activitate clinic. Un ndrumtor poate fi
recunoscut ca atare numai dac activeaz ntr-o in-
stituie care este recunoscut ca centru de pregtire.
Recunoaterea calitii se face pentru 5 ani, ntocmai
ca i n cazul centrului, dup care aceasta poate fi
renoit pe baza inspeciei comitetului care evalu-
eaz centrul din 5 n 5 ani.
4.2. Evaluarea oportunitii ca ndrumtorul s-
i continuie activitatea va trebui fcut pe baza
atitudinii sale etice fa de profesiunea medical i
a condiiei ca s fie activ n caliatate de educator i
la punct cu progresele reumatologiei teoretice i
practice. ndrumtorul va raporta anual n legtur
cu progresele razidenilor si.
ARTICOLUL 5
Evaluarea pregtirii
Calitatea pregtirii fiecrui resident va fi fcut
prin inspectarea centrului i aprobarea programului
acestuia. Satisfacerea integral a programului de
pregtire va fi apreciat de ctre autoritatea naio-
nal pe baza analizrii caietului de practic, examen
i alte metode potrivite de apreciere a cunotinelor
i aptitudinillor clinice.
Modificrile structurale ale colului femural cresc riscul
de fractur de old
Studii recente sugereaz c n-
crcarea deficitar a zonei corticale
supero-laterale femurale determin
atrofia i subierea acesteia, preg-
tind terenul pentru fractur de old
la cderea lateral. Exerciiile care
implic extensia oldului cu flexia
femurului sub ncrcare, cum ar fi
ciclismul, vslitul, gimnastica, ri-
dicarea de greuti, ar putea s pre-
vin aceast atrofie. Mersul, prin-
cipala micare practicat de per-
soane n vrst la risc pentru frac-
tur, nu determin transmiterea
suficient a ncrcrii mecanice n
aceast regiune. Grosimea corti-
calei femurale scade la femei cu
6,4% pe decad, iar stress-ul critic
n octantul supero-posterior cu
13,2% pe decad. Datele sunt simi-
lare, dar de amploare mai mic,
pentru brbai. Subierea corticalei
compromite, independent de os-
teoporoz, capacitatea femurului
de absorbie a energiei. Sunt ne-
cesare studii privind exerciiile op-
time pentru conservarea structurii
femurale. Pe de alt parte, aceste
regiuni se vor putea constitui pro-
babil n zone-int pentru testarea
efectelor medicaiei antiosteopo-
rotice n prevenia fracturilor.
Surse: Mayhew PM, Thomas CD, Clement JG etc, Relation between age, femoral neck cortical
stability, and hip fracture risk, Lancet 2005, 366: 129-135; Turner CH, The biomechanics of hip
fracture, Lancet 2005, 366: 98-100
Vizitai site-ul
QUIZ
NTREBRI:
1. Cum se numete aceast deformare?
2. Care este cauza acesteia?
R S P U N S U R I :
1 . D e f o r m a r e n f u r c u l i ( d e a r g i n t )
2 . F r a c t u r a l u i C o l l e s , n c a r e e p i f i z a d i s t a l a
r a d i u s u l u i e s t e d e p l a s a t n s u s i n a p o i ,
u n e o r i n s o i t d e a v u l s i a s t i l o i d e i r a d i a l e .
E s t e , a l t u r i d e f r a c t u r i l e v e r t e b r a l e ( d e t a s a r e )
i c e l e a l e a p i f i z e i p r o x i m a l e a f e m u r u l u i ,
c a r a c t e r i s t i c o s t e o p o r o z e i
NTREBARE:
1. Cum se numete aspectul minii ilustrat aici?
2. Descriei principalele caracteristici.
3. n ce boli se ntlnete?
R S P U N S U R I :
1 . M n n l o r g n e t ( o p e r a g l a s s h a n d ) .
2 . A r t r i t a m u t i l a n t a d e g e t e l o r , p r o d u s p r i n
r e s o r b i a c a p e t e l o r o s o a s e , f a c e c a f a l a n g e l e
s f i e t e l e s c o p a t e l a n i v e l u l f o s t e l o r a r t i c u -
l a i i i n t e r f a l a n g i e n e p r o x i m a l e i m e t a c a r p o -
f a l a n g i e n e .
3 . C a u z e r e u m a t o l o g i c e : p o l i a r t r i t a r e u m a -
t o i d , a r t r i t a p s o r i a z i c , a r t r o z a d i g i t a l .
C a u z e n o n - r e u m a t o l o g i c e : d i a b e t u l z a h a r a t ,
l e p r a .
NTREBARE:
Tabelul urmtor prezint cteva posibile asocieri
ale principalelor anomalii ale metabolismului fos-
focalcic. nscriei n rubrica rezervat cauzelor cel
puin o mprejurare n care fiecare asortare poate
fi ntlnit.
Ca
++
PO
4
--
Cauze

N N
R S P U N S U R I :
C a
+ +
P O
4
- -
C a u z e
H i p e r p a r a t i r o i d i s m t e r i a r ,
c a r c i n o m / a d e n o m p a r a t i r o i d i a n c u
h i p e r f u n c i e
M i e l o m m u l t i p l u , h i p e r v i t a m i n o z
D , m e t a s t a z e o s o a s e , s a r c o i d o z ,
s i n d r o m u l l a p t e - a l c a l i n e
M a l a b s o r b i e , d i a r e e c r o n i c
P a r a t i r o i d e c t o m i e
N N H i p e r v i t a m i n o z A , f a z a d e
v i n d e c a r e a f r a c t u r i l o r ,
a d o l e s c e n
Dozele mici de aspirin ar putea s protejeze mpotriva hipertrofiei
ventriculare i fibrozei cardiace la utilizatorii de coxibi
Studiile pe modele murine au
demonstrat c inhibiia prosta-
ciclinei (PGI2) i tromboxanul A2
(TxA2) joac un rol important n
dezvoltarea hipertensiunii arteri-
ale, hipertrofiei ventriculare i fi-
brozei cardiace asociate cu utiliza-
rea inhibitorilor ciclooxigenazei-2
(COX-2). n consecin, blocarea
aciunilor TxA2 prin doze mici de
aspirin ar putea proteja mpotriva
efectelor nocive cardiace ale inhi-
bitorilor Cox-2. n aceste condiii,
ar trebui ns demonstrat meni-
nerea proteciei gastro-intestinale
pe care aceste medicamente o con-
fer. Conform ipotezei Fitzgerald,
inhibitoriiCox-2 suprim PGI2 sis-
temic fr a inhiba concomitent
TxA2 plachetar, ceea ce ar deter-
mina un rspuns augmentat la
stimuli trombotici i hipertensivi i
accelerarea aterogenezei.
Surse: Francois H, Athirakul K, Howell D etc, Prostacyclin protects against elevated blood pressure
and cardiac fibrosis, Cell Metab 2005, 2: 201-207; Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, etc,
Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention, N
Engl J Med 2005, 352: 1071-1080
Vizitai site-ul

Revista Romana de Reumatologie - 2005 - Nr.3

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Revista Romana de Reumatologie - 2005 - Nr.3

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cuprins

S-ar putea să vă placă și