Comisia de Medicin Intern

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT
~ N P R A CT I CA ME DI CA L |
Partea I
P ro f . Dr. L e o n i d a G h e ra s i m ( B u c u re [ t i ) , Dr. { e rb a n B \ l \ n e s c u ( B u c u re [ t i ) ,
D r. A d ri a n a I l i e [ i u ( B u c u re [ t i )

INTRODUCERE
Tratamentul anticoagulant (AC) este unul dintre cele mai comune tratamente
din medicin dup antibioterapie. El este ntrebuinat pe termen scurt sau lung
(chiar nedeterminat) n multiple specialiti medicale: cardiologie, medicin intern, chirurgie cardiovascular, neurologie, ortopedie, obstetric-ginecologie,
chirurgie general etc. Pentru cardiologie tratamentul AC are o mare valoare, att
sub aspect profilactic ct i curativ. Prevenirea i tratamentul tromboembolismului venos, a obstruciei arteriale acute, a infarctului miocardic acut i a sindroamelor coronariene acute, fibrilaia atrial valvular i non-valvular, valvulopatiile reumatismale i protezele valvulare, cardiomiopatiile dilatative i insuficiena
cardiac congestiv, cardiologia intervenional (PTCA, stent, etc) reprezint
principalele indicaii ale AC n cardiologie.
Interesul pentru tratamentul anticoagulant a crescut n ultimul timp datorit folosirii din ce n ce mai largi a heparinelor cu mas molecular mic i asocierii
cu alte medicamente antitrombotice (trombolitice, antiagregante plachetare).
Eficacitatea tratamentului AC este dovedit n practica clinic i a fost demonstrat de multiple studii clinice controlate multicentrice. Majoritatea studiilor au
fost publicate n ultimul deceniu i ele au adus date de prim importan pentru
medicina bazat pe evidene. Eficacitatea tratamentului AC este ns strict corelat cu sigurana sa i cu standardele de control ale unei anticoagulri optime.
Att pentru heparina nefracionat (standard), ct i pentru anticoagulantele orale au fost precizate nivelele optime de anticoagulare pentru majoritatea indicaiilor
terapeutice: aPTT ntre 1,5-2,5 ori valoarea normal (sau 50-70 sec) pentru heparinoterapie i INR 2,0-3,0 pentru anticoagulantele orale. Folosindu-se aceste standarde, riscurile folosirii AC sunt acceptabile cu un raport beneficiu-risc net favorabil beneficiului. Sngerrile majore ar fi de 1% pe an (la loturile de control 0,9%
pe an) i hemoragiile cerebrale de 0,3% pe an (la martori 0,1% pe an).
89

Ghidul de tratament AC care va apare n dou pri ncearc s actualizeze,

n primul rnd pentru cardiologi, interniti i medicii practicieni, principalele
noiuni legate de medicaia anticoagulant actual i indicaiile sale, precum i
tehnica de tratament i beneficiile care se obin n diferitele situaii clinice n
care sunt utilizate acestea.

TROMBOGENEZA I COMPLICAIILE
PROCESULUI TROMBOTIC
Procesul trombotic este iniiat n sistemul cardiovascular oriunde sunt realizate, izolat sau n asociere, condiiile triadei Virchow: leziunea endotelial, staza
sanguin i hipercoagulabilitatea. Primele dou sunt cele mai frecvent ntlnite
n cardiologie, n timp ce ultima depinde mai ales de cauze hematologice.
n funcie de procesul patogenic predominant i de condiiile hemodinamice la
locul de generare a trombusului compoziia acestuia este diferit. Trombii arteriali
se formeaz ntr-o zon de leziune endotelial n condiii de flux sanguin crescut
i sunt bogai n agregate plachetare legate ntre ele ntr-o reea fin de fibrin
(trombus alb). Trombii venoi apar mai ales n condiii de staz local i sunt
constituii din fibrin care nglobeaz multe hematii i foarte puine trombocite
(trombus rou). Deseori n practic, prin combinarea leziunii endoteliale cu staza, se produc trombi micti fibrino-plachetari. Obstrucia vascular determinat
de un trombus ocluziv determin staz n axul vascular, ceea ce poate extinde
procesul trombotic n amonte i n aval.
Trombii arteriali se formeaz dup fisurarea-ulcerarea unei plci aterosclerotice prin contactul dintre constituenii subendoteliali trombogeni (ex. colagenul,
fibronectina, factorul von Willebrand), trombocite i factorii coagulrii din snge.
Aderarea plachetelor la peretele arterial mediat de receptori specifici (glicoproteina Ib) duce la eliberarea din granulele acestora a numeroase substane vasoconstrictoare, chemotactice, mitogene i activatoare a altor trombocite. Plachetele activate contribuie la formarea unui complex protrombinazic care convertete protrombina n trombin. Generarea local a trombinei induce procesul de
coagulare. Pe lng efectul ei principal de conversie a fibrinogenului n fibrin,
trombina este un puternic stimulent al agregrii plachetare ceea ce ntreine procesul trombotic. n consecin, activarea plachetar urmat de procesul coagulrii sunt determinante pentru tromboza arterial; trombina are un rol central de
adevrat plac turnant n ambele mecanisme. Astfel tratamentul curativ sau
profilactic al trombozei arteriale se face cu medicamente antiagregante plachetare i anticoagulante.
Trombii arteriali pot rmne neocluzivi: ei pot fi nglobai ulterior n peretele
arterial i accelereaz progresia plcii de aterom; unii pot da embolii distale.
Trombul generat poate obstrua complet lumenul arterial, dac obstrucia arterial preexistent este sever, stimulii protrombotici sunt foarte puternici (ex. producere masiv de trombin) sau fluxul arterial este ncetinit.
90

Manifestrile clinice induse de apariia trombozei arteriale sunt determinate

de ischemia tisular prin oprirea fluxului sanguin sau embolizare n aval.
Trombii venoi apar n majoritatea cazurilor n sistemul venelor membrelor
inferioare i se produc prin staz local cu activarea procesului de coagulare;
trombocitele joac un rol secundar n acest tip de tromboz. Tratamentul anticoagulant este cel mai util, n timp ce medicamentele antiagregante plachetare sunt
puin eficiente.
Tromboza venoas este adesea asimptomatic mai ales n sistemul venos
profund. Simptomele apar atunci cnd procesul trombotic determin inflamaia
peretelui venos, obstrueaz complet fluxul sanguin sau determin embolii pulmonare. Complicaiile cele mai redutabile sunt determinate de consecinele tromboembolismului pulmonar; hipertensiunea venoas periferic i sindromul posttrombotic pot fi responsabile de suferine algice ale membrelor inferioare i de
impoten funcional.
Trombii intracardiaci apar numai n condiii patologice n care leziunile endocardului valvular sau parietal se asociaz cu staz. Patogenia trombozei intracardiace este dominat de activarea procesului de coagulare, dei agregarea
plachetar are rolul ei mai ales n leziunile endocardului valvular. Aceti trombi
apar pe valve patologice native, proteze valvulare sau n zone de liz a endocardului parietal ventricular (ex. infarctul miocardic acut antero-apical sau unele forme de cardiomiopatii restrictive). Staza determinat de dilataia cavitar atrial
(fibrilaie atrial cu sau fr valvulopatie mitral) sau ventricular (anevrisme
postinfarct) este un fenomen contributiv important. Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul curativ i profilactic al acestui tip de tromboz; exist argumente pentru un beneficiu suplimentar prin adugarea antiagregantelor plachetare la anticoagulante n cazul protezelor valvulare.
Trombii intracavitari sunt n general asimptomatici; ei pot da n mod excepional manifestri de obstrucie a fluxului intracardiac cnd sunt voluminoi. Mult
mai frecvent apar embolii sistemice cu consecine invalidante pe termen lung;
cele mai redutabile sunt accidentele vasculare cerebrale embolice.
Tromboza microcirculaiei apare n coagularea intravascular diseminat sau
n alte suferine hematologice grave cu patogenie incomplet cunoscut (purpura
trombotic trombocitopenic, sindromul Gasser etc.). Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul coagulrii intravasculare diseminate i mult mai puin eficace n celelalte situaii. Microtrombozele extinse pot determina manifestri ischemice. Corzile de fibrin din circulaia capilar pot fragmenta eritrocitele i produc
anemie microangiopatic. Consumul de factori ai coagulrii i de trombocite
poate duce la apariia manifestrilor hemoragice.
Pe msur ce trombii se nvechesc, ei sufer modificri structurale progresive. Agregatele plachetare se dizolv i sunt nlocuite treptat de fibrin. Cheagul
bogat n fibrin poate fi lizat prin enzime proteolitice endogene sau administrate
terapeutic. Factori chemotactici variai eliberai din trombocitele agregate sau
fragmente ale factorilor coagulrii atrag leucocitele la acest nivel. Ptrunderea fibroblatilor provenii de la nivelul peretelui vascular n reeaua de fibrin duce la
organizarea fibroas a trombilor.
91

CONSECINELE CLINICE ALE TROMBOGENEZEI

Procesele trombotice au consecine grave la nivel individual (putnd fi responsabile de boli acute severe potenial letale sau de suferine cronice recurente
sau invalidante), dar mai ales la nivel social prin incidena deosebit de mare,
consumul mare de servicii medicale cu cost crescut i scoaterea indivizilor din
procesul productiv.
Aterotromboza este mecanismul esenial pentru o pleiad de boli acute sau
cronice severe frecvent ntlnite. Accidentele vasculare cerebrale trombotice
sunt o cauz major de deces sau de sechele motorii tardive cu handicap major.
Ischemia miocardic acut sau cronic este responsabil de apariia anginei
pectorale, a infarctului miocardic acut, a morii subite cardiace, a cardiomiopatiei ischemice sau a tulburrilor de ritm i de conducere. Sindroamele de ischemie periferic acut i cronic reprezint o alt faet clinic a aterotrombozei,
de mare impact asupra morbiditii generale.
Tromboemboliile sistemice cu origine intracardiac produc sindroame ischemice acute grave cerebrale, miocardice, splanhnice sau la nivelul membrelor.
Boala tromboembolic venoas reprezint a alt mare categorie de suferine
cu impact social major; n SUA peste 300.000 de pacieni sunt spitalizai anual
din aceast cauz. Tromboembolismul pulmonar, complicaia major a tromboflebitelor profunde ale membrelor inferioare, este cauza de deces a peste 10%
din bolnavii spitalizai i a 50.000-250.000 din decesele anuale din SUA.

I. HEPARINA
Heparina nefracionat este un glicozaminoglican format dintr-un amestec
de polizaharide cu lungime i mas molecular variabile: ea este compus din
14-100 monozaharide cu mas ntre 3000 i 50.000 de daltoni (n medie 50 de
monozaharide, greutate molecular 15.000). Se extrage din submucoasa intestinului de porc sau din plmn bovin, ceea ce poate avea importan asupra dozei
anticoagulante eficace.
Efectul terapeutic al heparinei a fost descoperit de McLean n 1916, iar dup
mai mult de 20 ani s-a demonstrat c pentru aciunea ei anticoagulant este
necesar un cofactor plasmatic. Cofactorul seric al heparinei a fost denumit antitrombin III (AT III) n 1968 de ctre Abildgaard. Mecanismul complet de aciune
al heparinei a fost descris de Rosenberg i Lindahl n anii 70.

I.a. Mecanismul de aciune al heparinei

Efectul anticoagulant al heparinei se exercit prin inhibiia indirect a trombinei. Heparina se leag de un receptor specific al AT III i produce o modificare
de conformaie a acestei molecule care crete eficiena de formare a complexului antitrombin - trombin de cteva mii de ori. Sediul specific prin care molecula de heparin se fixeaz de AT III este un pentazaharid; confirmarea efectului
anticoagulant al acestuia a fost obinut dup sinteza lui n laborator. Dup ce s-a
92

realizat inactivarea trombinei prin cuplajul cu AT III, heparina se poate disocia

de acest complex i este capabil de a reaciona cu alt molecul de AT III liber
din plasm. O molecul de heparin poate conine pe lungimea ei mai multe
secvene pentazaharidice responsabile de efectul anticoagulant i poate activa
teoretic mai multe molecule de AT III. Aciunea anticoagulant a heparinei dup
administrarea intravenoas este aproape instantanee, dar imprevizibil i dependent de muli factori biologici.
Complexul heparin-AT III poate inactiva i ali factori activai ai coagulrii pe
lng trombin: Xa, XIIa, XIa i IXa. Trombina i factorul Xa sunt cei mai sensibili
la inactivare; raportul ntre capacitatea de inactivare a trombinei fa de a factorului
Xa de ctre heparina nefracionat este 1/1. Neutralizarea factorului Xa de ctre
heparin se poate face i direct, fr a necesita neaprat cuplajul heparin/AT III.
Heparinele cu lanuri mai lungi de 24 de monozaharide la concentraii plasmatice mai mari dect cele folosite curent n practic au efect anticoagulant
mediat i de ctre antitrombina II (cofactorul plasmatic II). Heparinele care au
lanuri polizaharidice mai scurte de 18 uniti nu pot lega concomitent AT III i
trombina; din acest motiv aceste heparine cu mase moleculare mici nu au efect
asupra trombinei ci inactiveaz specific factorul Xa.
n practic dup administrarea unei heparine nefracionate intravenos numai
o treime din molecule se leag de AT III i produc efectul anticoagulant. Restul
de dou treimi sunt fie inactivate prin fixare pe diverse substraturi celulare sau
prin inhibitori specifici, fie sunt lipsite de efect farmacologic deoarece nu posed
secvena pentazaharidic anticoagulant.
Heparina are efect antiplachetar in vitro i poate inhiba agregarea trombocitelor. Activitatea antiagregant a heparinei poate contribui la efectele ei
hemoragice independent de aciunea anticoagulant. Heparina se leag de
endoteliu, crete permeabilitatea capilar i inhib proliferarea celulelor musculare netede.
Totalitatea efectelor biologice ale heparinei nefracionate sunt enumerate n
tabelul I.
Tabelul I. Aciunile biologice ale heparinei
Efectele asupra coagulrii
l Activarea AT III cu inactivarea trombinei i a factorilor Xa, IXa, XIIa, XIa
l Activarea cofactorului II al heparinei (AT II) i inactivarea trombinei
l Creterea efectului fiziologic al heparinei endogene i legarea de
endoteliu cu favorizarea efectelor antitrombinice
l Blocarea activrii trombinei de ctre plasmin
Efectele asupra plachetelor
l Inhib agregarea plachetar indus de trombin
l Inhib aderarea trombocitelor n zonele de leziune endotelial n combinaie cu prostaciclina
l Inhib factorul von Willebrand

93

continuare Tabel I
Aciuni asupra endoteliului
l Restabilirea electronegativitii endoteliului i efect protector fa de
factorii lezionali
l Eliberarea de factor de relaxare derivat din endoteliu (EDRF)
l Stimularea migrrii endoteliale i a angiogenezei
l Inhibiia proliferrii celulelor musculare netede
l Contracararea efectelor factorului de cretere derivat din plachete
(PDGF)
Alte aciuni
l Inhib eliberarea enzimelor lizozomale leucocitare i geneza radicalilor
liberi
l Crete eficiena superoxid dismutazei
l Previne chemotaxia neutrofilelor
l Inhib aderarea virusurilor la membranele celulare
l Previne vasospasmul indus de trombin
l Elibereaz lioproteinlipaz
l Inhib activarea complementului

I.b. Mod de administrare i farmacologie

n prezent sunt preferate dou moduri de administrare a heparinei: intravenos continuu i injectare subcutanat la 12 ore. Administrarea intravenoas
intermitent la 4 sau la 6 ore este considerat mai puin eficient avnd n
vedere aciunea anticoagulant brutal de scurt durat (ntre 30 i 90 minute) urmat de un rebound procoagulant nainte de injectarea dozei urmtoare. Pentru obinerea unui efect anticoagulant rapid este necesar administrarea
unui bolus intravenos, indiferent de calea de utilizare ulterioar; acesta este necesar mai ales pentru calea subcutanat pentru care debutul aciunii anticoagulante este ntrziat cu 1-2 ore. Doza total de heparin administrat subcutan
este mai mare dect cea intravenoas datorit biodisponibilitii reduse la utilizarea subcutanat (tabelul II). Dozele echivalente administrate intravenos continuu sau subcutanat la 12 ore (30.000 U IV/zi fa de 15.000 SC x 2/zi) au dus la
realizarea unui aPTT n limite terapeutice la numai 37% din cei tratai cu heparin SC fa de 71% din cei care au primit-o IV continuu. O doz mai redus, de
24.000 U pe zi, este necesar dup tratamentul trombolitic n infarctul miocardic
acut mai ales dup streptokinaz, care are efect proteolitic generalizat i realizeaz o stare hipocoagulant persistent asociat cu un aPTT prelungit.
Dup ce ptrunde n snge heparina se fixeaz pe proteine plasmatice i celule specifice (celule endoteliale, plachete, macrofage, etc) ceea ce duce la scderea biodisponibilitii, la obinerea unui rspuns anticoagulant diferit la aceeai doz administrat la pacieni diferii i la apariia fenomenului de rezisten.
Legarea de endoteliu, macrofage i inactivarea de ctre factorul plachetar 4
sunt responsabile de reducerea biodisponibilitii heparinei.
94

Tabelul II. Modul de administrare i dozele de heparin utilizate n clinic

Administrare intravenoas continu
l 5000 U bolus IV pentru aciune anticoagulant imediat
l ntre 800 U i 1500 U pe or (doza medie 32.000 U pe 24 ore) pe sering
automat sau picurtor automat
l doza dup tratament trombolitic: 1000 U pe or (24.000 U/zi)
Administrare subcutanat pentru anticoagulare complet
l 5000 U bolus IV pentru aciune imediat
l doza medie 35.000 U pe 24 ore n dou administrri egale, fracionat la
12 ore
Heparina este metabolizat prin dou procese diferite: unul rapid i saturabil
i unul lent cu cinetic de ordinul unu, nesaturabil. Mecanismul rapid este dependent de fixarea heparinei pe endoteliu i macrofage i este ulterior inclus n
celul i depolimerizat; la doze terapeutice majoritatea heparinei este metabolizat prin acest mecanism. Eliminarea heparinei prin mecanismul lent se face la
nivel renal, necesitnd reducerea dozelor n insuficiena renal. Din cauza celor
dou mecanisme de eliminare diferite efectul anticoagulant nu este liniar, dei
intensitatea i durata anticoagulrii cresc prin creterea dozelor administrate.
Timpul de njumtire crete de la 30 min pentru un bolus de 25 U/kg la 60 min
pentru 100 U/kg sau la 150 min pentru 400 U/kg.

I.c. Monitorizarea tratamentului

Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaz prin determinarea aPTT
(timpul de tromboplastin parial activat), care msoar inactivarea terapeutic a trombinei i a factorilor Xa i IXa. Exist mari diferene individuale att n
concentraia AT III, ct i n cea a proteinelor plasmatice care inactiveaz heparina, precum i n fixarea ei pe substraturi celulare. n consecin cnd se administreaz doze fixe efectul anticoagulant al heparinei este variabil i strict individualizat; pentru obinerea aceleiai intensiti de anticoagulare pot fi necesare
doze distincte la pacieni diferii.
Numeroase studii au demonstrat c exist o relaie strns ntre intensitatea
anticoagulrii exprimat prin aPTT i eficiena profilactic sau curativ a tratamentului. Recurena sau extensia tromboflebitei profunde a membrelor, apariia
trombilor intraventriculari n infarctul miocardic acut anterior i reocluzia coronarian dup tromboliz cu tPA au inciden crescut dac aPTT nu este n limite
terapeutice.
Efectul anticoagulant imprevizibil i eficiena dependent de realizarea
unui aPTT n limite terapeutice fac necesar monitorizarea i ajustarea tratamentului cu heparin. Limitele terapeutice ale aPTT n tratamentul cu heparin sunt cuprinse ntre 1,5 i 2,5 ori fa de valoarea de referin a laboratorului. Pentru un aPTT de baz de 27-35 sec (valoarea medie normal de
31 sec) se consider c tratamentul este eficace dac aPTT este cuprins
95

ntre 50 i 70 sec. Acesta corespunde unei concentraii plasmatice a heparinei

de 0,2-0,4 U/ml. La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic crete, pentru
a deveni apreciabil peste 90 sec. Riscul de hemoragii crete la doze mari de
heparin, dup tratament trombolitic, n legtur cu proceduri invazive (coronarografie i/sau angioplastie), traumatisme sau intervenii chirurgicale recente
i defecte preexistente ale hemostazei.
O nomogram de ajustare a heparinei administrat IV continuu este prezentat n tabelul III.
Tabelul III. Protocol de ajustare a dozelor de heparin n funcie de aPTT.
Bolus IV de 5000 U urmat de administrare IV continu 32.000 U/24 h. Primul
aPTT se msoar dup 12 ore de la nceputul perfuziei, doza de heparin se
ajusteaz dup protocol, aPTT se determin din nou la intervalele de timp
expuse n ultima coloan (dup GUSTO III Investigators - 1997)
APTT
(sec)

Repetare
Oprirea
Schimbarea dozei Repetarea
bolus (U) perfuziei (min) perfuzate (U/h)
aPTT

< 40

3000

+ 100

dup 6 h

40-49

+ 50

dup 6 h

50-75

dimineaa
urmtoare

76-85

-- 50

dimineaa
urmtoare

86-100

30

-- 100

dup 6 h

101-150

60

-- 150

dup 6 h

> 150

60

-- 300

dup 6 h

I.d. Limitele tratamentului cu heparin

Heparina are multe limite importante legate de eterogenitatea preparatelor
comerciale, a farmacocineticii i farmacodinamiei moleculei polizaharidice.
l Doza necesar pentru atingerea efectului anticoagulant este imprevizibil
datorit fixrii ei pe receptori diferii i inactivrii de ctre unele proteine plasmatice (factorul plachetar 4, vitronectina, fibronectina, lipoproteine, factorul von
Willebrand, etc).
l Heparina nefracionat reprezint un amestec neomogen de molecule
polizaharidice cu lungime i greutate molecular diferit, ceea ce afecteaz aciunea terapeutic a unui anumit preparat.
l Heparina este un inhibitor trombinic indirect i necesit pentru efectul su
anticoagulant prezena AT III.
Deficitele de AT III i fixarea extensiv pe substraturi celulare concomitent cu
inactivarea prin proteine plasmatice contribuie la apariia fenomenului de rezisten la heparin (necesar de mai mult de 2000 U/h sau 50.000 U/zi).
96

l Heparina nu inactiveaz trombina i factorul Xa din interiorul trombului

deoarece complexul heparin/AT III este voluminos i nu penetreaz reeaua de
fibrin. Trombul deja format acioneaz ca un rezervor de trombin i promoveaz extinderea trombozei.
l Dei inhib agregarea plachetar prin inactivarea trombinei, heparina ar
putea avea i efecte proagregante plachetare favoriznd sinteza de tromboxan
A2 i crescnd sensibilitatea plachetelor la ADP i epinefrin. Creterea agregrii plachetare ar putea fi responsabil de fenomenul de rebound al fenomenelor
trombotice la oprirea tratamentului cu heparin cnd efectul antitrombinic dispare. Un alt efect nedorit al heparinei asupra plachetelor este trombocitopenia mediat imunologic, care apare dup 4-14 zile de la nceputul tratamentului.
l Indicele terapeutic al heparinei este destul de redus, limita ntre efectul terapeutic i cel hemoragic fiind foarte sczut.
O parte din aceste dezavantaje au fost ndeprtate odat cu apariia heparinelor cu mas molecular mic i a antitrombinicelor directe de tipul hirudinei.

I.e. Indicaiile clinice ale tratamentului cu heparin

Heparina nefracionat este medicamentul de iniiere a tratamentului anticoagulant; administrat IV are debut de aciune rapid n cteva minute, astfel nct
este folosit n primul rnd n situaii de urgen. Tratamentul cu heparin se
ntinde variabil pe cteva zile i poate s fie urmat sau nu de administrarea de
anticoagulante orale pe durat de timp variabil sau nedeterminat.
Heparina este indicat n prezent pentru tratamentul curativ i profilactic al
urmtoarelor afeciuni:
1. tromboflebita profund a membrelor inferioare;
2. tromboembolia pulmonar;
l profilaxia tromboflebitei profunde se poate face eficient cu 5000 U de heparin SC la 8-12 ore;
l n ambele situaii clinice tratamentul curativ cu heparin dureaz maximum
7-10 zile i este suprapus cu anticoagulante orale pentru 3-5 zile, care se continu ulterior ntre trei i ase luni. n studii recente durata tratamentului cu heparin a fost redus la 4-5 zile cu suprapunerea cu anticoagulante orale de la nceput; aceast schem nu este aplicabil pacienilor cu tromboflebite profunde
severe ilio-femurale sau tromboembolie pulmonar masiv care necesit heparin 10-14 zile. Existena unui factor favorizant necorectabil poate face necesar
administrarea prelungit, uneori pentru toat viaa.
l beneficiul de reducere a mortalitii, a recurenei trombozelor i a complicaiilor acestora a fost demonstrat n studii mari randomizate comparativ cu placebo n ambele situaii;
3. n infarctul miocardic acut netrombolizat fr insuficien ventricular
stng se administreaz maximum 48 de ore. Heparina reduce mortalitatea i incidena reinfarctrii fatale n comparaie cu placebo. Pentru pacienii cu IMA cu
risc nalt de tromboz intracardiac, tromboembolism sistemic sau pulmonar,
heparina se administreaz 5-7 zile, eventual suprapus de la nceput cu antico97

agulante orale, care se continu apoi pn la 3 luni. Grupele de pacieni cu IMA

i indicaie de anticoagulare prelungit sunt: IM-Q cu localizare anterioar, disfuncie VS sever, insuficien cardiac congestiv, istoric de embolism sistemic sau pulmonar, fibrilaie atrial, dovada ecocardiografic a trombozei murale
sau expansiunea precoce cu anevrism ventricular acut.
4. pentru prevenia reocluziei coronariene precoce dup tratament trombolitic, mai ales dup activator tisular de plasminogen. Se administreaz 1000
U pe or maximum 48 de ore. Tromboliza ineficient asociat cu apariia insuficienei cardiace i celelalte situaii expuse la punctul 3 indic anticoagularea
oral prelungit.
5. angina pectoral instabil; heparina administrat maximum 6-8 zile scade semnificativ mortalitatea, infarctarea i ischemia recurent comparativ cu
aspirina administrat izolat.
6. accidente cardioembolice cu surs intracardiac dovedit ecocardiografic
(stenoza mitral, stenoza aortic, tromboza intracardiac asociat sau nu cu fibrilaie atrial).
7. sindromul de ischemie periferic acut fr indicaie operatorie imediat (obstrucii distale pe vase mici).
8. necesarul de anticoagulare n timpul sarcinii. Heparina nu trece bariera
placentar i nu are efecte nedorite asupra ftului. Ea se folosete obligator ca
anticoagulant n primele trei luni de sarcin i n luna a noua naintea naterii la
gravidele cu proteze valvulare mecanice sau flebite profunde. Cumarinicele se
pot eventual introduce din luna a patra pn n luna a opta. Se administreaz
15.000 U SC x 2/zi cu meninerea aPTT la valori de 1,5-2 ori normalul (45-60 sec).
Administrarea prelungit peste o lun poate induce osteoporoz (care este foarte
frecvent dup 5 luni de utilizare). Heparinele cu mas molecular mic administrate SC reprezint o alternativ la heparina nefracionat, dar cu pre de cost
mai ridicat.
9. dup angioplastia coronarian cu sau fr implantare de stent. Actualmente se consider suficient administrarea de heparin bolus 10.000 U (repetat
pn la doza total de 20.000 U) per procedur, fr a fi necesar administrarea
dup intervenie.
Heparina nu este indicat sau nu exist dovezi suficiente despre beneficiul
terapeutic n raport cu riscurile hemoragice n urmtoarele situaii clinice:
1. accidentele embolice sistemice din endocardita bacterian subacut;
2. tromboembolia mezenteric cu risc de hemoragie digestiv;
3. accidentele vasculare cerebrale ischemice mari, care au risc de transformare hemoragic (cel puin 7-10 zile).

I.f. Reaciile adverse

Cea mai frecvent reacie advers este hemoragia. Reaciile hemoragice
depind de doza de heparin administrat i nivelul aPTT, calea de administrare,
medicaia concomitent i patologia asociat. Riscul hemoragic crete marcat la
un aPTT peste 90 sec i este paralel cu dozele de heparin administrate. Admi98

nistrarea intravenoas intermitent a fost asociat ntr-o meta-analiz cu o inciden a sngerrii de 14,2% fa de numai 6,8% pentru calea IV continu. Incidena comparat a hemoragiilor dup tratament IV continuu fa de cel SC la
doze echivalente pentru a atinge limitele terapeutice apreciate prin aPTT a fost
de 4,4%, respectiv 4,3% ntr-o alt meta-analiz. Tratamentul trombolitic precedent i asocierea cu aspirin cresc de asemenea incidena hemoragiilor sub heparin. Insuficiena renal, abuzul cronic de alcool i bolile consumptive severe
sunt factori de risc pentru hemoragiile sub tratament heparinic. Sulfatul de protamin este antidotul specific pentru neutralizarea heparinei nefracionate n
condiiile hemoragiilor severe cnd este necesar inactivarea rapid a anticoagulrii. Oprirea tratamentului cu heparin este suficient n marea majoritate a
cazurilor datorit timpului de njumtire scurt al medicamentului.
O alt reacie advers potenial sever este trombocitopenia. Ea este mediat prin IgG care pot apare ntre 4 i 14 zile de la nceputul tratamentului. Complexele imune IgG-heparin se fixeaz pe membrana trombocitelor favoriznd liza
lor n sistemul fagocitelor mononucleare. Apariia acestui efect advers impune
oprirea imediat a administrrii. Numrul de trombocite se normalizeaz dup 4
zile de la ncetarea tratamentului. Preparatele din plmn de vit ar avea mai
frecvent acest efect secundar (15% fa de 6% dup heparina de origine porcin). Jumtate din cazurile cu trombocitopenie indus imunologic prezint paradoxal fenomene trombotice mai ales venoase, potenial severe. IgG specifice pot
persista ntre 2 i 4 luni.
Alte reacii adverse mai rare sunt necroza cutanat, osteoporoza, reaciile
de hipersensibilizare, creterea limitat i pasager a enzimelor hepatice,
alopecia i hipoaldosteronismul.

II. HEPARINELE CU MAS MOLECULAR MIC

II.a. Mecanism de aciune
Heparinele cu mas molecular mic (HMMM) reprezint un grup eterogen de
anticoagulante avnd n medie o treime din masa molecular a heparinei nefracionate (ntre 4000 i 5000 de daltoni cu extreme ntre 1000 i 10000). Ele se obin
prin depolimerizarea enzimatic sau biochimic a heparinei nefracionate
rezultnd lanuri de sub 18 monozaharide, care conin secvena pentazaharidic
responsabil de activarea AT III; numai 25-50% din moleculele unui preparat de
HMMM conin lanuri polizaharidice mai lungi de 18 uniti, procentul variind n
funcie de procedeul de obinere. Rezult astfel c numai aceste molecule inhib
att trombina ct i factorul Xa. 50-70% din moleculele HMMM, care conin mai
puin de 18 uniti polizaharidice inhib numai factorul Xa. Scurtarea lanului
heparinei nefracionate i omogenizarea molecular n comparaie cu heparina
nefracionat modific biodisponibilitatea, proprietile farmacocinetice i efectul anticoagulant al acestei clase terapeutice. Sunt ndeprtate astfel o parte din
dezavantajele i limitele heparinei nefracionate.
99

HMMM acioneaz n acelai mod ca heparina nefracionat i activeaz AT III

fixndu-se pe aceasta prin intermediul secvenei pentazaharidice specifice. Spre
deosebire de heparin, HMMM inactiveaz predominant factorul Xa deoarece
lanul polizaharidic este prea scurt pentru a inactiva i trombina. Astfel n comparaie cu heparina nefracionat care are un raport de inactivare factor Xa/trombin de 1/1, HMMM au acest raport cuprins ntre 2/1 i 4/1 n funcie de preparatul
comercial. HMMM inactiveaz i factorul Xa din complexul protrombinazic aflat pe
membrana plachetar care este inaccesibil heparinei nefracionate.

II.b. Farmacocinetic i proprieti terapeutice

Modificarea structurii moleculare a HMMM fa de heparina nefracionat duce la creterea biodisponibilitii acestora i la un efect anticoagulant mult mai
constant i previzibil. HMMM se fixeaz mult mai puin pe proteinele plasmatice,
macrofage i pe endoteliu ceea ce contribuie la creterea timpului de njumtire
(2-4 ore dup administrare IV i 4-6 ore dup administrare SC fa de 30-150 minute pentru heparina nefracionat) i la predictibilitatea relaiei doz-rspuns.
Ele fixeaz n proporie mult mai redus factorul von Willebrand i produc reacii
adverse hemoragice mai rar dect heparina nefracionat la efect anticoagulant
asemntor. HMMM nu sunt inactivate de factorul plachetar 4, cresc nesemnificativ permeabilitatea vascular i au efect minim asupra funciei plachetare.
HMMM se elimin exclusiv pe cale renal, lipsindu-le calea rapid de inactivare a heparinei nefracionate deoarece nu se fixeaz pe endoteliu i macrofage.
Astfel clearance-ul HMMM este constant i independent de doz, care trebuie
redus la pacienii cu insuficien renal.
Avantajele HMMM n comparaie cu heparina nefracionat sunt enunate n
tabelul IV. Dezavantajele heparinei nefracionate pe care HMMM nu le-au putut elimina sunt legate n principal de dependena de AT III pentru exercitarea efectului terapeutic i imposibilitatea inactivrii trombinei din interiorul cheagului de fibrin.
Tabelul IV. Avantajele HMMM fa de heparina nefracionat
l Efect anticoagulant predictibil proporional cu doza (prin legare redus
de proteine plasmatice, endoteliu i FP 4)
l Biodisponibilitate bun (>90%)
l Timp de njumtire lung i constant (3-4 ore, clearance renal)
l Nu necesit supravegherea tratamentului prin aPTT
l Trombocitopenia mai rar, nu cresc permeabilitatea vascular
l Reacii adverse hemoragice mai rare
Datorit predileciei HMMM pentru inactivarea factorului Xa, ele nu modific sau alungesc nesemnificativ aPTT, un test de coagulare care depinde n
particular de trombin. Din acest motiv monitorizarea tratamentului cu HMMM
prin intermediul aPTT nu este util, spre deosebire de pacienii tratai cu heparin nefracionat, care are efect echivalent asupra trombinei i a factorului Xa.
100

n prezent sunt diponibile multiple preparate de HMMM cu proprieti farmacologice speciale i cu structur biochimic diferit (Tabelul V). Activitatea HMMM
se exprim mai frecvent n uniti internaionale antifactor Xa; preparatele comerciale sunt dozate n miligrame sau n echivalentul n uniti internaionale
antifactor Xa. Dozele utile pot fi diferite pentru fiecare preparat n parte i pentru
fiecare indicaie terapeutic.
Tabelul V. Principalelele HMMM utilizate n practic
Preparat

Masa
molecular

T1/2
(ore)

Activitate anti Activitate anti Anti Xa/ BiodispoXa (U/mg)

IIa (U/mg) anti IIa nibilitate

Ardeparina
(Normiflo)

6000
(2000-15000)

IV:3.3
SC:2.5-3.3

120

60

88-97%

Dalteparina
(Fragmin)

6000
(3000-9000)

IV:2.1
SC:3.8

160

60

2.7

87%

Enoxaparina
4500
(Clexane,
(3000-8000)
Lovenox)

IV:3.9
SC:4.6-5.9

90-110

20-40

3.8

91%

Nadroparina
4300
(Fraxiparin) (2000-8000)

IV:2.2-3.5
SC:2.3-3.8

95-130

35

3.6

98%

Reviparina
(Clivarine)

3900
(3500-4500)

IV:2.6
SC:3.3

120

30

3.5

90%

Tinzaparina
(Innohep)

4500
(3400-5600)

IV:1.8
SC:2.9

90

45

1.9

84

Dozele de HMMM folosite n clinic sunt astfel diferite pentru tratamentul preventiv sau curativ.
Pentru tratamentul preventiv (al TVP), dozele sunt mai mici, se administreaz
odat pe zi i variaz n raport cu gradul riscului (chirurgia general, chirurgia
ortopedic, boli medicale etc.); n schimb dozele pentru tratamentul curativ
(tratamentul TVP, tratamentele n sindroamele coronariene acute i n cardiologia intervenional) sunt mai mari, deoarece vizeaz un efect anticoagulant.

II.c. Indicaiile clinice

Avantajele HMMM privind predictibilitatea rspunsului anticoagulant, administrarea SC o dat sau de dou ori pe zi, fr monitorizare de laborator, reaciile adverse - n special cele hemoragice - mici, au condus la indicaii clinice din ce
n ce mai extinse. Studii mari randomizate au artat c HMMM sunt medicamente sigure i eficace pentru profilaxia primar a trombozelor venoase profunde
(TVP) i pentru tratamentul trombo-embolismului venos (boala tromboembolic
venoas) i al sindroamelor coronariene acute (angina instabil i infarctul nonQ). Alte studii n desfurare tind s recomande HMMM n profilaxia secundar
a TVP, n stroke-ul ischemic, n tratamentul IMA trombolizat i n cardiologia
intervenional. Studiile extensive de pn n prezent duc la concluzia c HMMM
101

sunt cel puin la fel de sigure i eficace ca heparina nefracionat, cu avantajul

administrrii subcutane, fr a fi necesar monitorizarea prin aPTT.
Tabelul V bis. Dozele de HMMM folosite n clinic
Preparatul
Dalteparina
Enoxaparina
Nadroparina

Prevenia
TVP
2500-5000 U
(o dat pe zi)
2000-4000 U
(o dat pe zi)
3000 U
(o dat pe zi)

Tratament
TVP
100 U/kg
x 2 ori/zi
100 U/kg
x 2 ori/zi
90 U/kg
x 2 ori/zi

Tratamentul sindroamelor
coronariene acute
100 U/kg
x 2 ori/zi
100 U/kg
x 2 ori/zi
*

* nu exist un studiu clinic controlat, pn n prezent, privind eficiena

nadroparinei n sindroamele coronariene acute.

1) Prevenia primar a trombozei venoase. Cercetrile efectuate cu diverse

tipuri de HMMM au comparat eficiena acestora fa de heparina nefracionat,
anticoagulantele orale sau alte modaliti de tratament farmacologic n prevenia
primar.
La pacienii din chirurgia general HMMM administrate o dat pe zi SC, au
redus mortalitatea cardiovascular (n comparaie cu placebo) i au fost cu aproximativ 30% mai eficace dect heparina nefracionat administrat SC 5000 U x
2-3 ori pe zi n prevenirea TVP, fr diferene n incidena reaciilor adverse
hemoragice.
La pacienii din chirurgia ortopedic (a articulaiei coxofemurale i a genunchiului) care au risc nalt de tromboze venoase, HMMM au redus incidena complicaiilor trombotice cu aproximativ 70% fr creterea riscului de sngerare. De
asemenea HMMM au fost semnificativ mai eficace n prevenia TVP dect alte
forme de profilaxie n chirurgia ortopedic, ca de ex. heparin 5000 U SC x 2-3
ori pe zi, anticoagulante orale, dextrani.
HMMM au fost foarte eficace la pacienii cu stroke i la alte grupe de pacieni
medicali cu risc nalt de TVP, realiznd o reducere a riscului relativ pentru aceasta de 60-90%.
Astfel, n prezent prevenia primar a TVP la pacieni chirurgicali, ortopedici i
medicali cu risc nalt sau mediu se face aproape exclusiv cu HMMM. ntr-un studiu
recent (1999) nadroparina n doz de 85 UI anti-Xa/kgc SC o dat pe zi s-a dovedit
eficace i sigur cu efecte moderat superioare acenocumarolului n profilaxia
secundar a trombozelor venoase.
2) Tratamentul TVP. Exist pn n prezent o experien foarte mare n folosirea HMMM pentru tratamentul TVP. Experiena cea mai mare este cu enoxaparin, nadroparin, dalteparin i tinzaparin. HMMM administrate SC o dat sau de
dou ori pe zi au fost comparate cu heparina nefracionat administrat n per102

fuzie IV cu monitorizarea aPTT. Cele patru preparate evaluate, anterior menionate, au fost mai eficace i mai sigure ca heparina nefracionat. Astfel ntr-o metaanaliz concludent (Lensing et al. 1995) rezultatele s-au dovedit net superioare
HMMM: incidena recurenei TVP a fost de 7% la pacienii randomizai a primi
heparin i de 2,7% pentru cei cu HMMM; incidena sngerrilor majore a fost de
3,2% pentru heparin versus 0,9% pentru HMMM (scderea riscului cu 48%).
Un avantaj suplimentar al HMMM n TVP l poate constitui faptul c tratamentul poate fi aplicat la domiciliu, evitndu-se internarea n spital i costurile legate
de aceasta.
n general tehnica tratamentului TVP cu HMMM presupune nceperea tratamentului cu administrare SC de 2 ori pe zi (n general doze ajustate n raport cu
greutatea) pentru cel puin 5 zile, prelungit cu anticoagulante orale pentru minim
3 luni. Tratamentul cu anticoagulante orale se ncepe din ziua nti sau a doua i
se suprapune cu heparina minimum 3 zile pn se realizeaz un INR de 2,0-3,0.
3) Combinaia heparin nefracionat i aspirin reprezint tratamentul antitrombotic n prezent acceptat pentru sindroamele coronariene acute (angina
instabil i infarctul non-Q). Trei studii mari randomizate comparnd HMMM
cu heparina nefracionat au fost raportate i rezultatele lor sunt concludente:
FRISC i FRIC cu dalteparin i ESSENCE cu enoxaparin. n studiul cel mai
mare (ESSENCE) incluznd 3171 pacieni s-a gsit o reducere semnificativ a
mortalitii, infarctului miocardic i anginei recurente la 14 i 30 zile pentru pacienii tratai cu HMMM. Incidena sngerrilor masive nu a fost diferit. Studiul
TIMI 11B testeaz pentru o durat mai lung tratamentul cu enoxaparin versus
heparin nefracionat.
Rezultatele favorabile obinute n studiile clinice controlate cu dalteparin i
enoxaparin au impus cel puin aceste dou HMMM ca alternativ superioar
heparinei nefracionate n tratamentul sindroamelor coronariene acute.
4) HMMM se ntrebuineaz cu rezultate ncurajatoare, fr a exista ns mai
multe studii controlate concludente, n stroke-ul ischemic acut (cu nadroparin),
dup PTCA cu sau fr stent (studiile ERA, EMPAR, ENTICE cu enoxaparin i
REDUCE cu reviparin) i dup tromboliz n IMA (studiul BIOMACS II).
Exist astfel tendina nlocuirii heparinei nefracionate pentru majoritatea indicaiilor cu HMMM, mai ales dup comunicarea rezultatelor studiilor controlate.
Dezavantajul principal al HMMM este costul de 10-20 ori mai mare dect al
heparinei nefracionate. Acest dezavantaj este contrabalansat de cteva avantaje: tratamentul TVP se poate face i n ambulator, fr monitorizarea riguroas a
nivelului anticoagulrii prin aPTT i cu un risc hemoragic mai redus.
Reaciile adverse ale HMMM sunt relativ limitate. Incidena hemoragiilor este
mai mic la HMMM fa de heparina nefracionat datorit efectului antiplachetar minim i absenei creterii permeabilitii vasculare. Utilizarea dozelor
mari de HMMM n unele studii clinice a artat aceeai inciden a hemoragiilor
dup ambele tipuri de heparine. Protamina sulfat este mai puin eficient pentru
anularea efectului anticoagulant al HMMM dect n cazul heparinei nefracionate. Explicaia const n faptul c protamina sulfat n concentraie echimolecular
103

neutralizeaz activitatea anti factor IIa, dar inactiveaz numai parial activitatea
anti factor Xa a HMMM.
Trombocitopenia imun, reacie advers important la heparina nefracionat,
este mai rar dup HMMM. Osteoporoza, complicaie frecvent a heparinei nefracionate administrate mai mult de o lun, nu apare dup HMMM. Ele pot fi
folosite ca nlocuitor al heparinei n cazurile cu osteoporoz fr agravarea leziunilor osoase. Administrate la gravide HMMM nu traverseaz placenta i au astfel
acelai profil de siguran ca i heparina nefracionat. Creterea temporar a
enzimelor hepatice a fost ntlnit i n cazul HMMM.

III. ANTICOAGULANTELE ORALE

Anticoagulantele orale (AO) sau antivitaminele K sunt derivai cumarinici sau
indandionici. Ele produc semnificativ mai puine reacii adverse sistemice nonhemoragice fa de heparin, se pot administra pe termen lung pe cale oral i
au cost redus. n Statele Unite i Europa Vestic se folosete mai ales warfarina
(4 hidroxi-cumarina) n timp ce n Romnia se utilizeaz aproape exclusiv acenocumarolul. Proprietile lor farmacologice sunt asemntoare, dar dozele administrate sunt diferite.

III.a. Mecanismul de aciune

AO mpiedic sinteza hepatic a patru dintre factorii coagulrii care fac parte
din complexul protrombinic (factorii II, VII, IX i X), dar i a unor anticoagulani
endogeni care depind de vitamina K pentru a deveni activi (proteina C i proteina
S). Vitamina K provenit din alimente este redus prin dehidrogenare n vitamina K hidroquinon. Aceasta favorizeaz gama-carboxilarea hepatic a acidului
glutamic situat la extremitatea amino-terminal a factorilor II, VII, IX i X i a proteinelor C i S. Dup ce i-a ndeplinit rolul fiziologic hidroquinona vitaminei K se
transform n vitamin K epoxid sub aciunea unei epoxidaze. ntr-o reacie
urmtoare epoxidul vitaminei K este retransformat n vitamin K sub aciunea
unei epoxid reductaze care este disponibil pentru un nou ciclu metabolic. Antivitaminele K blocheaz pe de o parte gama-carboxilarea factorilor din complexul
protrombinic i pe de alt parte inhib epoxid reductaza. Cele dou aciuni au
efect sinergic de reducere direct a sintezei factorilor II, VII, IX, X i de blocare a
ciclului metabolic al vitaminei K.
La nceputul tratamentului concentraia plasmatic a factorilor hemostatici
dependeni de vitamina K scade n funcie de timpul de njumtire al fiecruia.
Cei mai scuri timpi de njumtire i au factorul VII i proteina C cu aciune de
anticoagulant fiziologic, ei fiind primii care scad dup tratament cu antivitamine
K. Din acest motiv n primele 24-48 de ore de la nceputul AO pot apare reacii
paradoxale de agravare a fenomenelor trombotice sau tromboze n capilarele i
venulele cutanate i subcutanate, manifestate prin necroze ischemice extinse,
localizate mai ales la nivelul membrelor inferioare. Aceast reacie se poate evita
prin asocierea suficient de ndelungat (3-5 zile) a heparinei cu AO nainte de
ntreruperea heparinoterapiei.
104

III.b. Proprieti farmacocinetice i farmacodinamie

Debutul i durata de aciune a AO sunt bine determinate, dei pot exista variaii individuale ale dozelor de ntreinere pentru obinerea aceluiai efect terapeutic. Datorit rspunsului individual la tratament administrarea trebuie monitorizat strict. Absorbia intestinal este rapid; vrful concentraiei plasmatice se
atinge dup 90 min de la administrarea oral. Se fixeaz pe proteinele plasmatice n proporie mare i se acumuleaz rapid n hepatocit. Timpul de njumtire
este de 36-48 ore.
Modificarea efectului terapeutic al AO se poate face prin mecanisme multiple:
alterarea absorbiei intestinale, a clearance-ului medicamentului, interferarea cu
fixarea pe proteinele plasmatice sau inhibarea sinergic a factorilor coagulrii
sintetizai hepatic. Reaciile adverse de tip hemoragic se pot ntlni n cazul
asocierii cu alte medicamente care influeneaz hemostaza (ex. antiagregantele
plachetare sau heparina).

III.c. Influena altor medicamente asupra anticoagulantelor orale

Medicamentele care cresc efectul anticoagulant al AO prin inhibarea
metabolizrii acestora sunt fenilbutazona, amiodarona, trimetoprim-sulfametoxazolul, cimetidina, omeprazolul, metronidazolul, sulfinpirazona i disulfiramul. Alte
medicamente cresc efectul anticoagulant al AO fr a le influena concentraia
plasmatic: cefalosporinele de generaia II i III, eritromicina, fibraii hipocolesterolemiani, steroizii anabolizani i heparina au acest efect prin mecanisme
incomplet cunoscute. Sulfamidele i antibioticele cu spectru larg poteneaz
efectul AO la pacienii cu diete srace n vitamin K prin creterea deficitului
acestei vitamine.
Medicamentele care inhib efectul anticoagulant la AO. Unele medicamente, cum este colestiramina, mpiedic absorbia AO i le scad concentraia
plasmatic n acest mod. Barbituricele, rifampicina i carbamazepina cresc
metabolizarea AO prin inducia microzomal a unor enzime responsabile de clearance-ul medicamentelor; un efect asemntor l poate avea consumul cronic de
alcool n absena insuficienei hepatocitare. Alte medicamente de tipul nafcilinei
sau sucralfatului inhib AO prin mecanisme necunoscute.
Medicamentele care poteneaz efectul AO fr a interfera cu aciunea
anticoagulant a acestora. Unele medicamente influeneaz alte aspecte ale
hemostazei n sens prohemoragic: aspirina i celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, penicilina la doze mari sau moxolactamul au efecte antiagregante plachetare i favorizeaz sngerarea sub AO. Utilizarea pe scar larg a aspirinei care
are efect antiplachetar prelungit i aciune iritant asupra mucoasei gastroduodenale poate produce hemoragii digestive superioare severe. Sngerrile severe
apar mai ales dup doze de aspirin mai mari de 1 g/zi asociate cu AO pe termen lung; dozele mici de aspirin (100 mg/zi) pot fi administrate n asociere cu
AO dac efectul anticoagulant se monitorizeaz atent.
105

Aportul alimentar excesiv de vitamin K la pacienii care consum vegetale

verzi poate reduce eficiena AO. Deficitele nutriionale severe la pacieni tratai
cu antibiotice cu spectru larg pot duce la creterea eficienei tratamentului cu AO
prin lipsa vitaminei K.
Stri patologice variate cresc activitatea AO. Pacienii cu insuficien hepatic
asociat cu o sintez redus a factorilor coagulrii sunt deosebit de sensibili la
doze mici de AO. Strile hipercatabolice induse de reaciile febrile severe sau de
hipertiroidie cresc efectul AO prin creterea catabolismului factorilor coagulrii.
Introducerea oricrui medicament nou la pacienii care iau AO trebuie fcut
cu pruden i cu monitorizarea frecvent a timpului de protrombin pentru
ajustarea dozelor de anticoagulant i evitarea accidentelor hemoragice.
Interaciunile medicamentoase ale AO sunt enumerate n tabelul VI.
Tabelul VI. Medicamentele care influeneaz efectul anticoagulantelor orale
Medicamente care inhib efectul AO
mpiedicarea absorbiei intestinale: colestiramina
Creterea metabolizrii AO: barbiturice, rifampicin, carbamazepin, etilism cronic fr insuficien hepatic
Mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat
Medicamente care cresc efectul AO
Inhibarea metabolizrii AO: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram, metronidazol, biseptol, cimetidin, amiodaron
Creterea efectului anticoagulant fr afectarea concentraiei
plasmatice: cefalosporine de generaia II i III, clofibrat, heparin
Mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizani, testosteronul, ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen,
chinidina, fenitoina, propafenona, vitamina E
Medicamente care poteneaz AO prin efecte antiplachetare
Aspirina i celelalte antiinflamatoare nesteroidiene, ticlopidina,
beta-lactaminele (moxalactam, carbenicilina, etc)
Factori care interfer cu efectele AO
mpiedic aciunea AO: aportul alimentar de legume verzi bogate
n vitamina K
Poteneaz efectul AO: aportul alimentar redus de vitamina K,
reducerea absorbiei intestinale (sdr. de malabsorbie), insuficiena hepatic, stri hipercatabolice (febra, hipertiroidia).

III.d. Monitorizarea tratamentului cu AO

Monitorizarea frecvent a tratamentului cu AO este obligatorie datorit necesarului individual de medicament pentru obinerea efectului terapeutic, influenei
poteniale asupra coagulrii a altor factori asociai i a riscului hemoragic apreciabil cnd anticoagularea depete limitele terapeutice.
106

Cea mai larg utilizat metod pentru monitorizarea tratamentului cu AO este

timpul de protrombin (TP sau timpul Quick). Pentru determinarea acestuia se
adaug plasmei pacientului recoltat pe citrat un extract tisular (tromboplastin)
i calciu i se msoar timpul scurs pn la formarea cheagului de fibrin. TP
determin activitatea a trei dintrei cei patru factori ai complexului protrombinic
(factorii II, VII i X); TP este sensibil i la concentraia factorului V, care nu este
dependent de activarea prin intermediul vitaminei K.
La nceputul tratamentului cu AO prelungirea TP se datorete scderii concentraiei factorului VII care are timpul de njumtire cel mai scurt (5 ore). n
aceast perioad concentraia celorlali factori ai complexului protrombinic este
normal, iar coagularea intrinsec nu este nc influenat. Din acest motiv
heparina trebuie continuat cel puin 24-48 ore dup atingerea TP terapeutic,
nainte de a lsa pacientul numai pe AO. n funcie de doza administrat iniial
timpul necesar pentru instalarea aciunii anticoagulante variaz ntre 2 i 7 zile.
Reactivitatea tromboplastinelor utilizate n practic variaz marcat n funcie
de esutul de origine i de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea
TP cu dou tromboplastine cu sensibilitate diferit poate da rezultate
diferite. De aici a aprut necesitatea standardizrii TP n funcie de tromboplastina utilizat. Sistemul utilizat n prezent a fost introdus de OMS n 1982 i a fost
denumit International Normalized Ratio (INR).
Pentru determinarea INR se determin TP al pacientului i al unui ser martor
utiliznd aceeai tromboplastin. Dup calcularea indicelui de protrombin obinut prin raportarea TP al pacientului la cel al serului martor se face o corecie cu
o constant specific tromboplastinei utilizate i care este unic pentru un
anume productor. Constanta utilizat se numete International Sensitivity Index
(ISI) i apreciaz sensibilitatea unei tromboplastine particulare; cu ct aceast
constant este mai sczut cu att tromboplastina este mai sensibil, iar INR-ul
va fi mai apropiat ca valoare de indicele de protrombin. INR-ul poate fi definit
ca indicele de protrombin obinut cu tromboplastina standard utilizat de OMS
i care are o constant ISI de 1,0. Toi marii productorii de teste pentru TP furnizeaz utilizatorilor valoarea constantei ISI pentru ca acetia s poat da rezultatele TP sub forma INR. Constanta ISI pentru tromboplastina din creier de iepure
este cuprins ntre 2,0 i 2,6.
n practic este cel mai bine s se foloseasc tromboplastine sensibile, cu un
ISI sczut (1,0-1,2), mai ales n cazul pacienilor care iau doze mici de AO.
n perioada de ncrcare cu AO, TP sau INR trebuie msurate zilnic timp
de o sptmn; dup atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se msoar de trei ori pe sptmn n primele 2 sptmni iar ulterior se poate
reduce la o determinare pe lun. Frecvena determinrilor trebuie crescut
de cte ori se introduc medicamente noi care ar putea influena eficiena
anticoagulrii.
107

III.e. Consideraii terapeutice

Cu toate c absorbia intestinal este rapid apariia efectului anticoagulant

este ntrziat n raport cu scderea factorilor complexului protrombinic. Perioada de laten anticoagulant este dependent de doza administrat i dureaz
ntre 2 i 7 zile. n primele zile de tratament exist riscul apariiei fenomenelor
trombotice deoarece odat cu scderea factorului VII scade i proteina C care
are rol anticoagulant fiziologic.
Tratamentul poate fi nceput direct cu doza de ntreinere n cazurile n care
obinerea anticoagulrii nu este urgent (ex. fibrilaia atrial cronic stabil, profilaxia trombozei venoase profunde). Efectul dup administrarea zilnic a 2 mg
acenocumarol este complet dup 5-7 zile. n condiii de urgen tratamentul anticoagulant se ncepe cu heparin i se administreaz concomitent acenocumarol
la o doz de ncrcare timp de 2-3 zile, dubl fa de cea de ntreinere (4-6 mg
acenocumarol/zi) urmat de tratament de ntreinere cu 2 mg/zi. Heparina se
ntrerupe cnd INR este n limite terapeutice dou zile consecutive. Heparina
crete ea nsi INR, astfel nct oprirea ei poate duce la scderea uoar a
acestuia fr modificarea dozei de AO.
Factorii care influeneaz negativ n practic meninerea unei anticoagulri
constante i eficace sunt urmtorii:
l raportarea simpl a TP i a indicelui de protrombin fr utilizarea INR
(fr a ine seama de sensibilitatea tromboplastinei utilizate);
l administrarea concomitent a medicamentelor care interacioneaz cu AO;
l lipsa complianei pacientului la administrarea medicamentelor;
l monitorizarea inadecvat a INR (la intervale de timp prea mari sau neurmat de adaptarea dozei);
l variaiile aportului alimentar de vitamin K n cazul dietelor bogate n
legume verzi.

III.f. Indicaiile clinice ale tratamentului cu AO

Eficiena profilactic i curativ a AO pentru tratamentul bolilor cu potenial
tromboembolic a fost demonstrat n numeroase studii. Acestea au artat c n
majoritatea situaiilor clinice anticoagularea la un nivel mai redus dect cel utilizat iniial (INR ntre 2,0 i 3,0 fa de 3,0-4,5) are aceeai eficien terapeutic
avnd avantajul de reducere a reaciilor hemoragice.
Indicaiile clinice ale tratamentului cu AO sunt n prezent urmtoarele:
1. tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor i a tromboemboliei pulmonare. Se administreaz acenocumarol ntre 2 i 4 mg/zi ntre
3 i 6 luni cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0 dup asociere iniial cu heparin
timp de 3-4 zile. n condiiile existenei unor factori de risc necorectabili tratamentul AO se continu pe timp nedefinit. S-a demonstrat n studii randomizate
c la un INR cuprins ntre 2,0 i 3,0 se obine acelai beneficiu de profilaxie a
recurenei tromboflebitei (circa 2%) fa de un INR ntre 2,5 i 4,5 (risc hemoragic 4,2% fa de 22,4%).
108

2. profilaxia i tratamentul complicaiilor tromboembolice n infarctul

miocardic acut. AO se utilizeaz n IMA (dup tratament asociat cu heparin) cu
trei indicaii distincte: mpiedicarea extensiei trombozei coronariene, prevenia
formrii trombilor intracardiaci i a emboliilor sistemice n infarctele anterioare
i profilaxia tromboflebitei profunde la pacienii imobilizai. Riscul de accident
ischemic cerebral este de 2-6% n IMA anterioare. Administrarea AO se face
infarctele anterioare ntinse (cu zone akinetice sau hipokinetice) timp de trei luni
postinfarct (INR ntre 2,0 i 3,0). Rolul AO n profilaxia pe termen lung a evenimentelor ischemice recurente i a reinfarctrii este neclar, dei exist studii care
au demonstrat c ele ar reduce mortalitatea i reinfarctarea nefatal cu 20%.
3. profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace i a emboliilor sistemice. Riscul embolic cel mai mare l au protezele mecanice; dintre acestea cel
mai mare risc tromboembolic l au protezele implantate n poziie mitral.
Protezele mecanice vechi implantate nainte de 1980 au riscul trombotic cel mai
mare i necesit anticoagulare mai intens (INR ntre 3,0 i 4,5) sau anticoagulare uzual (INR 2,5-3,5) asociat cu doz mic de aspirin (100 mg/zi). Protezele
mecanice noi (cu dublu disc tip St Jude Medical) necesit anticoagulare cu un
INR ntre 2,5 i 3,5 fr asociere cu antiagregante palchetare. Protezele
mecanice noi complicate cu embolii sistemice necesit acelai regim de anticoagulare ca protezele mecanice vechi. n cazul bioprotezelor anticoagularea nu
este necesar dect primele trei luni de la operaie cu meninerea INR ntre 2,0
i 3,0 la pacienii n ritm sinusal. Apariia sau persistena postoperatorie a fibrilaiei atriale, tromboza atrial sau apariia unui accident embolic la pacienii cu
bioproteze impun anticoagularea permanent.
4. profilaxia primar i secundar a tromboemboliilor cu origine atrial
n fibrilaia atrial cronic. Pacienii sub 60 ani cu fibrilaie atrial izolat (fr
cauz) au risc embolic redus (1% pe an) i se trateaz numai cu aspirin. Pacienii cu cel mai mare risc de embolie cerebral sunt cei cu FA care au peste 75 ani;
ei au ns i riscul hemoragic cel mai mare. Acetia au indicaie de anticoagulare
pe termen lung (sau nelimitat) care s realizeze un INR cuprins ntre 2-3. Cei cu
FA cu risc embolic nalt, indiferent de vrst, (antecedente embolice sistemice,
stenoza mitral, hipertensiunea arterial, diabet zaharat, etc) trebuie s primeasc acenocumarol cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0. Bolnavii cu fibrilaie atrial
i un accident embolic cerebral au risc mare (10% pe an) pentru un nou eveniment embolic; la acetia tratamentul cu AO se ncepe la 1-2 sptmni dup accident, iar INR trebuie meninut ntre 2,5 i 3,0. Pacienii care au contraindicaii
pentru AO vor fi tratai cu aspirin care este eficient pentru profilaxia emboliilor
sistemice, dar inferioar acenocumarolului.
5. profilaxia accidentelor tromboembolice n valvulopatiile reumatismale
mitrale. Cea mai emboligen valvulopatie este stenoza mitral. Riscul embolic
n ritm sinusal este redus. El crete n prezena fibrilaiei atriale, a dilataiei atriale sau a antecedentelor embolice sistemice. La aceti pacieni AO este indicat
cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0. Valvulopatiile reumatismale aortice au risc
embolic mic i nu se trateaz cu anticoagulante.
109

6. profilaxia primar i secundar a emboliilor sistemice n cardiomiopatia dilatativ i n infarctul miocardic sechelar (+/- anevrism). Staza intracavitar n ventriculul stng dilatat i hipokinetic sau n punga anevrismal postinfarct se asociaz cu tromboz i un risc embolic de 3,5% pe an. AO se administreaz pentru acelai INR de 2,0-3,0.
7. tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive. AO scad mortalitatea la aceti pacieni. Supravieuirea este ameliorat independent de efectul vasodilatator al prostaciclinei asupra arteriolelor pulmonare.
8. profilaxia primar a tromboflebitei profunde a membrelor. AO se pot utiliza cu aceast indicaie dup operaii ortopedice pe old sau alte intervenii chirurgicale majore, cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0. Tratamentul se poate ncepe
din prima zi postoperator. Datorit riscului hemoragic al AO, aceast metod de
tratament profilactic este rezervat pacienilor cu risc trombotic nalt (ex. antecedente de tromboflebit profund). AO sunt nlocuite astzi pentru aceast indicaie de heparinele cu mas molecular mic sau de heparina nefracionat.
9. profilaxia secundar a emboliilor paradoxale la pacienii cu persisten de foramen ovale sau defect septal atrial, n lipsa indicaiei sau a posibilitii de nchidere chirurgical.

III.g. Reacii adverse

Hemoragiile sunt complicaiile cele mai frecvente ale tratamentului cu AO. n
majoritatea situaiilor clinice n care AO sunt indicate intensitatea anticoagulrii
optime este la un INR de 2,0-3,0; la aceste valori beneficiul terapeutic se menine
cu scderea marcat a reaciilor adverse hemoragice n comparaie cu regimul
terapeutic cu INR 3,0-4,5. Sngerrile sunt frecvente la cei care folosesc asociat
aspirina, au peste 65 ani, au antecedente hemoragice (ex. hemoragie digestiv
ulceroas), au disfuncii hepatice sau renale sau au anemie de cauz obscur n
momentul nceperii tratamentului. Riscul hemoragic sub AO este cuprins ntre 1
i 6% pe an. Hemoragiile care se produc la INR n limite terapeutice (< 3,0) au
n general o cauz evideniabil clinic.
n cazul apariiei reaciilor adverse hemoragice prima msur este oprirea
tratamentului; INR scade rapid n 24-48 ore n funcie de valoarea iniial i cantitatea ultimei doze de AO. Dac sngerarea este sever poate fi necesar
administrarea oral sau subcutanat a vitaminei K i administrare de plasm proaspt sau concentrat. Administrarea intravenoas a vitaminei K se
face numai n cazul sngerrilor masive, foarte lent, datorit riscului de anafilaxie. Dozele de vitamin K necesare pentru reducerea moderat a INR sunt mici
(0,5-1 mg) mai ales dac se dorete reluarea tratamentului cu AO n viitorul imediat. Dozele mari de vitamin K (5-10 mg) sunt necesare n hemoragiile severe;
ele se pot repeta i se asociaz cu plasm proaspt. Injectarea a peste 5 mg de
vitamin K determin rezisten la AO pentru circa o sptmn dup administrare i face dificil reluarea anticoagulrii.
Necroza cutanat este cea mai important reacie advers non hemoragic.
Ea poate apare ntre ziua a treia i a opta de la nceputul tratamentului i se
110

datorete trombozei extensive a venulelor i capilarelor subcutanate. Fenomenul

este limitat la tegumentul i esutul celular subcutanat al membrelor inferioare.
Pacienii care dezvolt aceast reacie advers pot avea deficite congenitale de
anticoagulani fiziologici de tipul proteinei C sau S. Tratamentul necrozei cutanate este dificil la pacienii care au indicaii ferme de anticoagulare. Se poate
ncerca nlocuirea AO cu heparin SC sau administrarea concomitent a
heparinei i a AO n doze mici timp de 1014 zile, urmat de creterea lent progresiv a AO. Tratamentul cu heparin poate fi ns rspunztor de apariia unei
reacii asemntoare printr-un mecanism diferit (creterea agregrii plachetare).
Efectele teratogene. Administrarea AO n primele trei luni de sarcin determin la 20-25% dintre fei malformaii congenitale complexe cunoscute sub
numele de sindromul embriopatiei warfarinice (anomalii faciale, atrofie optic,
anomalii digitale, calcificri ale epifizelor osoase - osteodistrofia punctata i
retard psihomotor). Exist o perioad deosebit de vulnerabil la administrarea
AO n sptmnile 7-12 ale gestaiei. Dac anticoagularea este necesar n timpul sarcinii heparina trebuie folosit n primul trimestru; AO se pot introduce din
luna a patra pn n luna a opta cu reluarea heparinoterapiei n luna a noua,
naintea naterii.

IV. TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC

N FIBRILAIA ATRIAL
Fibrilaia atrial (FA) este cea mai frecvent aritmie dup extrasistolia ventricular. Prevalena sa n populaia general este de cel puin 0,4% i este
dependent n principal de vrst i de prezena unei boli cardiace. ntre 50 i 59
ani prevalena este de 0,5%, dar crete la 3,3-3,8% ntre 60 i 69 ani i la aproximativ 10% peste 75 ani. n studiul Framingham dup o urmrire de 38 ani, 21,5%
din brbai i 17,1% din femei au dezvoltat FA. Bolile cardiace care se asociaz
cu FA sunt numeroase, dar cele mai comune sunt valvulopatiile (n special mitrale), cardiopatia ischemic (infarctul miocardic acut sau sechelar), HTA, cardiomiopatiile i insuficiena cardiac.
FA este o aritmie heterogen i problemele legate de ea sunt dependente de
tipul ei: FA acut (paroxistic), FA cronic (permanent), FA recurent. Mai
important este diviziunea n FA valvular i non-valvular. O dat cu scderea
numrului de valvulopatii reumatismale proporia de FA valvular (n special cea
din leziunile mitrale) a sczut semnificativ i pe primul plan de interes a trecut
FA non-valvular. 10-20% din cazurile de FA nu au o etiologie precizat i
evolueaz pe un cord cu funcie ventricular normal clinic i ecografic: aceasta este definit ca FA izolat (lone) sau primar. Majoritatea pacienilor cu FA
primar au vrsta sub 65 ani i aritmia este bine tolerat sub aspect funcional
i hemodinamic. Prezena FA poate determina tulburri funcionale (palpitaii,
fatigabilitate, uneori dureri precordiale), tulburri hemodinamice, complicaii embolice sistemice i creterea mortalitii (aproape dubl fa de cea a per111

soanelor fr FA). Tulburrile hemodinamice sunt relativ uor de controlat dac

se controleaz frecvena ventricular. n prezena unei boli cardiace preexistente
sunt mai frecvente edemul pulmonar acut, sindromul de debit mic, insuficiena
cardiac acut, precipitarea instalrii unei insuficiene cardiace congestive i
tahicardiomiopatia. Complicaiile embolice sunt ns cele mai severe sub aspectul evoluiei i al prognosticului i justific tratamentul antitrombotic, n special
cel anticoagulant, n FA.

IV.a. Riscul complicaiilor tromboembolice n FA

FA se asociaz cu tromboz n atriul stng (AS) i n urechiu i cu embolii
sistemice. Tromboza atrial i n urechiua stng pot s se constituie ncepnd
dup cteva zile de la apariia FA i numeroi factori printre care vechimea aritmiei, vrsta pacientului, tipul cardiopatiei i mrimea AS sunt factorii cel mai
frecvent asociai procesului trombogen. Tromboza AS i n urechiua stng sunt
mai puin importante prin consecinele lor hemodinamice, ct prin posibilele
complicaii embolice sistemice: aproape 75% din emboliile sistemice manifeste
clinic sunt cerebrale. Pe de alt parte aproape 50% din accidentele vasculare
cerebrale (AVC) embolice sunt produse de FA. Consecinele emboliilor sunt de
obicei severe, att din punct de vedere al sechelelor nerecuperabile ct i al mortalitii.
Riscul embolic este extrem de diferit n FA non-valvular fa de cea valvular,
n FA cronic fa de FA paroxistic i n FA primar (lone atrial fibrillation) fa
de cea care survine pe fondul unei cardiopatii. Incidena anual a AVC asociate
cu FA non-valvular este de 4-5% pe an, dar riscul lor este de 4 ori mai mare
dect la persoanele fr FA i de aceeai vrst. Dac se iau ns n considerare i atacurile ischemice tranzitorii (AIT) i AVC clinic oculte, dar obiectivate prin
CT, rata AVC ischemice-embolice n FA non-valvular depete 7% pe an. n
studiul Framingham riscul AVC la pacienii cu FA non-valvular a fost de 5,6 ori
mai mare dect al pacienilor cu RS i de 17,6 ori mai mare la cei cu FA valvular (reumatismal). n FA paroxistic fr tratament anticoagulant riscul anual
este cuprins ntre 1% i 1,5% pe an, iar n FA primar la persoane sub 60 ani,
incidena AVC este de 0,5%, fr o diferen semnificativ fa de populaia de
aceeai vrst i sex.
Marile i numeroasele studii efectuate n FA pentru prevenia primar i
secundar a complicaiilor embolice (tabelul VII) au evideniat subgrupe de
pacieni cu FA care au un risc nalt (high risk) i risc sczut (low risk) pentru
AVC. O astfel de clasificare ofer posibilitatea stabilirii unor grupe de pacieni cu
FA la care indicaia tratamentului antitrombotic (n special anticoagulant) este
expres i a unor grupe la care ctigul terapeutic este mic n raport cu riscul
hemoragic al medicaiei.

112

Tabelul VII. Caracteristicile studiilor majore n FA

Studiul
AFSAK 1

Nr. pacieni
1007

Urmrire (ani)
1,2

SPAF 1

1330

1,3

BAATAF
CAFA
SPINAF
EAFT

420
383
525
1007

2,2
1,3
1,8
2,3

SPAF 2
SPAF 3
AFSAK 1
SIFA

1100
1936
677
916

2,7
2,0
1,0

Medicaie
AO vs placebo;
ASA vs placebo
AO vs placebo;
ASA vs placebo
AO vs placebo
Idem
Idem
AO vs placebo;
ASA vs placebo
AO vs ASA
AO vs AO doze mici + ASA
Idem; AO vs ASA
AO vs indobufen

1) Pacienii cu risc nalt: valvulopatiile (n special mitrale). Pacienii cu FA

asociat valvulopatiilor reumatismale sau valvelor protetice mecanice i fr
tratament anticoagulant au un risc foarte mare de embolism sistemic i AVC
embolic: rata evenimentelor tromboembolice este de cel puin 8-10% pe an, de 17
ori mai mare dect a pacienilor n ritm sinusal (Framingham Heart Study). Riscul
cel mai mare se ntlnete n stenoza mitral i n cazul protezelor valvulare
mecanice n poziie mitral. Astfel cele dou grupe de pacieni cu FA i valvulopatii reumatismale (n special mitrale) sau proteze valvulare mecanice sunt
acceptate de la nceput ca grupuri cu risc nalt, impunnd obligativitatea tratamentului anticoagulant.
2) Riscul tromboembolic n FA non-valvular. n FA non-valvular riscul
embolic global este n medie de 4-5% pe an, dar exist o mare diversitate de risc,
de la mai puin de 3% la aproape 10% pe an, reflectnd diversitatea populaiei
care intr n grupa acestei aritmii. Dou studii mari, folosind tehnici de analiz
multivariant i un numr mare de pacieni, au stabilit factorii de risc independeni n FA: AFI (Atrial Fibrillation Investigators) i SPAF 3 (Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation). Concluziile acestor studii practic coincid i sunt acceptate
pentru stratificarea riscului embolic (n special cerebral) i pentru oportunitatea
tratamentului antitrombotic (tabelul VIII). Cele dou studii subliniaz c factorii
de risc (FR) pentru embolia cerebral n FA non-valvular sunt n primul rnd
clinici i identificarea lor este uoar att pentru medicul de familie ct i pentru
specialist.

113

Tabelul VIII. Stratificarea riscului pentru pacienii cu FA non-valvular

AFI (n=1236)

SPAF 3 (n=1936)

Risc embolic
nalt

l AVC sau AIT

n antecedente
l Istoric de HTA
l Vrsta > 65 ani
l Diabet zaharat

l AVC sau AIT

n antecedente
l TA sist >160 mmHg
l Disfuncia ventriculului
stng
l Femei > 75 ani
Rata anual de AVC (%)

Schem de
stratificare a
riscului

l
l
l
l
l
l

< 65 ani, fr ali FR

< 65 ani, > 1 FR
65-75 ani, fr ali FR
65-75 ani, > 1 FR
> 75 ani, fr ali FR
> 75 ani, > 1 FR

1,0
4,9
4,3
5,7
3,5
8,1

n afar de vrsta naintat (peste 65 ani sau peste 75 ani), istoricul de AVC
sau AIT plaseaz pacientul cu FA ntr-un subgrup cu risc nalt pentru alt stroke.
Recurena accidentelor embolice cerebrale n FA fr tratament anticoagulant
este de minimum 10% pe an i poate ajunge la unele subgrupe la 15%. Disfuncia
ventriculului stng (clinic sau ecocardiografic) plaseaz de asemenea pacientul cu FA la risc nalt de stroke embolic. HTA a fost identificat n toate studiile ca
FR independent, dar grupul pacienilor hipertensivi este neomogen, astfel nct
numai prezena HTA ar fi responsabil de o rat de risc intermediar de 3,6%
anual.
Dei predictorii clinici sunt foarte importani, ei definind n primul rnd riscul
embolic, au fost identificai civa parametri ecografici asociai cu riscul tromboembolic n FA: mrimea AS, prezena trombuilor n atriu i n urechiua stng,
contrastul spontan i disfuncia ventricular stng. n afar de identificarea stenozei mitrale, disfuncia ventricular stng este cel mai important parametru
ecografic corelat cu riscul embolic (prin intermediul stazei n AS). Relaia dintre
mrimea AS i riscul de stroke n FA este bine definit n FA valvular (la mitrali),
dar este mai puin clar n FA non-valvular. Diametrul AS la care riscul este
semnificativ se situeaz la peste 50 mm. n prezent se prefer ecocardiografiei
transtoracice (TTE) ecocardiografia transesofagian (TEE) pentru aprecierea
mrimii i coninutului att al AS ct i al urechiuei stngi. Sensibilitatea i
specificitatea TEE pentru identificarea trombilor ar fi de 93-100%. Contrastul
spontan ecocardiografic identificat prin TEE este o constatare frecvent la explorarea pacienilor cu embolism cardiogen. Se constat de asemenea o asociaie
strns ntre prezena i severitatea contrastului spontan din AS i prezena
trombozei atriale. Nu este clar dac prezena contrastului spontan izolat din AS
114

constituie un factor de risc independent pentru embolism sistemic (cerebral). n

concluzie rolul datelor ecocardiografice pentru definirea riscului embolic n FA
i a oportunitii tratamentului anticoagulant este relativ mai mic dect al parametrilor clinici; datele ecocardiografice trebuie judecate n raport i cu prezena
altor FR clinici n definirea individual a necesitii tratamentului anticoagulant
n FA.
3) Pacienii cu risc sczut: FA primar (lone). Pacienii sub vrsta de 60
ani cu FA, fr istoric, simptome, semne sau elemente ecocardiografice de boal
cardiac au un risc sczut de accidente embolice; incidena anual a stroke-ului
ar fi de 0,4% i a mortalitii de 0,1%, practic aceeai ca la persoanele n ritm
sinusal. n astfel de situaii tratamentul anticoagulant nu se mai practic i raportul beneficiu/risc este defavorabil datorit riscului hemoragic.
4) Situaii cu risc emboligen mediu. Pacienii cu FA intermitent (recurent)
au risc de stroke relativ mic (1-1,5% pe an), dac nu se iau n considerare i ali
FR. Dac recurena acceselor este relativ frecvent, riscul embolic este similar cu
cel din FA non-valvular i atitudinea terapeutic tinde s fie relativ similar.
Unele studii au raportat o mare frecven a stroke-ului i a emboliilor sistemice
la pacienii cu FA i tireotoxicoz (mai ales dac se asociau i semne de decompensare cardiac); datele nu au fost ns confirmate i la analiza statistic numai
vrsta a constituit un predictor independent de evenimente ischemice. Dei datele
privind creterea riscului tromboembolic cerebral la pacienii cu FA asociat
tireotoxicozei sunt contradictorii, majoritatea autorilor sunt n favoarea unui tratament anticoagulant pn la restaurarea strii de eutiroidie i corectarea insuficienei cardiace.

IV.b. Tratamentul antitrombotic n FA

Incidena ridicat a emboliilor sitemice i n special a AVC embolic n FA a
condus la ideea profilaxiei primare i secundare a acestora. Numeroase studii
multicentrice (tabelul VII) controlate au evaluat eficiena pe termen lung a profilaxiei evenimentelor embolice folosind diverse scheme terapeutice: AO versus
control (placebo); AO versus aspirin; aspirin versus control; doze mici de AO
plus aspirin versus control. Rezultatele studiilor internaionale care au inclus
aproape 5000 de pacieni cu FA non reumatismal sunt concludente i sunt
folosite n prezent pentru stabilirea pe baz de evidene a conduitei de tratament
antitrombotic n FA. Concluziile studiilor pot fi rezumate astfel:
1. Eficiena anticoagulrii orale (n special cu warfarin) a fost dovedit n 5
studii. Pentru grupurile cu AO rata evenimentelor embolice sistemice a fost de
1,4% pe an, n comparaie cu 4,2% n grupul de control. Riscul embolic a fost
redus astfel cu aproape 70% la pacienii tratai cu AO pe termen lung, riscul
sngerrilor majore fiind sub 1% pe an. Intensitatea moderat a anticoagulrii
(INR ntre 2,0 i 3,0) a conferit cel mai mare beneficiu, iar tratamentul anticoagulant s-a dovedit cel mai eficace la grupul cu FA i risc nalt de tromboembolism.
Riscul hemoragic a fost mai mare la persoanele peste 75 de ani.
115

2. Studiile folosind aspirina (3 studii controlate) ca medicaie antitrombotic

(doze ntre 75 mg i 325 mg/zi) au artat reducerea riscului embolic cu aproximativ 25% (14 - 44%), dar rezultatele sunt contradictorii. n studiul SPAF (aspirina 325 mg/zi) semnificaia statistic pozitiv a aspirinei nu a fost prezent, dup
excluderea AVC minore.
3. Compararea direct a AO cu aspirina s-a fcut n 3 studii. Rezultatele grupate au artat c warfarina s-a asociat cu o reducere mai mare a riscului (aproximativ 47%) dect cu aspirina n prevenia stroke-ului din FA non-valvular.
Subgrupa de pacieni sub 60 ani cu FA nu a avut nici un beneficiu prin anticoagulare oral, dar la subgrupa peste 75 ani incidena total i numrul AVC severe a
fost similar pentru aspirin (4,3% pe an) ca i pentru warfarin (4,6% pe an),
dar cu un risc al sngerrii intracraniene mai mare la warfarin.
4. Pentru profilaxia secundar a AVC n FA (grup de pacieni care au avut n
istoric un AVC presupus embolic) i unde recurena accidentelor embolice este
deosebit de mare (10-15% pe an) studiul EAFT a fost concludent: riscul AVC recurent a fost redus cu warfarin de la 12% la 4% pe an (o reducere de 66%) n
timp ce aspirina a fost ineficace. Incidena anual a evenimentelor embolice a
fost de 15% la aspirin versus 19% la grupul cu placebo. Riscul de sngerri
majore a fost mic la ambele grupe.
Rezultatele studiilor controlate privind tratamentul antitrombotic n FA au condus la recomandri fcute de grupe de lucru de specialiti, ca de exemplu AHA
Medical Scientific Statement asupra FA (SUA 1968) i a V-a Conferin de consens asupra terapiei antitrombotice a ACCP (SUA 1998). Aceste recomandri se
bazeaz pe evidene i in seama de doi parametri eseniali: grupele de vrst i
FR pentru tromboembolism (tabelul VIII).
Recomandrile sintetizate n tabelul IX au o larg atestare internaional i se
pot rezuma astfel:
1. Toi pacienii cu FA care au FR pentru stroke trebuie s primeasc AO. Anticoagularea oral este mai eficace dect aspirina n prevenirea stroke-ului ischemic; reducerea riscului este de aproximativ 68% la AO versus 21% la aspirin.
2. Nivelul anticoagulrii orale trebuie s fie cu un INR de 2,0-3,0 pentru toi
pacienii cu FA care sunt la risc nalt pentru stroke. Excepie fac pacienii cu proteze valvulare metalice la care nivelul int este de 3,5 i pacienii peste 75 ani
la care recent (Congresul European de Cardiologie 1999) s-a recomandat un INR
de 1,6-2,5.
3. Dei nu exist studii randomizate asupra tratamentului cu AO n FA valvular (valvulopatii mitrale reumatismale) sau la pacienii cu proteze valvulare,
recomandarea de tratament anticoagulant este expres; ea se bazeaz pe riscul
mare de stroke i pe rezultatele studiilor din FA non-valvular.
4. La pacienii sub 65 ani cu FA i care nu au boal cardiovascular (i FR)
este indicat tratamentul cu aspirin (75-325 mg/zi).
5. Pentru pacienii care se gsesc ntre risc nalt i risc sczut, riscul de
stroke este mediu. n aceast categorie pot intra pacieni cu diabet zaharat,
116

boal coronar (fr disfuncie ventricular), tireotoxicoza. Pacienii cu FA i cu

mai mult de unul dintre aceti FR urmeaz s fie tratai cu AO sau aspirin n
raport cu datele clinice i ecocardiografice i pe baza judecii clinice individuale. Vor fi luai n considerare riscul de sngerare (cu AO sau aspirin), posibilitatea monitorizrii corecte i chiar preferina pacientului.
6. Pacienii cu FA, cu sau fr FR, care au contraindicaii pentru AO vor fi
tratai cu aspirin.
Tabelul IX. Sumar de recomandri pentru tratamentul antitrombotic n FA.
(dup 5th ACCP Consensus Conference - 1998)
Vrst

Factori de risc*

Recomandri

< 65 ani

l
l
l
l
l

l
l
l
l
l

65-75 ani
> 75 ani

abseni
prezeni
abseni
prezeni
toi pacienii

aspirin
warfarin (INR 2,0 - 3,0)
aspirin sau warfarin
warfarin (INR 2,0 - 3,0)
warfarin (INR 2,0 - 3,0)

* Factori de risc: istoric de AIT, embolie sistemic sau stroke; HTA; disfuncie ventricular stng; valvulopatie mitral reumatismal; proteze valvulare mecanice.

IV.c. Tratamentul anticoagulant pentru cardioversia electric a FA

Cardioversia electric sau farmacologic reprezint una din tacticile terapeutice cel mai larg acceptate n FA. Ambele implic un risc embolic semnificativ
imediat dup conversia la ritm sinusal sau, mai rar, la 7-14 zile post-conversie.
Studiile mai vechi au artat o inciden a evenimentelor embolice (n special
cerebrale) dup cardioversia electric a FA de 5,3% n absena tratamentului
anticoagulant i de 0,8% dac pacienii au fost anticoagulai. Dup cardioversia
cu chinidin i fr tratament anticoagulant incidena emboliilor a fost de 1,5%.
Emboliile post-conversie sunt rezultatul existenei unor trombui n AS sau urechiua stng i a restabilirii funciei mecanice a atriului. Factorii predictori de
embolizare, n afar de prezena trombilor intracardiaci, ar fi: vrsta, boala cardiac de baz, durata FA, mrimea AS i prezena insuficienei cardiace.
Trei variabile sunt importante astzi n problematica tratamentului anticoagulant n cardioversia FA n condiiile unor indicaii de restabilire a RS: vechimea
FA, reluarea activitii mecanice a AS i metodele de detectare a trombilor n AS
i n urechiua stng.
Vechimea FA se coreleaz cu trombogeneza n AS i cu riscul de embolizare,
cu sau fr conversia la ritm sinusal. Trombii ncep s se formeze din primele
zile ale FA i formarea lor se poate prelungi cteva luni. Trombuii atriali odat
formai necesit aproape 2 sptmni pentru a se organiza i ataa de miocardul atrial, astfel c riscul fragmentrii lor dup reluarea contraciilor atriale eficiente devine mai mic dup aceast perioad. Studiile seriate cu TEE n FA non117

valvular cu trombui atriali, au documentat rezoluia acestora dup 4 sptmni

de tratament anticoagulant.
n faza post-conversie s-a observat apariia unei paralizii (stunning) atriale
asociate cu reducerea activitii mecanice a atriului i urechiuei stngi.
Activitatea atrial mecanic nu devine maxim nainte de 3 sptmni post-conversie i n aceast perioad de timp dimensiunile atriale continu s scad.
Aceeai perioad de disfuncie mecanic atrial are un risc tranzitoriu de dezvoltare de trombui atriali. TTE este o metod imperfect de a evalua prezena
trombuilor atriali i n special n urechiua stng, sediul preferenial de constituire a lor n FA. TEE are o sensibilitate i o specificitate de detectare a trombilor
atriali i din urechiua stng de peste 95%, astfel nct folosirea acestei metode
poate schimba tactica tratamentului anticoagulant, cel puin pentru FA cu instalare recent.
n lumina acestor date exist un consens asupra folosirii tratamentului anticoagulant pentru cardioversia FA la RS, n cazul n care restabilirea ritmului
sinusal este considerat necesar.
1. Pentru FA de durat necunoscut sau de lung durat se recomand:
l tratament cu AO timp de 3 sptmni nainte de cardioversia electric (INR
ntre 2,0-3,0 sau raportul TP de 1,4-1,8).
l continuarea anticoagulrii pentru 4 sptmni post conversie (timp de restabilire a funciei mecanice atriale i de eventual recuren a FA). Tratamentul
anticoagulant prelungit dincolo de aceast perioad este indicat numai dac FA
este recurent sau n prezena altor FR pentru cardio-embolism ca valvulopatiile
mitrale, cardiomiopatii sau istoric de embolii sistemice
Aceast tactic terapeutic se aplic de regul n toate FA cu durat de peste
48 ore.
2. Folosirea intensiv a TEE poate modifica o parte din tactica tratamentului
anticoagulant n cardioversia (electric sau chimic) a FA. Pentru FA recent
(ntre 3 i 14 zile) la pacienii cu risc embolic redus sau mediu, efectuarea TEE
poate stabili mrimea AS i mai ales dac exist trombi sau contrast spontan n
AS i urechiua stng. Pacienii cu FA fr trombi atriali pot fi convertii la RS
sub heparin pre-cardioversie (12-24 ore), terapia anticoagulant oral urmnd
s fie continuat 4 sptmni post cardioversie. Dac exist ns trombui n AS
sau n urechiua stng, cardioversia trebuie efectuat dup trei sptmni de
tratament anticoagulant (schema comun).
3. Pentru FA instalat sub 48 ore, recomandarea curent este de a nu se folosi
anticoagulante pre i post conversie, ntruct n aceast perioad este improbabil s se constituie trombui atriali. Unele date recente de TEE, inclusiv recunoaterea stunning-ului atrial post conversie, par s nuaneze aceast atitudine,
n special la subgrupa de pacieni cu risc nalt de embolism. Administrarea heparinei naintea conversiei i anticoagularea pentru 3-4 sptmni post conversie, par a fi folositoare, dar lipsesc date controlate (studii clinice) n favoarea
acestei opiuni.
118

4. Pentru cardioversia de urgen (electric sau mai rar farmacologic) efectuat n cazul FA cu frecven cardiac rapid, la pacienii cu angin, hipotensiune, edem pulmonar sau sincop, nu este necesar anticoagularea i elementul
de prim urgen l constituie restabilirea RS. Rolul tratamentului anticoagulant
n aceste circumstane rmne controversat, dar heparina urmat de AO pentru
3-4 sptmni poate fi indicat la:
l pacienii cu FA de mai multe zile;
l pacienii cu FA recurent n antecedente sau valvulopatie mitral;
l persoanele care dup cardioversie au contrast spontan n AS. Indicaiile de
tratament anticoagulant pot fi ns lrgite n raport cu prezena FR pentru tromboembolismul sistemic.

V. TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC N VALVULOPATII

Tromboembolismul sistemic (TES) reprezint una din cele mai redutabile
complicaii ale bolilor valvulare. Incidena TES este cu mult mai mare n valvulopatiile reumatismale n raport cu leziunile valvulare de alte etiologii.

V.a. Frecvena accidentelor tromboembolice sistemice

Stenoza mitral este valvulopatia cu cel mai mare risc de TES. Incidena
emboliilor sistemice este de 2-5% pe an. La 10% din pacienii cu stenoz mitral,
TES reprezint modalitatea de debut a bolii. Apariia FA crete riscul embolic de
5 pn la 18 ori i situeaz pacienii ntr-un grup de risc nalt. 1/3 din accidentele embolice se produc n prima lun de la debutul FA, iar restul de 2/3 n primul
an. Dup un accident embolic recurena TES este mare n afara tratamentului
anticoagulant i apare la 10-40 pacieni dintr-o sut.
Insuficiena mitral are un risc mai mic de TES dect stenoza mitral, cu o
inciden de 1-3% pe an. Incidena TES crete pn la peste 4% pe an n formele
severe de boal sau cnd se asociaz ali FR embolic (stenoza mitral, FA, disfuncia ventricular stng).
Prolapsul de valv mitral, diagnosticat prin criterii clinice i ecocardiografice, are o inciden de 2-6% n populaia general i de peste 17% n populaia femeilor tinere. Cnd ischemia cerebral embolic se asociaz cu prolaps
de valv mitral este indicat excluderea altor cauze de TES nainte de a fi
incriminat valvulopatia, cu precdere la persoanele vrstnice. Embolismul cerebral din prolapsul de valv mitral se manifest mai ales prin accidente
ischemice tranzitorii sau mici accidente vasculare cerebrale.
Bolile valvulare aortice au o inciden mai mic a TES fa de valvulopatiile
mitrale. Astfel ntr-un studiu cu o urmrire pe 10 ani, insuficiena aortic sever
a avut o inciden a TES de 0,8% pe an. n valvulopatiile aortice care se asociaz cu valvulopatii mitrale, FA, endocardit infecioas (EI) sau antecedente
embolice, riscul TES crete.
n stenoza aortic majoritatea emboliilor sunt calcare. Deoarece acestea sunt
de obicei de mici dimensiuni nu se manifest clinic i se depisteaz la examenul
fundului de ochi la nivelul vaselor retiniene.
119

V.b. Factorii de risc ai tromboembolismului sistemic

Pacienii cu valvulopatii au risc crescut de TES n prezena FR; acetia sunt
aceiai ca pentru FA non-valvular: antecedente de AVC, AIT sau alte tipuri de
TES, disfuncia ventricular stng, HTA, vrsta peste 65 ani i mrimea AS.

V.c. Indicaii de tratament profilactic al TES

Indicaiile de tratament sunt grupate n trei clase, conform ACC/AHA, dup
cum urmeaz:
Clasa I: exist eviden sau consens privind utilitatea sau eficacitatea unui
tratament;
Clasa II: exist opinii divergente n legtur cu utilitatea sau eficacitatea unui
tratament;
II a predomin evidena sau opinia n favoarea utilitii sau eficacitii
unui tratament;
II b eficacitatea sau utilitatea unui tratament este mai puin stabilit
de eviden/ opinie;
Clasa III: exist eviden sau consens privind ineficiena unui tratament sau
chiar evidena efectelor sale nocive.
Stenoza mitral
n stenoza mitral ca i n alte valvulopatii reumatismale profilaxia TES se
face cu anticoagulante orale. Monitorizarea nivelului de anticoagulare se face
prin determinarea INR.
Clasa de
indicaie
1. Pacient cu stenoz mitral i FA (paroxistic sau cronic)
I
2. Pacient cu stenoz mitral i antecedente de TES
I
3. Pacient cu stenoz mitral sever i AS > 50 sau 55 mm
IIb
4. Restul pacienilor cu stenoz mitral
III
n stenoza mitral se recomand un nivel mediu de anticoagulare care corespunde unui INR cuprins ntre 2,0-3,0.
Unii autori identific la pacienii cu stenoz mitral subgrupe cu risc crescut
de TES: stenoza mitral asociat cu FA n primul an de tratament i stenoza mitral cu antecedente de TES. n opinia autorilor, la pacienii cu stenoz mitral i
FA n primul an de tratament, anticoagularea ar trebui s fie mai intens cu un
INR cuprins ntre 2,5 i 3,5, n pofida riscurilor hemoragice. La pacienii cu stenoz mitral i antecedente de TES se recomand ca la tratamentul cu anticoagulante cumarinice (cu INR ntre 2,0-3,0) s se adauge aspirina 80-100 mg/zi.
Adugarea unui antiagregant plachetar la AO se justific prin riscul mare de recidiv de TES, n special cerebral. n caz de intoleran sau contraindicaii la aspirin se pot utiliza alte antiagregante plachetare: dipiridamol 400 mg/zi, ticlopidin 500 mg/zi sau clopidogrel.
120

Insuficiena mitral reumatismal

Datorit diversitii circumstanelor clinice care se asociaz cu insuficiena
mitral, indicaiile de profilaxie ale TES se vor face n funcie de etiologia valvulopatiei.
n insuficiena mitral de etiologie reumatismal strategia terapeutic de profilaxie a complicaiilor tromboembolice este similar cu cea din stenoza mitral.
Riscul este ns mediu n caz de insuficien mitral mic-moderat, dar este
nalt n boala mitral cu FA, chiar dac predomin insuficiena mitral.
Valvulopatiile aortice
Tratamentul profilactic pe termen lung cu anticoagulante orale nu este recomandat n valvulopatiile aortice pure, chiar dac au etiologie reumatismal.
Tratamentul cu AO este indicat n situaia n care afectarea valvelor aortice se
asociaz cu:
- valvulopatii mitrale;
- FA;
- antecedente de TES.
Prolapsul de valv mitral
n prolapsul de valv mitral (PVM) nu se recomand profilaxie antitrombotic
pe termen lung, cu excepia urmtoarelor situaii clinice:
Clasa de
indicaie
1. PVS asociat cu accident ischemic tranzitoriu
aspirin 160-325 mg/zi
I
2. Pacieni < 65 ani cu FA i fr FR (HTA,
insuficien cardiac) - aspirin 160-325 mg/zi
I
3. Pacieni > 65 ani cu FA i cu HTA, insuficien
cardiac - AO (INR 2,0-3,0)
I
4. PVM asociat cu accident vascular cerebral ischemic
AO (INR 2,0-3,0)
I
5. Accident ischemic tranzitoriu sub tratament cu aspirin AO (INR 2,0-3,0)
IIa
6. Accident vascular cerebral i contraindicaie la AO aspirin 160-325 mg/zi
IIa
7. Pacieni n ritm sinusal cu PVM i risc nalt de TES
(criterii ecocardiografice) aspirin 160-325 mg/zi
IIb
Endocardita infecioas pe valve native (EI)
n endocardita infecioas (EI) pe valve native, n ritm sinusal i care
evolueaz fr complicaii nu se recomand tratament antitrombotic profilactic.
Eficacitatea tratamentului anticoagulant n EI asociat cu TES este neclar i
incert. n decizia terapeutic trebuie s fie luai n consideraie i ali factori
121

asociai: FA, evidenierea trombusului n AS, mrimea vegetaiilor i mai ales eficacitatea tratamentului antibiotic n controlul bolii. Tratamentul antibiotic este
esenial pentru reducerea riscului embolic; tratamentul anticoagulant este de luat
n consideraie, de excepie, n cazul unor fenomene ischemice severe.
Calcificarea de inel mitral
Tratamentul anticoagulant se recomand n calcificarea de inel mitral asociat
cu TES, care nu este calcar sau n situaiile n care se asociaz FA. Anticoagularea cu AO este eficient la un INR de 2,0-3,0.

VI. PROFILAXIA ANTITROMBOTIC

N PROTEZELE VALVULARE
Purttorii de proteze valvulare au un risc crescut de complicaii tromboembolice. n studii nerandomizate riscul TES este de 5,6 ori mai mare la pacienii cu
proteze mecanice fr tratament anticoagulant. La pacienii cu proteze mecanice
tratai numai cu antiagregante plachetare TES este de 4,8 ori mai frecvent fa
de pacienii tratai cu AO de tip cumarinic.
n cazul purttorilor de proteze mecanice tratamentul anticoagulant se face pe
termen lung. Protezele biologice necesit un tratament anticoagulant numai n
primele trei luni dup implantare.
Nivelul optim de anticoagulare este n parte dificil de apreciat din datele din
literatur, deoarece studiile au cuprins un numr mic de pacieni; nivelul de anticoagulare n majoritatea studiilor nu a fost exprimat prin INR i astfel studiile nu
au putut fi comparate.

VI.a. Factori de risc ai TES

Un important factor de risc al TES la protezaii valvulari l reprezint timpul, n
sensul unei creteri cumulative a riscului tromboembolic direct proporional cu
timpul scurs de la operaie.
Ali FR sunt dependeni de caracteristicile valvei artificiale i de pacient.
Factori de risc legai de tipul de protez
- Valvele mecanice au risc crescut de TES fa de valvele biologice.
- Tipul de protez influeneaz riscul de TES: valvele din generaia I (valvele cu
bil) au cel mai mare risc n raport cu valvele din generaia II (valvele monodisc)
i mai ales fa de valvele din generaia a III-a (valvele cu dou hemidiscuri).
- Design-ul i materialele care alctuiesc proteza.
Factori dependeni de pacient
- Poziia i numrul valvelor:
- protezele n poziie mitral au risc crescut de TES fa de protezele aortice; riscul cel mai mare l au protezele n poziie tricuspid;
- riscul TES crete cu ct numrul protezelor crete;
122

- Momentul interveniei chirurgicale; tendina actual este ca intervenia

chirurgical s se fac mai precoce n evoluia bolii.
- FA paroxistic sau cronic.
- Antecedentele de TES.
- Dilatarea AS peste 50-55 mm n prezena ritmului sinusal.
- Disfuncia ventricular stng (FE<30%).

VI.b. Profilaxia antitrombotic la pacienii cu proteze mecanice

Anticoagularea oral pentru profilaxia TES este mai intens la pacienii purttori de proteze mecanice dect la pacienii cu valvulopatii reumatismale, cu un
nivel de anticoagulare exprimat prin INR cuprins ntre 2,5-3,5. n situaia n care
laboratoarele nu pot determina gradul de anticoagulare prin INR se va urmri timpul Quick (indicat s fie de 2-2,5 ori mai mare fa de valoarea martorului) i/sau
concentraia de protrombin (cuprins ntre 25-30%).
Indicaiile profilaxiei antitrombotice n protezele mecanice

Clasa de
indicaie
I

1. n primele 3 luni postoperator: AO, INR 2,5-3,5

2. Valve mecanice n poziie aortic, fr FR*: AO
- Valve cu dou hemidiscuri: INR 2,0-3,0
- Alte tipuri de valve (cu monodisc sau bil):
INR 2,5-3,5
3. Valve mecanice n poziie aortic cu FR: AO, INR 2,5-3,5
4. Valve mecanice n poziie mitral: AO, INR 2,5-3,5
5. Asocierea aspirinei 80-100 mg/zi
6. n intolerana la aspirin, la pacieni cu risc crescut:
AO, INR 3,5-4,5
7. Proteze aortice cu bil n poziie aortic n absena FR:
AO, INR 2,0-3,0
8. Pacieni cu proteze mecanice la care nu se administreaz AO
9. Pacieni cu proteze mecanice la care se administreaz
numai aspirin

I
I
I
I
IIa
IIa
IIb
III
III

* FR pentru TES sunt FA, TES n antecedente, disfuncia sever a ventriculului stng
(FE<30%) i strile de hipercoagulabilitate.

Pentru protezele mecanice de tip St-Jude sau Medtronic-Hall n poziie aortic

i n absena FR embolici se recomand un nivel sczut de anticoagulare, cu un
INR cuprins ntre 2,0-3,0. Unii autori recomand acelai nivel al anticoagulrii
(INR 2,0-3,0) chiar n tipul de proteze Starr n poziie aortic n absena FR. La
pacienii cu proteze mecanice i FR tromboembolici se recomand asocierea la
AO (INR 2,5-3,5) a aspirinei n doza de 80-100 mg/zi.
Protezele mecanice situate n poziie mitral au un risc mai mare de accidente embolice, de aceea se recomand o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5123

3,5). La pacienii cu proteze mecanice mitrale i FR prezeni se recomand

asocierea aspirinei (80-100 mg/zi) pentru profilaxia TES. n contraindicaii sau
intoleran la aspirin, unii autori, mai ales cei din coala francez, recomand
intensificarea tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins ntre 3,5-4,5, chiar
cu riscul accidentelor hemoragice (mai ales dac proteza mitral este cu bil).
Aspirina n asociere cu AO este recomandat n doze mici, de 80-100 mg/zi,
deoarece riscul hemoragic este dependent de doz, n timp ce efectul antiagregant plachetar este independent de doza ce depete 80 mg/zi.

VI.b. Profilaxia antitrombotic la pacienii cu proteze biologice

Indicaiile profilaxiei antitrombotice pentru protezele biologice
1. n primele trei luni postoperator: AO INR 2,5-3,5
2. Dup trei luni postoperator n absena FR*:
aspirin 80-100 mg/zi
3. Dup trei luni postoperator n prezena FR: AO
- valv n poziie aortic - INR 2,0-3,0;
- valv n poziie mitral - INR 2,5-3,5;
4. Pacieni cu bioproteze la care nu se administreaz
AO sau aspirin

Clasa de
indicaie
I
I
I

III

* FR pentru TES sunt FA, TES n antecedente, disfuncia sever a ventriculului stng
(FE<30%) i strile de hipercoagulabilitate.

Tratamentul cu anticoagulante cumarinice este indicat doar n primele 3 luni

dup implantarea protezelor biologice, deoarece riscul tromboembolic este crescut n aceast perioad. Unii autori recomand tratament cu heparin n primele
zile postoperator, cnd riscul embolic este maxim i dac riscul de sngerare
postoperator nu este important.
Unii autori au opinii divergente i consider suficient o profilaxie antitrombotic numai cu aspirin chiar n primele trei luni dup intervenia chirurgical
n cazul protezelor biologice situate n poziie aortic, n absena FR.
Dup trei luni de la implantarea protezelor biologice tratamentul cu anticoagulante cumarinice este indicat a fi continuat numai la pacienii cu FR tromboembolici: FA, TES n antecedente, insuficien ventricular stng sistolic (FE<30%)
sau stri de hipercoagulabilitate.
Indiferent de tipul de protez implantat tratamentul antitrombotic poate fi
modificat dac se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corect condus, dup cum urmeaz:
1. anticoagulare oral iniial cu INR 2,0-3,0 creterea dozei de AO pentru
un INR 2,5-3,5;
2. anticoagulare oral iniial cu INR 2,5-3,5 creterea dozei de AO pentru
un INR 3,5-4,5;
3. iniial AO fr aspirin se adaug aspirin 80-100 mg/zi la AO cu acelai
INR ca nainte de TES;
124

4. iniial AO plus aspirin se crete aspirina la 160-325 mg/zi (cnd creterea AO nu a avut efect);
5. aspirin 80-100 mg/zi aspirin 160-325 mg/zi i/sau AO (INR 2-3).

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic
therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials.
Arch. Intern. Med. 1994; 154:1449-1457.
2. Chesebro J.H., Fuster V. Valvular heart disease and prosthetic heart valves. In:
Cardiovascular thrombosis. Verstraete M. et al (eds). Lippincot Raven 1998.
3. Cohen I.S., Ezekowitz M.D. Prevention of thromboembolism in patients with atrial
fibrillation. Cardiol. Clinics. 1996; 14:537-542.
4. Cohen M. et al. A comparison of low molecular weight heparin with unfractioned
heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave Coronary Events Study Group. N. Engl. J Med 1997; 337:447-452.
5. FRISC Study Group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Fragmin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347:561-8.
6. Gherasim L. Probleme actuale n tratamentul fibrilaiei atriale. n: Actualiti n cardiologie. L. Gherasim, E. Apetrei. Ed. Medical Amaltea 1998.
7. Glick A. et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low molecular weight
heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am. J
Cardiol. 1996; 77:1145-8.
8. Guidelines for the management of patients with valvular heart disease. Circulation
1998; 98:1940-1984.
9. Halperin J.L., Petersen P. Thrombosis in the cardiac chambers: ventricular dysfunction in atrial fibrillation. In: Cardiovascular Thrombosis. Verstraete M. et al. (eds)
Lippincot-Raven 1998.
10. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 1: Heparin. Circulation
1994; 89:1449-1468.
11. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. Circulation 1994; 89:1469-1480.
12. Hirsh J. et al. Heparin and low molecular weight heparin: mechanisms of action,
pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety. Chest 1998;
114:4895-5105.
13. Hirsh J. et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and
optimal therapeutical range. Chest 1998; 114:4455-4695.
14. Hylek E.M. et al. Analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with non-rheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J Med. 1996; 335:540-546.
15. Laupacis A. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998; 114: (suppl
S)579S-589S.
16. Lensing A.W.A. et al. Arch. Intern. Med. 1995; 155:601-607.
17. Moliterno D.J. Anticoagulants and their use in acute coronary syndromes. In: Textbook of Interventional Cardiology. 3rd ed. Topol E J (editor). W.B. Saunders 1999; 25-52.
18. Morley J. et al. Atrial fibrillation, anticoagulation and stroke. Am. J Cardiol. 1996;
77(3):38A-44A.

125

19. Prystowsky E.N. et al. Management of patients with atrial fibrillation: a statement
of health care professionals from the Subcommittee on Electrocardiography and Electrophysiology American Heart Association. Circulation 1996; 93:1262-1277.
20. Recommendation de la Societ Franaise de Cardiologie concernant les indications et la surveillance du traitement anticoagulant oral. Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 1997;
90(9):1289-1305.
21. Sahen D. et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 1998; 114
(suppl S):590S-601S.
22. Stein P.D. et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological
prosthetic valves. Chest 1998; 114 (suppl S):602S-610S.
23. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III)
Investigators. A Comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N.
Engl. J Med., 1997; 337:1118-1123.
24. Verstraete M., Fuster V. Thrombogenesis and antithrombotic therapy. In: Hurst's:
The Heart. 9th ed. Wayne Alexander R., Schlant R.C., Fuster V. (eds). McGraw-Hill 1998:
1501-1552.
25. Weitz J.I. Drug therapy: low-molecular-weight heparins. New. Engl. J Med. 1997;
337(10):688-699.

126