Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

-
Farmacologie general
SCOALA POSTLICEALA
DIMITRIE
CANTEMIR
TG-MURES
IOAN
RAD
FARMACOTOXICOLOGIE SI
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
GENERAL
S U P O R T
( t e o r i e
s i
D E
l a b o r a t o r
2008
1
C U R S
t e h n o l o g i c )
CUPRINS
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3
1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3
1.2. Efecte secundare................................................................................................4
1.3. Efecte toxice......................................................................................................5
1.4. Reacii adverse de tip mutagen..........................................................................8
1.5. Reacii adverse de tip teratogen.........................................................................9
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................13
1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas).................13
1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................24
1.9. Tolerana (tahifilaxia)......................................................................................27
1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)......................................29
1.11. Intoxicaiile medicamentoase.........................................................................32
1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35
1.13. Reacii adverse rezultate la ntrerupereaFarmacoterapiei..............................35
CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39
2.1. Generaliti.......................................................................................................39
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind
prevalena i incidena reaciilor adverse [9]..........................................................40
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 41
2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice.....................................................43
2.5. Sistemul de farmacovigilen..........................................................................45
BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA
1.1. Aspecte introductive
Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de

manifestri
nedorite
nocive
rezultate
urma
administrrii
medicamentelor i numite n general reacii adverse, dar i alte aspecte

legate
de
lipsa
de
reactivitate
sau
rspuns
al
organismului
la
administrarea substanelor medicamentoase.

Organizaia Mondial a Sntii definete reaciile adverse ca
reacii nedorite, duntoare i care apar la doze terapeutice.
Desigur, pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de
manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, exist
anumii factori favorizani, dintre care amintim:
-
polimedicaia;
administrarea
de
substane
medicamentoase
cu
indicaii
terapeutice necunoscute;
-
diveri poluani (chimici, fizici etc.);
stri fiziologice particulare (sarcin, alptare, vrst naintat,

copii de vrst mic etc.);
complian deficitar;
ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri

etc.).
n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile

adverse pot fi de mai multe tipuri, i anume:
-
reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect

farmacologic de baz;
reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;
reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice);
reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i

anume sensibilizare sau up regulation, i desensibilizare sau down
regulation.
n continuare vom prezenta principalele manifestri nedorite sau
neateptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.
1.2. Efecte secundare

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip
farmacodinamic. Intensitatea i frecvena de apariie a acestora este n
general dependent de doz, factorul favorizant fiind supradozarea.
Ca exemple de efecte secundare amintim:
-
uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de

parasimpatolitice;
hipotonicitate
digestiv
sau
chiar
constipaie,
produs
de
parasimpatolitice;
-
sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive,

produse de simpatolitice etc.;
somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de

exemplu hipnotice;
sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice

prin blocarea excesiv a transmisiei neuronale dopaminergice (D2);
sindrom astmatic (bronhoconstricie) provocat sau agravat de -
adrenolitice neselective (propranolol);

-
insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop

negativ, ca de exemplu: 1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale
canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil);
aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil

(efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu : 1 adrenergice, glicozide
cardiotonice etc.;
reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine
eli-
berate prin moartea masiv a spirochetelor speciei Treponema

palidum n urma utilizrii unor doze mari de atac, din antibioticul
utilizat;
-
carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu

spectru larg de tipul Tetraciclinei i fr un tratament auxiliar cu
vitamine din complexul B sau alte modaliti,
gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al

administrrii medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau
steroidiene n urma blocrii prostaglandinelor E2 etc.
1.3. Efecte toxice

Ca i n cadrul efectelor secundare, acest tip de reacii adverse
cresc proporional cu doza administrat.
Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care
sunt situate n partea stng a curbei Gauss, obinut n urma
nregistrrii pe un grafic cartezian a modului de apariie a efectului
farmacodinamic, ca urmare a creterii treptate a dozelor.
Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la nceput,
la
care
putem
aduga
substanele
medicamentoase
cu
toxicitate
intrinsec mare i indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice,

amonoglicozide etc.
Efectele toxice pot fi uoare sau grave, pn la efecte mortale, i
pot fi ntlnite n funcie de medicamentul administrat, la nivelul
diferitelor sisteme i aparate din organism.
n continuare se va prezenta, n mod succint, modul n care diferite

clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale
organismului, i anume:
a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.
La nivelul S.N.C. pot aprea diferite tulburri de ordin neurologic
sau psihic, n funcie de medicamentul administrat sau de reactivitatea
individual a pacientului tratat, i anume:
-
efecte
psihice
de
tip
psihotic,
cazul
supradozrii
corticosteroizilor;
-
manifestri psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor

antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);
tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice.
b) Medicamente
cu
efect
toxic
la
nivelul
aparatului
cardiovascular
La acest nivel pot aprea:
-
leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice

( daunorubicina etc.);
aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.;
leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice;
risc
de
tromboembolie
sau
tromboze
datorate
creterii
coagulabilitii sngelui n urma administrrii de contraceptive

perorale;
-
methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter

oxidant care transform Fe 2+ hemoglobinic n Fe3+ inactiv din punct
de vedere al legrii oxigenului, ca de exemplu: paracetamol,
fenacetin etc.
anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin

etc.
c) Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator

-
alveolit, fibroz pulmonar n urma administrrii de citotoxice

(bleomicin, ciclofosfamid etc.);
sindrom astmatic etc.
d) Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv

-
diaree,
colici,
hiperperistaltism
provocat
de
medicamente
propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.;

-
ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia

acid sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene
etc.
e) Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator

(ficatul)
-
citoliz
produs
de
medicamente
cum
sunt:
rifampicina,
izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;

-
steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.;
granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.;
carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;
sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care

este rar ntlnit, dar letal n procent de pn la 20%;
ciroz produs de metotrexat administrat n cantiti mari;
adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive

perorale;
colestaz intrahepatic i icter produse de: contraceptive perorale,

estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizani
etc.;
hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de:

paracetamol, rifampicin, izoniazid, sulfonamide, IMAO etc.;
f) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului

La nivelul rinichiului pot aprea diferite tipuri de reacii adverse n
urma administrrii unor medicamente, ca de exemplu:
-
cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid;
nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele

cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina;
tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline,

sruri de litiu etc.
g) Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor

g1) Reacii adverse de tip toxic la nivelul ochiului
La acest nivel s-au nregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt:
-
glaucom,
prin
creterea
presiunii
intraoculare
urma
administrrii de glucocorticoizi;
-
retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de

exemplu: tioridazina, clorpromazina etc.
g2) Reacii adverse de tip toxic la nivelul urechii
tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide,

glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic
n doze mari;
tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc.
h) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului

muscular sau esutului conjunctiv
-
distrucii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice

generale de tip halotan, analgezice antipiretice (paracetamol,
salicilai),
antiinflamatoare
nesteroidiene,
antiinflamatoare
steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D 2 , antibiotice

(peniciline) etc.;
-
miopatii fr mialgie, produse de corticosteroizi;
miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide,

benzodiazepine etc.;
miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.;
polimiozite
cu
mialgie
produse
de:
antiulceroase
anti
H2
(ranitidina);
-
tremor, produs de neuroleptice etc.;
colagenoz la indivizi acetilatori leni datorit deficienei de N

acetiltransferaz n urma administrrii de izoniazid etc.
i) Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii
Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la

cele mai simple pn la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza
epidermic toxic etc., unele chiar cu sfrit letal.
Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai
mare la persoane n vrst i la femei. n continuare se vor prezenta
cteva dintre reaciile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii,
i anume:
a. pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice,
opiacee, contraceptive perorale etc.;
b. erupii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate
de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase
cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilin, antihistaminice antimalarice, fenitoin, -adrenolitice, fenilbutazon etc.;
c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi
provocat
de:
barbiturice,
acid
acetilsalicilic,
paracetamol,
tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoin, pirazolone, salicilai,

bromuri, ioduri etc.
d. Porfirie produs de: rifampicin, sulfamide, griseofulvin,
barbiturice, fenitoin, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.;
e. Tulburri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice,
citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoin etc.;
f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive
orale, retinol, sruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;
g. Necroliz
epidermic
toxic,
care
poate
fi
produs
de
barbiturice, cloramfenicol, rifampicin, sulfamide, fenilbutazon

etc.
1.4. Reacii adverse de tip mutagen

Reaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterrii genotipului
care, mai rapid sau n timp, dau modificri fenotipice.
Modificrile genotipului pot rezulta n urma aciunii a diferii factori

din mediul extern, i anume:
- factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.;
- factori chimici: substane mutagene.
Dintre farmaconii incriminai n producerea reaciilor adverse de tip
mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.
1.5. Reacii adverse de tip teratogen

Substanele cu efect teratogen acioneaz asupra dezvoltrii biologice
intrauterine a fiinei umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi
etc., n funcie de faza de dezvoltare.
Substanele cu efect teratogen produc malformaii, cuvntul teraton
deriv din limba greac i nseamn monstru.
Foarte multe medicamente pot produce malformaii la ft, chiar dac
pentru organismul matern nu sunt toxice.
Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este uor
permeabil pentru substane liposolubile cu GMR<1000, dar datorit
prezenei porilor i a sistemelor membranare de transport activ spre ft
pot penetra i diferite substane hidrosolubile polare sau disociate. Riscul
teratogen cel mai mare este n primele 3 luni, dar posibilitatea producerii
reaciilor adverse de tip teratogen exist i n alte faze ale dezvoltrii
intrauterine.
Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc n diferite
faze de dezvoltare i anume:
a) Efecte adverse asupra gametogenezei
Gametogeneza are loc n organele sexuale masculine i feminine.
Exist puine informaii privind reacii adverse produse de medicamente
care s afecteze n acest stadiu.
10
b) Efecte adverse asupra blastogenezei

Aceast etap are loc n primele 2 sptmni de la fecundare.
Substanele toxice care afecteaz zigotul sau blastomerul n aceast faz
au efect letal asupra acestuia, urmnd expulzarea acestuia.
n
aceast
perioad
se
difereniaz
din
celulele
mugurelui
embrionar dou straturi, i anume: endoblastul i ectoblastul, ulterior

difereniindu-se i mezoblastul.
c) Reacii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intrauterin a embrionului cuprins ntre sptmnile 3 i 8.
Diferitele substane toxice sau medicamentoase pot afecta embrionul, avnd ca urmare:
-
efect letal i expulzarea embrionului;
sau efect teratogen etc.

Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, n
funcie de perioada n care afectarea poate fi maxim.
n perioada embriogenezei, din cele trei membrane se difereniaz

diferitele organe, i anume:
-
din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;
din mezoblast: sistemul osos, esut conjunctiv, muscular, aparatul

circulator, renal etc.;
din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.

Afectarea maxim a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate
avea loc ntr-un anumit interval de timp, ca de exemplu:

-
S.N.C. ntre zilele 15 25;
ochii ntre zilele 24 42;
urechile ntre zilele 20 36;
gonadele ntre zilele 37 45 etc.

n continuare se vor prezenta cteva exemple de substane
contraindicate pentru a fi administrate femeii nsrcinate datorit riscului

teratogen, i anume:
11
antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaii craniofaciale;
androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea ftului

feminin;
estrogeni care pot duce la feminizarea ftului masculin;
glucocorticoizi care pot da: malformaii cardiovasculare, craniofaciale, ale membrelor etc.;
medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce

malformaii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;
medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaii ale

membrelor;
litiul malformaii cardiace;
tranchilizantele benzodiazepinice;
anticoagulante cumarinice;
derivai de vitamina A (izotretinoina)
d ) Efecte adverse produse n perioada fetogenezei

Fetogeneza este perioada de timp ncepnd cu sptmna a IX-a i
pn la sfritul vieii intrauterine. n aceast perioad sunt posibile urmtoarele tipuri de efecte adverse:
-
defecte fiziologice;
tulburri de histogenez ale sistemului nervos;
malformaii minore asupra aparatului genital extern;
efect letal etc.

n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente
contraindicate la gravide (n timpul sarcinii), datorit potenialului

fetotoxic, i anume:
-
neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie,

sindrom extrapiramidal, sedare etc.;
anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect

cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc.;
salicilai - pot produce hemoragii;
12
antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;
antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;
anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;
-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie,

hipoglicemie etc.;
cloramfenicol - sindrom cenuiu;
tetracicline - dentiie anormal, colorat n galben;
aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestat prin surditate congenital, tulburri vestibulare etc.;
antimalarice;
sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate

deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenaz etc.
e ) Efecte adverse produse n perioada prenatal i obstetrical

Medicamentele care pot produce tulburri n aceast perioad sunt
substanele medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic.
Suferinele produse n aceast perioad pot afecta fetusul imediat
sau tardiv.
Dintre medicamentele stimulante ale motilitii uterine care pot
produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, natere prematur,
amintim:
ocitocina,
ergometrina,
neselective
(propranolol), purgative
prostaglandine,
de contact
1-adrenolitice
(antrachinona etc.),
parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.
Dintre medicamentele inhibitoare ale motilitii uterine, care pot produce

accidente obstetricale, ca iniierea naterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice
(izoxuprina), 2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare
nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT 2 (indometacin,
fenilbutazon etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de
magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc.
f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor
Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mam i
care sunt eliminate prin secreia lactat.
13
Pentru a ajunge n laptele matern substanele medicamentoase trebuie s traverseze bariera snge/lapte, care este o membran semipermeabil lipidic cu pori mari, permind astfel ptrunderea multor substane nedisociate att lipo- ct i hidrosolubile.
Datorit pH-ului laptelui matern de ~ 7, n lapte se pot concentra
substane bazice.
Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism,
i anume:
-
ca efect secundar al aciunii farmacodinamice principale;
mecanism toxic;
mecanism imunoalergic etc.

Exist medicamente care, n timpul administrrii lor trebuie
ntrerupt alptarea, i anume:

-
antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul,

aminoglicozide, metronidazol (tulburri neurologice, deprimare
medular);
antitiroidiene pot produce hipotiroidism;
antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic),

care pot produce: acidoz, hemoragii, tulburri respiratorii,
convulsii etc.;
analgezice-antipiretice derivai de anilin (paracetamol), care pot

produce methemglobinemie;
anticoagulante orale pot provoca sngerri;
glucocorticoizi pot produce insuficien corticosuprarenal i

ncetinirea creterii;
opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependen etc.;
purgativele antrachinonice pot produce diaree;
sedativele pot da somnolen;
antihipertensivele
neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee,
stimularea secreiilor bronice etc.;
14
n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente care pot

suprima lactaia, i anume:
-
alcaloizii din ergot (bromocriptina);
contraceptive orale;
estrogeni;
diuretice (furosemid) datorit hipohidremiei;
parasimpatolitice produc hiposecreie exocrin etc.
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

Exist substane care pot induce proliferarea i dezvoltarea celulelor canceroase. Timpul de laten pentru apariia tumorilor poate
fi uneori de 20 30 de ani.
Dintre substanele cu potenial cancerigen amintim: amine
aromatice, nitrozamine, rezultate n urma transformrii aminofenazonei n pH-ul acidului gastric, azocolorani, aflatoxine produse de
mucegaiuri, substane alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice
coninute n fumul de igar sau n gudronul de crbune etc.
1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic

(intoleran medicamentoas)
Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un
rspuns farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ,
ct i cantitativ, avnd la baz un deficit enzimatic, care poate
caracteriza un individ sau chiar colectiviti.
Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii:
-
congenital (nnscut)
sau dobndit etc.
15
1.7.1. Intolerana congenital

Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un
medicament sau dup primele administrri. Cauza determinant este o
enzimopatie (deficit enzimatic) care se datoreaz unei anomalii genetice
(gen absent). Aceast deficien enzimatic poate fi latent mult timp,
declanarea intoleranei manifestndu-se n momentul n care se
administreaz un medicament care este biotransformat de ctre enzima
deficitar sau absent.
n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica,
tiin care studiaz aceste aspecte cu determinare genetic.
Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi
evideniate dou tipuri de manifestri, i anume:
-
manifestri farmacocinetice;
manifestri farmacodinamice etc.
1.7.1.1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic

Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal
pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai
multor etape farmacocinetice. Consecinele acestor manifestri pot fi
datorate tipului de distribuie respectiv metabolizare (rapid sau lent) i
modului de eliminare. Acest tip de manifestri
sunt de dou feluri i
anume:
-
farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd

medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori rapizi;
farmacotoxicologice,
subieci
cnd
metabolizatori
medicamentul
leni,
cnd
se
administreaz
creterea
la
concentraiei
plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic

etc.
n continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii
responsabile de reacii adverse de tip idiosincrazic cu manifestri
farmacocinetice, i anume:
16
a. Deficit de pseudocolinesteraz
Aceast enzim este biosintetizat n ficat i este ntlnit n
plasm. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt
suxametoniul etc. Datorit structurii anormale a enzimei, capacitatea de
metabolizare a acestei substane este mic, conducnd la creterea dozei
plasmatice de suxametoniu pn n domeniul toxic. Acest deficit
enzimatic este ntlnit cu frecven crescut n ri din Asia Mic, de
exemplu: Iran, Irak etc.
b. Tulburri de acetilare
N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe
care difer n privina vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente
n procesul biotransformrilor. Din acest punct de vedere, persoanele care
prezint anomalii genetice de acest tip se pot ncadra n dou grupe, i
anume:
-
persoane la care acetilarea se face rapid;
persoane la care acetilarea se face lent etc.

Distribuia celor dou categorii este dependent i de apartenena
rasial, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galben,

ajungnd pn la 90 % n Japonia sau 95 100 % la eschimoii
canadieni.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de
exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona,
sulfazolina etc.
Timpul de njumtire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori
mai mare la acetilare lent, conducnd la concentraii plasmatice de pn
la 10 ori mai mari la aceast categorie de persoane. Datorit acetilrii
lente, procentul de izoniazid nemetabolizat este de aproximativ 10 ori
mai mare la acetilatorii leni dect la cei rapizi.
Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine
farmacologice:
17
dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria
acetilatorilor rapizi;
- la acetilatorii leni, izoniazida i alte medicamente din aceast categorie produc
reacii adverse puternice.
n continuare se vor prezenta cteva din reaciile adverse prezente la indivizii
acetilatori leni, dup administrarea unor medicamente, ca de exemplu:
-
la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar

hepatita
iatrogen,
neuropatii
periferice,
sindrom
de
lupus
eritematos etc.;
-
la fenelazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.;

c. Tulburri de oxidare
i acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al
polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul

P450.
Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni
n procent de 9 10 %.
Dintre tulburrile enzimatice cu repercusiuni asupra oxidrii
amintim cele determinate de:
c.1. Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorit existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime,
persoanele la care exist aceast anomalie pot fi mprite n trei grupe
din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite
substane medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, i anume:
-
metabolizatori leni;
metabolizatori intermediari;
metabolizatori rapizi etc.

Enzima implicat n metabolismul substanelor amintite este 4-
hidroxilaza.
Exist medicamente asemntoare debrisoquinului din punct de
vedere al polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de
exemplu:
-
-adrenolitice (metoprolol, timolol);
18
antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);
sparteina etc.
Exist medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin n ce
privete enzimele oxidative implicate n metabolizare, ca de exemplu:

fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.
c.2. Polimorfismul alchilazelor
Exist subieci la care metabolizarea unor medicamente ca
paracetamolul devine anormal, conducnd la o cretere exagerat a
methemoglobinei.
1.7.1.2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic
Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice
care pot fi de dou feluri:
-
reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului

respectiv;
reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate

prin frecven i intensitate crescut chiar la administrarea unei
doze mici dintr-un anume medicament etc.
n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic
manifestri de ordin farmacodinamic.

a) Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6fosfat dehidrogenaz (G-6-PD)
Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei
enzime.
Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n
care este rspndit malaria, apariia acestei deficiene poate fi o
modalitate de aprare mpotriva parazitului. n deficien enzimatic,
cantitatea de glutation redus este mic, rolul enzimei este meninerea
concentraiei normale n hematii. n deficiena de glutation redus este
defavorizat
dezvoltarea
protozoarului,
19
dar
totodat
se
reduce
rezistena eritrocitului la substanele oxidante care vor produce hemoliza

accentuat, cum ar fi:
-
antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin

etc.
Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din
populaia globului.
Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de
proporii, rezultnd anemie grav, uneori chiar cu consecine letale.
Manifestarile clinice a deficienelor ar fi urmtoarele:
-
anemie acut hemolitic;
anemie cronic;
icter fiziologic provocat la nou-nscut etc.

b) Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de
uridin-difosfat-glucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaza)
Deficiena acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin
glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, avnd
consecine creterea concentraiei plasmatice i apoi icter, ct i a unor
substane medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare
a stadiului II de metabolizare a metaboliilor rezultai n urma metabolizrilor din stadiul I.
Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt:
sulfamide,
barbiturice,
morfinomimetice,
analgezice-antipiretiece,
hormoni steroizi etc.

c) Acatalazia
Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de
transformare a apei oxigenate (H2O2) n ap.
Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la
diferite persoane, exist:
-
indivizi acatalazici;
indivizi hipocatalazici;
indivizi normali etc.
20
La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma

contactului dintre apa oxigenat i snge nu rezult efervescen.
Rspndirea acestei afeciuni este mic, fiind ntlnit n unele ri ca:
Elveia, Japonia etc.
d) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADHmethemoglobin-reductaz

n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la
hemoglobin, consecinele fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20
50 de ori mai mult dect la indivizii normali. Frecvena enzimopatiei este
mic, i anume la aproximativ 1 % din persoane.
Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt
methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale
terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat
scderea capacitii de oxigenare a esuturilor, deoarece methemoglobina
nu transport oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea,
cianoza etc.
Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din
categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetin), sulfamide,
antimalarice etc.
e) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de

inducie de -ALA sintetaza hepatic
Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de
apariia porfiriilor hepatice acute.
Aceste
suferine
sunt
rezultat
al
dereglrii
metabolismului
porfirinic, iar ca manifestri pot fi (ca rezultat al acumulrii acestora n

ficat): diferite tulburri gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburri
neurologice (nevrite periferice), tulburri psihice, fotodermatoze cutanate
etc.
Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime
pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de
medicamente inductoare enzimatice sunt:
21
alcool etilic;
hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;
sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);
benzodiazepine (clordiazepoxid);
anticonvulsivante (fenitoina);
analgezice-antipiretice (aminofenazona);
contraceptive orale;
antimicotice (griseofulvina) etc.

f) Hemoglobinopatii
Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice:
- 2 lanuri
- 2 lanuri
Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu
toate implicaiile fiziologice i fiziopatologice care deriv din aceast stare

patologic, ca de exemplu:
-
hemoglobina Zrich are n lanurile o molecul de histidin

nlocuit cu o molecul de arginin. Administrarea de medicamente din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la
anumite suferine ca: anemie prin hemoliz, hiperbilirubinemie cu
icter.
hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip

de hemoglobin sunt sensibile la substane oxidante, manifestrile
fiind aproximativ identice cu cele ntlnite la administrarea
sulfamidelor la persoane cu hemoglobin Zrich.
g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei
genetice de fenilalanil-4-hidroxilaz.
Deficitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie n urma
metabolizrii fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin.
Datorit acestei deficiene de metabolizare, la bolnavii care au aceast
suferin tirozina devine aminoacid esenial, fiind necesar introducerea
acestuia n organism prin aport exogen. La rndul su, tirozina este
22
transformat de ctre enzimele corespunztoare n catecolamine n dopa

i apoi n dopamin, adrenalin etc. Rolul catecolaminelor n organism
este foarte important, deoarece sunt neurotransmitori etc. Problema
rezultat n urma acestei deficiene este c att fenilalanina, ct i
metaboliii rezultai n urma oxidrii sunt toxici pentru S.N.C.
De aceea, cnd exist acest deficit, pot rezulta deficiene mintale la
copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim
dietetic lipsit de fenilalanin.
La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a
receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce d efecte hipertensive
grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul
este datorat deficienei unei cantiti adecvate de mediatori.
h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice
Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie
advers
pe
fond
genetic,
care
se
manifest
printr-un
rspuns
farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor

n doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup
amintim:
-
rahitismul
rezistent
la
vitamina
D,
boal
care
presupune
administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale;

-
rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se

caracterizeaz
prin
absena
efectului
anticoagulant
la
administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.

i) Glaucomul cortizonic
La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul
conjunctival poate rezulta o cretere intens
a presiunii intraoculare,
conducnd chiar la apariia glaucomului. Mecanismul de producere a

bolii nu este bine cunoscut.
23
j) Hipertermia malign
Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd
ca manifestri: hiperpirexie, rigiditate muscular etc., avnd drept cauz
modificarea capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre musculatura
striat.
1.7.2. Intolerana dobndit

1.7.2.1. Generaliti
Reaciile adverse care sunt ncadrate n aceast grup sunt numite
n exprimarea curent alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibiliti
produse de anumite substane medicamentoase, avnd un caracter
temporar sau permanent.
Producerea reaciilor alergice presupune un mecanism imunologic
care const n:
-
contactul organismului cu un medicament alergizant, n urma

cruia
rezult
anticorpi
(imunoglobuline),
sau
produce
sensibilizare a limfocitelor;
-
i un contact ulterior al organismului cu aceeai substan,

contact care poate duce la declanarea reaciei alergice.
Substanele care determin formarea anticorpilor sunt:
antigeni complei: macromolecule proteice, polizaharide etc.;
i antigeni incomplei (haptene), care pot forma antigeni complei

dup legarea de proteine etc.
n continuare se vor prezenta cteva substane din a II-a categorie
(haptene) care sunt implicate n generarea de reacii de tip alergic, i

anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid
acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc.
Exist situaii n care se poate produce hipersensibilizarea
ncruciat (co-sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate
induce hipersensibilizare fa de sulfamide antibacteriene, procain etc.
24
Apariia reaciilor alergice poate depinde de anumii factori care

favorizeaz acest tip de reacii adverse, ca de exemplu:
-
factori dependeni de medicament (potenial alergic intrinsec al

medicamentului i frecvena contactului cu organismul;
factori dependeni de organism, n care putem aminti: reactivitatea

individual (mai intens la femei), calea de administrare cu
inciden crescut la preparatele administrate topic pe piele i
mucoase etc.
Reaciile alergice au cteva particulariti distincte i anume:
absena relaiei gradate doz/efect (doze foarte mici pot produce

alergii grave);
organismul sensibilizat prezint un coninut ridicat de anticorpi,

ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pui n
eviden prin teste cutanate sau reacii serologice etc.
1.7.2.2. Tipuri de reacii alergice [9]

Reaciile alergice se mpart, n funcie de mecanismul imunologic
implicat, n patru categorii, i anume:
a) Reacii alergice de tip I (tip anafilactic)
Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au
la baz cuplarea antigenului cu I gE, de pe suprafaa granulocitelor
bazofile, mastocitelor, declannd eliberarea unor mediatori ai inflamaiei,
ca
de exemplu:
histamina, prostaglandina,
serotonina
etc. Aceti
mediatori eliberai vor aciona pe receptorii specifici situai la nivelul

diferitelor organe, rezultnd:
-
alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.
sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc.

Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt:
penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.

b) Reacii alergice de tip II
25
Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de

anticorpi IgG sau IgH care acioneaz mpotriva unor componente
tisulare, efectul principal fiind citotoxic.
Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II
sunt:
-
anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin,

sulfamide, fenacetin etc.);
trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide

diuretice etc.;
granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazon, hipoglicemiante, fenilbutazon etc.).

Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun
produs de: metildopa, fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de

antimalarice etc.
c) Reacii alergice de tip III [9]
Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii
unor complexe circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe
care se fixeaz n vasele mici, producnd inflamaii ale acestora.
Manifestrile clinice ale acestor procese sunt:
-
boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard),

sulfamide etc.;
eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide,

furazolidon etc.;
glomerulonefrit cronic poate fi produs de srurile de aur;
d) Reacii alergice de tip IV [9]

Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care
elibereaz limfokina, substan generatoare de infiltrate monocelulare.
Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt:
-
dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca:

gentamicina, neomicina etc.;
26
eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline,

barbiturice, izoniazid, acid acetilsalicilic etc.
e) Reacii alergice autoimune [9]

Din aceast categorie avem urmtoarele tipuri de manifestri de
tip alergic:
-
hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid,

fenotiazine etc.;
miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina;
anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa

etc.
f) oc alergic medicamentos [9]

Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite
suferine, ca: nevroze, tulburri endocrine etc.
ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu
o frecven de manifestare n continu cretere.
ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un
debut rapid, o simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit
care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenie de urgen
asupra pacientului.
1.7.2.3. Modaliti profilactice de investigare i tratament a
manifestrilor de tip alergic
Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva
msuri de ordin profilactic, i anume:
-
utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial

alergizant ridicat;
evitarea
utilizrii
topice,
cutanate
sau
pe
mucoase
medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline,

sulfamide etc.
Ca metode de investigare a manifestrilor de tip alergic, exist
urmtoarele modaliti:
-
anamneza atent a bolnavilor;
27
teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.);
teste cutanate (intradermoreacie etc.)

Ca mod de tratament al manifestrilor de tip alergic se indic:
oprirea urgent a administrrii medicamentului;
utilizarea
de
medicamente
antialergice
(antihistaminice
H 1,
adrenalin sau corticosteroizi administrate i.v. lent).
1.8. Reacii adverse produse de medicamente

imunosupresive
1.8.1. Generaliti
Reaciile adverse de acest tip constau n deprimarea capacitii de
aprarea a organismului mpotriva diferitelor particule cu rol antigenic. n
terapie se utilizeaz medicamente cu rol de modulare a sistemului
imunitar.
Mecanismele implicate n producerea reaciilor adverse
imunosupresive pot fi diferite, i anume:
-
mecanism farmacodinamic secundar;
mecanism toxic;
mecanism imunoalergic.
1.8.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive [9]

n continuare vor fi amintite dou tipuri de reacii adverse datorate
imunodepresiei, i anume:
-
agranulocitoza, cu manifestri clinice acute, cu o evoluie rapid

spre exitus;
i deficiena imunitar latent, o form cronic latent care poate

conduce la: infecii foarte grave sau tumori maligne.
1.8.2.1. Agranulocitoza
28
Agranulocitoza poate fi declanat de numeroase medicamente, ca

de exemplu:
-
analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);
antiinflamatoare nesteroidiene;
sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine,

cloramfenicol);
anestezice generale;
antiepileptice (carbamazepin, fenitoin etc.);
neuroleptice fenotiazinice;
antiaritmice (propranolol);
antihistaminice H1 i H2;
antitiroidiene;
antidepresive triciclice;
antihipertensive (alfa-metildopa etc.).

Viteza de instalare a bolii este dependent de mecanismele
implicate n producerea ei, mecanismul imuno-alergic avnd evoluie

foarte rapid.
n continuare se va prezenta perioada de timp pn la debutul
bolii, produs de diferite medicamente, n funcie de mecanismul de
producere implicat, i anume:
-
fenotiazinele pot produce agranulocitoz prin mecanism toxic,

viteza de instalare fiind 3-12 sptmni;
metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient

nesensibilizat, boala n 7-10 zile;
metamizolul poate declana boala prin mecanism imunologic la

persoan sensibilizat n 6-10 ore;
Pentru tratamentul agranulocitozei se impun urmtoarele msuri:
oprirea imediat a tratamentului;
spitalizare n camer steril;
tratament de urgen cu antibiotice n doze mari;
transfuzie de granulocite;
transplant medular, n cazul n care aplazia este ireversibil.
29
1.8.2.2. Deficiena imunitar latent

Aceast suferin poate avea cauze diverse, i anume:
-
infestri virale (HIV);
substane toxice;
diferite stri careniale;
medicamente.
n continuare se vor prezenta cteva medicamente care produc
deficien imunitar latent prin diferite mecanisme, i anume:

a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele,
cloramfenicolul, pot produce aceast boal prin aciune hipoplazicmedular pe seria alb sau general.
b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifampicina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce aceast deficien imunitar prin deprimarea imunitii celulare.
c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice,
antiepileptice (fenitoina), nicotina n exces, streptomicina, pot produce
deficien
imunitar
latent
prin
deprimarea
imunitii
umorale
(scderea sintezei de anticorpi).

d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele,
pot induce aceast suferin prin inhibarea sintezei proteice, n limfocite
etc.
1.8.3. Modaliti de profilaxie a reaciilor adverse de tip

imunodepresiv [9]
Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorit
evoluiei care se poate derula precum s-a artat:
-
rapid, iminen de moarte rapid, n cazul ocului toxiinfecios;
sau lent, cnd pot rezulta tumori maligne sau alte suferine grave.
innd cont de cele afirmate, se impun, n primul rnd, msuri
profilactice, ca de exemplu:
30
o bun cunoatere a medicamentelor cu potenial farmacotoxicologic imunodepresiv;
limitarea utilizrii medicamentelor care pot produce acest tip de

reacii adverse;
utilizarea cu mult pruden a antibioterapiei profilactice n

chirurgie;
limitarea pe ct posibil a antibioterapiei n perioada copilriei,

perioad n care se dezvolt sistemul imunitar;
utilizrea antibioticelor sau sulfamidelor numai dup efectuarea

antibiogramei;
asocierea
medicamentelor
cu
potenial
imunodepresiv
cu
imunostimulante la bolnavii cu risc.
1.9. Tolerana (tahifilaxia)

Acest tip de manifestare const ntr-o sensibilitate sczut a
organismului la aciunea diferitelor medicamente.
Tolerana poate fi de dou tipuri:
-
nnscut (congenital);
sau dobndit.
1.9.1. Tolerana nnscut

Poate fi de mai multe feluri, i anume:
-
tolerana de specie, ca de exemplu: iepurele, tolereaz atropina

datorit faptului c posed atropinesteraza, o enzim care
metabolizeaz acest alcaloid;
sau tolerana de grup cnd anumite populaii prezint un anumit

deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizrii diferitelor
medicamente.
31
1.9.2. Tolerana dobndit

Acest tip de manifestare const n scderea efectului
medicamentului n urma administrrii repetate, fiind nevoie de creterea
dozei pentru obinerea acelorai efecte.
Tolerana dobndit este de dou feluri, i anume:
-
acut (tahifilaxie);
cronic (obinuin).
1.9.2.1. Tolerana acut

Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de
medicamente prin administrri repetate, la intervale scurte de timp. Acest
tip de toleran are urmtoarele caracteristici:
-
fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului;
tolerana se instaleaz rapid;
efectul se diminueaz treptat, pn la dispariie;
durata efectului este scurt, dup ntreruperea tratamentului.

Tahifilaxia are urmtorul mecanism de producere:
epuizarea sau saturarea unor receptori;
desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).

Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:
efedrina, 2-adrenomimetice, nitrii organici coronarodilatatori etc.
1.9.2.2. Tolerana cronic (obinuina)

Tolerana cronic const n scderea efectului substanelor
medicamentoase dup administrarea repetat, fiind necesar creterea
dozei pentru obinerea aceluiai efect. Datorit obinuinei, organismul
poate s suporte la un anumit moment chiar doze toxice fr probleme.
Un tip de obinuin este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates,
regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleran cronic
dobndit.
32
Tolerana cronic are urmtoarele caracteristici:

-
se instaleaz lent;
este necesar creterea treptat a dozelor;
fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat.

i n cazul acestui tip de toleran, mecanismul farmacodinamic
este desensibilizarea receptorilor prin down regulation.

Acest tip de toleran poate fi dat de substane medicamentoase,
ca: hipnotice barbiturice, agoniti opioizi etc.
1.10. Farmacodependena (dependena

medicamentoas)
1.10.1. Generaliti
Farmacodependea poate fi definit ca starea psihic sau/i fizic
care se instaleaz n organism ca urmare a consumului abuziv,
nejustificat, dintr-o substan medicamentoas, ducnd, n funcie de
diferii factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substana respectiv
n mod continuu sau periodic.
Farmacodependena apare cnd n contextul existenei persoanei
apar anumite circumstane favorizante, dintre care amintim:
-
mediul socio-cultural al persoanei;
particularitile psiho-somatice individuale;
utilizarea de substane care produc farmacodependen.
1.10.2. Faze ale farmacodependenei

n funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior,
se poate instala farmacodependena, care are mai multe stadii, pe care le
vom prezenta n ordinea apariiei dup administrarea de substane care
dau farmacodependen, i anume:
a) Dependena psihic
33
Acest tip de farmacodependen const n dorina individului,

dezvoltat pe un fond psihic alterat, de a procura substana incriminat,
utiliznd orice modalitate posibil cu scopul de a nltura disconfortul
psihic i de a crea senzaia de bine, n pofida faptului c indivizii
respectivi cunosc bine consecinele acestui fapt n plan personal, familial
i social, ct i prevederile legale care limiteaz utilizarea acestor
substane cu scop protector asupra entitilor amintite anterior.
b) Tolerana a fost studiat anterior i reprezint starea
adaptativ a organismului, manifestat prin scderea efectului substanei
respective la administrarea repetat a unor doze similare, pentru
obinerea acelorai efecte fiind necesar creterea dozei. Scderea
efectului este rezultatul diminurii reactivitii neuronilor la anumite
doze din substana administrat.
c) Dependena fizic
Este starea patologic care este evideniat n momentul
ntreruperii administrrii unei substane care creeaz dependen, sau la
o reducere semnificativ a dozelor. Dependena fizic este evideniat prin
apariia sindromului de abstinen sau sevraj. Mecanismul instalrii
acestui tip de dependen const n hipersensibilizarea unui sistem care
este dependent funcional de sistemul asupra cruia acioneaz drogul,
ca de exemplu:
-
la administrarea opioidelor sunt sensibilizai receptorii adrenergici,

prin reglare ascendent (up regulation), deoarece neurotransmisia
adrenergic
este
modulat
de neurotransmisia
prin
opioide
endogene care inhib eliberarea de catecolamine,

-
sau,
cazul
barbituricelor,
sunt
sensibilizai
receptorii
glutamatergici a cror modulare este realizat de sistemul GABA

prin inhibarea eliberrii acidului glutamic, n urma stimulrii
ndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.
n
cazul
dependenei
fizice,
sindromul
de
caracterizat att prin tulburri psihice, ct i somatice.
34
abstinen
este
d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaie cronic,

caracterizat prin cele trei tipuri de dependen definite anterior, i
anume: fizic, tolerana, psihic, conducnd la tulburri majore de
comportament de ordin psihic i vegetativ, astfel nct tratamentul acestei
suferine este dificil, presupunnd condiii speciale pentru readucere la
starea normal.
Exist diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate dup
mai multe criterii:
d1) Dup numrul substanelor administrate:
-
monotoxicomanii, cnd s-a administrat o singur substan;
politoxicomanii, cnd toxicomania apare ca urmare a administrrii

ndelungate a mai multor substane euforizante.
d2) n funcie de substana administrat:
toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice,

tranchilizante, alcool etc.
toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.
1.10.3. Substane care pot provoca farmacodependen

n continuare vom aminti categorii de substane care pot crea acest
sindrom, i anume:
-
depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);
opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.);
halucinogene (heroina, LSD);
canabis;
solveni organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen

etc.).
1.10.4. Norme legislative privind farmacodependena
35
Datorit consecinelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, sau luat msuri prin organizaii care reglementeaz regimul acestor
substane, i anume:
-
Convenia unic asupra stupefiantelor, elaborat de O.N.U.;

Convenia unic asupra substanelor psihotrope, elaborat de
O.N.U.
La nivelul Organizaiei Naiunilor Unite funcioneaz urmtoarele
comisii
care
reglementeaz
circulaia
substanelor
incriminate
toxicomanii:
-
Comisia pentru stupefiante;
O.I.C.S. (Organismul Internaional de Control al Stupefiantelor);

La nivel european exist:
Centrul European de monitorizare pentru medicamente i adicie

la medicamente, cu sediul la Lisabona (1994);
Centrul European de informare asupra medicamentelor i adiciei

la medicamente.
n
Romnia,
circulaia
stupefiantelor
este
reglementat
de
prevederile Legii nr. 73/1969, cu alte completri ulterioare.
1.11. Intoxicaiile medicamentoase

1.11.1. Generaliti
Intoxicaiile medicamentoase sunt stri patologice rezultate prin
administrarea n mod accidental sau voit a unor substane toxice.
Intoxicaiile pot fi, n funcie de modul n care apar, mprite n:
intoxicaii acute (crime, sinucideri, intoxicaii accidentale) sau cronice
(toxicomanii, dopaj medicamentos etc.).
36
Intoxicaiile acute pot fi clasificate, n funcie de doza administrat

i evoluia clinic a strii pacientului, n:
a.Intoxicaii supraacute, n cazul n care sunt ingerate doze
superioare celor letale. Evoluia acestui tip de intoxicaie este rapid
(minute, ore) spre exitus, dac nu se intervine foarte urgent.
b.Intoxicaii acute propriu-zise, cnd pacientul a ingerat doze de
substan superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluia bolnavului
depinznd foarte mult de primul ajutor acordat.
c.Intoxicaii subacute, rezult n urma acumulrii n organism a
unor
substane
administrare,
medicamentoase
ct
datorit
supradozrii,
i datorit unor probleme
la
att
prin
nivelul organelor
epuratoare.
1.11.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase

[24]
n caz de intoxicaii acute, sunt monitorizai urmtorii parametri
care preced o bun interpretare a rezultatelor investigaiilor pentru a
ajunge la concluzii corespunztoare, i anume:
a) Statusul S.N.C.
Acest parametru este influenat n mod diferit de anumite clase, i
anume:
-
stimulantele S.N.C. produc efecte ale stimulrii, ca: agitaie,

tremor, euforie, cefalee, delir, convulsii etc.
blocantele S.N.C produc: astenie, somnolen, miastenie, colaps,

com etc.;
stimulare
iniial
urmat
de
inhibiie
produs
de:
anticolinesterazice, atropin, antidepresive triciclice etc.

b) Tensiunea arterial i pulsul
Diferitele categorii de medicamente pot influena tesiunea arterial
i ritmul cardiac n diferite moduri, ca de exemplu:
37
b1) Hipertensiune arterial i tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivai

de amfetamin);
b2) Hipotensiune arterial i tahicardie (neuroleptice fenotiazinice,
antidepresive triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic;
b3) Hipotensiune cu bradicardie (-blocante, blocante ale canalelor de
calciu, agoniti ai receptorilor 2 presinaptici etc.).
c) Frecvena respiratorie
Exist urmtoarele modificri ale frecvenei respiratorii, i anume:
-
tahipnee, care este produs de medicamente care produc acidoz

metabolic (salicilai etc.);
dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produs de

opioide etc.
d) Temperatura corpului.
Acest parametru este influenat de multe medicamente care
acioneaz asupra S.N.C., ca de exemplu:
-
doze toxice de amfetamin, atropin, hormoni tiroidieni pot

provoca febr;
majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice,

opioide, alcool provoac hipotermie etc.
e) Diametrul pupilei
Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaie n
urmtoarele moduri, i anume:
-
mioz
(micorarea
diametrului
pupilei)
este
produs
de
medicamente ca: opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimetice etc.;

f)
midriaza, produs de parasimpatolitice, amfetamin etc.
Tranzitul digestiv poate fi modificat n urmtoarele moduri:

-
tranzit accelerat n intoxicaii cu colinomimetice, propulsive etc;
sau tranzit diminuat n intoxicaii cu parasimpatolitice, opioide etc
g) Aspectul epiteliilor (piele i mucoase)
38
Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei

intoxicaiei, ca de exemplu:
-
cianoza poate sugera o methemoglobinemie;
icterul poate sugera o hepatit acut;
uscciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaie cu

parasimpatolitice etc.;
hipersecreia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine,

poate
sugera
intoxicaie
cu
anticolinesterazice
sau
parasimpatomimetice.
1.11.3. Modalitile de intervenie a personalului medical n

intoxicaii acute cu diferite substane
Conduita de urgen presupune urmtorii pai:
a) Msuri pentru asigurarea meninerii funciilor vitale, ca de exemplu:
-
respiraie artificial;
ventilaie mecanic;
masaj cardiac extern;
administrarea
de
substane
simpatomimetice
etc.,
pentru
meninerea funciilor respiratorii;

-
oxigenoterapie, dac este cazul.
b) Msuri de mpiedicare a absorbiei toxicului n mediul intern al

organismului, ca de exemplu:
-
splturi gastrice;
provocare de vom;
administrare de purgative etc.
c) Msuri prin care este grbit eliminarea toxicului:

-
modificarea pH-ului n mod corespunztor, nct s se realizeze

disocierea electrolitic a substanei i s fie mpiedicat absorbia
tubular din urina primar etc.
d) Hemodializa, dac este cazul;
39
e) Administrarea unui antidot general sau specific.

Pn la obinerea rezultatelor de laborator n urma investigaiei pe
anumite lichide biologice etc., se poate administra un antidot general,
cum ar fi crbune absorbant etc.
Dup descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.
1.12. Dopajul medicamentos

Dopajul medicamentos const n utilizarea de substane
medicamentoase pentru a mri randamentul n activiti sportive sau
intelectuale. Exist convenii internaionale care combat dopajul pe
considerente de ordin etic, i anume:
-
Comitetul Internaional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;
Convenia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din

Strasbourg. n
Romnia, convenia mpotriva
dopajului este
ratificat prin Legea numrul 171 din 1998.

In continuare se vor prezenta n mod succint grupele de medicamente
utilizate i cteva substane din fiecare grup care utilizate produc dopaj
i anume:
a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina,
amfepramona, stricnina, metilfenidat etc.
b. Analgezice morfinomimetice: codein, morfin,
dextropropoxifen, petidin, dionin, heroin etc..
c. Steroizi anabolizani: metiltestosteron, nandrolon, testosteron
etc.
d. -blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc.
e. diuretice: furosemid, spironolacton, clortalidon
hidroclortiazid, acetazolamid etc.
1.13. Reacii adverse rezultate la ntreruperea

farmacoterapiei
40
6.12.1. Generaliti
Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o

administrare
ndelungat,
pot
rezulta
reacii
adverse,
uneori
cu
manifestri clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptrii fiziologice a

pacienilor respectivi la agresiunea medicamentoas.
La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos pot aprea
urmtoarele tipuri de reacii adverse:
-
reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu

antagoniti farmacologici;
reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu

agoniti farmacologici;
i reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale.
1.13.1.1. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului

cu antagoniti farmacologici[9]
Acest tip de reacii se dezvolt pe fondul receptorilor antagonizai
de anumite substane medicamentoase, sensibilizare produs n urma
unui proces de externalizare a receptorilor respectivi.
Ca exemple de reacii adverse rezultate printr-un astfel de mecanism amintim:
-
reacii
adverse
rezultate
la
ntreruperea
tratamentului
cu
antihistaminice H2 (ranitidin, cimetidin etc.), care pot conduce

la agravarea ulcerului gastro-intestinal pn la perforare;
-
reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune
arterial sau angin pectoral;
reacii
adverse
rezultate
la
ntreruperea
tratamentului
cu
anticolinesterazice centrale (atropin, trihexilfenidil etc.), care pot

conduce la tulburri extrapiramidale etc.
Mecanismul implicat n producerea reaciilor adverse de acest tip
este creterea numrului de receptori disponibili prin externalizarea lor la
suprafaa membranei n urma blocrii acestor tipuri de receptori timp
41
ndelungat i fixarea agonistului fiziologic pe un numr masiv de receptori n momentul ntreruperii medicaiei blocante, rezultnd astfel efecte
exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor.
1.13.1.2. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului
cu agoniti farmacologici[9]
Acest tip de sindrom apare ca rezultat al ntreruperii administrrii
(n urma unui tratament de lung durat) cu substane medicamentoase
din categoria agoniti ai receptorilor farmacologici aparinnd unui sistem
modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii.
Ca exemple de agoniti din aceast categorie amintim:
-
medicamente morfinomimetice care sunt agoniti ai receptorilor

opioizi i k, i care moduleaz neurotransmisia adrenergic;
medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoniti

ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru
neurotransmisia glutamatergic sau adrenergic.
La ntreruperea administrrii acestui tip de agoniti apare
sindromul de abstinen, de retragere, manifestat prin suprastimularea

neurotransmisiilor modulate de ctre medicamente.
Mecanismul implicat n acest sindrom este urmtorul:
medicamentele de tip agonist (morfin etc.) stimuleaz receptorii din
sistemul modulator sau inhibitor, n cazul morfinei sistemul opioid sau
sistemul GABA. n urma stimulrii receptorilor modulatori n sistemele
amintite, este deprimat eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei
n sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, n
sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o cretere a
cmpului receptorilor prin mecanism hetero up-regulation. n momentul
ntreruperii medicaiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o
exacerbare a funcionrii sistemului modulator, avnd consecinele clinice
ale agonizrii acestuia de ctre neurotransmitorul endogen.
1.13.1.3. Reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene
funcionale [9]
42
Acest tip de reacii adverse pot aprea pe fondul unor insuficiene

funcionale ale unei glande endocrine, rezultate n urma administrrii de
hormoni pe cale exogen. Funcionarea glandelor endocrine, ca de
exemplu corticosuprarenalele, este coordonat de concentraia sanguin
a produsului final de lan metabolic (hormoni corticosteroizi) prin
retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, n urma aciunii acestora la
nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiz.
Pe baza concentraiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secret neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH),
care au rol de control a funcionrii endocrine a corticosuprarenalei.
n urma administrrii de corticosteroizi timp ndelungat, se reduce
secreia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind
dirijat
prin
feed-back
negativ
de
lanul
hipotalamo-hipofizar.
La
ntreruperea brusc a administrrii corticosteroizilor, apare fenomenul de

insuficien, fenomen manifestat pn la repunerea n funcie a glandei
periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelai mecanism, de ctre
centrii nervoi care controleaz funcionarea glandei. Pentru perioada de
timp necesar pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiii, apare
fenomenul de insuficien funcional, caracterizat prin reacii adverse
caracteristice carenei hormonale.
a) Medicamente
care
declaneaz
tulburri
la
oprirea
brusc
administrrii lor
Din aceast categorie putem aminti: medicamente antiepileptice
(barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (clonidina), antiastmatice (2 adrenomimetice), antianginoase (2 adrenolitice),
antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale,
corticosteroizi, opioide etc.
Medicamentele din aceast clas nu se ntrerup niciodat brusc, ci
ntreruperea tratamentului are loc dup reducerea treptat a dozelor
administrate.
b) Medicamente care pot provoca tulburri la oprirea brusc
43
Din acest grup putem aminti:

-
medicamente neuroleptice;
tranchilizante (benzodiazepine);
hipnotice (glutetimid);
simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante

nazale);
sedative (bromuri) etc.

i la acest grup de medicamente este bine ca dozele s se reduc
treptat.
c) Medicamente care se presupune c ar determina tulburri la oprirea

brusc
Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.
i la ntreruperea tratamentului cu medicamentele menionate este

important s fie luate toate msurile pentru a ndeprta posibilele reacii adverse de
acest tip.
CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
2.1. Generaliti
Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv
pentru care medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat n studiu,
astfel aprnd o nou ramur a farmacologiei, cu denumirea de
farmacoepidemiologie, aceasta fiind o tiin de grani ntre farmacie i
epidemiologie.
Farmacoepidemiologia, ca ramur cu caracter aplicativ a
farmacologiei,
este
bazat
pe
farmacotoxicologie
studiaz
contraindicaiile i precauiile n practica farmacoterapic, respectiv

farmacografic.
44
Farmacoepidemiologia are urmtoarele categorii de obiective, i

anume:
a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu:
- studiul declanrii, manifestrii i sistrii bolilor produse de
medicamente;
- instituirea unor msuri corespunztoare att din punct de vedere
profilactic,
ct
curativ,
legate
de
procesul
epidemiologic
medicamentos.
b.Obiective particulare
Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim:
- studiul tipurilor de reacii adverse raportate la diferite condiii, n
contextul n care au aprut, ca de exemplu: categorie de vrst, zon
geografic, grupa farmacologic etc.;
- studiul modului n care crete procentul reaciilor adverse i al
intoxicaiilor n corelaie cu consumul de medicamente;
- studiul, respectiv instituirea unor msuri prin care s fie defavorizat
procesul epidemiologic medicamentos;
- respectarea contraindicaiilor i precauiilor, respectiv instituirea
celor mai drastice msuri de ordin farmacoterapic i farmacografic;
- elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic
medicamentos.
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a

rezultatelor unor studii privind prevalena i
incidena reaciilor adverse [9]
n urma studiilor derulate n acest scop, s-a ajuns la urmtoarele
concluzii:
- ntre 3 7 % din numrul total de bolnavi spitalizai au ajuns n
aceast
stare
critic
datorit
medicamentos;
45
unui
proces
epidemiologic
- ntre 5 35 % dintre bolnavii internai n spital acuz diferite tipuri

de reacii adverse;
- procentul de reacii adverse crete proporional, cu numrul de
medicamente administrate concomitent;
- exist diferene mari ntre medicamente privind efectele farmacotoxicologice;
- din numrul total de reacii adverse nregistrate, exist medicamente
utilizate doar n procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate),
dar procentul reaciilor adverse produse de acestea se ridic la 30 %
din total;
- din totalul medicamentelor care produc reacii adverse, locul de
leader este ocupat de ampicilin, dup care un loc important l ocup
contraceptivele orale;
- prin administrarea unui singur medicament s-a nregistrat un
numr de 16 % reacii adverse;
- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a
crescut la 100 %;
- s-a constatat c un procent de numai 1 % din medicamente au fost
implicate n aproximativ 40 % din cazurile letale declarate;
- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reaciilor adverse
produse de medicamente sunt urmtoarele: hemoragii i ulceraii
digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localizri
(anticoagulante), anemie aplastic (cloramfenicol), oc anafilactic
(peniciline), infecii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazid) etc.
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului

epidemiologic
2.3.1. Definiie
46
Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de

totalitatea tulburrilor produse n organism, cu implicaii economicosociale, rezultate n urma manifestrii reaciilor farmacotoxicologice ale
unei substane medicamentoase.
2.3.2. Etapele procesului epidemiologic

Procesul epidemiologic are urmtoarele etape:
a) Debut
Aceast etap are loc de obicei la introducerea medicamentului n
terapie;
b) Evoluie, care poate fi ascendent sau descendent i este dependent

de cantitatea de substan medicamentoas ingerat, ct i de
anumii factori care pot fi determinani sau favorizani;
c) Stingerea focarului epidemiologic
Aceast faz are loc n momentul scoaterii medicamentului
respectiv din terapie.
n continuare vom prezenta cteva substane care au declanat
procesul epidemiologic n anumite zone geografice, ct i modul n care
s-a soluionat procesul respectiv, ca de exemplu:
c1 Talidomida, tranchilizant care a produs malformaii n anumite zone
din Europa de vest, procesul epidemiologic constnd n inhibarea
proceselor de cretere ale braului i antebraului, afectarea producnduse
n timpul vieii uterine, rezultnd copii cu bra i antebra foarte
scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din

terapie.
c2 Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, d reacii
adverse digestive (sindrom ulceros etc.). Dup descoperirea efectului
antiagregant plachetar la administrarea n doze mici, dar prin folosirea
continu procesul epidemiologic medicamentos nregistreaz o cretere.
47
c3 Aminofenazona, analgezic antipiretic de tip pirazolon are diferite

reacii adverse, ca de exemplu:
- modificri de tip alergic;
- leucopenie;
- favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc.
n
urma
acestor
observaii,
la
recomandarea
Centrului
de
Farmacovigilen al O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie n

multe ri, iar n alte ri se elibereaz doar pe baz de prescripie
medical. Ca urmare a acestor msuri, procesul epidemiologic indus de
aminofenazon nregistreaz o pant descendent.
2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic

medicamentos
Manifestarea acestui proces poate avea loc n diferite moduri, i
anume:
- sporadic, procesul se manifest rar;
- endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legat de o
anumit zon, de o anumit populaie, se manifest permanent, dar
frecvena de apariie este mic;
- epidemic, procesul epidemiologic se manifest limitat ca timp sau
regiune geografic, dar frecvena de apariie a bolii este mare;
- pandemic, un tip de epidemie care afecteaz un teritoriu geografic
sau populaional mare, uneori extinzndu-se la nivelul globului
pmntesc.
2.3.4. Factori care declaneaz procesul epidemiologic

medicamentos
Factorii incriminai n declanarea procesului epidemiologic medicamentos sunt mprii n dou grupe, i anume:
a) Factori determinani
48
Dintre factorii determinani amintim:

- izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimic a
substanei medicamentoase care declaneaz reacia advers;
- i particularitile biologice ale populaiei sensibile, unde se pot
aminti; reactivitatea individual, structura genotipului, diferite stri
patologice etc.
b) Factori care favorizeaz apariia procesului epidemiologic medicamentos

Dintre aceti factori amintim:
- consumul exagerat de medicamente, manifestat att prin dozele
administrate, ct i prin frecvena administrrii;
- diferite asocieri medicamentoase urmate de interaciuni;
- alimentaie;
- zona climateric;
- factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaiei sanitare
etc.) etc.
2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice

Formele activitii farmacoepidemiologice pot fi de dou tipuri:
- activiti de prevenire a procesului (profilaxia);
- i activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.
2.4.1. Activitatea profilactic

Acest tip de activitate const n:
- cunoaterea amnunit a reaciilor adverse, contraindicaiilor i
precauiilor care sunt necesare a fi tiute nc nainte de introducerea
n terapie a medicamentului;
- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare i circulaie a
medicamentelor cu potenial farmacotoxicologic;
- o educaie sanitar adecvat etc.
49
Referitor
la
momentul
apariiei
reaciilor
adverse
ale
unor
medicamente, exist urmtoarele dou tipuri, i anume:

- reacii adverse cunoscute nainte de autorizare pe piaa mondial;
- reacii adverse depistate dup introducerea n terapie.
2.4.1.1. Reacii adverse depistate nainte de autorizare
Reaciile adverse de acest tip pot fi mprite n dou grupe:
- reacii adverse previzibile dependente de doz, durata administrrii
etc.;
- i reacii adverse imprevizibile, independente de doz, i anume:
reaciile de tip alergic i idiosincrazice.
Dintre exemplele de reacii adverse de acest tip amintim:
- anemia aplastic, rezultat n urma tratamentului cu cloramfenicol;
- anemia hemolitic rezultat n urma administrrii de antimalarice
la bolnavi avnd deficient enzima glucoz 6 fosfatdehidrogenaza
G-6 PD.
Msurile profilactice care se impun n cazul reaciilor adverse
cunoscute sunt:
- prescrierea de doze minime eficace;
- monitorizarea concentraiei plasmatice la medicamentele metabolizate de sisteme enzimatice care prezint polimorfism, ca de exemplu
n cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranololului etc.;
-
anamneza
amnunit
bolnavilor,
pentru
depistarea
unor
eventuale sensibilizri anterioare.

2.4.1.2. Profilaxia reaciilor adverse necunoscute
Cunoaterea ntregului profil farmacotoxicologic al medicamentului nainte de utilizarea n terapie nu este posibil, deoarece:
- sunt reacii adverse care nu se pot evidenia n cadrul cercetrii pe
animale de laborator, ca de exemplu: ameeal, greuri, insomnie,
depresie etc.;
- exist reacii adverse cu inciden nou;
50
- exist deosebire privind efectele terapeutice la om fa de animale

(ex. cazul talidomidei ) etc.
Din punct de vedere statistic, s-a observat c:
- aproximativ 50 % dintre reaciile adverse observate sunt evideniate
numai n urma administrrii la om;
- exist reacii adverse cu inciden rar i care sunt evideniate la
1/10 000 1/50 000 din indivizii tratai cu o anumit substan
medicamentoas,
care
sunt
depistate
urma
activitii
de
farmacovigilen;
Deoarece situaia se prezint astfel, este necesar s fie luate urmtoarele msuri:
- monitorizarea atent a medicamentelor nou introduse n terapie;
- utilizarea cu mult pruden a medicamentelor nou introduse;
- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul
gravidelor i copiilor pn la vrsta de 15 ani.
2.4.2. Activiti de combatere a procesului epidemiologic

medicamentos [9]
Acest tip de activitate presupune:
- depistarea ct mai rapid posibil a reaciilor adverse i intoxicaiilor
medicamentoase;
- diagnosticarea corect a reaciilor adverse i intoxicaiilor produse de
diferite medicamente.
Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este
organizat n cadrul sistemului de farmacovigilen, care presupune
nregistrarea i raportarea tuturor reaciilor adverse sau a intoxicaiilor
iatrogene observate.
Reaciile adverse rezultate n urma administrrii medicamentelor
pot fi de mai multe feluri din punct de vedere al gravitii, i anume:
- uoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot
sau alte msuri terapeutice;
51
- moderate, care impun modificarea tratamentului i pot prelungi

timpul pn la vindecare;
- severe, care necesit ntreruperea tratamentului, pe lng alte
msuri terapeutice care se impun;
- letale, care determin moartea bolnavului.
n funcie de categoriile de reacii adverse se impune un tratament
ct mai adecvat, i anume:
- n cazul reaciilor adverse independente de doz trebuie neaprat
sistat tratamentul i totodat evitarea unei expuneri n viitor;
- n cazul reaciilor adverse dependente de doz, se reduce cantitatea
administrat pn la limitele minime posibile, astfel nct s se obin
un efect farmacoterapic.
2.5. Sistemul de farmacovigilen

Acest sistem este organizat la nivel mondial i naional n
urmtorul mod:
- exist un sediu central n cadrul O.M.S. (Organizaia Mondial a
Sntii care funcioneaz din 1968;
- exist reele naionale de Farmacovigilen n cadrul diferitelor ri,
care trimit informaii O.M.S. privind reaciile adverse depistate n
urma administrrii unor medicamente.
Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra
informaiile primite de la reelele naionale i a ntocmi anumite rapoarte,
care sunt trimise reelelor naionale, care la rndul lor iau hotrri
privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic.
n Romnia sistemul de farmacovigilen este organizat n baza
unui ordin al Ministerului Sntii i cuprinde urmtoarele entiti:
- Comisia Medicamentului, care funcioneaz n cadrul Ministerului
Sntii;
- Centre n teritoriu la nivelul Universitilor de Medicin i Farmacie;
52
- Nuclee de Farmacovigilen la nivelul clinicilor universitare i

spitalelor judeene.
Factorii umani implicai n activitatea de farmacovigilen sunt:
medici, farmaciti, ct i personalul tehnic auxiliar.
Activitatea sistemului de farmacovigilen const n depistarea,
examinarea, nregistrarea reaciilor adverse produse de medicamente.
Obiectivele activitii de farmacovigilen sunt:
- observarea ct mai rapid i complet a reaciilor adverse produse de
medicamente;
- cunoaterea msurilor profilactice i modalitilor curative specifice
pentru fiecare tip de reacie advers etc.
Metodele de investigare n farmacovigilen (FV) sunt:
- farmacovigilen prin metoda spontan, care const n raportri
individuale realizate de medici, farmaciti sau alte persoane;
- farmacovigilen prin metoda intensiv, care const n studii bine
organizate de ctre echipe de specialiti asupra unui numr mare de
persoane, ca de exemplu: toi bolnavii internai ntr-un spital, ntr-o
anumit perioad de timp.
Farmacovigilena
la
scara
unei
populaii,
care
const
nregistrarea reaciilor adverse observate n urma unui consum cunoscut

de medicamente, n cadrul populaiei respective.
53
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura
Fundaiei Romnia de Mine, 2007 ;
2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical,
2002;
3. Benga Gh., Biologie celular i molecular, Editura Didactic i
pedagogic Bucureti,1976;
4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002
5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003
6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie,
Editura Mirton, Timioara, 2006
7. Cotru M., Stan T.,
Popa Lidia, Preda I.,
Kincsesz-Ajtay Maria,
Toxicologie, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1991;

8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura,
Petril-Ciobanu
Alexandra, Darie Viorica -
Cercetri farmacologice
experimentale privind aciunea diluiilor homeopate de Chamomilla la

nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureti, 1994, 62 (1-2), p.
12-15.
9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general, Editura Didactic i
Pedagogic, Bucureti, 1998
54
10. Cristea
Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura
Medical, Bucureti, 1999

11. Cristea
Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura
Medical, Bucureti, 2005

12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti,1996;
13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF
- TG. MURES
14. Cuparencu B., Pleca Luminia Actualiti n farmacologie i
fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995;
15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition,
Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998;
16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuiu Georgeta, Structur chimic, Editura
Dacia, Cluj-Napoca,1983;
17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafic,
Cluj, 1988
18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic,
Bucureti, 1985
19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truia,E., Popescu, A., Biochimie medical,
Ed. Medicala Bucureti, 1996;
20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti,1977;
21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical, Bucureti, 1983
22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic, vol.I i II , Ed. Medical,
Bucureti, 1989
23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureti 1995;
24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general,
Editura University Press, 2003;
25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Mruteri M., Farmacologie
Experimental, U.M.F. Tg-Mure, 1998;
26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical, Bucureti, 2004
55
27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre

de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;
28. Gligor Virginia,
Tudor Rodica,
Popovici Marinela, Curs de farma-
cologie, vol. I. Lito UMF 1993.

29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;
30. Hulic I., Fiziologie uman, Editura medical,Bucureti,1996
31. Haieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruciag L.,
Chimie terapeutic, vol.I., Editura Medical, Bucureti, 2006 ;
32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu Cluj Napoca, 2002;
33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular, Editura Didactic i Pedagogic
Bucureti, 1976;
34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754803
35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic
Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001;
36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction
des mdiateurs et des mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;
37. Leucua, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, ClujNapoca,1975;
38. Leucua, S., Pop, R.D., Farmacocinetic, Editura Dacia, ClujNapoca,1981;
39. Leucua, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura
Medical, Bucureti, 1989;
40. Leucua, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical, Bucureti,
1996;
41. Leucua,S., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, 2001;
42. Leucua Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002
43. Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura
Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2002;
56
Medical Universitar
44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton &
Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical,
Bucureti,1986;
47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu,
Biotehnologii utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura
Medical,2001;
48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla,
Timioara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare
farmacologic, Editura Polirom, Iai, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura
U.M.F. Gr.T.Popa, Iai, 1995;
52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2005;
53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000.
54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978;
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila
Bucureti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom,
Iai, 2001;
57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura
Medical, Bucureti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton,
Timioara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean
Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac
57
Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediia a III-a, Editura Mirton,

Timioara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti,
1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology,
2nd
edition.Churchill
Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;
63. Rosetti-Coloiu Matilda, Oeleanu, D., Biocatalizatorii n practica
medical i farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ;
64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie.
Editura Medical Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;
65.
Simionovici,
M.,
Crstea,
Al.,
Vladescu,V.,
Cercetarea
Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti,

1983;
66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus
applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve,
1992;
67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest,
1984;
68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia
Omului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1979;
69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureti,
vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994;
70. Stnescu,V., Savapol E., Incompatibiliti medicamentoase, Editura
Medical, Bucureti,1980;
71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R.,
Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureti, 1997;
72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala,
Bucuresti, 1998.
58
73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical,

Bucureti, 1999, Ediia a 6-a
74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a,
Ed.Medical, Bucureti, 2001
75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrri practice pentru
Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto,
Constanta, 1997.
76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica
si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983;
77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic, Editura Dacia,ClujNapoca,1984;
78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fiziopatologia sistemului
endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1989;
79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest,
2000;
80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997;
81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfee
membranare, Editura Academiei Romne, Bucureti, 1994;
82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug
Intelligence Publications, Hamilton, 1971;
83. Zgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol
Davila,Bucureti, 1996;
84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006
85. xxxx Agenda Medical 2005-Ediia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005
86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004
87.
xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg,
2001
88.
2004
59
89.
2007
90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti
1976
91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti
1993
92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007;
95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol.
7 2003
96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville
97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville
98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul
XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006
99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor,
substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial
partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru
aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr.
339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor
stupefiante i psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.
60
......................................................................261
61

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

-

Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de

medicamentelor i numite n general reacii adverse, dar i alte aspecte

administrarea substanelor medicamentoase.

diveri poluani (chimici, fizici etc.);

stri fiziologice particulare (sarcin, alptare, vrst naintat,

ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri

n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile

reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect

reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;

reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice);

reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i

neateptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundare

uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de

sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive,

somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de

sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice

sindrom astmatic (bronhoconstricie) provocat sau agravat de -

adrenolitice neselective (propranolol);

insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop

aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil

reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine

berate prin moartea masiv a spirochetelor speciei Treponema

carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu

gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al

1.3. Efecte toxice

intrinsec mare i indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice,

n continuare se va prezenta, n mod succint, modul n care diferite

manifestri psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor

tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice.

leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice

aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.;

leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice;

coagulabilitii sngelui n urma administrrii de contraceptive

methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter

anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin

c) Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator

alveolit, fibroz pulmonar n urma administrrii de citotoxice

sindrom astmatic etc.

d) Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv

propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.;

ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia

e) Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator

izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;

steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.;

granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.;

carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;

sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care

ciroz produs de metotrexat administrat n cantiti mari;

adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive

colestaz intrahepatic i icter produse de: contraceptive perorale,

hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de:

f) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului

cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid;

nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele

tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline,

g) Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor

retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de

tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide,

tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc.

h) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului

distrucii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice

steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D 2 , antibiotice