HEMOPATII MALIGNE

Leucemia acut

Definiie
LA este definit prin proliferarea i acumularea unor

celule imature (blati), blocarea total a maturaiei i

diferenierii celulare i scderea citodiabazei
(inconstant).
Aceste modificri determin suprimarea hematopoiezei

normale a tuturor liniilor celulare medulare mature i

infiltrarea leucemic concomitent sau ulterioar a
mduvei hematogene i a altor organe (ficat, sistem
nervos central, os, gonade, ganglioni limfatici).

Tabloul clinic
perioada de stare
1. Semne datorate insuficienei medulare

globale
2. Semne datorate infiltrrii extramedulare

cu celule leucemice

Tabloul clinic-perioada de stare

semne datorate insuficienei medulare globale
anemie sever (<1,5milioane E/mm3), cu evoluie rapid;
sindrom infecios, consecin a scderii granulocitelor sub

1000/mm3, prezentnd febr important de tip septic i

localizat n diverse organe (bucofaringe, cu ulceraii i
necroze, pulmonar, perianal, tegumentar) sau generalizat
(septicemii bacteriene sau micotice);
sindrom hemoragic produs prin trombocitopenie,
coagulare intravascular diseminat i fibrinoliza acut i
manifestat prin gingivoragii, epistaxis, purpur, hemoptizii,
melen, metroragii, hemartroze, hemoragii cerebromeningee, orbitale etc.

Tabloul clinic-perioada de stare

infiltrarea leucemic 1
poliadenopatie: ganglioni moderat mrii cu consistena uor
crescut, mobili, nedureroi. Aceasta este mai
frecvent n LAL;
splenomegalie moderat, de consisten uor crescut,
mai frecvent la copii;
hepatomegalie discret, elastic, nedureroas;
manifestri nervoase, ce apar la 60-70% dintre pacienii
cu LAL, se datoresc infiltraiei leucemice i fenomenelor
trombotice i hemoragice. Poate fi prezent uneori un
tablou de meningit leucemic (cefalee, vrsturi,
rigiditatea cefei), alteori semne de focar (monoplegie,
sindrom cerebelos, convulsii, diplopie), paralizia nervilor
cranieni i aspect patologic al LCR (apariia de blati);

Tabloul clinic-perioada de stare

infiltrarea leucemic 2
modificri cutanate: semne hemoragice multiple diseminate
(purpura, echimoze, peteii), infiltrate leucemice (leucemide,
hipertrofie gingival), piodermie;
semne osoase, aprute la 75% dintre pacieni, prin infiltrarea
leucemic a periostului i osului i manifestate prin dureri
evideniate iniial la presiune, apoi devenite intense,
generalizate i nsoite de deformri osoase. Examenul
radiologic poate evidenia, osteoporoza transversal
metafizar a oaselor lungi, osteporoza difuz sau osteoliza
parcelar

Tabloul clinic-perioada de stare

infiltrarea leucemic 3
tulburri oculare, rezultat al hemoragiilor retiniene, al
infiltratelor leucemice i al trombozelor retiniene i
manifestate prin tulburri de motilitate i de vedere
alte semne: nefropatie uric litiazic sau infiltrativ, afectare
articular (hemoragie, infecie), infiltrate pulmonare i
pneumonii, interesarea testicolelor etc.

Explorrile paraclinice
1. sngele periferic

a) leucocitele sunt, de regul, crescute, cu predominana

blatilor (5-95%), dar pot s fie i normale sau sczute
(fr blati n acest caz).

Formele mature sunt rare, iar cele intermediare

lipsesc, fenomen cunoscut sub denumirea de hiatus
leucemic".

Explorrile paraclinice
1. sngele periferic
Uneori, n microscopia optic, se poate preciza la
coloraia May Grunwald Giemsa) tipul citologic al
blastului. Cele mai frecvente sunt urmtoarele dou:
mieloblastul, celula de talie mare i cu raport nucleocitoplasmatic n favoarea nucleului, ce conine mai
mult de 2 nucleoli mari, iar n citoplasm bastonae
azurofile (corpi Auer), granulaii azurofile i reacie
peroxidazic pozitiv;
limfoblastul, celul mai mic, frecvent ntlnit la copii,
cu citoplasma intens bazofil, far nucleoli, fr corpi
Auer i cu reacie PAS pozitiv (pentru glicogen);

Celule
blastice in
microscopia
optica

Explorrile paraclinice
1. sngele periferic
b) eritrocitele: grade variate de anemie (90% din
cazuri)
c) trombocitele: trombocitopenie sever i cu
anomalie funcional a acestora.
Pe lng microscopia optic, pentru

diferenierea LA, se folosesc reacii citochimice,

coloraii policrome i tehnici imunologice

Explorrile paraclinice
2. Puncia aspirativ este obligatorie i evideniaz:
hiperplazie

medular, cu infiltrat blastic

monomorf n proporie de 30-100%; uneori
mduva este aplazic sau alb, caz n care
biopsia medular este necesar,
hipoplazia eritrocitar i trombocitar:
hiatus leucemic.
3. EXAMEN IMUNOFENOTIPIC stabileste tipul de
LA si subtipul de LA
4. examen citogenetic pune in evidenta modificari
cromozomiale
5. examen molecular

Explorrile paraclinice
Examenul histopatologic al ganglionilor

limfatici, splinei i ficatului relev

populaie monomorf blastic.
4. Alte explorri: VSH accelerat,
creterea fibrinogenului, acidului uric,
tulburri diverse ale hemostazei (ex
coagulare intravasculara diseminata).

Diagnosticul
Diagnosticul pozitiv
Are dou obiective:

1. demonstrarea blatilor n proporie de peste

30% n snge sau mduv, i
2. stabilirea n mod obligatoriu a subtipului LA,
ce se bazeaz pe schema FAB (examene
morfologice, citochimice si imunofenotipare)

Diagnostic diferenial
1. Formele leucemice se preteaz la difereniere fa de reacia

leucemoid, mononucleoza infecioas, limfocitoza acut,

infeciile bacteriene grave. Acestea nu prezint blati, nu au
afectare global a hematopoiezei, iar trombocitele sunt, de
obicei, crescute.
2. Formele aleucemice trebuie deosebite de: anemia aplastic i
de sindroamele mielodisplazice. n acestea, biopsia medular
relev o mduv osoas srac, n primul caz, i bogat n
celalalt caz, cu procente de blati sub 30%.
3. Diferenierea de alte leucemii
a) leucemia mieloida cronic n puseu blastic (prezena
cromozomului Philadelphia);
b) limfoamele maligne cu descrcare leucemic care prezint
adenopatii tumorale
c) leucemia cu celule proase, caracterizat prin hepatosplenomegalie important, pancitopenie i prezena n snge a
celulelor ,,proase".

Tratamentul
Obiective
1. Reducerea numrului celulelor leucemice prin

terapia de inducie bazat pe citostatice.

2. Prevenirea recderilor prin terapia de ntreinere

(chimioterapie, imunoterapie).
3. Reducerea riscului vital, cu ajutorul terapiei de

susinere (mas eritrocitar, trombocitar,

antibioterapie, simptomatice etc.).

Tratamenul LA
profilaxia SNC
Profilaxia

SNC este obligatorie n LAL i

facultativ la bolnavii cu LAM.

Tratamentul LA -ntreinere

Tratamentul

de ntreinere se recomand pe o
perioad de 2-3 ani.

Tratamentul LA

transplantul medular n LA
Transplantul medular de la subieci compatibili, n

special n sistemul HLA, sau de la geamn homozigot,

reprezint mijlocul terapeutic cu intenie de eradicare
a bolii.
El este precedat de administrarea de citostatice n doze
mari i de iradiere corporal total, n scopul
distrugerii ntregii mase de celule tumorale. Cele mai
multe studii recomand transplantul la pacieni mai
tineri de 45 de ani, n special la copii cu LAL aflai n
cursul celei de-a doua remisiuni.
Supravieuirea peste 3-5 ani la pacienii transplantai
este de 40-60%.

Tratamentul LA
terapie de susinere
indicat n infecii, trombocitopenie sever (<20.000/mm3),

coagulare intravascular diseminat (CID), leucocitoza forte (>

l00000/mm3), hiperuricemie, anemie (Hb < 8 g%):
a) infecia se trateaz cu asocieri de antibiotice, antifungice,
antivirale i, la nevoie, perfuzii cu mas granulocitar;
b) sindromul hemoragic impune administrarea de hemostatice,
glucocorticuizi i mas trombocitar. n CID se administreaz
heparin i, la nevoie, plasm proaspt.
c) hiperleucocitoza se poate reduce rapid prin leucafereza;
d) anemia se corecteaz prin transfuzii de mas eritrocitar,
e) hiperuricemia necesit hidratare, alcalnizarea urinii i
administrare de allopurinol (6OO mg/zi).

Sindromul
mielodisplazic

Definitie
Deficienta hematopoiezei caracterizata

prin pancitopenie periferica si

hipercelularitate medulara

Definitie
Mielodisplazia sau sindromul

mielodisplazic (SMD) se refera la un grup

de afectiuni ale maduvei osoase sau ale
celulelor stem hematopoietice (care se
afla la originea celulelor sangvine).
Mielodisplazia se caracterizeaza prin
producerea insuficienta a unuia sau mai
multor tipuri de celule sagvine, datorita
unei disfunctii a maduvei osoase.

Istoric
Aceasta entitate a fost conturata la

sfarsitul anilor 70, debutul anilor 80

Caracteristici
Mielodisplazia poate fi
primara (in absenta unei expuneri) sau
secundara unui tratament agresiv de
chimioterapie sau radioterapie.
Mielodisplazia primara are un prognostic

mai favorabil decat cea secundara

Caracteristici
Mielodisplazia se caracterizeaza prin

modificari de maturare pe cele trei linii,

anemie, leucopenie, cu predispozitie spre
infectii si trombocitopenie.
Este considerata o afectiune premaligna, la
un grup de pacienti evoluand frecvent spre
leucemie acuta mieloida (LAM).

Incidenta
Mielodisplazia afecteaza cu precadere

subiectii varstnici, media de varsta in

momentul diagnosticarii fiind de 70 ani.
La adulti, intre 8 si 10% din cazuri
survin peste varsta de 50 ani.

Epidemiologie si
incidenta
Sindromul mielodisplazic are o incidenta variabila,

studii din Marea Britanie semnaland 0,53 cazuri la

un milion sau 1% dintre malignitati.

Cauze
Majoritatea sindroamelor mielodisplazice

sunt de etiologie necunoscuta.

Atunci cand cauza este cunoscuta,
vorbim de mielodisplazie secundara, mai
dificil de tratat decat sindroamele fara o
cauza identificata (primare).

Cauze

Tratamentele anticanceroase
Toxinele din mediu
Varsta
Sexul
Tabagismul
Unele boli congenitale

Citogenetica
50% din sindroamele mielodispalzice la copil

au modificari citogenetice.
Cele mai frecvente modificari sunt:
monosomia 7, pierderea unui cromozom Y,
trisomia 8, deletia q, 20q, 11q, 7q sau
translocatia 7 (p11;p11); t(5,17) (p11;p11),
sindromul 5q-

Patogeneza
Tehnica FISH, citogenetica si imunofenotiparea au

demonstrat aspectul de boala clonala

Clinica
Debutul este insidios comparativ cu

leucemia acuta
principalele simptome la debut:
Paloarea,
infectiile bacteriene, consecinta
neutropeniei si
sindromul hemoragic datorat
trombopeniei
Adenohepatosplenomegalia sunt
inregistrate cu o frecventa mai scazuta

Clinica

Semnele si simptomele in perioada de stare se datoreaza

asadar numarului scazut de celule sangvine, ca urmare a
anemiei, trombocitopeniei sau neutropeniei
starea generala de oboseala, paloarea pielii si a mucoaselor,
tahicardia; sunt manifestari ale anemiei severe
pacientii cu probleme cardiace pot prezenta insuficienta
cardiaca congestiva (ICC), in functie de gradul de severitate al
anemiei
petesie (mici leziuni ale pielii), echimoze (vanatai), hemoragii
nazale (epistaxis) sau ale gingiilor sunt manifestarile obisnuite
ale numarului scazut de trombocite (trombocitopenie)
hemoptizie (expectoratie cu sange), prezenta sangelui in urina
(hematurie) sau in scaun
febra, tuse, disurie - sunt manifestarile unei infectii bacteriene
sau micotice grave (precum pneumonia sau infectiile tractului
genital) ca urmare a neutropeniei asociata cu mielodisplazia

Examenele paraclinice
Examenul hematologic periferic poate avea aspecte

de bicitopenie sau pancitopenie

Pe frotiul periferic eritrocitele pot avea aspect

macrocitar, cu punctate bazofilice, granulocitele sunt

hipogranulare, exista plachete gigante si fragmente
megacariocitare.
Biopsia medulara demonstreaza aspectul de
diseritropoeza cu normoblasti mononucleari,
vacuolizarea citoplasmatica, sideroblasti inelari
Exista cresteri ale HbF, anomalii ale functiei
granulocitului si trombocitului

Clasificare
Grupul de lucru FAB (franco-americano-

britanic) recunoaste urmatoarele

categorii clasice:

Denumire

Aspecte hematologice periferice

Aspectul maduvei hematopoetice

Anemie refractara (A.R.)

sub 1% blasti

sub 5% blasti

Anemie refractara cu sideroblasti inelari (ARSI)

sub 1% blasti

sub 5% blasti, dar din care 15% sunt

inelari

Anemie refractara cu exces de blasti (AREB)

sub 5% blasti

intre 5 si 20% blasti

Anemie refractara cu exces de blasti

In transformare (AREB-t)

peste 5% blasti cu corpi Auer

ca mai sus, cu 20 - 30% blasti cu corpi

Auer

Leucemie mielo-monocitara cronica LMMC)

sub 5% blasti
monocite > 109 / l

sub 20% blasti

Aceasta clasificare a fost modificata recent:

separa categoriile LMMCr clasica de LMMCr cu cromozom Ph negativ.
bicitopenii periferice trombocitare sau leucocitare
Separa SMD AREB in 2 categorii
Include SMD AREBt in LAM

Clasificare
Clasificarea WHO recunoaste

urmatoarele categorii:

Clasificarea WHO a SMD

Subtip SMD

Blasti in periferie

Blasti in MO

Sideroblasti inelari
in MO

Displazia

Anemie refractara

< 1%

<5%

<15%

diseritropoieza

Anemie refractara
cu sideroblasti
inelari

< 1%

<5%

>=15%

diseritropoieza

Citopenie
refracatara cu
displazie
multilineara

< 1%

<5%

<15%

>10% celule
displazice pe >=2
linii

Citopenie refractara
cu displazie
multilineara si
sideroblasti inelari

< 1%

<5%

>=15%

>10% celule
displazice pe >=2
linii

Anemie refractara cu exces de blasti

AREB 1

1-4%

5-9%

>10% celule
displazice pe orice
linie, fara corpi Auer

AREB 2

5-19%

10-19%

>10% celule
displazice pe orice
linie, cu/fara corpi
Auer

Sindromul 5q-

<5%

<5%

Displazie pe orice
linie

SMD neclasificabil

<1%

<5%

O singura linie (nu

eritroida)

Diagnosticul
diferential
Diseritropoezele congenitale: boli congenitale

ale eritropoezei, caracterizate prin anemie

usoara sau moderata, asociata cu
eritropoeza ineficace, distrugerea
precursorilor eritrocitari, cresterea bilirubinei
si uneori hemosideroza datorita acumularii de
fier;
Anemiile megaloblastice datorate deficientei

de vitamina B12 sau acid folic

Evolutie
Rata de supravietuire variaza de la 6 luni

la cativa ani in functie de subtipul de

SMD.
Decesul survine ca urmare a hemoragiilor
sau infectiilor.
, Evolutia in leucemie acuta mieloida
(LAM) are loc in 40% din cazuri cu un
prognostic nefavorabil.

Tratament
Tratamentul se axeaza in general pe

reducerea sau prevenirea complicatiilor.

Recent au fost introduse medicamente
speciale pentru SMD = SUBSTANTE
REVERSOARE.
Tinerii care sufera de mielodisplazie si a
caror stare de sanatate este in general
buna pot fi candidati pentru un
transplant de maduva osoasa, care
poate prelungi viata.

Tratament
Tratamentul simptomatic
include transfuzii de sange (masa

eritrocitara sau plachete), in scopul de a

inlocui celulele sangvine care sunt
distruse prematur prin apoptoza (moarte
celulara programata).

Tratament
Tratamentul medicamentos
Factorii de crestere hematopoietici stimuleaza

producerea de celule sangvine

Eritropoietina umana recombinata

este o glicoproteina purificata ce stimuleaza eritropoieza.
Este produsa din celule de mamifere in care au fost
inserate coduri genetice pentru eritropoietina umana.
Ca activitate biologica si reactivitate imunologica, r-HuEpo
nu poate fi distinsa de eritropoietina umana renala
Forme: epo alfa, epo beta, darbepoetina

 Factori de crestere granulocitari

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare

(G-CSF) si factorul de stimulare a coloniilor

granulo-monocitare
Ex: filgrastim
Filgrastim este o proteina extrapurificata, neglicozilata.
este produs in laborator, dintr-o tulpina de

escherichia coli, modificata genetic prin adaugarea unei

gene pentru factorul de crestere granulocitar
regleaza producerea si eliberarea neutrofilelor
functionale din maduva osoasa

Tratament
Agentii de diferentiere - stimuleaza

dezvoltarea blastilor si transformarea

lor in celule sangvine mature.
Ex azacitidina, decitabina, derivati de
acid retinoic

Azacitidina este un analog de citidina, ceea ce inseamna ca

este incorporata in materialul genetic al celulelor (ARN si ADN).
Actioneaza prin alterarea caii prin care celula activeaza si
dezactiveaza genele si de asemenea, prin implicarea sa in
producerea de ARN si ADN nou. Se considera ca aceste actiuni
corecteaza problemele legate de maturarea si cresterea
celulelor sanguine tinere din MO

Tratament
Chimioterapia este uneori utilizata pentru

distrugerea blastilor la pacientii cu

mielodisplazie severa
Se foloseste cytarabina, ca in LAM

Tratament
Transplantul de celule stem