MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE

NICOLAE TESTEMIANU

Cu titlu de manuscris
C.Z.U: 616.853-053.2-07-08

CALCI CORNELIA

PARTICULARITILE DE DIAGNOSTIC I OPTIMIZAREA

MANAGEMENTULUI TERAPEUTIC N EPILEPSIILE COPIILOR DE
VRST MIC
321.05 NEUROLOGIE CLINIC

Tez de doctor n tiine medicale

Conductor tiinific:

Iliciuc Ion,
doctor habilitat n tiine medicale,
profesor universitar

Consultant tiinific:

Revenco Ninel,
doctor habilitat n tiine medicale,
profesor universitar

Autorul:

Calci Cornelia

CHIINU, 2015

 Calci Cornelia, 2015

CUPRINS
ADNOTARE (n romn, rus, englez) .....................................................................................5
LISTA ABREVIERILOR .............................................................................................................8
INTRODUCERE ...........................................................................................................................9
1. VIZIUNI CONTEMPORANE N EPILEPSIA COPIILOR DE VRST MIC (REVIU
BIBLIOGRAFIC) ........................................................................................................................17
1.1. Definiia i clasificarea epilepsiei tendine actuale......................................................17
1.2. Aspecte epidemiologice i interrelaia factorilor i precondiiilor cu rol n dezvoltarea
epilepsiei la copii ......................................................................................................................21
1.3. Sindroame epileptice specifice copiilor de vrst mic: aspecte clinice i de diagnostic
....................................................................................................................................................25
1.4. Corelaia dintre anticorpii antifosfolipidici i epilepsie ................................................29
1.5. Enolaza specific neuronal - marker de injurie neuronal n epilepsie....................33
1.6. Importana modelelor predictive n optimizarea managementului terapeutic al
epilepsiilor copiilor...................................................................................................................37
1.7. Concluzii la capitolul 1 .....................................................................................................40
2. MATERIAL I METODE DE CERCETARE .....................................................................41
2.1. Caracteristica general a studiului: lotul de cercetare, etapele i design-ul cercetrii
....................................................................................................................................................41
2.2. Metodologia aplicat pe itinerarul cercetrii .................................................................46
2.3. Metodele de evaluare statistic pentru aprecierea rezultatelor ...................................50
2.4. Concluzii la capitolul 2 .....................................................................................................54
3. PARTICULARITILE EVOLUIEI CLINICE I REZULTATELE
EXAMINRILOR EFECTUATE .............................................................................................55
3.1. Specificul evoluiei clinice a epilepsiei la copiii de vrst mic .........................................55
3.2. Rezultatele investigaiilor pacienilor cu epilepsie .............................................................61
3.3. Evaluarea nivelului anticorpilor antifosfolipidici n cadrul epilepsiei la copiii de vrst
mica ............................................................................................................................................66
3.4. Evaluarea nivelului enolazei specifice neuronale n cadrul diferitor tipuri de epilepsii .....70
3.5. Concluzii la capitolul 3 .......................................................................................................75
3

4. EPIDEMIOLOGIA I METODE DE PROGNOSTICARE A DEZVOLTRII

MALADIEI I A FARMACOREZISTENEI EPILEPSIEI LA COPII ..............................77
4.1. Rezultatele evalurii incidenei i prevalenei epilepsiilor la copii n Republica Moldova77
4.2. Patternul precondiiilor i a factorilor cu rol n dezvoltarea epilepsiei la copiii de vrst
mic ............................................................................................................................................86
4.3. Metode de prognosticare a riscului de dezvoltare a epilepsiei la copii...............................97
4.4. Factorii predictivi pentru evidenierea precoce a epilepsiei farmacorezistente la copiii de
vrst mic ................................................................................................................................100
4.5. Concluzii la capitolul 4 .....................................................................................................106
CONCLUZII GENERALE I RECOMANDRI..................................................................108
BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................110
Anexa 1. Exame nul neurologic al copilului Amiel Tison i Gosselin ...................................125
Anexa 2. Rezultatele examenului neurologic dup Amiel-Tison ..........................................133
Anexa 3. Valorile Ac aPL n loturile de studiu i de control.................................................135
Anexa 4. Valorile NSE n loturile de studiu i de control......................................................137
Anexa 5. Licena personal de utilizare a testului Denver...................................................139
Anexa 6. Testarea copiilor dup Denver II ............................................................................140
Anexa 7. Acte de implime ntare a inovaiilor n procesul tiinifico-didactic ......................142
Anexa 8. Certificate de inovator ..............................................................................................145
Anexa 9. Acte de implementare n activitatea practic .........................................................148
DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII ...................................................155
CV-ul AUTORULUI .................................................................................................................156

ADNOTARE
Calci Cornelia
Particularitile de diagnostic i optimizarea
managementului terapeutic n epilepsiile copiilor de vrst mic
Tez de doctor n tiine medicale, Chiinu, 2015
Structura tezei: introducere, patru capitole, concluzii generale i recomandri,
bibliografie din 203 titluri, 9 anexe, 110 pagini text de baz, 34 figuri, 32 tabele. Rezultatele
obinute sunt publicate n 18 lucrri tiinifice.
Cuvintele cheie: epilepsia, anticorpi antifosfolipidici, enolaza specific neuronal, factori
predictivi.
Domeniul de studiu: neurologie, pediatrie.
Scopul studiului: elucidarea particularitilor de diagnostic i a evoluiei clinice a
epilepsiilor copiilor de vrst mic n vederea optimizrii metodelor de tratament.
Obiectivele lucrrii: evaluarea particularitilor clinico-evolutive ale epilepsiilor copiilor
de vrst mic, studierea unor markeri biochimici (anticorpi antifosfolipidici, enolaza specific
neuronal) i evaluarea corelaiei acestora cu manifestrile clinice ale epilepsiei, evaluarea unor
indicatori epidemiologici, determinarea patternului precondiiilor i a factorilor ce contribuie la
dezvoltarea maladiei, elaborarea modelelor predictive n dezvoltarea epilepsiei la copii i
evidenierea unui ir de factori-predictori cu rol n dezvoltarea farmacorezistenei.
Noutatea tiinific: un studiu complex multidirecional al epilepsiilor copiilor de vrst
mic.
Problema tiinific important soluionat const n elucidarea evoluiei clinice a
epilepsiei n corelaie cu unii markeri biologici, evaluarea patternului precondiiilor i a factorilor
cu rol n manifestarea clinic a epilepsiei i a dezvoltrii farmacorezistenei, fapt ce a dus la
elaborarea unor modele predictive pentru dezvoltarea epilepsiei,
n vederea optimizrii
managementului terapeutic la copiii de vrst mic.
Semnificaia teoretic: const n evaluarea particularitilor de diagnostic prin utilizarea
unor markeri biologici (NSE, Ac aPL) i optimizarea managementului terapeutic prin
evidenierea unui ir de factorilor-predictori cu rol n dezvoltarea epilepsiei i a rezistenei ctre
tratamentul antiepileptic.
Valoarea aplicativ a lucrrii: evidenierea particularitilor de diagnostic ale epilepsiei
prin utilizarea unor markeri biologici (NSE i Ac aPL) ar fi util n diagnosticul diferenial cu
alte tipuri de accese paroxistice i pentru prognozarea asocierii tulburrilor n achiziiile psihomotorii ale copiilor.
Cunoaterea patternului precondiiilor i a factorilor-predictori pentru
dezvoltarea epilepsiei i a farmacorezistenei contribuie la optimizarea managementului acestei
maladii la copiii de vrst mic.
Implementarea rezultatelor tiinifice: optimizarea procesului de diagnosticare i
optimizare a asistenei terapeutice a epilepsiilor n secia de Neurologie a IMSP IMC.
Implementarea rezultatelor n programele didactice ale Departamentului de Pediatrie al USMF
Nicolae Testemianu, precum i n protocoalele instituionale ale IMS IMC.





, , 2015
: , , ,
203 , 9 , 110 , 34
, 32 . 18 .
: , ,
, .
: , .
:
.
: ,
,
,
,
( ,
) ,
,
.
: ,
.

,

, , ,
,
,
.
:
,
.
:
( ,
)
.

, ,
. ,

.
:
.

, .

ANNOTATION
Calcii Cornelia
"Peculiarities of diagnosis and optimization of therapeutic
management in early childhood epilepsy"
Thesis for PhD degree in medicine, Chisinau, 2015
Thesis structure: introduction, four chapters, general conclusions and recommendations,
bibliography of 203 titles, 9 annexes, 110 pages of basic text, 34 figures, 32 tables. Results of
the scientific research are published in 18 scientific articles.
Keywords: epilepsy, antiphospholipid antibodies, neuron specific enolase, predictors.
Domain of the study: Neurology, pediatrics.
Aim of the study: identification of the diagnostic peculiarities and of clinical evolution
of early childhood epilepsy with the aim of optimizing treatment methods.
Objectives of the study: evaluation of epidemiological data, evaluation of clinical and
evolutive peculiarities of early childhood epilepsy in our country, identification of factors that
may contribute to the development of the disease, assessment of paraclinical testing results
aimed at revealing diagnostic peculiarities, study of biological markers (antiphospholipid
antibodies, neuron specific enolase) and evaluation of their correlation with clinical
manifestations of epilepsy, elaboration of predictive models of epilepsy development in children
and evaluation of factors that may contribute to the development of drug resistance.
Scientific novelty and originality: a comprehensive multidirectional study of the early
childhood epilepsy.
Important scientific problems solved: Elucidiation of the clinical evolution of epilepsy
in correlation with some biological markers, evaluation of factors that may contribute to epilepsy
development as well as of the factors contributing to drug resistance, elaboration of predictive
models with a view to optimizing therapeutic management.
Theoretical significance: evaluation of the peculiarities of diagnostic employing some
biological markers (neuron specific enolase, antiphospholipidic antibodies), as well as
optimization of the therapeutical management by revealing a series of predictive factors that are
of importance in the development of epilepsy and in the development of drug resistance.
Applicative value of the study: evaluation of the peculiarities of diagnostic employing
some biological markers could prove useful in distinguishing epilepsy from other paroxysmal
phenomena, as well as in prognosing psychomotor disturbances in children with epilepsia.
Knowing the pattern of preconditions as well as the predictive factors for the development of
epilepsy and of drug resistance contributes to the optimization of management of this disease in
children of an early age.
Implementation of the scientific results: optimization of the diagnostic process and
optimization of therapeutic assistance in epilepsy within the department of neurology of IMSP
IMC. Implementation of results into didactic programs of the department of pediatrics of
SUMPh "Nicolae Testemianu" and also into the institutional guidelines of IMSP IMC.

LISTA ABREVIERILOR

Ac aPL- anticorpi antifosfolipidici (clasa cardiolipinei)

ADN- acid dezoxiribonucleic
AE- antiepileptice
AMPA -amino-3-hydroxi-5- methil-4-isoxazole acid propionic
CBZ- carbamazepine
EEG electroencefalografie
EHIP- encefalopatie perinatal hipoxi- ischemic
GABA- acid -amino butiric
GluR- receptor pentru glutamat
Ig - imunoglobulin
I- intervalul de ncredere
ILAE- Liga Internaional de Combatere a Epilepsiei (The International League Against
Epilepsy)
IMSP IMC- Instituia medico-sanitar public Institutul Mamei i Copilului
LCR- lichid cefalorahidian
LES- lupus eritematos sistemic
LTG - lamotrigine
NMDA- -methil-D-aspartate [receptori]
NSE- enolaza specific neuronal ( neuron specific enolase)
MFA- sfera motorie fin-adaptiv (Denver)
MG- sfera motoricii grosiere (Denver)
L- sfera limbajului (Denver)
PS- sfera personal social (Denver)
PCI- paralizie cerebral infantil
IRM- investigaie imagistica prin rezonan magnetic
ROT- reflexe osteotendinoase
RP raportul probabilitilor
TC- tomografie computerizat
TORCH- infecii intrauterine (toxoplasmoza others (sifilis, varicela, oreion,parvovirus,
HIV), rubeola, citomegalovirus, herpes simplex)

INTRODUCERE

Actualitatea problemei abordate

Epilepsia este o afeciune a sistemului nervos central care are un impact considerabil
asupra sntii publice, ntlnindu-se la persoanele de

orice vrst, sex i localizare geografic.

Conform unor estimri, actualmente n lume circa 50 milioane de oameni sufer de epilepsie
[179]. n Republica Moldova rata prevalenei epilepsiei la copii constituie n mediu 19,3 cazuri
la 10 mii populaie, iar rata medie a incidenei este estimat la 35,5 cazuri la 100 mii locuitori.
Incidena cea mai mare a fost raportat n primul an de via al copilului i la persoanele n etate,
crescnd brusc dup vrsta de 50 ani [82, 63]. Circa 50 % din cazuri au vizat persoanele mai
tinere de 20 ani [63].
Magnitudinea acestei patologii,

precum i evoluia cercetrilor tiinifice n acest

domeniu a condiionat revizuirea n 2014 (ILAE) a definiiei operaionale a epilepsiei, ntr-o

formul care ine cont i de impactul social al unui asemenea diagnostic. Astfel, epilepsia
reprezint o boal a creierului definit prin prezena oricrei din urmtoarele condiii: 1. Cel
puin dou accese convulsive neprovocate (sau reflexe) petrecute n decursul unei perioade mai
mari de 24 de ore; 2. Un acces convulsiv neprovocat (sau reflex) asociat cu o posibilitate de
recuren viitoare a acceselor similar cu riscul general de recuren pentru urmtorii 10 ani n
cazul a 2 accese neprovocate (aproximativ 60% sau mai mult); 3.Diagnosticarea unui sindrom
epileptic [77].
n principiu, diagnosticul unui ir de maladii la copiii de vrst mic comport dificulti,
n virtutea manifestrilor particulare clinice i a specificului interaciunii cu micii pacieni.
Diagnosticul epilepsiei la aceti copii comport dificulti adiionale, condiionate de caracterul
deseori frust al convulsiilor i de

unele sindroame epileptice particulare specifice vrstei [63].

Un instrument important n diagnosticul diferenial al epilepsiei cu alte accese paroxistice

neepileptice (sincop, accese psihogene, tulburri de somn) l reprezint identificarea

unor

biomarkeri n lichidele biologice ale organismului [74, 118, 105]. Unul dintre aceti markeri, a
crui relevan n diagnosticul diferenial este sugerat i de rezultatele unor studii recente, l
reprezint enolaza specific neuronal [194, 118, 105].
Etiologia epilepsiei reprezint un subiect complex, care, n pofida amplelor cercetri
dedicate acestuia, rmne n continuare o surs a dezbaterilor i controverselor. Importana
acestuia nu poate fi subestimat, avnd n vedere multiplele opinii conform crora etiologia
reprezint un factor determinant major al clinicii i prognosticului evoluiei epilepsiei [166, 167].
Variate

studii

sugereaz

rolul

sistemului imun
9

etiopatogenia

epilepsiei,

condiionnd

modelarea managementului terapeutic cu luarea n consideraie a acestui factor

[134]. Unul

dintre markerii imunologici studiai frecvent pentru determinarea interconexiunii dintre sistemul
imun i epilepsie sunt anticorpii antifosfolipidici [80, 119, 197, 151].
Managementul

terapeutic

eficient

epilepsia

copiilor

este

indisolubil legat

de

optimizarea schemelor de tratament, n vederea identificrii timpurii a farmacorezistenei i

orientrii pacienilor spre metode alternative de tratament. Depistarea factorilor predictivi ai
farmacorezistenei este crucial pentru evitarea supradozrii remediilor antiepileptice i ale
polipragmaziei, pentru prevenirea apariiei sechelelor cognitive la aceti copii [38, 189, 110].
Prognozarea prin mijloacele modelrii matematice reprezint o direcie nou de cercetare n
acordarea asistenei medicale. Astfel, poate fi obinut viziunea integrativ a probabilitii
riscului de dezvoltare a epilepsiei n funcie de asocierea unui ir de factori-predictori.
Descrierea situaiei i identificarea problemelor n domeniul de cercetare
Conceptul, conform cruia sistemul imun joac un rol esenial n procesele de
epileptogenez a unor sindroame epileptice a fost propus mai demult, fiind expus n lucrrile
tiinifice consacrate studierii unor markeri imunologici [134, 119, 75, 201, 197]. n studiile
consacrate prevalenei anticorpilor antifosfolipidici a fost relatat o corelaie dintre prezena
acestora, durata epilepsiei i rezistena la tratament [151, 152, 45, 42, 98]. Apariia lor este,
posibil, legat de producia de citochine, ca urmare a crizelor, care conduc la creterea produciei
de anticorpi [42, 57]. n studiul dat am hotrt s evideniem legtura dintre epilepsia copilului
(tipul accesului convulsiv, frecvena acestuia, vrsta de debut a epilepsiei, prezena retardului
cognitiv i motor, influena medicaiei administrate) i prezena anticorpilor antifosfolipidici.
n cadrul multor afeciuni neurologice acute i cronice, inclusiv i epilepsie, care decurg
cu neurodistrucie focal sau difuz are loc eliberarea de proteine, enzime, fermeni
neurospecifici din celulele afectate ale creierului n spaiul interstiial, i ulterior n lichidele
biologice ale organismului [74]. Una dintre direciile contemporane de imunodiagnostic este
studierea concentraiei serice de proteine neurospecifice, pentru rezolvarea problemelor de
diagnostic, monitoring i prognozarea decurgerii procesului patologic [172, 141]. Unul dintre
aceti markeri este enolaza specific neuronal. Aceasta din urm este eliberat atunci cnd
esutul nervos este traumatizat. n ultimii ani a fost depistat creterea concentraiei de NSE n
esutul nervos i lichidelor biologice a bolnavilor de epilepsie, precum i pe modele animale, la
care s-au dezvoltat convulsii [182, 188]. De asemenea, la moment, se studiaz importana
prognosticului prin acest test n cazul multor maladii neurodegenerative, cerebrovasculare,
precum i a epilepsiei. Datorit celor expuse mai sus, studierea titrului enolazei specifice
10

neuronale ca un marker pentru diagnostic i prognostic ar fi binevenit n cadrul copiilor cu

epilepsie.
Controlul deplin al acceselor convulsive se face n proporie de 60% din bolnavii de
epilepsie, iar la 10-20% se poate de obinut rezultate pozitive, dar cu unele efecte adverse [110,
160, 198]. Circa o treime din cazuri sunt rezistente la tratament, iar 20% din copiii bolnavi de
epilepsie devin invalizi [116, 110]. Invaliditatea acestora e cauzat de retardul cognitiv i motor
asociat epilepsiei.
Cu scop de reducere a probabilitii de dezvoltare a epilepsiei se sugereaz elaborarea
unor metode matematice, care permit determinarea unui ir de factori-predictori cu rol n
prognozarea individualizat a dezvoltrii maladiei i elaborarea ulterioar a

msurilor eficiente

de profilaxie. Modelele predictive elaborate pot fi aplicate n practica medical, iar copiii cu un
numr mare de factori-predictori necesit o monitorizare particular.
utilizate n aprecierea precoce a rezistenei la tratament,

De asemenea, ele pot fi

cu optimizarea ulterioar a

managementului terapeutic.
Bazndu-ne pe cele expuse mai sus, un studiu detaliat al epilepsiei copiilor de vrst mic
reprezint un instrument eficient n vederea optimizrii diagnosticului i a managementului
terapeutic.
Scopul lucrrii: Elucidarea

unor particulariti de diagnostic,

evoluiei clinice a

epilepsiilor copiilor de vrst mic i elaborarea metodelor de prognosticare n vederea

optimizrii managementului terapeutic.
Obiectivele studiului :
1.

Identificarea

particularitilor

clinico-evolutive

i paraclinice

ale epilepsiilor n

rndul copiilor de vrst mic.

2.

Determinarea enolazei specifice neuronale (NSE) ca marker de injurie neuronal i

evaluarea corelaiei cu manifestrile clinice ale epilepsiei.

3.

Determinarea anticorpilor antifosfolipidici (Ac aPL) i estimarea corelaiei cu

tabloul clinic al epilepsiei.

4.

Studierea indicatorilor epidemiologici i elucidarea patternului precondiiilor i a

factorilor ce contribuie la manifestarea clinic a epilepsiilor la copiii de vrst mic
din Republica Moldova.

5.

Elaborarea modelelor predictive n vederea prognozrii apariiei epilepsiei la copiii

de

vrst

mic

identificarea

farmacorezistenei la aceti copii.

11

factorilor

predictivi

pentru

dezvoltarea

Metodologia cercetrii tiinifice. Reviul literaturii studiate a stat la baza elaborrii

suportului metodologic al cercetrii. Studiul tip caz-control a fost realizat n baza unui chestionar
special structurat n care au fost nregistrate rezultatele examenului clinic, paraclinic i
rezultatele

examinrilor

speciale

(NSE i Ac aPL).

Pentru aprecierea unor indicatori

epidemiologici ai epilepsiilor pe parcursul anilor 2007-2013, am folosit datele colectate de la

Centrul Naional de Management n Sntate. Analiza datelor a fost realizat utiliznd
programele Statistica 7.0 (Statsoft Inc) i EXCEL cu ajutorul funciilor i modulelor acestor
programe. Metoda regresiei logistice a fost aplicat pentru estimarea influenei unor anumii
factori predictivi studii asupra probabilitii de dezvoltare a maladiei i rezistenei la tratamentul
antiepileptic.
Noutatea tiinific i originalitatea studiului. Studiul realizat a permis analiza unor
aspecte

epidemiologice

ale

epilepsiilor

populaia

de

copii i evaluarea

patternului

precondiiilor i a factorilor cu rol n dezvoltarea maladiei. A fost elaborat cartograma

raioanelor republicii privind indicatorii de inciden i prevalen.
Markerul NSE a sugerat asocierea leziunilor neuronale cu declinul cognitiv rapid instalat,
cu debutul

precoce i frecvena nalt a crizelor. NSE poate fi considerat drept un factor de

prognostic pentru asocierea regresului cognitiv i de diagnostic diferenial cu alte accese

paroxistice.
Investigaiile conduse au testat ipoteza, conform creia mecanismele autoimune sunt
implicate n patogenia epilepsiei. Rezultatele obinute au sugerat o interconexiune ntre prezena
anticorpilor antifosfolipidici i unele manifestri clinice ale epilepsiei, precum crizele focale,
accesele frecvente, debutul precoce i asocierea reinerii n dezvoltarea neuropsihic. Aceste
rezultate recomand evaluarea atent a opiunilor terapeutice n epilepsie, innd cont i de
rezultatele investigaiilor imunologice.
Prin modelarea matematic a fost obinut viziunea integrativ a probabilitii de
dezvoltare a maladiei, n funcie de asocierea unui ir de factori i precondiii anamnestice
(predispoziia ereditar, evoluia perioadei perinatale (inclusiv i a naterii), prezena infeciilor
SNC i a traumatismelor cranio-cerebrale din perioada postnatal) i aspecte clinice cu
importan semnificativ i n dezvoltarea epilepsiei farmacorezistente.
Problema tiinific soluionat n teza const n elucidarea evoluiei clinice a
epilepsiei n corelaie cu unii markeri biologici, evaluarea patternului precondiiilor i a factorilor
cu rol n manifestarea clinic a epilepsiei i a dezvoltrii farmacorezistenei, fapt ce a dus la
12

elaborarea unor modele predictive pentru dezvoltarea epilepsiei,

n vederea optimizrii

managementului terapeutic la copiii de vrst mic.

Importana teoretic a cercetrii i valoarea aplicativ a lucrrii. Rezultatele
studiului au evaluat particularitile clinico-evolutive ale epilepsiilor la copiii de vrst mic.
Evaluarea neurologic a fost apreciat prin scara Amiel-Tison i testul Denver II. De asemenea,
a fost evaluat corelaia dintre evoluia clinic i unii markeri biologici studiai (NSE, Ac aPL),
contribuind

la optimizarea diagnosticului.

Studiul a adus cunotine suplimentare privind

evaluarea factorilor i precondiiilor cu rol n apariia epilepsiei la copii, facilitnd

prognozarea

individualizat a probabilitii de dezvoltare a maladiei. n vederea amplificrii eficienei

procesului de estimare a riscului au fost elaborate modelele de prognostic al dezvoltrii
epilepsiei. Modelele predictive elaborate pot fi aplicate n practica medical i impun o evaluare
i monitorizare foarte atent a copiilor, n cazul crora se atest cumularea mai multor factori
predictori. De asemenea, ele pot fi utilizate pentru identificarea timpurie a rezistenei la tratament
medicamentos i introducerea metodelor alternative de tratament al epilepsiei.
Rezultatele tiinifice principale naintate spre susinere:
1. Cunoaterea aspectelor epidemiologice, evoluiei clinice i evaluarea patternului
precondiiilor i a factorilor cu rol n manifestarea clinic a epilepsiei sunt premise importante
pentru elaborarea unor strategii n optimizarea managementului terapeutic.
2. Markerul de injurie neuronal (NSE) relev asocierea leziunilor neuronale cu declinul
cognitiv rapid instalat, cu debutul precoce i frecvena nalt a crizelor, i poate servi drept unul
dintre factorii de prognostic i de diagnostic diferenial cu alte accese paroxistice de origine
neepileptic.
3. Este sugerat implicarea mecanismelor autoimune n patogenia epilepsiei prin prezena
anticorpilor antifosfolipidici, care au fost ntr-o legtur strns cu crizele focale, accesele
frecvente, debutul precoce i asocierea reinerii n dezvoltarea neuropsihic.
4. Modelarea matematic contribuie la obinerea viziunii integrative a probabilitii
riscului de dezvoltare a epilepsiei i a rezistenei la tratamentul antiepileptic, n funcie de
asocierea unui ir de factori-predictori anamnestici i clinici.
Implimentarea

rezultatelor tiinifice.

Rezultatele

cercetrilor

tiinifice

au fost

implementate n activitatea practic a specialitilor seciei de Neurologie IMSP IMC, contribuind

la procesul de diagnosticare i optimizare a asistenei curative, la managementul corect al acestei
maladii. De asemenea, rezultatele obinute au fost implementate i n programele didactice ale
13

Departamentului de Pediatrie al USMF Nicolae Testemianu, precum i n protocoalele

instituionale ale IMS IMC.
Aprobarea rezultatelor. Rezultatele cercetrii au fost discutate i validate n cadrul
urmtoarelor foruri tiinifice: Congresul al X al SNPCAR (Societatea de Neurologie i
Psihiatrie a Copilului i Adolescentului), Sinaia, Romania, 2014, Cursul Est European n
Epilepsie

(ILAE),

Cheile

Graditei,

Romania,

Expoziia

internaional specializat Mold

Medizin i MoldDent, ediia XX, 2014, Congresul al IX al SNPCAR (Societatea de Neurologie

i Psihiatrie a Copilului i Adolescentului), Alba-Iulia, Romania, 2013, Congresul al VIII al
SNPCAR (Societatea de Neurologie i Psihiatrie a Copilului i Adolescentului), Piatra- Neam,
Romania, 2012, Congresul al VII al SNPCAR (Societatea de Neurologie i Psihiatrie a Copilului
i Adolescentului), Romania 2011, Congresele al IX, X, XII, XIII, XIV, XV ale Federaiei
Europene a Societilor Neurologice (EFNS), Madrid,Florena, Geneva, Budapesta, 2008, 2009,
2010, 2011, Congresul al VIII European n Epileptologie, Berlin, 2008, Expoziia internaional
specializat Mold Medizin i MoldDent, ediia XVIII (2012), XIX (2013), Conferinele
tiinifico-Practice Actualiti n Neuropediatrie, Chiinu 2008, 2009, Zilele universitii i
conferina tiinifico-anual a colaboratorilor i studenilor USMF Nicolae Testemianu
2009,2010,2011, 2012, 2013, Conferina Balcanic 2013.
Publicaii la tema tezei. Pe baza lucrrii au fost publicate 18 articole (6 fr coautori), au
fost prezentate 8 postere (5 la congrese internaionale) i 9 prezentri orale, autorul tezei este
coautor al monografiei Epilepsia copilului mic, Chiinu 2008, 248 pagini, precum i coautor
la protocoalele clinice naionale Convulsiile neonatale, Paralizia cerebral la copil.
Volumul i structura tezei
Sumarul compartimentelor tezei. Teza este scris n limba romn cu titlu de
manuscris. Este expus pe 110 pagini text de baz redactate la calculator i conine introducere,
rezumatele n limbile romn, rus i englez, revista literaturii, materiale i metode de cercetare,
rezultatele obinute, concluzii i recomandri practice. Bibliografia include 203 de titluri.
Lucrarea este ilustrat cu 32 tabele, 34 de figuri i conine 9 anexe.
Capitolul 1 reflect analiza literaturii de specialitate, dedicate studiului,

particularitilor

evoluiei clinice a epilepsiilor, preponderent la copiii de vrst mic, realizrilor obinute pe

parcursul mai multor ani,

problemelor nesoluionate pn n prezent i direciile de perspectiv

n cercetrile acestui domeniu al neurologiei. Sunt prezentate particularitile ce vizeaz

mecanismele patofiziologice ale epilepsiei. Sunt accentuate rolul Ac aPL n patogenie i
semnificaia teoretic i practic a markerului de injurie neuronal - NSE. Alte aspecte
importante abordate sunt criteriile pentru definirea urmtorilor
14

termeni: criz convulsiv,

sindrom convulsiv, maladie epileptic. Sunt descrise unele sindroame epileptice, specifice
copiilor de vrst mic. Sunt analizai unii indicatori epidemiologici, cum ar fi valorile incidenei
i prevalenei epilepsiei pe plan mondial. Este trecut n revist i rolul factorilor i precondiiilor
ce contribuie la apariia maladiei i conduc la o farmacorezisten terapeutic, argumentndu-se
importana cunoaterii acestor factori pentru optimizarea

managementului terapeutic al copiilor

cu epilepsie.
Capitolul 2 prezint caracteristica general a loturilor de studiu i de control, care au
inclus pacieni cu epilepsie i copii sntoi, a cte 108 de copii, cu vrstele cuprinse ntre 1 lun
i 36 luni. Sunt descrise criteriile de includere i metodologia estimrii volumului eantionului.
Este prezentat design-ul studiului (tip caz-control), realizat n baza unui chestionar special
structurat. Capitolul ofer detalii privind metodologia investigaiilor neurofiziologice, imagistice
i de laborator pentru caracterizarea manifestrilor clinice. Este descris metodologia testrii
dup Denver II i a evalurii neurologice dup Amiel Tison.

De asemenea, este expus i

metodologia cercetrii epidemiologice, care a fost efectuat. Astfel, valorile incidenei i

prevalenei pe parcursul anilor studiai au fost divizate dup raioanele Republicii Moldova. Prin
metoda regresiei liniare a fost efectuat o prognozare a evoluiei acestor nivele ctre anul 2018.
Sunt descrise metodele de procesare statistic a rezultatelor studiului, care au stat la baza
formulrii concluziilor generale.
Capitolul 3 prezint rezultatele studiului ce in de particularitile manifestrilor clinice
ale epilepsiei i evaluarea patologiilor asociate. Astfel, se constat c, chiar dac sunt fruste i
greu de evideniat, convulsiile pariale prezint o pondere mare n tabloul clinic al epilepsiei. Tot
aici sunt expuse rezultatele examinrilor paraclinice care au avut drept scop identificarea
etiologiei convulsiilor. Modificrile imagistice depistate au fost raportate la tipurile acceselor
convulsive (pariale, tonice, clonice, mioclonice etc.). Analiza comparativ a titrurilorNSE i Ac
aPL a demonstrat o majorare frecvent a acestor markeri n grupul de studiu, comparativ cu
grupul de control, fiind corelate cu

convulsiile polimorfe, accesele zilnice, cu debutul

perioada neonatal al acceselor i cu asocierea reteniei cognitive i motorii. Astfel, se sugereaz

ideea c aceti markeri pot fi utilizai ca factori de prognostic pentru reinerea achiziiilor globale
de dezvoltare (Ac aPL) i pentru confirmarea injuriei neuronale acute (NSE).
Capitolul 4 reflect rezultatele studiului epidemiologic al epilepsiei, analiznd asemenea
indicatori cum sunt incidena, prevalena, sporul absolut, ritmul sporului, valoarea 1% de spor,
ritmul creterii pe parcursul anilor 2007-2013. Datele obinute au fost analizate i clasificate n
dependen de criteriul geografic. Capitolul prezint i un studiu al patternului precondiiilor i
factorilor cu rol n dezvoltarea epilepsiei la copiii de vrst mic. Sunt elaborate modele
15

predictive pentru dezvoltarea maladiei pe baza unor exemple concrete. Este analizat
farmacorezistena i unii factori-predictori care conduc la dezvoltarea acesteia, cei mai
importanii fiind selectai

prin metoda de regresie logistic. Apliicabilitatea practic a

rezultatelor studiului rezid n modelul predictiv elaborat, care permite evaluarea probabilitii
de dezvoltare a maladiei i a predispoziiei ctre farmacorezisten.
Cuvintele-cheie:
factori predictivi.

epilepsia,

anticorpi

antifosfolipidici,

16

enolaza

specific

neuronal,

1. VIZIUNI CONTEMPORANE N EPILEPSIA COPIILOR DE VRST MIC

(REVIU BIBLIOGRAFIC)

1.1. Definiia i clasificarea epilepsiei tendine actuale

Epilepsia a fost definit, conceptual, n anul 2005 drept o afeciune cerebral
caracterizat printr-o predispoziie durabil a creierului de a genera accese convulsive [78].
Definiia utilizat n practic de ctre medici (operaional) se bazeaz pe prezena a 2 accese
neprovocate ntr-o perioad de timp mai mare de 24 de ore. n anul 2014, comisia pentru definiii
i terminologie a ILAE a propus modificarea definiiei operaionale [77]. Astfel, diagnosticul de
epilepsie poate fi stabilit n prezena oricrei din urmtoarele condiii:
1. Cel puin dou accese convulsive neprovocate (sau reflexe) petrecute n decursul unei
perioade mai mari de 24 de ore; 2. Un acces convulsiv neprovocat (sau reflex) asociat cu o
posibilitate de recuren viitoare a acceselor similar cu riscul general de recuren pentru
urmtorii 10 ani n cazul a 2 accese neprovocate (aproximativ 60% sau mai mult);
3.Diagnosticarea unui sindrom epileptic.
Epilepsia nu este o boal specific sau un sindrom de sine stttor, dar prezint o
categorie larg de simptomocomplexe, aprute drept consecin a lezrii funcionale a creierului,
care, la rndul lor, sunt secundare unui ir larg de procese patologice. Epilepsia reprezint un
grup de stri, caracteristicile de baz ale crora sunt crizele uzuale, recurente, neprovocate, care
reprezint manifestarea clinic a unor descrcri neuronale sincrone, excesive, localizate
predominant n cortexul cerebral. Hughlings Jackon a fost primul care a definit convulsiile
epileptice ca un rezultat al unei descrcri excesive, rapide, ocazionale a neuronilor substanei
cenuii [199]. Manifestrile clinice sunt neateptate i tranzitorii i pot include o varietate larg
de fenomene sensorii, psihice, motorii, cu sau fr alterarea contiinei.
Clasificarea convulsiilor (ILAE Commission on Classification and Terminology of the
International League Against Epilepsy, 1981) i a epilepsiilor (Commission on Classification
and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1989) au fost propuse la mijlocul
secolului trecut [60, 61]. De atunci, conceptul de biologie molecular i genetic a revoluionat
mult. Acum vorbim de epilepsie i studiem epilepsia, utiliznd o serie nou de concepii i
atribute. Nectnd la faptul c clasificarea ILAE este cunoscut i deja familiar, ea nu poate
ncorpora ntr-o manier transparent vasta informaie acumulat pe parcursul ultimului deceniu.
De exemplu, unii autori comenteaz: Cercetrile recente n genetica molecular i n

17

patofiziologia epilepsiilor idiopatice impun unele schimbri n conceptul idiopatic [139]. Alt
grup de autori comenteaz: Trebuie s ne deprtm de la clasificaia veche (epilepsie
simptomatic, criptogen i idiopatic) i s abordm o clasificare mai sistematic, bazat pe
rezultatele studiilor i trialurilor de cohort [139]. Din aceste motive, Comisia pentru Clasificare
i Terminologie a ILAE a propus cteva concepte noi alternative [41]. Aceste propuneri nu sunt
nite elemente permanente, dar fac parte dintr-un sistem de tranziie (Tabelul 1.1.).
Crizele epileptice generalizate sunt caracterizate prin implicarea reelelor neuronale ale
ambelor emisfere. Aceste reele pot implica structurile corticale i subcorticale, dar nu necesar
implic ntreg cortexul. Localizarea i lateralizarea crizelor nu este constant de la un acces la
altul. Accesele generalizate pot fi asimetrice. Crizele focale sunt generate de reelele neuronale
ale unei emisfere. Ele pot fi localizate discret sau difuz, avnd originea i n structurile
subcorticale [78].
Etiologia epilepsiei variaz n diferite grupe de vrst i localiti geografice [166].
Afeciunile congenitale i genetice sunt cele mai frecvente cauze ale epilepsiei n copilrie
(87,6%), pe cnd la copiii mai mari i la adulii tineri cauzele majore sunt predispoziia ereditar,
scleroza hipocampului, abuzul de alcool i droguri [167]. Tumorile i infeciile sporadice sunt
specifice tuturor grupelor de vrst, dar tumorile maligne sunt mai frecvent depistate dup 30 de
ani (10,5%) [158].Un rol important i se atribuie i predispoziiei ereditare ctre epilepsie [63].
Pacienii cu sindroame genetice sau cromosomiale asociate cu epilepsia sunt estimai la 2-3% din
toate cazurile de epilepsie. O predispoziie genetic ctre aceast maladie a fost determinat n
40% de pacieni cu epilepsie, cuprinznd trei grupe majore: afeciuni mendeliene, nonmendeliene sau afeciuni complexe [166].
Epilepsiile idiopatice sunt corelate cu o predispoziie genetic. Expresia fenotipic a
acestora este survenirea de crize spontane i recurente. Recent au fost realizate progrese mari n
genetica epilepsiilor generalizate: au fost individualizate genele convulsiilor neonatale benigne,
epilepsiei mioclonice juvenile, fiind situate respectiv pe cromozomul 20 i pe cromozomul 6
[190].
Factorii genetici joac un rol major i n epilepsiile pariale criptogene i simptomatice.
O predispoziie ereditar a fost identificat i n cazul convulsiile febrile. Peste 100 de maladii cu
determinism genetic prezint printre semnele cardinale crize epileptice. Acest grup heterogen
prezint sub 1% din totalul epilepsiilor. El cuprinde facomatozele, grupa epilepsiilor mioclonice
progresive, unele maladii mitocondriale i un numr mare de maladii metabolice [190].
ntr-o proporie important de cazuri epilepsia reprezint o afeciune dobndit de natur
lezional sau metabolic - epilepsie simptomatic (structural-/metabolic). Un rol important n
18

apariia ei joac factorii dobndii. Printre cauzele prenatale se menioneaz: malformaiile

cerebrale (sindromul Aicardi, hemimegalencefalia, displazia cortical focal, holoprozencefalia
.a.) De asemenea mai sunt i accidentele vasculare cerebrale care survin n perioada
intrauterin, ulterior la copil aprnd cavitile porencefalice. O alt cauz este infecia
intrauterin, sau aa numitul TORCH sindrom (toxoplasmoza, rujeola, citomegalovirusul i
herpesul) [166, 167, 41, 131].
n
hemoragiile

perioada

neonatal

intracraniene

factorii provocatori sunt: encefalopatia

spontane

sau

provocate

hipoxic-ischemic,

prin traumatismul obstetrical,

infeciile

meningocerebrale, tulburrile metabolice, encefalopatiile toxice. Ulterior, datorit acestor cauze

la copil pot debuta unele sindroame epileptice specifice, aa ca sindromul West, Ohtahara,
Aicardi, Lennox-Gastaut [192, 193, 162].
n primii trei ani de via cauzele principale ale convulsiilor accidentale sunt infeciile
SNC,

intoxicaiile

accidentale

medicamentoase,

encefalopatiile

metabolice

din

glomerulonefrita acut i insuficiena renal cronic, precum i tumorile cerebrale. Tot n aceast
perioad se manifest 3 forme clinice de epilepsie: spasmele infantile (2%), sindromul LennoxGastaut (3,2%), epilepsia benign cu paroxisme rolandice (10%) i epilepsia parial cu focar
centro-temporal (9,5%) [131, 26]. La copilul mare forma cea mai frecvent de epilepsie este
epilepsia generalizat tonico-clonic (70%), absenele (15%).
Rmne totui un numr mare de epilepsii ce nu pot fi atribuite unei leziuni dobndite. Acestea
sunt epilepsiile criptogene (necunoscute). Pentru ele este presupus rolul unei predispoziii
ereditare sau a unei leziuni, care nu poate fi detectat prin tehnicile moderne de investigare
Originea cauzei epilepsiei este necunoscut; aceasta poate avea un temei fundamental genetic
(spre ex., o canalopatie anterior nerecunoscut) sau poate fi consecina unei disfuncii structurale
sau metabolice care nu a fost identificat [78].
Nectnd la modificrile menionate anterior, lista sindroamelor electroclinice, cum ar fi
sindromul West, Lennox- Gastaut, Landau-Kleffner nu a fost modificat. Managementul ulterior
al acestor encefalopatii epileptice nu se modific n dependen de faptul cum le clasificm
[138].
Modificri a suferit termenul de convulsii focale. Acestea au fost clasificate anterior n
accese pariale simple i complexe. Termenii menionai, dup Berg A., erau prea rigizi i
inconsisteni, astfel necesitndu-se o simplificare a lor [41] (Tabelul 1.1).

19

Tabelul 1.1. Comparatie dintre clasificarile epilepsiilor si convulsiilor din 1981 i 1989 i
propunerile din 2010 ale Comisiei pentru Clasificare i Terminologie a ILAE (Berg et. al., 2010)
Termeni si definitii 1981/1989

Termeni si definitii 2010

Focal i generalizat

Pentru convulsii
Focale
(pariale):
schimbrile
clinice
i
electoencefalografice indic o activare iniial a neuronilor
dintr-o zon a unei emisfere cerebrale.

Convulsiile focale: au originea n cadrul reelelor

neuronale localizate ntr-o emisfer.

Generalizate: schimbrile clinice iniiale indic o

implicare a ambelor emisfere cerebrale chiar de la debut.

Generalizate: au originea i rspndire rapid n

reelele neuronale bilaterale.

Pentru epilepsii
Localizate (focale) : epilepsii cu accese focale
Generalizate: epilepsii cu accese generalizate.

A fost propus renunarea la aceti termeni,

deoarece multe sindroame includ ambele tipuri de
convulsii; acetia pot fi aplicai n continuare doar
n anumite cazuri.

Eiologie
Idiopatica: nu este identificata o alta cauza, decat o
predispoziie ereditar.

Genetic: epilepsia este, cel mai probabil,

rezultatul direct al unui defect genetic cunos cut sau
presupus, n care convulsiile reprezint simptomul
principal al afectunii. Aceasta supoziie trebuie s
fie susinut de probe specifice.

Simptomatic: epilepsia este consecina unor afeciuni

cunoscute cerebrale.

Structural/metabolic: exist o afeciune sau

condiie structural sau metabolic distinct care s a dovedit a fi asociat cu un risc sporit substanial
de a conduce la epilepsie. Aceste disfuncii pot
avea origine genetic sau dobandit. Atunci cnd
acestea au origine genetic, exista o disfunce
distinct intervenit ntre defectul genetic i
epilepsie.

Criptogen: cauza epilepsiei nu este cunoscut. Aceste

epilepsii se prezum a fi simptomatice.

Necunoscut: originea cauzei epilepsiei este

necunoscut; aceasta poate avea un temei
fundamental genetic (spre ex., o canalopatie
anterior nerecunoscut) sau poate fi consecina
unei disfuncii structurale sau metabolice care nu a
fost identificat.

Accesele focale
Complexe pariale:cu alterarea strii de cunotin
Simple pariale: cunotina nu este afectat.

Nu este recomandat vreo clasificare specific.

Accesele urmeaz a fi descrise minuios conform
particularitilor semiologice, far a se incerca
incadrarea acestora n categorii artificiale.

Structura organizaional a epilepsiilor

Ierarhic a fost organizat n localizat, generalizat i
Nedeterminat.

Nu este propus vreo schem organizaional, ci

este sugerat o abordare flexibil, n dependen de
obiectivele urmarite.

20

Termenii noi utilizai ca: akinetic, versiv, hemiconvulsii

sunt mai sugestivi n descrierea

acceselor i aduc mai mult informaie comparativ cu termenii utilizai anterior (parial simplu
i complex). Modificrile efectuate n clasificri i terminologie genereaz o abordare mai
flexibil i multidimensional ce ine de organizarea informaiei despre diferite forme de
epilepsii i accese, pentru propuneri despre medicamente noi, cercetri clinice i, desigur, a
activitii practice.

1.2. Aspecte epidemiologice i interrelaia factorilor i precondiiilor cu rol n

dezvoltarea epilepsiei la copii
Epilepsia este cea mai rspndit afeciune primar a creierului. Este raportat faptul c
circa 65 de milioane de oameni sufer de epilepsie, 75% de cazuri fiind nregistrate n rile slab
dezvoltate, cu un acces restrns la serviciile medicale [148].
n general, incidena epilepsiei n rile dezvoltate constituie circa 50 de cazuri la 100 mii
de locuitori. Incidena epilepsiei n rile n curs de dezvoltare este n general mai mare,
constituind circa 100-190 la 100 mii locuitori pe an [23, 82, 79]. Prevalena epilepsiilor a fost
evaluat n numeroase populaii. Multe studii din SUA, Europa i Asia au raportat o prevalen
de la 5 la 9 cazuri la 1000 de persoane [79, 53, 53, 33, 115, 130]. Rata general a prevalenei este
similar n Europa, America de Nord i Australia, n jur de 5/1000, la copii rata este mai nalt -7
cazuri la 1000. Studiile efectuate n rile n curs de dezvoltare raporteaz o diferen variabil n
prevalena epilepsiei (15-21 de cazuri la 1000 de populaie) [115, 94, 130].
Rata raportat este foarte mare n primul an de via, are o tendin spre declin n
copilrie i adolescen, o faz de platou la vrsta medie i crete iar ctre btrnee. Riscul
cumulativ pentru epilepsie de la natere pn la vrsta de 20 ani este de 1 % i crete pn la 3%
ctre vrsta de 75 ani. n general, aproximativ 3% din populaie se poate atepta s aib epilepsie
la o vrst anumit pe parcursul vieii. Dup datele unor studii, se pare c incidena tinde s se
micoreze la copii, datorit asistenei ante- i perinatale [87, 82, 83].
Pentru unele sindroame epileptice specifice populaiei de copii incidena a fost estimat
n epilepsia mioclonic juvenil (0,7 cazuri la 100 mii), epilepsia absen a copilriei (0,8 cazuri
la 100 mii), epilepsia rolandic benign (2,8 cazuri la 100 mii), sindromul West (0,007 cazuri la
100 mii), sindromul Landau-Kleffner (0,2 cazuri la 100 mii), convulsiile infantile familiale
benigne (0,3 cazuri la 100 mii), epilepsia primar a lecturii (0,2 cazuri la 100 mii) [63, 23]. La
21

copiii pn la vrsta de 3 ani predomin accesele epileptice ocazionale sau simptomatice, dup 4
ani crete frecvena epilepsiilor idiopatice [63].
Multe ri europene nu au realizat studii epidemiologice, datele putnd fi extrapolate la
ri nvecinate care au condiii de via similare. Totui, este semnificativ de menionat faptul
c, despre zone largi ale Europei exist foarte puine date epidemiologice, aici fiind inclus
Europa de Est (cu excepia rilor Baltice) i rile Mediteraniene estice. Studiile de inciden n
grupuri largi populaionale sunt mult mai puine n comparaie cu cele de prevalen. Pentru a
oferi informaii ct mai corecte despre posibilii factori etiologici aceste studii ar trebui s fie
prospective, de aceea ele adesea sunt consumatoare de timp i scumpe. Din studiul lui Gaitatzis
et al., a evideniat faptul c n Europa au fost realizate 12 studii de inciden, care acoper zonele
de nord i vestice europene [82]. Au fost i studii europene care acoper toate categoriile de
vrst au fost realizate n insulele Faroes (Danemarca) 1986, Bordeaux (Frana) 1990, Islanda
1996, Elveia 1997, Marea Britanie 2000 [79, 117, 169]. Ele au evideniat o rat anual a
incidenei cuprins ntre 43 47 la 100.000 locuitori. Exist unele diferene legate de includerea
n unele studii a primei crize neprovocate. Sunt studii care au evideniat faptul c aproximativ
50% din cazurile totale de epilepsie debuteaz n copilrie sau adolescen [176, 163].
Incidena epilepsiei la copil a fost estimat n diverse populaii de copii n ultimii 70 ani,
folosindu-se ns diferite metode pentru definirea cazurilor, inclusiv intervalul de vrst studiat
exist o mare hererogenitate a acestora, precum i a condiiilor studiate: epilepsie, prim criz
neprovocat, crize acute simptomatice. Studiile care au analizat incidena epilepsiilor la copii i
adolesceni au fost realizate n Europa (Finlanda, Marea Britanie, Turcia, Italia, Islanda,
Norvegia,Spania, Suedia, Elveia, Rusia), SUA (Rochester, Houston), India (Kolkata), Africa
(Kenia), China, Canada (Nova Scotia, New Haven), Brazilia [82, 79, 63, 117, 157, 155, 93, 94].
Cu toate diferenele metodologice, incidena n studiile care provin din ri industrializate vestice
este remarcabil de consistent pe arii geografice diferite, n special dac sunt luate n considerare
rezultatele ultimelor dou decade. Rata incidenei medii anuale a crizelor recurente, neprovocate,
la 100.000 copii, conform studiilor nregistreaz o valoare minim de 35.0 n Turcia, Finlanda 14
i 41.0 n Noua Scoie, i o valoare maxim de 82.3 n Nordul Suediei [161, 33]. Au existat studii
care au raportat valori mai mari ale incidenei, dar acestea au inclus i studiul primei crize i / sau
al crizelor acute simptomatice. Proporia anumitor tipuri de crize este evideniat n mai multe
studii contemporane de inciden, care au folosit clasificarea n vigoare a crizelor epileptice a
Ligii Internaionale de Combatere a Epilepsiei (ILAE) din 1981. Studiile de inciden din
Rochester, Minnesota, au evideniat o proporie discret mai mare de 50% a crizelor cu debut
focal [155]. Aproximativ din cazurile cu crize cu debut focal au generalizare secundar.
22

Studiile din rile n curs de dezvoltare raporteaz o inciden mai mare a cazurilor cu crize
generalizate de la debut (rmne ns de verificat dac este o observaie corect sau se datoreaz
unor greeli de clasificare n studiile din rile lumii a III-a). Rezultatele, atunci cnd se folosesc
criterii constante, conduc la cifra de aproximativ 60% din cazuri n favoarea crizelor pariale
[115, 130].
Prevalena cuantific proporia de indivizi dintr-o populaie care au boala la un anumit
moment i furnizeaz o estimare a probabilitii (riscului) ca un individ s fie bolnav la un
anumit moment n timp. Spre deosebire de inciden, prevalena este mai uor de calculat i de
aceea exist mai multe studii de prevalen n diverse populaii, iar datele sunt utile n anumite
situaii.
Prevalena este o msur a interaciunii unor factori cum sunt: incidena, mortalitatea i
remisiuna bolii, i cu excepia unor zone izolate (cum este Islanda) prevalena este afectat i de
factori ca migrarea populaiei i, de asemenea, accesul la ngrijire medical. Prevalena este mai
mult o reflectare a supravieuirii i severitii sau cronicitii unei boli dect a frecvenei bolii. n
fapt prevalena msoar ceea ce rmne n urma datelor de inciden dup ce persoanele sunt
pierdute prin mortalitate sau remisiune. Dificultile legate de interpretrile datelor de prevalen
vin i din inconsecvenele n definirea epilepsiilor, dei datele sunt ameliorate datorit
recomandrilor ILAE privind studiile epidemiologice.
Datele estimative ale prevalenei epilepsiilor n rile industrializate sunt cuprinse ntre
3.37.8 (medie 5.2), conform sintezei realizate de Forsgren et.al., dei prevalena poate fi mai
mare n grupuri populaionale selecionate [79]. Prevalena este mai mare n rile n curs de
dezvoltare, n unele studii depind valoarea de 4 - dei datele sunt uneori dificil de interpretat,
ntruct de multe ori nu sunt furnizate amnunte despre prevalena ajustat pe grupe de vrste [53,
33130, 161]. Datele despre prevalena epilepsiei la copii au artat cifre ntre 4-5, cu o medie
de 4,3. Studiile din rile dezvoltate raporteaz o prevalen redus n copilrie i aproximativ
2-3 n grupul de vrst pn la vrsta de 7 ani i de 46 n grupul de vrst 11 15 ani [133,
169]. Rezultate mult diferite sunt date de studiile din rile n curs de dezvoltare, unde prevalena
este mare n copilrie i puine cazuri sunt nregistrate dup vrsta de 40 ani (a fost sugerat c
aceste rezultate se datoreaz posibilei mortaliti ridicate a persoanelor cu epilepsie din rile n
curs de dezvoltare, dar rmne de stabilit dac acest lucru este perfect adevrat); n general este
estimat c prevalena epilepsiilor n rile din America de Sud i Africa este de 1015, unul
dintre motivele diferenei fiind infeciile parazitare responsabile de crize epileptice [157, 130].
Este normal s existe diferene ntre distribuia tipurilor de crize i n special a sindroamelor
epileptice n funcie de tipul studiilor efectuate de inciden sau de prevalen. n studiile de
23

prevalen datele pot fi diferite din cauza interveniei mai multor factori cum sunt mortalitatea n
diferite grupe, tipul i severitatea sindromului epileptic, care vor modifica datele de prevalen i
probabilitatea de remisiune.
Datele de prevalen oferite de studiul din Rochester acoper perioada anilor 1940 1980
i identific tendinele de evoluie n timp ale epilepsiilor, astfel: declin uor al ratelor de
prevalen n grupa de vrst cuprins de la natere i 9 ani, aceste date fiind n concordan cu
rezultatele studiilor de inciden pe aceeai grup de vrst; o cretere uoar a acelorai date n
grupa de vrst 10 14 ani. Problema studiului din Rochester este legat de structura populaiei
relativ mic i omogen, i posibil s nu fie pe larg aplicabile [93, 94].
Variate studii largi populaionale i de cohort au fost realizate ntru identificarea i
evaluarea diferitor factori de risc n apariia acceselor convulsive neprovocate, genernd
concluzii variate [96, 87, 84, 71, 27, 176, 170]. Astfel, sexul masculin ntr-un ir de studii este
raportat ca un factor de risc, dar n unele studii multivariaionale nu este confirmat rolul acestuia
n dezvoltarea ulterioar a maladiei. Corelaia dintre tulburrile cognitive ce preced convulsiile i
apariia ulterioar a epilepsiei este relevat n unele studii.. n alt cercetare efectuat de Datta A.
et.al. este raportat o frecven de 35% a schimbrilor n evaluarea neurologic a copiilor, cu
asocierea retardul cognitiv n 28% [65].
Un alt factor de risc ar constitui convulsiile febrile. Dup unele date riscul de dezvoltare
a maladiei sporete de 8,5 ori n caz de asociere a convulsiilor febrile [158]. Dup alte date,
numai 1-2,5% din copii dezvolt epilepsie dup convulsiile febrile simple, dar n cazul
convulsiilor febrile complexe riscul crete de 4,04 ori [64].
Un alt aspect important l joac predispoziia genetic. Un istoric familial pozitiv de
epilepsie crete riscul de dezvoltare a maladiei de 4,75 ori C ntr-un studiu este raportat un risc
de 3,34 ori mai mare pentru copiii ale cror rude sunt diagnosticate cu epilepsie [64].
Traumatismul cranio-cerebral prezint i el un factor de risc. n unele studii este evaluat o PR
de 9,17 ori mai mare pentru dezvoltarea maladiei comparativ cu grupa de control [53]. AsadiPooya et.al. au raportat c 11,5% de persoane dezvolt epilepsia timp de 5 ani dup traumatismul
cerebral [27]. Daud i alii raporteaz un risc de 4,6 ori mai mare n cazul unei traume creaniocerebrale la copiii de 3 luni-14 ani [64].
Infeciile cerebrale, de asemenea, au fost raportate ca importani factori de risc. Astfel
istoricul de infecii ale SNC a fost raportat n 4,3% din populaia epileptic i 0,9% din grupurile
de control [64]. Rezultate similare au fost raportate de Asadi-Pooya et.al., excepie fcnd datele
din Pakistan, unde s-a raportat doar o frecven de 10% [27]. Asfel, traumatismul cranio-cerebral
poate crete riscul de dezvoltare a maladiei de 2,4 ori, dup unele studii [71]. Annegers
24

raporteaz PR de 16 ori n cazul encefalitelor, comparativ cu meningitele, unde PR este de 5 ori

mai mare [23].
Evoluia sarcinii este un aspect foarte important pentru dezvoltarea ulterioar a copilului.
Asfel, un factor de risc descris n unele surse este hipertensiunea arterial la mam pe parcursul
sarcinii. n acest mod prezena acesteia crete riscul de dezvoltare a maladiei de 4,31 ori [23].
Dup alte studii, PR este de 4,8 ori mai mare comparativ cu grupa de control [64]. Sngerrile
vaginale pe parcursul sarcinii de asemenea prezint un factor de risc semnificativ, crescnd rata
de dezvoltare a maladiei, dup unele studii de 17 ori. Dup R. Sidenvall, operaia cezarian de
urgen crete riscul de dezvoltare a maladiei de 18 ori [170]. Tot acest autor acord o atenie
sporit vrstei gestaionale i scorului Apgar la natere ca factori de risc [170]. Dup datele
acestuia, vrsta gestaional mai mic de 37 de sptmni crete riscul de dezvoltare a maladiei de
5,6 ori, pe cnd scorul Apgar mai mic de 6 puncte crete riscul de 3,8 ori. Greutatea mic la
natere n unele studii este raportat ca factor de risc pentru dezvoltarea acceselor convulsive
recurente, iar n alte studii este prezentat ca un factor de risc pentru retardul n dezvoltarea
cognitiv [170].

1.3. Sindroame epileptice specifice copiilor de vrst mic: aspecte clinice i de

diagnostic
Crizele epileptice ale sugarului i copilului sunt foarte polimorfe i numai crizele care se
repet frecvent pot fi observate, n detaliu, clinic sau cu ajutorul unor tehnici elaborate
(poligrafice i video) [106]. Fenomenele clinice care indic caracterul parial al crizei sunt
uneori dificil de recunoscut n cursul primelor luni de via i nu devin manifeste dect ctre
finele primului an de via. Deaceia importana recunoaterii acestor accese i iniierea
tratamentului este crucial.

Examenul EEG ne ajut n diagnosticare i evideniaz o activitate

ritmic cu frecven descrescnd, constituit fie de vrfuri rapide i puin ample, fie de vrfuri
lente, fie de unde lente; descrcarea" este uneori localizat, dar n primele luni de via ea
poate debuta simultan pe ambele emisfere. n cazul n care crizele sunt asociate cu o
descrcare" EEG focal, corelaia electroclinic topografic este similar cu cea ntlnit la
copilul mare i la adult. Fenomenele motorii focale ale feei i membrelor se asociaz cu o
descrcare" rolandic contralateral, cloniile oculare se asociaz cu o descrcare" occipital
controlateral, fenomenele vegetative i masticaia - cu o descrcare" temporal, iar deviaia
ocular sau cefalic - cu o descrcare" homo- sau contralateral [131].
25

Pentru copiii de vrst mic sunt specifice un ir de sindroame epileptice, cu aspecte

clinice i paraclinice particulare, care necesit un management special, datorit regresului
cognitiv asociat i rezistenei ctre remediile antiepileptice.
n anul 2001 Comisia pentru Clasificaie i Terminologie a ILAE a propus de a include
n clasificarea epilepsiilor un grup separat de entiti nozologice - encefalopatiile epileptice
(Engel 2001) afeciuni caracterizate prin afectarea secundar progresiv a creierului, ca
consecin a convulsiilor prelungite, rezistente la tratament [73].
Sindromul Ohtahara este o form de encefalopatie epileptic cu debut precoce, ce se
caracterizeaz prin spasme tonice, dificil de difereniat de cele din spasmele infantile i printr-un
pattern EEG de suppression-burst. Accesele i au debutul n primele 10 zile dup natere, uneori
chiar n prima zi. Debutul este pe un fondal somatic sntos. Ulterior accesele i mresc
frecvena (de sute de ori pe zi) i se asociaz regresul cognitiv. n acest sindrom sunt ntlnite
diverse tipuri de accese: spasme tonice, care pot fi att generalizate i simetrice, ct i lateralizate.
Accesele tonice se pot ntlni att n stare de veghe, ct i n somn. Durata este de 10 secunde, cu
intervalul ntre accese de 9-15 secunde. n o treime de cazuri au fost remarcate i alte tipuri de
accese: pariale motorii, mioclonii masive sau segmentare. Mai trziu se pot asocia accese tonicoclonice generalizate [131, 138, 162].
Traseul EEG este constituit din descrcri de complexe paroxistice de polivrfuri-unde
separate de perioade de activitate EEG marcat atenuate sau chiar plate (Figura 1.1.).
Descrcrile paroxistice constau dintr-o combinaie de vrfuri, unde ascuite i unde lente.
Aceste descrcri dureaz de la o secund la mai multe secunde i pot aprea fie sincron, fie
asincron pe ambele emisfere. Componentele individuale (vrfuri sau unde ascuite) nu sunt
niciodat bilateral sincrone.
Sindromul Ohtahara este determinat de o mare varietate de anomalii structurale ale SNC
(anomalii de dezvoltare, defecte de migrare neuronal, microcefalie, hemimegalencefalie,
anomalii encefaloclastice- encefalopatia hipoxic- ischemic) i de unele cauze de origine
metabolic, incluznd encefalopatia glicinic

i anomaliile mitocondriale. Prognosticul este

foarte sever (1/3 din pacieni decedeaz n perioada de sugar) [131].

26

Fig. 1. 1. Pattern EEG specific pentru suppression- burst

Spasmele infantile (sindromul West) sunt un tip de crize proprii sugarului, descrise de
West, asociate cu retard mental i anomalii EEG paroxistice, ce realizeaz la maximum un tablou
caracteristic numit hipsaritmie". Spasmele infantile sunt cunoscute n literatur sub diferite
denumiri: EMIH (encefalopatie mioclonic infantil cu hipsaritmie); sindrom West (dup
numele medicului englez care a descris n 1891 boala); spasme n flexie; sindrom Blitz-NickSalaam-Krampfe). Ele reprezint n majoritatea cazurilor o expresie a unor leziuni cerebrale
subiacente, fie n cadrul unei encefalopatii difuze, fie n cadrul unor leziuni focale cerebrale
progresive sau nonprogresive.
O alt form de boal este reprezentat de spasmele infantile criptogenice. n acest caz,
pacienii au o dezvoltare iniial aparent normal; nu se constat nici o cauz decelabil, nici
anomalii la CT-scan i MRI, dar evoluia este nefavorabil. O a treia form de boal este
reprezentat de sindromul West idiopatic (SWI): sugarii prezint spasme infantile, iar evoluia
mental i motorie sunt favorabile [192, 162, 135].

Fig. 1. 2. Pattern EEG specific pentru hipsaritmie

27

Incidena spasmelor infantile (SI) este estimat la 1-2 cazuri la 3.000 de nateri, cu o
preponderen masculin. Spasmele sunt manifestate sub form de contracii musculare brute,
axiale, cu durata de 0,2-2 sec, aprute n serii, n strns corelaie cu somnul, mai ales la trezire i
au fost activate de stimulare. Varietatea clinic a spasmelor este mare. Contraciile pot fi masive
i globale, cu predominan axial, interesnd musculatura gtului, trunchiului i membrelor, de
durat scurt, survenind izolat sau n salve cu durata de cteva minute. Fiecare salv poate
cuprinde n mediu 10 spasme, separate ntre ele prin perioade de linite cu durata ntre 4 i 10
secunde. Copilul are un aspect de automat care se flecteaz succesiv, sau asemntor persoanei
care se salut prin flexia capului i membrelor cu ncurbarea corpului. n unele cazuri contraciile
musculare intereseaz tot corpul cu flexia capului pe trunchi, flexia membrelor superioare i
inferioare cu un aspect de copil strns", asemenea ftului din uter. Spasmele au un caracter
repetitiv (chiar pn la 80 de salve pe zi), fiind sugestive pentru un diagnostic pozitiv al SW. Un
sfert din sugari prezint alte tipuri de crize (pariale sau generalizate) nainte de survenirea
primelor spasme sau acestea apar concomitent cu spasmele. n 17% din cazurile studiate
pacienii au prezentat anterior alte tipuri de crize [192, 135]. ntr-un caz din 3, aceste crize sunt
grupate pe o scurt perioad n evoluia unui episod neurologic acut determinat de leziuni
cerebrale (traumatisme, infecii, hipoxie-ischemie). Un interval mediu de 6 luni precede n
aceast situaie primele spasme. n alte cazuri, primele crize preced debutul epilepsiei care i
schimb aspectul n cursul survenirii spasmelor, 1-6 luni mai trziu [162].
Epilepsia mioclonic sever a sugarului (Dravet sindrom) i are debutul ntre 3 i 10
luni, la sugarii anterior normali, prin crize clonice, frecvent unilaterale, uneori nsoite de
cianoz, cu hemiplegie postcritic, rar prin mioclonii masive [149, 150]. La EEG sunt
determinate vrfuri de und generalizate. Primele crize sunt febrile (n 2 din 3 cazuri), uneori sunt
favorizate de vaccinarea pertusis, care se efectueaz frecvent la aceast vrst. Crizele se repet
n continuare, aproximativ lunar, spontan sau cu ocazia unei stri febrile moderate; frecvent,
acestea sunt unilaterale, alternnd de la un hemicorp la altul. n acest stadiu al bolii EEG este
normal. n acest tip de epilepsie, una dintre cele mai severe ale copilului mic, tratamentul este
ntrziat de cele mai multe ori, EEG fiind normal pe o perioad de mai multe luni. Miocloniile
masive i absenele nu apar dect n cursul celui de-al 2-lea al 3-lea an de via. Miocloniile
survin n accese de cele mai multe ori severe, care doboar copilul la pmnt. Primele anomalii
EEG apar ctre 2-3 ani sub form de vrfuri und generalizate spontan, activate de somn. Pe
parcursul anilor se asociaz frecvent stri de ru mioclonic, ce pot dura mai multe ore, dar care
sunt frecvent sensibile la benzodiazepine. Examenul neurologic, iniial normal, se deterioreaz
progresiv, asociindu-se cu o ataxie i o retenie a achiziiilor verbale, uneori cu sindrom
28

piramidal. CT cerebral este iniial normal, dar poate fi identificat atrofia cerebral sever
dup o stare de ru convulsiv prelungit [149, 150].
Sindromul Lennox-Gastaut este un sindrom epileptic care se caracterizeaz prin accese
frecvente, polimorfe, retard n dezvoltarea neuro-psihic, rezistena convulsiilor la terapia
anticonvulsivant i evoluie progresiv dificil. Dup datele unor autori se ntlnete n 3-10%
cazuri [193, 26]. Ca factori etiologici sunt incriminate dereglrile imunologice, iar factorii
declanatori constituie infeciile virale i vaccinarea. Anamneza eredo-colateral este agravat n
2,5-40% cazuri. Sindromul debuteaz ntre 1-7 ani. Tabloul clinic este caracterizat printr-o
varietate larg de accese: tonice, atonice, mioclonice, absene atipice .a. Traseul EEG este
caracterizat prin ncetinirea activitii de baz, complexe generalizate spike-waves 2-2,5 Hz. La
examenul prin IRM pot fi determinate dereglri de migrare neuronal, sub form de heterotopii
(sindromul de cortex dublu), encefalomalacii multichistice [26, 131].

1.4. Corelaia dintre anticorpii antifosfolipidici i epilepsie

Relaia dintre mecanismele autoimune i epilepsie a suscitat interesul multor cercettori
i a constituit obiect al unui numr considerabil de studii
Rezultatele empirice

au identificat titruri nalte ale

constatat

unor

rspunsul

sindroame

epileptice

[45, 59, 119, 143, 151,152, 201].

anticorpilor la pacienii cu epilepsie i au

la

medicaia

imunomodulatorie,

sugernd

importana verigilor autoimune n epileptogenez [16, 45, 59, 119, 201]. Printre anticorpii a
cror prezen

sporit este asociat, adeseori, epilepsiei sunt anticorpii antifosfolipidici, care

reprezint o familie eterogen de anticorpi ctre fosfolipide i ctre proteinele legate de

fosfolipide.
Cele mai frecvente manifestri clinice legate de prezena acestora sunt apariia de
tromboze i pierderi fetale recurente. Variate studii au reliefat un ir de mecanisme prin care Ac
aPL pot conduce

la disfuncii neurologice [187, 180]. Disfuncia barierei hemato-encefalice

poate conduce la influxul de Ac aPL i citokine n creier, cu potenial efect toxic asupra
neuronilor i celulelelor gliale. S-a sugerat c eliberarea de IL-6 la pacienii cu Ac aPL afecteaz
neuronii i astrocitele [180, 57] Studiile efectuate n vitro au demonstrat c Ac aPL au tendina
spre a se lega cu neuronii i astrocitele, conducnd la reducerea viabilitii acestora [57].
Depolarizarea sinaptic i suprastimularea receptorilor de glutamat conduce la sporirea
neurotoxicitii. [180]. Aceti anticorpi au fost asociai cu dereglarea procesului de inhibiie a
aterogenezei cerebrale, genernd creterea incidenei evenimentelor vasculare aterosclerotice n
29

creier [180].

Activarea sistemului complementului de ctre Ac aPL, de asemenea, poate fi o

surs de neurotoxicitate i apariie a disfunciilor cerebrale [59].

Spectrul maladiilor neurologice asociate cu prezena Ac aPL include i epilepsia.
Evidena aberaiilor sistemului imun la pacienii cu epilepsie a fost studiat de multipli autori,
unii identificnd o prezen de anticorpi antifosfolipidici de cca 19-26 % din totalul de pacieni
cu epilepsie (maturi), i de circa 13% din totalul de pacieni - copii, cu predominarea acestora n
epilepsiile pariale [21, 151, 143, 185].

Studiile iniiale bazate pe depistarea anticorpilor

antifosfolipidici la pacienii cu convulsii au raportat o frecven nalt a acestora n grupul

pacenilor cu lupus eritematos de sistem [119, 88, 134]. Ulterior, au fost descrii patru pacieni
cu debut al convulsiilor tardiv, care nu aveau LES, dar au fost depistai pozitivi pentru anticorpii
dai. Aceti autori au propus ideea c convulsiile la pacienii dai sunt generate de evenimentul
ischemic ce apare n creier datorit hipercoagulabilitii provocate de aceti anticorpi [201].
Astfel, prezena acestor anticorpi poate fi considerat ca un epifenomen sau un factor
patogenetic semnificant. Teoria conform creia sistemul imun joac un rol important n
procesele epileptogenetice ale mai multor forme de epilepsii a fost elaborat i promovat cu ani
n urm [16]. De atunci, numeroase studii au raportat existena unei largi varieti de alterri
imunologice la pacienii epileptici,

rspunsul favorabil al unor sindroame epileptice la

tratamentul imunomodulator, precum i asocierea epilepsiei cu alte maladii mediate imun [134,
119].
Prevalena

epilepsiei

afeciunile

imunologice

specifice

(ex.celiachie,

lupusul

eritematos de sistem) sugereaz c mecanismele imunologice joac un rol esenial n patogenia

epilepsiei. Unul dintre cele mai recente studii populaionale, realizat n 2014, a avut drept
obiectiv cercetarea relaiei dintre epilepsie i 12 maladii mediate imun, i anume diabet de tip 1,
psoriazis, artrit reumatoid, boala Graves, tiroidita Hashimoto, boala Crohn, colita ulceroas,
lupus eritematos de sistem, sindromul antifosfolipidic, sindromul Sjogren, miastenia gravis,
boala celiac [134]. Studiul a fost realizat asupra a 2 518 034 persoane n Statele Unite ale
Americii. n rezultatul acestei cercetri vaste

s-a constatat c riscul epilepsiei a fost

semnificativ sporit n cazul pacienilor cu maladii mediate imun (RP 3,8%; P<0,001) i a fost
mai pronunat la copii (RP 5,2; P<0,001). Autorii au opinat, c foarte frecvent, epilepsia i
maladiile mediate imun apar n paralel, iar pacienii crora li s-a depistat una dintre aceste
disfuncii urmeaz a fi supui monitorizrii sporite n vederea eventualei depistri a disfunciei
corelate, concluzionnd c rolul proceselor autoimune n epilepsie nu poate fi neglijat, inclusiv
n vederea optimizrii tratamentului.

30

Verrot a studiat 163 de pacieni cu epilepsie pentru a determina relaia dintre aceast
maladie i prezena anticorpilor antinucleari i antifosfolipidici. El a menionat c anticorpiii
clasei Ac aPL au fost prezeni la 20% de pacieni, indiferent de tipul epilepsiei, tratamentul
administrat, vrst i sex, promovnd ideea c aceti anticorpi ar juca un rol important n
patogenia epilepsiei [185].
ntr-un studiu realizat n 1999 de ctre Angelini L. et.al., au fost studiai 23 de copii cu
crize epileptice pariale, fr eviden clinic sau paraclinic a LES [21]. Trei dintre acetia, cu
epilepsie de lob frontal, au fost depistai pozitivi pentru anticorpii antifosfoipidici. Autorii
sugereaz ideea c aceti anticorpi pot fi implicai n mecanismele mediate imun, care pot face
parte din patogenia epilepsiilor pariale. Autorii au opinat c prevalena mare a autoanticorpilor
n epilepsie poate s mai fie datorat i preparatelor antiepileptice utilizate, n special fenitoinei,
dar pn la urm originea acestora pare s rmn obscur.
Ipoteza conform creia prezena anticorpilor autoimuni la pacienii cu epilepsie este
cauzat de medicamentele antiepileptice a fost testat n 2000 de ctre J. Peltola et al. Acest
studiu a avut drept scop determinarea corelaiei dintre

epilepsie, medicaia antiepileptic i

anticorpii antifosfolipidici i antinucleari n grupul pacienilor cu epilepsie cronic i recent diagnosticat.

Cercetarea a stabilit c frecvena acestor anticorpi este nalt att n grupul

pacienilor cu convulsii recent diagnosticate, ct i n grupul celor cu patologie mai veche. Titrul
anticorpilor antifosfolipidici (IgG) s-a dovedit a fi mai nalt la pacienii cu epilepsie noudiagnosticat fa de grupul de control (21% vs 7%). Prevalena acestora a fost mai nalt la
pacienii cu epilepsie focal (14% vs 8%) [143]. Nu a fost identificat vreo corelaie important
ntre medicaia antiepileptic i prezena anticorpilor antifosfolipidici.
permis autorilor s concluzioneze c

Aceste constatri le-au

dezechilibrul imunologic ar putea fi un factor relevant

patogenia epilepsiei [143].

n cadrul unui studiu realizat de Eriksson et al., ale crui rezultate au fost publicate n
2001, au fost msurate valorile a variai anticorpi la 50 copii cu epilepsie i la 20 copii din grupul
de control. Rezultatele obinute au indicat o prevalen considerabil mai mare (P<0,011)

anticorpilor antifosfolipidici n grupul de studiu (44%), prin comparaie cu grupul de control

(10%). n acelai timp, nu a fost constatat vreo mrturie a ipotezei c prezena acestor anticorpi
a fost indus de tratamentul administrat [75].
ntr-un alt studiu, realizat de Cimaz et al. n 2002 au fost msurate valorile anticorpilor
ntr-un grup constituit din 142 pacieni cu epilepsie, cu o vrst medie de 10 ani i a fost atestat
prezena aCL n 15 cazuri [58].

31

Autorii au concluzionat, c ipoteza unui rol epileptogenetic al acestor anticorpi nu poate

fi neglijat (Tabelul 1.2).
Tabelul 1.2. Ac aPL la aduli, adolesceni i copiii cu epilepsie
dup datele unor studii [143, 185, 58, 75]
Ac aPL la pacienii aduli cu epilepsie

Prezena Ac aPL

Peltola et al. Prevalena Ig G Ac aPL

Pacienii nou- diagnosticai cu epilepsie (n=50)

21%

Epilepsie focal (n=50)

14%

Epilepsie generalizat (n=52)

8%

Grup de control (n=83)

7%

Verrot et al. Prevalena Ig G Ac aPL

41/163 pacieni

25%

Meniuni:
Nu a fost vreo corelaie dintre medicaie i Ac aPL
Examenele imagistice nu au relevat evenimente
ischemice la pacienii cu Ac aPL
Cimaz et al. Anticorpii Ac aPL la pacienii tineri cu
epilepsie
N=142 (vrsta medie 10 ani)
Prevalena Ac aPL

10,6%

Ig M Ac aPL

1,4%

Ig G Ac aPL

7,7%

Ig M+Ig G Ac aPL

1,4%

Eriksson et al. Anticorpii Ac aPL la copiii cu epilepsie

Grupul de studiu (n=50)

44%

Prevalena Ac aPL
Grupul de control (n=20)
Prevalena Ac aPL

10%

Corelaia dintre prezena retardului asociat epilepsiei i prevalena Ac aPL prezint de

asemenea un interes. n unele studii efectuate ce in de corelaia dintre funciile cognitive si Ac
aPL n lupusul eritematos de sistem, s-a dovedit legtura direct dintre acetia i retardul
32

neuropsihic asociat [119, 151]. Tot ei au presupus c aceti anticorpi joac un rol n patogeneza
afectrii cognitive i o testare psihologic ar fi binevenit n cazul depistrii acestor anticorpi.
n cercetrile efectuate de Rahman et.al. a fost vehiculat ideea c apariia anticorpilor se
datoreaz unei reacii autoimune mpotriva neuronilor epileptici [151]. Cu toate acestea,
indiferent de mecanismele de apariie ale acestor anticorpi, urmeaz a se ine cont de riscul de
survenire a unor mecanisme trombotice posibile i, corespunztor, de necesitatea de prevenire a
acestora.
Unele studii disparate au constatat absena unei legturi cauzale ntre epilepsie i
anticorpi [152, 62]. Astfel, un studiu finlandez publicat n 2005 de ctre J. Ranua a sumarizat
rezultatele unei cercetri efectuate asupra a unui grup de studiu constituit din 1386 pacieni cu
epilepsie i asupra grupului de control cu o repartiie similar gen/vrst. Cercetarea a avut drept
obiectiv compararea titrurilor

de anticorpi

(inclusiv anticorpii antifosfolipidici) la membrii

grupului de studiu cu titrii acestor anticorpi nregistrai la membrii grupului de control. Studiul a
relevat c pacienii cu epilepsie

nu au nregistrat niveluri sporite ale anticorpilor, prin

comparaie cu membrii grupului de control. Autorii au concluzionat c factori variai, cum sunt
particularitile gentice i specificul epilepsiei pot afecta prezena anticorpilor n fiecare caz
distinct.

Un alt studiu, ale crui rezultate au fost publicate n 2009, a realizat investigaii ale

anticorpilor n 60 de copii cu epilepsie i a identificat nivel sporit al Ac aPL numai ntr-un singur
caz [152].
Avnd n vedere numrul n continu cretere a autorilor care sugereaz importana
mecanismelor imune n patogenia epilepsiei, precum i innd cont de impactul pe care l poate
avea

o potenial relaie cauzal dintre

anticorpi i aceast maladie n modelarea

managementului terapeutic al epilepsiei, unul dintre obiectivele prezentului studiu a constat n

evaluarea

Ac aPL n populaia de copii.

1.5. Enolaza specific neuronal - marker de injurie neuronal n epilepsie

n

pofida

progresului

considerabil

realizat

managementul

epilepsiei,

rmn

nesoluionate un ir de probleme. Cele mai importante dintre acestea includ farmacorezistena

nregistrat la circa o treime din pacieni, mecanismele neelucidate ale epileptogenezei i
caracterul neuniform al evoluiei clinice a pacienilor cu epilepsie. ntru soluionarea problemelor
specifice n acest domeniu este esenial utilizarea unor markeri biologici [108]. Pe lng
metodele neuroimagistice i electrofiziologice, utilizate tradiional n dignosticul patologiilor
33

neurologice, un interes sporit suscit markerii specifici cerebrali ca instrument adjuvant n

managementul acestor patologii. Se impune necesitatea unor metode cantitative, care genereaz
rezultate de un nalt nivel al certitudinii i nu compromit sigurana pacienilor, fiind acceptabile
att pentru pacienii din grupurile de studiu, ct i pentru persoanele sntoase din grupurile de
control.
Markerii biochimici specifici pentru patologiile sistemului nervos central corespund
acestor criterii. Aplicaiile poteniale ale acestor markeri includ monitorizarea proceselor
patologice asociate acceselor convulsive, cercetarea proceselor de epileptogenez i identificarea
pacienilor cu risc de

farmacorezisten. Unul dintre aceti markeri este enolaza specific

neuronal. Aceasta reprezint o enzim glicolitic, fiind localizat n citoplasma neuronal. Este
una din cele cinci izoenzime ale enzimei glicolitice enolaza. Aceasta din urm este eliberat
atunci cnd esutul nervos este traumatizat. De aceea, o direcie de utilizare a cercetrii nivelului
NSE ar fi studierea patogeniei afeciunilor neurologice, care decurg cu afectarea barierei
hematoencefalice (epilepsie, ischemie, hipoxie cerebral). n cadrul neurodistruciei focale sau
difuze are loc eliberarea de proteine, enzime, fermeni neurospecifici din celulele afectate ale
creierului n spaiul interstiial, i ulterior n lichidele biologice ale organismului.
Mecanismul cel mai frecvent al dezvoltrii injuriei este afectarea excitotoxic. De
asemenea, statusul convulsiv poate cauza afectarea cerebral prin hipoxie. n crizele convusive
se observ o micorare a rezervelor de acid GABA i o cretere potenial neurotoxic a nivelului
extracelular de glutamat. Schimbrile n excitabilitatea neuronal induc o activitate anormal n
unii neuroni, cauznd hiperexcitabilitate. Crizele recurente pot cauza plasticitate sinaptic,
modific procesele moleculare i in s faciliteze excitabilitatea i predispunerea ctre convulsii.
Unele studii sugereaz c funcionarea modificat astroglial joac un rol n generarea i
rspndirea activitii convulsive. Disfuncia acestora poate fi important n patogenia epilepsiei
[137, 172].
O direcie important de utilizare a metodei de analiz a nivelului NSE

reprezint

diferenierea dintre accesele paroxistice epileptice i accesele paroxistice de alt genez. Un

studiu realizat de S.Y. Lee et al. a avut drept scop determinarea relevanei diagnostice a NSE ca
marker biochimic n convulsii i sincope, care pot prezenta un tablou clinic similar. Grupul de
studiu a fost constituit din 52 de pacienii cu convulsii i 42 de pacieni cu sincope, iar grupul de
control a fost constituit din 91 de persoane sntoase. Niveluri sporite ale NSE au fost
identificate n grupul de pacieni cu convulsii (14,97 ng/dl), iar n grupul de persoane cu sincope
i n grupul de control nivelurile NSE au constituit, corespunztor, 10,15 ng/dl i 10,03 ng/dl

34

(P<0,05). n concluzie, autorii au reinut c determinarea nivelului seric al NSE poate constitui
un test relevant i util n identificarea i diagnosticul accceselor convulsive [118].
Studiul realizat de Willert C. et al. pe un lot de 44 pacieni a avut drept scop evaluarea
nivelelor NSE, prolactinei i creatinkinazei n cadrul acceselor convulsive i psihogene. n
grupul de studiu au fost selectai 32 de pacieni cu accese epileptice i 12 pacieni cu accese
psihogene. Lotul de control a fost constituit din 16 persoane sntoase Rezultatele obinute au
identificat o cretere a nivelului NSE n special dup 48 de ore de la ultima convulsie epileptic,
iar n cadrul acceselor psihogene schimbri ale titrului acestui marker nu au fost determinate.
[194]
Studiile clinice i experimentale au stabilit faptul c statusul epileptic prelungit pot
induce o afectare neuronal, care las o urm n arhitectonica cerebral, putnd provoca declin
cognitiv ulterior [141, 20, 97 ]. Ipoteza conform creia accesele scurte recurente pot conduce la
lezarea substanei cerebrale este relativ nou i

a fost mai puin testat n literatura de

specialitate. Cele mai multe studii experimentale au fost efectuate pe animalele la care statusul
epileptic era indus de acidul kainic, pentilentetrazol i pilocarpin. Rezultatele acestor studii
denot c convulsiile epileptice pot cauza moarte neuronal, sprouting axonal, schimbri
dendritice i glioza reactiv [141, 20]. Dup Anaud, cel mai frecvent sunt afectate structurile
mesiale temporale, de aceea o consecin a convulsiilor prelungite este necroza neuronal
selectiv n hipocampus [20].
Enolaza specific neuronal a fost utilizat ca marker biochimic n vederea identificrii
corelaiei dintre

epilepsie

i injuria neuronal asociat convulsiilor n cteva studii clinice

efectuate n rndul copiilor. Un studiu efectuat n 2012 de Sahar A. et al. a avut drept obiectiv
determinarea legturii cauzale dintre statusul epileptic convulsiv i leziunea cerebral, prin
intermediul analizei nivelului NSE n ser, precum i determinarea corelaiei dintre nivelul NSE
n ser i durata

statusului epileptic. Grupul de studiu s-a constiuit din 30 de copii cu status

epileptic convulsiv, cu vrsta cuprins ntre 6-14 ani (vrsta medie fiind de 9,1 ani), dintre care 20
de biei i 10 fete. Grupul de control s-a constituit din 30 de copii sntoi, dintre care 18 biei
i 12 fete, cu repartiie similar dup vrst. Grupul de comparaie s-a constituit din 20 de copii
(15 biei i 5 fete) cu epilepsie idiopatic diagnosticat recent i accese convulsive variate
(vrsta medie 10,1 ani). Nivelul seric al NSE a fost determinat n decursul a 24 de ore dup
ultimul episod convulsiv i comparat valoarea acestuia ntre grupuri, iar durata statusului
epileptic a fost determinat i corelat cu nivelul seric maxim al NSE. Nivelul mediu al NSE a
fost semnificativ mai nlt n grupul de copii cu status epileptic convulsiv, prin comparaie cu
grupul de control i grupul de comparaie (P<0,001). De asemenea, a fost identificat o corelaie
35

semnificativ dintre nivelul seric al NSE i durata acceselor n statusul epileptic. Nivelurile
extrem de nalte ale NSE n statusul epileptic convulsiv reflect gravitatea injuriei neuronale
asociate. n plus, a fost determinat o relaie direct dintre nivelul NSE i durata statusului
epileptic [156].
Dac injuria neuronal asociat statusului epileptic a fost confirmat ntr-un ir de studii
[20, 172, 141], relaia cauzal dintre convulsiile singulare i injuria neuronal constituie un
subiect controversat, cruia i-au fost dedicate un un numr mai mic de cercetri. Un autor care a
adus o contribuie important n acest subiect este cercettoarea finlandez Johanna Palmio
[137]. Unul dintre studiile sale realizate n 2008 a avut drept obiectiv determinarea NSE i a
proteinei S-100 n pacienii cu

epilepsia lobului temporal i n cei cu epilepsie extratemporal.

Grupul de studiu a fost alctuit din 31 pacieni, dintre care 15 erau pacieni cu epilepsie de lob
temporal, iar 16 erau pacieni cu epilepsie extratemporal. n 21 de cazuri accesele au fost de tip
parial-complex. Nivelurile NSE i S100 au fost cuantificate n serul pacienilor la 0, 3,6,12,24
ore dup accesele convulsive. n epilepsiile de lob temporal, nivelurile medii ale NSE (ng/dl) au
constituit 8,36; 11,35; 13,48; 12,95; 10,33, corespunztor. n epilepsiile extratemporale
schimbrile nu au fost semnificative (p<0,3). Au fost nregistrate niveluri sporite ale markerilor
de injurie neuronal la pacienii cu epilepsie de lob temporal nu doar ca urmare a acceselor
tonico-clonice generalizate, ci i ca consecin a convulsiilor pariale complexe. Acest fapt a
permis autorilor s concluzioneze c epilepsia de lob temporal poate fi asociat cu injurii
neuronale cerebrale, reliefnd nc o dat rolul important al NSE ca instrument de diagnostic al
afeciunilor cerebrale [137].
Un studiu complex efectuat n 2012 de ctre Chun Wang et al. a avut drept obiectiv
cercetarea relaiei dintre nivelului enolazei specifice neuronale n ser i injuria neuronal la copiii
cu diverse tipuri de convulsii epileptice [188]. Autorii au efectuat studiul pe un grup de 190 copii
cu epilepsie, iar grupul de control a fost constituit din 64 copii sntoi. Copiii bolnavi au fost
mprii n grupuri, n dependen de categoriile convulsiilor manifestate, conform criteriilor

de

clasificare ale ILAE din 1981. Convulsiile au fost confirmate prin video EEG monitoring i a
fost colectat serul sangvin n decursul a 72 de ore dup accesele convulsive. Rezultatele au
consemnat nivele semnificativ sporite ale enolazei specifice neuronale n serul copiilor cu
epilepsie, prin comparaie cu grupul de control (P<0,001). Nivelul enolazei specifice neuronale a
fost considerabil mai nalt n grupul copiilor cu convulsii mioclonice [(32,426,62) ng/ml], prin
comparaie cu celelalte grupuri, cu excepia grupului de copii cu convulsii tonico-clonice
generalizate (P<0,062). Printre grupurile de copii cu alte categorii de convulsii nu au fost
depistate diferene semnificative (P0,05). A fost identificat o corelaie pozitiv dintre
36

nivelurile enolazei specifice neuronale n ser i schimbri ale traseului EEG (r=0,613; P<0,001).
Aceste date au condus la concluzia, c convulsiile epileptice conduc la injurie neuronal, nivelul
de enolaz specific neuronal atestat n ser aflndu-se ntr-un raport direct proporional cu
gravitatea injuriei.

Nivelurile deosebit de nalte de enolaz specific neuronal atestate n

grupurile de copii cu convulsii mioclonice i tonico-clonice, prin comparaie cu celelalte grupuri,

sugereaz o injurie neuronal sporit cauzat de aceste categorii de convulsii. Unele concluzii ale
acestei

cercetri, n particular cele privind importana enolazei specifice neuronale n calitate de

marker biochimic al injuriei neuronale n convulsiile epileptice la copii, sunt confirmate i prin
concluziile unui studiu anterior din 2010. n acest studiu, cercettorul chinez Hu X. et al. a
identificat o corelaie direct ntre nivelele sporite ale NSE i accesele epileptice sub form de
absen [ 99].
Rezultatele studiilor sumarizate supra atest importana enolazei specifice neuronale ca
marker specific biochimic n depistarea timpurie a injuriilor neuronale asociate convulsiilor
epileptice i ajustarea strategiilor de tratament aplicate.
De aceea am hotrt ca este binevenit studiul relaiei dintre nivelul crescut al NSE i
diferite tipuri de accese convulsive, precum i decurgerea epilepsiei, n scopul evidenierii unei
corelaiei dintre tipul acceselor, tipul epilepsiei, asocierea regresului cognitiv n grupul copiilor
de vrst mic.

1.6. Importana modelelor predictive n optimizarea managementului terapeutic al

epilepsiilor copiilor
Nectnd la o gam variat de preparate antiepileptice, din pcate, unii copii dezvolt
epilepsie rezistent la tratament. Acetia nu rspund la preparatele antiepileptice i continu s
fac convulsii. Farmacorezistena epilepsiei este definit ca eecul a 2 sau mai multe preparate
administrate consecutiv sau concomitent, n doze maximale, bine tolerate, pe parcursul a cel
puin 12 luni [114, 189]. Nu sunt date clare privind frecvena minim a acceselor convulsive,
nainte ca acestea s fie considerate rezistente la tratament. Unele studii sugereaz o frecven de
o criz pe lun, ali experi sunt de prerea c este necesar de cel puin o criz n ultimele 6 luni
[39, 110]. n final, decizia este primit de medicul ce trateaz bolnavul. n unele cazuri, o criz
convulsiv pe an este privit ca o epilepsie controlat medicamentos, dar totodat poate afecta
calitatea vieii pacientului (de exemplu interzicerea conducerii unui automobil). Pentru copii,

37

cteva accese pe an, n cadrul sindromului LennoxGastaut, sunt considerate ca crize controlate
medicamentos.
Depistarea precoce a copiilor care au un risc nalt de dezvoltare a rezistenei la tratament
este crucial. Selectarea unei metode alternative de tratament (diet ketogenic, intervenii
chirurgicale) ar preveni apariia sechelelor cognitive la aceti copii. Deasemenea, ar fi nlturate
efectele adverse ale supradozrii remediilor antiepileptice i ale polipragmaziei.
Durata administrrii preparatelor antiepileptice, pentru a defini farmacorezistena, a fost o
dilem timp de mai muli ani. Unui pacient cu o epilepsie diagnosticat recent i se iniiaz un
tratament cu un singur preparat, titrndu-se treptat doza pn la apriia efectului terapeutic sau
instalarea efectelor adverse. Ulterior, preparatul este substituit cu un alt remediu antiepileptic sau
este adiionat un al doilea anticonvulsivant. Unele studii relateaz o remisie timp de un an n
28% de cazuri n cazul administrrii a dou i mai multe preparate anticonvulsivante [91, 110,
189]. Determinarea precoce a rezistenei la tratament i a factorilor care predispun la aceasta
(predictorii) ar fi util pentru iniierea terapiei alternative, cum sunt dieta ketogenic i
interveniile chirurgicale cerebrale.
Factorii etiologici ai epilepsiei sunt diveri i dependeni de vrst. Berg, ntr-un studiu
prospectiv, a evideniat o farmacorezisten

la 50% din pacienii cu sindroame non-idiopatice

[38].
Autorul mai accentuiaz importana rezultatelor examinrilor neuroimagistice, ca factori
de prognostic pentru dezvoltarea farmacorezistenei. Astfel, perturbrile n examenul prin IRM
depistate la copiii cu epilepsie, ar fi nite factori incriminai pentru asocierea rezistenei ctre
terapia antiepileptic. Aici se includ anomaliile de dezvoltare cortical, dereglrile metabolice, n
special acelea care afecteaz substana cenuie (tulburri peroxisomale, mitocondriale), scleroza
mesial temporal, malformaii vasculare (arterio-venoase, hemangioame cavernoase), infecii,
leziuni traumatice i neoplasme (oligodendrogliome, tumori nuroepiteliale). i unele forme de
epilepsii, specifice vrstei mici, pot dezvolta farmacorezisten. Printre acestea se numr:
sindroamele Lennox Gastaut, West, Ohtahara, Dravet, Sturge Weber, Landau Kleffner [39, 189,
160, 56, 91].
Conform rezultatelor unor studii,

printre cei mai importani factori predictivi ai

farmacorezistenei se numr: vrsta la care au debutat accesele, cele mai multe studii sugernd
c n 66% debutul este n prima decad [198, 116]. Din datele altui studiu circa 53% dintre
accesele rezistente la tratament au avut un debut n primul an de via [91].
Ipoteza predispunerii ctre epileptogeneza a creierului imatur este susinut de debutul
precoce al crizelor convulsive, care ar cauza i rezisten la tratament [189]. Un alt factor
38

predispozant la farmacorezisten ar fi frecvena convulsiilor. n alte cercetri acesta este

considerat ca un factor independent. Kilaru S.et al. a remarcat relaia direct dintre tipul
accesului

epilepsia

refractar,

identificnd

asocierea

dintre

crizele

mioclonice

farmacorezisten [109]. n studiul lui Berg nu a fost identificat asocierea dintre aceste dou
[38]. n lucrrile lui Kwong et al. s-a stipulat ideea c incidena crizelor polimorfe (mioclonice,
spasmele infantile) este slab controlat de medicamentele administrate [116].
Un alt factor predictiv important ar fi asocierea de convulsii neonatale. Ele sunt asociate
cu focare epileptice induse de injuria neuronal din aceast perioad (asfixia, malformaiile
congenitale .a.) [116, 128].
Un istoric de status epilepticus, att la debut, dar nu numai, este de asemenea frecvent
asociat cu farmacorezistena. Dup unele studii, acesta ar sevi ca un factor independent [160,
110, 91]. Prezena statusului convulsiv, dup datele unor autori, ar accentua mai degrab
severitatea maladiei care provoac convulsiile [128, 189, 110, 56].
O alt asociere este remarcat n prezena acceselor febrile. Dar n cele mai multe studii
acestea se prezint ca un factor independent [128, 189, 110, 56].
Reteniile n achiziiile cognitive i motorii ar servi dup unele date ca un factor predictiv
pentru rezisten, studiile efectuate demonstrnd o corelare strns dintre acestea [160, 56, 116].
Unii autori raporteaz asocierea dintre prezena microcefaliei i rezistenei la tratament [198,
110]. Tot aceti autori sugereaz ideea c prezena anomaliilor focale la EEG ar fi asociate cu un
prognostic nefavorabil privind administrarea preparatelor antiepileptice.
Alt factor predictiv important ar fi prezena unor anomalii structurale la IRM sau CT
cerebral care, n majoritatea studiilor, ar sugera asocierea farmacorezistenei. n aceste studii, de
asemenea, este stipulat ideea c epilepsiile structural - metabolice se prezint ca factori
predictivi pentru dezvoltarea epilepsiei refractare [56, 116, 91].
innd

cont de datele literaturii studiate, este necesar perfectarea cunotinelor

suplimentare privind elucidarea particularitilor de diagnostic i a evoluiei clinice a epilepsiilor

copiilor de vrst mic n vederea optimizrii metodelor de tratament. Unul din obiectivele
importante ar servi evaluarea factorilor i precondiiilor cu rol n apariia epilepsiei la copii,
facilitnd

prognozarea individualizat a probabilitii de dezvoltare a maladiei. n vederea

amplificrii eficienei procesului de estimare a riscului se necesit elaborarea modelele de

prognostic al dezvoltrii epilepsiei la copii. Modelele predictive elaborate pot fi aplicate n
practica medical i impun o evaluare i monitorizare foarte atent a copiilor, n cazul crora se
atest cumularea mai multor factori predictori, precum i pentru identificarea timpurie a

39

rezistenei la tratamentul medicamentos, care ar sugera introducerea metodelor alternative de

tratament al epilepsiei.
n final, am putea conchide, c evidenierea factorilor cu efect predictiv i implicarea lor
n elaborarea modelelor predictive pentru farmacorezisten ar fi un punct forte n optimizarea
managementul terapeutic al acestor copii.

1.7. Concluzii la capitolul 1

1. Epilepsiile reprezint una dintre cauzele importante de morbiditate neurologic.
Studiile

analizate

(bazndu-ne

pe

au

demonstrat

definiia

importana

operaional

stabilirii corecte

modificat,

2014),

a diagnosticului

innd

cont

i de

manifestrile clinice particulare specifice unor sindroame epileptice ntlnite la copii

de vrst mic.
2. Cercetrile tiinifice relev rolul anticorpilor antifosfolipidici n cadrul epilepsiilor,
argumentndu-se importana lor n verigile patogenetice ale maladiei i interrelaia
acestora cu evoluia clinic a epilepsiei. Unele date empirice atest o interrelaie
dintre retardul neuropsihic asociat epilepsiei i prevalena Ac aPL, sugernd rolul
acestuia ca factor de prognostic n asocierea declinului cognitiv la pacienii cu
epilepsie.
3. Studiile consacrate evalurii rolului enolazei specifice neuronale atest importana
acesteia ca marker specific biologic n depistarea timpurie a injuriilor neuronale
asociate convulsiilor epileptice i ajustarea strategiilor de tratament aplicate. De
asemenea, analiza nivelului NSE poate facilita diagnosticul diferenial dintre accesele
paroxistice epileptice i paroxisme de alt genez.
4. Elaborarea unor metode matematice care ar permite evaluarea factorilor cu rol de
prognostic prezint o direcie modern de cercetare n diverse studii tiinifice,
inclusiv i n studiile pediatrice. Ele au o aplicabilitate practic prin prognozarea
individualizat a probabilitii de dezvoltare a maladiei. Studiile cercetate au relevat
importana

determinrii

farmacorezistenei

unui

ctre

ir

de

remediile

managementului terapeutic.

40

factori predictivi i pentru

antiepileptice,

contribuind

la

dezvoltarea
optimizarea

2. MATERIAL I METODE DE CERCETARE

2.1. Caracteristica general a studiului: lotul de cercetare, etapele i design-ul

cercetrii
Pentru realizarea scopului i a obiectivelor cercetrii propuse am ales ca protocol
metodologic efectuarea unui studiu analitic caz-control care a inclus 108 copii cu epilepsie cu
vrstele cuprinse ntre 1-36 luni (vrsta medie 18,51,2 luni). Copiii au prezentat diverse tipuri de
convulsii, de etiologie variat, spitalizai n secia de neuropsihiatrie i epileptologie n perioada
anilor 2007- 2011. Lotul martor a inclus 108 de copii , fr accese convulsive, condiionat
sntoi (vrsta medie 16,41,4 luni). n studiu au fost inclui acei copii care au manifestat cel
puin 2 accese neprovocate pe parcursul de cel puin 24 de ore, stabilindu-se diagnosticul de
epilepsie (ILAE). Copiii cu accese acute simptomatice, care au fost definite ca convulsii n
timpul unei injurii sistemice sau ntr-o asociere cu o injurie neurologic sistemic la scurt timp
au fost exclui din studiu [37]. Tipul epilepsiei i tipurile acceselor convulsive au fost clasificate
conform recomandrilor

ILAE

[40].

Factorii importani din clasificare au inclus tipul

convulsiilor, bazat pe semiologia descriptiv, rezultatele EEG, schimbrile obinute din tehnicile
imagistice (CT, IRM), funcia cognitiv, precum i unele sindroame speciale dependente de
vrst. Pentru fiecare caz epilepsia a fost clasificat n dependen de modul de prezentare a
acceselor (generalizate, focale, polimorfe) i dup etiologia acestora (genetice (idiopatice),
structural- metabolice (simptomatice) i necunoscute (criptogene)).
Bazndu-ne pe recomandrile ILAE [40] accesele convulsive au fost clasificate n
urmtoarele categorii: (a) focale, (b) generalizate (absene, tonice, clonice, tonico-clonice,
mioclonice, atonice) [40]. Un grup aparte au constituit accesele polimorfe (neclasificabile) i
spasmele infantile.
Pentru determinarea numrul necesar de uniti de observaie pentru studiu caz-control a
fost utilizat urmtoarea formula:
2 Z Z P 1 P
1

1 f
Po P1 2
2

(2.1)

unde:

41

P0 proporia expuilor din populaia general. Conform datelor statisticii oficiale, cota
copiilor cu epilepsie fr tulburri mintale este de 25,9% (a. 2012) (0,259).
P1 - valoarea estimat a proporiei expuilor din grupul cazurilor.
P1 = P0 *RP / 1 + P0 * (RP - 1)

(2.2)

unde
RP probabilitatea rezultatului studiat printre subiecii expui mprit la probabilitatea
rezultatului studiat printre subiecii care nu au fost expui, se specific de cercettor i este egal
cu 3.
P1 = P0 *RP / 1 + P0 * (RP - 1) = 0.259 * 3 / 1+0.259 * (3 1) = 0.512

(2.3)

P = (P0 + P1 )/2=0.3855
Z valoarea tabelar
Z valoarea tabelar
Cnd pragul de semnificaie este de 5%, atunci coeficientul Z =1.96
Cnd puterea statistic a comparaiei este de 0.05, atunci coeficientul Z = 1.65
Introducnd datele n formul, obinem:
2 1.96 1.65 0.3855 0.6145
96
0.259 0.5122
2

(2.4)
Lund n consideraie rata de abandonare a cercetrii, care este permis pn la 10,0%
(f=0.1) numrul de pacieni corectai va constitui 107. De ctre noi au fost acumulate 108 cazuri.
Selectarea pacienilor pentru lotul de cercetare s-a efectuat conform criteriilor expuse mai
jos.
Criterii de includere:
1.

copii cu diagnosticul de epilepsie;

2.

vrsta (1-36 luni);

3.

lipsa

semnelor

caracteristice

unei

afeciuni

sistemice,

conjunctiv, unor afeciuni reumatice, unor afeciuni alergice;

4.

schimbri specifice la examenul EEG (dar nu obligatoriu).

42

maladiilor

esutului

Criteriile de excludere:
1.

convulsii febrile neasociate cu accese afebrile;

2.

convulsii neonatale;

3.

vrsta > 36 luni;

4.

convulsii simptomatice
acute
(n
traumatisme
cranio-cerebrale
meningoencefalite, ictusuri i alte injurii sistemice acute).

acute,

Copiii care au manifestat numai 2 accese convulsive neprovocate, care ulterior nu s-au
mai repetat, de asemenea au fost inclui n studiu. Prinii au fost informai privind scopul
studiului i acetia i-au dat acordul informat.
Copiii lotului de control au fost selectai n baza consimmntului informat al prinilor
din incinta seciei consultative a policlinicii nr. 2. Copiii din acest grup aveau aceeai structur
dup vrst i sex ca i cazurile studiate. Ei au fost interogai n baza chestionarului elaborat, au
fost examinate i cartelele individuale pentru evaluarea dezvoltrii acestora. Copiii la care
examinarea clinic i neurologic nu a evideniat careva modificri patologice

au fost selectai

pentru includerea n lotul de control.

Pentru a caracteriza particularitile evoluiei clinice, pacienii din lotul de studiu au fost
supui unui program amplu de examinare clinic i paraclinic n conformitate cu schema de
studiu (Figura 2.1.). Copiilor li s-a efectuat anchetarea anamnestic, examen clinic standard,
testarea Denver II, examen neurologic dup Amiel-Tison, determinarea nivelului anticorpilor
antifosfolipidici i a enolazei specifice neuronale, EEG, CT i IRM cerebral.
Caracteristica general a pacienilor din lotul de cercetare este redat n Tabelul 2.1.
Structura dup vrst a copiilor din lotul de studiu a fost urmtoarea: 23 copii
(21,23,8% ) aveau vrsta cuprins ntre 1-3 luni; 11 copii (10,22,9%) - 3-6 luni; 16 copii
(14,83,4%) - 6-9 luni; 27 copii (253,6%) - 9-12 luni; 20 copii (18,513,8) - 12-18 luni; 11
copii (10,22,9%) - 18-36 luni. n lotul de control cu vrstele cuprinse ntre 1-3 luni au fost 24
copii (22,23,99%). Grupurile de copii cu vrstele de 3-6 luni, 6-9 luni, 9-12 luni au inclus cte
15 pacieni (13,83,32%). Cu vrstele cuprinse ntre 12-18 luni au fost 18 copii (16,63,58%),
iar ntre 18-36 luni s-au remarcat 20 copii (18,53,74%). Repartiia dup sexe a fost urmtoarea
n grupul de studiu: 61 biei la 47 fetie (56,54,77% vs 43,54,77%, p>0,05), iar n lotul de
control:

49 bieei (45,0%7,04%,) i 59 (55,0%6,25%) fetie. Loturile de copii au fost

omogene dup vrst i sexul pacienilor (p>0,05).

43

Dup vrsta de debut a acceselor au predominat accesele care au debutat n prima lun de
via (35,24,6%), debutul ntre 6-12 luni a fost ntlnit la 26,94,3%, iar la 3-6 luni au debutat
21,33,9% din accese.
De asemenea, din datele de mai sus putem remarca c dintre copiii din lotul I de studiu,
au manifestat convulsii pariale 494,8 % copii, accese generalizate - 39,84,7% copii, iar accese
polimorfe 11,13,0% copii.
Tabelul 2.1. Caracteristica general a pacienilor din lotul de cercetare
Caracteristica general

Pacienii (n=108)

Vrsta medie (luni)

18,51,2

Sex
fat
biat

47 (44,07,24%)
61 (56,06,36%)

Accese pariale

53 (49,14,81%)

Accese generalizate

43 (39,84,71%)

Accese polimorfe i spasme

12 (11,13,02%)

Asociere de retard n dezvoltarea neuropsihic

Cognitiv/verbal
Motor
Combinat
Status epilepticus la debut

46 (42,64,8%)
40 (374,6%)
31 (28,74,3%)
26 (24,07%)

Etiologia
Genetic
Structural/metabolic
Necunoscut
Convulsii febrile ce au precedat accesele afebrile

17 (15,72,5%)
41 (38,04,67)
50 (46,34,80)
19 (17,63,5%)

Schimbri n examenul prin CT sau IRM cerebral

Da
Nu

29 (29,54,2%)
69 (70,44,7%)

Tratamentul de baz a constat din administrarea preparatelor antiepileptice, preponderent

sub form de sirop, care au fost difereniate n dependen de tipul crizei. Monoterapia cu
Carbamazepin 20 mg/kg a fost aplicat la 40 de copii; Valproat de sodium 20-30 mg/kg a fost
administrat la 36 de copii, iar politerapia (Clonazepam 0,05 mg/kg, Fenobarbital 5 mg/kg,
Lamictal 1mg/kg) a fost aplicat la 32 de copii. De menionat, c selectarea copiilor s-a efectuat
pe principiul voluntariatului, respectiv, dup informarea prinilor sau tutorelui despre condiiile
44

acestui studiu, ei au semnat o declaraie de consimmnt de participare benevol la cercetare, cu

posibilitatea de a o abandona la orice etap fr condiionri.

Copii (n=216)
Lot de baz:
(n=108) copii cu
epilepsie

Chestionarea

Lot de control:
(n=108) copii
condiionat
sntoi

condiionat
sntoi
EEG (n=108)

CT i IRM
cerebra-l

Neusonografie

Evaluarea NSE

Testarea
Denver
II,examen
neurologic
AmielTison

(n=98)

(n=82)

i Ac aPL
(n=108)

(n=108)
Analiza statistic a datelor

Evaluarea precondiiilor i a factorilor cu rol n manifestarea clinic,

aprecierea particularitilor clinico-evolutive i rezultatelor
investigaiilor paraclinice

Copii cu epilepsie
medicamentos

Copii cu epilepsie
farmacorezistent(n=34)

Etapa II

controlat (n=74)

(
Evidenierea factorilor predictivi pentru dezvoltarea
farmacorezistenei ctre remediile antiepileptice i prelucrarea
statistic a datelor

Fig. 2. 1. Design-ul studiului

45

2.2. Metodologia aplicat pe itinerarul cercetrii

Metodele generale de cercetare utilizate au fost urmtoarele:
1. clinica;
2. paraclinic (neurofiziologic, imagistic, de laborator);
3. epidemiologia analitic;
4. matematic.
Metodele de acumulare a datelor primare

Centrul Naional de Management n Sntate;

Chestionar structurat din 7 compartimente;

Datele fielor de observaie;

Datele fielor de ambulator.

Pentru aprecierea unor indicatori epidemiologici ai epilepsiilor pe parcursul anilor 20072013, am folosit datele colectate de la Centrul Naional de Management n Sntate. Astfel, au
fost analizai indicatorii de inciden i prevalen att la nceputul anilor de studiu, ct i la
finalul acestora. Aceti indicatori au fost clasificai n 5 grupe n dependen de valorile
incidenei i prevalenei pe parcursul anilor studiai: foarte jos, jos, mediu, nalt i foarte nalt i
repartizai dup raioanele Republicii Moldova. A fost efectuat i o prognozare a evoluiei
acestor nivele ctre anul 2018.
Chestionarul clinico-anamnestic a fost utilizat pentru intervievarea prinilor din loturile
de cercetare i cel de control. Chestionarul a fost structurat pentru etapa cercetrii (caz-control)
astfel nct s permit cumularea rezultatelor necesare i a inclus o serie de ntrebri. Acest
chestionar a fost completat selectiv pentru fiecare copil eligibil. Metoda standard de intervievare
a mamei i copilului a dat posibilitatea de a extrage factorii predispozani de apariie a epilepsiei,
iar transferul de informaie a fost efectuat din documentaia medical. Pentru elucidarea
precondiiilor i a factorilor cu rol n manifestarea clinic a epilepsiei s-a cercetat anamneza
eredocolatereral, factorii care ar fi putut aciona n perioada prenatal, perinatal i postnatal.
n cadrul analizei au fost comparai diveri factori i precondiii cu aprecierea riscului atribuibil
(RA) i riscul probabilitilor (RP) cu ierarhizarea ulterioar a acestora.
n compartimentul dedicat descrierii acceselor convulsive s-a menionat tipul accesului
(generalizat

sau

parial),

debutul,

frecvena,

antiepileptic.

46

durata

acceselor,

rspunsul la tratamentul

Dup extragerea datelor, toate chestionarele completate au fost supuse verificrii

cantitative i calitative. Datele analizate au fost codificate, ceea ce a permis unificarea prelucrrii
statistice.
Testul Denver II (Denver Developmental Screening Test) a fost utilizat n ambele loturi
(Figura 2.2). El face parte din categoria testelor screening, fiind creat de autorul american
K.W.Frankenburg. Deviaiile n dezvoltarea copiilor mici sunt destul de dificil de detectat prin
examinri fizice de rutin, avnd n vedere faptul c acetia, deseori, nu manifest niciun semn
exterior de ntrziere n dezvoltare. Aceste semne urmeaz a fi detectate ct mai curnd posibil.
Testul este utilizat pentru evaluarea performanei copilului n realizarea unor sarcini potrivite
vrstei sale. El const din 125 de itemi aranjai n patru seciuni cu scopul de evaluare a copilului
n patru direcii: personal-social (PS), motor fin-adaptiv (FMA), limbaj (L), motor grosier (GM)
(anexa 5). Scorul pentru fiecare item este notat pe bar, lng linia de marcaj. Sunt utilizate
urmtoarele scoruri: P (pass) pentru promovare - copilul a realizat cu succes itemul sau persoana
care are grij de copil a relatat c acesta l poate realiza; F (fail) pentru nepromovare; NO (no
opportunity) - copilul nu a avut ocazia de a realiza itemul din mai multe motive; R (refuse) copilul refuz s abordeze itemul respectiv. Astfel, n dependen de rezultatele obinute
interpretarea testului a fost:
a. Test normal (fr ntrzieri i maxim o atenionare);
b. Test suspect (dou sau mai multe atenionri i/sau una sau mai multe ntrzieri;
c. Test netestabil (refuz pentru unul sau mai muli itemi, recomandndu-se testarea
repetat peste 1-2 sptmni).
Testul Denver II ne-a permis destul de rapid s evalum abilitile neuropsihice i motorii
att n grupul de studiu, ct i n grupul de control. Ulterior, copiii din grupul de studiu au fost
supui unui examen neurologic mai complex (Figura 2.2).

Fig. 2. 2. Kitul pentru efectuarea testrii Denver II

47

Examenul neurologic a fost evaluat dup Amiel Tison i Gosselin. Examinarea detaliat
este divizat n patru capitole:
I. Date generale despre copil;
II. Examinarea la 1-9 luni;
III. Examinarea la 10-24 luni;
IV. Examinarea de la 24 luni n sus.
Examenul cuprinde

serie de parametri importani pentru evaluarea dezvoltrii

neuropsihice a copilului: examinarea strii de contiin, examinarea nervilor cranieni i, n

special, a reflexului de urmrire a obiectelor, examinarea micrilor faciale i extraoculare,
simetria fantelor palpebrale, diferenele de mrime a globilor oculari, prezena de teleangectazii
conjunctivale, starea pupilelor, examenul reflexului fotopupilar. A fost msurat perimetrul
cranian, au fost evaluate simetria i caracterul micrilor membrelor, reflexele osteotendinoase
superioare i inferioare, prezena reflexelor patologice, tonusul muscular, achiziiile motorii,
achiziiile verbale. O atenie deosebit a fost acordat reflexelor tranzitorii (att persistena, ct i
dispariia acestora peste limitele de vrst). De asemenea, a fost apreciat starea de alert, de
inspectare a mediului nconjurtor i de afectivitate la copiii mai mici de 3 luni. S-a mai evaluat
prezena stigmelor genetice, a modificrilor de culoare i textur a prului. Fiecare item analizat
se codifica cu cifrele 2,1,0. Scorul 0 indic un rspuns normal la vrsta corespunztoare
examinrii. Scorul 1 indic un rezultat moderat anormal la vrsta studiat, iar scorul 2 indic un
rezultat definitiv anormal.
Examenul EEG. Activitatea electric nregistrat de electrozii plasai pe suprafaa
scalpului reflect sumarul potenialului excitator i inhibitor postsinaptic n dendriii neuronilor
piramidali.
EEG a fost examenul de rutin utilizat n rndul copiilor cu accese, ajutndu-ne s
difereniem dac paroxismele prezente sunt epileptice sau au caracter neepileptic, tipul acceselor
convulsive (pariale, generalizate), am putut determina schimbrile specifice anumitor tipuri de
sindroame epileptice. n clasificarea modificrilor epileptiforme ne-am condus de Clasificarea
clinic i electroencefalografic revizuit din 1981 a convulsiilor epileptice (ILAE) [60]. Ca
patterne epileptiforme la EEG au fost considerate spike-urile (vrfurile), complexurile vrf-und
i complexurile spike-unda lent. A fost utilizat la cei 108 copii din lotul de studiu.
Pentru investigare a fost utilizat electroencefalograful 3 cu 16 canale,
utilizndu-se att programa monopolar, ct i bipolar. La necesitate, n cazurile mai dificile, a
fost efectuat monitoring EEG la centrele Excellence i la Centrul Republican de Epileptologie
din or. Chiinu.
48

Neurosonografia s-a utilizat pentru a vizualiza poriunile centrale i posteroinferioare ale

creierului. Ea a fost efectuat la 82 (75,94,1%) copii, prezentnd o investigaie de rutin,
selectndu-se doar copiii la care fontanela anterioar era deschis. Hemoragiile intracraniene
depistate s-au caracterizat prin arii de ecogenitate sporit n zona matricii germinale a
ventricolilor sau chiar n parenchimul cerebral adiacent. Unele malformaii cerebrale de
asemenea au putut fi vizualizate i diagnosticate prin neurosonografie (porencefaliile, agenezia
corpului calos). A putut fi stabilit i diagnosticul de proces de volum intracerebral prin examenul
ultrasonografic. Investigaia a fost efectuat la ecograful ALOKA 630, folosind transductori
liniari cu frecvena de 5Hz. Dintre toi copiii examinai, anomalii au fost depistate la 35 de copii
(32,44,50%).
Tomografia computerizat i IRM cerebral a fost utilizat cu scopul determinrii
unor modificri structurale, care ar identifica etiologia acceselor convulsive. A fost utilizat
computer tomograful SOMATOM ARTX Siemens, de care dispune IMC. De acest tip de
examinare au beneficiat 71 (65,744,7%) de copii. IRM cerebral a fost efectuat la 27
(256,4%) copii, determinndu-se o serie de anomalii structurale cerebrale, care ne-au ajutat la
stabilirea diagnosticului de epilepsie structural (simptomatic).
IRM cerebral a fost efectuat la aparatul PICKER CARD STAR (1998) n procedur
uzual.
Evaluarea titrului de anticorpi antifosfolipidici i a enolazei specifice neuronale
Pentru realizarea acestui scop, de la copiii din lotul de studiu i cel de control a fost
recoltat 3 ml de snge venos, care a fost centrifugat i congelat la temperatura de -20C. Ne-am
strduit ca diferena de timp dintre ultima convulsie i venopuncie s fie ct mai mic (cel mult
24

ore),

sau chiar s urmeze direct ultimul acces. Pentru determinarea anticorpilor

antifosfolipidici s-a folosit testul imunofermentativ pentru indentificarea anticorpilor clasei Ig G,

anticardiolipin n ser (BL Diagnostika, cat.no.:5B29L). Acest test este bazat pe analiza
imunofermentativ pe faz solid. Stripele constau din lunci, care sunt imbibate cu o mixtur
alctuit din fosfolipide purificate cu sarcin negativ. Ca factor de legtur servete beta 2glicoproteina I (apolipoproteina H). Funcia ei n organismul viu const n inhibarea verigii de
coagulare intrinsec, deci are o importan pentru coagularea sngelui. In vivo ea se leag cu
particulele care posed ncrctur negativ: fosfolipide, heparina, lipoproteine.
La iniierea procedurii serul sau plasma sunt diluate n raportul 1:100 cu substan
tampon. Pacientul nu trebuie pregtit pentru aceast procedur. Sngele este colectat i se separ
serul de plasm prin centrifugare. Metoda este bazat pe formarea complexului antigen-anticorp

49

(sandwich), n cteva etape cu formarea unei reacii enzimatice de colorare a produsului (apare n
cel puin 30 min). Ca valori normale sunt considerate cele mai mici de 10 GPL/ml.
Pentru determinarea enolazei specifice neuronale s-a utilizat testul NSE ELISA (EIA4610). Metoda dat reprezint o metod imunoenzimatic calorimetric n determinarea
cantitativ a concentraiei enolazei specifice n ser (2-fosfo-D-glicerat hidrolaza), care este o
izoenzim ce face parte din familia enolazelor. Utilizarea clinic a acestui test este n scopul
confirmrii diagnosticului de tumori neuroendocrine sau se utilizeaz n cazurile de afeciuni
neuronale sau traume cerebrale. Testul dat se bazeaz pe conjugarea enolazei neuron specifice cu
doi anticorpi monoclonali, unul imobilizat fiind pe microplanete, altul fiind conjugat cu
peroxidaza ce se utilizeaz pentru aceast procedur. Intensitatea colorrii este direct
proporional cu concentraia enolazei. Valorile normale ale acesteia sunt 0-12 ng/ml, iar cele
patologice sunt cele mai mari de 12 ng/ml.

2.3. Metodele de evaluare statistic pentru aprecierea rezultatelor

Analiza datelor a fost realizat utiliznd programele Statistica 7.0 (Statsoft Inc) i EXCEL
cu ajutorul funciilor i modulelor acestor programe. Prelucrarea statistic ne-a permis calcularea
ratelor, valorilor medii, indicatorilor de proporie. Analiza datelor s-a realizat prin metoda
statisticii descriptive, cu evaluarea mediei aritmetice (M), testele de semnificaie a indicilor
numerici prin intermediul criteriului t- Student. O diferen veridic se atest dac coeficientul de
semnificaie statistic p are valori mai mici de 0,05.
COMPARAREA STATISTIC

tcalc.

M1 M 2
D

D
ES12 ES 22

(2.5)

unde:
t = testul de semnificaie;
D = diferena dintre valorile medii sau procentuale;
D = eroarea diferenei.
Stabilim apoi valoarea lui "t tabelar" n felul urmtor: dac numrul frecvenelor celor
dou eantioane depete suma de 120 atunci valoarea lui "t tabelar" o cunoatem ca fiind 1,96
pentru un p = 0,05 (5%); 2,58 pentru un p = 0,01 (1%) sau 3,29 pentru un p = 0,001 (0,1%).
50

"t calculat" > "t tabelar" = diferena semnificativ statistic. Dac din contra, valoarea lui
"t calculat" este mai mic dect valoarea iui "t tabelar", atunci diferena dintre cele dou medii
sau dintre cele dou probabiliti este nesemnificativ din punct de vedere statistic.
Pentru determinarea legturii dintre unele semne clinice i investigaii de laborator au
fost folosii indicatorii de corelaie care ne-au permis stabilirea diferitor grade de corelaie.
Analiza de corelaie ntre variabilele continue s-a efectuat prin determinarea coeficienilor de
corelaie Pearson (cnd variabilele erau aproximativ normal distribuite) i Spearman (n caz c
variabilele nu sunt normal distribuite sau sunt de ordine).

rxy

d d
d d
x

2
x

y
2
y

(2.6)

unde:
rxy - coeficientul de corelaie;
dx dy - suma produselor dintre abaterile de la media aritmetic a valorilor frecvenelor
celor dou fenomene (x i y) ce se coreleaz;
dx 2 - suma ptratelor abaterilor de la media aritmetic a valorilor frecvenelor
fenomenului x;
dy 2 - suma ptratelor abaterilor de la media aritmetic a valorilor frecvenelor
fenomenului y.
n medicin ntlnim, de regul, valori ale coeficientului de corelaie cuprinse ntre 1 i
+1. Valoarea coeficientului de corelaie cuprins ntre 1 denot o corelaie foarte puternic ntre
fenomene; valoarea coeficientului de corelaie cuprins ntre 0,99 i 0,70 denot o corelaie
puternic; valoarea coeficientului de corelaie cuprins ntre 0,69 i 0,30 denot o corelaie
medie ntre fenomene; valoarea coeficientului de corelaie cuprins ntre 0,0 i 0,29 exprim
existena unei corelaii slabe ntre fenomene; valoarea coeficientului de corelaie 0 denot c
legtura dintre fenomene n mod practic poate fi considerat inexistent, iar fenomenele studiate
evolueaz independent unul de altul.
Calculul raportului probabilitilor (RP) pentru evaluarea gradului de asociere a
factorilor genetici i de mediu n realizarea maladiei a fost efectuat n baza formulei:

RP

a / c ad

b / d bc

(2.7)
51

unde:
a numrul subiecilor din lotul de baz care au fost expui factorului de risc;
b numrul subiecilor din lotul de baz care nu au fost expui factorului de risc;
numrul subiecilor din lotul de control expui factorului de risc;
d numrul subiecilor din lotul de control care nu au fost expui factorului de risc.
n cazul n care RP=1, concluzionm c factorul de expunere este indiferent producerii
maladiei; dac RP >1, atunci expunerea reprezint un factor de risc n cazul bolii respective (1,21,6 - risc redus/ 1,7-2,5- risc moderat/ >2,5 - risc nalt); atunci cnd RP <1, spunem c expunerea
reprezint un factor protector n cazul bolii respective (0,0-0,3 - factor de protecie puternic/
0,4-0,5 - factor de protecie moderat/ 0,6-0,9 - factor de protecie redus).
Fracia atribuibil sau ponderea riscului atribuibil (RA%), care reprezint efectul
unui factor n grupul expus sau proporia maladiei n grupul celor expui care se datoreaz
expunerii, a fost calculat dup formula:

RA%

Px( RP 1 )
100
1 Px( RP 1 )

(2.8)

unde:
RA% - ponderea riscului atribuibil;
RP raportul probabilitilor;
Px expunerea populaiei la factorul de risc Px= c/(c+d).
Pentru determinarea eficacitii tratamentului i factorilor de risc n baza Tabelului de
contingen 2x2 sunt calculai RR (riscul relativ), I (intervalul de ncredere), x2 (chi-patrat),
NTN (numrul de tratamente necesare) etc.
Rezultatele obinute vor fi prezentate prin diferite tipuri de tabele, grafice i diagrame.
A fost efectuat prognozarea evoluiei incidenei i prevalenei prin epilepsie la copii
utiliznd metoda regresiei liniare. Rezultatele finale au fost calculate n conformitate cu
formula:
V = a + b*x

V * (X
a
n (X

(2.9)

2
2

) X * XV

(2.10)

) ( X) 2

52

n XV X * V

(2.11)

n ( X 2 ) ( X) 2

unde:
X numrul de ordine ai anilor;
V nivelul incidenei;
V indicele teoretic al incidenei.
Metoda regresiei logistice a fost aplicat pentru estimarea influenei unor anumii factori
studii asupra riscului de dezvoltare a maladiei i a rezistenei la tratament. Analiza regresional
permite i construirea modelului statistic de prognozare a probabilitii instalrii evenimentului
n baza criteriilor disponibile (n studiul nostru acestea au fost factorii de risc i unii factori
privind evoluia clinic a maladiei). Rezultatul analizei logistice regresionale este calculul
coeficienilor de regresie b0 , b1 , b2 bi din formula:
y = 0 + 1 x 1 + 2 x 2 ++ ix i

(2.12)

unde:
x 1 x i variabile independente (factorii de prognostic);
y - logaritmul natural al raportului probabilitilor pentru evenimentul studiat.
Probabilitatea acestui eveniment P pentru fiecare subiect al cercetrii poate fi calculat
dup formula:

ey
P
1 ey

(2.13)

unde:
e - constanta matematic, egal cu 2,72.
Prelucrarea statistic a materialului a fost efectuat cu aplicarea setului de programe
statistice SPSS v18.0, QUANTO v1.2, Review Manager (RevMan) v5.1, GMDR software Beta
0.9.

53

2.4. Concluzii la capitolul 2

1. ntru realizarea obiectivelor cercetrii a fost efectuat un studiu analitic caz-control.
Cercetarea a fost efectuat pe un lot de 108 copii cu epilepsie i un lot de control, care
a inclus 108 copii de aceeai vrst, condiionat sntoi.
2. Metodele generale de cercetare (clinice, neurofiziologice, imagistice), precum i o
serie de investigaii specifice (evaluarea nivelului anticorpilor antifosfolipidici i a
enolazei specifice neuronale n ser) au elucidat particularitile aspectelor clinice i
paraclinice la copiii cu epilepsie.
3. Studiul epidemiologic a inclus analiza indicatorii de inciden i prevalen att la
nceputul, ct i la finalul anilor de studiu, iar

prin metoda regresiei liniare au fost

prognosticate valorile acestora ctre finele anului 2018.

4. Metoda regresiei logistice a fost aplicat pentru estimarea influenei unor precondiii
i factori studiai asupra riscului de dezvoltare a maladiei, cu elaborarea modelelor
predictive, precum i a prognosticrii rezistenei la tratamentul medicamentos.

54

3. PARTICULARITILE EVOLUIEI CLINICE I REZULTATELE

EXAMINRILOR EFECTUATE

3.1. Specificul evoluiei clinice a epilepsiei la copiii de vrst mic

Unul din scopurile lucrrii date a fost studiul evoluiei clinice a epilepsiilor la copiii de
vrst mic. Limitele de vrst ale pacienilor inclui n studiu au fost expuse n criteriile de
includere ale pacienilor. Evaluarea mediului de reedin (rural, urban) nu a fost un scop al
studiului dat, deoarece importana acestuia nu este relevant.
Cei 108 de copii din lotul de studiu (lotul I) au avut vrsta cuprins ntre 1 lun - 36 luni
(vrsta medie 18,51,2 luni), iar repartiia dup sexe a fost urmtoarea: 61 biei la 47 fetie
(56,54,77% vs 43,54,77%, p>0,05) (Figura 3.1).

100
80

43,5

55,5

p>0,05

60
40

fetie
biei

56,5

44,5

20
0
lot de studiu

lot de control

Fig. 3. 1. Structura loturilor pacienilor n funcie de sex (%).

Grupul de referin a fost constituit din 49 bieei (45,0%7,04%,) i 59 (55,0%6,25%)
fetie, cu vrsta medie de 16,41,4 luni. Loturile studiate de copii au fost omogene dup vrst i
sexul pacienilor (p>0,05).
Ambele loturi au fost omogene dup structura de vrst a pacienilor inclui n studiu
(p>0,05). Cei mai muli dintre acetia (27 copii) au avut vrstele cuprinse ntre 9-12 luni
(25,03,64%). La 23 de copii (21,23,84%) limitele de vrst au constituit 1-3 luni. Cu vrstele
cuprinse ntre 12-18 luni au fost descrii 18,53,80% din copii, iar 16 pacieni (14,83,41%) au
constituit grupul cu vrstele cuprinse ntre 6-9 luni. Cte 11 copii (14,83,41%) au avut limitele
de vrst cuprinse consecutiv ntre 3-6 luni i 18-36 luni. Analiza repartiiei dup vrst nu a notat
diferene semnificative ntre loturile studiate (Tabelul 3.1).

55

Tabelul 3. 1. Repartiia copiilor n funcie de vrst (abs.,%)

Vrsta
(luni)
1-3

Abs.
23

3-6

11

10,22,93

6-9

16

9-12

Lotul I
PES%
21,23,84

Lotul II
PES%
22,23,99

>0,05

15

13,83,32

>0,05

14,83,41

15

13,83,32

>0,05

27

25,03,64

15

13,83,32

<0,05*

12-18

20

18,53,80

18

16,63,58

>0,05

18-36

11

10,22,93

20

18,53,74

>0,05

Abs.
24

Vrsta de debut a acceselor epileptice joac un rol foarte mare n dezvoltarea ulterioar a
copilului. n literatura de specialitate se stipuleaz ideea c cu ct este mai mic vrsta la care au
aprut crizele epileptice, cu att este mai nalt riscul de recuren a acestora i de dezvoltare a
unui retard psiho-motor pe viitor.
Examenul vrstei de debut a crizelor a constatat c cel mai frecvent crizele au debutat n
perioada neonatal a copilului (35,24,6%), n grupul copiilor de 3-6 luni s-a determinat o
frecven de 21,33,9%, iar la vrsta de 6-12 luni - 26,94,3%. Debutul acceselor dup vrsta de
1 an a fost raportat doar n 5 cazuri (4,61,8%).
Astfel este remarcat o frecven nalt a debutului acceselor convulsive nc din
perioada neonatal (Tabelul 3.2)
Tabelul 3. 2. Vrsta de debut a convulsiilor pacienii din lotul de cercetare (abs.,%)
Vrsta

Valoarea abs.

PES%

0-1 lun

38

35,24,6

1-3 luni

13

12,03,1

3-6 luni

23

21,33,9

6-12 luni

29

26,94,3

>12 luni

4,61,8

Frecvena nalt a debutului acceselor n perioada neonatal este n concordan cu datele

raportate pe plan mondial, unde se remarc o frecven mare a convulsiilor n primul an de via,
n special n prima lun de via [87, 117].
explicat

prin

complicaiile

perioadei

Apariia crizelor n prima lun de via poate fi

perinatale

(EPHI,

traumatisme

natale,

infeciile

intrauterine, infecii SNC .a.) [87]. De asemenea n perioada neonatal alturi de convulsii
56

debuteaz i semnele clinice ale unor sindroame genetice, ale unor anomalii de dezvoltare
cerebrale, precum i ale unor sindroame epileptice specifice.
Ne-am propus s examinm particularitile evoluiei clinice ale epilepsiilor la copii, n
special: tipul accesului, frecvena, durata lui, tipul epilepsiei.
Convulsiile au fost divizate n: pariale, generalizate tonico-clonice, mioclonii, absene,
tonice, clonice, atonice i polimorfe. Convulsiile polimorfe au inclus combinarea la acelai copil
a mai multor tipuri de accese convulsive, inclusiv i spasmele infantile.
Analiza tipului crizelor din studiul nostru a estimat c cel mai frecvent au fost remarcate
accesele pariale la 53 de copii (49,14,8 %).
Crizele pariale au fost urmate dup frecven de convulsiile tonice - 12 cazuri
(11,13,0%) i de cele polimorfe - 12 cazuri (11,13,0%). Convulsiile clonice au fost semnalate
la 11 copii (10,12,8%), fiind urmate de convulsiile atonice ntlnite n 8 cazuri (7,42,5%). La 7
copii (6,42,3%) au predominat accesele generalizate tonico- clonice. Miocloniile au avut o
frecven de 3,71,8%, iar absenele de 0,90,9%. (Figura 3.2).

Fig. 3. 2. Structura acceselor epileptice la copiii din lotul I (%).

Este important de a fi menionat dificultatea n diagnosticarea acceselor pariale la
copiii de vrst mic. Nu a fost posibil evaluarea fenomenelor psihice i a celor somatosensorii
la copiii din lotul de studiu din cauza dificultii de relatare a fenomenelor date. Manifestrile
clinice ale acestora sunt foarte diferite, subtile, greu de remarcat i de difereniat de alte
fenomene paroxistice.
n studiul nostru cel mai frecvent au fost observate fenomenele motorii (45,3%) i
fenomenele adversive (28,3%). Mai rar au fost determinate fenomenele vegetative (11,3%), iar
n 15,1% au fost constatate semnele automatismului oral (Figura 3.3).

57

Fig. 3. 3. Frecvena manifestrilor clinice ale acceselor pariale (%).

Dintre fenomenele motorii ntlnite au predominat cele faciale (9,4%), ale unui membru
(11,3%), ale ambelor membre (7,5%), ale unei pri a corpului (16,9%). Dintre fenomenele
vegetative s-a menionat: midriaza (1,8%), paloarea tegumentelor (1,8%), apneea (3,7%),
tahipneea (3,7%). Automatismele au fost caracterizate prin fenomene de sugere (5,6%), nghiire
(3,7%), masticaie (5,6%) (Tabelul 3.3).
Tabelul 3. 3. Structura manifestrilor clinice ale acceselor pariale la copiii din lotul I (abs.,%)
Manifestrile clinice

Abs.

PES %

1. Fenomene motorii (tonice sau clonice)

Fa
Un bra
Ambele brae
O parte a corpului

24
5
6
4
9

45,3
9,44,02
11,34,35
7,53,63
17,05,16

2.Fenomene adversive
3.Fenomene vegetative
Midriaz
Paloare
Apnee
Tahipnee
4.Automatisme
Sugere
nghiire
Masticaie

15
6
1
1
2
2
8
3
2
3

28,36,19
11,3
1,91,87
1,91,87
3,82,62
3,82,62
15,1
5,73,17
3,82,62
5,73,17

La copiii din studiul nostru a fost efectuat analiza frecvenei convulsiilor. Dup
frecven, accesele au fost divizate n lunare, sptmnale, zilnice i accese care nu s-au mai
repetat pe parcursul studiului. De menionat,

c cele mai frecvente au fost convulsiile

sptmnale (se repetau de cteva ori pe sptmn), care s-au determinat la 41 de copii

58

(37,94,67%). Acestea au fost urmate de cele zilnice (se repetau zilnic) - 30 copii (27,74,31%).
Convulsiile lunare (cteva ori pe lun) au fost remarcate n 16 cazuri (14,83,42%).
La o parte dintre copii, dup stabilirea diagnosticului de epilepsie convulsiile nu s-au mai
repetat (21 copii 19,43,8%) (Figura 3.4).

Fig. 3. 4. Structura acceselor epileptice dup frecven (%).

Durata acceselor convulsive este important pentru prognosticul psihoneurologic al
copilului. inem s menionm, ca perioada de timp ct dureaz convulsiile sunt un criteriu
subiectiv, deoarece prinii acestor copii, cel mai des, nu monitorizeaz obiectiv accesele.
n dependen de acest criteriu, accesele au fost divizate n convulsii cu durata: pn la
30 sec., 30 sec. 1 min, 1-5 min, mai mult de 5 min pna la status epileptic. La 72 de copii
(66,74,5%) accesele au avut o durata scurt (pn la 30 sec). La 21 de copii (19,43,8%) durata
convulsiilor a fost de pn la 1 min. Convulsii cu durata pn la 5 min au fost determinate la 12
copii (11,13,0%). O durata mai mare de 5 min s-a determinat la 3 copii (2,81,6%) (Figura
3.5).

Fig. 3. 5. Structura acceselor dup durat acceselor convulsive dup durat (%).
Toi copiii inclui n grupul de studiu, precum i cei din grupul de control au fost supui
unui examen neurologic

desfurat dup Amiel-Tison (anexa 2). Rezultatele examenului

neurologic desfurat dup Amiel-Tison sunt expuse n anexa 2. Aceast examinare este utilizat
n examinarea copiilor mici, fiind specificate nite trsturi caracteristice numai n aceste limite

59

de

vrst

(diametrul

fontanelelor,

reflexele

tranzitorii,

dimensiunile

perimetrului

cranian,

achiziiile mortorii i verbale specifice pentru anumite vrste). n Tabelul 3.4. sunt sumarizate
doar cele mai importante repere n examinarea neurologic a copiilor.
Tabelul 3.4 Rezultatele examenului neurologic obiectiv
Lot I
Schimbri din partea nervilor
cranieni
Da
Nu
Tonusul muscular
Normotonus
Hipertonus
Hipotonus
Reflexele osteotendinoase
Normoreflexie
Hiperreflexie
Hiporeflexie
Semne cerebeloase
Prezente
Absente
Prezena deficitului cognitiv
verbal (L+PS)
Prezena deficitului motor
(GM+MFA)
Prezena deficitului combinat

Lot II
RS

95% I

4,62,02
95,42,02

11,2

7,280-15,120

98
10

90,72,78

0,071-0,1485

9,32,79

0,11
0,0
1,5

58,34,7
26,84,26
14,83,4

100
3
5

92,62,62
2,81,59
4,62,02

0,11
12,8
3,6

0,073-0,1474
8,479-17,408
2,3645-4,824

7
101

6,42,3
93,52,3

108

100,00,0

0,0
-

46

42,64,8

1,91,31

39,3 25,952-52,662

40

374,6

0,90,91

62,9 41,541-84,286

31

28,74,3

0,90,91

43,1 28,431-57,745

abs.

PES%

abs.

PES%

38
70

35,24,6
64,84,6

5
103

56
38
14

51,84,8
35,14,5
12,93,2

63
29
16

0,949-2,025

La 38 dintre copiii inclui n studiu (35,24,6 %) s-au determinat schimbri din partea
nervilor cranieni. n lotul de control schimbri au fost ntlnite doar la 5 copii (4,62,2), p<0,05.
Evaluarea tonusului muscular i a reflexelor osteotendinoase este o parte component a
examenului neurologic. Astfel n lotul I au fost evideniate urmtoarele modificri: hipertonia
muscular a fost atestat n 38 cazuri (35,14,5%), iar hipotonia muscular a fost constatat la 14
copii (12,93,2%). n grupul de control doar la 10 copii (9,32,79%) a fost evideniat o
hipotonie muscular uoar.
n lotul de studiu schimbri ale ROT sub form de hiperreflexie au fost determinate la 29
copii (26,84,26%), iar diminuarea tonusului muscular a fost observat la 14 copii (12,93,2%).
n lotul de control la 5 copii (4,62,02%) s-a determinat o diminuare a reflexelor, iar la 3 copii
(2,81,59%) - o cretere a ROT. La un numr mic de pacieni din lotul I 7 copii (6,42,3%)
au fost prezente semnele cerebeloase, iar n grupul de control ele nu au fost semnalate.
60

n epilepsie are loc asocierea deficitului combinat (cognitiv i motor). Deficitul cognitiv a
fost determinat prin reacia slab la glasul mamei, srcia componentelor de gngureal,
ntrzierea achiziiei verbale i pronunarea cuvintelor simple. A fost asociat i ntrzierea
complexului de nviorare, deficitul de atenie fa de jucrii, incapacitatea de a distinge
persoanele strine de cele apropiate. La copiii mai mari prevaleaz dificultile de concentrare a
ateniei, lipsa ndeplinirii instruciunilor simple.
Deficitul motor a fost caracterizat prin lipsa controlului capului sau ntrzierea n achiziia
acestei dexteriti, lipsa sau ntrzierea reflexelor de ntoarcere de pe o parte pe alta, a ezutului,
ridicatului n picioare, mersului. Astfel, deficitul motor a fost atestat la 40 de copii (374,6%),
dintre care la 23 copii (57,5%) au fost determinate tulburri n sfera motorie fin, iar pentru
motorica grosier au fost determinate modificri la 17 copii (42,5%).
n grupul de control doar la 1 copil (0,90,9%) s-au evideniat schimbri uoare n
achiziiile motorii.
Testul Denver II ne-a ajutat s determinm schimbrile survenite n dezvoltarea
cognitiv, verbal i motorie. El a fost utilizat ca un examen screening pentru evaluarea rapid
neurologic a copiilor( att n grupul de studiu, ct i n grupul de control), S-a determinat c mai
mult de o treime din copii au manifestat o ntrziere a dezvoltrii motorii i/sau cognitive.
S-a stabilit c din 46 de copii (42,64,8%) cu retard cognitiv-verbal, la 40 copii (86,9%)
au survenit modificri pe axa personal social (PS), iar schimbri n achiziia limbajului (L) au
fost menionate doar la 6 copii (13,1%). n lotul de control o retenie n achiziiile verbale a fost
determinat la 2 copii (1,91,31%), iar a celor motorii la 1 copil (0,90,91%). La 1 copil
(0,90,91%) a fost determinat o combinaie dintre ambele.
Asocierea retardului neuro-psihic (cognitiv) i motor epilepsiei a fost raportat i n alte
studii. Astfel Battaglia i colab., au relevat o dezvoltare corespunztoare vrstei doar n 24% pe
un lot de 482 de copii, care au fost monitorizai timp de 5 ani [35]. O ntrziere n dezvoltarea
neuro-psihic i motorie a fost remarcat n 42% n alt studiu ( Edwards A., 2010 ), pe un
eantion de 313 copii, care au fost monitorizai timp de 2 ani [70].

3.2. Rezultatele investigaiilor pacienilor cu epilepsie

Electroencefalografia (EEG) reprezint examenul principal n diagnosticul epilepsiei.
Modificri n traseul EEG au fost notate la 94 copii (873,2%). La 12 copii nu au fost
determinate patterne epileptiforme n perioada intercritic. Trebuie de menionat faptul, c EEG
61

n marea majoritate a cazurilor, a fost efectuat n perioada intercritic 100 copii (92,5%), iar
la 8 copii (7,4%) s-a reuit nregistrarea n perioada de accese. EEG a fost efectuat n timpul
somnului fiziologic sau, dac acest lucru nu era posibil, somnul era indus prin utilizarea
Melatoninei.
n consecin, patterne EEG specifice sub form de descrcri epileptiforme focale,
specifice pentru accesele pariale, au fost nregistrate la 53 copii (49,7 3,4%). Modificri ale
traseului EEG (polispike-urile i spike-urile, precum i undele lente, n perioada de acces )
corelate cu tabloul clinic caracterizat prin accese tonico-clonice generalizate au fost ntlnite la 7
copii (6,42,3%).
Pe parcursul studiului, capcane diagnostice ne-au fost create de ctre accesele subtile,
greu de apreciat la copii. De aceea, examenul EEG i, n special monitorizarea video, ne-a fost
decisiv n stabilirea corect a diagnosticului, n cazul absenelor i a acceselor mioclonice.
Accesele mioclonice au nregistrat n 4 cazuri (3,71,8%) un traseu EEG cu
predominarea polispike-urilor i a undelor att n perioada critic, ct i n perioada intercritic.
Diagnosticul de absene a fost presupus ntr-un singur caz din toi copiii studiai (0,90,9 %),
acesta fiind confirmat i prin patternele specifice

sub forme de

vrfuri de 3 Hz i unde lente,

complexe polispike bilaterale.

Convulsiile atonice au corelat cu modificri sub form de polispike-urile i undele lente,
fiind ntegistrate n 7,42,5% de cazuri.
Pentru convulsiile tonice n perioada intercritic au fost remarcate descrcrile ritmice de
unde lente, uneori asimetrice, nregistrate la 11,13,0% din subiecii studiai.
La 10,12,8% de copii cu convulsii clonice traseul EEG a nregistrat spike-uri i unde
lente. Nu am reuit nregistrarea acestor accese n perioada critic.
Convulsiile polimorfe au nregistrat trasee electroencefalografice diverse, n dependen
de tipul convulsiilor care a predominat, fiind ntlnite n 11,13,0% de cazuri.
Examenul neuroimagistic. Rezultatele obinute prin acest examen ne-a ajutat s
determinm etiologia epilepsiei la copiii din lotul de studiu. Astfel, tomografia computerizat
(TC) a fost efectuat la 71 de copii (65,74%) prin utilizarea tomografului SOMATOM ARTX
Siemens,

procedur

uzual,

fiind

respectate

toate

cerinele

securitii radioactive.

Investigaia prin rezonan magnetic (IRM) a fost efectuat la 27 pacieni (256,4%) din lotul
de studiu, utiliznd

aparatul PICKER CARD STAR (1998) n procedur uzual. Aceast

metod de diagnosticare ne-a permis, s depistm cu o nalt precizie toate anomaliile structurale
prezente la nivel cerebral. Contrastul a fost administrat la suspeciile de tumori.
62

TC cerebral a fost efectuat stratificat n regim obinuit, grosimea inciziei i pasul erau
de 2 mm. Pentru aceast investigaie au fost selectai, cu preponderen, copiii care au manifestat
convulsii neonatale i cei cu accese pariale.
29 de copii (29,54,2%) anomalii structurale

Examenul neuroimagistic a relevat la

cerebrale. La 69 de subieci din studiu (70,4 4,8%) anomalii structurale nu au fost semnalate.
Astfel la 4 copii (13,7%) au fost semnalate atrofii cerebrale. Ventriculomegaliile au fost
remarcate n 5 cazuri (17,2%). n 5 cazuri (17,2%) au fost evideniate calcificate intracerebrale.
La un copil (3,4%) a fost relatat o tumor cerebral (meningiom al unghiului pontocerebelos).
n 6 cazuri ( 20,8 %) au fost remarcate leucomalacii, ca consecin a neuroinfeciilor i patologiei
perinatale suportate. Malformaiile cerebrale au fost relatate n 8 cazuri (27,5%). Printre acestea
s-au enumerat: porencefaliile (3 cazuri), agenezia i hipogenezia de corp calos (3 cazuri),
agenezia unei emisfere cerebrale (1caz), lisencefalii (1 caz).

Fig. 3. 6. Structura modificrilor cerebrale depistate prin examenul neuroimagistic (%).

Depistarea

modificrilor

patologice

determinarea etiologiei acceselor convulsive

Astfel, n accesele

prin

examenul

neuroimagistic

sugereaz

i ne ajut n clasificarea epilepsiilor (structural).

pariale, modificri structurale au fost gsite la 16 copii (55,1%). n rndul

copiilor cu accese generalizate - 9 (31,0%) au avut modificri patologice. n grupul copiilor cu

accese polimorfe la 4 copii (13,7%) s-au determinat modificri structurale (Figura 3.7).

63

Fig. 3. 7. Frecvena anomaliilor cerebrale depistate prin examenul neuroimagistic

n diferite tipuri de convulsii (%).
Cele mai multe modificri structurale au fost constatate n cadrul convulsiilor pariale.
Astfel,

am determinat: atrofii corticale, ventriculomegalii, calcificate, o tumor cerebral,

leucomalacii, anomalii de dezvoltare (porencefalie dufuz, hidrocefalie congenital).

n rndul copiilor cu convulsii polimorfe au fost determinate urmtoarele anomalii: atrofii
corticale, ventriculomegalii, calcificate, anomalii de dezvoltare.
Pentru accesele pariale simple s-au depistat urmtoarele modificri: lipsa corpului calos,
atrofii corticale, ventriculomegalii, calcificate (Figura 3.8).

Fig. 3. 8. Tipurile de modificri structurale n diferite tipuri de convulsii (abs).

Neurosonografia a fost efectuat la 82 copii (75,94,1%), selectndu-se doar copiii la
care fontanela anterioar era deschis. Anomalii la examenul prin neurosonografie au fost
depistate la 35 de copii (42,75,46%) (Figura 3.9).

64

Fig. 3. 9. Schimbrile structurale depistate la examenul prin neurosonografie (%).

Evalund

datele anamnesticului,

rezultatele investigaiilor paraclinice, bazndu-ne pe

clasificarea ILAE epilepsia a fost clasificat 3 grupuri: structural- metabolic (simptomatic),

genetic (idiopatic) i necunoscut (criptogen). Astfel, forme structural-metabolice de epilepsii
au fost depistate n 41 de cazuri, ce constituie 37,93,4% (Figura 3. 10.).

Fig. 3. 10. Tipul epilepsiei n dependen de etiologie (%).

Stabilirea acestui diagnostic a survenit, bazndu-ne pe datele obinute de la examenul
neuroimagistic. n unele cazuri (12 copii) am apelat la

consultul medicului genetician, bazndu-

ne pe aspectul dismorfic al copilului (sugestiv pentru sindroame genetice) i n cazul suspeciei

unor anomalii metabolice. n 5 cazuri (12,1%)

au fost depistate anomalii metabolice

(fenilcetonuria (1 caz), encefalopatii mitocondriale (2 cazuri), piridoxin dependena (1 caz),

aminoacidopatii (1caz), iar la 7 copii (17,07%) au fost depistate sindroame genetice
(Franceschetti (1 caz), Cornelia de Lange (1 caz), Angelman (2 cazuri), X fragil (2 cazuri),
sindromul Rett (1 caz).
65

La 17 copii (15,72,5%) s-a stabilit diagnosticul de epilepsie genetic. n condiiile

Republicii Moldova nu avem posibilitate de a determina polimorfismul genelor care pot
contribui la apariia fenotipic a maladiei, deaceea n toate cazurile ne-am bazat pe anamneza
eredocolateral agravat dup epilepsie i consultul medicului genetician. n dou dintre cazurile
de mai sus a fost efectuat screeningul genetic (testarea

genei SCN1A) n Romania, pentru

confirmarea sindromul Dravet.

La ceilali 50 copii (46,23,8%) etiologia a rmas necunoscut.

3.3. Evaluarea nivelului anticorpilor antifosfolipidici n cadrul epilepsiei la copiii de

vrst mica
Un alt obiectiv al studiului a fost determinarea concentraiei anticorpilor antifosfolipidici
i stabilirea corelaiei dintre acetia i evoluia clinic a epilepsiei la copii. Valorile titrurilor de
anticorpi au fost exprimate n uniti GPL, n concordan cu recomandrile Comisiei
Internaionale pentru Standardizare i Interpretare a Rezultatelor. Rezultate pozitive au fost
considerate valori ale Ac aPL mai mari de 10 GPL.
Din cei 108 copii la care a fost analizat concentraia Ac aPL, concentraii crescute au
fost depistate la 17 copii (15,73.5%).
n grupul de control titrul crescut al acestora a fost depistat n 2 cazuri (1,91,3%)
(p<0.001, RP=9,9, I 95.0%:4.554-15.246), deci probabilitatea relativ a creterii concentraiei
Ac aPL n lotul de studiu este de 9.9 ori mai mare dect n lotul de control.
Valoarea medie a titrului de anticorpi n grupul de studiu a constituit 8,73 0,58GPL.
Pentru grupul de control valoarea medie a constituit 5,80,23GPL (t=14,779, p<0,001) (Tabelul
3.5).
Din cele expuse mai jos, se observ c n grupul acceselor pariale (53 copii), titrurile
crescute ale Ac aPL au fost determinate n 9 cazuri (16,95,15%). n grupul copiilor cu accese
generalizate a fost determinat o frecven de 2,32.29% (1 caz) a titrurilor crescute de Ac aPL,
iar n grupul copiilor cu accese polimorfe (12 copii) au fost determinate titrurile majorate ale Ac
aPL n 3 cazuri (25,012,5%). Astfel, nu a fost determinat vreo diferen statistic semnificativ
dintre tipul accesului convulsiv i titrurile crescute de Ac aPL ( 2 =1,39; gl=2; p>0,05) (Tabelul
3.5).

66

Tabelul 3. 5. Prevalena anticorpilor antifosfolipidici n diferite tipuri de epilepsii (abs.,%)

Titrul
anticorpilor
antifosfolipidici

Epilepsia cu
accese pariale
(n=53), %,
GPL

Total (%)

Valori crescute
moderat
(10GPL-15GPL)
Valori mari (1545) GPL)

Epilepsia cu
accese
generalizate
(n=43), %,
GPL

Epilepsia cu
accese
polimorfe
(n=12), %,
GPL

9 (16,95,15%)

5 (11,64,88%)

1(1,91.86%)
(12,333)

1 (2,32.29%)
(11,161)

8 (15,14,92%)
(15,838-45,442)

3 (25,012,5%)

2 , gl, p

2 =1,39; gl=2;
p>0,05
2 =0,28; gl=2;
p>0,05

4 (9,34,43%) 3 (25,012,5%)
(20,326-45,766) (19,739-24,839)

2 =2,06; gl=2;
p>0,05

Un obiectiv al studiului pe care l-am propus a fost stabilirea legturii dintre frecvena
acceselor i titrurile crescute ale Ac aPL (Tabelul 3.6).
Din datele analizate, constatm o corelaie direct puternic (rxy =+0,71) dintre prezena
la 8 copii (26,6%) a Ac aPL i accesele convulsive zilnice (30 cazuri ). Accesele sptmnale (41
cazuri) au fost i ele ntr-o corelaie puternic (rxy =+0,78) cu creterea titrurilor Ac aPL (14,6%).
n grupul copiilor cu accese convulsive cu frecven lunar (16 copii) au fost determinate titruri
majorate ale Ac aPL ntr-un caz (6,25%), cu un coeficient de corelaie: rxy =+0,56, indicnd o
corelaie medie dintre fenomene.
n grupul copiilor cu accese care nu s-au mai repetat (21 cazuri) au fost remarcate titruri
majorate ale Ac aPL n 2 cazuri (9,5%), determinndu-se o corelaie medie dintre fenomene (rxy
=+0,68) (Tabelul 3.6).
Tabelul 3.6. Corelaia dintre frecvena acceselor i titruri crescute ale Ac aPL
Frecvena

Abs.
P ES%
30 (27,74.31%)

zilnice
sptmnale

41(37,94.67%)

lunare

16 (14,83.42%)

nu
s-au
repetat

mai

aPL+,abs. (%)
8
(26,6)
6
(14,6)

Coef. de corelaie
rxy
+0.71*

1
(6,2)
2
(9,5)

21(19,43.81%)
*corelaie puternic

**corelaie medie

67

+0.78*
+0.56**
+0.68**

Astfel analiznd datele expuse mai sus putem meniona o

interdependen dintre

prevalena Ac aPL i frecvena acceselor convulsive (Figura 3.11).

Fig. 3. 11. Corelaia dintre frecvena crizelor i titrurile majorate ale Ac aPL.
Un alt aspect care ne-a interesat a fost analiza corelaiei dintre vrsta de debut al
convulsiilor i prezena Ac aPL (Tabelul 3.7).
Tabelul 3.7. Corelaia dintre vrsta de debut a acceselor i titrele crescute ale Ac aPL
Criteriul

Vrsta de
debut al
acceselor

Abs.
P ES%

Debutul
convulsiilor

<1 lun

38
(35.24.59)
13
(12.03.13)
23
(21.33.94)
29
(26.94.27)
5
(4.61.82)

1-3 luni
3-6 luni
6-12 luni
>12 luni

**corelaie medie

Ac aPL+
abs., (%)

Coef. de
corelaie
rxy

10 (26,3)

+0.6**

2 (15,3)

+0.32**

3 (13,0)

+0.45**

2 (6,8)

+0.59**

0 (0.0)

+0.18***

***corelaie slab

Analiznd datele de mai sus am determinat o corelaie medie (rxy =+0,6) dintre debutul
acceselor n perioada neonatal (38 copii) i depistarea titrelor majorate ale Ac aPL (26,3%). La
2 copii (15,3%) cu debutul acceselor ntre 1-3 luni au fost determinate titrele crescute de Ac aPL
n ser, fiind prezent o corelaie medie dintre aceste fenomene (rxy =+0,32).
68

n grupul copiilor cu debutul acceselor ntre 3-6 luni (23 copii) au fost constatate valori
crescute ale Ac aPL n 3 cazuri (13%), coeficientul de corelaie: rxy =+0,45 indicnd o legtur
medie dintre aceste fenomene.
Pentru copiii cu debutul acceselor ntre 6-12 luni (29 copii) au fost determinate titruri
majorate ale Ac aPL n 2 cazuri (6,8%), sugerndu-se o legtur medie dintre fenomene (rxy
=+0,59). n grupul copiilor cu debut al acceselor peste 12 luni (5 copii) nu au fost semnalate
valori crescute ale Ac aPL (Figura 3.12) .

Fig. 3. 12. Corelaia dintre vrsta de debut al acceselor i prezena Ac aPL.

Un alt aspect al studiului a servit relaia dintre prezena acestor anticorpi i asocierea
deficitului n dezvoltarea neuropsihic i motorie (Tabelul 3.8).
Tabelul 3.8. Corelaia dintre prezena deficitului psihomotor asociat epilepsiei i titrele majorate
de Ac aPL
Deficit

Abs.
P ES%

Ac aPL +
(%)

Combinat

31
(28,74,3)

14 (45,1)

Coef. de
corelaie
rxy
+0.76*

Cognitiv i verbal

46
(42,64,8)

9 (19,5)

+0.54**

Motor

40
(374,6)

5(12,5)

+0.48**

*corelaie puternic

**corelaie medie

Deficitul motor asociat epilepsiei (40 copii) a fost asociat de titre mari ale Ac aPL n 5
cazuri (35,7%), cu un coeficient de corelaie: rxy +0,48, sugernd o corelaie medie dintre
fenomene (Figura 3.13).
69

Fig. 3. 13. Corelaia dintre tulburrile de dezvoltare i titrurile majorate ale Ac aPL.
Datele obinute sugereaz ideea c spectrul maladiilor neurologice asociate cu prezena Ac
antifosfolipidici poate include i epilepsia. Prezena acestora poate fi considerat ca un
epifenomen sau un factor patogenetic semnificant. Datele lui Eriksson K. et.al. sugereaz o
prevalen de 19 % a Ac aPL n rndul copiilor cu epilepsie [75].
Cauza real a prezenei acestora nu este pn n prezent determinat. Se stipuleaz c
apariia lor este explicat prin prezena leziunilor ischemice cerebrale epileptogene (ipotez
vascular). Studiul nostru nu a evideniat schimbri ischemice pe imaginile TC sau IRM,
microleziunile rmnnd asimptomatice. Oricum, indiferent de mecanismele de apariie ale
acestora, trebuie de luat n consideraie riscul de evenimente trombotice posibile, deci i
prevenirea acestora trebuie luat n consideraie.
Sumariznd datele pe care le-am obinut, putem conchide, c titrul sporit de Ac aPL a
fost constatat n cazurile cnd: au fost prezente crizele cu frecven zilnic (26,6%), cu debut n
perioada neonatal (26,3%) i la asocierea deficitul combinat de dezvoltare (deficitul motor i cel
cognitiv- verbal) 45,1% .

3.4. Evaluarea nivelului enolazei specifice neuronale n cadrul diferitor tipuri de

epilepsii
Unul din obiectivele propuse a fost stabilirea legturii dintre NSE i epilepsie. Pornind de
la ideea c convulsiile pot povoca injurie neuronal [97, 172, 141], am presupus c titrele NSE ar
70

putea suferi unele modificri n cazul acceselor convulsive la copii. Valorile normale ale acestei
enzime variaz ntre 0 - 12 ng/ml.
n grupul de studiu concentraii majorate (peste 12 ng/ml) ale NSE au fost depistate n 35
cazuri (32,44.50%), iar n grupul de control doar n 6 cazuri (5.62.21%) (p<0.001).Valoarea
medie a titrelor NSE n grupul de studiu a constituit 12,350,64 ng/ml, iar n grupul de control a
fost de 8,30,28ng/ml (t=18,758, p<0,001).
Unul din obiective a servit analiza nivelul concentraiei serice a NSE n dependen de
tipurile acceselor, pentru a sesiza care dintre acestea sunt mai nocive pentru creierul n
dezvoltare (produc injurii neuronale) (Tabelul 3.9).
n grupul copiilor cu epilepsie cu accese convulsive pariale (53 copii), titrele sporite ale NSE au
fost remarcate la 12 copii (22.65.74%). n grupul copiilor cu accese generalizate (43 copii) titre
majorate au fost determinate la 15 copii (34.87.26%). n grupul copiilor cu accese polimorfe
(12 copii) au fost ntlnite 8 cazuri (66.713.60%) cu nivelul crescut al NSE. Astfel ntre aceste
grupuri a fost remarcat o diferen statistic (2 =8,86; gl=2; p<0,05).
Tabelul 3. 9. Prevalena NSE n grupul copiilor cu accese generalizate, pariale i accese
polimorfe
Epilepsia cu
2 , gl, p
Epilepsia cu
accese
Epilepsia cu accese
accese pariale
Titrul NSE
generalizate
polimorfe (n=12),
(n=53), abs.,
(n=43), abs.,
abs., frecv.
frecv.
frecv.
2 =8,86; gl=2;
12 (22.65.74%) 15 (34.87.26%)
8 (66.713.60%)
Total (%)
p<0,05
Valori crescute
uor
(12-20
ng/ml)
Valori
moderate
(20-30 ng/ml)

7 (13.24.65%)

5 (11.64,88%)

2 (16.710.77%)

2 =0,217;
gl=2; p>0,05

5 (9.44.02%)

10 (23.36.45%)

6 (50.014.43%)

2 =10,9; gl=2;
p>0,01

Valorile NSE cu limitele ntre 12-20 ng/ml (crescute uor) au fost remarcate la 7 copii
(13.24.65%) cu accese pariale, la 5 copii (11.64,88%) cu accese generalizate i la 6 copii
(50.014.43%) cu accese polimorfe (2 =0,217; gl=2; p>0,05).
Valorile NSE cu limitele ntre 20-30 ng/ml (crescute moderat) au fost remarcate la 5
copii cu accese pariale (9.44.02%), la 10 copii cu accese generalizate (23.36.45%) i la 6
copii (50.014.43%) cu convulsii polimorfe (2 =10,9; gl=2; p>0,01) (Tabelul 3.9).

71

Unul din obiective a fost aprecierea relaiei dintre frecvena convulsiilor i nivelul NSE
(Tabelul 3.10 ).
Tabelul 3.10. Corelaia dintre frecvena acceselor convulsive i nivelul sporit al NSE
Frecvena
acceselor
zilnice
sptmnale
lunare
Nu s-au
repetat

Abs.
P ES%
30
(27.74.31)
41
(37.94.67)
16
(14,83,42)
21
(19.43.81)

Proporia titrului Coef.

de
NSEelevat,
corelaie
abs.,(%)
rxy
15 (50.0)
+0.43**

**corelaie medie

13 (31,7)

+0.49**

4 (25.0)

+0.29***

3 (14,2)

+0.31***

***corelaie slab

Din cei 30 de copii care au avut accese convulsive cu frecven zilnic, titrurile sporite
ale NSE au fost menionate n 15 cazuri( 50%), fiind remarcat o corelaie medie (rxy +0,43)
dintre acestea. n 41 de cazuri ale acceselor cu frecven sptmnal, valori majorate ale NSE au
fost remarcate la 13 copii (31,7%), fiind determinat o corelaie direct medie (rxy +0,49).
La 16 copii cu accese ce au avut o frecven lunar, titrele sporite ale NSE au fost
determinate n 4 cazuri (25%), fiind observat o corelaie slab dintre aceste fenomene (rxy +0,29).
Din cei 21 de copii la care accesele convulsive nu s-au mai repetat, titre sporite au fost
determinate n 3 cazuri (14,2%), cu o corelaie slab dintre acestea (rxy +0,31) (Figura 3.14).

Fig. 3. 14. Corelaia dintre valorile NSE i frecvena acceselor convulsive.

72

Un obiectiv al studiului a servit relaia dintre vrsta de debut i prezena NSE (Tabelul
3.11).
Tabelul 3.11. Corelaia dintre vrsta de debut a acceselor epileptice i titrurile majorate de NSE
Vrsta de debut a

pES%

convulsiilor

NSE crescut abs.,

Coeficientul de

(%)

corelaie rxy

<1 lun

38 (35,24,59)

14 (36,8)

+0,44**

1-3 luni

13 (123,13)

4(30,7)

+0,18***

3-6 luni

23 (21,33,94)

8(34,7)

+0,28***

6-12 luni

29 (26,94,27)

8(27,5)

+0,34**

>12 luni

5 (4,61,82)

1(25)

+0,12***

**corelaie medie, ***corelaie slab

Debutul neonatal al convulsiilor, remarcat la 38 de copii (35,24,59%) a fost nsoit de
majorarea titrurilor NSE n 14 cazuri (36,8%), determinndu-se o corelaie medie (rxy +0,44)
dintre vrsta de debut n perioada neonatal i titrele crescute ale NSE.
n cazul debutului convulsiilor la vrsta de 1-3 luni (13 copii), titrurile majorate al NSE a
fost observate n 4 cazuri (30,7%), cu un indice de corelaie slab: rxy +0,18 (Figura 3.15).

Fig. 3. 15. Corelaia dintre vrsta de debut a acceselor epileptice

i nivelul crescut al NSE.
Debutul acceselor la 3-6 luni (23 de copii) a fost nsoit de nivele crescute ale NSE n 8
cazuri (34, 7%), manifestndu-se o corelaie slab dintre aceste fenomene (rxy +0,28).

73

O corelaie medie (rxy +0,34) a fost determinat dintre debutul acceselor ntre 6-12 luni
(29 copii) i titrele sporite ale NSE, ntlnite n 8 cazuri (27,5%).
Pentru accesele care au debutat dup vrsta de 1 an (4 cazuri) au fost ntlnite niveluri
sporite de NSE n 1 caz (25%), cu un indice slab de corelaie (rxy +0,12).
Frecvent accesele convulsive sunt asociate de un deficit n dezvoltarea psihomotorie, de
aceea stabilirea unei relaii dintre titrele sporite de NSE i deficitul asociat epilepsiei a servit
drept un obiectiv al studiului nostru (Tabelul 3.12).
Tabelul 3.12 Corelaia dintre prezena deficitului psihomotor asociat epilepsiei i titrurile
majorate de NSE
Deficit

Abs.
P ES%

Cota NSE
Abs., (%)

Combinat

31
(28,74,3)
46
(42,64,8)

28 (90,3)

Coef. de
corelaie
rxy
+0.88*

18 (39,1)

+0.70*

40
(374,6)

10
(25.0)

+0.52**

Cognitiv i verbal
Motor

*corelaie puternic **corelaie medie

Dintre cei 31 de copii cu deficit combinat, titrele sporite ale NSE au fost depistate n 28
cazuri (90,3%), coeficientul de corelaie constituind rxy +0,88, ce relev legtura puternic dintre
aceste fenomene. Deficitul cognitiv i verbal prezent n 46 cazuri a asociat nivele majorate ale
NSE n 18 cazuri (39,13%), sugernd o corelaie puternic dintre aceste fenomene (rxy +0,70)
(Figura 3.16).

Fig. 3. 16. Corelaia dintre deficitul psihomotor asociat epilepsiei

i valorile majorate ale NSE n ser.
74

n concluzie, titrele majorate al NSE au fost determinate n caz de convulsii polimorfe

(66.713.60%, 2 =8,86; gl=2; p<0,05); n accesele cu frecven zilnic (50%), cu o corelaie
medie (rxy +0,43) dintre acestea;

cu debut n perioada neonatal (37%), determinndu-se o

corelaie medie (rxy +0,44) dintre fenomene i la cei, la care a fost asociat deficitul combinat de
dezvoltare (deficitul motor i cel cognitiv-verbal) 90,3%, asociind o corelaie puternic dintre
fenomene (rxy +0,88) .

3.5. Concluzii la capitolul 3

1. Debutul acceselor convulsive pn la vrsta de 12 luni a fost raportat la 104 copii
(96,33,3%), cu predilecie n perioada neonatal (35,24,6%).
2. Studierea particularitilor clinice ale epilepsiilor la copiii de vrst mic a notat c la
53 copii (49,7 3,4%) au predominat accesele pariale, dintre care 24 cazuri (45,3%)
au fost nsoite de fenomene motorii; au predominat accesele cu frecven
sptmnal 41 copii (37,94,67%) i accesele cu durat scurt ( 30 sec) 72 copii
(66,74,5%).
3. Aprecierea impactului epilepsiei asupra dezvoltrii neuropsihice a relatat n

46 de

cazuri (42,64,8%) retenia dezvoltrii cognitive (PS i L), n 40 cazuri (374,6%) retenia achiziiilor motorii, iar asocierea dintre retenia cognitiv i motorie a fost
determinat n 31 cazuri (28,74,3%).
4. Formele simptomatice (structural-metabolice) de epilepsii au constituit 41 cazuri
(37,93,4%), epilepsiile idiopatice au fost atestate n 17 cazuri

(15,72,5%), iar

epilepsiile criptogene au fost atestate n 50 cazuri (46,23,8%).

5. Titrurile majorate ale Ac aPL au fost depistate la 17 copii (15,73.5%) din lotul de
studiu (p<0.001, RP=9,9, I 95.0%:4.554-15.246). O frecven majorat (26,6%) a
fost remarcat n cadrul acceselor cu frecven zilnic ( rxy +0.71), cu debutul
acceselor n perioada neonatal (26,3%, rxy +0.6) i la asocierea deficitului combinat
n dezvoltare (45,1%, rxy +0.76).
6. Valori pozitive ale NSE, ca marker de injurie neuronal, au fost depistate la 35
(32,44,5%) de copiii din lotul de studiu (p<0,001). Cel mai frecvent, titrul majorat al
NSE a fost remarcat n cazul convulsiilor polimorfe - 66,7 13,6% (2 =8,86; gl=2;
75

p<0,05), n accesele cu frecven zilnic - 50% ( rxy +0.43), la copiii cu debutul

convulsiilor n perioada neonatal (36,8 %) (rxy +0.44 ) i la cei la care a fost asociat
deficitul combinat de dezvoltare 90,3 %. (rxy+0.88).

76

4. EPIDEMIOLOGIA I METODE DE PROGNOSTICARE A DEZVOLTRII

MALADIEI I A FARMACOREZISTENEI EPILEPSIEI LA COPII

4.1. Rezultatele evalurii incidenei i prevalenei epilepsiilor la copii n Republica

Moldova
n studiul nostru au fost utilizate datele Centrului Naional de Management n Sntate pe
anii 2007-2013. A fost analizat morbiditatea copiilor cu epilepsie fr dereglri psihice cu
vrstele cuprinse ntre 0 i 18 ani.
Studiul prevalenei epilepsiei la copii a atestat valorile cele mai mari n anul 2012,
constituind 23,1 la 10 mii populaie. n anii 2007-2013 valorile acesteia au constituit - 15,4 la 10
mii populaie, 14,9 la 10 mii populaie, 17,6 la 10 mii populaie, 19,9 la 10 mii populaie, 22,6 la
10 mii populaie, 23,1 la 10 mii populaie i 21,7 la 10 mii populaie.

25,0
20,0

17,6

15,4

14,9

2007

2008

15,0

22,6

23,1

2011

2012

19,9

21,7

10,0
5,0
0,0
2009

2010

2013

Fig. 4. 1. Rata prevalenei copiilor cu epilepsie n Republica Moldova,

a. 2007-2013 (la 10 mii populaie).
Un indicator epidemiologic important este sporul absolut al prevalenei maladiei, care
reflect creterea sau descreterea absolut a valorilor individuale cercetate. Acest indice a avut o
valoare negativ n anii 2008 i 2013, constituind respectiv -0,5 i -1,4. n anul 2009 s-a
determinat o cretere a valorii absolute cu 2,7, n anul 2010- cu 2,3, iar n 2011 - numai cu 0,3.
Ritmul sporului a demonstrat i modificarea procentual a mrimii fenomenului ntr-o anumit
perioad de timp fa de perioada de referin. Astfel, n anul 2008 se noteaz o scdere
procentual cu 3,1 fa de anul precedent. n urmtorii ani se menioneaz o cretere procentual
maxim n 2009 i 2010 (18,1 vs 13,0), iar n 2012 - cu 2,3. De notat, c n 2013 survine o
scdere procentual de 6,0 fa de anul precedent.
77

Un alt indicator important cercetat a fost ritmul de cretere a prevalenei. Acesta ne arat
de cte ori s-a modificat mrimea unui fenomen n timp (%). Valorile mai mari de 100% arat
creteri fa de perioada de comparaie, iar valorile sub 100% arat o scdere. Astfel, n anii 2008
i 2013 se observ o scdere a prevalenei fa de anul precedent, iar n ceilali ani se observ un
ritm de cretere pozitiv.
Alt indicator cercetat a fost valoarea absolut a unui procent de spor, care arat mrimea
absolut a modificrii ce revine la 1% din ritmul dinamicii. Astfel, valoarea absolut a unui
procent de spor n anii 2008, 2010, 2011, 2012, 2013 a constituit 0,2, iar n 2009 a constituit 0,1
(Tabelul 4.1).
Tabelul 4. 1. Dinamica prevalenei epilepsiei la copii n Republica Moldova i indicatorii seriei
cronologice
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Prevalena (la 10 mii
populaie)
Sporul absolut

14,9

17,6

19,9

22,6

23,1

21,7

-0,5

2,7

2,3

2,7

0,5

-1,4

Ritmul sporului

-3,1

18,1

13,0

13,8

2,3

-6,0

Valoarea 1% de spor

0,2

0,1

0,2

0,2

0,2

0,2

Ritmul creterii

96,9

118,1

113,0

113,8

102,3

94,0

96,9

114,4

129,2

147,1

150,4

141,3

Indicele ilustrativ

15,4

100,0

Analiza incidenei epilepsiei la copii pe parcursul ultimilor ani a determinat c valorile ei

n anul 2007 a constituit 3,6 la 10 mii populaie, n 2008- 2,8 la 10 mii populaie, n 2009 - 3,6 la
10 mii populaie, n 2010 - 4,0 la 10 mii populaie, n 2011- 3,6 la 10 mii populaie, 2012- 3,8 la
10 mii populaie. Cea mai mare inciden a fost observat n anul 2012, cnd au fost nregistrai
301 copii, ce a constituit 4,1 la 10 mii populaie.

78

5,0
4,0

3,6

3,6

4,0

4,1
3,6

3,2

2,8

3,0
2,0
1,0
0,0
2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Fig. 4. 2. Rata incidenei epilepsiei la copiii din Republica Moldova,

a. 2007-2013 (la 10 mii populaie).
Analiznd sporul absolut a incidenei am determinat o valoare negativ a acestuia n anii
2008, 2011 i 2013, constituind respectiv -0,8, -0,4 i -0,9. O valoare negativ a ritmului sporului
a fost nregistrat n anii 2008, 2011 i 2013, constituind -22,1, -9,4 i -22,0. Valoarea absolut a
1% de spor a constituit pe parcursul anilor studiai de 0,04, cu excepia anului 2009, cnd s-a
determinat valoarea de 0,03. Ritmul de cretere a incidenei a constituit la nceputul studiului n
anul 2008 -77,9, fiind practic identic cu cel de la sfritul studiului (Tabelul 4.2).
Tabelul 4. 2. Dinamica incidenei epilepsiei la copii n Republica Moldova i indicatorii seriei
cronologice
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Incidena (la 10 mii
populaie)
Sporul absolut

3,6

Ritmul sporului
Valoarea 1% de
spor
Ritmul creterii
Indicele ilustrativ

100,0

2,8

3,6

4,0

3,6

4,1

3,2

-0,8

0,8

0,4

-0,4

0,5

-0,9

-22,1

30,5

9,7

-9,4

13,5

-22,0

0,04

0,03

0,04

0,04

0,04

0,04

77,9

130,5

109,7

90,6

113,5

78,0

77,9

101,6

111,4

101,0

114,6

89,5

Ne-am pus ca scop s analizm valorile incidenei i prevalenei epilepsiei n funcie de

reedin. Valorile incidenei au fost divizate n 5 grupe:
1.

nivel foarte jos (0,0-2,5),

2.

jos (2,6-5,0),
79

3.

mediu (5,1-7,6),

4.

nalt (7,7-10,1)

5.

foarte nalt (10,2-12,6).

Astfel, datele incidenei la nceputul perioadei de studiu (2007) sunt menionate n tabelul
de mai jos (Tabelul 4.3).
Tabelul 4. 3. Nivelurile incidenei dup mediul reedinei a. 2007 (la 10 mii populaie)
Nivelul
Valorile
Raioanele Republicii Moldova
incidenei
absolute
Drochia, Rcani, Soroca, Comrat, Ceadir Lunga,
Foarte jos

0,0-2,5

Cimilia, oldneti, Hnceti, Orhei, Clrai, Cantemir,

Ocnia, Teleneti, Taraclia, Vulcanesti
tefan-Vod, Edine, Leova, Cueni, Dubsari, Briceni,

Jos

2,6-5,0

Mediu

5,1-7,6

Ialoveni, Rezina, Cahul, Floreti, Streni

nalt

7,7-10,1

Sngerei, Fleti

Foarte nalt

10,2-12,6

Dondueni, Glodeni

Criuleni, Basarabeasca, Anenii Noi, Ungheni, Nisporeni

Am determinat un nivel foarte nalt n raioanele Dondueni i Glodeni. O valoare nalt a

incidenei mai este ntlnit n raioanele Sngerei i Fleti.
Ctre finele anului 2013 am observat o tendin de modificare a nivelului incidenei
pentru unele raioane. n tabelul de mai jos este expus nivelul incidenei de epilepsie ctre finele
anului 2013. Astfel am determinat 5 nivele ale incidenei:
1.

foarte jos (0,0-1,6),

2.

jos (1,7-3,3),

3.

mediu (3,4-4,9),

4.

nalt (5,0-6,6),

5.

foarte nalt (6,7-8,2).

80

Tabelul 4. 4. Nivelurile incidenei epilepsiei dup mediul reedinei a. 2013 (la 10 mii populaie)
Nivelul
Valorile
Raioanele Republicii Moldova
incidenei
absolute
Cueni, Cimilia, Comrat, Dondueni, Drochia, Glodeni,

Foarte jos

0,0-1,6

Jos

1,7-3,3

Mediu

3,4-4,9

nalt

5,0-6,6

Anenii Noi, Clrai, Soroca

Foarte nalt

6,7-8,2

Floreti, Ungheni, Ceadir Lunga

Nisporeni, Teleneti, Vulcanesti

Basarabeasca, Edine, Fleti, Hnceti, Leova, Ocnia, Rcani,
Sngerei, Streni, oldneti, Taraclia
Briceni, Cahul, Cantemir, Criuleni, Dubsari, Ialoveni, Orhei,
Rezina, tefan-Vod

Din analiza datelor obinute am determinat c valorile incidenei rmn sczute ctre
finele anului 2013 n raioanele de sud ale Republicii: Comrat, Vulcneti. Raionul Dondueni se
plaseaz n grupul raioanelor cu un nivel foarte jos al incidenei. Schimbri ale nivelului
incidenei au fost atestate n raioanele Sngerei i Fleti, care n anul 2007 au nregistrat un nivel
nalt al incidenei, iar n anul 2013 s-au plasat n grupul raioanelor cu inciden joas. Raioanele
Clrai i Ceadr-Lunga au fost plasate n grupul cu nivelul incidenei foarte jos n anul 2007,
iar n anul 2013 acestea au fost situate n grupul raioanelor cu inciden nalt i foarte nalt.
Raionul Soroca pe parcursul anilor studiai a evoluat de la valori foarte joase nregistrate n anul
2007 pn la valorile nalte (2013). Pentru celelalte raioane nu se observ modificri majore ale
valorilor incidenei n anii 2007 i 2013.
innd cont de cifrele analizate, este extrem de important sesizarea medicilor privind
stabilirea corect a diagnosticului de epilepsie i dispensarizarea acestor pacieni. A fost
determinat o corelaie medie (rxy +0,37 ) dintre gradul de asigurare a necesitilor populaiei cu

neuropediatri i incidena mare a epilepsiilor n anumite raioane ale Republicii Moldova, fapt ce ar
sugera ideea c incidena epilepsiilor este n concordan cu ali factori (perinatali, genetici).

81

2200

Fig. 4. 3. Valorile medii ale incidenei epilepsiei n raioanele Republicii Moldova

pe parcursul anilor 2007-2013.
Un alt obiectiv a servit analiza prevalenei epilepsiei la copiii din ara noastr. Dup
nivelul prevalenei am determinat 5 grupe:
1.

foarte jos (0,0-9,8),

2.

jos (9,9-19,6),

3.

mediu (19,7-29,4),

4.

nalt (29,5-39,2),

5.

foarte nalt (39,3-49,0)

Repartizarea valorilor prevalenei dup mediul reedinei este expus n tabelul de mai
jos (Tabelul 4.5)

82

Tabelul 4. 5. Nivelurile prevalenei epilepsiei a. 2007 (la 10 mii populaie)

Nivelul
Valorile
Raioanele Republicii Moldova
prevalenei
abs.
Comrat, Ceadir Lunga, Cimilia, oldneti, Hnceti,
Foarte jos
0,0-9,8
Rcani, Orhei, Taraclia, Vulcanesti, Cantemir
Drochia, Leova, Basarabeasca, Edine, Anenii Noi, tefan-

Jos

9,9-19,6

Mediu

19,7-29,4

nalt

29,5-39,2

Dondueni, Teleneti

Foarte nalt

39,3-49,0

Glodeni

Vod, Ialoveni, Cahul, Cueni, Soroca, Nisporeni, Fleti

Dubsari, Criuleni, Briceni, Sngerei, Ocnia, Streni,
Rezina, Floreti, Ungheni, Clrai

Am determinat c n anul 2007 se atest un nivel jos al prevalenei n raioanele Comrat,

Taraclia, Cantemir i un nivel nalt n raioanele Dondueni, Teleneti i Glodeni. n anul 2013 se
menine un nivel foarte jos al prevalenei n raioanele Comrat i Taraclia i se atest nivelul nalt
al prevalenei epilepsiei n raioanele Teleneti, Floreti. Raionul oldneti a trecut de la un nivel
foarte jos nregistrat n 2007 la un nivel mediu n anul 2013. Schimbri semnificative ale
evoluiei n timp a celorlalte raioane nu au fost nregistrate.
Tabelul 4. 6. Nivelurile prevalenei epilepsiei copiilor ctre anul 2013
Nivelul
Valorile
Raioanele Republicii Moldova
prevalenei
absolute
Anenii Noi, Basarabeasca, Cahul, Cantemir, Cueni, Cimilia,
Foarte jos

1,3-17,8

Drochia, Dubsari, Edine, Hnceti, Ialoveni, Leova,

Nisporeni, Orhei, Streni, Taraclia, Comrat
Clrai, Ceadir Lunga, Criuleni, Fleti, Glodeni, Rcani,

Jos

17,9-34,2

Mediu

34,3-50,7

Briceni, Dondueni, Ocnia, Rezina, oldneti, Ungheni

nalt

50,8-67,1

Teleneti

Foarte nalt

67,2-83,6

Floreti

Sngerei, Soroca, tefan-Vod

n cartograma de mai jos sunt expuse valorile medii ale prevalenei pe parcursul anilor
studiai (2007-2013) (Figura 4.4).

83

Fig. 4. 4. Valorile medii ale prevalenei epilepsiei la copii n Republica Moldova

pe parcursul anilor 2007-2013.
Folosind modelele regresiei liniare, bazndu-ne pe datele obinute, am putut determina
valorile prognozate ale incidenei i prevalenei epilepsiei ctre anul 2018. Astfel, din figurile
expuse mai jos (Figura 4.5, Figura 4.6), se observa o tendin de cretere a valorilor de inciden
i prevalen ctre anul 2018. innd cont de valorile prognozate, ar fi necesar de implimentat
unele msuri de profilaxie primar i secundar pentru a prentmpina creterea frecvenei
acceselor epileptice la copiii din Republica Moldova, n special n raioanele unde sunt estimate
valori mai crescute ale acestor indicatori epidemiologici.

84

4,5
4,0

3,6

3,6

3,8

3,9

3,9

4,0

2014

2015

2016

2017

2018

4,1

4,0

3,5

3,8

3,6

3,0

3,2

2,5

2,8

2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
2007

2008

2009

2010

2011

2012

Date reale

2013

Date empirice

Fig. 4. 5. Date reale i datele prognozate ale valorilor incidenei

epilepsiei la copiii din Republica Moldova.
Astfel am determinat o tendin de cretere a valorilor incidenei pn la 4,0 la 10 mii
populaie ctre anul 2018. Acest lucru ne arat nc o dat importana problemei studiate i
importana msurilor de profilaxie.
Prin aceeai metod am determinat tendina de modificare a valorilor prevalenei ctre
anul 2018. De asemenea, s-a observat o tendin de cretere a valorilor acesteia ctre anul 2018
(Figura 4.6).

35,0
30,0
25,1

26,5

29,4

28,0

30,9

25,0
20,0

22,6

23,1

2011

2012

21,7

19,9
17,6

15,0
15,4

14,9

2007

2008

10,0
5,0
0,0
2009

2010

Date reale

2013

2014

2015

2016

2017

Date empirice

Fig. 4. 6. Datele reale i estimrile prevalenei epilepsiei

la copiii din Republica Moldova ctre anul 2018.

85

2018

4.2. Patternul precondiiilor i a factorilor cu rol n dezvoltarea epilepsiei la copiii de

vrst mic
Unul din obiectivele studiului a fost evaluarea precondiiilor i a factorilor cu rol n
dezvoltarea epilepsiei la copiii de vrst mic n Republica Moldova. Cei mai importani factori
studiai au fost: vrsta mamei la natere, numrul de nateri anterioare, predispoziia ereditar,
convulsii febrile n anamnez, evoluia sarcinii, tipul naterii, vrsta gestaional, greutatea la
natere, traumatismele cranio-cerebrale i infeciile SNC postnatale.
n lotul de studiu majoritatea mamelor (91%) au avut vrsta cuprins ntre 18-35 ani la
momentul naterii. n lotul de comparaie 88 de mame (81,53,74%) au avut vrsta cuprins ntre
18 - 35 de ani. Nu a fost determinat vreo diferen semnificativ ntre loturi (p>0,05) privind
vrsta mamei la natere.
Studiul anamnezei eredocolatererale joac un rol important n examinarea copiilor cu
epilepsie. Unele date sugerate de cercettorii turci (Ali Cansu et al.) indic un risc sporit de
dezvoltare a epilepsiei la pacienii cu rude bolnave (4,75 ori mai mare, comparativ cu grupul de
control) [53]. Datele analizate n studiul nostru sunt expuse n Tabelul 4.7.
Tabelul 4. 7. Accese epileptice la ali membri din familiile pacienilor din lotul I i II de studiu
Criteriul

Rudele
La mam

La tat
Accese
epileptice la La
frai,
rudele
surori
pacientului
La alte rude
Nu sunt

Lotul I

Lotul II
p

Abs.

PES

Abs.

PES

3,71,82

>0,05

2,81,59

>0,05

>0,05
1,91,31

7,42,52

2,81,59

>0,05

91

84,33,5

115

96,31,82

<0,01

n lotul I de studiu antecedentele heredocolaterale de epilepsie au fost evideniate n 17

cazuri (15,72,5%), iar n grupul de control accese convulsive au fost ntlnite doar n 3 cazuri
(2,81,59%), p<0,01. Din datele expuse n Tabelul 4.12 se determin ca anamneza
eredocolatereral agravat contribuie la majorarea de 6,54 de ori a riscului de dezvoltare a
maladiei (95 % I, 1.9930 26,5436, RA=84,7%) comparativ cu lotul de control.

86

Datele obinute de noi sunt similare cu datele altor studii efectuate anterior. Astfel, Tan et
al. a relatat c 20% de persoane cu epilepsie au rude cu convulsii [176], dovedind o posibilitate
de dezvoltare a epilepsiei de 3,4 ori mai mare la acetia.

Fig. 4. 7. Antecedente heredocolaterale pozitive (%).

Un alt factor important care ar asocia dezvoltarea epilepsiei sunt convulsiile febrile n
anamnez, precednd accesele afebrile. Astfel, n lotul I am remarcat 19 cazuri (17,6 3,5%) de
convulsii febrile (n special convulsii febrile complexe), iar n lotul de control - doar n 2 cazuri
(1,861,31%), p<0,001.
Astfel, convulsiile febrile pot majora probabilitatea de dezvoltare a maladiei de 11,31 ori
(95 % I,2.5652 49.9060), RA=91,2%.

Fig. 4. 8. Prezena convulsiilor febrile n anamneza copiilor din lotul I i II (%).

87

Datele obinute de noi sunt similare cu rezultatele obinute de Cansu et al., care a dovedit
un risc de 8,5 ori mai mare pentru dezvoltarea epilepsiei la copiii care au avut n anamnez
convulsii febrile [53].
Un rol aparte n evaluarea factorilor cu rol n apariia epilepsiei i-a revenit i studiului
anamnezei perinatale. Astfel, numrul sarcinii de la care provine copilul a fost unul din factorii
studiai.
Din datele noastre, de la I sarcin au provenit 59 de copii (54,64,8%). Copiii nscui
din II sarcin au constituit 35,54,6% (t=7,7, p<0,05), iar restul 11 copii (10,22,9%, t=3,5,
p>0,001) au fost cei nscui de la a III-ia sarcin n sus. n lotul de control au fost 49 de copii
(45,3%) nscui de la I sarcin (t=11,4, p<0,05). Din a II-a sarcin au provenit 40 de copii
(37,1%). Restul - 19 copii (17,6%) - au fost de la a III-a i mai multe sarcini. Pentru I sarcin RP
a constituit 1,45 (95 % I, 0.8485 2.4743); RA=31,0%), pentru a II-a sarcin RP= 0,92 (95 %
I, 0.5296 1.6083), iar pentru III sarcini i mai mult RP = 0,53 (95 % I, 0.2396 1.1779).
Un alt aspect important i-a revenit studiului evoluiei sarcinii, deoarece unele patologii
ale mamei suferite pe parcursul graviditii pot servi ca nite precondiii pentru dezvoltarea mai
multor maladii la copil, printre care se numr i epilepsia. Ne-am axat pe aa factori cum ar fi
infeciile suferite de mam,

gestozele,

n special cele tardive (preeclamsia, eclampsia),

hipertensiunea arterial, sngerrile vaginale. Datele au fost obinute din carnetele perinatale ale
mamelor copiilor din lotul I de studiu, precum i din relatrile verbale ale acestora.
Numai o treime din toate mamele din lotul de studiu au suportat sarcina fr careva
particulariti. n aspectul unor maladii suportate pe parcursul sarcinii, cum sunt IRVA,
pielonefrite, bronite, pneumonii, acutizarea ulcerului stomacal nu s-au remarcat diferene
statistice ntre loturi (p>0,05). Am constatat c factorii mai importani, pertineni evoluiei
sarcinii: hipertensiunea arterial i hemoragiile vaginale.
Hipertensiunea arterial pe parcursul sarcinii a fost ntlnit la 22 de mame (20,43,88%)
n lotul de studiu, iar n lotul de control n 2 cazuri (1,91,30%), p<0,001. Hemorgiile vaginale
s-au remarcat n lotul de studiu la 28 de mame (25,94,22), iar n lotul de control au fost
determinate n 8 cazuri (7,42,52%), <0,001. Astfel, hipertensiunea arterial ar putea majora de
13,56 ori posibilitatea de manifestare clinic a epilepsiei la copiii nscui de la aceste mame (95
% I,3.10119.2773),

RA=92,6%,

iar hemoragiile vaginale ar putea majora de 4,38

probabilitatea de dezvoltare a epilepsiei (95 % I,1.8907 10.1235), RA=77,2% (Tabelul 4.8).

88

Tabelul 4. 8. Evoluia sarcinii la mamele copiilor din loturile I i II (abs,%)

Lotul I
Nr. abs.
Fr particulariti
Hipertensiune
arterial

36
22

Lotul II
PES%

Nr.abs

PES%

33,34,54

75

69,44,43

<0,001

20,43,88

1,91,30

<0,001

Hemoragii vaginale

28

25,94,22

7,42,52

<0,001

Altele

22

20,43,88

23

21,33,94

>0,05

Decurgerea perioadei intranatale (evoluia naterii) este esenial, iar complicaiile

asociate ar servi drept nite precondiii n apariia epilepsiei la copii. n studiul nostru datele
despre evoluia naterii au fost colectate din relatrile verbale ale mamei (copilul n-a ipat
imediat, a fost reanimat, a fost alimentat cu sonda, mama a fost apsat pe burt .a.), precum i
din datele culese din cartelele de ambulator ale copiilor, unde a fost descris decurgerea naterii,
complicaiile aprute, scorul Apgar la natere, masa copilului i perimetrul cranian al acestuia.
Din datele evaluate, per vias naturales s-au nscut 88 copii (81,43,7%), iar restul - 20 copii
(18,53,7%,) au fost nscui prin operaie cezarian, dintre care 15 (13,93,33%) - prin operaie
cezarian de urgen. n lotul de control pe cale natural s-au nscut 103 copii (95,42,02%),
p>0,05. Prin operaie cezarian de urgen au fost nscui 3 copii (2,81,58%), p>0,05. La copiii
care s-au nscut pe cale natural, forcepsul a fost utilizat n 3 cazuri (2,71,5%,), iar asistena
naterii prin vacuum aspiraie a fost realizat n 22 cazuri (20,43,88%). Pentru copiii din lotul
de control utilizarea forcepsului n decursul naterii a fost n 1 caz (0,90,9%), p>0,05. Utilizaea
vacuum aspiraiei a fost menionat n 5 cazuri (4,62,02%), p>0,05. Prezentaia cefalic la
natere a fost relatat la 79 copii ( 73,14,25%) din lotul de studiu, iar n lotul de control a fost
prezent n 93 cazuri (86,13,33%), p<0,05. Prezentaia pelvin a fost relatat la 7 copii
(6,52,37%) din lotul de studiu, iar n lotul de control a fost ntlnit la 2 copii (1,91,3%), iar
prezentaia facial a fost descris la 1 copil (0,90,9%), p<0,05. Astfel, RP pentru naterile
naturale a fost estimat la 0,21 (95 % I, 0.0770 0.5926). Operaia cezarian de urgen ar putea
majora de 5,65 ori probabilitatea de dezvoltare a maladiei (95 % I,1.5843 20.1145),
RA=82,3%. Unele manevre instrumentale, cum ar fi: utilizarea de forceps i vacuum extracie n
natere cresc probabilitatea de apariie a maladiei de 3,06 ori (95 % I,0.3130 29.8640),
RA=67,3% i, respectiv, de 5,27 ori (95 % I, 1.9148 14.5031), RA=81,0%.

89

Tabelul 4. 9. Evoluia naterii la copiii din lotul I i II

Lotul I

Lotul II

Abs.

PES%

Abs.

PES%

Per vias naturalis

88

81,53,74

103

95,42,02

>0,05

Prin operaie
cezarian planificat
Prin operaie
cezarian de urgen
Utilizarea forcepsului
la natere
Utilizarea vacuum
aspiratorului la
natere
Prezentaie cefalic

4,62,02

1,91,30

>0,05

15

13,93,33

2,81,58

<0,05

2,81,59

0,90,92

>0,05

22

20,43,88

4,62,02

<0,05

79

73,14,27

93

86,13,33

<0,05

Prezentaie pelvian

6,52,37

1,91,30

<0,05

Prezentaie facial

1,91,31

0,90,92

>0,05

Datele obinute de noi sunt n concordan cu datele altor studii efectuate anterior. Astfel
Sidenvall et al. a raportat o proporie de 13,8% vs 0,9 % ce ine de efectuarea operaiei cezariene
urgente [170]. Datele obinute de noi au fost de 13,9% vs 2,8%.
Un alt factor important studiat a fost vrsta de gestaie. Termenul de gestaie este esenial
n dezvoltarea neuro-psihic i motorie a copilului, precum i ar putea fi un factor ce ar mri
probabilitatea de dezvoltare a epilepsiei. Analiznd datele, obinute din cartelele de laborator, am
determinat c n lotul I de studiu la termenul mai < 37 sptmni au fost nscui 18 copii
(16,6%), iar n lotul de control cu aceeai vrst gestaional au fost nscui 5 copii (4,62,02%),
p<0,01. La termenul de 37-40 sptmni au fost nscui 87 copii (80,5%) din lotul de studiu, iar
100 copii (93,52,37%) au fost nscui la acelai termen n lotul de control, p<0,05. Suprapurtai
(>40 sptmni) au fost 3 copii ( 2,8%) din grupul copiilor cu epilepsie, iar un copil (0,9 0,9%)
a fost suprapurtat n lotul de control, p>0,01. Astfel, vrsta gestaional <37 sptmni ar majora
de 4,12 ori probabilitatea de dezvoltare a epilepsiei (95 % I, 1.4703 11.5450), RA=75,7%.
n studiile efectuate n diverse ri ale lumii este relatat legtura dintre prematuritate i
dezvoltarea epilepsiei. Astfel, Golomb et al. au determinat o probabilitate de 7,8 ori mai mare de
dezvoltare a epilepsiei n cazul prematuritii [87]. Astfel, datele analizate ar stipula ideea c
prematuritatea ar prezenta o precondiie pentru dezvoltarea epilepsiei.
Suplimentar, au fost analizai i ali parametri ai copilului, cum ar fi greutatea copilului i
perimetrul cranian la natere, o importan major avnd i tempul de cretere a celui din urm.
90

Analiznd datele studiului nostru 68 copii ( 63,04,6%, t=13,5, p> 0,05) au avut o greutate la
natere care a variat ntre 2.500-3500 gr. n 23 de cazuri (21,33,9, t=5,4, p< 0,05) masa a variat
ntre 3.500-4.000 gr. Cu o greutate mai mic, variind ntre 1.500 i 2.500 gr, au fost nscui 12
copii (11,13,0, t=3,7, p< 0,01), iar masa de 1.250 gr a avut doar un singur copil (0,90,9%, x2 =
1.0 gl.=1 p>0.05). O greutate la natere mai mare de 4 kg a fost ntlnit la 4 copii (3,71,8%, t=
2,0, p> 0,05). Pentru copiii cu greutatea de la 1500-2500, RP = 6,63 (95 % I,1.4457 30.3587),
RA=84,9%, iar pentru copiii cu masa cuprins ntre 2500-3500 gr RP= 1,21 (95 % I, 0,7029
2.0977), RA=17,4%. Astfel, putem concluziona c greutatea mic la natere ar putea crete
probabilitatea dezvoltrii epilepsiei la copii (Tabelul 4.10).
Datele altor studii stipuleaz o probabilitate de dezvoltare a maladiei de 4-12 ori mai mare n
cazul copiilor care au avut o greutate mic la natere [64]. Ali autori sunt de prerea c greutatea
mic la natere ar fi mai mult un factor sugestiv pentru dezvoltarea paraliziei cerebrale i a
retardului mental [53, 27].

Tabelul 4. 10. Greutatea copilului i valorile perimetrului cranian la natere

Masa

Lotul I
PES %
3,71,82%

abs
5

Lotul II
PES%
4,632,02

p
>0,05

>4000 gr

Abs.
4

3500-4000 gr

23

21,33,93%

38

35,194,59

<0,05

2500-3500 gr

68

634,6%

63

58,344,74

>0,05

1500-2500 gr

12

11,13,0%

1,861,31

<0,01

1000-1500 gr

0,90,9

>0,05

n cadrul evalurii perimetrului cranian a fost stabilit c diferene semnificative statistic

ntre grupuri nu se atest (Tabelul 4. 11). Cu perimetru cranian variind ntre 33-35 cm au fost
nscui 100 de copii (92,62,62%) din lotul de studiu, iar n lotul de control au fost 107 copii
(99,080,92%), p>0,01. Cu perimetrul cranian mai mic de 33 cm au fost nscui 8 copii
(7,41>0,01%) n lotul de studiu, iar n lotul de control 1 copil (0,9>0,010,9%), p>0,01.

91

Tabelul 4. 11.Valorile perimetrului cranian

Perimetrul cranian

Lotul I

Lotul II

33-35 cm

Abs.
100

PES %
92,62,62

Abs.
107

PES %
99,080,92

>0,01

>35 cm

<33 cm

7,412,52

0,90,9

>0,01

Un alt factor important studiat a constituit afectarea perinatal hipoxic-ischemic a

creierului copilului. n stadiul II al acesteia, n tabloul clinic sunt descrise convulsiile, ca element
important, care pot contribui la formarea unui focar epileptogen cu dezvoltarea ulterioar a
epilepsiei. Diagnosticul de hipoxie intrapartum s-a stabilit pe baza a cel puin trei criterii din
urmtoarele: bradicardie fetal, apele fetale meconiale, scorul Apgar <5 n primele 5 minute,
acidemie, convulsii n primele 24 ore dup natere, necesitate de resuscitare imediat. Afectarea
hipoxic- ischemic a fost divizat n 3 grade dup Sarnat i Sarnat: I, II, III.
Astfel, analiznd datele cartelelor de ambulator, a extraselor din seciile specializate,
encefalopatia hipoxic-ischemic gradul I a fost apreciat la 8 copii (7,412,52%), EHIP de
gradul II la 23 copii (21,33,93%), EHIP de gradul III la 10 copii (9,262,79%) (x2 = 10.43
gl.=1, p <0.01).
n lotul II, EHIP gradul I a fost apreciat la 3 copii (2,761,59%, p>0,05), iar cu EHIP de
gradul II a fost doar un singur copil (0,90,91%, p<0,001). EHIP de gradul III n-a fost evideniat
la nici un copil (p<0,001). Astfel, putem conchide c EHIP gradul I mrete de 2,8 ori (95 % I,
0.7223 10.8538) probabilitatea de dezvoltare a maladiei, RA=64,3. EHIP gradul II ar putea
mri de 28,95 ori (95 % I, 3.8319 218.7607), RA=96,5% probabilitatea de dezvoltare a
epilepsiei.

Fig. 4. 9. Frecvena EHIP n grupurile de studiu i de control.

92

Pissani et al. au descoperit legtura dintre dezvoltarea ulterioar a epilepsiei la copiii ce au

suferit de EHIP grad sever, relatnd un risc de 5 ori mai mare [145]. Hannah C. Glass et al. au
dovedit o probabilitate de 10,5 ori mai mare la copiii cu EHIP grad sever, comparativ cu cei la
care EHIP a fost de gradul I sau II, pentru dezvoltarea epilepsiei [84].
Rolul hemoragiilor intracerebrale ca factor de risc n dezvoltarea acceselor epileptice a
constituit alt punct de studiu. Aadar, hemoragiile intraparenchimatoase au fost atestate la 12
copii (11,1%2,65%) din lotul I (x2 = 12.64 gl.=1 p<0.01), cele extraparenchimatoase- la 4 copii
(3,711,82%), iar cele combinate la 2 copii (1,861,31%)( x2 = 12.64 gl.=1 p<0.01). n lotul II
a fost doar un singur copil (0,90,91%, p>0,05) la care s-a ntlnit o hemoragie
extraparenchimatoas, depistat la vrsta de 3 zile dup natere. Astfel, analiznd datele obinute,
putem conchide c hemoragiile extraparenchimatoase pot crete probabilitatea de dezvoltare a
maladiei de 4,12 ori (95 % I,0.4524 37.4361), RA=75,7%.
Rolul TORCH infeciilor ca factor de risc n dezvoltarea epilepsiei la copiii de vrst
mic a fost unul dintre obiectivele noastre. Nu am putut efectua o evaluare statistic comparativ
dintre grupul de studiu i cel de control, deoarece la copiii din grupul de control nu a fost
determinat nivelul de Ig G i Ig M ctre aceste infecii. n lotul I de studiu la 35 copii
(32,44,5%) au fost examinate imunoglobulinele ctre citomegalovirus, la 14 (12,973,23%) ctre toxoplasmoz i la 7(6,492,37%) - ctre herpes tip II. Printre acetia, titrul crescut al Ig G
la citomegalovirus a fost depistat la 26 copii (244,11%), iar titrul majorat al Ig M - la 5 copii
(4,632,02%). Titre majorate ale Ig G pentru toxoplasmoz au fost depistate la 5 copii
(4,632,02%), iar Ig M la 1 copil (0,90,91%). Titre crescute ale Ig G i Ig M pentru infecia
herpetic au fost depistate la 2 copii (1,861,31%).
n perioada postnatal au fost evaluai 2 factori cu rol n dezvoltarea acceselor epileptice
la copiii de vrst mic: traumatismele cranio-cerebrale i infeciile SNC (meningitele,
encefalitele). n grupa de vrst pn la doi ani traumele cranio-cerebrale nu au fost frecvent
ntlnite, deoarece, n majoritatea cazurilor, copiii au fost supraveghiai de prini. Cu toate
acestea, din relatrile verbale ale prinilor, 28 copii (25,9%) din grupul de studiu au suferit
accidente de cdere de la nlime (din crucioare, din pat .a.). Doar n 7 cazuri (6,49%, p<0,01)
acetia au fost consultai de neurochirurg, care le-a stabilit diagnosticul de traumatism craniocerebral. n lotul II prinii au menionat accidente similare n 8 cazuri, printre care documentate
au fost doar 2 cazuri (1,86%). Pentru comparaie au fost analizate doar cauzele argumentate de
neurochirurg. Astfel, rezultatele obinute evoc faptul c, traumatismele cranio-cerebrale ar putea
mri de 3,67 ori (95 % I, 9.7454 18.1022), RA=72,8% probabilitatea de dezvoltare a epilepsiei
(Figura 4.10).
93

Fig. 4. 10. Frecvena traumatismelor cranio-cerebrale n loturile cercetate (%).

Datele obinute n studiul nostru relev o frecven mai mic a dezvoltrii epilepsiei dup
traumatismele postnatale. Banerjee et al. au demonstrat creterea probabilitii de dezvoltare a
epilepsiei de 9,17 ori dup traumatismele craniocerebrale [34]. Asadi Pooya et al. au raportat c
circa 11,5% persoane dezvolt epilepsia n mai puin de 5 ani dup traum [27]. Iar Dauod et al.
exprim ideea c traumatismele cerebrale la vrsta de 3 luni-14 ani ar mri probabilitatea de
dezvoltare a epilepsiei de 4,6 ori [64].
Referindu-ne

la

infeciile

SNC

suportate

dup

natere,

am

determinat

meningoencefalite au fost diagnosticate la 19 copii (17,63,66%), multe dintre ele survenind ca

consecin a infectrii hematoamelor intracerebrale - 11 copii (10,1%). Meningoencefalitele
survenite din alte cauze au fost atestate la 9 copii (8,34%). n lotul II de studiu a fost raportat
doar un singur caz de meningit (0,9%, p<0,001). Astfel, infeciile SNC ar crete probabilitatea
de dezvoltare a epilepsiei de 22,84 ori (95 % I, 2.9986 174.0101), RA=95,6% (Figura 4.11).

Fig. 4.11. Frecvena infeciilor SNC n perioada postnatal n loturile cercetate (%).

94

Frecvena epilepsiei posttraumatice, dup datele studiului nostru, se arat a fi mai mare,
comparativ cu rezultatele altor studii. Cansu et al. au determinat la 4,3% de pacieni cu epilepsie
un anamnestic de infecii ale SNC [53].
Din datele lui Sidenval et al. putem remarca o probabilitate de

5 ori mai mare de

dezvoltare a epilepsiei n caz de meningite i de 16 ori mai mare n cazul encefalitelor [170].
n tabelul de mai jos este sumarizat patternul precondiiilor i a factorilor cu rol n
dezvoltarea epilepsiei n rndul copiilor de vrst mic (Tabelul 4.12).
Tabelul 4. 12. Patternul precondiiilor i a factorilor cu rol n dezvoltarea epilepsiei la copiii de
vrst mic
L1
L0
Nr Precondiii i factori
RP
95 % I
RA%
n1 =108 n0 =108
1.
EHIP gr.II
23
1
28.95
3.8317218.7609
96.5
2.
3.
4.
5.
6.

7.
8.
9.
10.

11.
12.

13.
14.
15.
16.

Infecii ale SNC

postnatal
Evoluia sarcinii cu
hipertensiune arterial
Convulsii febrile n
anamnez
Masa la natere 1501
2500
Anamneza
heredocolatereral
pozitiv
Evoluia naterii prin
op.cezar. urgent
Utilizarea vacuum
extraciei
Evoluia sarcinii cu
hemoragii vaginale
Hemoragiile cerebrale
la natere
Vrst de gestaie
< 37 spt.
Traumatisme craniocerebrale
Vrst de gestaie
>41 spt.
Utilizarea forcepsului
EHIP gr.I
Evoluia naterii prin
op.cezar. planificat
Vrsta mamei 18-35
Copiii nscui de la I
sarcin

19

22.84

2.9986 174.0101

95.6

22

13.56

3.1011 9.2773

92.6

19

11.31

2.5652 49.9060

91.2

12

6.63

1.4457 30.3587

84.9

17

6.54

1.9930 26.5436

84.7

15

5.65

1.5843 20.1145

82.3

22

5.27

1.9148 14.5031

81.0

28

4.38

1.8907 10.1235

77.2

4.12

0.4524 37.4361

75.7

18

4.12

1.4703 11.5450

75.7

3.67

9.7454 18.1022

72.8

3
3

1
1

3.06
3.06

0.3130 298640
0.3130 29.8640

67.3
67.3

2.80

0.7223 10.8538

64.3

2.57

0.4882 13.5600

61.1

98

88

2.23

0.9890 5.0160

55.2

59

49

1.45

0.8485 2.4743

31.0

95

Nr

Precondiii i factori

L1
n1 =108

L0
n0 =108

RP

95 % I

RA%

17.

Masa la natere 2501 3500

Scorul Apgar 6 7p

68

63

1.20

0,7029 2.0977

17.4

38

37

1.04

0.5949 1.8242

Nesemni
-ficativ

22

23

0.95

0.4902 1.8235

38

40

0.92

0.5296 1.6083

11

19

0.53

0.2396 1.1779

23

38

0.49

0.2717 0.9144

18.
19.
20.
21.
22.

Evoluia sarcinii cu
alte patologii
Copiii nscui de la 2
sarcin
Copiii nscui de la 3
sarcin i >
Masa la natere 3501
- 4000

Concluzionnd cele expuse mai sus, constatm c printre factorii i precondiiile cu rol n
apariia epilepsiei n rndul copiilor de vrst mic

se menioneaz: EHIP de gradul II, infecii

ale SNC postnatale, evoluia sarcinii cu HA, convulsii febrile n anamnez, masa mic la natere
(1501 2500 gr.), anamneza heredocolatereral pozitiv de convulsii (Figura 2.12).

Fig. 4.12. Ierarhizarea celor mai importani factori anamnestici (dup RP)

96

4.3. Metode de prognosticare a riscului de dezvoltare a epilepsiei la copii

Una dintre problemele medicinei contemporane este profilaxia i diagnosticul timpuriu al
maladiilor. De regul, adresarea survine atunci cnd mecanismul patogenetic al maladiei este
deja instalat, iar evoluia clinic a bolii are tendin de progresare, cu dezvoltarea ulterior i a
rezistenei medicamentoase. n acest caz, unele metode de prognozare a riscului de dezvoltare a
epilepsiei pot contribui la prevenirea dezvoltrii maladiei. Cu scop de eficientizare a procesului
de estimare a riscului n dezvoltarea epilepsiei, au fost elaborate modelele de prognostic pentru
apariia acceselor epileptice.

Modele predictive pentru estimarea riscului de dezvoltare a epilepsiei la copii

Prognozarea prin mijloacele modelrii matematice reprezint o direcie nou de cercetare
n

acordarea

asistenei medicale.

Se

deschid

astfel noi orizonturi pentru optimizarea

managementului acestor copii, n special pentru prognozarea evoluiei maladiei (asociere a

retardului neuropsihic, rezistenei medicamentoase .a.).
Pn n prezent o metodologie a elaborrii modelelor predictive pentru prognosticarea
dezvoltrii i caracterului evolutiv a epilepsiei la copiii de vrst mic nu a fost elaborat.
Prognosticul maladiei necesit, n primul rnd, stabilirea interrelaiei dintre factorii care
contribuie la majorarea sau reducerea nivelului de rspndire a maladiei. Din aceast cauz, noi
am evaluat pentru nceput rezultatele interdependenei lor cantitative, pentru a prognostica riscul
de dezvoltare a epilepsiei. Astfel a fost obinut viziunea integrativ a probabilitii riscului de
dezvoltare a maladiei, n funcie de asocierea unui ir de factori - predictori.
Cu ajutorul metodei regresiei logistice multiple, pas cu pas, a fost efectuat analiza
interrelaiilor unui ir de factori: predispoziia ereditar, evoluia perioadei perinatale (inclusiv i
a naterii), prezena infeciilor SNC i a traumatismelor cranio-cerebrale din perioada postnatal.
Pentru fiecare predictor a fost determinat indicatorul raportului probabilitilor i intervalul de
ncredere (95%).
Datorit acestei metode de analiz matematic, dintre toate legturile asociative au fost
selectate doar cele semnificative din punct de vedere statistic (Tabelul 4.13).

97

Tabelul 4. 13. Factorii de prognostic al riscului pentru dezvoltarea epilepsiei la copiii de vrst
mic
Coeficientul regresiei
Expunerea la aciunea factorului de risc
Predictori
logistice (i )
prezent
absent
EHIP II
3,861
3,861x 1
3,861 x 0
Infecii ale SNC
postnatale
Intervenia cezarian
urgent
Vacuum extracie
Traumatism craniocerebral
Constanta matematic
(0 )

4,311

4,311 x 1

4,311 x 0

1,909

1,909 x 1

1,909 x 0

2,377

2,377 x1

2,377 x0

3,505

3,505 x1

3,505 x0

-13,31

Rezultatele prezentate n tabelul de mai sus demonstreaz prezena asocierii puternice a

unor factori att perinatali, ct i postnatali pentru apariia acceselor epileptice. Astfel, la prezena
combinaiei de factori intranatali (EHIP II, intervenie cezarian urgent, vacuum extracie) cu
unii factori postnatali (infecii ale SNC n perioada postnatal), coeficienii regresiei logistice au
constituit 3,861, 1,909, 2,377, 4,311, 3,505, ceea ce denot o legtur strns dintre aceti
factori.

Exemplificm pe

cazuri concrete metodologia estimrii probabilitii riscului de

dezvoltare a maladiei, folosind modelul matematic.

Exemple
1. Feti C.N., 2 ani i 3 luni, cu diagnosticul clinic: epilepsie criptogen
(neindentificat), accese polimorfe, zilnice, rezistente la tratament. Din anamnez a fost
stabilit c copilul s-a nscut prin extracie vacuum, la natere - EHIP II, ulterior fiind
diagnosticat cu o hemoragie periventricular, complicat cu o meningit n perioada
postnatal (Tabelul4.14).

Tabelul 4. 14. Factorii de prognostic al riscului de dezvoltare a epilepsiei la bolnava C.N.

Predictori
EHIP II
Vacuum
extracie
Infecii ale SNC
postnatale
Constanta
matematic (0 )

Expunerea la aciunea factorului de risc

Coeficientul regresiei
logistice (i )

prezent

absent

3,861

3,861 x 1

3,861 x 0

2,377

2,377 x1

2,377 x0

4,311

4,311 x 1

4,311 x 0

-13,31
98

y = 13,31 + (3,8611) + (4,3111) +(2,3771)=-2,761, corespunztor

2,72 2,761
0,94 sau 94%
1 2,72 2,761

Substituind valoarea coeficienilor logit de regresie n formulele modelului matematic, a

fost estimat probabilitatea riscului de dezvoltare a maladiei la pacientul n cauz, risc care s-a
ncadrat n limitele intervalului de ncredere egal cu 94%.
2. Copil L.G., 2,4 ani, cu diagnosticul de epilepsie simptomatic (structural), accese
frecvente, polimorfe, zilnice, medicamentos rezistente. Din anamnez se tie c sarcina i
naterea au decurs fr particulariti, dezvoltarea neuropsihic i motorie corespunznd vrstei.
La vrsta de 1 an, copilul a czut, suferind un traumatism cranio-cerebral, fiind diagnosticat i cu
un hematom intracerebral, care ulterior s-a complicat cu o meningoencefalit secundar.
(Tabelul4.15)

Tabelul 4. 15. Factorii de prognostic al riscului de dezvoltare a epilepsiei la bolnavul C.N.

Predictori
Infecii ale SNC
postnatale
Traumatism craniocerebral
Constanta
matematic (0 )

Coeficientul regresiei

Expunerea la aciunea factorului de risc

logistice (i )

prezent

absent

4,311

4,311 x 1

4,311 x 0

3,505

3,505 x1

3,505 x0

-13,31
y = 13,31 + (4,3111) + (3,5051) =-5,494, corespunztor

2,725, 494
0,99 sau 99%
1 2,725, 494

Substituind valoarea coeficienilor logit de regresie n formulele modelului matematic, a

fost estimat probabilitatea riscului de dezvoltare a maladiei la pacientul n cauz, risc care s-a
ncadrat n limitele intervalului de ncredere egal cu 99%.
Modelele predictive elaborate pot fi aplicate n practica medical cu scop de reducere a
riscului de dezvoltare a epilepsiei prin evaluarea foarte atent a acestor copii, n special n cazul
99

prezenei factorilor predictivi i la asocierea unor fenomene paroxistice fruste, care trebuie s fie
difereniate de convulsii.
Metodele matematice prezentate permit nu doar stabilirea factorilor predictori cu rol de
prognostic, dar au i o aplicabilitate practic prin prognozarea individualizat a probabilitii de
dezvoltare a maladiei i pentru elaborarea msurilor eficiente de profilaxie primar i secundar.

4.4. Factorii predictivi pentru evidenierea precoce a epilepsiei farmacorezistente la

copiii de vrst mic

Diverse criterii au fost utilizate pentru definirea epilepsiei farmacorezistente. ILAE a

propus definirea epilepsiei medicamentos rezistente ca eecul a dou remedii antiepileptice, n
doze terapeutice optime, bine tolerate (att ca n monoterapie, ct i n combinaie), administrate
pe parcursul 1 an [114]. Bazndu-ne pe aceste criterii, pacienii au fost divizai n 2 grupuri:
pacieni cu epilepsie farmacorezistent i pacieni cu epilepsie medicamentos controlat.
Pacienii la care s-a stabilit diagnosticul de epilepsie farmacorezistent au primit tratament cu
dou sau mai multe antiepileptice pe parcursul unui an. Dac crizele continuau cu aceeai
frecven, sau se repetau de cel puin 2 ori pe lun, nectnd la tratamentul indicat, acesta era
considerat un criteriu cert de farmacorezisten. Copiii, la care accesele nu s-au repetat n aceeai
perioad de timp, au fost inclui n grupul epilepsiei medicamentos controlate. Medicaia a fost
selectat n dependen de tipul crizei sau tipul sindromului epileptic, bazndu-ne pe
recomandrile ghidurilor clinice naionale i internaionale. Monoterapie cu

Carbamazepin 20

mg/kg au primit 40 de copii, Valproat de sodium 20-30 mg/kg a fost administrat la 36 de copii,
iar la restul copiilor a fost aplicat politerapia (asocierea de Clonazepam 0,05 mg/kg,
Fenobarbital 5 mg/kg, Lamictal 1mg/kg, Fenitoin 5 mg/kg) -32 copii.
Copiii au fost evaluai n prima lun de tratament, apoi la fiece 3-4 luni. Examenul EEG a
fost investigaia de rutin, fiind efectuat la aceste intervale de timp. Deasemenea, copiii au fost
evaluai neurologic

dup Amiel Tison, pentru a putea aprecia dac survin careva modificri n

dezvoltarea lor.
n grupul copiilor cu epilepsie - 34 copii (31,45,8%) au manifestat criteriile pentru
stabilirea diagnosticului de epilepsie farmacorezistent, iar 74 de copii (68,53,4%) au fost
inclui n grupul epilepsiei medicamentos controlate. n grupul copiilor cu epilepsie rezistent la
tratamentul medicamentos au predominat accesele pariale - la 20 copii (58,88,44%), accesele
generalizate s-au ntlnit la 4 copii (11,85,53%), iar crizele polimorfe au fost evideniate la 10
100

copii (29,47,81%). n grupul epilepsiei medicamentos controlate accesele pariale au fost

remarcate la 45,95,79% copii (p>0,05), accesele generalizate- 33 (44,65,78%) cazuri
(p<0,001), iar accesele polimorfe au fost relatate la 2 (2,71,89%) copii (p<0,01)(Figura 4.13).
Datele

noastre

sunt

analoge

rezultatelor studiului efectuat de Gururaj[91].

Ali autori

concluzioneaz ideea c accesele mioclonice, accesele polimorfe i absenele atipice sunt

asociate cu un prognostic grav pentru tratament [189].

Fig. 4.13. Frecvena acceselor n grupele cu epilepsie farmacorezistent i

medicamentos controlat (%).
Debutul acceselor n perioada neonatal a fost ntlnit la 31 de copii cu epilepsie
farmacorezistent (91,24,86%), iar n grupul copiilor cu epilepsie medicamentos controlat 7
cazuri (9,53,4%, p<0,001).

Pe baza rezultatelor statistic semnificative obinute, acest factor a

fost selectat pentru regresia logistic. Datele obinute de noi sunt n concordan i cu alte studii
efectuate anterior, unde se relev importana acestui factor n apariia rezistenei ctre
tratamentul antiepileptic [116].
Suferina

hipoxic-ischemic

din

perioada

perinatal ar explica apariia acceselor

convulsive chiar din prima lun dup natere. Factorul dat trebuie de evaluat foarte atent i copiii
care au prezentat convulsii n perioada neonatal sunt supui unui risc pentru eec n medicaia
antiepileptic. EHIP II ar explica i frecvena mare a epilepsiei simptomatice (structuralmetabolice) n grupul copiilor cu epilepsie farmacorezistent. n acest lot, etiologia structuralmetabolic a acceselor convulsive a fost determinat la 30 de copii (88,25,53%), iar n lotul
copiilor cu epilepsie medicamentos controlat 11 cazuri (14,94,14%, p<0,001). Factorul dat a
101

fost selectat pentru a fi supus regresiei logistice n analiza multivariaional. n studiul lui
Chawla

fost

dovedit

importana

etiologiei

structural-metabolice

pentru

dezvoltarea

farmacorezistenei, ntlnit n 86,4% cazuri, comparativ cu doar 2,8% n grupul epilepsiilor

controlate medicamentos [56]. Alt studiu a relatat o frecven de 1,7% n dezvoltarea
farmacorezistenei n cazul epilepsiilor idiopatice, comparativ cu 12,5% ntlnite n cadrul
epilepsiilor structural- metabolice [38].
Alt factor studiat, care a caracterizat accesele rezistente la tratament, a fost asocierea
deficitului global (cognitiv i motor) la momentul debutului epilepsiei. n grupul copiilor cu
epilepsie medicamentos rezistent, la 23 de copii (67,68,02%) debutul convulsiilor a fost
asociat cu prezena unor tulburri globale de dezvoltare. Grupul de copii cu epilepsie
medicamentos controlat a evideniat o prezen a deficitului global la 8 copii (10,83,61%,
p<0,001).
Modificri ale examenului neurologic au fost remarcate la 24 copii (70,67,81%) din lotul
copiilor cu epilepsie farmacorezistent. n grupul copiilor cu crize medicamentos controlate
frecvena perturbrilor n statusul neurologic a constituit 18,94,55% (14 cazuri), p<0,001. n
studiile raportate de Chawla i Berg a fost relatat o frecven de 70,42% a acestui factor n
cadrul epilepsiilor farmacorezistente i de 23,5% cazuri n epilepsiile controlate medicamentos
[56, 38].
Anamneza heredocolateral pozitiv de convulsii a fost ntlnit la 9 copii (26,57,57%)
din lotul copiilor cu farmacorezisten. n lotul copiilor cu control al acceselor epileptice au fost
semnalai 8 copii (10,83,61%, p>0,05). Astfel putem presupune c predispoziia ereditar ar
crete probabilitatea de dezvoltare a maladiei, dar nu i a farmacorezistenei [189].
Convulsiile febrile au fost ntlnite la 10 copii (29,47,81%) din lotul copiilor cu
epilepsie rezistent la tratament. n lotul copiilor cu epilepsie medicamentos controlat a fost
remarcat o frecven de 12,23,80% (p<0,05).
Traseul EEG a fost perturbat chiar de la debutul acceselor la 34 de copii (100%). n
grupul copiilor cu epilepsie controlat medicamentos a fost remarcat o frecven de 18,94,55%
(14 cazuri), p<0,001.
Rezultatele examenelor imagistice sunt considerate importante pentru stabilirea etiologiei
epilepsiei, constituind nite piloni importani pe care se bazeaz tratamentul i prognosticul
maladiei. La examenul prin IRM sau CT cerebral, schimbri structurale au fost ntlnite la 23 de
copii (67,68,02%) n grupul copiilor cu rezisten la tratamentul medicamentos. n grupul
epilepsiilor medicamentos controlate, rata modificrilor a constituit 17,64,42% (p<0,001). n
unele studii a fost raportat o frecven de 50% a modificrilor n examenul neuroimagistic n
102

grupul copiilor cu epilepsie farmacorezistent vis-a-vis de 20 % de epilepsie medicamentos

controlat [189]. n studiul nostru etiologia structural depistat prin imagistic cerebral a
inclus: atrofii corticale, ventriculomegalii, calcificate, o tumor cerebral, leucomalacii, anomalii
de dezvoltare. Anomalii structurale similare au fost incriminate i n studiile efectuate anterior
[56, 91, 110, 128, 198].
Markerul de injurie neuronal (enolaza specific neuronal) a fost depistat la 23 de
pacieni (67,68,02%) din lotul copiilor cu rezisten la medicaia antiepileptic. n lotul de
control titrurile majorate ale NSE au fost remarcate n 12 cazuri (16,24,28%), p<0,001.
Titrurile crescute ale Ac aPL au fost constatate n grupul copiilor cu farmacorezisten n
13 cazuri (38,24,87%), iar n grupul copiilor cu epilepsie medicamentos controlat au fost
determinate n 4 cazuri (5,45,89%, p<0,001).
n lotul copiilor care au dezvoltat farmacorezisten catre remediile antiepileptice au fost
7 cazuri cu status epilepticus la debutul maladiei (20,66,93%), iar n lotul cu epilepsie
medicamentos controlat au fost inclui 7 copii (9,53,4%, p<0,05), astfel factorul fiind selectat
pentru analiza prin regresie logistic. Deoarece rezultatele obinute prin analiza multivariaional
au exclus acest factor de pe lista factorilor predictivi, rezultatele obinute din studiul nostru sunt
n contradicie cu rezultatele studiilor efectuate de Sillanpaa et al., care au demonstrat c 69%
pacieni cu istoric de status epilepticus devin rezisteni la tratament [171]. Datele obinute din
studiile lui Chawla i Berg sunt similare cu rezultatele studiului nostru, unde statusul epileptic
este exclus din lista factorilor predictivi [38, 56].
Astfel, la compararea celor dou grupe de copii cu epilepsie (farmacorezistent vs
medicamentos controlat),

factorii cu importan semnificativ au fost urmtorii: debutul

acceselor n perioada neonatal (p<0,001), retard cognitiv i motor global la momentul stabilirii
diagnosticului (p<0,001), perturbarea statusului neurologic (p<0,001), etiologie structural metabolic a epilepsiei (p<0,001), modificri structurale la CT sau IRM cerebral (p<0,001),
schimbri cu caracter focal sau generalizat la EEG

la debutul maladiei (n special hipsaritmie,

alterri multifocale, suppression-burst) (p<0,001), nivelul crescut al NSE dup accese (p<0,001)
i titre majorate ale Ac aPL (p<0,001). Cu o semnificaie statistic mai mic (p<0,05) au fost
urmtorii factori: convulsiile febrile n anamnez (p<0,05), statusul epileptic la debutul acceselor
(p<0,05), accesele polimorfe (p<0,01).
Predicia unei rezistene la tratamentul antiepileptic medicamentos i iniierea altor
metode de tratament alternativ (chirurgical, dieta ketogenic), ar fi cruciale pentru prevenirea
regresului n dezvoltarea cognitiv a copiilor de vrst mic.

103

n tabelul de mai jos (Tabelul 4.16) sunt inclui factorii predictivi pentru rezisten
medicamentoas.
Tabelul 4. 16. Frecvena unor factori predictivi n grupurile cu epilepsiei rezistent i controlat
medicamentos (%)
Epilepsia rezistent
(n=34)
Debut n perioada
neonatal
Retard cognitiv i
motor global la
momentul stabilirii
diagnosticului
Examen neurologic
perturbat
Convulsii febrile n
anamnez
Status epilepticus la
debut
Convulsii
generalizate
Convulsii pariale
Convulsii polimorfe
Etiologie structuralmetabolic
Schimbri la EEG
chiar de la debutul
acceselor
Modificri
patologice la
examenul prin CT
sau IRM cerebral
Anamneza
eredocolatereral
complicat
NSE crescut

Ac aPL

Epilepsia controlat
medicamentos
( n=74)
Abs.
P1 ES1

RP

95 % I

Abs.

P1 ES1

31

91,24,86%

9,53,40%

p<0,001

98,9

23,96408,34

23

67,68,02%

10,83,61%

p<0,001

17,3

6,1848,17

24

70,67,81%

14

18,94,55%

p<0,001

10,3

4,0226,32

10

29,47,81%

12,23,80%

p<0,05

3,0

1,09-8,30

20,66,93%

9,53,40%

p<0,05

2,5

0,79-7,75

11,85,53%

33

44,65,78%

p<0,001

0,2

0,05-0,52

20

58,88,44%

34

45,95,79%

p>0,05

1,7

10

29,47,81%

2,71,89%

p<0,01

15,0

30

88,25,53%

11

14,94,14%

p<0,001

43,0

0,74-3,82
3,0673,33
12,63146,11

34

100,00,0%

60

81,14,55%

p<0,001

16,5

0,96285,92

23

67,68,02%

13

17,64,42%

p<0,001

9,8

3,8525,0

26,57,57%

10,83,61%

p>0,05

3,0

1,038,55

23

67,68,02%

12

16,24,28%

p<0,001

10,8

13

38,24,87%

5,45,89%

p<0,001

10, 1

4,1927,87
3, 3416,45

Din toi factorii analizai mai sus, am determinat c debutul neonatal al convulsiilor
crete riscul de dezvoltare a rezistenei la tratament de 98,9 ori (95 % I, 23,96-408,34), iar
etiologia structural-metabolic a epilepsiei majoreaz riscul de 43 de ori (95 % I, 12,63-146,11).
Ali factori importani care duc la asocierea farmacorezistenei sunt: retardul cognitiv i motor
104

asociat epilepsiei, care crete riscul de 17,3 ori (95 % I, 6,18-48,17), modificri la examenul
EEG chiar de la deburul acceselor (RP 16,5, 95 % I, 0,96-285,92), convulsiile polimorfe (RP
15, 95 % I, 3,06-73,33),

creterea nivelului NSE n serul sangvin (RP 10,8, 95 % I, 4,19-

27,87), creterea titrelor Ac aPL (RP 10,1, 95 % I, 3,34-16,45), examenul neurologic perturbat
chiar de la debutul acceselor (RP 10,3, 95 % I, 4,02-26,32), modificrile patologice la CT i
IRM cerebral (RP 9,8, 95 % I, 3,85-25,0) (Figura 4.14).

Fig. 4.14. Ierarhizarea factorilor predictivi dup RP

Variabilele cu importan statistic semnificativ n modelele analizei univariaionale au
fost supuse analizei prin regresie logistic (Tabelul 4.17).
Tabelul 4. 17. Factorii predictivi pentru farmacorezistena epilepsiilor rezultai dup analiza prin
regresie logistic
Factorii predictivi

ES

ajustat

debut n perioada neonatal

retard cognitiv i verbal
modificri n examenul neurologic
convulsii febrile n anamnez
status epilepticus la debut
convulsii generalizate
convulsii pariale
convulsii polimorfe
etilogie structural - metabolic
schimbri EEG la debut
examen CT sau IRM perturbat
anamneza eredocolateral agravat
NSE
Ac aPL

0,447
0,153
0,033
0,006
-0,022
-0,030
-0,016
0,027
0,317
0,136
0,106
-0,009
0,073
0,263

0,0645
0,0584
0,0560
0,0489
0,0479
0,0588
0,0639
0,0620
0,0608
0,0475
0,0514
0,0542
0,0556
0,0527

0,435
0,157
0,032
0,008
-0,030
-0,029
-0,014
0,040
0,303
0,166
0,104
-0,015
0,072
0,042

ES

ajustat
0,0627
0,0600
0,0545
0,0698
0,0662
0,0576
0,0593
0,0916
0,0582
0,0580
0,0507
0,0911
0,0552
0,0375

6,928
2,619
0,590
0,127
-0,466
-0,518
-0,251
0,441
5,221
2,876
2,064
-0,169
1,312
0,526

p<0,001*
p<0,01*
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p<0,001*
p<0,01*
p<0,05*
p>0,05
p>0,05
p>0,05

*factori predictivi cu semnificaie statistic

105

Din cei 12 factori predictivi analizai anterior, dup analiza multivariaional prin
regresiei logistice au fost selectai 5 factori cu importan statistic veridic.
Acetia sunt:
1) debutul n perioada neonatal ( =0,447, p<0,001) ;
2) retardul cognitiv i verbal asociat debutului epilepsiei ( =0,153, p<0,01);
3) etiologia structural- metabolic ( =0,317, p<0,001);
4) modificri de tip lent la EEG asociate debutului ( =0,136, p<0,01);
5) examen prin CT i IRM cerebral perturbat ( =0,106, p<0,05).
Copiii la care sunt prezeni un numr mare de factori-predictori necesit o monitorizare
prudent, acetia fiind candidaii pentru dezvoltarea unei epilepsii farmacorezistente.
Importana cunoaterii acestor factori este crucial pentru prevenirea unui declin cognitiv
sever asociat epilepsiei, efectelor adverse ale polipragmaziei i a mortalitii infantile. Aceti
copii ar fi candidaii pentru metodele alternative de tratament ale epilepsiei, cum ar fi tratamentul
chirurgical.

4.5. Concluzii la capitolul 4

1. Rata incidena epilepsiei la copiii din Republica Moldova constituie 3,6 la 10 mii
populaie

Nivele de 2,5 ori mai nalte au fost nregistrate n raioanele Sngerei i

Fleti i de 3,2 ori mai nalte n raioanele Dondueni i Glodeni. Ctre anul 2018 se
ateapt o cretere a incidenei de pn la 4,0 la 10 mii populaie.
2. Rata prevalenei epilepsiei constituie 19,3 cazuri la 10 mii populaie. Nivele nalte (de
1,9 ori) i foarte nalte (de 2,4 ori mai mari) s-au nregistrat n raioanele de nord i de
centru ale republicii. Valoarea estimat a prevalenei ctre 2018 constituie 30,9 la 10
mii populaie.
3. n urma cercetrii, au fost evideniai urmtorii factori i precondiii cu importan

dezvoltarea epilepsiei la copiii de vrst mic: EHIP gradul II (RP=28.95, 95%I:

3,8319-218,7607, RA=96.5%), infeciile SNC din perioada postnatal (RP=22.84,
95%I: 2.9986-174.0101, RA=95.6%), evoluia sarcinii cu HTA (RP=13.56, 95%I:
3.1011-9.2773, RA=92.6%), convulsii febrile n anamnez (RP=11.31, 95%I:
2.5652-49.9060, RA=91.2%), masa mic la natere (1500-2500 gr) (RP=6.63, 95%I:
1.4457-30.3587,

RA=84.9%),

anamneza

95%I: 1.9930-26.5436, RA=84.7%).

106

heredocolatereral

pozitiv (RP=6.54,

4. Modelul predictiv, elaborat pentru evaluarea riscului de dezvoltare a epilepsiei la

copii, a stabilit un ir de factori de prognostic: EHIP de gradul II, infeciile postnatale
ale SNC, intervenia cezarian de urgen, extracia vacuum, traumatismul craniocerebral postnatal.
5. Farmacorezistena n tratamentul epilepsiei a fost determinat la 34 de subieci din
lotul de studiu (31,45,8%). Factorii predictivi cu importan semnificativ n
dezvoltarea farmacorezistenei au fost urmtorii: debutul acceselor n perioada
neonatal (RP=98,9, 95%I: 23,96-408,34), retardul cognitiv i motor global la
momentul

stabilirii

diagnosticului

(RP=17,3,

95%I:

6,18-48,17),

examenul

neurologic perturbat la momentul stabilirii diagnosticului (RP=10,3, 95%I: 4,0226,32), etiologia structural-metabolic a epilepsiei (RP=43,0, 95%I: 12,63-146,11),
modificrile structurale la CT sau IRM cerebral (RP=9,8, 95%I: 3,85-25,0),
schimbrile cu caracter focal sau generalizat la EEG chiar de la debutul maladiei
(RP=16,5, 95%I: 0,96-285,92), nivelul majorat al NSE (RP=10,8, 95%I: 4,1927,87) i titrurile sporite ale Ac aPL (RP=10,1, 95%I: 3,34- 16,45).
6. Prin metoda regresiei logistice au fost selectai 5 factori predictivi n dezvoltarea
farmacorezistenei: 1) debutul n perioada neonatal ( =0,447, p<0,001); 2) retardul
cognitiv i verbal asociat debutului epilepsiei ( =0,153, p<0,01); 3) etiologia
structural-metabolic ( =0,317, p<0,001); 4) modificri la EEG asociate debutului (
=0,136, p<0,01); 5) modificri structurale la CT i IRM cerebral ( =0,106, p<0,05).
7. La copiii cu un numr mare de factori predictivi se necesit o
minuioas
antiepileptice,

vederea

prentmpinrii

dezvoltrii

acetia fiind posibilii candidai pentru

epilepsiei, cum ar fi cel chirurgical.

107

rezistenei

monitorizare

ctre

remediile

tratamente alternative ale

CONCLUZII GENERALE I RECOMANDRI

Concluzii generale
1. Studierea particularitilor clinice ale epilepsiilor la copiii de vrst mic a constatat
debut

frecvent

(35,24,6%)

al acceselor convulsive n perioada neonatal,

un
cu

predominarea acceselor pariale (49,7 3,4%), cu asocierea deficitelor cognitive

(42,64,8%) i motorii (374,6%). Examenul imagistic a evideniat anomalii structurale
cerebrale n 29,54,2% cazuri, astfel, formele simptomatice (structural-metabolice)
constituind 37,93,2%. Formele idiopatice (genetice) au avut o pondere de 15,72,5%,
iar epilepsiile criptogene (necunoscute) au realizat o frecven de 46,22,3%.
2. Implicarea unor mecanisme autoimune n patogenia i manifestrile clinice ale epilepsiei
a fost dovedit prin prezena titrurilor crescute de Ac aPL, remarcate la 17 copii
(15,73.5%) din lotul de studiu, corelnd cu frecvena zilnic ( rxy +0.71), cu debutul
acceselor n perioada neonatal ( rxy +0.6), cu asocierea deficitului combinat n dezvoltare
( rxy +0.76) i farmacorezistena ctre remediile antiepileptice.
3. Metodologia cercetrii, bazat pe utilizarea unor markeri de injurie neuronal (NSE), a
confirmat ipoteza afectrii neuronale n cadrul epilepsiilor cu frecvena zilnic a
acceselor ( rxy +0.43), cu debutul n perioada neonatal (rxy +0.44 ), n cadrul convulsiilor
polimorfe, explicnd asocierea

deficitului combinat de dezvoltare (rxy+0.88) i a

rezistenei la tratament. Valori pozitive ale NSE, ca marker de injurie neuronal, au fost
depistate la 35 de copiii cu epilepsie (32,44,5%) vs 6 copii (5.62.21%, p<0.001) din
lotul de control.
4. Studiul epidemiologic analizat denot o tendin de cretere ctre anul 2018 att a
indicatorilor de inciden (pn la 4,0 la 10 mii populaie), ct i a celor de prevalen
(pn la

30,9 la 10 mii populaie), fapt ce ar impune necesitatea implimentrii unor

msuri de profilaxie, n special n raioanele unde sunt estimate valori mai crescute ale
acestor indicatori epidemiologici.
5. n urma cercetrii, au fost evideniai urmtorii factori cu importan

n dezvoltarea

epilepsiei la copiii de vrst mic: EHIP gradul II (RP=28.95), infeciile SNC din
perioada postnatal (RP=22.84), evoluia sarcinii cu HTA (RP=13.56), convulsii febrile
n anamnez (RP=11.31), masa mic la natere (1500-2500 gr) (RP=6.63), anamneza
eredocolatereral complicat (RP=6.54).
6. Modelul predictiv, elaborat pentru evaluarea probabilitii de dezvoltare a epilepsiei la
copii, a selectat doar cinci factorii de prognostic: EHIP de gradul II ( =3,861), infeciile
108

postnatale ale SNC ( =4,311), intervenia cezarian de urgen ( =1,909), extracia

vacuum ( =2,377), traumatismul cranio-cerebral postnatal ( =3,505).
7. Farmacorezistena fa de remediile antiepileptice a fost determinat la 34 de subieci din
lotul de

studiu

(31,45,8%).

Factorii predictivi cu

importan

semnificativ n

dezvoltarea farmacorezistenei, selectai prin metoda regresiei logistice, au fost urmtorii:

debutul acceselor n perioada neonatal (RP=98,9), retardul cognitiv i motor global la
momentul stabilirii diagnosticului (RP=17,3), etiologia structural-metabolic a epilepsiei
(RP=43,0), modificrile structurale la CT sau IRM cerebral (RP=9,8), schimbrile cu
caracter focal sau generalizat la EEG chiar de la debutul maladiei (RP=16,5).
8. Problema tiinific soluionat n teza a permis evaluarea patternului precondiiilor i a
factorilor cu rol n manifestarea clinic a epilepsiei, cu elaborarea unor modele predictive
pentru dezvoltarea epilepsiei i a

farmacorezistenei ctre remediile antiepileptice,

fapt

ce a condus la optimizarea managementului terapeutic la copiii de vrst mic, acetia

fiind posibilii candidai pentru

tratamente alternative ale epilepsiei, cum ar fi cel

chirurgical.
Recomandri practice
1. n procesul acordrii asistenei medicale se recomand evidenierea factorilor
predictivi pentru

dezvoltarea

epilepsiei i a factorilor de prognostic pentru

farmacorezisten pentru copiii de vrst mic, care trebuie cunoscui de medicii

neuropediatri. Ei au o aplicabilitate practic prin prognozarea individualizat a
probabilitii de dezvoltare a maladiei i elaborarea msurilor de profilaxie.
2. n cazul suspectrii unor accese convulsive pariale, care sunt greu de evideniat la
copiii de vrst mic, pe lng monitorizarea EEG, un marker pentru diagnosticul
diferenial ar servi i depistarea NSE (marker de injurie neuronal acut), iar titrurile
sporite ale Ac aPL pot servi drept factor de prognostic pentru tulburrile achiziiilor
psiho-motorii ale copiilor.
3. Pentru o examinare mai complex, se recomand implimentarea n centrele de
asisten medical acordat copiilor a scrii de evaluare neurologic Amiel-Tison, iar
pentru medicii de familie testarea screening dup Denver II.

109

BIBLIOGRAFIA

1.

Calci C. Consecinele neuropsihice ale convulsiilor neonatale i factorii etiologici ai

acestora. In: Buletinul Academiei de tiine a Moldovei, 2011, vol. 1, nr. 29, p. 173176.

2.

Calci C. Aspecte epidemiologice ale epilepsiilor copiilor de vrst mic n Republica

Moldova. In: Revista tiinifico-practic. Buletin de Perinatologie. 2013, nr. 2(58)3(59), p. 152-156.

3.

Calci C. Enolaza specific neuronal ca marker de injurie cerebral i particularitile

administrrii tratamentului neuroprotector n epilepsiile copiilor de vrst mic. In:
Revista de neurologie i psihiatrie a copilului i adolescentului din Romania, 2013,
vol. 16, nr. 1, p. 75-83.

4.

Gavriliuc M. Examenul neurologic. Chiinu 2012, 109 p.

5.

Gherman D., Moldovanu I., Zapuhlh G. Curs de neurologie i neurochirurgie.

Chiinu 2003, 520 p.

6.

Groppa S., Chiosa V., Granziera C., i alii. Successful surgical resection in nonlesional

operculo-insular

epilepsy

without

intracranial monitoring.

In: Epileptic

disorders, 2013, 15(2), p. 148-157.

7.

Groppa S., Ignatenco A., Arzy S. i alii. Nonepileptic seizures under leviracetam
therapy. In: Epilepsy Behav, 2010, 19(3), p.526-530.

8.

Diaconu G., Grigore I., Trandafir L., Burlea M., Frasin M. Incidena fotosensibilitii
la copiii cu epilepsie parial. In: Revista de neurologie i psihiatrie a copilului i
adolescentului din Romania, 2008, vol. 11, nr. 2, p. 41-44.

9.

Hadjiu S., Calci C., Bunduchi A., Iliciuc I. i alii. Fenomene paroxistice nonepileptice la copii - evaluare diagnostic. In: Revista de neurologie i psihiatrie a
copilului i adolescentului din Romania, 2013, vol. 16, nr. 3, p. 45-60

10. Iliciuc I., Diaconu V., Calci C. Epilepsia copilului mic. Chiinu. 2008, 248 p.
11. Lacusta V. Cerebelul i funciile cognitive. Chiinu. 2010, 219 p.
12. Lacusta V. Stimularea transcranian cu curent continuu. Chiinu 2012, 179 p.
13. Lisnic V., Gavrilic M. Explorri electrofiziologice ale sistemului nervos. Chiinu
1999, 40 p.
14. Moldovanu I., Vovc V. Conceptul neurologiei funcionale. In: Univers Pedagogic,
2006, p.16- 21.
15. Revenco N. Pediatrie. Chiinu 2014, 626 p.
110

16. Aarli J.A. Epilepsy and the immune system. In: Arch Neurol 2000, vol. 57, p. 1689
1692.
17. Al-Salem M., Rawashdeh N. Consanguinity in north Jordan: Prevalence and pattern.
In: J Biosci, 1993, vol. 25, p. 1-4.
18. Andrade R.M., Alarcon G.S., Gonzalez L.A et al. Seizures in patients with systemic
lupus erythematosus: Data from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINA LIV). In:
Ann Rheum Dis, 2008, vol. 67, p. 829834.
19. Amiel-Tison C., Gosselin J. Gahagan S. Why is the neurological examination so
badly neglected in early childhood? In: Pediatrics, 2005, vol.116, nr.4, p. 1047.
20. Anand N., Stead L. Neuron-specific enolase as a marker for acute ischemic stroke: a
systematic review. In: Cerebrovascular Disease, 2005, vol.20, p. 213-219.
21. Angelini L., Granata, T., Zibordi, F. et al. Partial seizures associated with
antiphospholipid antibodies in childhood. In: Neuropediatrics, 1998, vol. 29, p. 249
253.
22. Annegers J.F., Grabow, J. D., Groover, R. V. et al. Seizures after head trauma: A
population study. In: Neurology, 1980, vol. 30, p. 683-689.
23. Annegers J.F. The epidemiology of epilepsy. Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p.
165172.
24. Akhter S., Rahman M., Mannan M. Epilepsy and coexisting neurodevelopmental
disorders in children: a study in Bagladesh. In: European Journal of Pediatric
Neurology, 2007, vol.9, p.29.
25. Arroyo S. Valproate. In: Shorvon S., Perucca E., Fish D. & Dodson E. (eds) The
treatment of epilepsy, 5th ed., Oxford: Blackwell Scinece Ltd., 2004, p. 528539.
26. Arzimanoglou A., French J., Blume W.T. et al. Lennox-Gastaut syndrome: a
consensus approach on diagnosis, assessment, management, and trial methodology.
In: Lancet Neurol. 2009, vol. 8, nr. 1, p. 82-93.
27. Asadi-Pooya A.A., Hojabri K. Risk factors for childhood epilepsy: a casecontrol
study. In: Epilepsy Behav, 2005, vol. 6, p. 203-206.
28. Atici Y., Fusun A., Sezer T. et al. Serum S100B levels in children with simple febrile
seizures. In: Seizure, 2012, vol. 21, p. 175177.
29. Atlas of country resources for neurological disorders. Geneva, World Health
organization, 2004., pp. 59.
30. Atlas of mental health resources in the world. Geneva, World Health Organization,
2011. 82 p.
111

31. Avanzini G. A sound conceptual framework for an epilepsy classificationis still

lacking. In: Epilepsia 2010, vol. 51, p. 720722.
32. Avcin T., Cimaz R., Silverman E.D. et al. Pediatric antiphospholipid syndrome:
clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. In:
Pediatrics, 2008, vol. 122, p. 11001107.
33. Aydin A., Ergor A., Ergor G., Dirik E. The prevalence of epilepsy amongst school
children in Izmir, Turkey. In: Seizure, 2002, vol. 11, p. 392-396.
34. Banerjee T.K., Ray B.K., Das S.K. et al. A longitudinal study of epilepsy in Kolkata,
India. In: Epilepsia, 2010, vol. 51., p. 2384-2391.
35. Battaglia D., Rando T., Deodato F. et al. Epileptic disorders with onset in the first
year of life: Neurological and cognitive outcome. In: Eur J Paediatr Neurol, 1999, vol.
3, p. 95-103.
36. Beghi E. New classification proposals for epilepsy: a real advancement in the
nosography of the disease? In: Epilepsia, 2011, vol. 52, p. 11971198.
37. Beghi E., Carpio A., Forsgren L. et al. Recommendation for a definition of acute
symptomatic seizure. In: Epilepsia, 2010, vol. 51, p. 671675.
38. Berg A.T. Identification of pharmacoresistant epilepsy. In: Neurol Clin, 2009, vol. 27,
p. 10031013.
39. Berg

A.T.,

Kelly M.M.

Defining intractability: comparisons among published

definitions. In: Epilepsia, 2006, vol. 47, p. 431436.

40. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. et al. Revised terminology and concepts for
organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on
Classification and Terminology, 20052009. In: Epilepsia, 2010, vol. 51, p. 676685.
41. Berg A.T., Scheffer I. New concepts in classification of the epilepsies: entering the 21
century. In: Epilepsia, 2011, vol. 52 (60), p. 1058-1062.
42. Berio A., Mangiante G., Piazzi A. Autoimunity and epilepsy in children. In: J. Biol.
Res., 2013, nr.1, p.9-11.
43. Berkovic S.F., Scheffer I.E. Genetics of the epilepsies. In: Epilepsia, 2001, vol. 42,
suppl. 5, p. 1623.
44. Bhat M.A., Charoo B.A., Bhat J.I. Magnesium sulfate in severe perinatal asphyxia: A
randomized, placebo-controlled trial. In: Pediatrics, 2009, vol. 123, p. 764-769.
45. Billiau A.D., Wouters C.H., Lagae L.G. Epilepsy and the immune system: is there a
link? In: Eur J Pediatr Neurol, 2005, vol. 9, p. 2942.

112

46. Blumcke I. Neuropathology of focal epilepsies: a critical review. In: Epilepsy Behav,
2009, vol. 15, p. 3439.
47. Blumcke I., Thom M., Aronica E. et al. The clinicopathologic spectrum of focal
cortical dysplasias: a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of
the ILAE Diagnostic Methods Commission. In: Epilepsia, 2011, vol. 52, p. 158174.
48. Bouma P.A.D. Determining the prognosis of childhood epilepsies by establishing
immune abnormalities. In: Clin. Neurol. Neurosurg. 1992, vol. 94, p. 5456.
49. Brey R., Muscal E., Chapman J. Antiphospholipid antibodies and the brain: A
consensus report. In: Lupus, 2011, vol.20, p.153- 157.
50. Browne T.R. Gapapentin. In: Shorvon S, Perucca E, Fish D & Dodson E (eds) The
treatment of epilepsy, 2nd ed. Oxford: Blackwell Science Ltd. 2004, p. 418424.
51. Buchmann E.J., Pattinson R.C. Babies who die from labour-related intrapartum
hypoxia: a confi dential enquiry in South African public hospitals. In: Trop Doct,
2006, vol. 36, nr. 1, p. 8-10.
52. Camfield C., Camfield P., Gordon K. et al. Outcome of childhood epilepsy. A
population based study with a simple scoring system for those treated with
medication. In: J Pediatr 2009, vol 122, p.861.
53. Cansu A., Serdaroglu A., Yuksel D. et al. Prevalence of some risk factors in children
with epilepsy compared to their controls. In: Seizure, 2007, vol. 16, p. 338-344.
54. Chapman J., Cohen-Armon M., Shoenfeld Y. et al. Antiphospholipides antibodies
permiabilize and depolarize brain synaptoneurosomes. In: Lupus, 1999, vol. 8, p.127133.
55. Chaves M.L et al. Serum NSE clinical experience at the Childrens Hospital of
Philadelphia. In: Epilepsia, 2011, vol. 48, p. 17031707.
56. Chawla S., Aneja S., Kashyap R., Mallika V. Etiology and clinical predictors of
intractable epilepsy. In: Pediatric Neurology, 2002, vol.27, p.186-191.
57. Coban A., Ekizoglu E., Tuzun E. Epilepsy and autoimmunity. In: Epilepsi, 2013,
vol.19(2), p. 39-47.
58. Cimaz R., Romeo A., Scarano A. et al. Prevalence of anti-cardiolipin, anti
glycoproteine I and anti- protrombin antibodies in young patients with epilepsy. In:
Epilepsia,2002,vol.43, p.52- 59.
59. Cojocaru M., Cojocaru M. Reaction of the imune system in epilepsy. In: Maedica,
2010, vol.5 (3), p. 201-206.

113

60. Commission on Classification and Terminology of the International League Against

Epilepsy. Proposal for Revised Clinical and electroencehalorahic Classification of
Epileptic Seizures. In: Epilepsia, 1981, vol.22, p.489-501.
61. Commission on Classification and Terminology of the International League Against
Epilepsy. Proposal for Revised Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes.
In: Epilepsia, 1989, vol.30(4), p. 389-399.
62. Constantin T., Kalovics T., Ponyi A. et al. Prevalence of antiphospholipid and
antinuclear antibodies in children with epilepsy. In: Medical Science Monitor, 2009,
vol. 15 (4), p.164-173.
63. Cowan L.D. The epidemiology of the epilepsies in children. In: Ment Retard Dev
Disabil Res Rev, 2002, vol. 8, nr. 3, p. 171-181.
64. Daoud A.S., Batieha A., Bashtawi M., El-Shanti H. Risk factors for childhood
epilepsy: A case-control study from Ibrid, Jordan. In: Seizure, 2003, vol. 12, p. 171174.
65. Datta A.N., Wirrell EC. Prognosis of seizures of in the first year. In: Pediatr Neurol,
2000, vol. 22, p. 386-391.
66. Debourdeau P., Gerome P., Saillol A. et al. Frequency of anticardiolipin, antinuclear
and anti 2GPI antibodies is not increased in unselected epileptic patients: a case
control study. In: Seizure, 2004, vol. 13, p. 205207.
67. Deprez L., Jansen A., De Jonghe P. Genetics of epilepsy syndromes starting in the
first year of life. In: Neurology, 2009, vol. 72, p. 273281.
68. Deschenes G., Gosselin J., Couture M., Lachance C. Interobserver reliability of the
Amiel- Tison neurological assessment at term. In: Pediatric neurology, 2004, vol.30,
p.190-194.
69. Dunn D.W., Janice M.B., Joan K.A. et al. Development of syndrome severity scores
for pediatric epilepsy. In: Epilepsia, 2004, vol. 45, p. 661666.
70. Edwards A.D., Brocklehurst P., Gunn A.J. et al. Neurological outcomes at 18 months
of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy:
synthesis and metaanalysis of trial data. In: BMJ, 2010, vol. 9, p. 340-363.
71. Edwards T., Scott A.G., Munyoki G. et al. Active convulsive epilepsy in a rural
district of Kenya: a study of prevalence and possible risk factors. In: Lancet Neurol,
2008, vol. 7, nr. 1, p. 50-56.
72. Elger C.E., Helmstaedter C., Kurthen M. Chronic epilepsy and cognition. In: Lancet
Neurol, 2004, vol. 3, p. 663672.
114

73. Engel J. Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with
epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. In:
Epilepsia, 2001, vol. 42, p. 796-803.
74. Engel J. Jr., Pitkanen A., Loeb J.A. et al. Epilepsy biomarkers. In: Epilepsia, 2013,
Vol. 54, p. 6170.
75. Eriksson K., Peltola J., Keranen T. et al. High prevalence of antiphospholipid
antibodies in children with epilepsy: a controlled study of 50 cases. In: Epilepsy Res,
2001, vol. 46, p. 129137.
76. Fauser S., Huppertz H.J., Bast T. et al. Clinical characteristics in focal cortical
dysplasia: a retrospective evaluation in a series of 120 patients. In: Brain, 2006, vol.
129, p. 1907-1916.
77. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. A practical clinical definition of
epilepsy. In: Epilepsia, 2014, vol. 55 (4) , p.475- 482.
78. Fisher R.S., van Emde Boas W., BlumeW. et al. Epileptic seizures and epilepsy:
definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the
International Bureau for Epilepsy (IBE). In: Epilepsia, 2005, vol. 46, p. 470-472.
79. Forsgren L., Beghi E., Oun A. The epidemiology of epilepsy in Europe. In: Eur. J
Neurol. 2005, vol. 12, nr. 4, p. 245-253.
80. Freire de Carvalho J., Gofinet S., Appenzeller S. Seizures in primary antiphospholipid
syndrome: the relevance of smoking to stroke. In: Clinical and Developmental
Immunology, 2012, p.1-7.
81. Gaillard W.D., Chiron C., Cross J.H. et al. Guidelines for imaging infants and
children with recent onset epilepsy. In: Epilepsia, 2009, vol. 50(9), p. 2147-2153.
82. Gaitatzis A. Carroll K., Majeed A. and Sander J.W. The epidemiology of the
comorbidity of epilepsy in the general population. In: Epilepsia, 2004, vol. 45, p.
16131622.
83. Galanopoulou A.S, Buckmaster P., Staley K.J. et al. Identification of new epilepsy
treatment: issues in preclinical methodology. In: Epilepsia 2012, vol. 53(3), p.571582.
84. Glass H.C., Glidden D., Jeremy R.J. et al. Clinical neonatal seizures are independently
associated with outcome in infants at risk for hypoxic-ischemic brain injury. In: J
Pediatr. 2009, vol. 155, p. 318323.
85. Glauser T., Ben-Manachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines:
evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial
115

monotherapy for epileptic seizures and syndromes. In: Epilepsia, 2006, vol. 47, p.
10941120.
86. Glauser T., Ben-Manachem E., Bourgeois B. et al. Updated ILAE evidence review of
antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic
seizures and syndromes. In: Epilepsia, 2013, vol. 54, nr. 3, p. 551-563.
87. Golomb M.R., Garg B.P., Carvalho K.S. et al. Perinatal stroke and the risk of
developing childhood epilepsy. In: J Pediatr, 2007, vol. 151, nr. 4, p. 409-413.
88. Gonzlez-Duarte A., Cantu-Brtitu C.G., Ruano-Calderon L., Garcia-Ramos G.
Clinical description of seizures in patients with systemic lupus erythematosus. In: Eur
Neurol, 2008, vol. 59, p. 320323.
89. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Commission on Epidemiology and
Prognosis, International League against Epilepsy. In: Epilepsia, 1993, vol. 34, p. 592596.
90. Guidelines on neonatal seizures. WHO Library Cataloguing in Publication, 2011,
pp.95.
91. Gururaj A., Sztriha L., Hertecant J., Eapen V. Clinical predictors of intractable
childhood epilepsy.In: Journal of Psychosomatic Reser., 2006, vol.61, p.343-350.
92. Harvey A.S., Cross J.H., Shinnar S., Mather G.W. Defining the spectrum of
international practice in pediatric epilepsy surgery patients. In: Epilepsia, 2008, vol.
49, p. 146155.
93. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Prevalence of epilepsy in Rochester,
Minnesota: 1940-1980. In: Epilepsia 1991, vol. 32, p. 429-445.
94. Hauser W.A., Annegers J.F., Rocca W.A. Descriptive epidemiology of epilepsy:
Contribution of population based studies from Rochester, Minnesota. In: Mayo Clin
Proc, 1996, vol. 71, p. 576-586.
95. Heaney D.C., MacDonald B.K., Everitt A. et al. Socioeconomic variation in incidence
of epilepsy: Prospective community based study in south east England. In: BMJ,
2002, vol. 325, p. 1013-1016.
96. Hesdorffer D.C., Benn E. K.T., Cascino G.D., Hauser W.A. Is a first acute
symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. In: Epilepsia,
2009, vol. 50, p. 1102-1108.
97. Holms G. Seizure-induced neuronal injure. Animal data. In: Neurology,2002, vol.59,
p.3-6.

116

98. Horstman L.L., Jy W., Bidot C.J et al. Antiphospholipid antibodies: paradigm in
transition. In: J Neuroinflammation, 2009; vol. 6, nr. 3, p. 62.
99. Hu X. Dong J. Stdudy of relationship between serum neuron specific enolase and
childhood absence epilepsy. In: Acta Universitatis Medicinalis Nanjing, 2010, p.837840.
100. Hunter G., Young G.B. Status epilepticus: a review, with emphasis on refractory
cases. In: Can J Neurol Sci, 2012, vol. 39, p. 157-169.
101. ILAE Commission Report. The epidemiology of the epilepsies: future directions. In:
Epilepsia, 1997, vol. 38, p. 614618.
102. Jacoby K., Jacoby A. Epilepsy and insurance in the UK: an exploratory survey of the
experiences of people with epilepsy. In: Epilepsy and Behavior, 2005, vol. 5, p. 884
894.
103. Jayakar P., Gaillard W.D., Tripathi M., Libenson M.H. et al. Diagnostic test
utilization in evaluation for resective epilepsy surgery in children. In: Epilepsia, 2014,
vol. 55(4), p.507-518.
104. Johnston M.V. Seizures in Childhood. Nelson textbook of pediatrics. 17th ed.
Philadelphia: Saunders, 2004. p. 1999.
105. Kacinski M., Boguslawa B. Level of S100B protein neuron specific enolase,orexin A,
adiponectin and insulin- like growth factor in serum of pediatric patients suffering
from sleep disorders with or without epilepsy. In: Pharmacological Reports, 2012,
vol.64, p. 1427- 1433.
106. Kanner A.M. Common errors made in the diagnosis and treatment of epilepsy. In:
Semin Neurol, 2008, vol. 28, p. 364378.
107. Kannoth S., Unnikrishnan J.P., Santhosh K.T. et al. Risk factors for epilepsy: a
population-based case-control study in Kerala, southern India. In: Epilepsy Behav,
2009, vol. 16, nr. 1, p. 58-63.
108. Kelly M.S.,

Jacobs M.P.,

Lowenstein D.H. The NINDS epilepsy research

benchmarks. In: Epilepsia, 2009, vol. 50, p. 579582.

109. Kilaru S., Bergqvist A.G. Current treatment of myoclonic astatic epilepsy: clinical
experience at the Children's Hospital of Philadelphia. In: Epilepsia. 2007, vol. 48, nr.
9, p. 1703-1707.
110. Ko T.S, Holmes G.L. EEG and clinical predictors of medically intractable childhood
epilepsy.In: Clinical Neurophysiology, 2010,vol. 110, p.1245-1251.

117

111. Kossof E.H. More fat and fewer seizures: dietary therapies for epilepsy. In: Lancet
Neurology, 2004, vol. 3, p. 415420.
112. Kwan P., Brodie M.J. Phenobarbital for the treatment of epilepsy in the 21st century:
a critical review. In: Epilepsia, 2004, vol. 45, p. 11411149.
113. Kwan P., Sander J.W. The natural history of epilepsy: an epidemiological view. In:
Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 2004; vol. 75, nr. 10, p. 13761381.
114. Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A.T. et al. Definition of drug resistant epilepsy:
consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on
Therapeutic Strategies. In: Epilepsia, 2010, vol. 51(6), p. 1069-1077.
115. Kwong K.L., Chak W.K., Wong S.N. et al. Epidemiology of childhood epilepsy in a
cohort of 309 Chinese children. In: Pediatr Neurol, 2001, vol. 24, p. 276-282.
116. Kwong K.L., Sung W.Y., Wong S.N. Early predictors of medical intractability in
childhood epilepsy. In:Pediatric Neurology, 2003, vol.29, pag. 46-52.
117. Larsson K., Eeg-Olofsson O. A population based study of epilepsy in children from a
Swedish county. In: Eur J Paediatr Neurol, 2006, vol. 10, p. 107-113.
118. Lee S., Choi Y.C., kim J.H., Kim W.J. Serum neuron-specific enolase level as a
biomarker in diferential diagnosis of seizures and syncope. In: Journal Neurology,
2010, 257(10), p. 1708- 1720.
119. Levine R.S., Welch K.M.A. The spectrum of neurologic disease associated with
antiphosholipid antibodies. In: Arch. Neurol, 1987, vol. 44, p. 876883.
120. Liimatainen S., Peltola M., Fallah M. et al. The high prevalence of antiphospholipid
antibodies in refractory focal epilepsy is related to recurrent seizures. In: Eur J Neurol.
2009, vol. 16, nr. 1, p. 134-141.
121. Marson A.G., Appleton R., Baker G.A. et al. A randomised controlled trial examining
the longer-term outcomes of standard versus new antiepileptic drugs. The SANAD
trial. In: Health Technol Assess, 2007, vol. 11, nr. 37, p. 1-134.
122. Martens P., Raabe A., Johnsson P. Serum S-100 and neuron-specific enolase for
prediction of regaining consciousness after global cerebral ischemia. In: Stroke, 1998,
vol. 29, p. 23632366.
123. Mbuba C.K., Ngugi A., Newton C.R., Carter J.A. et al. The epilepsy treatment gap in
developing countries: a systematic review of the magnitude, causes, and intervention
strategies. In: Epilepsia, 2008, vol. 49, p. 14911503.

118

124. McDaniel M.A., Maier S.F., Einstein G.O. Brain-specific nutrients: a memory cure?
In: Nutrition. 2003, vol. 19, p. 957975.
125. Meinardi H., Scott R.A., Reis R., Sander W.A.S. On behalf of the ILAE Commission
on the Developing World. The treatment gap in epilepsy: the current situation and
ways forward. Epilepsia, 2001, 42:136149.
126. Miller J.W. Are generalized tonic-clonic seizures really generalized? In: Epilepsy
Curr, 2010, vol. 10, p. 8081.
127. Millichap J.G., Millichap J.J. Role of viral infections in the etiologyof febrile seizures.
In: Pediatr Neurol, 2006, vol. 35, p. 165172.
128. Moinuddin A., Rahman M., Akhter S., Kawser C.A. Predictors of childhood
intractable epilepsy- a retrospective study in a tertiary care hospital. In: Bangladesh J.
Child Health, 2009, vol.33(1), p. 6-15.
129. Mulley J.C., Mefford H.C. Epilepsy and the new cytogenetics. In: Epilepsia, 2011,
vol. 52, p. 423432.
130. Mungala-Odera V., White S., Meehan R. et al. Prevalence, incidence and risk factors
of epilepsy in older children in rural Kenya. In: Seizure, 2008, vol. 17, p. 396-404.
131. Muthugovindan D., Hartman A.L. Pediatric epilepsy syndromes. In: Neurologist,
2010, vol. 16, p. 223237.
132. Novotny E.J., Constable R.T, Blumenfeld H. Simultaneous EEG, MRI, and behavior
in typical childhood absence seizures. In: Epilepsia, 2010, vol. 51, p. 20112022.
133. Oka E., Ohtsuka Y., Yoshinaga H. et al. Prevalence of childhood epilepsy and
distribution of epileptic syndromes: A population- based survey in Okayama, Japan.
In: Epilepsia, 2006, vol. 47, p. 626-630.
134. Ong M.S., Kohane I.S, Cai T. al. Population-level evidence for an autoimmune
etiology of epilepsy. In: JAMA Neurology, 2014, vol.71, p.569-574.
135. Osborne J.P., Lux A., Edwards S.W. et al. The underlying etiology of infantile spasms
(West syndrome): information from the United Kingdom Infantile Spasms Study
(UKISS) on contemporary causes and their classification. In: Epilepsia, 2010, vol. 51,
p. 21682174.
136. Palmio J., Keranen T., Alapirtti T. et al. Elevated serum neuron-specific enolase in
patients with temporal lobe epilepsy: a video-EEG study. In: Epilepsy Res. 2008, vol.
81, nr. 2-3, p. 155-160.

119

137. Palmio

J.

Seizure

related

neuronal injury.

Academic

dissertation,

2009.

Panayiotopoulos C. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment.

Bladon Medical Publishing, 2010 (Revised 2nd ed.), pp.578.
138. Panayiotopoulos C. The new ILAE report on terminology and concepts for
organization of epileptic seizures: a clinician critical view and contribution. In:
Epilepsia, 2011, vol.52(12), p. 2155-2160.
139. Paro- Panjan D., Sustersic B., Neubauer D. Amiel- Tison neurological assessement at
term age: clinical application, correlation with other methods and outcome at 12 to 15
months. In: Developmental Medicine Child Neurology, 2007, vol.47 (1), p. 19-26.
140. Parent J., Coulter D., Bertram E. The efect of seizures on the brain. In: Epilepsya
comprehensive textbook, Philadelphia, 2008, p.481-493.
141. Peltola J., Kulmala P., Isajarvi J. et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase
in patients with therapy-resistant epilepsy. In: Neurology, 2000, vol. 55, p. 46-50.
142. Peltola J.T., Haapala A., Isojarvi J.I et al. Antiphospholipid and antinuclear antibodies
in epileptic syndromes and newly onset seizure disorders. In: Am. J. Med., 2000, vol.
109, p. 712717.
143. Petri

M.

Epidemiology

of

the

antiphospholipid

antibody

syndrome.

In: J.

Autoimmunol. 2000, vol. 15, p. 145151.

144. Pisani F., Cerminara C., Fusco C., Sisti L. Neonatal status epilepticus vs recurrent
neonatal seizures: clinical findings and outcome. In: Neurology, 2007, vol. 69, p.
21772185.
145. Pitkanen A. Therapeutic approaches to epileptogenesishope on the horizon. In:
Epilepsia, 2010, vol. 51, suppl 3, p. 217.
146. Pitkanen A, Lukasiuk K. Molecular and cellular basis of epileptogenesis in
symptomatic epilepsy. In: Epilepsy Behav, 2009, vol. 14, suppl. 1, p. 1625.
147. Preux P.M., Druet-Cabanac M. Epidemiology and aetiology of epilepsy in subSaharan Africa. In: Lancet Neurology, 2005, vol. 4, p. 2131.
148. Ragona F., Brazoo D., De Giorgi I. et al. Dravet syndrome: early clinical
manifestations and cognitive outcome in 37 Italian patients. In: Brain Dev. 2010, vol.
32, nr. 1, p. 71-77.
149. Ragona F., Granata T., Dalla Bernardina B. et al. Cognitive development in Dravet
syndrome: a retrospective, multicenter study of 26 patients. In: Epilepsia. 2011, vol.
52, nr. 2, p. 386-392.

120

150. Rahman T.,

Burneo

J.,

Del Pozzo-Magana B.

et al.

Correlation between

antiphospholipid antibodies and epilepsy: a systematic review. In: Neurology, 2012,

vol.78, p.34-43.
151. Ranua J., Luoma K., Peltola J. et al. Anticardiolipin and antinuclear antibodies in
epilepsy: a population based crosssectional study. In: Epilepsy Res, 2004, vol. 58, p.
1318.
152. Reynolds E.H. Todd, Faraday and the electrical basis of epilepsy. In: Epilepsia, 2004,
vol. 45, p. 985992.
153. Riikonen R.S. Favourable prognostic factors with infantile spasms. In: Eur J Paediatr
Neurol. 2010, vol. 14, nr. 1, p. 13-18.
154. Rocca W.A., Sharbrough F.W., Hauser W.A. et al. Risk factors for generalized tonicclonic seizures: a population-based case-control study in Rochester, Minnesota. In:
Neurology, 1987, vol. 37, nr. 8, p. 1315-1322.
155. Sahar A.A., Hesham E.S. Serum neuron specific-enolase: a marker for neuronal injure
in children with convulsive status epilepticus. In: Journal of Pediatric Epilepsy, 2012,
vol. 1, nr.4, p.229-234.
156. Sampaio L.P., Caboclo L.O., Kuramoto K. et al. Prevalence of epilepsy in children
from a Brazilian area of high deprivation. In: Pediatr Neurol, 2010, vol. 42, p. 111117.
157. Sapir D., Leitner Y., Harel S. et al. Unprovoked seizures after complex febrile
convulsions. In: Brain Dev, 2000, vol. 22, nr. 8, p. 484486.
158. Sasidharan C.K., Gokul E., Sabitha S. Incidence and risk factors for neonatal
hypoglycaemia in Kerala, India. In: Ceylon Med J, 2004, vol. 49, nr. 4, p. 110-113.
159. Saygi S., Erol I., Fusun A. et al. Early clinical predictors of intractable epilepsy in
childhood. In: Turkish Journal of Medical Sciences, 2014, p.490- 495.
160. Serdaroglu A., Okzan K., Aydin K. et al. Prevalence of epilepsy in Turkish children
between the ages of 0 and 16 years. In: J Child Neurol, 2004, vol. 19, p. 271-274.
161. Shields W.D. Catastrophic epilepsy in childhood. In: Epilepsia, 2000, vol. 41, suppl.
2, p. 2-6.
162. Shinnar S., Pellock J.M. Update on the epidemiology and prognosis of pediatric
epilepsy. In: J Child Neurol, 2002, vol. 17, p. 4-17.
163. Shinayder N., Dmitrenko D., Sadycova A. et al. Epidemiological studies on epilepsy
in Syberia. In: Medical and Health Science Journal, 2011, vol 6, p. 35-42.

121

164. Scheltens de Boer M. Guidelines for EEG in encephalopathy related to ESES/CSWS

in children. In: Epilepsia, 2009, vol. 50, p.13-17.
165. Shorvon S.D. The causes of epilepsy: changing concepts of etiology of epilepsy over
the past 150 years. In: Epilepsia. 2011, vol. 52, nr. 6, p. 1033-1044.
166. Shorvon S.D. The etiologic classification of epilepsy. In: Epilepsia. 2011 vol. 52, p.
10521057.
167. Shorvon S., Andermann F., Guerrini R. The causes of epilepsy. Common and
uncommon causes in children and adults. Cambridge: Cambridge University Press,
2011. 808 p.
168. Sidenvall R., Forsgren L., Heijbel J. Prevalence and characteristics of epilepsy in
children in northern Sweden. In: Seizure, 1996, vol. 5, p. 139-146.
169. Sidenvall R., Heijbel J., Blomguist H.K. et al. An incident case-control study of first
unprovoked afebrile seizures in children: a population-based study of pre- and
perinatal risk factors. In: Epilepsia, 2001, vol. 42, nr. 10, p. 1261-1265.
170. Sillanpaa M. Remission of seizures and predictors of intractability in long-term
follow-up. In: Epilepsia 1993, vol.34, p.930-936.
171. Singh A., Dalal K. Validity of neuron specific enolase level in blood as a marker of
brain injury following epileptic episode. In: Annals of Indian Academy of Neurology,
2007, vol.10 (suppl.2), p.10-16.
172. Soltirovska A., Neubauer D., Paro- Panjan D. Risk factors for developing epilepsy
after neonatal seizures. In: Signa Vitae, 2014, vol. 9 (1), p. 1-5.
173. Sun Y., Vestergaard M.V., Pedersen C.B. et al. Apgar scores and long-term risk of
epilepsy. In: Epidemiology, 2006, vol. 17, p. 296301.
174. Suzuki Y., Toribe Y., Goto M. et al. Serum and CSF neuron-specific enolase in
patients with West syndrome. In: Neurology, 1999, vol. 53, nr. 8, p. 1761-1764.
175. Tan J.H. Wilder-Smith E., Lim E.C., Ong B.K. Frequency of provocative factors in
epileptic patients admitted for seizures: a prospective study in Singapore. In: Seizure,
2005, vol. 14, p. 464469.
176. Tanabe T., Suzuki S., Shimakawa S. et al. Cerebrospinal fluid and serum neuronspecific enolase levels after febrile seizures. In: Epilepsia, 2001, vol. 42, nr. 4, p. 504507.
177. Taylor I., Berkovic S.F., Kivity S., Scheffer I.E. et al. Benign occipital epilepsies of
childhood: clinical features and genetics. In: Brain, 2008, vol. 131, p. 2287 2294.

122

178. Thurman D.J., Beghi E., Begley C.E. et al. Standards for epidemiological studies and
surveillance of epilepsy. In: Epilepsia, 2011, vol. 52 (suppl. 7), p. 2-26.
179. Trysberg E., Nylen K., Rosengren L.E., Tarkowski A. et al. Neuronal and astrocytic
damage in systemic lupus erythematosus pacient with central nervous system
involvment. In: Arthritis Rheumatoides, 2003, vol.48, p. 2881- 2887.
180. Trinka E., Hfler J., Zerbs A. Causes of status epilepticus. In: Epilepsia, 2012, vol.
53, suppl. 4, p. 127-138.
181. Tumani H., Otto M., Gefeller O. et al. Kinetics of serum neuron-specific enolase and
prolactin in patients after single epileptic seizures. In: Epilepsia, 1999, vol. 40, p. 713718.
182. Udani

V.,

Udani

S.,

Merani

R.,

Bavdekar

M.

et

al.

Unrecognised

ventriculitis/meningitis presenting as hydrocephalus in infancy. In: Indian Pediatr,

2003, vol. 40, nr. 9, p. 870-873.
183. Udani V., Munot P., Ursekar M., Gupta S. et al. Neonatal hypoglycemic brain injury A common cause of infantile-onset remote symptomatic epilepsy. In: Indian Pediatr,
2009, vol. 46, p. 127-132.
184. Verrot D., San-Marco M., Dravet C. et al. Prevalence and significance of antinuclear
and anticardiolipin antibodies in patients with epilepsy. In: Am J Med, 1997, vol. 103,
p. 3337.
185. Vestergaard M., Basso O., Henriksen T.B. et al. Risk factors for febrile convulsions.
In: Epidemiology, 2002, vol. 13, p. 282287.
186. Vincent A., Martino G. Autoantibodies in neurological disease. Springer Science,
2012, pp.177.
187. Wang C., Zhai Q.X., Tang Z.H., Zhuo M.Q. et al. Research of the serum level of
neuron-specific enolase in children with various types of seizures. In Chinese Journal
of Contemporary Neurology and Neurosurgery, 2012, vol.12, p.23-27.
188. Wassenaar M., Leijten F., Egberts T.C. et al. Prognostic factors for medically
intractable epilepsy: a systematic review. In: Epilepsy research, 2013, vol.106, p.301310.
189. Weber Y.G., Lerche H. Genetic mechanisms in idiopathic epilepsies. In: Dev Med
Child Neurol, 2008, vol. 50, p. 648654.
190. Wendorff J., Zeman K. Immunology of febrile seizures. In: Praca Pogladowa, 2011,
vol.20, p.40- 46.

123

191. Wheless J.W., Gibson P.A., Rosbeck K.L. et al. Infantile spasms (West syndrome):
update and resources for pediatricians and providers to share with parents. In: BMC
Pediatr. 2012, vol. 25, nr. 12, p. 108.
192. Widdess-Walsh P., Dlugos D., Fahlstrom R. et al. Lennox-Gastaut syndrome of
unknown

cause:

phenotypic

characteristics

of

patients

in

the

Epilepsy

Phenome/Genome Project. EPGP In: Investigators Epilepsia, 2013, vol. 54, nr. 11, p.
1898-1904.
193. Willert C. Serum neuron-specific enolase, prolactin, and creatine kinase after epileptic
and psychogenic non-epileptic seizures. In: Acta Neurol Scand. 2004, vol. 109, nr. 5,
p. 318-323.
194. Wong M. Juvenile myoclonic epilepsy: is it an idiopathic epilepsy caused by a
malformation of cortical development? In: Epilepsy Curr, 2010, vol. 10, p. 6971.
195. Wong M. Epilepsy is both a symptom and a disease: a proposal for a two-tiered
classification system. In: Epilepsia, 2011, vol. 52, p. 12011203.
196. Wood H. Population-based study reinforces the link between autoimmune disease and
epilepsy. In: Nature Reviews Neurology, 2014, vol.10, p.34- 43.
197. Yilmaz S.B, Okuyaz C., Komur M. Predictors of intractable childhood epilepsy.
Pediatric Neurology, 2013, vol.48, p.52-57.
198. York G.K. III, Steinberg D.A. Hughlings Jacksons neurological ideas. In: Brain,
2011, vol. 134, nr. 10, p. 3106-3113.
199. Yoshimura K., Konishi T., Kotani H. et al. Prevalence of positive anticardiolipin
antibody in benign infantile convulsion. In: Brain Dev. 2001, vol. 23, p. 317320.
200. Zarczuk R., Lukasik D., Jedrych M., Borowicz K.K. et al. Imunological aspects of
epilepsy. In: Pharmacological reports, 2010, vol. 62 (4), p. 592- 607.
201. Zuberi S.M., Brunklaus A., Birch R. et al. Genotype-phenotype associations in
SCN1A-related epilepsies. In: Neurology, 2011, vol. 76, p. vol. 7, p. 594.
202. .. . :
, 2002. 288 .
203. ., . . . : , 2006.
288 .

124

Anexa 1.
Examenul neurologic al copilului Amiel Tison i Gosselin
Nume i prenume
Vrsta de gestaie
Exame n

Data naterii
Numrul fiei
Data examenului

Numele mamei
Sex
Vrsta
Vrsta
corectat

Comentarii

1-9 luni
I
II

1-3 luni
4-6 luni

III

7-9 luni

10-24 luni
IV
V

10-12 luni
13-18 luni

VI
20-24 luni
Ante cedente

Mama

Tatl

Data naterii
Perimetrul cranian
Studii
Ocupaie
Cre tere

dimensiune

+ 2 DS

> 2 DS

< 2 DS

Discordana
PC/lungime

1-9 luni
I

II

Perimetru
cranian

cm

PC
concordant

Lungime

cm

PC excesiv

Greutate
Perimetru
cranian

g
cm

0
0

X
2

X
2

PC deficitar
PC
concordant

X
0

Lungime

cm

PC excesiv

Greutate
III

PC deficitar

Perimetru
cranian

cm

PC
concordant

Lungime

cm

PC excesiv

Greutate

PC deficitar

Perimetru
cranian

cm

PC
concordant

Lungime

cm

PC excesiv

10-24 luni
IV

Greutate
V

VI

PC deficitar

Perimetru
cranian

cm

PC
concordant

Lungime
Greutate

cm
g

0
0

X
X

X
X

PC excesiv
PC deficitar

X
X

Perimetru
cranian

cm

PC
concordant

Lungime

cm

PC excesiv

PC deficitar

Greutate
g
0
Cre terea perimetrului cranian de la 0 la 2 ani (examenele I VI)
Regulat

Deficitar fr recuperare

Deficitar cu recuperare

Excesiv
Probleme de sntate
Deficit sever de refracie i/sau retinopatie
Deficit auditiv de transmisie

125

II

III

IV

X
VI

Boal pulmonar cronic

Boli digestive cronice
Deficit de cretere
Malformaii
Altele. Precizai:
Exame n cranian
unt ve ntriculo-peritoneal
Absent
Prezent
Fontanela anterioar

II

III

IV

VI

0
x

0
x

0
x

0
x

0
x

0
x

Deschis
nchis
nclecare a suturilor (burelet)
T emporo-parietal (scuamoas)

0
2

0
2

X
x

X
x

X
x

Metopic
Coronal
Sagital
Occipital
Forma craniului
Normal
Anormal (precizai)
Exame n neurosenzorial

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
1

0
x

0
x

0
x

0
x

0
x

0
X

II

III

IV

VI

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

Urmrete cu uurin
Urmrire discontinu i dificil
Fixare absent
Nistagmus

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

Absent
Prezent
Micri ale globilor oculari
Coordonate
Eratice
Strabism
Absent
Prezent
Se mnul apusului de soare

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

Absent
Prezent
Te ste diagnostice
Auditive Vizuale

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

O bservaii i date de anamnez

Convulsii

II

III

IV

VI

Absente
Convulsii focale i/sau bine controlate
Crize prelungite i repetate
Convulsii febrile
Nive l de activitate i atenie

0
1
2
x

0
1
2
x

0
1
2
x

0
1
2
x

0
1
2
x

0
1
2
x

Normal pentru vrst

Deficit moderat
Deficit sever
Hipe rexcitabilitate

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

Absena semnelor
Compatibile cu o via normal
incontrolabil

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

Funcie auditiv
Normal
Deficit moderat
Deficit sever
Funcie vizual i semne oculare
Fixare, urmrire vizual

126

0
1
2

1
2

Calendar motor (se scrie n clar vrsta de achiziie)

Controlul capului

Luni

Aprut nainte de 4 luni

Aprut n cursul celei de-a cincea sau asea luni
Aprut dup 6 luni sau absent dup 6 luni
Statul n ezut

0
1
2
Luni

Aprut nainte de 9 luni

Aprut n cursul celei de-a noua sau zecea luni
Aprut dup 12 luni sau absent dup 12 luni
Me rs independent

0
1
2
Luni

Aprut nainte de 18 luni

Aprut ntre 18-24 luni
Aprut dup 24 luni sau absent dup 24 luni
Lsarea unui cub ntr-un recipient (prin imitare)
Aprut nainte de 10 luni
Aprut ntre 11 i 14 luni
Aprut dup 14 luni sau absent dup 14 luni
Prinderea unei granule (pens police-index subterminal sau terminal)
Aprut nainte de 12 luni
Aprut ntre 13 i 15 luni
Aprut dup 15 luni sau absent dup 15 luni
Turn din 3 cuburi ( imitare)
Aprut nainte de 21 luni
Aprut ntre 22 i 24 luni
Aprut dup 2 ani sau absent dup 2 ani
Ine le secante (prin imitare ncepnd de la 5 ani)
Reuit imediat
Rspuns ezitant
Eec
Tonus muscular
Examen 1 (1-3 luni)
Examen 2 (4-6 luni)
unghi/
norma
cod
unghi/
norma
poziie
poziie
Me mbre superioare
Earfa
D
1
0
1
2
0
2
3
2
3
AR*
2
NR*
S
1
0
1
2
0
2
3
2
3
AR*
2
NR*
Me mbre inferioare
Aductori

Popliteu

0
1
2
Luni
0
1
2
Luni
0
1
2
Luni
0
1
2
Ani
0
1
2
cod

1
0
0
2
1
0
0
2

S +D
> 40
< 30
AR*

0
1
2

> 70
< 60
NR*

0
1
2

> 80
< 70
AR*

0
1
2

> 80
< 90
NR*

0
1
2

> 80
< 70
AR*

0
1
2

> 80
< 90
NR*

0
1
2

< 80
90-100
> 110
< 80

0
1
2
0

Examen 3 (7-9 luni)

unghi/
norma
poziie

cod

1
2
3
NR*
1
2
3
NR*

2
0
0
2
2
0
0
2

> 100
80-90
<80
AR*
> 110
80-100
<80
NR*
> 110
80-100
<80
NR*

0
1
2
2
0
1
2
2
0
1
2
2

Dorsiflexia piciorului
Le nt
D

127

< 80
90-100
> 110
< 80

0
1
2
0

90-100
> 110

1
2

90-100
> 110

1
2

identic
Str. fazic
Str. tonic
identic
Str. fazic
Str. tonic

0
1
2
0
1
2

identic
Str. fazic
Str. tonic
identic
Str. fazic
Str. tonic

0
1
2
0
1
2

Rapid
D

Comparare a hemicorpului drept sau stng, chiar n limitele zonei normale

Comparabil
Dreapta mai tonic
Stnga mai tonic
NR nu opune rezistenI
Tonus muscular pasiv (continuare)
Axa corporal
Extensie dorsal
Absent sau minim
Moderat
Major (opistotonus)
Fle xie ve ntral
Moderat
Absent sau minim
Nelimitat (ppu de crp)
Comparare a curburilor
Flexia < extensia
Flexia > extensia
Flexie i extensie excesive
ActivitUi motorii
FaU

0
1
1

0
1
1

0
1
1

I (1-3 luni)

II (4-6 luni)

III ( 7-9 luni)

0
0
2

0
0
2

0
0
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1

0
1

0
1

X
X

X
X

X
X

Absent
Prezent parte
Micri anormale ale gurii/limbii
Absente
Prezente de precizat
Me mbre
Motricitate voluntar (cantitativ i calitativ)

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

Armonioasa i variat
Insuficient, dizarmonic stereotip
Cvasiabsent i/sau foarte dizarmonic
Micri ale degetelor

0
1
2

0
1
2

0
1
2

Expre sie facial

Variat, simetric
Insuficient
Gngurit
Absent
Prezent
Paralizie facial

Micri ale degetelor prezente

Pumn nchis n mod constant
Police inactiv
Reflexe i reacIii posturale
Re flexe primare
Supt
Prezent
Insuficient
Absent sau totalmente ineficient
Moro
Prezent

D
0
1
2

S
0
1
2

D
0
2
2

S
0
2
2

D
0
2
2

S
0
2
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

128

Absent
2*
AgUare
Prezent
0
Absent
2*
Me rs automat
Prezent
0
Absent
2*
Re flex tonic asimetric al cefei
Prezent
X
Absent
X
Asimetrie D-S se indic partea deficitar
*Aceste item-uri sunt codificate cu 2 n cazul prezenIei i a altor semne de depresie a SNC
ReacUii de protecUie
mpingere lateral din ezut

X
X

2
0

X
X

2
0

X
X

2
0

Prezent
Incomplet-absent
Paraut anterioar

0
X

0
X

Prezent

Absent
Re flexe osteotendinoase

X
S

Re flex rotulian

Normal

Extrem de viu, clonii

Difuz

X
X

X
X

X
X

X
X

X
X

X
X

2
I (1-3 luni)

absent
2
Anomalii neuromotorii calitative i deformri secundare
Candelabru (D + S)
Absent
Prezent i fixat
Me nUinerea capului spre posterior de axul corpului
AbsenIa anomaliei
Menton spre anterior, capul spre posterior
Control al capului prezenUa oboselii
AbsenIa anomaliei
PrezenIa oboselii
Stat n ezut

II (4-6 luni)

2
III (7-9 luni)

0
X

0
X

0
X

0
X

0
X

0
2

0
X

0
X

0
2

AbsenIa anomaliei
Eec (cade) spre anterior (hipotonie global)
Eec (cade) spre posterior (hipertonie a extensorilor)
StaUiune biped (n picioare)

0
X
1

Prezent
Absent
De formare de membre inferioare
AbsenIa deformrii
PoziIie n foarfece
Micri involuntare
Absente
Prezente (de precizat)
Re z istenU la manipulare lent

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

Mobilizare uoar
Impresie de Ieav de plumb
Distonie

0
2

0
2

0
2

Absent
Prezent
Tonus
muscular

0
2
Examen IV (10-12 luni)
unghi/
norma
cod
poziie

Examen V (13-18 luni)

unghi/
norma
poziie

Me mbre superioare

129

cod

0
0
2
2
Examen VI ( 18-24 luni)
unghi/
norma
cod
poziie

Earfa

2 sau 3

2 sau 3

2 sau 3

1
NR*
2 sau3

2
X
0

1
NR*
2 sau 3

2
X
0

1
NR*
2 sau 3

1
NR*

2
x

1
NR*

2
X

1
NR*

> 110
80100
< 70
NR*
> 110
90100
< 80
NR*
> 110
90110
< 80
NR*

0
1

> 110
80100
< 70
NR*
> 110
90110
< 80
NR*
> 110
90110
< 80
NR*

0
1

> 110
80100
< 70
NR*
> 110
90100
< 80
NR*
> 110
90100
< 80
NR*

0
1

< 80
90100
> 110
< 80
90100
> 110

0
1

< 80
90100
> 110
< 80
90100
> 110

0
1

0
1

< 80
90100
> 110
< 80
90100
> 110

identic
Str fazic
Str tonic
identic
Str fazic
Str tonic

0
1
2
0
1
2

identic
Str fazic
Str tonic
identic
Str fazic
Str tonic

0
1
2
0
1
2

Me mbre inferioare
Aductori
S+
D

Popliteu

2
x
0
1
2
x
0
1
2
x

2
x
0
1
2
x
0
1
2
x

2 sau
3
2
2
2 sau
3
2
2

2
x
0
1
2
x
0
1
2
x

Dorsiflexia piciorului
Le nt
D

2
0
1
2

2
0
1

2
0
1
2

Rapid
identic
0
Str fazic
1
Str tonic
2
S
identic
0
Str fazic
1
Str tonic
2
Comparare a hemicorpului drept sau stng, chiar n limitele zonei normale
Comparabil
0
Dreapta mai tonic
1
D

Stnga mai tonic

NR nu opune rezistenI
Tonus muscular pasiv (continuare)

0
1

0
1

Examen IV
(10-12 luni)

Examen V
(13-18 luni)

Examen VI
(18-24 luni)

0
0
2

0
0
2

0
0
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

Axa corporal
Exte nsie dorsal
Absent sau minim
Moderat
Major (opistotonus)
Fle xie ve ntral
Moderat
Absent sau minim
Nelimitat (ppu de crp)
Comparare a curburilor
Flexia > extensia

130

Flexia < extensia

Flexie i extensie excesive
ActivitUi motorii

1
2

1
2

1
2

0
1

0
1

0
1

X
X

0
1

0
1

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

FaU
Expre sie facial
Variat, simetric
Insuficient
Gngurit
Absent
Prezent
Paralizie facial
Absent
Prezent (pe ce parte)
Micri anormale ale gurii/limbii
Absente
Prezente (de precizat)
Me mbre
Motricitate voluntar (cantitativ i calitativ)
Armonioasa i variat
Insuficient, dizarmonic stereotip
Cvasiabsent i/sau foarte
dizarmonic
Micri ale degetelor
Micri ale degetelor prezente
Pumn nchis n mod constant
Police inactiv
Re flexe i reacUii posturale
Re flexe primare

D
0
2
2

D
0
2
2

D
0
2
2

Re flex tonic asimetric al cefei

D
S
D
Absent
0
0
0
Prezent
2
2
2
Asimetrie D-S (se indic partea
deficitar)
*Aceste item-uri sunt codificate cu 2 n cazul prezenIei i a altor semne de depresie a SNC
ReacUii de protecUie
mpingere lateral din ezut
D
S
D
Prezent
0
0
0
Incomplet
1
1
1
Absent
2
2
2
Paraut anterioar
Prezent
0
0
0
Incomplet
1
1
1
Absent
2
2
2
Re flexe osteotendinoase
Re flex rotulian
D
Normal
0
Extrem de viu, clonii
X
Difuz
X
Absent
2
Anomalii neuromotorii calitative i deformri secundare

S
0
X
X
2

Candelabru (D + S)
Absent
Prezent i fixat
Me nUinerea capului spre posterior de axul corpului

D
0
X
X
2
Examen IV
(10-12 luni)

S
0
2
2

D
0
2
2

S
0
2

S
0
2
2

D
0
2

S
0
2

S
0
1
2

D
0
1
2

S
0
1
2

0
1
2

0
1
2

0
1
2

D
0
X
X
2

S
0
X
X
2
Exame n VI
(18-24 luni)

S
0
X
X
2
Examen V
(13-18 luni)

0
X

0
X

0
X

AbsenIa anomaliei
Menton spre anterior, capul spre posterior
Control al capului prezenUa oboselii

0
2

0
2

0
2

AbsenIa anomaliei
PrezenIa oboselii

0
2

0
2

0
2

131

Stat n ezut imposibil

AbsenIa anomaliei
Eec (cade) spre anterior (hipotonie global)
Eec (cade) spre posterior (hipertonie a extensorilor)
Stat in ezut prezenUa oboselii
AbsenIa anomaliei
PrezenIa oboselii
StaUiune biped (n picioare)
Prezent
Absent
De formare de membre inferioare

0
1
2

0
2
2

0
2
2

0
X

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

AbsenIa deformrii
PoziIie n foarfece
Micri involuntare

0
2

0
2

0
2

Absente
Prezente (de precizat)
Re z istenU la manipulare lent
Mobilizare uoar
Impresie de Ieav de plumb
Distonie
Absent
Prezent
Fi de sintez
Categorie neuromotorie
Spe ctru de semne neuromotorii/ cranine
EvoluUie funcUional
la 2 ani
PC incapacitant
An
PC minor
AchiziIie a mersului
Triad simptomatic
Scor GMFCS
Se mne izolate
Scor MACS
Nici un semn
PC incapacitant (fr mers independent la 2 ani) dup varietate:
T opografic

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

0
2

Simptomatic
Alte funcUii cerebrale categorizare bazat pe evalurile complementare
(definit dup standardele de teste utilizate)
Limite normale

Controlat

FuncIie respiratorie
FuncIie digestiv
Retin
Altele
CondiUii socio-familiale
Favorabile
Nefavorabile
T otal nefavorabile

132

DeficienU
Uoar

FuncIie intelectual
FuncIie vizual de origine central
FuncIie auditiv
Comunicare
Comportament/atenIie
PrezenIa epilepsiei
Alt patologie dect cea neurologic (descriere)
Cretere somatic

Moderat

Sever

Sever

Anexa 2.
Rezultatele examenului neurologic dup Amiel-Tison
Creterea perimetrului cranian

Nr. (%)

Nistagmus

Nr. (%)

Regulat

87 (80,5%)

Absent

97 (89,8%)

Deficitar fr recuperare

10 (9,2%)

Prezent

11 (10,1%)

Deficitar cu recuperare

8 (7,4%)

Micri ale globilor oculari

Excesiv

3 (2,7%)

Coordonate

Examen cranian

Eratice

unt ve ntriculo-peritoneal

Strabism

46 (42,5%)

Absent

107 (99%)

Absent

89 (82,4%)

Prezent

1 (0,9%)

Prezent

19 (17,5)

Fontanela anterioar

Semnul apusului de soare

Deschis

97 (89,8%)

nchis

11 (10,1%)

Absent

106
(98,14%)

Prezent

2 (1,8%)

nclecare a suturilor (burelet)

T emporo-parietal (scuamoas)

Observaii i date de anamnez

1 (0,9%)
Convulsii

Metopic
Absente
Coronal
Convulsii focale
Sagital

53 (49%)

1 (0,9%)
CriCrize prelungite i repetate

55 (50,9%)

Occipital
Convulsii febrile

19 (17,5%)

Forma craniului
Nivel de activitate i aate nie
Normal

100, 92,5%

Anormal

8 (7,4%)

Normal pentru vrst

62 (57,4%)

Deficit moderat

6 (5,5%)

Deficit sever

40 (37%)

Examen neurosenzorial
Funcie auditiv
Hiperexcitabilitate
Normal
Deficit moderat
Deficit sever

68 (62,9%)
Absena semnelor

37 (34,2%)

Compatibile cu o via normal

61 (56,4%)

3 (2,7%)
37 (34,2%)
incontrolabil

10 (9,2%)

Funcie vizual i semne oculare

Controlul capului
Fixare , urmrire vizual
Urmrete cu uurin

62 (57,4%)

Urmrire discontinu i dificil

39 (36,1%)

Fixare absent

7 (6,4%)

133

Aprut nainte de 4 luni

45 (41,6%)

Aprut n cursul celei de-a cincea sau

asea luni
Aprut dup 6 luni

23 (21,2%)
40 (37%)

Statul n ezut

Motricitate voluntar

Aprut nainte de 9 luni

49 (45,3%)

Armonioasa i variat

Aprut n cursul celei de-a noua sau

zecea luni
Aprut dup 12 luni sau absent dup
12 luni
Me rs independent

20 (18,5%)

Aprut nainte de 18 luni

49 (45,3%)

Insuficient,
dizarmonic
stereotip
Cvasiabsent i/sau
foarte
dizarmonic
Micri ale degetelor

Aprut ntre 18-24 luni

19 (17,5%)

Micri ale degetelor prezente

84 (77,7%)

Aprut dup 24 luni sau

absent dup 24 luni
Comparare a
he micorpului drept sau stng
Comparabil

40 (37%)

Pumn nchis n mod constant

24 (22,2%)

Police inactiv

28 (25,9%)

96 (88,8%)

Supt

Dreapta mai tonic

10 (9,2%)

Prezent

95 (87,9%)

Stnga mai tonic

2 (1,8%)

Insuficient

10 (9,2%)

Absent sau
totalmente
ineficient
Moro

3 (2,7%)

39 (36,1%)

Axa corporal
Extensie dorsal
Absent sau minim

68 (62,9%)
9 (8,3%)

31 (28,7%)

98 (90,7%)

Moderat

8 (7,4%)

Major (opistotonus)

2 (1,8%)

Prezent

21 (19,4%)

Absent

87 (80,5%)

Agare
Flexie ventral
Moderat

12 (11,1%)

Absent sau minim

94 (87,3%)

Prezent

23 (21,2%)

Absent

85 (7,8%)

Mers automat
Nelimitat
(ppu de crp)
Expresie facial

2 (1,8%)

Variat, simetric

87 (80,5%)

Insuficient

21 (19,4%)

Prezent

25 (23,1%)

mpingere lateral din ezut

Prezent

31 (28,7%)

Incomplet-absent

77 (71,2%)

Gngurit/vorbirea
Paraut anterioar
Absent

6 (5,5%)
Prezent

23 (21,2%)

Paralizie facial
RO T
Absent

Prezent parial

103
(95,3%)

Normal

64 (59,2%)

5 (4,6%)

Extrem de viu, clonii

29 (26,8%)

Difuz micorate

14 (12,9%)

Micri anormale ale gurii/limbii

Absente

100
(92,5%)

Prezent

8 (7,4%)

Absent

134

1 (0,9%)

Anexa 3.
Valorile Ac aPL n loturile de studiu i de control
Nr.

Lotul de

Nr.

Nr.

studiu

Lotul

de

Nr.

control

4,876

56

8,457

4,903
5,028
7,637

6,983

57

6,543

3,212

4,170

58

7,963

19,967

59

6,973

20,326*

60

17,217*

9,413

61

8,936

56
5,266
6,543

1,054
4,32

7,104

57

6,544

58

5,216

8,312

59

2,312

2,312

60

6,347

5,305

8,233

61

6,312

62

11,161*

62

2,312

6,369

63

6,834

63

6,322

4,849

64

6,228

6,283

64

9,654

10

7,398

65

18,945*

10

5,388

65

4,322

8,544

5,349
4,568

7,238

6,023
1,054

11

5,783

66

7,934

11

6,312

12

5,950

67

4,831

12

13

7,592

68

7,286

13

4,389

68

14

9,462

69

7,946

14

5,232

69

4,218

15

21,876*

70

7,827

15

2,043

70

1,523

16

6,006

71

6,957

16

8,728

71

7,352

17

8,952

72

24,255*

17

4,926

72

6,946

18

8,941

73

8,546

18

13,846*

73

9,312

19

5,933

74

7,956

19

7,288

74

1,523

20

5,529

75

7,945

20

21

20,659*

76

12,333*

21

22

5,947

77

7,942

22

23

8,367

78

6,968

24

4,874

79

25

7,953

80

3,544

8,728

66

8,543

67

6,789

3,468

75

4,218

76

13,846*

6,946

77

4,926

23

7,352

78

5,312

5,926

24

4,032

79

8,388

19,739*

25

9,412

80

3,254

9,312

7,288

26

5,114

81

3,116

26

27

8,653

82

18,588*

27

28

5,394

83

15, 766*

28

29

5,984

84

6,936

29

30

5,868

85

24,839*

31

4,170

86

32

8,385

33

5,312

81

4,67

2,937

82

9,434

8,637

83

6,878

7,238

84

8,887

30

7,233

85

6,344

4,784

31

4,502

86

4,322

87

6,983

32

5,388

87

4,747

88

9,745

33

6,789

88

34

3,773

89

9,532

34

3,468

89

35

5,191

90

4,682

35

36

4,980

91

7,943

36

37

4,956

92

6,942

38

4,740

93

39

9,802

40

3,544
4,389
5,937

90

6,847

6,93

91

5,947

37

7,362

92

6,948

5,893

38

5,983

93

8,937

94

45,442*

39

6,839

94

7,037

7,947

95

6,945

40

95

7,938

41

5,958

96

5,893

41

6,312

96

5,232

42

4,510

97

8,468*

42

8,543

97

7,48

43

6,945

98

19,743*

43

2,904

98

3,903

44

6,668

99

6,840

44

4,093

99

1,093

45

5,949

100

8,456

45

5,938

100

7,038

46

5,853

101

6,983

46

8,093

101

2,098

47

17,945*

102

2,539

47

7,829

102

8,389

48

4,952

103

6,956

48

8,098

103

2,839

49

7,428

104

5,131

49

8,038

104

8,038

50

4,247

105

3,967

50

6,093

105

4,983

51

8,953

106

15,838*

51

7,938

106

6,983

52

4,201

107

6,942

52

3,986

107

3,894

53

8,941

108

4,176

53

5,938

108

7,938

54

5,591

54

7,839

55

4,826

55

3,948

5,938

6,903

136

7,688

1,054

Anexa 4.
Valorile NSE n loturile de studiu i de control
Nr.

Lotul de

Nr.

studiu
1

15,897*

3,956

Lotul

de

Nr.

control

Lotul

de

Nr.

control

Lotul
control

56

23,786*

5,938

56
7,637
5,028

9,093
6,543
5,266

57

9,672

6,839

57

5,093

4,965

10,739

58

20,785*

11,784

58

9,634

59

8,567

8,028

59

4,903

11,459

60

11,907

7,028

60

7,932

9,749

61

14,675*

3,938

61

7,903

6,786

62

5,841

5,898

62

3,904

22,846*

63

7,937

2,938

63

3,904

5,845

64

5,836

18,589*

64

2,904

65

10,932

10

6,038

65

9,904

66

18,046*

11

9,283

66

2,893

10
11

9,903
4,923

12

9,803

67

16,937*

12

11,928

67

7,934

13

11,745

68

6,932

13

10,739

68

3,894

14

7,394

69

24,956*

14

5,938

69

5,983

15

8,934

70

15

4,978

70

2,893

16

8,829

71

16

8,094

71

9,847

17

11,784

72

3,905

18

7,938

73

6,905

17

10,735

72

18

6,987

73

19

5,987

10,845

8,903
19,987*
22,99*

74

19

8,382

74

9,874

20

4,928

75

15,782*

20

9,435

75

7,758
18,976*

21

14,941*

76

8,594

21

3,938

76

3,985

22

5,236

77

19,543*

22

9,938

77

9,890

23

8,946

78

21,876*

23

3,948

78

6,894

79

8,489

24

2,894

79

4,903

25

9,948

80

3,905

26

5,839

81

2,904

24

7,943

25

20,99*

80

26

21,957*

81

7,897

4,982

137

de

1,054
4,32

27

11,678

82

17,987*

27

4,983

82

10,984

28

24,834*

83

9,786

28

17,093*

83

5,904

29

9,764

84

10,876

29

6,837

84

6,943

30

8,956

85

9,732

30

3,948

85

6,934

31

27,987*

86

23,956*

31

6,842

86

4,895

32

5,031

87

8,087

32

7,859

87

7,847

9,674

33

3,748

88

3,905

34

9,804

89

6,904

33

6,977

88

34

22,849*

89

35

7,849

90

5,921

35

2,784

90

8,903

36

23,983*

91

5,838

36

1,894

91

10,839

37

8,534

92

8,529

37

10,986

92

5,984

8,905

38

23,852*

93

16,794*

38

14,893*

93

4,894

39

19,634*

94

21,964*

39

11,738

94

3,983

40

4,985

95

9,745

40

5,892

95

8,894

41

21,763*

96

5,98

41

3,984

96

9,836

42

8,634

97

8,056

42

9,783

97

4,784

43

10,967*

98

23,952*

43

5,894

98

6,894

44

20,954

99

5,902

44

9,904

99

8,903

45

8,956

100

21,986*

45

10,837

100

3,894

46

6,956

101

14,582*

46

4,785

101

4,893

47

19,946*

102

7,986

47

13,783*

102

2,894

48

5,967

103

11,129

48

8,893

103

11,894

49

4,869

104

8,753

49

3,983

104

4,893

50

9,639

105

24,967*

50

7,893

105

7,736

51

19,784*

106

9,632

51

5,984

106

6,783

52

11,496

107

28,634*

52

4,903

107

4,894

108

20,895*

53

9,093

108

3,905

54

5,903

55

9,093

53
54
55

23,746*
6,935
2,634

138

Anexa 5.
Licena personal de utilizare a testului Denver

139

Anexa 6.
Testarea copiilor dup Denver II

140

141

Anexa 7.
Acte de implimentare a inovaiilor n procesul tiinifico-didactic

142

143

144

Anexa 8.
Certificate de inovator

145

146

147

Anexa 9.
Acte de implementare n activitatea practic

148

149

150

151

152

153

154

DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII

Subsemnata, declar pe rspundere personal c materialele prezentate n teza de doctorat

sunt rezultatul propriilor cercetri i realizri tiinifice. Contientizez c, n caz contrar, urmeaz
s suport consecinele n conformitate cu legislaia n vigoare.
Calci Cornelia

Semntura

Data

155

CV-ul AUTORULUI

Numele de failie, prenumele: Cornelia CALCI.

Data i locul naterii: 18.07.1978, or.Floreti,
Republica Moldova.
Cetenia: Republica Moldova.
STUDII
2010-2012

coala de Management n Sntatea Public,

masterat

2001-2004

Rezideniatul n Neurologie Pediatric,

USMF Nicolae Testemianu, Chiinu

1995 2001

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

Facultatea Medicin General, Chiinu

ACTIVITATEA PROFESIONAL:
2012 - prezent

Asistent universitar la Departamentul Pediatrie

USMF Nicolae Testemitanu

2013- prezent

efa seciei Neurologie vrst fraged

a IMSP Institutul Mamei i Copilului

2004 - 2012

Asistent universitar la Cursul de Neuropediatrie,

USMF Nicolae Testemianu

STAGII I PARTICIPRI LA FORURI TIINIFICE

2006

Congresul al X -lea al Federaiei Europene a Societilor Neurologice

(EFNS), Glasgow, 2-5 septembrie

2007

Congresul al XI-lea al Federaiei Europene a Societilor Neurologice

(EFNS), Bruxel, Belgia, 25-28 august

2008

Congresul al XII-lea al Federaiei Europene

Neurologice (EFNS), Madrid, Spania, 23-26 august

156

Societilor

Congresul VIII European de Epileptologie, Berlin, 21-25 septembrie

2009

Congresul al XIII-lea al Federaiei Europene

Neurologice (EFNS), Florena, 12-15 septembrie

Societilor

2010

Congresul al XIV-lea al Federaiei Europene a Societilor

Neurologice (EFNS,. Geneva 2010, 25-28 septembrie

2011

Congresul al XV-lea al Federaiei Europene a Societilor Neurologice

(EFNS), Budapesta 2011, 13-17 septembrie
Congresul al VII al SNPCAR (Societatea de Neurologie i Psihiatrie
a Copilului i Adolescentului), Romania, Braov, 21-25 septembrie

2012

Congresul al VIII al SNPCAR (Societatea de Neurologie i Psihiatrie a

Copilului i Adolescentului), Piatra- Neam, Romania, 4-9 septembrie

2013

Congresul al IX al SNPCAR (Societatea de Neurologie i Psihiatrie a

Copilului i Adolescentului), Alba-Iulia, Romania, 8-13 octombrie

Congresul al X al SNPCAR (Societatea de Neurologie i Psihiatrie a

Copilului i Adolescentului), Sinaia, 17-20 septembrie
Cursul Est European de Epilepsie al ILAE, Cheile Grditei, Romania,
11-13 iunie
Domeniile de interes tiinific: Neurologie, epileptologie, pediatrie
2014

Membru al asociaiei profesionale

2008 prezent

Membru al Societii Neurologilor din Republica Moldova, a Federaiei

Europene a Societilor Neurologice

2011- prezent

Membru Societii de Neurologie i Psihiatrie a Copilului i

Adolescentului, Romania

2013- prezent

vicepreedintele Societii de Psihoneurologie i Profesiuni asociate a

Copilului i Adolescentului, Moldova

ACTIVITATEA

TIINIFIC

Autor a 34 articole,12 prezentri orale la congrese naionale i internaionale, coautor al crii

Epilepsia copilului mic, coautor la protocoalele clinice naionale Convulsiile neonatale,
Paralizia cerebral la copil.
Cunoaterea limbilor Limba romn limba matern; limba englez fluent; limba francez
fluent; limba rus fluent
Republica Moldova, MD-2009.
Mun. Chiinu, str. Gheorghe Cau 17
Telefon de contact: + 373-69614333, E-mail: corneliacalcii@yahoo.com
157