P. 1
Curs Oncologie

Curs Oncologie

|Views: 1,025|Likes:
Published by Panait Andra

More info:

Published by: Panait Andra on Feb 08, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

08/01/2013

pdf

text

original

Sections

  • 1.1.1. TEORII CLASICE
  • 1.1.2. TEORIA MULTISTADIALĂ ACTUALĂ A CARCINOGENEZEI
  • 1.2. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE BIOCHIMICE
  • 1.3. MODIFICĂRI ALE SUPRAFEŢEI CELULARE
  • 1.4. TUMORI ALE ŢESUTULUI NERVOS
  • 1.5. TUMORI MIXTE
  • 2.1. PRECANCERELE COLULUI UTERIN
  • 2.2. PRECANCERELE ENDOMETRIALE
  • 2.3. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE
  • 2.4. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV
  • 2.5. PRECANCERELE CǍILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE ŞI ARBORELUI TRAHEO-BRONŞIC
  • 2.6. PRECANCERELE PIELII
  • 3.1.1. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constituenţi ai membranei celulare:
  • 3.1.2. Produşi de sinteză celulară:
  • 3.2. Produşi reactivi
  • 4.1. Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie-Bamberger)
  • 4.2. Chirurgia citoreductivă
  • 4.3. Chirurgia metastazelor
  • 4.4. Chirurgia urgenţelor oncologice
  • 4.5. Chirurgia paliativă
  • 4.6. Chirurgia reconstructivă şi de recuperare
  • 4.7. Intervenţiile chirurgicale de tip “second look” (de control)
  • 5.1. Toxicitatea hematologică
  • 5.2. Toxicitatea digestivă
  • 5.3. Toxicitatea cardiacă
  • 5.4. Toxicitatea dermatologică
  • 5.5. Toxicitatea pulmonară
  • 5.6. Toxicitatea renală
  • 5.7. Toxicitatea germinală
  • 5.8. Toxicitatea hepatică
  • 5.9. Toxicitatea neurologică
  • 6.1. Chimioterapia iniţială (de inducţie)
  • 6.2. Chimioterapia adjuvantă
  • 6.3. Chimioterapie primară ( neoadjuvantă, preoperatorie)
  • 7.1. Rezistenţa multidrog/pleiotropică mediată de MDR-1
  • 7.2. Mecanisme legate de topoizomeraza II
  • 7.3. Rezistenţa la apoptoză

CAPITOLUL I 1.

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numărul de decese prin cancer este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numărul total de decese. Se estimează că până în 2020, numărul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea estimată globală cu 50% a numărului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în 2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în principal îmbătrânirii populaţiei, dar şi tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă nesănătos, în special fumatul şi dieta. Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză de deces prin cancer în secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacienţi au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumătate din fumători decedează datorită fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în intervalul 3569 de ani. Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul cancerului, sunt următoarele : • promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale pentru controlul cancerului; • detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin; • reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi activitatea fizică). Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat informaţii importante cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii, având importanţa practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaţionale (non – randomizate sau non – experimentale) se clasifică în : • studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie; • studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere. Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau « non – expuşi ». 1.1. EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVĂ

Studiile descriptive identifică caracteristicile personale, localizarea geografică şi perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau scăzut de cancer. Multe din studiile descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzează/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior în studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive măsoară frecvenţa bolii în populaţie si prevalenţa expunerii. Epidemiologia descriptivă utilizează următorii indicatori : rate de incidenţă sau morbiditatea prin cancer, rata mortalităţii, prevalenţa, indicele de gravitate.

a) Incidenţa
Incidenţa reprezintă numărul cazurilor noi de cancer ce survin într-o populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de incidenţă sau morbiditatea prin cancer). Se numeşte “nivel brut de incidenţă” numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie. Astfel, numărul absolut de cancere s-a dublat la nivel mondial în perioada 1970-2000.

b) Mortalitatea
Rata de mortalitate este exprimată ca număr de decese la 100.000 locuitori, pe an. Figura 1 şi 2 arată numărul de cancere invazive si numărul de decese în USA în 1999. Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer la ambele sexe, în timp ce cancerul de prostată la barbaţi si mamar la femei sunt cele mai frecvente localizări.

Figura 1. Numǎrul estimat de cazuri noi de cancer în USA în 1999. Patru localizǎri – bronho-pulmonar, sân, prostatǎ şi colo-rectal constituie ≥ 50% din incidenţa şi mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vârste de ≥ 40 de ani. Pâna la vârsta de 19 ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia, tumorile SNC, tumorile osteo-articulare şi tumorile sistemului endocrin.

1

Figura 2. Numǎrul estimat de decese prin cancer în USA în 1999. Odată cu descreşterea mortalităţii prin bolile infecţioase (de exemplu tuberculoză), principalele cauze de deces în ţările Europei de Vest sunt reprezentate de bolile cardiovasculare şi de cancer. Creşterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase ţări este dependentă de o serie de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice) şi diagnostici (existenţa facilităţilor diagnostice şi a procedurilor de tratament ale cancerului înainte de deces). În ţările dezvoltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. Ratele de mortalitate mai mari la sexul masculin se datorează diferenţelor în localizarea anatomică a neoplaziilor la cele două sexe : la bărbaţi există o incidenţă mai mare a cancerelor cu curabilitate scăzută (plămân, ficat, esofag, stomac, vezică urinară), în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (glandă mamară, endometru, colon) au prognostic mai bun. Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 bǎrbaţi şi 1 din 3 femei americane. Costul anual al cancerului în USA este de 107 bilioane $, din care 37 de bilioane reprezintǎ costurile medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea productivitǎţii şi 59 de bilioane reprezintǎ costurile indirecte de mortalitate. Ratele de incidenţǎ şi mortalitate prin cancer s-au modificat substanţial în USA: cea mai mare creştere s-a înregistrat în ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin din 1930 pâna in 1991 (Figura 3). Aceastǎ creştere a fost urmatǎ de o scǎdere a ratelor de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin între 1992-1996. Ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au crescut marcat la sexul feminin decât dupǎ 1960, la 30 de ani dupǎ cresterea inregistratǎ la sexul masculin, datoritǎ adoptǎrii tardive a fumatului de cǎtre femei. Alte douǎ modificǎri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe şi scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric este atribuitǎ în principal introducerii refrigerǎrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor sǎrate şi afumate şi a fǎcut disponibile fructele şi legumele proaspete şi ameliorǎrii condiţiilor de viaţǎ, ceea ce a dus la scǎderea incidenţei infecţiei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este atribuitǎ doar parţial detectǎrii precoce prin test PAP, deoarece scǎderea ratelor de mortalitate prin corp şi col uterin a început înainte de introducerea în 1945 a testului PAP şi înainte de utilizarea acestuia ca test de screening începând cu 1970. Ca urmare este încǎ neclarǎ contribuţia altor factori (nutriţie, igienǎ personalǎ, factori reproductivi. La sexul masculin, creşterea incidenţei diagnosticului de cancer de prostatǎ între 1989-1992 reflectǎ introducerea PSA în screening-ul cancerului de prostata în 1980.

2

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vârsta la sexul masculin în USA între 1930-1995. American Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998. Tendinţele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizǎrile diferǎ substanţial la femei faţǎ de bǎrbaţi (Figura 4). În timp ce ratele de mortalitate pentru sexul masculin au crescut între 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu s-au modificat pentru sexul feminin datoritǎ faptului cǎ scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru, colo-rectal a depǎşit creşterea mortalitǎţii prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin comparativ cu cel masculin.

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizǎrile la ambele sexe între 1930-1996. Sursǎ : Vital Statistics of the United States, 1999.

c)

Indicele de gravitate Reprezintă raportul dintre numărul de decese prin cancer şi numărul de cazuri noi de cancer într-o perioada de timp (1 an) x 100.

d) Prevalenţa
Reprezintă numărul total de cazuri noi şi preexistente de pacienţi cu cancer la 100.000 de indivizi. În mod curent prevalenţa este utilizată pentru a descrie răspândirea unei boli într-o comunitate. Prevalenţa creşte odată cu incidenţa şi cu durata bolii şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de vindecare. Prevalenţa reflectă imperfect populaţia diagnosticată cu cancer datorită faptului că nu distinge între pacienţii fară semne de boală pentru perioade determinate de timp după tratamentul oncologic şi cei care prezintă semne active de boală.

e)

Vârsta

O caracteristică fundamentală a bolii neoplazice este creşterea ratelor de incidenţă şi mortalitate odată cu vârsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă cresc constant de-a lungul vieţii. 80% din cancerele invazive apar la ~ 20% din populaţia USA cu vârste ≥ 55 de ani şi atât incidenţa cât şi mortalitatea încep să crească după ~ 10 ani, ceea ce concordă cu timpul necesar acumulării de

3

către celule a mutaţiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei (sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului după expunerea la un agent etiologic).

Figura 5. Ratele de incidenţa şi mortalitate prin cancer (toate localizǎrile) în USA între 1992-1996. Nu toate cancerele exemplifică această caracteristică: cancerele testiculare prezintă un vârf de incidenţă între 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente între 3-4 ani. Cancerele sunt mai puţin frecvente la copii faţă de adulţi, dar între 1-14 ani, neoplaziile sunt cauza unui număr mare de decese, ocupând locul doi între cauzele de mortalitate, dupa accidente. În general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzându-le pe cele cutanate), înaintea vârstei de 75 ani în ţările dezvoltate.

f)

Sexul

Ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu sexul feminin, diferenţe explicabile parţial prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezintă cel mai frecvent cancer la sexul masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creşterea cea mai semnificativă la sexul feminin a fost înregistrată de către cancerul bronho-pulmonar: creştere de 73% între 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape complet prin adoptarea fumatului de către femei. g) Riscul individual de cancer Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea geneticǎ, stilul de viaţǎ (fumatul) si cauzele competitive de deces. h) Variaţii în funcţie de statusul socio-economic, grupuri etnice şi rasiale

Între 1990-1996, incidenţa şi mortalitatea pentru toate localizǎrile neoplazice au fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice şi rasiale. O excepţie o constituie incidenţa cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni. Statusul socio-economic scǎzut limiteazǎ educaţia, reduce accesul la tehnicile de screening şi se asociazǎ frecvent cu expunerea la tutun şi alcool, nutriţia deficitarǎ, inactivitatea fizicǎ, obezitate şi alţi factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune în stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic scǎzut ceea ce se asociazǎ cu o supravieţuire mai micǎ. In ceea ce priveşte diferenţele etnice, Hispanicii prezintǎ o incidenţǎ şi o mortalitate crescutǎ pentru cancerele de vezicǎ biliarǎ, Japonezii Americani prezintǎ o incidenţǎ crescutǎ a cancerului gastric şi hepatic, Chinezii Americani o incidenţǎ crescutǎ a cancerului nazo-faringian, gastric si hepatic. Multe din diferenţele etnice reflectǎ diferenţe în ceea ce priveşte fumatul, dieta, expunerea la infecţii (HBV, HCV, papiloma virus tip 16), tratamente medicale. Diferenţele rasiale în ceea ce priveşte supravieţuirea la 5 ani (mai scǎzutǎ la Afro-Americani comparativ cu Caucazienii) reflectǎ accesul mai scǎzut la serviciile medicale, nutriţie deficitarǎ, alţi factori neidentificaţi.

i)

Variaţiile geografice

Incidenţa geografică a diferitelor localizări poate varia cu un factor de 200 sau 300, diferenţele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaţional ci şi pe teritoriul unei singure ţări. Pentru unele localizări diferenţele sunt relativ mici, cum este cazul cancerului de sân sau a celui de colon, pentru care factorul de variaţie nu depăşeşte 7, respectiv 10. Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat de o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (factor de variaţie 300).

1.2.

EPIDEMIOLOGIA ANALITICǍ

Studiile analitice mǎsoarǎ asocierea dintre o expunere particularǎ şi boalǎ, utilizând informaţii colectate de la indivizii studiaţi. Termenul de « expuşi » include factori comportamentali (fumat, dietǎ), poluanţi (azbest), caracteristici personale (obezitate, tendinţǎ la arsuri solare), mǎsurǎtori antropometrice (indexul de masǎ corporalǎ), tare genetice si alţi factori biologici care influenţeazǎ neoplazia. Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohortǎ si studiile caz – control. Asocierea între expunerea individualǎ şi boalǎ este exprimatǎ prin riscul relativ (RR) în studiile de cohortǎ sau OR (odds ratio) în studiile caz – control.

4

dietă. radiaţiile şi alţi factori ocupaţionali şi de mediu pot creşte riscul de cancer şi mai nou modul în care factorii nutriţionali şi genetici modificǎ riscul.1. În ţările cu o prevalenţă crescută a fumatului. Acest tip de studii prezintǎ eficacitate crescutǎ în studierea unor cancere rare (de exemplu tumori cerebrale). faringe. ceea ce semnifică că peste 50% din cazuri se datorează fumatului. cu reducerea mortalităţii prin cancer. produc efecte reversibile şi pot duce la apariţia cancerului după o expunere prelungită. Pentru cancerele vezicii urinare şi de pelvis renal RR este de 5-6. existănd o relaţie doză-efect între fumat şi aceste modificări. 5 . Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitǎţii sunt : • asocierea este puternicǎ (RR). Studiile epidemiologice subliniază beneficiul enorm al renunţării la fumat. promotori sau cocarcinogeni. Efectul maxim este obţinut prin renunţarea la fumat înainte de vârsta de 35 de ani.De exemplu : un studiu de cohortǎ mǎsoarǎ asocierea între infecţia HPV (papiloma virus) şi cancerul de col uterin prin determinarea incidenţei cancerului de col uterin la un grup de paciente care prezintǎ sau nu prezintǎ infecţie cronicǎ HPV. • riscul creşte sau scade în funcţie de expunere într-un mod dozǎ – rǎspuns . Rezultatele studiilor necropsice arată că mucoasa bronşică suferă la fumători modificări care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare. • expunerea (cauza) precede boala . aratǎ rezultate consistente şi similare. Fumatul pasiv creşte riscul de cancer pulmonar cu 20%. laringe. dar o reducere semnificativă cu peste 60% a riscului este deasemenea obţinută prin renunţarea la fumat chiar după vârsta de 50 de ani. iar procentul de cazuri cu o expunere particularǎ este comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dacǎ existǎ o asociere între expunere şi boalǎ. esofag (adenocarcinom) şi leucemie mieloidă cronică. Beneficiul renunţării la fumat este mai mare dacă apare la vârste mai mici. laringe şi esofag (carcinoame scuamoase) este peste 6 şi de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de pancreas. Tutunul AGENŢII CHIMICI Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului şi în principal fumatului de ţigarete. Aceste valori ale RR sunt mai mari decât cele estimate anterior. Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor expuse. expuneri medicale. Asocierea poate fi deasemenea evaluatǎ în studii caz – control prin compararea incidenţei infecţiei HPV la pacientele cu cancer de col uterin cu incidenţa infecţiei HPV la pacientele fǎrǎ cancer de col uterin (lot control). efectele sunt ireversibile şi pot necesita o singură expunere. aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. cavitate nazală şi sinusuri. esofag). Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice.1. • din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea sǎ preceadǎ boala . a) Studiile de cohortǎ Studiile epidemiologice ale populaţiilor sau cohortelor au contribuit înţelegerea modului în care fumatul. Iniţiatorii tumorali sunt mutageni şi se leagă covalent de DNA-ul celular. Promotorii stimulează proliferarea excesivă a celulelor iniţiate. Cele douǎ caracteristici ale studiilor de cohortǎ sunt : • participanţii sunt selectaţi datoritǎ unor caracteristici comune care preced boala studiatǎ şi apoi sunt urmǎriţi pentru perioade de timp stabilite (spre deosebire de studiile caz – control) . pe populaţii diferite. RR pentru cancerele cavităţii bucale. Riscul de cancer pulmonar la foştii fumători rămâne mai mare decât al nefumătorilor pentru o perioadă de aproximativ 25 de ani. nu sunt esenţiali pentru carcinogeneză şi prezintă efect carcinogenic minim sau nul. în studii cu design-uri diferite.1. • participanţii sunt distribuiţi non – randomizat în funcţie de statusul de expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate). Creşterea incidenţei cancerului de col uterin asociatǎ cu infecţia HPV poate fi exprimatǎ ca si RR sau incidenţa cancerului de col uterin la femeile infectate HPV împǎrţitǎ la incidenţa cancerului de col uterin la femeile neinfectate HPV. • asocierea expunere – boalǎ este specificǎ . b) Studiile caz – control Subiecţii sunt selectaţi in funcţie de : dacǎ au fost (caz) sau nu au fost (control) diagnosticaţi cu boala specificǎ studiatǎ. dar o scădere semnificativă a riscului apare după o perioadă de 5 ani. Sistarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi mortalităţii prin cancer pulmonar în comparaţie cu cei care continuă să fumeze. • studiile multiple efectuate de investigatori diferiţi. pe primul loc situându-se cancerul bronho-pulmonar şi cancerele căilor aero-digestive superioare (cavitate bucală. De aici concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar putea fi prevenite. faringe. 2. carcinoamele renale. Fumul de ţigară conţine compuşi care acţionează ca iniţiatori tumorali. 2. Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumători comparativ cu nefumătorii este între 20 şi 30. FACTORII EXOGENI Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul “stil de viaţă” determină ~80% din totalitatea cancerelor. Subiecţii sunt investigaţi in ceea ce priveşte expunerile trecute/prezente. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor. ETIOLOGIA CANCERULUI Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaţionali.

care evoluează spre displazii ale mucoasei. Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugerează că un consum zilnic de 500g de fructe şi legume poate scade incidenţa cancerelor colorectale cu până la 25%. obezitate. adenocarcinom esofagian. prostată. Creşterea concentraţiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaţie locală cu stimularea proliferării celulelor epiteliale. la nivelul epiteliilor expuse. ca d. Mortalitatea prin cancer pulmonar în relaţie directă cu fumatul este crescută în prezenţa urbanizării şi a expunerii concomitente la radiaţii (minerii fumători din minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest. activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea diferenţierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct (vitamina D). esofag. Carcinogenii alimentari au fost identificaţi în diverse produse vegetale. care în general sunt puternic cancerigene pentru ficat. Obezitatea acţionează printr-un mecanism similar. datorită reducerii consumului de tutun. Beneficiile unei diete bogate în fibre sunt extinse şi la alte afecţiuni. Dieta Rolul alimentaţiei în etiologia cancerului se bazează pe frecvenţa extrem de ridicată a localizarilor digestive. faringe. endometru şi prostată. Obezitatea prezintă actual o răspândire epidemică şi constituie un factor predictiv independent al riscului crescut de cancer.Între consumul de ţigarete şi riscul de cancer pulmonar există o relaţie doză-efect: riscul de cancer se corelează cu numărul de ţigări fumate zilnic. care pot constitui până la 2/3 din totalitatea neoplaziilor şi pe corelarea diferitelor localizări cu anumite obiceiuri sau tradiţii alimentare. în special prin prăjire: temperaturile ridicate determină piroliza lipidelor. în special ale membranelor. prin blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine. durata în timp şi conţinutul în nicotina. igienă locală. În acest proces. ceea ce duce la creşterea secreţiei de estrogeni cu rol în etiologia cancerelor mamare şi de endometru. fiind un factor favorizant al carcinogenezei. Vitaminele joacă un rol protector prin diferite mecanisme: acţiune antioxidantă (vitamina A. Alimentaţia poate interveni şi prin mecanisme indirecte – în cazurile de malnutriţie proteică sau de carenţa în unele oligoelemente cum sunt zincul şi seleniul. Unele substanţe carcinogene acţionează prin generarea de radicali oxigenaţi care determină peroxidarea acizilor graşi nesaturaţi cu modificări importante ale structurilor celulare. în special de endometru. Acţiunea directă. blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine (vitaminele C si E). alcoolul intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatică a diferiţilor carcinogeni. În afara acţiunii directe. locală a alcoolului se datorează proprietăţilor de solvent şi toxicităţii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. principalul precursor al hormonilor steroizi. endometru. bogată în grăsimi. în ţesutul adipos având loc aromatizarea androstendionului în estronă care apoi este transformată în estradiol. cu factori de risc comuni. Substanţele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizează radicalii oxigenaţi şi blochează astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei. cafea (flavonoizi). vitamina C are un rol protector.e. cum sunt cele mamare. aminoacizilor şi proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigenă ridicată. Malignităţile tipice societăţilor vestice sunt cancerele: mamar. fără a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent. acţiunea lui fiind mai evidentă în asociere cu fumatul. hidrocarbonate rafinate şi proteine animale. beta-carotenul). Cei mai importanţi carcinogeni alimentari se formează în procesul de preparare al hranei. prezenţi în concentraţii ridicate în unele alimente şi uneori în apa potabilă. vezică biliară. precum şi prin tulburări secundare de nutriţie. Peroxidarea lipidelor duce la eliberarea de radicali hidroxil care se combină cu acizii nucleici. Alimentele sărate.e. Asocierea consumului crescut de lipide şi proteine cu frecvenţă ridicată a cancerelor colo-rectale. Stilul de viaţă vestic este caracterizat de o dietă cu conţinut caloric ridicat. cum sunt bolile cardiovasculare şi diabetul. Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate. Nitriţii şi nitraţii. ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de afecţiuni: cardiovasculare. Conservarea improprie favorizează contaminarea cu micotoxine (d. hipertensiune arterială şi cancer. Fibrele vegetale prezintă un efect absorbant asupra substanţelor carcinogene şi prin stimularea peristaltismului scurtează contactul substanţelor carcinogene cu suprafaţa mucoasei intestinale. diabet. ceai. colon/rect. Conţinutul crescut de proteine favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului care se formează sub acţiunea ureazei din flora microbiană locală. acidul retinoic. deficitul imun celular facilitează creşterea tumorală. Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului. Efectul principal al alimentaţiei bogate în grăsimi este stimularea biosintezei endogene a colesterolului. Ratele de incidenţă ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în ţările care au adoptat o politică fermă antifumat (USA). Rolul alimentaţiei în carcinogeneza se extinde şi la alte localizări în afara celor strict digestive. ca şi în cazul fumatului. uscate sau afumate sunt bogate în nitriţi şi nitraţi şi consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene şi gastrice. rinichi. endometru şi glandă mamară este explicată prin mai multe mecanisme. Alcoolul Intervine în circa 3% din cancerele umane. etc. Medicamentele 6 . Ca urmare nu există zonă cu incidenţă crescută a cancerului mamar care să nu prezinte şi o incidenţă crescută a cancerului de colon. aflatoxina). Consumul crescut de lipide duce la creşterea concentraţiei intestinale a sărurilor biliare necesare pentru metabolismul grăsimilor şi care sub acţiunea florei microbiene sunt transformate în acizi biliari (deoxicolic şi litocolic). Amoniacul intensifică rata de proliferare şi scurtează durată de viaţă a celulelor epiteliale. disproteinemii. dar cu rol minor în carcinogeneză umană. iar unii aditivi ca zaharina. creşterea pH-ului şi stimularea florei bacteriene care prin reducerea nitratului creşte cantitatea de nitriţi în stomac. prostată. respectiv cavitate bucală. coloranţii sintetici sau condimentele folosite la prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea cancerigenă asupra vezicii urinare şi pancreasului. Sarea favorizează producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei. vezică biliară şi renal. pot fi transformaţi în nitrosamine ducând la creşterea incidenţei cancerului gastric. combinate cu lipsa activităţii fizice. modificând materialul genetic şi favorizând iniţierea sau evoluţia neoplaziei. Consumul de alcool este incriminat şi în patogenia cancerului mamar.

Abuzul de analgezice conţinând fenacetina (determină necroza papilară renală) se asociază cu o incidenţă crescută a cancerelor renale. mezotelioamelor şi cancerelor digestive. vezică urinară şi tract gastro-intestinal. În primii ani după descoperirea radiaţiilor X (1895-1898) a fost observată apariţia epitelioamelor maligne ale pielii. mielom multiplu). Dintre citostatice. Profesiile care presupun expuneri la cărbune. melfalan) aciţionează asupra DNA într-o manieră similară cu cea a carcinogenilor chimici.v.1. Expunerea ocupaţională la fibre de azbest determină o creştere a incidenţei cancerelor pulmonare. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de populaţia generală. Datele sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul iradierii. xeroderma pigmentosum (transmitere AR. Utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este asociată cu creşterea riscului de cancer mamar. hiperfotosensibilitate prin defecte genetice în repararea DNA după expunere la u. laringelui sau pulmonare. în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii. Cancerizarea se datorează unor amine aromatice care se elimină prin urina şi determină modificări ale întregii mucoase vezicale. Leucemiile apar cu frecvenţă crescută la muncitorii expuşi la benzen. Ciclofosfamida. tiroidă. Cancerele vezicii urinare au incidenţă crescută la muncitorii din industria coloranţilor. rasa neagră cu risc scăzut datorită pigmentului cutanat care protejează pielea de radiaţiile u. plămân. tract gastrointestinal şi a limfoamelor. • cancerul tiroidian raportat la copiii iradiaţi pentru hipertrofie timică. Tumorile juvenile şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală apar în primii 2-3 ani după naştere. acceleratoare. iar frecvenţa carcinogenezei cutanate este direct proporţională cu doza agentului cauzativ. Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă. culoarea ochilor şi a părului (păr blond şi ochi albaştri asociate cu risc crescut). ulei ars sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele. Relaţia de cauzalitate între radiaţii şi cancer este susţinută de: • cancerele de piele survin la muncitorii care lucrează cu radiaţii X.). Rolul terapiei de substituţie hormonală în etiologia cancerului mamar este controversat. Afecţiunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA determinate de expunerea la radiaţii ultraviolete se asociază cu o frecvenţă crescută a cancerelor de piele. Fumatul de ţigarete şi expunerea la azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor. pentru cele care au utilizat anticoncepţionale înaintea primei sarcini şi cele cu istoric familial de cancer mamar. limfoame). clorambucil. existând o asociere evidentă între utilizarea terapiei estrogenice “netamponate” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial. precum şi asupra supravieţuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki. agenţii alkilanţi (ciclofosfamida. În ceea ce priveşte contraceptivele orale şi riscul de cancer mamar. substanţe de contrast de tip “Torotrast” ce conţin thoriu care este un emiţător de particule alfa. Melanomul malign arată o dependenţă mai slabă faţă de expunerea totală la soare şi o distribuţie la nivelul corpului care nu se corelează strâns cu ariile expuse. gudron. utilizată ca imunosupresor în bolile cu patogenie imună creşte riscul de limfoproliferări maligne (leucemii. Preparatele hormonale. • cancerele bronho-pulmonare au incidenţă crescută la muncitorii din minele de uraniu. glande salivare. în special compuşii estrogenici sunt implicaţi în etiologia cancerelor mamare. 2. 7 . Astfel. Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 ani pentru tumorile solide. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare şi spino-celulare) şi melanomul malign. Expunerea la radioterapie şi la citostatice de tipul agenţilor alchilanţi se asociază cu un risc crescut de cancer. dar studiile au semnalat creşterea riscului după o perioadă de utilizare de aproximativ 5 ani. rinofaringe. Pulberile metalice de nichel şi crom pot determina apariţia unor leziuni degenerative ale mucoaselor căilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale.Medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) se asociază cu un risc crescut de cancer. ovar. • incidenţa crescută a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat în exces explorările radiologice. AGENŢII FIZICI Radiaţiile ionizante Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor expuse ocupaţional. prostată. d. Erbicidele sunt implicate deasemenea în creşterea incidenţei cancerelor de colon. Cancerele cutanate nemelanice apar predominant în regiunile expuse la lumina solară. hemopatii maligne (leucemii. Creşterea incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale. ciclosporina). În 1944 a fost recunoscut rolul radiaţiilor ionizante în creşterea incidenţei leucemiilor la radiologi. Praful de rumeguş este incriminat în cancerul nazofaringelui şi al foselor nazale la muncitorii din industria lemnului. pentru care au primit o perioadă mai lungă de timp medicaţie imunosupresoare (azatioprina. • incidenţa relativ crescută a leucemiilor la pacienţii cu spondilita ankilopoetică radiotrataţi pentru combaterea durerii. în special pentru femeile cu un istoric recent de consum de anticoncepţionale.v. Factorii mai puţin specifici care influenţează susceptibilitatea la carcinomatoza cutanată sunt rasa (rasa alba cu risc crescut.2.e. O incidenţă crescută a limfoamelor maligne a fost observată la cei cu transplante de organ. • incidenţa crescută a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie pentru mastita postpartum. stomac. Medicaţia antiestrogenică cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat în tratamentul cancerelor mamare se asociază cu un risc crescut de cancer endometrial. la 25-30 ani dupa iradierea totală a trunchiului se observă o creştere a incidenţei cancerelor de sân. Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expuşi la radiaţii ionizante depind de doza de iradiere şi vârsta în momentul expunerii. Expunerea la erbicide duce la creşterea incidenţei limfoamelor NH şi a unor sarcoame de părţi moi.). endometriale sau vaginale. studiile au arătat o creştere modestă a riscului. Factorul ocupaţional şi produşii industriali Factorul ocupaţional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Radiaţiile ultraviolete Radiaţiile ultraviolete sunt incriminate în producerea cancerelor cutanate. plămân. S-a estimat ca 3-12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 ani de la momentul primului diagnostic. DES se asociază şi cu apariţia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale căror mame au fost tratate cu DES în timpul sarcinii în intenţia de a preveni avortul. boala Hodgkin. Estrogenii au fost utilizaţi extensiv în tratamentul simptomelor postmenopauzale şi pentru profilaxia osteoporozei. Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienţii cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi de timp cu steroizi anabolizanţi. în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei.

nitrosamine. Virusurile oncogenice se clasifică în două mari categorii: I. urmate de reacţii fibroase de corp străin cu metaplazii epiteliale şi formare de polipi. carcinom nazofaringian Cofactori Aflatoxina. II. 8. imunodeficienţe. inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală. capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea în genomul acestora. În ţările în curs de dezvoltare. Mai importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaţia cronică pe care o produc generează displazii ce se pot transforma în leziuni tumorale (d. Faptul că procesul de carcinogeneză este influenţat de lungimea şi diametrul fibrelor pledează pentru natura mecanică. Există şi o alterare cromozomială constantă care implică genele imunoglobulinelor localizate pe Cr. cardiovasculară. AGENŢII BIOLOGICI Dintre agenţii biologici incriminaţi în carcinogeneza fac parte: 1). Carcinomul hepatocelular survine obişnuit după decade de la infecţia cronică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.e. În unele ţări endemice. mezoteliale sau intestinale. Virusuri: Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice formează un grup heterogen. chiar dacă sunt în formă latentă clinic. producerea unor infecţii permanente. în cavitatea bucală în cazul unor proteze defectuoase). Papiloma-virusurile umane (HPV): 8 . alcoolul Malarie.3. 33. b). în timp ce în ţările dezvoltate. c). • limfoamele cu celule B la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite (infecţie HIV. fenotip HLA Infecţia HIV Virusuri DNA Papilomavirusuri Herpetic tip 8 (HHV 8) HPV 16.Traumatismele şi inflamaţiile De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene. atragând atenţia asupra unei tumori. În ţările în curs de dezvoltare. Sarcoamele se pot forma în jurul implanturilor folosite în chirurgia plastică.Virusul hepatitic B (HBV): Datele epidemiologice susţin legătura între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular.Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat în mod cert cu apariţia cancerului vezicii urinare -localizarea parazitului în vezica urinară determină apariţia unor leziuni iritative locale. riscul de apariţie al transformării maligne la nivelul zonei cicatriciale depinde de suprafaţa afectată şi profunzimea arsurii. • unele cazuri de limfoame Hodgkin. prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA). pâna atunci nesesizate de bolnav.8. infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei.14 ce sunt translocate la nivelul Cr. 17 HTLV-I Boala Hodgkin. boala Castelman (limfom cavitar) Carcinom anogenital Fumatul Dezordini genetice Carcinom cutanat Leucemii/limfoame cu celule T ale adultului Leucemia cu celule “păroase” Virusuri RNA Virusuri limfotrope umane HTLV-II HTLV-III HIV a). c). În cazul injuriilor termice. Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticlă favorizează apariţia cancerelor pulmonare. ratele de incidenţă se apropie de 100%. • carcinomul nazofaringian. Corpii străini Iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau corpi străini poate declanşa dezvoltarea unui proces tumoral. iar în final cu transformarea lor malignă 2). Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii: • limfomul Burkitt. 18. cu caracteristici comune: a). transplant). Majoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase. b). infecţia cu EBV apare la vârsta copilăriei. infecţia cu EBV apare la adolescenţi sau la adulţii tineri. În ariile geografice unde infecţia cu HBV este endemică. sarcom Kaposi. 2. incidenţa hepatocarcinomului este mult mai mare faţă de ţările unde infecţia cu HBV este mai puţin frecventă. 39 HPV 5.1. Paraziţi: . stomatologie. iritativă şi nu pentru un substrat chimic. Familie virus Hepadnavirusuri Herpes virusuri Tip Hepatitic B (HBV) Ebstein-Barr (EBV) Tumora Hepatocarcinom Limfom Burkitt. În întreaga lume peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri. ortopedie.

Pacienţii cu AIDS au risc crescut pentru sarcom Kaposi şi LMNH.e. Susceptibilitatea ereditară pentru cancer se manifestă prin: • apariţia neoplaziei la vârste tinere. ataxiatelangiectazia şi sd. 2. Retrovirusurile: Singurele retrovirusuri cunoscute. • cancerelor specifice unuia din sexe şi care apar la celalalt sex (d. Cancerele de colon pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi. ca d.e. cancerul de prostată este practic inexistent. Chediak-Higashi se asociază cu un risc crescut de limfoame maligne. Pentru acest tip de cancer a fost identificată o deleţie constantă pe braţul lung al cromozomului 13. Leucemia acută cu celule T survine după o perioadă de latenţă de 10-40 ani de la infecţia primară. fenotipice şi de dezvoltare.3. Probabilitatea ca un individ purtător al genei mutante RB să dezvolte o tumoră este de 95%. proteina codificată de aceasta intervenind în controlul normal al ciclului celular. FACTORII IMUNOLOGICI Deficienţele imunologice congenitale/dobândite favorizează apariţia cancerului. Bacterii: Dintre infecţiile bacteriene trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori şi cancerul gastric. Efectul protector al sarcinilor precoce şi al alăptării se explică şi prin maturarea maximă a celulelor glandei mamare care devine astfel mai puţin susceptibilă la stimulările estrogenice. deoarece un procent semnificativ din aceste tumori se datorează factorilor genetici. Cancerul de prostată este deasemenea condiţionat endocrin. Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă este polipoza adenomatoasă familială (PAF) cu o rată de penetranţă de 80% între membrii familiei. cu potenţial limitat de creştere şi adesea cu regresiune spontană. Persistenţa genomului viral creşte rata de proliferare şi prelungeşte durata de viaţă a keratinocitelor şi duce la apariţia de hiperplazii şi displazii. o 2. 2. osteosarcoame. • tumori primare multiple şi bilaterale. polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru polipoza familială ereditară). la care există un exces estrogenic ce compensează nivelul de testosteron. iar studiile au sugerat un exces de estrogeni şi prolactina şi un deficit progesteronic. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ Cancerele ereditare reprezintă un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. Virusul se trasmite pe linie verticală şi orizontal prin alăptare.2. Istoricul familial pozitiv poate să fie primul indiciu pentru un sindrom ereditar. Infecţia HIV se asociază cu sarcomul Kaposi. caracterizate prin apariţia lor în perioada pubertăţii sugerează intervenţia hormonului somatotrop.2. recunoscând ca factor principal etiologic stimularea excesivă şi îndelungată de către estrogeni. iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariţie al neoplaziilor. În general infecţiile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase şi cutanate. Wiskott-Aldrich. Gena RB este o genă supresoare tumorală.e. Tumorile osoase. care determină pierderea unei alele normale a genei RB1 în celule care posedă deja o mutaţie a celeilalte alele a genei RB1. • anomalii asociate. Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. rolul carcinogen revenind testosteronului.2. 3). • istoric familial de cancer: două sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu cancer la o vârstă tânără (<50 ani). Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc în apariţia cancerelor testiculare: băieţii născuţi de mame expuse la estrogeni la începutul sarcinii (tratamente sau în mod natural disgravidia primelor luni care este determinată de un exces de estrogeni liberi) prezintă un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvoltă o tumoră testiculară comparativ cu ceilalţi copii. Anumite tumori prezintă o penetrabilitate familială înaltă. Debutul precoce al menarhei (<12 ani) şi instalarea tardivă a menopauzei (>55 ani) sunt factori de risc pentru cancerul mamar.e. d). transfuzii de sânge şi contact sexual. Aceşti pacienţi prezintă o predispoziţie crescută şi pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere. o cancerele tiroidiene şi osoase pentru ambele sexe. Numai 25-30% din indivizii infectaţi vor dezvolta o leucemie acută. de endometru şi ovar la sexul feminin. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) şi 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) şi neuroblastoame prezintă o transmitere AD. FACTORII ENDOGENI 2. o de prostată şi testicul la sexul masculin. unde se cantonează în aproximativ 90% din cazuri. Agamaglobulinemia. cu acţiune cert carcinogenă la om sunt: • HTLV I care induce apariţia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale adultului.Au rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile anogenitale. • HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. La pacienţii cu ciroză hepatică.2. FACTORII ENDOCRINI Studiile epidemiologice au arătat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine. • HTLV II infectează la om limfocitele T si B şi este implicat în etiologia leucemiilor cu celule păroase. Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorită prezenţei unui marker fenotipic caracteristic (d. Aceste neoplazii survin în principal ca urmare a efectelor imunosupresive ale bolii şi nu ca urmare a acţiunii directe a virusului. Absenţa acestei gene contribuie la fenomenul de transformare malignă. Infecţia este favorizată de microleziunile epiteliului sau de anumite particularităţi anatomice cum este zona de joncţiune scuamo-cilindrică de la nivelul colului uterin.retinoblastom). dar au fost observate şi efecte directe de transformare celulară. sd. Cancerul de endometru este frecvent la nulipare şi în prezenţa triadei clasice a obezităţii. dar în 9 . Vârsta la prima sarcină la termen şi durata alăptării sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor şi prolactinei. diabetului şi hipertensiunii. limfoame maligne. Existenţa afecţiunilor genetice predispozante trebuie presupusă în cazul: • tipurilor rare tumorale (d. Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lungă durată care determină o secreţie prelungită de TSH.2. din această categorie făcând parte: cancerele mamare.1. cancerul mamar la bărbaţi).

Frecvent. carcinoamelor cu celule nevoide bazale. purtătorii aceluiaşi defect genetic prezintă manifestări diferite. Cancer colorectal fără polipoză colonică asociată (sd. Neoplazia endocrină multipla tip I si II. În acest caz purtătorul defectului genetic poate să nu dezvolte boala şi este denumit “purtător non-penetrant”. Neurofibromatoza tip I si II. că purtatorii non-penetranţi dezvoltă neoplazia dacă trăiesc suficient de mult. Polimorfism metabolic care determină un răspuns diferit la carcinogeni endogeni şi exogeni.ereditare de cancer Agregare familială Predispoziţie genetică fără agregare familială evidentă 10 .foarte multe cazuri lipseşte fie din cauză că pacientul prezintă o mutaţie nouă. Sd. apariţia cancerului creşte odată cu vârsta. Teoretic. Se pp. Clasificarea sindroamelor de predispoziţie genetică pentru cancer în funcţie de intensitatea agregării familiale: Polipoza adenomatoasă familială. fenomen denumit expresivitate variabilă. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial şi ca urmare există posibilitatea ca celulele indivizilor cu predispoziţie genetică să nu sufere suficiente mutaţii somatice pentru a deveni neoplazice. Cancer de sân. toate sindroamele predispozante prezintă penetranţă dependentă de vârsta. Efectele fenotipice multiple produse de o singură gene mutantă poartă denumirea de pleiotropism. von Hippel-Lindau. Cancer ovarian. Sd. Retinoblastom. Sd.Lynch). fie gena nu s-a exprimat la părinţi (penetranţă incompletă). deoarece posibilitatea acumulării de mutaţii somatice suficiente pt.

Carcinogeneza poate fi divizată conceptual în 4 etape: iniţiere.1. sunt alte argumente în favoarea teoriei epigenetice. unii genetici şi alţii epigenetici.e. cel puţin în unele celule tumorale. o o o 1. Proliferarea celulară se poate declanşa în această perioadă. una moştenită şi a doua dobândită în cursul vieţii. mutaţii sau pierderi ale diferitelor gene care intervin în controlul proliferării sau diferenţierii celulare. sd. comportamentul migrator anormal. • corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate: cu cât un agent este mai mutagen. Teoria selecţiei clonale Cancerizarea este considerată ca rezultat al selecţiei unei populaţii celulare autonome şi cu malignitate crescută care cu timpul devine preponderentă. ce pot fi demonstrate prin istoria naturală a unor neoplazii (d.e. Primul eveniment în carcinogeneza este o modificare care interesează parţial sau în totalitate expresia unei gene. ca rezultat al unui contact celulă-celulă sau prin intermediul unor mediatori existenţi în mediul extracelular. dar poate fi limitată de apărarea organismului sau de absenţa suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ). malignitatea fiind expresia directă a aneuploidiei tumorale. fără modificări de structura. • prezenţa anomaliilor cromozomiale constante în celulele neoplazice din anumite tipuri de tumori. cu atât este mai mare probabilitatea să fie şi carcinogen (d. cu pierderea fenotipului malign.1. caracterizate prin instabilitate cromozomială de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii maligne. Procesul transformării maligne parcurge mai multe etape. imunologici şi metabolici). de unde şi denumirea de teorie epigenetică. Modificările mutaţionale se reflectă în anomalii cantitative sau calitative ale cariotipului care caracterizează marea majoritate a celulelor tumorale. agenţii alchilanţi). cum este evoluţia neuroblastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare embrionare spre teratom.e. Experimentele efectuate pe animale au demonstrat ca genele responsabile de diferenţiere sau reglare celulară normală sunt intacte. conversie malignă şi progresie. TEORII CLASICE Teoria mutaţiei genice Teoria mutaţiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară. • prezenţa cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind să apară mai precoce faţă de restul populaţiei şi adesea survin bilateral.1. cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul evolutiv al bolii. Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la animalele de experienţă o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor.Klinefelter (XXY) cu leucemii. Anomaliile cantitative. d. care după integrarea în genomul gazdă determină fie expresia genelor proprii. între momentul iniţierii şi apariţia tumorii detectabile. Carcinogeneza este procesul stadial de achiziţionare de către celula a unor proprietăţi care permit fenotipul malign. 11 . Modificările citogenetice au devenit o metodă obligatorie de investigaţie pentru multe tipuri de tumori.1. Frecvent există o perioadă de latenţă de peste 20 ani. Această primă modificare declanşează alte alterări ale expresiei genice. Modificările genetice pot fi ereditare sau pot să apară în cursul vieţii sub acţiunea factorilor carcinogeni exogeni sau endogeni. aceste caracteristici ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces mutaţional care se desfăşoara în două etape – fiecare tumoră este rezultatul a două mutaţii. Multe experimenţe cu celule tumorale de diverse origini. sd. Existenţa numeroaselor observaţii de diferenţieri spontane ale unor tumori spre forme benigne. hiperdiploide sau tetraploide. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interacţiuni multiple între factori exogeni (chimici. Teoria diferenţierii aberante (epigenetică) Consideră originea cancerului ca fiind secundară unor tulburări funcţionale ale mecanismelor de reglare genetică. fizici. fenotipul malign fiind rezultatul numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite.C2 1. col uterin). introduse în mediu fetal au demonstrat posibilitatea reluării procesului de diferenţiere de către celulele tumorale. deoarece permit diferenţierea unor subgrupe prognostice şi terapeutice în cadrul tumorilor cu aspect histologic identic. respectiv invazia locală şi metastazarea. fie activarea anormală a protooncogenelor celulare. modificările iniţiale se accentuează şi se agravează prin activări. unde se pot evidenţia stadiile premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice. faţă de animalele care nu sunt expuse la acest agent. TEORIA MULTISTADIALĂ ACTUALĂ A CARCINOGENEZEI Concepţia actuală consideră carcinogeneza ca un proces multistadial care începe odată cu intervenţia unui anumit agent carcinogen şi cuprinde totalitatea transformărilor de la apariţia primelor celule neoplazice până la moartea gazdei. sd. Argumentele în favoarea acestei teorii sunt: • asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale. CARCINOGENEZA Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt: proliferarea. respectiv variaţiile în numărul de cromozomi sunt frecvente dar fără specificitate şi foarte multe tumori sunt hipodiploide. diversitatea genetică sau heterogenitatea. radiaţiile ionizante.2. 1. fiecare dominată de factori multipli. TEORIILE CARCINOGENEZEI 1. Teoria virală Atribuie declanşarea carcinogenezei unor virusuri oncogene. virali) şi endogeni (genetici. În cursul progresiei tumorale. promoţie. hormonali. Down (trisomia 21).

o activarea la distanţă a protooncogenelor celulare de către proteinele virale (d. indiferent de modul de apariţie. apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare. Datorită faptului ca multe din porţiunile genomului sunt inactive. situsuri apurinice şi apirimidinice. “imortalizarea celulară” – celulele se pot divide practic nelimitat. Oncogenele virale sunt responsabile de transformarea neoplazică a celulelor şi formarea rapidă a tumorii.INIŢIEREA Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului genetic al unei celule. recombinarea materialului lezat. Acţiunea directă a virusurilor. constituind unul din mecanismele prin care celulele tumorale progresează spre forme mai puţin diferenţiate în cursul creşterii şi dezvoltării lor Mutagenitatea şi potenţialul carcinogen al unui tip particular de modificare DNA sunt influenţate de potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei DNA. c). Virusurile Acţiunea virusurilor DNA se desfăşoară în 3 etape: a). dar şi cu DNA celular prin formarea unor legături covalente -modificările pot deveni ireversibile când mecanismele genetice normale de reparare ale DNA (excizia leziunilor DNA înaintea replicării. cum sunt independentă relativă faţă de factorii de creştere. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete: -produc leziuni specifice ale DNA care atunci când nu sunt letale pot iniţia procesul de carcinogeneză -aceste leziuni constau în rupturi şi translocaţii cromozomiale. în funcţie de condiţiile ulterioare de creştere. Perioada lungă de latenţă între infecţie şi apariţia tumorii este explicată de probabilitatea scăzută a inserării provirusului în apropierea unei protooncogene celulare. poate fi reparată sau poate să conducă la moartea celulei. mutaţii punctiforme. enzimă implicată în transcrierea genomului monocatenar viral RNA într-o copie DNA. Lezarea DNA poate rămâne fără efect. Dacă celula este însă forţată să se dividă înainte ca repararea ei să fie completă. Repararea DNA este un proces foarte eficient care de multe ori poate reface structura lezată. Cu alte cuvinte promoţia este 12 . Procesul determină apariţia oncogenelor retrovirale (v-onc) care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. inclusiv radicalii activi de oxigen produşi de macrofage în cursul proceselor inflamatorii. fizici) sau intern (hormoni. o retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazică este rară şi apare după o perioadă lungă de timp (luni). HTLV I). Cu cât o leziune este mai citotoxică cu atât este mai puţin mutagenă şi ca urmare mutagenitatea este invers proporţională cu citotoxicitatea. care apoi se integrează în genomul celulei gazdă şi se replică odată cu acesta. poate interacţiona cu DNA şi genera leziuni variate cum sunt intercalările. Data fiind abundentă agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari. determină transformarea neoplazică a celulelor infectate cu apariţia fenotipului malign. motilitate crescută. Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme: o transducţia retrovirală a materialului genetic al gazdei constă în captura protooncogenelor gazdei în genomul viral. Operarea defectuoasă a polimerazei DNA în timpul sintezei: -duce la transcrierea eronată a DNA originar III. Substanţele chimice: -pentru a fi cancerigene este necesară activarea în prealabil a substanţelor chimice -activarea se produce în mod normal în cursul metabolizării. Rezultatul final al acestor procese este apariţia unei celule cu material genetic alterat. erorile sunt frecvente şi riscul mutaţiilor ridicat. care este astfel activată (c-onc). Anomalii DNA apărute în cursul sintezei postreplicative: -datorită unor erori în activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA -deficienţele în activitatea acestor polimeraze pot amplifica în continuare anomaliile DNA. reparările postreplicare) nu-şi îndeplinesc funcţia -orice specie reactivă. PROMOŢIA Promoţia cuprinde totalitatea condiţiilor care favorizează sau forţează proliferarea celulei iniţiate. la câteva zile de la infecţie. care este transformat. fiind necesară cel puţin o mitoză pentru “fixarea” unei leziuni. Pentru ca mutaţiile să se acumuleze este necesară apariţia lor în celule cu potenţial proliferativ. b). rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. prin recombinarea virusului cu DNA-ul gazdei. deci sunt fără consecinţă asupra cancerogenezei. in vitro. chimici. particularităţi metabolice). apariţia fenotipului malign. apa) pentru detoxifiere şi eliminare. sinteze neprogramate de DNA II.e. Acest mecanism este caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice. Iniţierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme genotoxice: I. denumită provirus. integrarea stabilă a DNA viral în genomul celulei gazdă. care poate sau nu deveni manifestă sub forma unei tumori. în special inaintea replicării. Retrovirusurile se clasifică în 2 categorii în funcţie de intervalul de timp de la infecţie până la apariţia tumorii: o retrovirusuri acut transformante: determină apariţia rapidă a tumorii. când rezultă reactanţi electronofili care se combină cu macromoleculele nucleofile (glutation. multe leziuni nu devin manifeste. o mutageneza inserţională constă în integrarea provirusului DNA în genomul gazdă în apropierea unei protooncogene celulare. iar celula dobândeşte proprietăţi noi. Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei. iar citotoxicitatea este modulată de procesul de reparare DNA. acţiuni caracteristice virusurilor acut transformante. numită celulă “iniţiată”. mutaţii punctiforme sau erori de reparare 3. radiaţiilor sau substanţelor chimice: 1. modificări antigenice ale membranelor celulare. cu expresie corespunzătoare la nivelul materialului genetic: aberaţii cromozomiale. in vitro. 2. rupturile duble sau simple ale helixului. Când capacitatea de reparare este depaşită celula moare. nu determină transformarea neoplazică a celulelor infectate. Este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi diferenţierii.

ca şi capacitatea de invazie locală şi în final de metastazare la distanţă. Promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare care au loc în timpul perioadei de latenţă şi care sfârşesc prin naşterea unei celule autonome. Sunt active mai ales în cursul embriogenezei. caracteristici agresive. Procesul necesită achiziţionarea de noi modificări genetice. aplicaţi izolat sau în ordine inversă (promotor urmat de iniţiator). ce intervin în reglarea desfăşurării ciclului celular şi în procesele de creştere şi diferenţiere celulară. Există totuşi 3 oncogene care sunt implicate în producerea unor cancere familiale. tutunul). în special estrogenii.e. leziunile premaligne/benigne pot regresa. Doza totală a agentului promotor este mai puţin importantă decât frecvenţa administrărilor. Conversia la malignitate a unei fracţiuni celulare este accelerată direct proporţional de rata diviziunii celulare şi de numărul de celule în diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. prin corectarea factorilor de risc endogeni/exogeni. Mutaţiile genice: -în general. O caracteristică importantă a fenotipului malign o constituie instabilitatea genetică cu apariţia clonelor maligne heterogene şi creşterea necontrolată. mutaţiile activează proto-oncogenele prin alterări structurale ale proteinelor codificate -modificările interesează de obicei zone critice reglatorii ducând la activarea continuă şi necontrolată a proteinei mutante -tipurile de mutaţii sunt variate şi includ: substituţia bazelor. celulele iniţiate formează o leziune premalignă: tumora benignă (adenom). Activarea protooncogenelor se produce prin următoarele mecanisme: 1). progresiv. Mecanismele celulare presupuse a acţiona în promoţie sunt: • mecanisme genetice (indirect. În cursul acestui proces apar noi modificări genetice incluzând activarea proto-oncogenelor şi inactivarea functională a genelor supresoare tumorale. ONCOGENELE Oncogenele reprezintă versiuni anormale. PROGRESIA Progresia tumorală semnifică expresia fenotipului malign şi tendinţa celulelor neoplazice de a dobândi o dată cu trecerea timpului. În general. Prin expansiune clonală (creşterea sintezei DNA şi a replicării).procesul în care este stimulată formarea tumorii în ţesuturile care au fost expuse în prealabil la un agent “iniţiator”. mutante ale genelor celulare normale care se numesc protooncogene. focare hiperplazice/displazice. În general promotorii tumorali sunt non-mutagenici şi non-carcinogenici şi se caracterizează prin capacitatea de a reduce perioada de latenţă pentru apariţia neoplaziilor după expunerea celulară la agenţii iniţiatori. o alterarea proceselor normale de creştere. iar acţiunea principală este de stimulare a proliferării celulare.1. • mecanisme epigenetice: o tulburări ale diferenţierii celulare. deleţii şi inserţii -în carcinogeneza umană cele mai frecvente mutaţii sunt mutaţiile punctiforme (substituţia bazelor): o sunt modificări ale unei singure perechi de baze azotate din secvenţa nucleotidică a unei gene şi au ca rezultat sinteza unei proteine cu activitate biologică modificată. celule care prezintă risc de conversie malignă. 2. nu induc cancerul. o o apar frecvent în familia ras a proto-oncogenelor. spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Mutaţiile care activează protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente somatice. GENELE IMPLICATE ÎN CARCINOGENEZĂ Există trei categorii de gene ale căror mutaţii au rol în carcinogeneză: 2. exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere. Promoţia prezintă două caracteristici: o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniţiate. Versiunile mutante au activitate excesivă. Contribuţia promoţiei tumorale la procesul de carcinogeneză este reprezentată de expansiunea populaţiei de celule iniţiate. Mutaţiile moştenite sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer: d. mutaţiile care determină pierderea funcţiei oncogenei ret pot determina boala Hirshprung. Conversia malignă poate fi accelerată de expunerea celulelor preneoplazice la agenţi genotoxici şi este probabil mediată de activarea proto-oncogenelor şi inactivarea genelor supresoare tumorale. un iniţiator sau un promotor. o defecte în moartea celulară programală. în care mutaţiile sunt moştenite: o o o oncogenă ret implicată în producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip II. agentul respectiv este considerat carcinogen complet (d. 2). CONVERSIA MALIGNĂ Reprezintă transformarea unei celule preneoplazice într-o celulă care exprimă fenotipul malign. de aceea mutaţia unei singure alele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei. oncogena met implicată în producerea cancerului renal papilar ereditar. Protooncogenele sunt secvenţe DNA care codifică proteine localizate în diferite compartimente celulare. o şi alterarea reversibilă a expresiei genice. Hormonii. oncogena CDK4 implicată în producerea unor forme de melanom ereditar. Sunt gene dominante.e. prin stimularea formării de radicali liberi de oxigen): apariţia de leziuni cromozomiale. iar după naştere rămân active în ţesuturile cu proliferare intensă. 15-20% din tumorile umane conţin o mutaţie ras. Rearanjările cromozomiale: 13 . În cazul în care acţiunea ulterioară a promotorului nu mai este necesară pentru apariţia cancerului. Progresia se desfăşoară până la moartea gazdei sau eradicarea bolii. iar dacă administrarea promotorului este discontinuată înainte de apariţia conversiei maligne. Aceste caracteristici conferă celulelor tumorale un avantaj de creştere.

-cuplarea unui factor de creştere cu domeniul extracelular de legare al receptorului specific rezultă în activarea domeniului catalitic intracelular.22) generatoare a Cr. protooncogena va deveni la rândul ei activă. contribuind la malignizare prin activarea permanentă şi exagerată a receptorilor membranari implicaţi în proliferarea sau diferenţierea celulară -d. exemplul tipic este cel al t(9. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite în timpul procesului de coagulare şi stimulează proliferarea fibroblaştilor necesari pentru repararea leziunilor -alte exemple: EGF (epidermal growth factor). Oncogene care codifică factori de creştere: -factorii de creştere sunt polipeptide care funcţionează că şi semnale extracelulare pentru a stimula celulele ţintă.22. ras. gena de fuziune bcr/abl creată pe Cr. gena myc. c-myc ⇒ tirozin-kinaze citoplasmatice: d. -d. care sunt regiuni mari de DNA genomic amplificat ce conţin sute de copii ale aceleaşi gene -studiile au arătat că 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate într-un număr mare de cancere umane: myc. o domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazică. în general ambele gene implicate în fuziune contribuie la potenţialul transformant. NGF (nerve-growth factor). deleţia domeniului extracelular de legare a erbB rezultă în activarea constitutivă a receptorului în absenţa cuplării cu ligandul specific 3.14). în limfoproliferările maligne cu celule B (leucemie limfoblastică.e. activitate tirozin-kinazică crescută şi localizare celulara anormală. o domeniul transmembranar. mos. Oncogene care codifică receptori pentru factorii de creştere: -receptorii factorilor de creştere sunt molecule care transmit informaţia unidirecţional prin membrana celulară şi au rol important în reglarea diviziunii celulare normale -receptorii factorilor de creştere. fără alterări structurale a unei protoncogene într-o altă regiune a genomului (în general lângă gene de imunoglobuline sau de TCR) unde va stabili relaţii funcţionale cu intensificatori sau promotori ai unei gene transcripţional active. convertind semnalele extracelulare modularea expresiei genice -proto-oncogenele care funcţionează ca şi factori de transcripţie sunt activate frecvent prin translocaţii cromozomiale (neoplazii hematologice şi tumori solide): d.e.14. prezintă o structură proteică particulară alcatuită din 3 domenii principale: o domeniul extracelular de legare.Philadelphia din LGC. Oncogene care codifică transductori de semnal: -semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de creştere la nucleu printr-un sistem complex denumit cascadă de transducţie a semnalului -transmiterea informaţiei este asociată cu fosforilarea proteinelor şi implică proteine GTP şi mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei -multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasducţiei semnalului şi constau în principal în două mari grupe: o protein-kinaze non-receptor care se clasifică în: o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d. Proto-oncogene care codifică factori de transcripţie: -factorii de transcripţie sunt proteine nucleare care reglează expresia genelor ţintă -reglarea transcripţională este mediată de cuplarea proteinei la secvenţe specifice DNA -mecanismul de acţiune al factorilor de transcripţie include şi legarea de alte proteine. cu formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici -factorii de transcripţie sunt legaţi şi de cascada de transducţie a semnalului. factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1). erb-B şi ras În funcţie de caracteristicile funcţionale şi biochimice ale proteinelor codificate de variantele lor normale (proto-oncogenele). precum şi receptorii pentru PDGF şi factorul de creştere insulinic -mutaţia sau expresia anormală a receptorilor factorilor de creştere poate duce la transformarea malignă: d. 2 şi 22 ca urmare a t(8. oncogenele se clasifică în 5 grupe: 1. -mutaţiile care afectează transductorii de semnal determină dereglarea activităţii cu proliferare celulară necontrolată 4.e. 14 . denumiţi colectiv receptori cu activitate tirozin-kinazică (proteine membranare integrale). aceştia vor activa gena myc care la rândul ei va stimula expresia altor gene implicate în proliferarea celulară 3). determinând sinteza unei cantităţi excesive de proteine. Amplificarea genică: -determină producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaţie iniţială urmată de fenomene succesive de crossing-over inegal -consecinţele amplificării genice sunt supraproducţia proteinei pe care o codifică gena amplificată şi implicită creştere a numărului de molecule ţintă pentru mutaţiile cu rol oncogen -expresia citogenetică a amplificării genice o constituie apariţia cromozomilor minusculi (DMs – double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate omogen (HRs – homogenous staining regions).8) şi respectiv t(8.8 este juxtapusă genelor care codifică Ig. t(2.e. urmată de recrutarea şi fosforilarea unor proteine citoplasmatice specifice de către receptorul activat ceea ce declanşeaza o serie de evenimente biochimice care se finalizează cu diviziunea celulară -din această subgrupă fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de creştere epidermal .22. codifică o proteină cu greutate moleculară de 210 kD.9 fuzionează cu gena bcr situată pe Cr..e. în care gena c-abl situată pe Cr. limfom Burkitt). abl.e. ⇒ serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.-apar frecvent în malignităţile hematologice şi în unele tumori solide şi constau în special în translocaţii şi mai rar în inversii cromozomiale -rearanjările cromozomiale pot conduce la activarea protooncogenelor prin două mecanisme: • fuziunile genice – formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor secvenţe de pe cromozomi diferiţi. gena c-myc de pe Cr. care în mod normal este represată în celulele B care şiau finalizat diferenţierea ajunge sub controlul intensificătorilor genelor pentru Ig. juxtapoziţia segmentelor celor două gene diferite duce la apariţia unei gene de fuziune care codifică o proteină cu activitate transformantă. de pe Cr. FGF (fibroblast growth factor) 2.EGF). • activarea transcripţională a proto-oncogenei – deplasarea în totalitate.e.22).

În afara celor trei clase majore de gene implicate în patogenia cancerelor. Li-Fraumeni. condensarea nucleului. În situaţiile în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza. Natura recesivă a mutaţiilor GST permite că statusul heterozigot să fie moştenit pe linie germinală deoarece o singură alelă defectă nu interferă cu dezvoltarea fetusului. 2.17. procesele de diferenţiere şi apoptoza. dintre care unele sunt asociate cu o 15 . Proto-oncogene care codifică reglatori de moarte celulară programată: -ţesuturile normale se caracterizează printr-un echilibru între proliferarea celulară şi moartea celulară -moartea celulară programată. Celulele cu mutaţii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca răspuns la alterările DNA. nu există o fază precedată de polipoza -afecţiunea este determinată de mutaţii ale unor gene ce codifică proteine ce fac parte din sistemele de reparare a erorilor de împerechere a bazelor DNA în cursul replicării -aceste sisteme identifică catena matriţă pe baza diferenţelor de metilare faţă de catena nou sintetizată şi operează corecţii la nivelul acesteia din urmă -erorile de împerechere sunt mai întâi excizate şi ulterior înlocuite -mutaţiile acestor gene au ca rezultat creşterea de 100-1. GENA p53 Mutaţiile GST care codifică proteină p53 sunt cele mai frecvente mutaţii întâlnite în cancerele umane. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Genele supresoare tumorale (GST) inhibă proliferarea celulară. denumită apoptoza a fost descrisă pentru ţesuturile mature.3. Funcţia principală a p53 este monitorizarea anomaliilor DNA în cursul ciclului celular. mutaţiile acestor gene sunt recesive. • xeroderma pigmentosum. În situaţia în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza. La individul normal sunt necesare doua mutaţii separate într-o singură celulă pentru inactivarea ambelor alele ale GST şi apariţia unei celule neoplazice. pacienţii cu HNPCC sunt heterozigoţi. Bolile determinate de mutaţiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt: • cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC): -este o afecţiune AD cu penetrantă crescută în care. iar studiile au arătat că activarea bcl-2 inhibă apoptoza (gena antiapoptotică) -mecanismul de acţiune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat. iniţial celulele au sisteme funcţionale de reparare a erorilor. Versiunile mutante din celulele maligne îşi pierd activitatea.2. este o componentă importantă a embriogenezei normale şi a creşterii normale -un tip distinct de moarte celulară programată. Când este moştenită o alelă mutantă a GST.1. scindarea în fragmente a DNA genomic de către endonucleaze -apoptoza poate fi indusă în celulele mature prin stimuli externi: steroizii. În ceea ce priveşte tratamentul. • anemia Fanconi. • sindromul Bloom. aceasta are loc într-o singură celulă somatică şi celula se transformă malign. moştenind o mutaţie de la unul din părinţi. iar acest proces se caracterizează prin contracţia de volum a celulei.000 de ori a frecvenţei mutaţiilor -aceste mutaţii pot interesa diverse gene.î. spre deosebire de polipoza adenomatoasă familială. iar apariţia cancerului este rezultatul unei noi mutaţii care interesează singura alelă funcţională prezentă • ataxia-telangiectazia. fiecare celulă poartă acest defect şi individul afectat prezintă un risc crescut pentru cancer (predispoziţie ereditară) faţă de un individ normal. Repararea defectivă a DNA accelerează carcinogeneza. împiedicând perpetuarea leziunilor DNA la generaţiile următoare. unele celule cu mutaţii ale p53 sunt mai puţin sensibile la radio. Fiind gene recesive este necesară mutaţia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular.5. care se presupune că este deasemnea implicată în reglarea morţii celulare programate 2. astfel încât procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transmise celulelor fiice. un rol important îl au şi genele care codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor.e. fiind prezente în peste 50% din acestea. inclusiv protooncogene sau GST -ca şi în cazul GST.2. dar studiile indică o acţiune antioxidantă cu inhibarea peroxidării lipidelor membranelor celulare -funcţia normală a bcl-2 necesită interacţiunea cu alte proteine. Pierderea celei de a doua alele a genei supresoare tumorale realizează aşa numită pierdere a heterozigozităţii (LOH). în care membrii familiilor afectate dezvoltă cancere cu o frecvenţă crescută. Gena p53 este localizată pe braţul scurt al Cr. GST controlează progresia în ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA a. Aceste celule continuă să evolueze de-a lungul ciclului celular. ca d. prin acumularea mai rapidă a mutaţiilor necesare pentru transformarea malignă a celulei. expunerea la radiaţii -studiile celulelor tumorale au arătat ca inhibiţia apoptozei şi proliferarea celulară necontrolată contribuie la apariţia neoplaziei şi la rezistenţa la terapia anti-neoplazică -singura proto-oncogenă care este implicată în reglarea apoptozei este bcl-2. 2. replicând alterările DNA şi transferându-le celulelor fiică. GENELE MUTATOR -sunt responsabile de menţinerea integrităţii genomului şi a fidelităţii transferului informaţional -pierderea funcţiei ambelor alele face celula susceptibilă la mutaţii care pot afecta inclusiv protooncogenele şi genele supresoare tumorale Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare în medie 6 mutaţii/celulă. inclusiv protooncogene şi GST. aparând la nivelul celulelor somatice. Transmiterea germinală a genei p53 mutante apare în sd. Rolul p53 este de a sesiza alterările DNA şi de a bloca celula în faza G1 a ciclului celular. Dacă apare o mutaţie şi în cea de a doua alelă a GST. genele mutator au rol important în menţinerea integrităţii informaţiei genetice şi stabilităţii genomului intervenind în repararea defectelor DNA. bax. Anomaliile DNA sunt corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente în toate celulele. Anomaliile genelor cu rol în repararea defectelor DNA determină o rată crescută a mutaţiilor la nivelul altor gene. Este vorba de gene care prezintă la nivel populaţional multiple variante alelice. Majoritatea acestor mutaţii sunt sporadice. procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transferate către celulele fiice.şi chimioterapie. controlează progresia în ciclul celular. fiind necesare două evenimente mutaţionale pentru apariţia fenotipului mutant.

nu produc tumori.2. se manifestă sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau detectabilă numai prin măsurători. 3. În general: o aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat decât al celulelor ţesutului de origine. 6. produc fibrinoliza prin secreţie de activator plasminogen. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE BIOCHIMICE Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente. Fibroblaşti transformaţi 1. o au un nucleu voluminos şi raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorită citoplasmei mai reduse. Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe normale cum este sinteza de imunoglobuline în mielomul multiplu. cariotipul tumoral fiind instabil şi variabil. durată de viaţă limitată după 30-50 generaţii indiferent de condiţiile asigurate. 5. Microscopia electronică este utilă în precizarea tipului citologic. pierderea inhibiţiei de contact. Uneori. creştere în suspensii sau medii semisolide (independentă de ancorare). mamare dar şi în afecţiuni inflamatorii sau tumori benigne ale tubului digestiv. produc tumori la animalele de experienţă. Modificările cromozomiale sunt frecvente. celulele tumorale prezintă o serie de modificări morfologice şi metabolice. aparţine cu predilecţie tumorilor derivate din celulele crestei neurale. Celululele tumorale pot secreta substanţe de tip embrionar. Se constată deasemenea anomalii în distribuţia izoenzimelor (forme moleculare diferite ale unor proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică fiind codificate de mai multe gene) prin reactivarea unor gene fetale cu represia concomitentă a genelor normale adulte. Marea majoritate a anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu ritmul de creştere şi nu sunt cauza directă a fenotipului malign. 6. MODIFICĂRI MORFOLOGICE Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constantă. dar de asemenea nu sunt constante sau specifice şi nici suficiente pentru diagnostic. cu numeroase mitoze. creştere dependentă de fixarea pe un substrat. Producţia hormonală ectopică. MODIFICĂRI MORFOLOGICE ŞI FUNCŢIONALE ALE CELULELOR TUMORALE Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblaşti tratate cu diverşi carcinogeni. Anomaliile de sinteză sunt numeroase şi variază de la un tip tumoral la altul. nu produc fibrinoliza. Antigenul carcinoembrionar. mor dacă creşterea este inhibată prin privaţiuni nutritive. 3. creştere inhibată în contact cu alte celule ( când placa de cultură este acoperită în întregime de fibroblaşti. care se reflectă în produşii pe care îi secretă sau în compoziţia şi structura membranei celulare. a căror sinteza este în mod normal suprimată în ţesuturile adulte din care derivă tumora respectivă. de serotonina în tumorile sistemului APUD sau de catecolamine în neuroblastoame. o citoplasma este de obicei bazofilă. 1. celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu acţiune hormonală care induc o serie de manifestări sistemice. In vivo. 2. o alfa-globulină prezentă în mod normal în ficatul fetal şi care dispare imediat după naştere este prezentă în tumorile embrionare şi hepatoame dar şi în afecţiuni benigne hepatice care produc citoliză sau proliferare celulară. 1. viabili în caz de suprimare a aportului nutritiv. care îşi menţin aparatul enzimatic necesar sintezei acestor polipeptide. Sinteza enzimatică este dereglată. Alfa-fetoproteina. 7. Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul descris de Warburg. Ele pot fi cantitative. respectiv acumularea acidului lactic în celulele tumorale în urma glicolizei anaerobe. 4. pe baza cărora pot fi identificate.1. 4. 2. Caracteristicile fibroblaştilor normali comparativ cu fibroblaştii transformaţi: Fibroblaşti normali 1. cu producerea în exces sau din contră cu abolirea anumitor enzime. 7. C3 1. o glicoproteină care caracterizează celulele ţesutului digestiv embrionar este prezent într-o mare varietate de tumori digestive. necesităţi reduse de factori de creştere şi hormoni. Corelat cu acesta este fenomenul Crabtree sau diminuarea degradării oxidative a glucozei în favoarea celei glicolitice în celulele tumorale dupa aport de glucoză. În aceasta categorie intră tumorile sistemului APUD. durata de viaţă practic nelimitată atât timp cât se asigură condiţiile necesare. 5. al căror nume derivă din proprietăţile lor biochimice 16 . dar ambele sunt lipsite de specificitate fiind caracteristici generale ale sistemelor biologice cu ritm rapid de creştere. chiar când există condiţii pentru metabolismul aerob. creşterea lor încetează). reprezentând o adaptare metabolică a celulei care trebuie să facă faţă unei proliferări excesive. enzimele tumorale fiind mai puţin responsive la mecanismele normale de control. expresie a unui conţinut ridicat de RNA.eliminare mai lentă a substanţelor carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficientă a substanţelor procarcinogene în substanţe carcinogene. creştere dependentă de aport suficient de factori de creştere şi hormoni. specifică şi suficientă pentru diagnosticul de cancer.

ele devin mobile şi migrează la distanţă. • rol în interacţiunile celulare. În acest proces devin mai fluide. • rol în recunoaşterea celulară. MODIFICĂRI ALE SUPRAFEŢEI CELULARE Proliferarea şi diferenţierea normală sunt procese mediate la nivelul suprafeţei celulare. Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor nu mai este inhibată de contactul cu alte celule. inclusiv adezivitate. Suprafaţa celulei prezintă multiple structuri antigenice. ŢESUTUL TUMORAL ŞI FENOTIPUL MALIGN Transformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o prima etapă din lunga istorie naturală a cancerului. Transportul transmembranar şi permeabilitatea membranei celulare sunt modificate. Manifestare clinică -creşterea progresivă a volumului tumoral până la exitusul gazdei. compartimentul proliferativ: format din celule “suşă” cu capacitate de autoreplicare şi proliferare şi din celule proliferative care nu au capacitate de autoreplicare. adaptat perioadei de creştere şi necesităţilor organismului. a căror eliberare degradează matricea tisulară normală şi favorizează infiltraţia tumorală. Celula tumorală odată aparută determină prin diviziuni succesive formarea unei clone celulare şi în final constituirea ţesutului tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign şi manifestările lui clinice: proliferarea excesivă şi infinită. capabile să realizeze activităţi metabolice diverse. ce pot fi recrutate în compartimentul proliferativ.de a produce şi stoca amine după captarea şi decarboxilarea acizilor aminaţi precursori. caracteristice speciei şi tipului de celulă. -cariotip anormal şi instabil. acţionând ca factori de creştere prin intermediul unor receptori specifici. -invazie locală. compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai puţin diferenţiate. Capacitatea de răspuns a celulelor este decisivă pentru păstrarea acestui echilibru şi absenţa receptorilor pentru factorii de crestere le face inaccesibile actiunii lor. Proliferarea tumorală În organismul normal există 4 mari compartimente celulare în funcţie de capacitatea proliferativă: • • • • compartimentul celulelor în repaus: cu celule în afara ciclului celular (Go). Variabilitate genetică Caracteristici -creşterea continuă a numărului de celule care devin “nemuritoare”. fenomene care corespund unei alterări ale citoscheletului. cum sunt colagenazele şi alte proteaze. rol posibil în distrugerea celulară de către celulele NK. fără a mai avea nevoie de 17 . Proliferare excesivă şi infinită 2. dar incapabile de expansiune clonală. -progresie şi heterogenitate -rezistenţă la chimioterapie. respectiv creşterea tumorală. Caracteristicile fenotipului malign şi manifestările lui clinice: Fenotip malign 1. corespunzătoare necesităţilor fiziologice. specifici tumorii respective sau similari celor identificaţi în celulele embrionare. • rol în embriogeneză şi diferenţiere. De asemenea. • determinanţi ai grupelor sangvine. având capacitatea de a se fixa în ţesuturi diferite de cele de origine. migrarea anormala şi instabilitatea genetică. Modificările procesului de creştere şi expresia morfologică a celulei sunt mediate tot prin suprafaţa celulară. -capacitatea de a depăşi barierele anatomice. care se modifică în cursul proliferării şi diferenţierii. 2. Funcţiile glicoproteinelor membranare: • receptori pentru hormoni şi factori de creştere. invazia şi metastazarea precum şi heterogenitatea tumorală. iar în acest compartiment multiplicarea depăşeşte distrugerea celulară (d. rol în procesul de homing al limfocitelor. • • • • protejare împotriva proteolizei. În toate ţesuturile organismului numărul de celule este menţinut constant. tumorală. O serie de enzime de pe suprafaţă sunt modificate în tumori. Expresia acestora este modificată la nivelul celulelor tumorale şi pot apare noi determinanţi antigenici. 2. 1. rol posibil în determinarea sediului metastazelor. Odată procesul de diferenţiere declanşat. Celulele tumorale pot secreta o serin-protează care activează plasminogenul seric transformându-l în plasmină şi care în continuare hidrolizează fibrina. îşi pierd forma specifică şi tind să se rotunjească. chiar dacă sunt supuse unui aport crescut de factori de creştere. fiind specifice diferitelor etape de maturare. Migrare anormală 3.3. Producerea diverselor peptide hormonale poate crea un avantaj de creştere celulelor tumorale. • rol în integritatea citoscheletului. ţesuturile prezintă o reţea “microendocrină” prin secreţia de diverse polipeptide care reglează proliferarea şi diferenţierea normală. contactul dintre celule impiedică proliferarea lor in condiţii normale. cu fixare şi creştere în locuri diferite de ţesutul de origine. compartimentul de distrugere celulară: reprezentat de celulele care mor sau sunt eliberate prin exfoliere. -metastaze la distanţă. care în neoplazii prezintă numeroase modificari morfologice şi funcţionale. populaţia celulară prezintă expansiune controlată. măduva hematogenă).e. facilitând pătrunderea glucozei şi aminoacizilor necesari creşterii celulare. celulele progresează irevocabil spre stadiile finale de maturare.1.

ţesutul neoplazic trecând de la dependenţă la o relativa independenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive şi factori de creştere. respectiv numărul de zile în care tumora îşi dublează volumul: • există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere tumorală chiar în cadrul tumorilor de acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine. tumori germinale) să crească mai repede decât tumorile neresponsive (cancer pulmonar). În studiile de cinetică celulară. constituind etapa avasculară a neoplaziei. creşterea lor ulterioară făcând absolut obligatorie stabilirea unei legături vasculare cu organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale (angiogeneza). respectiv coeficientul de creştere (GF – growth fraction). creşterea tumorală se accelerează. care progresiv devine insuficient ca urmare a dezechilibrului care se creează intre masa tumorala si reţeaua ei vasculară. pentru ca la o distanţă de ~ 100 μm practic să nu mai existe celule capabile de diviziune. proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi indiferent de volumul tumoral. numărul celulelor care proliferează scade şi durata ciclului celular se prelungeşte. Modificările micromediului tumoral explică marea heterogenitate tumorală. compartimentul neproliferativ : in stadiul Go. numărul celulelor in diviziune scade. Din acest moment. • există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie (limfoame. Prin diviziunile succesive ale celulei transformate. apare o proliferare clonală care iniţial este izolată de restul ţesutului in care a apărut. în timp ce zonele de necroză devin din ce în ce mai frecvente. creşterea tumorală este întotdeauna excesivă. in timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in dimensiuni. • metastazele au un TD mai scurt decât al tumorii primare. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta. caracteristic diferitelor organe. se consideră ca sistemele celulare sunt integrate în două compartimente: • compartimentul proliferativ : in ciclul celular. Focarele tumorale din faza avasculară sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. care va duce la sterilitate reproductivă totală. Creşterea în dimensiuni a unei tumori este determinată de proporţia celulelor proliferative.influenţe exterioare. Această incapacitate de creştere sau senescenţă celulară se instalează după un număr predeterminat de diviziuni. observate la pacienţii cu acelaşi tip histologic. Totodată. celulele normale prezintă o pierdere treptată a capacităţii lor proliferative. • curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide şi prezinta o primă porţiune exponenţială urmată de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii ritmului de creştere tumorală pe masura creşterii volumului tumoral. focarele tumorale nu pot depaşi 1-2 mm. în diametru. ca şi prin variabilitatea răspunsului la iradiere sau chimioterapie. Din cauza limitarilor impuse de condiţiile de nutriţie. cu o producţie celulară care depaşeşte net pierderile celulare. 18 . Creşterea tumorală se masoară prin timpul de dublare (TD). Stabilirea legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea in faza vasculară a neoplaziei. reducerea compartimentului proliferativ este determinată de deficitul substanţelor nutritive si a oxigenului ca urmare a unei irigaţii deficitare în raport cu volumul tumoral. iar celulele demonstrează o capacitate infinită de proliferare. manifestată prin diferenţele în agresivitatea biologică. Spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii celulare normale şi de durata de viaţă finită. durata ciclului celular (Tc – time cycle) şi pierderea celulară (q – cell loss): TD=(GF x TC) – q Sunt descrise două tipuri de curbe ale creşterii tumorale – curba exponenţială si curba gompertziană: • curbele exponenţiale sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor în care ritmul de creştere este constant în unitatea de timp indiferent de numărul total al celulelor. În aceasta prima fază. clona este lipsită de legături vasculare cu gazda şi nutriţia celulelor se face numai prin difuziune. • Figura 1. Pe măsură ce distanţa faţa de capilare creşte. Pe masură ce volumul tumoral creşte. Diminuarea activităţii proliferative este rezultatul reducerii aportului nutritiv. Curbe de crestere tumorala.

Invazia tumorală în matricea extracelulară prezintă 3 etape: a). ceea ce corespunde unei mase de ţesut de 1g. 3. o celulă sau un grup de celule maligne trebuie să părăsească tumora primară. o o o o o invazia vaselor limfatice si sangvine. Daca diseminarea are loc precoce in cursul evoluţiei bolii. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai pe baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele tumorale diseminează în multe organe. Ca urmare. Perioada preclinică lungă permite celulelor tumorale sa metastazeze înaintea detecţiei clinice. creştere si dezvoltare sub forma de tumori secundare. justificând organizarea si finanţarea acţiunilor de depistare. celulele tumorale migrează la distanţă de leziunea primară. extravazare în parenchim. Invazia locală Invazia este definită ca extinderea celulelor tumorale în afara limitelor anatomice naturale ale ţesutului de origine si constituie prima etapă a metastazării. principalele căi de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. o invazia matricei extracelulare si angiogeneza. Pentru a forma o colonie metastatică. Celulele tumorale metastazează în principal prin invazia vaselor sangvine şi limfatice. peritoneu) sau pe calea LCR. Etapele metastazării: o proliferare tumorală necontrolată. Marea variabilitate a potenţialului de metastazare este o manifestare a heterogenitaţii tumorale. perioada ocultă din evoluţia cancerului apare mult mai lungă în raport cu perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinică). Relaţia diagnostic clinic – metastază Tumorile care diseminează tardiv beneficiază de un diagnostic precoce care permite instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate mare. Metastazarea In momentul diagnosticului.1. adică 2/3 din totalul de 45-47 câte sunt necesare pentru a atinge limita letală. Tumora. c). activatorii plasminogenului). În general. tumorile cu creştere rapidă au predilecţie mai mare pentru metastazare. oprirea celulelor în lumenul capilar. În cancerul mamar. o gradul de malignitate histologică.migrarea celulelor maligne în stromă. de aceea metastazarea este un proces înalt selectiv. b). chiar dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în momentul diagnosticului tumorii primare. dar pot disemina şi prin extensie directă în cavităţi. 2. număr care reprezinta limita letală a creşterii. 1cm 3 sau 1 cm diametru. Cel mai frecvent organ ţintă este reprezentat de primul pat capilar întâlnit de celulele tumorale. proteaze serice ca d. plecând de la o celulă. datele arată că momentul iniţierii metastazării are loc cu circa 10 dublări înaintea diagnosticului.2. o numărul de ganglioni regionali invadaţi. Invazia locală este rezultatul interacţiunilor dintre celulele tumorale si matricea extracelulară. aproximativ 30% din pacienţi prezintă metastaze detectabile clinic.2. Perioada de evoluţie ocultă (preclinică) Istoria naturală a cancerului se desfaşoară de la apariţia primei celule maligne până când numărul lor atinge ~ 10 12.distrugerea proteolitica a MB prin secreţia de enzime hidrolitice (metaloproteaze sau colagenaze. Doar un procent mic (<0. pericard. Membrana bazală prezinta o componentă colagenica şi o componentă necolagenica. pe calea seroaselor (pleura. când tumora are 10 6 celule si un volum de 1 mm3. s-a demonstrat că celulele tumorale ce invadează limfaticele intră şi în circulaţia sangvină şi invers. o relaţia dintre momentul diagnosticului clinic si apariţia metastazelor. După depaşirea MB. Distincţia între calea limfatică si cea sangvină este arbitrară datorită numeroaselor anastomoze. Distribuţia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii şi sediul anatomic al tumorii primare. să invadeze ţesuturile şi să fie capabilă sa supravieţuiască. 19 . Metastazele prezintă potenţial de metastazare.01%) din celulele circulante iniţiază colonii metastatice.ataşarea celulei maligne la structurile MB . În general. dar fără să fie obligatorie o identitate perfectă între ele. Matricea extracelulară este formată din stroma interstiţială şi membrana bazală. care favorizează supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din tumora primară.e. iar 30-40% metastaze oculte. Pragul de detectabilitate clinică a unei tumori în condiţiile actuale ale posibilităţilor de diagnostic este de ~ 10 9 celule. transportul celulelor tumorale în curentul circulator. iar prezenţa unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este frecvent insoţită de micrometastaze generate de tumora primară sau de metastazele ei. metastazele reproduc caracterele morfologice şi funcţionale ale tumorii primare. INVAZIA LOCALǍ SI METASTAZAREA 3.Studiile de cinetica tumorală au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a cancerului cum sunt: o perioada de evoluţie ocultă. Formarea coloniilor metastatice este un proces continuu. când volumul tumoral devine incompatibil cu supravieţuirea organismului gazda. care începe in momentele iniţiale ale creşterii tumorale şi care se accelerează odată cu dezvoltarea tumorii. Celulele maligne trebuie să prezinte echipament enzimatic impotriva ambelor componente ale MB. ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de dublări. dar cresc preferenţial în anumite organe datorită prezenţei anumitor factori de creştere si hormoni locali). 3.3. Frecvenţa metastazelor se corelează cu: o mărimea tumorii primare. 2. tratamentele locale nu sunt suficiente.

aceasta heterogenitate fiind evidentă pentru toate caracteristicile tumorale: o aspectul morfologic. Restul celulelor tumorale circulă agregate între ele sau ataşate de trombocite. comportamentul metastatic. 4.p. în sensul drenării limfei. D. o cinetica celulară. MARKERII BIOLOGICI CORELAŢI CU AGRESIVITATEA TUMORALǍ Caracterizarea precoce a potenţialului biologic al tumorii permite adaptarea agresivităţii tratamentului la severitatea evoluţiei cazului respectiv. în circulaţia sangvină. manifestată prin frecvenţa mare a recidivelor locale şi a metastazelor la distanţă şi cu o supravieţuire redusă 20 . 2. Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a modificărilor cromozomiale este un fenomen care se observă în toate tumorile umane în cursul istoriei lor naturale. Recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul curativ este frecventă. s-a evidenţiat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. fiind atât o consecinţa cât şi un factor de control al progresiei tumorale. o markerii membranari. 5.predominenţa limfocitară paracorticală – prognostic favorabil. biologic. stimulare reactivă sau nici un efect. o cariotipul. dar se presupune că persistă în faza G0 a ciclului celular sau că celulele tumorale continuă să se multiplice. deoarece conţin subpopulaţii celulare cu capacitate diferită de invazie si metastazare. o răspunsul la tratament. Mecanismul prin care celulele tumorale ramân dormante şi se exprimă târziu nu este clar. în leucemiile cronice). o activitatea biochimică.histiocitoza sinusală (hiperplazia histiocitară) – prognostic favorabil.Metastazarea limfatică: Metastazarea în ggl. limfatici urmează dispoziţia anatomică a staţiilor ganglionare. Astfel. crescând rata mutaţiilor şi favorizând apariţia de noi subclone celulare. multe neoplazii care iniţial sunt diploide devin aneuploide la sfarşitul evoluţiei lor (ca d. 80% din celulele tumorale sunt distruse în circulaţia sangvină şi limfatică. dar tumora este restricţionată în dimensiuni datorită unui echilibru între diviziune/apoptoză. INSTABILITATEA GENETICǍ. condiţie necesară pentru diferenţierea lor structurală si funcţională caracteristică ţesutului din care fac parte. trei tipuri de influenţe: colonizare tumorală. interacţiunea dintre celulele metastatice şi organismul gazdă este continuă. dintre care o mare parte vor fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale.v. exerezele chirurgicale. Formarea coloniilor metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală la nivelul sediilor secundare. apreciată prin numarul de ggl. şi cu trecerea ulterioară a celulelor tumorale din ggl. Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit: pulmonar pentru circulaţia generală sau ficat pentru circulaţia portă. Depozitele de fibrină şi agregarea plachetară în jurul embolilor neoplazici facilitează oprirea acestora în patul capilar şi îi protejează de apărarea imună. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. Progresia tumorala este rezultatul instabilitaţii genetice a celulelor tumorale şi a interacţiunilor tumoră-gazdă. Celulele tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară prin fenomenul de angiogeneză. cu apariţia metastazelor ggl. tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte instabile. cu achiziţionarea de noi mutaţii somatice. După sechestrare celulele tumorale aderă la endoteliul vascular. având valoare prognostică ridicată pentru apariţia recidivelor locale sau metastazelor la distanţă. este corelată cu volumul tumoral total şi exprimă gradul de infestare cu celule neoplazice. PROGRESIA SI HETEROGENITATEA TUMORALǍ Celulele normale sunt omogene în sensul că exprimă numai un anumit set de gene. Stimularea reactivă include: 1. stimulările imunologice.e. pentru toate localizarile tumorale. Celulele care supravieţuiesc acestor acţiuni selective îşi vor manifesta capacitatea lor crescută de supravieţuire printr-un comportament care poate fi din ce în ce mai agresiv. Generarea de subpopulaţii celulare se datorează instabilitaţii fenotipice. hiperplazia centrilor germinativi – prognostic favorabil. Aplicarea chimio. Celulele tumorale prezintă modificări structurale şi funcţionale care evoluează în timp. depleţie limfocitară – prognostic rezervat. Factorii biologici corelaţi cu agresivitatea tumorală sunt: • • o • ritmul de creştere si cinetica proliferării celulare: -ritmul de creştere tumorală se coreleaza cu: o intervalul de timp între tratamentul tumorii primare şi momentul apariţiei primei metastaze la distanţă. Metastazarea hematogenă: Apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice. -ritmul de creştere şi proliferarea celulară sunt măsurate prin marcarea celulelor cu precursori radioactivi (timidina) -indicele de marcare măsurat este proporţional cu numărul celulelor proliferative.). În cursul procesului metastatic. iar apoi reintră în circulaţie determinând metastaze. Modificarile genetice adiţionale pot oferi şi rezistenţa la tratament şi acest proces poate fi accelerat de acţiunea mutagenă a multor citostatice.sau radioterapiei. neoplasmele sunt heterogene. Celulele tumorale instabile genetic dau naştere în mod continuu la subpopulaţii mutante. 4. Consideraţi iniţial ca o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminarii tumorale. Intensitatea interesării ggl. eritrocite. cu stimularea sau inhibarea proliferării celulelor tumorale. Principala caracteristică a acestor modificari genomice este natura lor progresivă. sunt alte mecanisme posibile de limitare a posibilitaţilor de supravieţuire a celulelor tumorale. distrug MB vasculară şi migrează în parenchimul organului gazdă.d. regionali. o intervalul de timp intre diagnosticul primei metastaze şi decesul pacientului. respectiv a celor care se găsesc în faza de sinteză a AND -un indice de marcare crescut se corelează cu o evoluţie agresivă. Celulele tumorale care sunt sechestrate în mica circulaţie pot supravieţui 2-3 saptamâni. cu detaşarea si embolizarea unor celule tumorale în vasele sangvine. invazie extracapsulară – clinic corespunde fixării ggl. 3. În cazul celulelor tumorale unele gene sunt exprimate inadecvat sau sunt activate gene în mod obişnuit nefuncţionale. limfocite. invadaţi sau prin mărimea suprafeţei ganglionare inlocuită de ţesutul tumoral (parţial. total.

2. sunt forme agresive şi microscopic se extind la distanţe mari faţă de tumora primară. o • C4 receptorii hormonali sintetizaţi de celulele tumorale – sunt o manifestare a diferenţierii biochimice. o invazie locală. tumorile maligne prezintă 3 tipuri principale de creştere: exofitic sau burjonant – este asociat tumorilor bine vascularizate care se dezvoltă în cavităţi (laringe. intestin.v. frecvenţa recidivelor locale. glandă mamară cu diferenţiere 21 . • markeri biologici de diferenţiere celulară: o gradul de diferenţiere. o celule tetraploide în faza G2. TUMORI CONJUNCTIVE -sarcoamele sau tumorile conjunctive derivă din ţesuturile mezenchimale sau de susţinere şi constituie ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor Denumire -carcinom bazocelular -carcinom pavimentos spinocelulară -carcinom tranziţional -adenocarcinom Localizare -piele -piele.p. o identificarea modificărilor induse de chimio. iar chirurgia de exereză este frecvent mutilantă în încercarea de a îndepărta ţesutul tumoral în totalitate. exulcerat – formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase. epiteliu bronşic. în glanda mamară sau în organe cu masă tisulară densă şi compactă (ţesut muscular. apariţia lor fiind expresia unei vascularizaţii deficitare. d. neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi ale sistemului APUD. cu un conţinut intermediar de AND sau aneuploide. rinofaringe -căi urinare -tub digestiv. o aprecierea calitaţii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecţie. HISTOGENEZA ŞI CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE În funcţie de ţesutul de origine (histogeneza). coexistă frecvent cu tipurile infiltrativ şi vegetant. răspunsul la iradiere sau chimioterapie este modest. glande salivare. cu un conţinut de 2 ADNn. datorită vascularizaţiei bogate răspund în general favorabil la radioterapie sau citostatice. mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic şi sarcoamele osoase şi de părţi moi. cutanat 2. markeri prognostici asociaţi cu biologia celulelor tumorale: o modificari în expresia sau funcţia genelor celulare evidenţiate prin dozarea proteinelor codificate de diverse categorii de gene implicate în carcinogeneza (amplificarea c-erbB2 în cancerul mamar este asociată cu un prognostic nefavorabil). glandular sau cilindro-cubic 1.1. MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE ŞI A LEZIUNILOR PRENEOPLAZICE Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de prognostic şi decizie pe care se bazează conduita terapeutică oncologică. căi aero-digestive superioare. tumorile maligne se clasifică în: • • • ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame. col uterin) sau în organe lipsite de structură densă (plămân). o 1. macroscopic. Rolul morfopatologului constă în: o o o precizarea tipului histologic. cu un conţinut de 4 ADNn. a metastazelor la distanţă şi a rezistenţei la tratament fiind mai ridicată -aneuploidia se corelează şi cu alte caracteristici prognostice nefavorabile: o stadiu clinic avansat. prezenţa RE si RP în cancerul mamar se corelează cu diferenţierea histologică şi cu un raspuns favorabil la tratamentele hormonale. ovar. premitotică. o celule în faza S. pavimentos 3.sau radioterapie. a numărului de ganglioni extirpaţi. conjunctiv retroperitoneal). canal anal.e. o diferenţiere scazută. esofag). infiltrativ sau schiros – se dezvoltă în organe cu parenchim redus (pereţii organelor cavitare-stomac. o ritm rapid de creştere. -determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relevă variaţiile ploidiei şi indică proporţia celulelor în diferite faze ale ciclului celular -tumorile aneuploide sunt mai agresive decât cele diploide. uter. tranziţional 4. TUMORI EPITELIALE -numite şi carcinoame sau epitelioame -constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor Clasificarea tumorilor epiteliale: Epiteliul de origine 1.• conţinutul celular în ADN: -determinarea AND celular împarte celulele în 3 grupe: o celule diploide în Go sau G1. 1.d. D.

neted). carcinoid. CIN se caracterizează prin imaturitate celulară.î.  musculare – leiomiosarcom (m. anomalii nucleare şi activitate mitotică crescută. 2. macroglobulinemia Waldenström. Incidenţa maximă a displaziei este sub vârsta de 30 de ani. tumori derivate din creasta neurală: o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) – feocromocitom. exprimate prin neregularităţi ale nucleului şi pierderea polarităţii. Proliferarea anormală şi transformarea neoplazică a endometrului sunt asociate cu expunerea cronică la estrogeni. 1. Modificările histologice decelabile înaintea apariţiei unui cancer invaziv se clasifică în două grupe: • • leziuni puţin avansate. Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin. Diferenţierea între o displazie agravată şi un carcinom in situ este arbitrară. endometrului. acute şi cronice. pielii.2.e. 2. • teratocarcinoamele cu origine în celulele germinale pluripotente (pentru cancerele cu origine în celulele pluripotente se utilizează termenul de disembrioplazii). iar a carcinomului invaziv între 45-49 de ani. displaziile severe sau cu grad ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ. leziunea este clasificată CIN-1.3. TUMORI ALE ŢESUTURILOR HEMATOPOETICE • • • • Clasificare: limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin. ale invelişurilor cerebro-spinale (ependimoame. Leziunea premalignă este reprezentată de hiperplazia adenomatoasă. TUMORI ALE ŢESUTULUI NERVOS • • • • Tumorile neuroectodermice se împart în: ale SNC (în special tumori ale nevrogliei – glioame). boala lanţurilor grele. constituite din clone celulare cu morfologie şi fenotip anormale. 22 . s-a decis includerea acestor forme sub denumirea de neoplazie cervicală intraepitelială sau CIN cu 3 grade: • CIN-1 (displazie uşoară).  sinoviale – sarcom sinovial. ale meningelor: meningioame. Afectarea şi a 1/3 medii este clasificată CIN-2. căilor aero-digestive superioare. • CIN-3 (carcinom in situ sau displazie severă). glandei mamare. sunt reprezentate de procese inflamatorii atrofice. striat). 1.  vasculare – angiosarcom (vase sangvine). 2. a.PRECURSORI Leziunile precursoare definesc modificările histologice asociate cu un risc crescut de cancer. Dacă mitozele şi celulele imature sunt prezente doar în 1/3 inferioară a epiteliului. neechilibrată de progesteron. • o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom). tumori de părţi moi cu 4 subgrupe:  mezenchimale – fibrosarcom. incluse în grupa mare a displaziilor. hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu. iar stimularea estrogenică determină creştere celulară şi proliferare glandulară. displaziile prezintă 2 grade: scăzut sau ridicat. tubului digestiv. carcinom bronşic cu celule mici. 1. Clasificarea hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor arhitecturale şi citologice în: • hiperplazie simplă cu/fără atipii. dezorganizare celulară. ale celulelor tecilor nervoase – neurinoame. rabdomiosarcom (m.: • tumoră Phyllodes mamară cu componentă epitelială şi conjunctivă (sarcomatoasă). PRECANCERELE COLULUI UTERIN Carcinomul scuamos are ca punct de plecare joncţiunea scuamo-cilindrică a colului.-se împart în două mari grupe: o o tumori osoase – osteosarcom (os).4. • CIN-2 (displazie moderată). iar afectarea întregului epiteliu CIN-3. liposarcom. tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil. a carcinomului intraepitelial în jur de 40 de ani.5. leucemii limfocitare şi nelimfocitare. ca d.1. tumori ale plexului coroid). ceea ce denotă că durata întregului proces este de 15-20 de ani. PRECANCERELE ENDOMETRIALE Endometrul normal este supus acţiunii estrogenilor. LEZIUNI PRECANCEROASE . condrosarcom (cartilaj). limfangiosarcom (vase limfatice). procese care sunt ciclic echilibrate de efectele de maturare ale progesteronului. TUMORI MIXTE -sunt tumori ale aceluiaşi organ care provin din două sau mai multe ţesuturi diferite. leziuni avansate. elementul comun şi caracteristic fiind participarea celulelor mature. care au multe caracteristici comune cu procesele benigne şi care nu implică proliferarea unor clone cu fenotip malign. hiperplazice şi metaplazice.

mucoasă hiperproliferativă. 6). mucoasă normală . majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare polipii colonici. urmată de modificari displazice. LCIS). 3.3. pe fondul căreia se dezvolta o metaplazie intestinală (epiteliul gastric prezintă morfologie şi funcţii ale epiteliului intestinal) cu evoluţie către displazie şi apoi în 8-10% din cazuri către leziuni invazive. în general nu sunt exprimate în ţesuturile adulte şi sunt reexprimate în diverse neoplazii. PRECANCERELE PIELII -keratoze produse de agenţi fizici (radiaţii). Hiperplaziile. Leziunile proliferative tind să apară mai frecvent la pacientele cu istoric familial pozitiv. o cu atipii – hiperplazia atipică ductală sau lobulară. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofică. carcinom in situ şi în final carcinom invaziv. Eritroplazia. Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei “in cimp” (apariţia independentă de focare premaligne/maligne multiple).: CEA.1. pâna la carcinoamele ductale şi lobulare in situ (DCIS. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constituenţi ai membranei celulare: a).5. care corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malignă.• hiperplazie complexă cu/fără atipii. 2. La nivelul colonului. asemanătoare leziunilor psoriazice. esofagoscopie. -boala Bowen (corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat – plăci eritematoase cu descuamare furfuracee centrală. cu excepţia localizărilor pe planşeul bucal. Antigene oncofetale: -sunt exprimate în cursul dezvoltării fetale. respectiv ţesuturi şi a căror apariţie şi acumulare este asociată cu prezenţa şi dezvoltarea tumorilor maligne. faţa ventrală a limbii. deoarece pacienţii cu cancere ale capului şi gâtului dezvoltă frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-digestiv superior. MARKERII TUMORALI Markerii tumorali sunt substanţe care pot fi masurate cantitativ prin metode biochimice sau imunohistochimice în lichide biologice. comparativ cu 8% la pacientele cu hiperplazie atipică si istoric familial negativ. polipi cu dimensiuni mici cu potenţial malign scăzut. reprezintă modificări mucoase de culoare roşie. hipofaringe. faţa ventrală a limbii şi palatul moale. 3). MT produşi de tumoră 3.6. care histologic corespund unei proliferari intense de celule atipice). Etapele carcinogenezei sunt: 1). în general la nivelul zonelor expuse la acţiunea tutunului. MT se clasifică în doua categorii: • produşi direcţi ai celulelor tumorale. 5). dar şi în afectiuni benigne. 2. modificarile hiperplazice se manifestă ca leucoplazii sau eritroplazii. sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei neoplaziei. AFP 23 . • Arborele traheo-bronşic: Acţiunea prelungită a tutunului determină hiperplazia epiteliului bronşic de suprafaţă şi ulterior metaplazie scuamoasă. polipi cu dimensiuni mari şi leziuni displazice. carcinom in situ. Leucoplaziile sunt proliferari benigne. regiunea velo-palatină. radiografii pulmonare. Creşterea tumorală este lentă şi este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ să devină o tumoră clinic manifestă. inflamatorii -Ex. Riscul anual de apariţie al acestor tumori este de 4%. -cheilitele cronice. denumită şi Queyrat. 3. pentru care frecvenţa transformarilor maligne este mare. • • 2. 4). planşeul bucal. care includ laringoscopie. proliferative: o fără atipii – cu risc relativ de 1. Datorită capacitaţii crescute de exfoliere a celulelor maligne.1. carcinom invaziv. -nevul displazic congenital sau dobândit – este precursor al melanomului malign. Localizarile cele mai frecvente sunt buzele. chimici. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de plecare metaplazia scuamoasă. Datorită riscului crescut pacienţii sunt incluşi în programe de screening. • MT reactivi. de obicei actinice.1. cu risc relativ de 4-5. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE Leziunile premaligne se clasifică în: neproliferative – nu se asociază cu creşterea riscului. tumora poate fi detectată în stadii precoce prin examinare citologică a sputei. indiferent de cauză. 23% din cazurile asociate cu atipii celulare progresează către cancer. pulmonului. 2.4.5-2. PRECANCERELE CǍILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE ŞI ARBORELUI TRAHEO-BRONŞIC • Căile aero-digestive superioare: Reacţia epiteliilor la injurii este reprezentată de o proliferare celulară sau hiperplazie. se manifestă prin îngroşarea epiteliului (acantoză) cu acumularea de keratina (hiperkeratoză). 2). citologie de spută şi bronhoscopie. Clinic. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului. Riscul absolut al apariţiei cancerului mamar la pacientele cu istoric familial pozitiv şi hiperplazie atipică este de 20% la 15 ani.

sintetizată de ficat. o calcitonina si tiroglobulina – markeri ai cancerului medular tiroidian. într-un anumit stadiu de diferenţiere -tumorile exprimă frecvent antigenele de diferenţiere ale ţesutului de origine -sunt folosite ca markeri de diagnostic ai ţesutului de origine al tumorii -Ex: o citokeratina-carcinoame. similară albuminei.carcinoame hepatocelulare şi mai rar în neoplasme pancreatice. cancere endometriale.ovar. sânului. 19-9. ciroză. hepatice. iar aportul diagnostic creşte în combinaţie cu LDH si FAL -enolaza neuron-specifica (NSE) – enzimă utilizată în diagnosticul şi monitorizarea cancerului bronho-pulmonar cu celule mici b). • CA 125: -este o glicoproteina exprimată pe suprafaţa epiteliului celomic şi este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie -concentraţii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar şi la 26% din pacientele cu tumori ovariene benigne -valorile crescute ale CA-125 mai apar în: carcinoame metastatice de sân. pulmonare. sân. Antigene specifice tisulare/de diferenţiere: -sunt prezente pe suprafaţa celulelor normale şi sunt caracteristice unui anumit tip histologic tisular. – leucemii/limfoame cu celule B. salpingită acută. tractului gastro-intestinal -sunt moleculele ţintă pentru anticorpii folosiţi în imunoterapia cancerului. în primele două trimestre de sarcină. 3. Ex. ciroză. Produşi de sinteză celulară: a). o CD10 (CALLA). primul trimestru de sarcină. hepatocelulare. somatostatina – prezintă valori crescute în tumorile endocrine digestive. dar şi în cancere hepatice. ai căror valori cresc în sindroame paraneoplazice. hepatită cronică. tuberculoză. sarcoidoză. respectiv al formelor tumorale bine diferenţiate. pancreatice. TCR. tractul gastrointestinal şi sacul vitelin -valori crescute apar în tumorile celulelor germinale ovariene şi testiculare. c). fibrom uterin. limfoame şi leucemie limfatică cronică 24 . indiferent de originea tumorii primare şi în osteosarcom -LDH – indicator al volumului tumoral în limfoame şi metastazele hepatice -GGT – este crescută în metastazele hepatice. Proteine codificate de oncogene: -amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresivităţi crescute în cancerul mamar d). ulcer gastric. pleurei • CA 19-9: -concentraţia serică creşte la pacienţii cu carcinoame pancreatice (72-100%). ADH. insulina. de catre sacul vitelin. carcinomatoza peritoneală. R-ILK2 – leucemii/limfoame cu celule T. PTH. asociate de obicei cancerelor bronhopulmonare. valori crescute apărând în cancere colo-rectale. Mucinele: -sunt glicoproteine cu greutate moleculară mare. boli cronice pulmonare. Hormoni: -secreţiile hormonale pot reprezenta o secreţie normală dar în exces sau o producţie ectopică în organe non-endocrine o β-HCG – este produsă în mod normal de placentă şi creşte în tumorile trofoblastice şi germinale testiculare. gastrice şi colonice -valori crescute apar şi în hepatita virală. gastrice şi în unele cancere colo-rectale -pancreatitele şi icterul se pot asocia cu creşterea valorilor CA 19-9 c). pericardului. menstruaţie. exprimate de epiteliile normale şi de carcinoamele plămânului. pancreatită cronică. la nivelul glandei mamare -nu este un MT specific tisular sau tumoral. pancreasul şi ficatul fetal -o expresie redusa a CEA apare normal în mucoasa colonică adultă şi în lactaţie. : CA 15-3. • CA (cancer antigen) 15-3: -este un MT de elecţie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare -este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente -aproximativ 9% din pacientele cu afecţiuni mamare benigne prezintă valori crescute -valori crescute ale CA 15-3 apar şi în cancerele ovariene. intestinul. o CD4/CD8. o PSA-neoplasme de prostată. pulmon -concentraţii crescute apar şi în afecţiuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului. apare mai ales în proliferările maligne ale limfocitelor B: mielom multiplu. dar şi în hepatita cronică. o hormoni ectopici: ACTH. o glucagonul. sIg.• antigenul carcinoembrionar (CEA): -este o glicoproteina sintetizată şi secretată normal în viaţa fetală. LES. ovarului. 125.2. Imunoglobuline: -producţia crescută de Ig. boli hepatice (ciroză) şi inflamaţii ale peritoneului. gastrice. Enzime: -FAL – este crescută în metastazele osoase sau hepatice. fumători • alfa-fetoproteina (AFP): -este o glicoproteină fetală. o vimentina-sarcoame.1. ciroza biliară primitivă şi în sarcinile multiple b). endometrioză. gastrită cronica.

valori patologice – se coreleaza cu certitudine cu afecţiunile maligne. Diagnostic -în anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau în prezenţa unor metastaze cu punct de plecare neprecizat. organismul eliberează ca raspuns la prezenţa tumorii o serie de substanţe care reflectă desfaşurarea reacţiilor de apărare.valori suspecte – pun probleme de interpretare. 3. de tipul mecanismelor inflamatorii nespecifice sau a mediatorilor imunologici specifici -indicatorii biochimici nespecifici aparţin grupului de proteine inflamatorii de fază acută: alfa-globulinele (1 si 2). 2. 1. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de plecare prostatic 3. haptoglobulinele. o supravegherea indivizilor cu polipoza familială include dozarea periodică a CEA. în special albumina -reacţia imună antitumorală este monitorizată prin determinarea unor citokine: receptorii pentru ILK-2. Aprecierea prognosticului -valorile iniţial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat. factorul de necroză tumorala APLICAŢII CLINICE ALE MT -nici un MT nu are o specificitate şi o sensibilitate absolută. aceasta este valoarea de referinţa la care se vor raporta toate celelalte determinări efectuate în cursul monitorizării răspunsului la tratament şi al evoluţiei bolii -exereza incompletă a tumorii duce la persistenţa unor valori ridicate ale MT 4. Monitorizarea tratamentului şi supravegherea postterapeutică -dozarea secvenţiala a MT permite corelarea valorilor lor cu evoluţia favorabilă sau nefavorabilă a bolii -un tratament eficace local sau sistemic trebuie să ducă la normalizarea valorilor MT -valorile staţionare corespund unei rezistenţe la tratament care în acest caz trebuie modificat -creşterea valorilor MT după o scădere iniţiala a nivelurilor serice denotă fie recidiva locală. monitorizarea tratamentelor şi urmarirea postterapeutică -caracteristica MT este existenţa a 3 plaje de valori: 1. fiind singura posibilitate de a stabili diagnosticul într-o faza precoce: o în sarcinile molare.valori normale.e. ele fiind corespondentul unui volum tumoral important -creşterea CEA în tumorile de colon şi rect este corelată semnificativ cu severitatea prognosticului 5. fie metastazare la distanţă şi poate preceda cu citeva luni manifestarile clinice 25 . prezenţa sau absenţa MT poate orienta diagnosticul -d. Depistare -lipsa de specificitate nu permite utilizarea MT în acţiuni de depistare. care să faca posibil un diagnostic de malignitate la un individ asimptomatic -aplicaţiile de elecţie ale MT sunt în aprecierea prognosticului. proteina C reactivă. feritina -creşterea valorilor proteinelor de fază acută este legată de evolutivitatea şi extensia bolii -aceste proteine nu sunt specifice pentru malignitate şi prezintă valori crescute în numeroase condiţii inflamatorii -creşterea proteinelor de fază acută este insoţită de descreşterea altor proteine plasmatice. dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom. 2.2. ceruloplasminele. o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular. o dozarea AFP la pacienţii cirotici sau purtatori cronici ai HVB. antitripsinele. Aprecierea stadiului evolutiv -acest rol al MT se bazează pe existenţa unei relaţii liniare între volumul tumoral şi valorile MT: o creştere tumorală va fi asociată cu creşterea progresivă a MT.3. transferinele. iar ablaţia tumorii cu scăderea acestora -este esenţiala determinarea nivelului plasmatic al MT înaintea aplicării oricărui act terapeutic. în multe cazuri valorile crescute fiind apanajul unor afecţiuni benigne -utilizarea lor este recomandată în cazurile cu risc crescut de cancer. în sensul ca patologia benignă poate induce creşterea valorilor MT. Produşi reactivi -în afara MT produşi direct de celulele tumorale.

proteine fetale (ACE. Mecanisme necunoscute. În anumite cazuri boala nu este tratabilă. 1. Etiologia şi patogeneza sindromelor paraneoplazice: Sindroamele paraneoplazice apar prin următoarele mecanisme: 1. citokine. Evoluţia SP este paralelă cu cea a neoplaziei. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice -corespund unui ansamblu de manifestări clinice şi biologice legate de prezenţa unei secreţii hormonale ectopice de către un ţesut neoplazic derivat dintr-un ţesut fără prezenţa normală a unei asemenea secreţii -conform definiţiei SP. imunoglobuline şi enzime (FAL) produse şi eliberate de tumoră.1. la vârste de 40-60 ani. dar simptomele şi complicaţiile sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate. factori de creştere. SP pot fi utilizate ca markeri tumorali în monitorizarea răspunsului la tratament şi în detectarea recidivelor. iar sd. iar identificarea lor este critică pentru diagnosticul precoce al cancerului. mai tardiv ca în sindromul Cushing clasic -substanţa secretată este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina (POMC). Producţie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producţie de hormoni biologic inactivi. Realizarea unor “contacte interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice. Cushing clinic manifest apare numai în acele tumori care sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH activ biologic 26 . prostaglandine. Secreţie de proteine active biologic sau polipeptide. Pot reprezenta primul semn al bolii. 5. permiţând reacţii antigenice neadecvate. 4. AFP). adenopatiilor sau metastazelor. iar tratamentul neoplaziei determină dispariţia sindromului paraneoplazic. 2. precursori hormonali. 3. trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreţiei hormonale ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie în insulinoame) Sindrom Sindrom Scwartz-Bartner Sindrom Cushing Hipoglicemie Ginecomastie Galactoree Secreţie hormonală ADH ACTH Peptide insulin-like HCG Prolactina Neoplazii SCLC SCLC Tumori mezenchimatoase Cancere bronho-pulmonare Cancere bronho-pulmonare Carcinom renal 1. Sindromul de secreţie ectopică de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau sindromul Cushing paraneoplazic -sindromul apare cu frecvenţă egala la barbaţi şi femei. Fenomene autoimune prin producţie de anticorpi cu reactivitate incrucişată sau producţie de complexe imune şi supresie imună. Ca urmare.C5 SINDROAME PARANEOPLAZICE Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne şi simptome clinice asociate neoplaziilor fără legatură directă cu manifestarile locale ale tumorii primare.

Cushing clasic şi anume: obezitatea facio-tronculară. Octeotrid (100-300mg. Cushing paraneoplazic poate fi evocat în prezenţa unui sindrom Cushing cu evoluţie rapidă – HTA. hiponatremie asociată expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficienţa renală acută sau cronică.500mg. datorită edemului cerebral -criteriile de diagnostic ale SIADH sunt: 1. la 8h) – cu acţiune pe receptorii somatostatinici tisulari. Sindromul de secreţie inadecvata de ADH (SIADH. tulburări de ritm. osteoporoza. oboseală. 3. complicaţiile iatrogene (chimio-radioterapie).000-1. sechestrare de lichide. constipaţie). cancere ovariene. în special cu celule mici. hiponatremie de diluţie (Na+ seric<135mEq/l). 2. intoleranţă la glucoză. 5. Cerebral: -degenerescenţa cerebrală subacută 2. CBP -CBP -CBP. etilism cronic. hiponatremia asociată cu depleţia volemică şi valori ale Na+ urinar<20mEq/l (vărsături./zi) – cu acţiune pe receptorii dopaminergici. 4. -diagnosticul diferenţial include: 1. chimioterapia nu poate controla singură secreţia ectopică de ACTH şi se asociază cu medicamente ce controlează excesul de glucocorticoizi: 1. o neurologice (astenie. ale nervilor periferici sau juncţiunilor neuro-musculare Sindrom 1. Na+ urinar>20mEq/l cu depleţie volemica poate fi consecinţa folosirii diureticelor. diaree. diabet. pamidronat) 2. vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie. atrofie musculară proximală şi o alcaloză metabolică hipokaliemică -simptomele frecvente în sd. 2. o renale (poliurie. 17-cetosteroizilor urinari -diagnosticul diferenţial se face cu adenomul hipofizar şi afecţiunile suprarenalei -tratamentul constă în tratamentul neoplaziei şi a anomaliilor metabolice. asociind tulburări digestive (anorexie. Schwartz-Bartner) -ADH sau arginin-vasopresina este secretată de hipotalamus şi are rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice ( 286-294 mOsm/l) -în 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare în cancerul pulmonar cu celule mici şi se datorează secreţiei tumorale de ADH -SIADH se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă. neuropatie motorie subacută Neoplazii asociate/Comentarii -evoluţie rapidă spre demenţă. alcalozei metabolice şi acidozei tubulare renale. sunt frecvent absente în sd./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală. comă). o electrolitice (hipokaliemie. Spinal: -scleroza laterală amiotrofică -mielopatie subacută. greţuri. letargie. /zi) -în caz de eşec se recurge la diuretice de ansă (Furosemid) 1. 2. 4. ateroscleroză.-trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%)./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală. diurezei osmotice. 17-OH steroizi urinari. agresivitate. echimoze. sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate.3. Aminoglutetimid (1. care adesea sunt cauzele dominante ale morbidităţii. distribuţia anormală a ţesutului adipos. anomalii SNC cu psihoză. iar tratamentul simptomatic se bazează pe restricţia hidrică (500 ml. renale -tabloul clinic cuprinde manifestări: o gastrointestinale (anorexie. s. diagnosticul de sd. limfoame 27 . diabet precoce şi intens -nivelul constant mărit de ACTH produce o hiperplazie suprarenală cu hipersecreţie de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi evidenţiată prin dozarea cortizolului plasmatic. Sd. cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapar în cazul recidivei -hipercalcemia paraneoplazică se datorează secreţiei de hormon PTH-like. administrării de corticoizi. cancerele timice (15%) şi pancreatice (10-15%) -evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu neoplazia -în forma sa tipică. Cushing paraneoplazic -în unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloză metabolică. vărsături.c. osmolaritate serică scazută(<275-280mOsm/l). HTA. Sindroame paraneoplazice neurologice -apar prin stimularea de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate incrucişată -paralelismul evolutiv este relativ. hipomagnezemie)./zi) – are acţiune rapidă şi toxicitate redusă. SP neurologice nu regresează decât rar după tratamentul neoplaziei. stop cardiac). datorită caracterelor definitive ale leziunilor neurologice -este dificilă excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile metastatice. o cardiovasculare (hipovolemie. cortizolului urinar. osmolaritate urinară crescută (>100mOsm/l). hipokaliemie. kaliureză crescută. insuficienţa renală). citokine şi prostaglandine care activează osteoclastele -hipercalcemia paraneoplazică apare în cancerele epidermoide de plămân şi sfera ORL.2. -tratamentul constă în tratamentul tumorii primare. confuzie mentală) -crizele comiţiale pot completa tabloul clinic când sodiul plasmatic scade<120mEq/l -simptomele severe pot culmina cu coma. vergeturile. pierderii renale de sare. complicaţiile infecţioase (leucoencefalopatia multifocală progresivă). Ketoconazol (400-800mg. Bromocriptina (20-30mg. traspiraţii excesive). -SP neurologice pot fi sistematizate în raport cu segmentul interesat: cerebrale. sodiu urinar crescut (>20mEq/l). greaţă. 1. Metyrapon (250-600 mg. -tratamentul constă în rehidratare şi forţarea diurezei cu furosemid pentru creşterea excreţiei calciului -tratamentul medicamentos constă în administrarea de calcitonina sau bifosfonaţi (clodronat. spinale. Hipercalcemia paraneoplazică -hipercalcemia este considerată paraneoplazică daca survine într-un cancer în absenţa metastazelor osoase. 3. depresie. complicaţiile metabolice şi carenţiale.

producţiei de citokine -SP hematologice apar cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar (2%) în tumori solide Sindrom 1. ce apar progresiv şi simetric pe axile.3. cancere gastrointestinale -hemopatii maligne -pancreas -pulmon (carcinom epidermoid) 4. Anomalii ale trombocitelor/hemostazei: -Trombocitoză -CID 28 . cel mai frecvent epidermoid -în forma sa clinic completă HOA asociază: o sindromul articular. mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate. ce apar pe extremităţile membrelor bilateral. pavilionul urechilor. Anomalii ale liniei eritrocitare: -Anemie hemolitică autoimună -Eritrocitoză Neoplazii asociate/Comentarii -limfoproliferări B. Anomalii ale liniei leucocitare: -Eozinofilia 3. dureroase localizate pe faţă. caracterizat prin infiltrate pulmonare nodulare. membre. şanţ submamar -debut rapid al unui număr mare de veruci seboreice -papule roşii. numărul de eozinofile creşte foarte mult şi apare sindromul Loeffler. neuropatie senzitivo-motorie periferică 4. o periostoză radiologică. o tulburări vasomotorii. uscăciunea gurii. tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipică: creşterea masei eritrocitare fără splenomegalie. stomac. cele paraneoplazice nu răspund decât rar la corticosteroizi. ceea ce reprezintă un CID cronic compensat cu fibrinoliză. cu apariţia trombocitopeniei). modificarea testelor de cogulare (timp de protrombină) şi 2. indolore. pancreas. asociat frecvent cu stomatită -leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme). pseudoacromegaloide -periostoza se evidenţiază radiologic şi prezenţa sa este indispensabilă pentru diagnostic: aspect radiografic de manşon fin osos la nivelul corticalei. CBP. de care rămâne separată printr-un lizereu clar -după eradicarea neoplaziei. -manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator).1. iar tratamentul este reprezentat de cel al neoplaziei -cancer renal. rădăcina nasului. eritropoetina). factori de coagulare şi sângerări. ovar -scaderea forţei musculare care intereseaza în special centura pelvina şi coapsele. Sindroame paraneoplazice dermatologice -CBP -CBP. Sindroame paraneoplazice hematologice -se datorează producţiei tumorale de anticorpi (d. tulburări de deglutiţie. ombilic. gât. genunchi Keratoza seboreică eruptivă (semnul LeserTrelat) Sindromul Sweet Eritemul necrotic migrator Sindromul Basex (acrokeratoza paraneoplazică) 4. cancerul de prostată. sân -se datorează stimulării de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate încrucişată şi a producţiei de citokine Boala Acanthosis nigricans Neoplazii asociate -gastric Comentarii -hiperpigmentare cutanată (gri murdar) sub forma unor pete confluente în placarde rugoase. anticorpi anti-trombocitari. unghii. simptomele articulare dispar rapid. gât şi asociate cu febră şi neutrofilie -zone de eritem veziculos şi eroziv pe membre. stomac. în principal cu sediu splenic. este constant după o perioadă de evoluţie. hemoliză. ovar -timoame. Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie-Bamberger) -se asociază în 80% din cazuri cu un CBP. fibrinei şi al produşilor de degradare al acestora şi trombocitoză. carcinoame -leucemie acută (în special promielocitară-LAM 3). limfoame. tuse şi febra. determină o anemie periferică cronică cu reticulocitoză şi splenomegalie. spre deosebire de AHAI idiopatice.e. hipofibrinogenemie. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare -limfoame. parestezii periferice. cel mai frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului. pliuri de flexie. Nervi periferici: -neuropatie senzitivă. fără trombocitoză sau reacţie leucocitară (diagnostic diferenţial cu policitemia vera) -se asociază tipic cu boala Hodgkin şi mycosis fungoides şi mai rar cu alte limfoame şi tumori solide (adenocarcinoame). rar. bronhopulmonar. diagnosticul este sugerat de: trombocitopenie. producţiei de hormoni (d. dar hipocratismul digital persistă mult timp 5. nepruriginoase. artrite subacute şi cronice care mimează o artrită reumatoidă -hipocratismul digital uneori absent la debut. -leucemii. limfoame. coate. în leucemia acută promielocitară şi adenocarcinoame poate apare CID acut cu consum de trombocite.e. Musculatura şi jonctiune neuromusculară: -polimiozite si dermatomiozite -sindrom miastenic Eaton-Lambert -miastenia gravis 3.

medicamente. IFN-gamma. • organismul răspunde la solicitările tumorii prin intensificarea degradării proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogeneză în ficat. cum sunt serotonina şi triptofanul. utilizarea doar a heparinei se face în cazul complicaţiilor trombembolice care pot apare în CID cronic 6. noduli subcutanaţi. intestinale. • gazda reciclează lactatul pe care tumora îl produce în cursul glicolizei anaerobe. este rebelă la tratamentele antitermice si antiinfecţioase şi dispare rapid după prima cură a neoplaziei. malabsorbţie) cu realizarea unei balanţe proteice şi energetice negative. sifilis. anergie. cum este cazul localizarilor faringiene. fără o cauză aparentă. în aceasta etapa rezistenţa organismului este redusă la minimum şi complicaţiile posterapeutice şi infecţioase sunt frecvente şi grave putând duce la decesul bolnavului. alopecie.produşi de degradare ai fibrinei pozitivi. Manifestări generale paraneoplazice 6. pierderea de energie fiind foarte mare şi putând atinge 30-40% din aportul caloric zilnic.caşectina. anemie. sarcoame osoase. supravieţuirea pacienţilor fiind semnificativ mai redusă. • tumora poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de nutriţie. încetinind probabil evoluţia leziunilor 29 . administrare de sânge. Febra -30% din pacienţii diagnosticaţi cu cancer prezintă febră într-un anumit moment al evoluţiei bolii -cauzele febrei la pacienţii oncologici sunt: infecţiile. principalele surse endogene de energie în cursul scăderii în greutate sunt trigliceridele din ţesutul adipos şi respectiv proteinele musculaturii scheletice. esofagiene. reaparând în cazul recidivelor -fiziopatologia presupune existenţa unor substanţe pirogene eliberate de celulele tumorale. colagenoze -ca SP apare asociată cu macroglobulinemia Waldenstrom.1. boli autoimune -febra paraneoplazică este definită de creşterea temperaturii. care acţionează selectiv asupra SNC. celulele tumorale utilizând aminoacizii mai eficient decât gazda pentru gluconeogeneză şi sinteză proteică. carcinoame renale. independent de stadiul clinic 6. înainte de scăderea în greutate şi se datorează producerii de către tumoră a unor substanţe. neuropatie periferică şi tulburări neuro-vegetative -diagnosticul se bazează pe punerea în evidenţa a depozitelor de amiloid (coloraţie în roşu de Congo) în biopsiile de mucoasă rectală şi gingivală -tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic. leucocite şi alte celule (în special celulele Kupffer în hepatoame sau metastaze hepatice) -febra apare cel mai frecvent în: boala Hodgkin. macroglosie. tulburări de tranzit intestinal. Sindromul anorexie-caşexie -caşexia este un sindrom complex care constă în anorexie. Amiloidoza -este determinată de acumularea în ţesuturi a amiloidului -cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC. • ultima etapă corespunde caşexiei tumorale constituite. leucopenie. trombocite şi heparină în CID acut. leucemii acute. tumori renale 6. gastrice. în special asupra hipotalamusului -alterarea gustului şi intoleranţa la proteine sunt produse de creşterea ureei sangvine. împiedicând prin localizarea ei anatomică desfaşurarea normală a proceselor de digestie şi absorbţie. având ca rezultat caşexia -anorexia este un fenomen care apare precoce în evolutia bolii. la care se asociază diverşi factori locali (hemoragii. organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoză. iar senzaţia de saţietate este atribuită gluconeogenezei -instalarea caşexiei tumorale este un proces care se desfasoară în următoarele etape: • tumora acţionează ca o capcană de azot. pierdere ponderală. vezică şi col uterin -tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată. tratamentul constă în administrarea de plasmă proaspată (factori de coagulare). ILK1. majoritatea fiind produse de organism ca răspuns la prezenţa tumorii).2. caracterizată de o balanţa energetică şi proteică accentuat negativă. astenie şi multiple disfuncţii ale diferitelor organe -cauzele caşexiei sunt multiple şi includ anomalii metabolice induse de tumoră (secreţia de citokine-TNF. în cursul unei neoplazii evolutive. boala Hodgkin. -scaderea ponderala este un factor independent de prognostic -orice scădere în greutate mai mare de 5% afectează negativ prognosticul. LMNH. scădere ponderală marcată. emaciere. infecţii cronice. tumora. cu hipoalbuminemie.3.

C6 DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE. supravieţuirea este de 10-15% la 5 ani -precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiţionează rezultatele terapeutice şi şansele de vindecare 3. Semne/simptome directe de malignitate: -sunt cele mai sugestive. cu obţinerea de rezultate mai bune -astfel. BILANŢUL PRETERAPEUTIC ŞI STADIALIZAREA CANCERULUI DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE -principalul deziderat este detectarea neoplaziei în stadiile precoce. durere nespecifică) 30 . iar o 1/3 prezintă metastaze Principii de diagnostic în cancer 1. suficient de lungă pentru a permite un diagnostic şi un tratament precoce. invazia intravasculară. este susţinut de mijloacele de investigaţie imagistice şi biologice. tub digestiv. gradul de diferenţiere tumorală (G) sau alţi markeri tumorali cu valoare prognostică şi în supravegherea recidivelor tumorale Etapele diagnosticului în oncologie 1. Diagnosticul oncologic complet: -include diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) şi agresivităţii tumorii -sunt necesare precizarea tipului histopatologic şi a altor factori histopatologici cu valoare prgnostică precum: starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali. vezică urinară). fiind expresia prezenţei unei mase tumorale -masa tumorala poate corespunde tumorii primare. gradul de invazie în profunzime (d. Diagnosticul clinic A. melanom malign. în care vindecarea este posibilă -în momentul diagnosticului 1/3 din pacienţi prezintă tumori localizate. 1/3 prezintă afectare ganglionară regională. şansele de vindecare într-un cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%. adenopatiilor regionale sau metastazelor şi poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore. Certitudinea diagnosticului de cancer: -diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice şi datele clinice. în timp ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect). Precocitatea diagnosticului de cancer: -diagnosticul precoce semnifică stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia -majoritatea neoplaziilor prezintă în cursul evoluţiei o fază localizată.e. dar este stabilit cu certitudine numai de examenul histopatologic -nu se va începe un tratament specific neoplaziei fără un diagnostic de certitudine -excepţii de la această regulă o constituie localizările dificil de abordat bioptic sau stadiile avansate ce impun începerea unui tratament -în aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncţie aspirativă cu ac subţire 2.

Diagnostic diferenţial între chisturi şi tumori solide. tulburări de tranzit. cu excepţia tumorilor în stadii avansate sau situate în organe accesibile: sân. metroragii în climax în cancerul de corp uterin).e.. sindroame hemoroidale. Diagnosticul de evolutivitate şi aprecierea agresivităţii bolii -potenţialul biologic evolutiv al unei tumori se manifestă prin ritmul de creştere tumorală 31 . hemoptizii sau metroragii. pareze. Diagnostic: angioame. sistem musculo-scheletic şi pelvis. Diagnosticul imagistic -nici un examen imagistic nu inlocuieşte examenul histopatologic pentru stabilirea diagnosticului de cancer -tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde. melanoamele şi cancerele digestive -palparea tumorii este o circumstanţa relativ rară. polakiurie. 2. în vederea stabilirii diagnosticului -odată confirmat diagnosticul de cancer. sarcoamele de părţi moi ale trunchiului şi extremităţilor. o tumefacţie care nu dispare. în special localizari SNC. Ghidarea biopsiilor cu ac fin. foselor nazale. prurit. rectului. Limitări: vizualizarea slaba a ganglionilor. tulburări permanente de deglutiţie. ectazii cutanate venoase). 2. mamare. infiltrarea neoplazică a vaselor mari.-adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70% din pacienţi. tegumente şi mucoase -un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice în stadiile iniţiale. testicul. nu prezinta avantaje faţă de CT la torace şi mediastin. regionale şi metastatice. mediastinale (sindrom de venă cavă superioară cu edem în pelerină. aprecierea agresivităţii bolii şi a reactivităţii pacientului 1. Preoperator: variabilitatea vascularizaţiei anatomice. B. 5. monitorizare în tumorile şi metastazele osoase (Tc99) şi cancerul tiroidian (I131). imagistica joaca un rol important în stabilirea extensiei tumorale locale. VSH. semne de compresiune: neurologică (sindrom de hipertensiune intracraniană şi semne de focar). Diagnostic. Angiografia Echografia CT RMN Scintigrafia 3. semne sistemice nespecifice: febră prelungită. bronho-pulmonare. care reprezintă şi una din cauzele principale a întârzierii diagnosticului -cele 7 simptome de “alarma” determinate de o tumora malignă sunt: 1. tulburări funcţionale digestive sau urinare. Determinarea extensiei reale a bolii -natura investigaţiilor depinde de extindere şi istoria naturală a localizării respective -investigarea corectă presupune efectuarea unui minim de examinări obligatorii care pe lângă stabilirea extensiei locale a tumorii primare urmăresc stabilirea prezenţei sau absenţei determinărilor secundare -minimum necesar de investigaţii este stipulat în normele internaţionale de clasificare şi standardizare pentru fiecare localizare 2. turgescenţa jugularelor. Stadializare bună pentru invazia murală şi adenopatii în endosonografie. persistenţa disfoniei sau tusei iritative. stadializare. Avantaje: imagini multiplanare. tulburări sfincteriene. iar cauzele cele mai frecvente sunt: limfoamele. scădere ponderală. Abdomen (suspiciune de ileus/perforaţie). diagnostic). 6. dermatologice. -examinări specifice: markerii tumorali. nevralgii. tipul de tumoră în cauză. BILANŢUL PRETERAPEUTIC -după stabilirea diagnosticului de malignitate este necesară efectuarea de investigaţii specifice fiecărei localizari tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor. 6. 4. determinând pacientul să se prezinte la medic: 1. fibrinogen. 2. modificări ale tranzitului intestinal obişnuit. disfagie. scurgeri anormale cu aspect seros. hemoragic. dureri de tip sciatic. 3. etc. angiosarcoame. extensia sa clinică şi altele Metoda Examinare cu raze X Utilizare în oncologie Torace (leziuni pulmonare/mediastinale). transpiraţii profuze. nicturie. modificarea aparentă a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar). 5. sindroame paraneoplazice endocrine. icter mecanic. cancerele ORL. sistem osos. purulent la nivelul vaginului. hemoragii digestive. Diagnostic şi stadializare. Sân (screening. Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte). 7. cavităţii bucale. Semne/simptome indirecte de malignitate: -sunt mai frecvente decât cele directe şi au un caracter funcţional. Diagnosticul de laborator -examinări uzuale: hemo-leucograma. Ghidarea biopsiilor cu ac fin. hematologice. detectarea recăderilor după tratamentul curativ şi monitorizarea răspunsului la terapie -alegerea mijloacelor imagistice diferă în funcţie de sediul de organ. scurgerile hemoragice sunt patognomonice (d. 3. o plagă care nu se vindecă. dispnee. urinare. anorexie. Diagnostic şi stadializare. un nodul palpabil. osteoarticulare. neo-vascularizaţie tumorală. 4.

M: prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă. Stadiul clinic (cTNM) furnizează informaţii privind selectarea tratamentului optim. Reguli generale ale clasificării TNM 1. 5. care se bazează pe examenul histopatologic. Clasificarea pTNM nu înlocuieşte clasificarea cTNM în cazurile operate. o clinice: prezenţa semnelor inflamatorii nespecifice (edem. No: fără adenopatie regională. În cazul cancerelor simultane situate în organe pereche. a curbei ponderale. Clasificarea patologică (post-chirurgicală) pTNM. -prin adăugarea unei numerotări de la 1 la 4 la fiecare componentă. eritem). T1. Odată stabilită clasificarea TNM şi gruparea pe stadii. se acordă un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4. T2 (5). To: fără evidenţa de tumoră primară. Evaluarea patologică a metastazelor la distanţă (pM) impune examinări histopatologice. care se bazează pe un minimum de investigaţii efectuate înaintea tratamentului: examen clinic. N sau M. N si M sau/şi pT. facilitează schimbul de informaţii prin stabilirea unui limbaj propriu şi contribuie la cercetarea şi progresul terapeutic -pentru a răspunde la aceste obiective. T3. aceasta nu mai poate fi schimbată. prezenţa adenopatiilor sau metastazelor) sunt în general exprimate sub forma unei categorii stadiale (cod) -aceasta permite includerea pacientului într-un grup cu indicaţii terapeutice şi prognostice similare. 2. se manifestă prin scăderea capacităţii de efort. stă >50% din timp în pat. pe scala Karnofsky. incapabil de activitate fizică. 100% din timp în pat.e. activitate fizică restricţionată (capabil să traiască cu semne tolerabile de boală). va fi clasificată tumora cu cea mai înaltă categorie de T. Reactivitatea bolnavului -efectele bolii asupra organismului. Clasificarea clinică TNM • T: tumoră primară: Tx: tumora primara nu poate fi evaluată. o de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor pentru markerii biologici specifici. se indică extensia bolii 1. simultane. să lucreze şi după cât de intense sunt manifeste semnele bolii. iar evaluarea lor se face prin aprecierea statusului de performanţa -după cum pacientul este capabil să se îngrijească singur. să efectueze o anumită activitate zilnică. stă <50% din timp în pat. Cazurile care nu sunt confirmate histopatologic se raportează separat. 2. d. Clasificarea clinică (pre-terapeutică) TNM sau cTNM. rapoarte anatomice. fiecare tumora trebuie clasificată independent. 3. bronhoscopie. N: prezenţa sau absenţa extensiei la ganglionii limfatici regionali. respectiv Zubrod (WHO)/OMS/ECOG: Indicele de performanţă apreciat dupa scala Zubrod: 0 1 2 3 4 activitate normală. În cazul tumorilor multiple. Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic. Tis: carcinom in situ. T2. Evaluarea patologică a tumorii primare (pT) impune rezecţia tumorii primare sau o biopsie care să poata evalua cea mai mare categorie de pT. cele ce privesc tumora (sediu. etc. endoscopie. iar metodele de investigare propuse trebuie să fie universal acceptabile. acestea trebuie grupate pe stadii. dimensiuni. După stabilirea categoriilor de T. codul (categoria stadială) trebuie să fie universal. 32 .-stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza următoarelor date: o anamnestice: furnizează date asupra creşterii în dimensiuni a unei tumori palpabile. T4: creşterea în dimensiuni şi/sau a extensiei locale a tumorii primare. în afara semnelor specifice bolii. pN si pM. o obiective: măsuratori directe sau imagistice ale creşterii tumorale la diferite intervale. -determinarea reactivităţii organismului prin statusul de performanţă este importantă în stadiile local-avansate sau metastatice. iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze. pentru selecţionarea pacienţilor care beneficiază de tratamente agresive PRINCIPIILE STADIALIZǍRII TUMORILOR MALIGNE -stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a neoplaziei -printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului şi indicaţiilor terapeutice în oncologie. imagistică. 4. situate în acelaşi organ. Evaluarea patologica a adenopatiei regionale impune rezecţia ganglionilor limfatici regionali pentru a putea certifica absenţa metastazelor ganglionare regionale (pN0) sau pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. iar stadiul patologic (pTNM) oferă informaţii prognostice. 3. Daca există dubii în privinţa corectitudinii categoriilor de T. Există două clasificări TNM pentru fiecare localizare anatomică şi anume: (a). (b). va fi selectată cea mai mică categorie (mai puţin avansată). simptome uşoare. • N: ganglionii limfatici regionali: Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi. accesibile şi simplu de efectuat -clasele definite prin acest cod trebuie să fie cât mai precise şi să reflecte un prognostic gradual -stadializarea se face în general după sistemul TNM care se bazează pe evaluarea a 3 componente: • • • T: extensia tumorii primare. clasificarea TNM preoperatorie rămâne neschimbată şi pTNM este înregistrată separat.

alţii decât cei regionali. Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici. 3. Col uterin Colo-rect Prostata FACTORII DE PROGNOSTIC -un factor prognostic este definit ca aceea variabilă clinică. Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau). Tuşeu rectal. G3: slab diferenţiat. G1: bine diferenţiat. iar cazurile cu metastaze la distanţă ca stadii IV. G4: nediferenţiat. 2. Depistarea precoce începe de la 50 ani. 2. diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la pacienţii cu prognostic favorabil. N2. simptomele alertând pacientul care se prezintă la medic -obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalităţii şi morbidităţii -pentru a fi adecvate unui program de screening. examinare clinică la 6 luni şi mamografie anuală. Cancer Mamar Test de screening 1. screeningul constă în: autoexaminare lunară. de la 50 ani se face anual şi test pentru hemoragii oculte în scaun şi sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani. sunt clasificate în TNM în categoria M. 1. Autoexaminarea sânilor. Sigmoidoscopia. dezavantaje şi disconfort minime. Dacă 3 teste consecutive Pap au fost normale. • G: gradul de diferenţiere histopatologică (gradding-ul histologic): Gx: gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat. faza preclinică nemetastatică lungă. 3. G2: moderat diferenţiat. identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară. 3. neoplasmele trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: o incidenţă crescută . Examinarea clinică a sânilor. screeningul constă în: tuşeu rectal anual de la vârsta de 40 ani. examinare clinică la fiecare 3 ani la femeile între 20-40 ani şi anual după 40 ani. Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0. care este asociată cu o influenţa semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau a supravieţurii fără semne clinice de boală Rolul factorilor de prognostic 1. Se recomandă test cito-vaginal anual la toate femeile peste vârsta de 18 ani. examinările se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani). În prezenţa factorilor de risc. stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor. DEPISTAREA PRECOCE ÎN CANCER -depistarea cancerului se referă la procesul prin care un număr mare de indivizi dintr-o populaţie sunt supuşi unuia sau mai multor teste destinate să descopere cancerele oculte -depistarea reprezintă descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient care nu prezintă semnele clinice de boală -termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce şi implică testarea populaţiei asimptomatice în vederea descoperirii bolii în stadiul preclinic -diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii existente în faza simptomatică. • M: metastazele la distanţă: Mx: metastazele la distanţă nu pot fi evaluate. biologică sau terapeutică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial. 2. Testul pentru hemoragii oculte în scaun. 2. Mo: fără metastaze la distanţă. Mamografie. o mortalitate şi morbiditate crescute. o detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor. o prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică. cost scăzut. o evoluţie preclinică detectabilă. Extensia directă a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este clasificată în TNM în categoria N. de predicţie a răspunsului la tratament. Clasificarea factorilor prognostici 33 . În absenţa factorilor de risc. 3. Colonoscopia. Antigenul specific prostatic (PSA). N3: extinderea afectării ganglionilor limfatici regionali. Ultrasonografia rectală. M1: metastaze la distanţă. 1.N1. În absenţa factorilor de risc. active sexual. mamografie la fiecare 1-2 ani între 40-49 ani şi anual după 50 ani. o testul de screening să aibă specificitate şi sensibilitate înaltă. screeningul constă în: autoexaminare lunară la femeile peste 20 ani. care să beneficieze de o anumită terapie (“individualizarea” tratamentului).

femeile cu cancere mamare. independent de stadiul clinic şi localizare. gradul de diferenţiere histologică: -este un factor de prognostic independent şi un element de decizie terapeutică -G1 este asociat cu un prognostic favorabil. factori legaţi de boală (de tumoră malignă). o tumoră cu debut clinic recent. simptomele şi semnele asociate: -d. gradul de invazie: -infiltrarea neoplazică în ţesuturile subiacente.e. tipul histologic: -reprezintă unul din factorii prognostici cei mai importanţi pentru numeroase neoplazii. atât pentru recidive loco-regionale. 4. axilari) -vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice. 1. care anulează semnificaţia altor factori prognostici -anumite cancere (nefroblastom. riscul crescut de recidive locale sau metastaze la distanţă -dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic. febra. creier) 1. Vârsta: -în unele neoplazii vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d. Factorii terapeutici: a). coriocarcinom placentar. catepsina D în cancerele mamare. factori legaţi de posibilitatea de urmărire după tratament. cu vârsta sub 35 ani. anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. verificată histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionară sau seroasă. cu evoluţie de durată. e). antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatei. cu creştere rapidă în dimensiuni. imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu. pierderea ponderală în limfoame sunt semne de prognostic nefavorabil 2. indiferent de localizarea tumorii primare şi corespunde unui risc crescut.e. g). Factorii clinici: -extensia bolii este unul din cei mai importanţi factori de prognostic -stabilirea extensiei bolii în cadrul bilanţului preterapeutic se face utilizând clasificarea TNM a).1. b). extensia ganglionară: -invazia ganglionilor regionali are semnificaţie prognostică nefavorabilă. ficat. în diametru. Factorii histologici: a). Factorii biologici: -nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul agresiv al bolii -principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt: a).1. f). Factorii legaţi de neoplazie 1. Starea generală a pacientului: -este unul dintre cele mai importante elemente prognostice.2. 3. Factorii legaţi de pacient 2. c). cât şi pentru metastaze la distanţă -severitatea prognosticului este corelată cu numărul de ganglioni invadaţi şi localizarea lor topografică mai mult sau mai puţin distală de tumora primară c). mai ales în cazul neoplaziilor în faze local-avansate sau diseminate care necesită tratamente agresive 34 . factori legaţi de pacient. cu prezenţa eventuală a metastazelor are prognostic nefavorabil b). deoarece multe tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluţie extrem de agresivă b). stadiul patologic: -interesarea unor organe la distanţă sau extensia loco-regională a tumorilor solide. transpiraţiile. b). numărul ganglionilor invadaţi şi sediul acestora) este un factor de prognostic nefavorabil e).1.3. 2. iar G4 cu un prognostic nefavorabil c). procentul de celule în faza S (numărul de celule care se divid activ). cu tumori>1cm. tratamentele anterioare: -terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare d). extensia loco-regională: -dimensiunea tumorii (măsurată în diametrul său maxim) are o valoare prognostică semnificativă -cu cât dimensiunile tumorii primare sunt mai mari. 1. diseminarea la distanţă: -descoperirea metastazelor în momentul bilanţului preterapeutic (30% din cazuri) reprezintă un factor de prognostic nefavorabil. AFP si HCG în cancerele testiculare non-seminomatoase. evoluţia preterapeutică: -neoplazia în stadiu localizat. dozarea receptorilor estrogenici şi progesteronici la pacientele cu cancer mamar. LDH. reprezintă grupa de prognostic nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără invazia ggl.4. 1. care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv 2. sugerează o evoluţie ulterioară favorabilă -din contră. cum sunt incidenţa crescută a invaziei ganglionare regionale. cu receptori estrogenici negativi.e. prognosticul este mai rezervat. invazia vasculară influenţează semnificativ prognosticul -invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate pentru diseminare hematogenă şi implicit de prognostic nefavorabil -invazia vaselor limfatice se asociază cu un risc crescut de recidive locale şi la distanţă. cancere testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice -metastazele cu localizări diferite au semnificaţie prognostică diferită (d. fără prezenţa adenopatiilor ganglionare regionale.2. indiferent de localizare sau tipul histologic -creşterea volumului tumoral este corelată şi cu alte elemente nefavorabile de prognostic. d). în cancerul mamar. tratamentul iniţial: -corectitudinea primei secvenţe terapeutice are o mare importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor c). metastazele cutanate şi osoase sunt hormonoresponsive şi prezintă un prognostic mai bun faţa de metastazele viscerale-pulmon. factori iatrogeni (legaţi de terapie şi personalul medical) .

-cunoaşterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice diferenţiate. d). o pacientul (sex. în scop paleativ. fără semne de diseminare la distanţă se impune aprecierea markerilor de agresivitate (histopatologici şi tumorali) cu valoare predictivă asupra potenţialului metastatic -atunci când potenţialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluţie lentă. c). în funcţie de grupa de risc -ca regulă generală în oncologie. în boala localizată sau cu extensie loco-regională. metodele terapeutice efectuate. imunoterapia) -decizia terapeutică trebuie să ţina cont şi de efectele secundare asociate în funcţie de starea generală şi potenţialul biologic al pacientului PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE Indicaţiile tratamentului chirurgical în cancer 1. e). tratamentele locale (chirurgia şi radioterapia) sunt susceptibile de a determina singure vindecarea -un potenţial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-hormono. tipul histopatologic. cu intenţie de radicalitate oncologică. vizând ameliorarea calităţii vieţii. determinarea extensiei reale a bolii-rol în stadializare. Rolul profilactic al chirurgiei -este reprezentat de chirurgia de exereză în situaţii cu risc crescut de transformare malignă: 35 . pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor. o actul medical (momentul diagnosticului. bine diferenţiate). gradul de dotare şi experienţa oncologică a terapeuţilor). 4. statusul biologic. 1.-starea generală a pacientului (“statusul de performanţă”) este evaluată cu ajutorul scalei Karnofsky sau Zubrod (WHO)/OMS/ECOG 2. tratarea unor leziuni cu potenţial înalt de transformare malignă-rol profilactic. Factorii iatrogeni -dintre factorii iatrogeni se pot menţiona: precocitatea diagnosticului. 2. tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor. dotarea tehnică şi condiţiile terapeutice.3. 3. C7 TRATAMENTUL CANCERULUI Principii generale ale deciziei terapeutice în cancer -orice decizie terapeutică în cancer este precedată de o etapă de bilanţ global. chirurgia urgenţelor oncologice. care urmăreşte să întrunească elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice. b). vârstă. în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă. f). în scop citoreductiv în formele avansate. cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic. tratamentul tumorilor maligne: a). Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural: -condiţionează acceptarea tratamentului şi participarea pacientului la programul terapeutic 3. biologice şi imagistice -elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea factorilor prognostici caracteristici fiecărui pacient: o tumora malignă (stadiul. g). boli asociate). stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii şi tipului histopatologic de malignitate-rol diagnostic. prima secvenţă terapeutică prezintă o valoare prognostică importantă sub aspectul corectitudinii indicaţiei şi a calităţii aplicării -orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvenţe terapeutice influenţează negativ rezultatul final -pentru tumorile localizate. markerii de agresivitate). corectitudinea tratamentului iniţial şi pluridisciplinar.

Polipoză colonică 3.Condiţii predispozante 1. cavitate peritoneală c). Chirurgia citoreductivă -urmăreşte reducerea volumului tumoral (“debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio. Puncţia biopsie cu ac subţire: -presupune introducerea unui ac subţire la nivelul ţesutului suspect şi aspirarea materialului (celule şi fragmente tisulare) pentru examenul histopatologic -puncţia aspirativă are valoare mare numai în prezenţa unui rezultat pozitiv şi nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativ b). ceea ce face ineficace actul chirurgical izolat. prostatei. această afirmaţie este valabilă însa numai pentru tumorile limitate la organul de origine -deoarece 70% din pacienţi prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională. Rolul terapeutic al chirurgiei -chirurgia ramâne mijlocul terapeutic cel mai important în vindecarea cancerelor. 4. aplicarea unor tratamente adjuvante care să imbunataţească controlul local şi la distanţă al bolii. ficat. sfera ORL.2. astfel încât un rezultat negativ nu exclude prezenţa cancerului în masa tumorală restantă d). -cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficientă pentru diagnosticul majorităţii tipurilor tumorale -se utilizează în diagnosticul tumorilor sânului. uterului. b). Criptorhidrie 2. os şi ţesut moale. chirurgia trebuie integrată într-o strategie multimodală cu asocierea de proceduri terapeutice adjuvante -chirurgia poate fi precedată de radio-şi/sau chimioterapie. Rolul de stadializare (bilanţul preterapeutic) a). Chirurgia radicală a tumorii primare -are ca obiective: 1.şi radioterapiei ulterioare -nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de “boala minimă chirurgicală” -este indicată în tumorile pentru care există metode eficiente de control a leziunilor reziduale. identificarea pacienţilor care pot fi trataţi doar prin metode locale. -metodele locale de tratament trebuie să fie grefate de o morbiditate minimă. Cancer de ovar familial 2. cu inventarierea intraoperatorie a leziunilor şi recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia bolii (faţa inferioară a diafragmului). să nu compromită şansele de vindecare şi să ofere o calitate ridicată vieţii bolnavului -chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi. selectarea metodelor locale de tratament.3. 4. Puncţia biopsie cu ac gros: -presupune obţinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare. Chirurgia metastazelor 36 . -este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi a sarcoamelor osoase -porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru ţesutul afectat. laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl. c). cu extirparea în bloc a tumorii primare şi a ganglionilor regionali sau prin intervenţii limitate care să păstreze la maximum anatomia şi funcţia organului respectiv -opţiunea asupra extinderii intervenţiei chirurgicale (rezecţie radicală cu limfadenectomie loco-regională. secvenţă ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung 4. pentru obţinerea unui echilibru între tratament şi impactul morbidităţii tratamentului asupra calităţii vieţii. Biopsia incizională: -presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic. Biopsia excizională: -presupune îndepartarea completă a formaţiunii tumorale suspecte. Cancer de sân familial 7. laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene. biopsia excizională este de preferat celei incizionale. 3. deoarece extirparea întregii zone asigură ţesut suficient pentru examenul histopatologic 3. astfel încât să nu interfere cu excizia largă impusă de intervenţia chirurgicală definitivă -când este posibil. cancerul ovarian 4. Rolul diagnostic al chirurgiei Neoplazie asociată Testicul Colon Colon Sân Ovar Chirurgie profilactică Orhiopexie Colectomie Colectomie Mastectomie Ooforectomie -constă în obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic -metodele de prelevare a ţesuturilor pentru examenul histopatologic includ: a). intervenţii chirurgicale conservatorii/lărgite) se bazează pe cunoaşterea evoluţiei naturale a bolii şi a posibilităţilor de tratament adjuvant -evidenţierea histopatologică a unor factori de prognostic negativ. permite identificarea bolnavilor la care este indicat tratamentul adjuvant: CT. astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos -biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni mici (2-3cm. Colită ulcerativă 4.1. ca d. celiaci în stadializarea cancerelor esofagiene şi în stabilirea oportunităţii esofagotomiei.e. 2. RT. laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor şi marcarea zonelor care trebuie iradiate prin plasarea de clipsuri radioopace.) putând fi extirpată. vezică urinară.

Radioterapia externă (teleterapia): -sursa de iradiere este plasată la distanţă de volumul tumoral -doza în mediul iradiat depinde de puterea sursei. hemoragice -o intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina durerea. ioni grei. Argon). particule grele: neutroni. c).25MeV. radiaţiile electromagnetice utilizate în practică se clasifică în: a).-ca principiu general. sau când după prima intervenţie chirurgicală nu s-a reuşit extirparea în totalitate a formaţiunii tumorale şi pacientul a urmat tratamente complementare -acest tip de intervenţie a avut succes în cancerele ovariene. fotoni X şi electroni. derivaţii digestive în ocluzii neoplazice. capabile să producă ionizări în materia pe care o traversează -radioterapia se aplică în peste 50% din totalitatea cancerelor. Poloniu) sau artificiale (izotopi radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137). radiaţiile gamma emise de Co60. ocluzia intestinală. cistectomia în tumorile vezicale infectate. radiaţiile X de energie înaltă: 5. : mastectomii de toaletă în cancere de sân ulcerate. protoni. e). protoni. Intervenţiile chirurgicale de tip “second look” (de control) -se referă la intervenţiile de control ce se practică în absenţa semnelor clinice. superficială (Roentgen) între 10-125 keV. radiaţiile X de energie joasă: din ce în ce mai puţin utilizate. -mărimea fizică ce descrie interacţiunea radiaţiei cu materia este nivelul de energie absorbit pe unitatea de masă -aceasta este numită doza absorbită şi este exprimată în joules/kilogram. betatroane şi ciclotroane. produşi în ciclotroane. contribuind la vindecarea a aproximativ 50% din pacienţii cu cancer Surse de radiaţii terapeutice -RI au o energie cuprinsă între zeci de kiloelectroni volţi (keV) şi câţiva megaelectroni volţi (MeV) şi sunt produse prin 2 mecanisme principale: a).5. iar rata de curabilitate creşte dacă se asociază tratamente sistemice eficiente -M1 hepatice şi M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezintă indicaţie chirurgicală -în cazul M1 cerebrale trebuie luate în considerare şi sechelele funcţionale postintervenţie chirurgicală pentru luarea unei decizii. beneficiază de acest tip de intervenţie doar pacienţii cu o singură localizare anatomică metastatică şi la care morbiditatea operatorie este mică -rezecţia M1 pulmonare la pacienţii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacienţi. închiderea fistulelor vezico-vaginale. insuficienţele respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian. produse de acceleratori de electroni. unde în absenţa semnelor clinice de boală s-au descoperit leziuni peritoneale în 50% din cazuri PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI ÎN CANCER -radioterapia antitumorală foloseşte ca agent terapeutic radiaţiile ionizante(RI) -RI sunt radiaţii obţinute prin fluxul particulelor în mişcare. b). 18 si 25 MeV. Chirurgia urgenţelor oncologice -implică tratamentul hemoragiilor.e. perforaţiilor. b). neutroni. Chirurgia paliativă -are ca scop înlăturarea durerii sau a anomaliilor funcţionale şi poate duce la creşterea calităţii vieţii. fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen. dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale.7. electroni produşi în acceleratori de electroni. supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV.e. 10. Chirurgia reconstructivă şi de recuperare -constă în reconstrucţia defectelor anatomice pentru îmbunătăţirea funcţiilor şi pentru efect cosmetic -ex: reconstrucţia sânului după mastectomie. d). biologice şi imagistice de boală -intervenţiile de tip “second look” trebuie deosebite de cazurile în care reintervenţia chirurgicală se practică în prezenţa semnelor clinice sau imagistice de boală. 4. 1 joule/kilogram=1 Gray -în raport cu nivelul de energie. perforaţiile în cancerele digestive sau chirurgia de decompresie în cazul cancerelor care invadeaza SNC şi care ajută la păstrarea funcţiilor cerebrale 4. pi-mezoni. hemoragia. drenajul abceselor. în instalaţii de tipul cobaltotroanelor. • radiaţii corpusculare: electroni. -RI se clasifică în: • radiaţii electromagnetice: a). ortovoltaj între 125-400 keV. neutroni. b). exprimată prin debitul fasciculului şi de energia acestuia. radiaţii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu.4. infecţia 4.6. b). suprainfectate. ca d. acceleratori liniari. accelerarea artificială a particulelor corpusculare: protoni. -principalele particule iradiante utilizate în radioterapie sunt: a). particule alfa sau nuclee atomice (Heliu. Modalităţi tehnice de radioterapie 1. reconstrucţii osoase 4. izotop artificial radioactiv cu o energie de 1. reconstrucţii cervico-faciale în chirurgia ORL. măsurată în keV sau MeV care determină puterea de pătrundere în profunzime -debitul radiaţiei scade invers proporţional cu pătratul distanţei faţă de sursă 37 . fără a influenţa supravieţuirea -d. dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali în electroni şi fotoni. c).

Brahiterapia (curieterapia): -constă în utilizarea unor surse radioactive plasate fie în ţesutul ţintă (curieterapia interstiţială sau endocurieterapia). 2. Gradul de oxigenare al ţesuturilor: Celulele în hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile. (c). (b). gamma) este mai mică faţă de radiaţiile corpusculare (neutroni. Iod 131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene 4. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa imediată a radioterapiei: la doze egale. iar pierderea răspunsului apoptotic se corelează cu progresia tumorală -cel mai important factor care influenţează efectele biologice ale radiaţiilor este oxigenul -un mediu bine oxigenat accentuează efectele iradierii. denumite leziuni subletale şi rupturile duble. prost vascularizate -se presupune că oxigenul favorizează menţinerea unui status înalt reactiv al radicalilor liberi. prezintă răspuns scăzut apoptotic la acţiunea radiaţiilor. minimă în faza S (de replicare a DNA) şi intermediară în faza G1 (postmitotică). Ciclul celular: Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (premitotică). ci cu ocazia primei mitoze sau după un număr de diviziuni celulare. în care datorită rupturilor DNA apar dificultăţi în repartizarea egală a cromatinei între celulele fiice. iar celulele aflate în faza S a ciclului celular sunt rezistente -există o relaţie de proporţionalitate directă între radiocurabilitate şi capacitatea de reparare a leziunilor potenţial letale -celulele cu capacitate crescută de reparare a leziunilor letale. debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min. Fracţionarea în mai multe sedinţe permite o reparare parţială a leziunilor subletale produse de fiecare expunere. hidroxil) -cele mai importante leziuni produse de radiaţii sunt rupturile simple. acceleratoare liniare: produc radiaţii X şi electroni de energii înalte. 4.5-5 cGy/min. în urma acţiunii radicalilor liberi reactivi rezultaţi prin radioliza apei (radicali oxigen. aparate de radioterapie superficială ce furnizeaza raze X de energie joasă. reacţiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cât etalarea este mai lungă. secundar inducerii apoptozei de către radiaţii -răspunsul tumoral la radiaţii este heterogen. Debitul dozei: Reprezintă doza administrată pe unitatea de timp şi este exprimată în cGy/min. col uterin. alfa). Factorul timp: Orice iradiere se defineşte prin: a). utilizate în special în tratamentul tumorilor cutanate. ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorită mecanismelor eficace de reparare. cu doze mari de radiaţii şi cu iradierea minimă a ţesuturilor vecine -radioterapia conformaţională: utilizează fascicule multiple. care intereseaza ambele catene DNA. exprimată în zilele de la debutul până la sfârşitul radioterapiei. gamma) şi mai mare pentru cele corpusculare (neutroni. în sensul că cele mai sensibile la efectele radiaţiilor sunt celulele aflate în fazele G2 şi M. Radioterapia cu izotopi (metabolică): -utilizarea radioizotopilor în radioterapie se bazează pe fixarea selectivă a acestora în ţesutul tumoral -dezintegrarea izotopilor este urmată de eliberarea de radiaţii -ex. în funcţie mai ales de volumul tumoral. b). Temperatura: O creştere a temperaturii inhibă fenomenul de reparare a leziunilor subletale şi creşte sensibilitatea celulelor anoxice. iar etalarea dozei favorizează reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea acestora în zonele bine oxigenate. 38 . Oxigenarea unei celule este invers proporţională cu distanţa ce o separa de capilarul său nutritiv. radiaţiile de energie înaltă prezintă aceleaşi indicaţii ca şi cele de cobalt. particule alfa) -principala ţintă a radiaţiilor ionizante este DNA -leziunile pot fi produse direct. ceea ce duce la moarte celulară -unele celulele pot muri înaintea mitozei.). În tumori există o oxigenare neomogenă datorită anarhiei vasculare. cu apariţia cromozomilor anormali. Doza totală exprimată în Gray (Gy): cantitatea de energie absorbită de mediul iradiant. aparate de energie înaltă: cobaltotron cu radiaţii gama de energie înaltă. moartea celulară nu apare imediat. Tehnici noi de radioterapie: -radioterapia stereotactică: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri. Etalarea. denumite leziuni letale .: administrarea intravenoasă de Stronţiu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată. combinându-se cu radicalii liberi şi formând molecule hiperoxigenate. 5.-teleterapia utilizează: (a).) este utilizată în curieterapie. fenomen denumit moarte mitotica sau “moarte intârziată” -celula işi continuă existenţa aparent normal pâna în momentul mitozei. Oxigenul prezent în celule în momentul iradierii creşte efectul acesteia. colimate computerizat adaptate la volume-ţintă neregulate. cu producerea de leziuni letale DNA Factorii ce influenţeaza efectul biologic al radiaţiilor ionizante 1. curieterapia nu este fracţionată şi furnizează o iradiere continuă -în funcţie de indicaţii se administrează doze de 45-70 Gy în 4-7 zile -brahiterapia se utilizează în tumori de dimensiuni mici: cutanate. care pot fi reparate. tumori bronşice sau esofagiene pentru care curieterapia completează tratamentele uzuale 3. ceea ce explică radiorezistenţa ţesuturilor hipoxice. Iradierea cu debit scăzut (0. Procentajul celulelor hipoxice în ansamblul tumoral variază între 1-50%. 6. cancer mamar dupa tratament conservator. telecobaltoterapia permite iradierea majorităţii tumorilor solide. vezica urinară. Etalarea clasică a unui tratament radioterapic constă în administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 săptamâni (5 şedinţe de câte 2 Gy/săptamâna). Asocierea hipertermiei localizate de 42-43ºC unei radioterapii concomitente externe sau interstiţiale este în curs de experimentare pentru tumorile superficiale. Calitatea radiaţiilor ionizante: Puterea de ionizare este mai mică pentru radiaţiile electromagnetice (fotoni. Hipoxia constituie un factor important de radiorezistenţă. sau în contact cu corpul (curieterapia de contact) şi în cavităţile existente (curieterapia intracavitară) -sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192 -spre deosebire de radioterapia externă. 2. Aceasta antrenează o protecţie a celulelor sănătoase. care reprezintă durata totală a radioterapiei. În radioterapia externă. 3. sfera ORL. care permit creşterea dozelor fără creşterea semnificativă a complicaţiilor tardive Efectele biologice ale radiaţiilor -efectele biologice sunt cu atât mai importante cu cât numărul de ionizări produse este mai mare -puterea de ionizare a radiaţiilor electromagnetice (fotoni. care de obicei nu mai pot fi reparate şi induc moartea celulară -în general. prin degradarea DNA de către radiaţii sau indirect.

(b).. Radioterapia curativă -urmareşte vindecarea pacientului prin eradicarea definitivă a tumorii maligne -poate fi: exclusivă. volumul iradiat şi organul iradiat -se instalează ca urmare a reacţiilor subacute. Tumorile considerate clasic radiorezistente sunt: sarcoamele adultului. complementară chirurgiei şi preventivă (profilactică) -radioterapia citoreductivă poate converti la operabilitate tumori iniţial fără indicaţie chirurgicală: cancere de sân. caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile faţă de cele infiltrative). decompresivă:în metastaze cerebrale sau medulare. (d).e. Locul radioterapiei în strategia terapeutică 1. reacţiile acute sunt absente. ficat-hepatită. anorexie. moartea celulelor parenchimatoase devine rapid manifestă -efectele acute depind de balanţa dintre celulele care mor şi cele care proliferează şi de obicei sunt tranzitorii.O. hemostatică: în hematuriile sau metroragiile dificil de controlat. leucemii acute. Efectele secundare ale radiaţiilor -deoarece efectul iradierii devine manifest în momentul diviziunii celulare. M. etc. precum şi depleţia celulelor parenchimatoase şi înlocuirea lor cu ţesut conjunctiv -tratamentele complicaţiilor tardive postradice sunt puţin eficace -ex. tegumentele. complicaţiile tardive: -survin la minim 4-6 luni pâna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei. osteosarcoamele. dar sechelele şi complicaţiile tardive se datorează leziunilor stromei conjunctivo-vasculare -modificările tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv. ţesuturile de reproducere şi majoritatea glandelor exocrine -indexul mitotic fiind crescut. fibroză. cristalin-cataractă. greţuri 2.e. radiorezistente -ţesuturile cu activitate mitotică absentă (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind rezistente la radiaţii -aceste ţesuturi prezintă însă o stroma conjunctivo-vasculară de susţinere. radioterapia encefalului în leucemiile acute limfoblastice şi cancerele pulmonare microcelulare. -o categorie particulară de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene şi radioterapia este implicată în geneza unor cancere secundare ce survin după ani de la iradiere (d. pot fi explicate prin eliberarea de citokine de tipul TNF-alfa -efectele secundare ale radiaţiilor se clasifică în acute (precoce) şi tardive: 1. nefrite radice. melanoamele. rect -radioterapia profilactică are scopul de a impiedica o recidiva locală sau apariţia metastazelor prin distrugerea focarelor microtumorale (d. fanere (alopecie) -efectele sunt în întregime reversibile la 2-3 săptămâni de la oprirea radioterapiei -medicaţia simptomatică este adesea eficace -toxicitatea generală se manifestă la începutul radioterapiei prin astenie. dureri abdominale. Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze curative de radioterapie fără a determina leziuni importante ale ţesuturilor normale şi depinde de volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari). ţesuturile cu activitate proliferativă intensă sunt considerate radiosensibile. col uterin. retină-retinopatie. cancerele colului uterin). tesut hematopoetic (anemie. chiar la mulţi ani de la iradiere -multe din efectele radiaţiilor asupra ţesuturilor tumorale şi normale şi în special efectele la distanţă faţă de zona iradiată. vomă). Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea: Radiosensibilitatea semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la radioterapie (d. glanda salivara-xerostomie. reducerea aportului nutritiv are ca rezultat scăderea capacităţii funcţionale şi a numărului total de celule parenchimatoase active -numeroase ţesuturi necesită proliferare celulară continuă pentru menţinerea funcţiilor şi demonstrează un efect prompt la acţiunea radiaţiilor. accentuându-se pe măsura trecerii timpului -susceptibilitatea ţesuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explică prin insuficienţa progresivă a microvascularizaţiei asociată fenomenelor fiziologice de senescenţă. efectele radiaţiilor apar tardiv şi depind de leziunile induse în celulele care proliferarează şi de rezerva funcţională a ţesutului respectiv -şi în acest caz reacţiile acute sunt absente. -datorită acestui fapt.) -mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările induse în stroma vasculo-conjunctivă. cefalee. insuficienţe de organ (fibroze pulmonare. orice infecţie sau traumatism poate declanşa o radionecroza tardivă. radioterapia postoperatorie după exereza tumorii primitive şi/sau disecţie ganglionară pozitivă în cancerele mamare) 2. etc. sunt mult mai grave şi depind de fracţionarea dozei. neutropenie. fistule.7. ulceraţie. cu perturbări trofice.: creier-necroză. pancitopenie). eritem cutanat). mucoasa gastrointestinală. mielite radice. dar apar sechele şi complicaţii tardive prin lezarea reţelei vasculare şi a ţesutului conjunctiv de susţinere -leziunile endoteliului vascular şi ale ţesutului conjunctiv duc la apariţia fibrozei cu dezvoltarea unei insuficienţe circulatorii locale progresive. Radioterapia paleativă: -are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome şi imbunătăţirea calităţii vieţii şi poate fi: (a). iar cele cu activitate mitotică redusă sau absentă. antalgică: în metastazele osoase. etc. specifice fiecărui organ sau ţesut şi care culminează cu variate grade de necroză. în care celulele stromale se divid şi care determină răspunsul ţesutului respectiv la radiaţii -din acest motiv. mucoasa digestivă (diaree. Radioterapia şi chirurgia 39 . tipul histologic.e. citoreductivă şi de confort la pacienţii vârstnici (blocuri ganglionare compresive). citoreductivă. aplazie medulară. inimă-pericardită. (c). complicaţiile acute: -apar simultan cu radioterapia şi privesc în special ţesuturile cu rată de diviziune rapidă: mucoasa orofaringiană (mucită. datorită înlocuirii rapide a celulelor distruse -în ţesuturile cu rată scazută de proliferare. d.e. limfoame. limfoame) Indicaţiile generale ale radioterapiei 1.

• sistemice – chimioterapia. inoperabile la debut. citostaticele exercită efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de multiplicare precum măduva osoasă. activitatea acestora fiind mai crescută în anumite faze ale ciclului -majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii 1. celule germinale sau celulele mucoaselor. celule tumorale care pot fi dislocate în timpul intervenţiei chirurgicale şi care. radioterapia reduce volumul tumoral.sau post-operator a). antibioticele antitumorale şi citostatice diverse -unele citostatice din această categorie nu sunt în întregime fazo-nespecifice şi prezintă activitate mai crescută într-o fază sau alta a ciclului celular 1. Radioterapia si chimioterapia -combinarea celor două metode în diferite secvenţe are scop scăderea riscului de recăderi locale. eficace în ciclul celular. distrugând un număr limitat de celule tumorale după o expunere de scurtă durată. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a celulelor normale şi maligne. chirurgia este limitată de necesitatea de conservarea a ţesuturilor adiacente normale. 1. Majoritatea citostaticelor actuale îşi exercită efectele asupra multiplicării celulare şi a creşterii tumorale.2.1. Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este prevenirea multiplicării. Citostatice fazo-specifice -citostaticele active împotriva celulelor într-o anumită fază a ciclului celular sunt numite fazo-specifice -acţiunea lor este redusă după o singură administrare. CINETICA CELULARǍ ŞI SPECIFICITATEA DE CICLU A CITOSTATICELOR -obiectivul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaţia tumorală -citostaticele sunt mult mai eficace asupra tumorilor cu rată rapidă de creştere. care sunt mult mai responsive la chimioterapie (CHT) -agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor în ciclul celular.-răspunsul la radioterapie este favorabil în periferia tumorii şi de obicei limitat în centrul tumorii. convertindu-le la operabilitate b). dar care nu sunt dependente de o anumită fază a ciclului celular se numesc ciclodependente fazo-nespecifice -acest grup cuprinde majoritatea agenţilor alkilanţi. în care pot rămâne relicvate tumorale microscopice -ţinând cont de limitele celor două metode este logică asocierea radio-chirurgicală în tratamentul local al tumorilor -radioterapia poate fi efectuată pre. cu specificitate anti-tumorală cuplaţi cu nuclei radioactivi (particule alfa) C8 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN CANCER În neoplazii există două mari categorii de tratamente: • loco-regionale – chirurgia şi radioterapia. tratamentele biologice cu modificatori biologici ai răspunsului imun şi terapia genică. Citostatice ciclo-nespecifice -citostaticele ciclo-nespecifice par să fie mai eficace când celulele maligne sunt în ciclu sau în afara lui (Go) 40 . Radioterapia şi imunoterapia -utilizează Ac. ulterior pot însămânţa -în cazul tumorilor de dimensiuni mari. Citostatice cu acţiune ciclo-dependentă -citostaticele ciclo-dependente. unde există un număr mare de celule aflate în condiţii hipoxice -în contrast.3. radioterapia preoperatorie: -are ca scop reducerea numărului de celule tumorale viabile şi a extinderii anatomice pre-operatorii a tumorii -reduce riscul contaminării plăgii cu celule tumorale şi reduce teoretic riscul metastazării în timpul manipulării chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor tumorale aflate în periferia planurilor de rezecţie. invadării şi metastazării celulelor maligne. eradicarea micrometastazelor şi scăderea riscului de diseminări sistemice 3. deoarece afectează numai celulele în fazele sensibile ale ciclului celular -o doză crescută nu distruge mai multe celule -cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliţilor şi cele cu acţiune pe fusul de diviziune -pentru a distruge mai multe celule este necesară o expunere prelungită sau doze repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui număr mai mare de celule în fazele sensibile ale ciclului celular 1. hormonoterapia.radioterapia postoperatorie: -este indicată în cazul existentei bolii reziduale microscopice după intervenţia chirurgicală şi în cazul unui risc crescut de recăderi locale după intervenţia chirurgicală 2.

(d). fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza DNA şi RNA -antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo-specifici) şi mai puţin activi în faza Go -ca urmare. Carboplatin. inhibă topoizomeraza II. Alcaloizi de Vinca. inhibând funcţiile acestuia Ex. : Cisplatin. acest complex blochează sinteza DNA şi ciclul celular este oprit în faza G1.Agenţi anti-angiogenezici: inhibă creşterea tumorală. Docetaxel. aceste citostatice sunt mai eficace în tumorile cu o rată înaltă de creştere -spre deosebire de agenţii alchilanţi. Agenţi alkilanţi -sunt substanţe ce conţin grupe alkil care sunt capabile să formeze legături covalente cu DNA celular -agenţii alkilanţi sunt chimioterapice specifice de ciclul celular.2. Gemcitabina. Principalul efect advers este reprezentat de toxicitatea pulmonară care se manifestă prin tuse. junghi toracic. Agenţi care interacţionează cu topoizomeraza (a). acţionează prin intercalarea DNA şi inhibarea activităţii topoizomerazei II. au rol important în remodelarea ţesutului normal dar intervin şi în invazia celulelor neoplazice în ţesuturile adiacente prin dizolvarea matricei ţesutului sănătos.Derivaţi din epipodofilotoxine: sunt extracte naturale din Podophyllum peltatum (matragună).Antibiotice care interferă cu transcripţia: Antraciclinele (Doxorubicina. 2. : Irinotecan.Antibiotice radiomimetice: Bleomicina este un antibiotic radiomimetic sintetizat din fungul Streptomyces verticullus. Oxaliplatin. (e). 41 . citostaticele din această grupă au o acţiune similară cu cea a radiaţiilor ionizante.5. Agenţi antitumorali diverşi (a). (c). 2. (c).1. determinând o alterare a functionalităţii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei ce determină moartea celulară -se clasifică în: (a). antimetaboliţii determină rar o mielosupresie severă prelungită şi nu cresc riscul de malignitate secundară Ex. Topotecan. Ex. 2. ambele modalităţi fiind eficace independent de prezenţa sau nu a celulelor în ciclul de diviziune -citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar) şi Nitrozureele 2.Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compuşi endogeni care controlează proliferarea şi diferenţierea celulară. febra. toxicitatea majoră este reprezentată de efectele cardiotoxice acute şi cronice dependente de doză şi mielosupresie. Taxanii: Paclitaxel. : (a). determinând o oxidare spontană cu formarea de radicali liberi de oxigen.şi bicatenare în DNA.Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurtează cu fiecare diziviune celulară în toate celulele somatice şi posibil în unele celule stem. II. care conţin în molecula lor un atom de platină -acţionează prin legarea de DNA. stabilizând complexele DNA-topoizomeraza II.: Ciclofosfamida. enzimă specializată în adiţia de secvenţe înalt repetitive la capetele cromozomilor. acţionând în toate fazele acestuia -agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă ce poate fi combatută cu ajutorul factorilor de creştere hematopoetici (G-CSF. antagonişti ai acidului folic: Methotrexat. Epirubicina).Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm mamar care supraexprimă HER2/neu. iar imagistic prin apariţia unor opacităţi liniare sau nodulare care pot conflua. precum şi în promovarea angiogenezei şi progresiei. dar nu şi în celulele germinale. se intercalează în DNA.4. Ex.-în acest caz.6. Melfalan. în cazuri grave poate apare fibroza pulmonară progresivă pâna la forma letală. 2. (b).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile de a distruge matricea extracelulară şi membrana bazală.Antibiotice antineoplazice: I. inhibând angiogeneza prin inhibarea proliferării celulelor endoteliale.Analogi ai Camptothecinului: sunt substanţe chimice de semisinteză derivaţi din alcaloizii campthotecin. Clorambucil. (b). Vinblastina. GM-CSF) -determină sterilitate mai accentuată la sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeni Ex. Rituximab este utilizat în tratamentul LMNH cu celule B şi este direcţionat împotriva antigenului CD20 de pe suprafaţa celulelor B maligne sau normale. acest fapt se datorează exprimării de către celulele germinale a telomerazei. (b). ceea ce duce la moartea celulei. determinând împiedicarea formării dublului helix şi replicarea DNA. Acţiunea lor se manifestă prin formarea de legături covalente cu topoizomeraza I. Antimetaboliţi -componenţii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliţii implicaţi în sinteza DNA si RNA şi exercită efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii normali. date recente sugerează că imortalizarea celulelor somatice implică reactivarea telomerazei. analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil. sunt antibiotice citotoxice descoperite în speciile de fungi Streptomyces percetus. ceea ce duce la apariţia de rupturi mono. obţinuţi din scoarţa arborelui ornamental Camptotheca acuminata. analogi ai purinelor: Azathioprina. Fludarabin fosfat. : Etoposid. Complexe de platină -sunt substanţe chimice cu proprietăţi citotoxice. precursorii DNA si RNA.3. (b). 2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR -Citostaticele se clasifică pe baza mecanismelor de acţiune şi originii lor biochimice în: 2. Prin inducerea diferenţierii determină scăderea capacităţii de proliferare celulară. Agenţi antimicrotubuli -sunt un grup de citostatice cu acţiune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune. inhibitorii de telomeraza acţionează selectiv asupra celulelor ţintă tumorale inducându-le senescenţa sau apoptoza. derivaţi din planta Vinca Rosea: Vincristina. (c).

imagistice şi biologice pentru un interval minim de 4 săptămâni. GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe şi a eritropoetinei pentru anemia postchimioterapie 5. terapia fiind în această situaţie ineficientă -reducerea dozei şi a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezintă unele din principalele motive ale ineficienţei tratamentului la bolnavii oncologici 4. Remisiunea completă (RC): dispariţia completă a tuturor semnelor clinice. timpului de menţinere a remisiunii bolii(supravieţuirea fără semne de boală) şi timpului total de supravieţuire -cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor după CHT se face prin aprecierea răspunsului tumorii la tratament (în general după minimum 2 cicluri de CHT) -aceste răspunsuri pot fi: 1. Toxicitatea hematologică -este cea mai frecventă dintre toxicităţi. Boală evolutivă (BE): creşterea cu peste 25% a leziunilor sau apariţia de noi leziuni neidentificate anterior. iar granulocitele de 4-5 zile -primul efect care se observă în sângele periferic este scăderea numărului de leucocite. faţă de cel care produce remisiune parţială. cu o toxicitate minimă pentru gazdă. intervalele de administrare trebuie respectate. c). care apare începând cu ziua a-3-a. măduva hematogenă). de ritmul de administrare (săptămânal sau la interval de 3 săptămâni). a factorilor de creştere (G-CSF. iar tratamentul trebuie continuat pentru eradicarea micrometastazelor. -în cazul administrării la intervale prea scurte va apare o scădere a numărului de celule tumorale. să prevină/întârzie apariţia unor noi linii celulare rezistente la tratament. Toxicitatea digestivă -se manifestă prin: greaţă şi vărsături. intervalul dintre cicluri trebuie să fie cât mai scurt posibil. b). -alegerea unei scheme de CHT este condusă de următoarele principii: a).2. dar şi a numărului de celule normale. să determine un efect tumoricid maxim. constipaţie. toxicitate mucoasă (xerostomie. necroza cordajelor tendinoase şi a 42 . în timp ce între zilele 14-18 se înregistrează valorile cele mai scăzute.3. să acopere un număr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaţie tumorală heterogenă. astfel încât aceasta să nu se suprapună pe toxicitatea celorlalte citostatice utilizate în combinaţie. tulburări funcţionale -administrarea la intervale mai mari decât cel optim. trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de acţiune pentru a obţine efecte aditive asupra tumorii şi pentru a preveni instalarea chimiorezistenţei. între doi agenţi este preferat cel care produce remisiune completă. citostaticele trebuie utilizate în doza maximă tolerată şi în combinaţia optimă. cu scăderea numărului de celule sangvine circulante -eritrocitele au o durată de viaţă de 120 zile. până la câteva zile de la administrare şi sunt în general reversibile 5. deşi acest criteriu de selectare largeşte sfera reacţiilor adverse. fiecare citostatic utilizat în combinaţie trebuie să aibă singur eficienţă maximă demonstrată asupra tipului respectiv de tumoră. acută -cardiotoxicitatea este un efect secundar important care apare mai ales după utilizarea antraciclinelor şi depinde de doza cumulativă. dar nu şi a celor tumorale. hemoragii. între cicluri trebuie lăsat un interval liber de 21-28 zile -scăderea trombocitelor poate apare între zilele 10-14 de la începutul tratamentului citostatic -scăderea numărului de eritrocite se observă după 6-8 săptămâni de la tratament -prognosticul aplaziilor medulare severe după CHT a fost ameliorat de utilizarea antibioticelor cu spectru larg în neutropeniile febrile. b). de doza administrată de fiecare dată şi de prezenţa antecedentelor cardiovasculare (se poate precipita apariţia unei insuficienţe cardiace congestive) -manifestările cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de tahicardie pe fondul cărora se suprapun extrasistole polimorfe. daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleaşi clase. 4. EFECTELE TOXICE ALE MEDICAŢIEI CITOSTATICE -toxicitatea citostatică poate fi acută şi cronică -manifestările acute sunt cele care se observă imediat după administrarea unui produs. trombocitele de 8-10 zile. e). EVALUAREA RǍSPUNSULUI OBIECTIV LA CHIMIOTERAPIE -evaluarea rezultatelor la tratamentul chimioterapic se face în termenii răspunsului la tratament. c). Remisiunea parţială (RU): descreşterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% şi fără apariţia de noi leziuni. care nu mai au posibilitatea să se refacă în timp util după efectul citotoxic indus cu apariţia de anemie. Toxicitatea cardiacă -toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi mai rar. 3. esofagită. diaree. pentru fiecare citostatic din asociere.1. determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiaşi organ/sistem şi permite ca intensitatea dozei utilizate să fie maximă. instalarea sau agravarea unei insuficienţe cardiace. care prezintă aceeaşi eficienţă. selectarea unui singur agent trebuie făcută pe baza toxicităţii. pentru a putea permite refacerea celulelor normale (d. este legată de utilizarea majorităţii claselor de citostatice şi afectează toate liniile hematopoetice -citostaticele au efect asupra populaţiei celulelor stem aflate în diviziune: diviziunea celulară este rapidă. 2. Boală staţionară (BS): reducerea cu mai puţin de 50% a dimensiunilor tumorii. d). PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR -polichimioterapia trebuie să îndeplinească 3 obiective importante ce nu pot fi obţinute prin monochimioterapie: a). minimalizează riscul reacţiilor severe/letale.3. creşterea cu mai puţin de 25% a leziunilor existente. alterarea gustului) -antiemeticele antiserotoninergice(anti-H3) de tip Ondasetron si Granisetron controlează emeza în peste 75% din cazuri 5. pentru un interval minim de 4 săptămâni.e. tulburări de ritm şi conducere. urmate de perioada de refacere care durează din ziua 21 până în ziua 28 -astfel. permite celulelor tumorale să recupereze pierderea celulară produsă de chimioterapie. nu echivalează cu vindecarea. cu dedublare în 15-24h -efectul se manifestă prin epuizarea populaţiei proliferative de celule stem. 5. alungirea intervalului QT.

(d).1.8. cancerele testiculare non-seminomatoase. medicaţia uroprotectoare este Mesna (Uromitexan) 5. modificări în pigmentarea cutanată. modificând fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (<40% faţă de normal sau scădere cu mai mult de 15% faţă de nivelul preterapeutic) -Dexrazoxanul este folosit ca agent protector pentru cardiotoxicitatea indusă de antracicline. fotosensibilizare (eritem.6. patologic se caracterizează prin obliterare netrombotică a venelor intrahepatice. Toxicitatea dermatologică -include: alopecie. ascită. indiferent de stadiu. unele cancere ale copilului: neuroblastomul. CHT poate fi: 6. (b). Toxicitatea hepatică -constă în creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice până la necroză celulară şi ciroză -dublarea valorilor serice ale LDH. Toxicitatea neurologică -neurotoxicitatea este observată după administrarea de MTX simultan cu radioterapia şi constă în atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă -toxicitatea neurologică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca şi pot apare manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudoocluzive -administrarea intratecală de MTX poate determina apariţia arahnoiditei -administrarea de 5-FU în doze mari poate duce la apariţia de sindrom cerebelos 6. -cea mai frecventă toxicitate pulmonară poate surveni dupa Bleomicin şi se caracterizează histologic prin apariţia de leziuni interstiţiale cu exudate fibroase. Chimioterapia adjuvantă 43 . dar trebuie urmărit a nu se depaşi doza cumulativă maximă de antracicline -Ciclofosfamida şi 5-fluorouracilul pot determina necroză cardiacă acută (foarte rară) când sunt utilizate în doze crescute 5. (f). FAL şi transaminaze impune reducerea dozelor cu 50% -nu există tratament specific în cazul tulburărilor hepatice consecutive chimioterapiei. descuamare) 5. edem. limfoamele maligne Hodgkin şi non-Hodgkin. foliculite. reacţii alergice. Toxicitatea germinală -unele citostatice determină alterarea funcţiilor de reproducere mai ales la bărbaţi -alchilanţii sunt cel mai frecvent implicaţi în azospermie şi amenoree secundară -la femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentului -Mecloretamina determină sterilitate la pacienţii trataţi pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP -recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care fost instituit tratamentul citostatic -la femeia tânară reversibilitatea apare în peste 50% din cazuri -la bărbaţi sterilitatea poate atinge 100% 5. Chimioterapia iniţială (de inducţie) -este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile. vezicule. proliferare atipică de celule epiteliale alveolare şi metaplazie epidermoidă a bronhiilor terminale. mielomul multiplu. icter 5. sarcomul Ewing. Toxicitatea pulmonară -efectele acute pulmonare sunt posibile după MTX prin apariţia unor pneumopatii interstiţiale acute alergice.9.2. se recomandă reducerea dozei agentului citotoxic implicat în generarea acestora. cancerele pulmonare cu celulă mică. coriocarcinomul placentar. ROLUL CHIMIOTERAPIEI ÎN TRATAMENTUL MULTIMODAL -după locul pe care îl ocupă în secvenţa terapeutică. modificări care duc în final la fibroză interstiţială extensivă 5.4. (e).miocardului. în funcţie de gradul afectării hepatice şi de beneficiul terapeutic -boala veno-ocluzivă poate surveni după doze înalte de CHT. (c). necroză locală.7. în timp ce celelalte modalităţi terapeutice loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) au un rol ocazional -principalele indicatii ale CHT iniţiale sunt: (a). rabdomiosarcomul. hepatomegalie. iar tabloul clinic include dureri abdominale în etajul superior. 6. Toxicitatea renală -în general majoritatea citostaticelor ce determină leziuni toxice renale provoacă şi injurii la nivelul tubilor renali -citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul(CDDP) care determină leziuni atât la nivelul tubilor proximali cât şi distali -metodele de reducere a toxicităţii la CDDP includ o hidratare energică cu ser fiziologic (2-3l în 8-12h) -Ciclofosfamida şi Ifosfamida sunt asociate cu apariţia cistitei hemoragice la circa 10% din pacienţi după terapia cu doze uzuale.5.

(c). sisteme de transport şi proteine ţintă similare. pleura. recombinarea şi transcripţia DNA -catalizează apariţia tranzitorie de rupturi DNA şi stimulează apoi refacerea lanţurilor DNA -citostaticele specifice(antraciclinele. rinichi. 7. (b).2. Creşterea reparării leziunilor induse de citostatic la nivelul DNA. acţiunea asupra micrometastazelor.3.. presupuse ca deja existente la momentul diagnosticului. pericard. alterarea mecanismelor intracelulare de transport. amplificări. Scăderea acumulării intracelulare a citostaticului prin: (a). la clase multiple. Creşterea relativă a sensibilităţii ţesuturilor normale (toxicitate) -în general. (c). 7. 6. scăderea influxului. creşterea efluxului. creier şi are rol în eliminarea toxinelor exogene sau metaboliţii endogeni din interiorul celulei -în celulele maligne P-170 creşte efluxul citostaticelor din celula tumorală -expresia cea mai mare a P-170 apare în tumorile ţesuturilor care exprimă în mod normal această proteină. MDR2/MDR3 -P-170 este normal exprimată de celulele mucoasei colonului şi intestinului subţire. peritoneu). împiedicând refacerea lanţurilor DNA cu apariţia rupturilor letale -rezistenţa este indusă de modificări calitative şi cantitative(descreşterea nivelelor) ale enzimei 7. 3. cu mecanisme alternative de citotoxicitate -d. 2. 7. 8. 5. de novo -expresia genei MDR1 reprezintă unul din cele mai importante mecanisme ale rezistenţei dobândite la citostatice -citostaticele în relaţie cu rezistenţa mediată de MDR1 includ: antraciclinele. Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor activi.3. Bariere farmacologice şi anatomice (sanctuării tumorale: LCR. membranei celulare. mutaţii. scopul principal al CHT adjuvante îl reprezintă supravieţuirea fără boală şi este indicată în programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare 6. 4. preoperatorie) -precede tratamentul loco-regional şi este recomandată tumorilor local-avansate unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut -avantajele CHT primare sunt: (a).e. Rezistenţa multidrog/pleiotropică mediată de MDR-1 -este o rezistenţă încrucişată. (b). proteinelor. permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor loco-regionale (reconvertirea chirurgicală). celulele rezistente îşi menţin sensibilitatea la citostatice din clase diferite. de novo sau dobândită -se datorează activării unui sistem de excreţie membranarţ legat de proteina p-170 -celulele rezistente la citostatice prezintă nivele crescute de p-170 -P-170 este codificată de o familie de gene numite mdr (Multidrug Resistance): MDR1. (b). Chimioterapie primară ( neoadjuvantă. Rezistenţa la apoptoză -citotoxicitatea se datorează în parte. rămân rezistente la alte clase. translaţiei. chiar în absenţa unui tratament citostatic -expresia crescută a P-170 apare în recidive tumorale şi recăderi şi în general se asociază cu un prognostic prost şi un răspuns deficitar la tratament 7. deleţii DNA. în ciuda defectelor genetice severe. cum sunt antraciclinele -excepţia o constituie apariţia rezistenţei încrucişate. ficat. Scăderea activării citostaticului sau a metaboliţilor activi. Mecanisme legate de topoizomeraza II -topoizomeraza este o enzimă esenţială pentru replicarea.-presupune administrarea citostaticelor după ce tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică (chirurgia şi/sau radioterapia) -deoarece răspunsul local a fost obţinut printr-o altă modalitate terapeutică. iar lipsa de răspuns la tratament al aceastor tumori este o formă de rezistenţă intrinsecă. epipodofilotoxinele şi agenţii antimicrotubuli -gena MDR poate fi activată şi prin carcinogeneză. suprarenală. MECANISMELE CHIMIOREZISTENŢEI 1. va creşte frecvenţa mutaţiilor genice ce vor conduce la progresie tumorală accelerată -în momentul în care apoptoza este blocată nici un citostatic sau asociaţii citostatice în orice doză nu pot determina eradicarea completă a celulelor maligne 44 . Alterarea cantitativă sau calitativă a proteinelor ţintă. reducerea riscului de diseminare la distanţă a tumorii. epipodofilotoxinele) stabilizează complexele DNA-topoizomeraza.1. capacităţii de a induce apoptoza -afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezistenţă la tratamentul citostatic -inactivarea genei supresoare p53 care joacă un rol major în inducerea apoptozei prezintă o mare importanţă -studiile sugerează că p53 deficientă sau anormală se asociază cu rezistenţă tumorală la tratamentele citotoxice -atunci când celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza şi continuă să se dividă. alterarea transcripţiei. celulele rezistente la agenţii alchilanţi sau antifolaţi. Alterarea expresiei genice: (a). progresia tumorală şi instabilitatea genetică conduce la instalarea fenotipului MDR. aparent fără similarităţi structurale/funcţionale şi la care pacienţii nu au fost expuşi în cursul tratamentului -studiile arată ca în acest caz citostaticele folosesc căi metabolice comune.

Progestativele: -modul de acţiune include o acţiune directă asupra axului hipotalamo-hipofizar cu inhibarea prohormonilor gonadotropi hipofizari şi o acţiune directă de inhibare a proliferării celulare -progestativele. testicul) prin tratament chirurgical. medicamentos sau radioterapie a). prin proces de degradare accelerată a receptorilor) -după administrarea continuă.1. orhiectomie) sau aditive -chirurgia ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovariectomie) şi prostatice (orhiectomie) -alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt proceduri abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace -răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala -aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii 1. vărsături în primele două săptămâni de la administrare. edeme -administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometriale e). endometriale şi unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice -progestativele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomatică b). AVC. tumori neuroendocrine şi tiroidiene -celula normală dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali -cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii. orhiectomia – este utilizată în cancerul de prostată. muşchi. hipercalcemie. în primele două săptămâni de tratament are loc o creştere a secreţiei hipofizare de gonadotrofine cu stimularea producţiei gonadice de hormoni sexuali. pleuro-pulmonare. endometriale. Estrogenii: -au fost utilizaţi în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză şi în cancerele de prostată metastazate -utilizarea lor este restrânsa datorită efectelor secundare cardiovasculare (flebite. toxicitate hepatică reversibilă 2. cu RE+ -efectele secundare sunt reduse şi constau în bufeuri. Hormonoterapia competitivă -se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi -hormonoterapia competitivă determină inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători a). în particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor mamare (linia a-II-a şi a-III-a de tratament după ce în prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid şi nu mai apare un răspuns favorabil). în cazurile avansate loco-regional sau cu metastaze. Androgenii: -au indicaţii oncologice restrânse (cancer mamar. trombocitopenie. b). Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH. greaţă. rezultatele cele mai bune obţinându-se în cancerele avansate loco-regional şi în cele cu metastaze osoase. Inhibitori ai suprarenalei şi aromatazei: -androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea aromatazei -aromataza se gaseşte în suprarenale. estrogenii şi progesteronul -terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative. Terapia hormonală privativă (inhibitivă) a). Gn-RH): -analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determină castrare chimică -expunerea continuă la GnRH duce la diminuarea pâna la dispariţia secreţiei de gonadotrofine (fenomen de “down regulation”. reprezentând o medicaţie de rezervă în cazul eşuarii altor scheme de tratament -efectele secundare constau în virilizare.HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICǍ -reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii lor la nivel celular -terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de hormoni (hormonodependente) precum: cancerele mamare. glucocorticoizii. Hormonoterapia aditivă -utilizează hormonii sexuali şi derivaţii lor de sinteză sau compuşi nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă 2. hepatotoxicitate. prostatice. Hormonoterapia ablativă -constă în suprimarea sursei principale de secreţie hormonală (ovar. induc un răspuns terapeutic superior şi nu necesită tratament suplimentar cu cortizon b). de endometru). Antiandrogenii: -se clasifică în steroidieni şi nesteroidieni -sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de prostată metastazat -efectele secundare sunt minime: ginecomastie. hormonoprivative) precum castrarea (ovariectomie. 2. insuficienţa cardiacă) c). ovare. în special cu metastaze osoase şi trebuie administraţi în asociere cu cortizon -inhibitorii de generaţie II (Formestan) şi III (Anastrazol). ovariectomia – este utilizată în cancerul mamar. urmată de scăderea pâna la dispariţie a secreţiei hipofizare cu stoparea secreţiei endocrine gonadice -indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză 45 . diaree. Antiestrogenii: -inhibă proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată de receptorii estrogenici şi blocarea creşterii tumorale mediată prin factorii de creştere tumorali (efect antiangiogenetic şi apoptozic) -medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul -antiestrogenii cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar în postmenopauză. ţesut adipos. trombembolii d). glandă mamară -anti-aromatazele determină o suprarenalectomie chimică şi în acelaşi timp blocarea aromatizarii periferice a estrogenilor -inhibitorii nesteroidieni de generaţie I (Aminoglutetimid) sunt utilizaţi ca tratament hormonal de linia a-II-a sau a-III-a în cancerele mamare metastazate. metroragii.2.

Trastuzumab: -este un anticorp monoclonal direcţionat împotriva domeniului extracelular a receptorului Her 2/neu (receptorul EGF) şi este activ fie singur. stimulează apoptoza -IFN-alfa este indicat în tratamentul leucemiei cu celule “păroase”. care se cuplează cu receptorul specific pentru IL-2 de pe suprafaţa limfocitelor T şi menţine şi activează proliferarea limfocitelor T -creşte activitatea limfocitelor T “killer” cu apariţia subpopulaţiei LAK (limfokine activated killer cells).2. hipotensiune. Eritropoetina (EPO) -stimulează proliferarea. Anticorpii monoclonali -anticorpii care cuplează antigenele celulare de suprafaţa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin activarea complementului sau a citotoxicităţii mediate de anticorpi -anticorpii pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi. facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către limfocitele B şi induce secreţia altor citokine: IL-1. în special în melanomul malign 3. gama-IFN -cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze mari de IL-2. iar indicaţiile clinice sunt: carcinoamele renale metastatice. Rituximab: -este un anticorp anti-CD20 utilizat în tratamentul LMNH de joasă malignitate -induce depleţia limfocitelor B. inhibă angiogeneza. carcinom renal -efectele secundare sunt: febra. efecte cardio-vasculare 1. Citokinele 1. emeză. melanomul malign metastatic -toxicitatea majoră a IL-2 se manifestă prin febră.CD20+ la 70-80% din pacienţi.1. mialgiile (sindrom pseudogripal) 1. melanom malign. cu toxicitate sistemică minimă -AcMo sunt produşi prin tehnica hibridoamelor: fuziune între un limfocit stimulat antigenic şi o celulă de mielom multiplu care fabrică continuu imunoglobuline 3. imunomodulatorii (creşte expresia antigenelor majore de histocompatibilitate şi a antigenelor tumorale asociate). oligurie. Vaccinurile tumorale 46 .2. IL-6. cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic 4.1. toxine sau citostatice. proliferarea şi activitatea celulelor imune 1. Limfocite killer activate de limfokine (LAK) -sunt limfocite din sângele periferic. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL) -sunt limfocite T recoltate direct din ţesutul tumoral după incubarea celulelor tumorale cu IL-2 -aceste limfocite manifestă o rată crescută de activitate anti-tumorală.3. Terapia celulară 2. Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) şi factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite şi macrofage (GMCSF) -G-CSF este un factor cu activitate proliferativă pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile -G-CSF sunt utilizaţi pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei şi diminuării riscului de infecţii secundare -GM-CSF stimulează funcţia neutrofilelor şi macrofagelor -cea mai importantă utilizare a factorilor de creştere hematopoetici este în accelerarea refacerii hematologice după transplantul de măduva alogenică sau autologă sau după reinfuzia autologă de celule stem periferice 2. Interferonul (IFN) alfa -IFN are efecte antiproliferative. fie asociat cu chimioterapia în cancerul mamar metastatic -receptorul Her 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare.TERAPIILE BIOLOGICE ÎN CANCER -cuprind tratamentele antitumorale ce utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare a organismului împotriva tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea. în perioada de limfocitoză -după incubare “in vitro” în prezenta IL-2. alfa-TNF. Interleukina 2 (IL-2) -este o citokina produsă de limfocitele T activate. limfocitele care dezvoltă un nivel înalt de citotoxicitate nespecifică sunt readministrate pacienţilor în asociaţie cu IL-2 2. colectate de la pacienţi după câteva zile de la debutul terapiei cu IL-2. diferenţierea şi recrutarea precursorilor eritroizi -indicaţia sa principală este în anemiile postchimioterapie unde determină scăderea necesarului de transfuzii de masă eritrocitara 1.4. cu descreşterea nivelului seric de imunoglobuline 3.1.

• Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens. vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant. HTLV-1 în leucemia cu celule T a adultului) este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea preveni debutul bolii maligne -o altă idee este construirea de virusuri recombinate ce exprimă antigenele asociate tumorale. numite şi “gene suicidare”. • Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor. • Metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine. în speranţa ca unele antigene asociate tumorii vor determina răspuns imun eficace -pentru acele cancere ce sunt iniţiate sau promovate de virusuri (HVB implicat în etiologia hepatocarcinomului. 47 .-iniţial. astfel încât celulele infectate să exprime antigenul ţintă în asociaţie cu antigenele MHC ale gazdei şi proteinele virale imunogenice -vaccinuri tumorale sunt în curs de testare în melanomul malign metastatic şi cancerul renal metastatic TERAPIA GENICA ÎN CANCER -modalităţile tehnice utilizate în terapia genică a cancerului sunt: • Activarea selectivă a pro-drogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste medicamente. vaccinare cu antigene tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->