TEMA: SUBSTANE MEDICAMENTOASE DERIVAI AI PIRIMIDINEI Planul leciei: 1. Pirimidina definiie. Clasificarea substanelor medicamentoase derivai ai pirimidinei. 2.

. Derivai ai pirimidin-2,4,6-trionei (acidului barbituric). Barbiturice. 3. Derivaii pirimidin-4,6-dionei Pirimidona. 4. Derivaii pirimidin 2,4-dionei (uracil) i 4-aminopirimidin-2-onei (citozin).

BLOC INFORMATIV 1. Pirimidina definiie. Clasificarea substanelor medicamentoase derivai ai pirimidinei. Pirimidina (1,3-diazina) se refer la grupa compuilor heterociclici care au denumirea comun diazine.
4 3 2N 5

N N
1,3-diazina pirimidina

N N
1,4-diazina pirazina

N 6 1 1,2-diazina piridazina

DEFINIIE: pirimidina reprezint compus heterociclic hexagonal care conine n calitate de heteroatomi doi atomi de azot n poziiile 1 i 3. Pirimidina este un fragment de baz a unor substane biologic active, vital necesare, ca de exemolu nucleotidele, vitamina B1. La derivaii pirimidinei se refer i preparatemedicamentoase de sintez cum ar fi derivaii acidului barbituric. Substanele medicamentoase derivai ai pirimidinei pot fi divizate n 4 grupe: 1. Derivai ai pirimidin-2,4,6-trionei, sau derivaii acidului barbituric - barbital, barbital -natriu, fenobarbital, tiopental sodic, hexenal, benzonal, .a.; 2. Derivai ai pirimidin-2,4-dionei sau uracilului - metiluracil, fluoruracil, ftorafur, zidovudin(azidotimidina, timazid); 3. Derivai ai 4-aminopirimidin-2-on lamivudin; 4. Derivai ai pirimidin-2,4-dionei - primidona (hexamidina).

2. Derivai ai pirimidin-2,4,6-trionei (acidului barbituric). Barbiturice. Compuii din clasa barbituricelor sunt derivai ai acidului barbituric. Cercetatorul belgian Adolf von Baeyer, sintetizeaz n 1863 acidul barbituric, descoperirea a survenit n ziua de St. Barbara, aa ca el a ales numele "barbiturate" ca o combinaie dintre St Barbara i "ureea". Primul derivat barbituric introdus n terapeutic a fost sintetizat de E. Fischer i Joseph von Meering n1903, acesta fiind acidul dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital, veronal). n1912 a fost introdus, acidul feniletilbarbituric (luminal, fenobarbital). Mai trziu au fost descoperiti derivaii acidului tiobarbituric, compui cu liposolubilitate marcat, cu laten i cu o durat de aciune mai redus.
1

Avnd n vedere efectele lor farmacologice, barbituricele sunt indicate ca: Hipnotice barbital, barbital-sodiu, fenobarbital (administrai oral produc somn cu o durat mai lung sau mai scurt care depinde de structura lor i de dozele administrate); Sedative - barbital, barbital-sodiu, fenobarbital (se ntrebuineaz n stri de tensiune nervoas, n delirum, hipertiroidism, etc); Anticonvulsivante fenobarbital, benzonal (pentru suprimarea simptomatic a convulsiilor n tetanos, epilepsie, hemoragie cerebral, etc); Preparate pentru narcoz tiopental-sodiu, hexenal. Acidul barbituric nu se gsete n natur, se obine sintetic prin metoda de condensare a esterului estilic a acidului malonic cu ureea:
NH2 NH2
ureea

O + OH-C OH-C CH2 O

esterul etilic a acidului malonic

H N3
2 1

O
4

5
6

H H O

N H

acidul barbituric

Proprietile acide ale acidului barbituric snt determinate de atomii de hidrogen ai grupelor imide (-NH-) i metilenice vecine cu grupele carbonile, care capt o labilitate deosebit i n mediul alcalin pot fi substituitecu metale formnd sruri. Pentru acidul barbituric sunt caracteristice dou tipuri de tautomerie: 1. ceto-enolic (din contul hidrogenilor grupei metilenice)
H N O N H O H H O N H H O H N OH

O ceto (lactam)

enolic

2. lactam-lactimic (din contul hidrogenilor de la grupele imide)

H N O N H O H N HO N H O O H H

H O ceto (lactam)

lactimic

Substanele medicamentoase derivai ai acidului barbituric, reprezint derivai 5,5-disubstituii (derivaii monosubstituii, ca i acidul barbituric nu au proprieti hipnotice), deci e posibil doar tautomeria lactimlactamic, ceea ce permite de a avea dou tipuri de derivai n forma acid (lactamic) i de sare (lactimic). Proprieti fizico-chimice Derivaii acidului barbituric reprezint pulberi albe cristaline, iar tiopentalul de sodiu o mas spumoas, de culoare galben sau galben-verzuie. Preparatele - acide snt foarte puin, sau practic insolubile n ap, solubile n alcool, eter, solubile n soluii diluate de alcalii i carbonai alcalini. Preparatele sruri snt uor solubile n ap. Toate barbituricele au spectre de absorbie n UV- i IR regiuni.
2

Proprieti chimice 1. Reacia de formare a srurilor complexe cu srurile metalelor grele (Co2+, Cu2+, Ag+). O
N Co O N O R1 R2

a) Reacia comun de grup este considerat reacia cu srurile de cobalt (coloraie albastruviolet) care se folosete pentru identificarea tuturor barbituricelor, nafar de tiopental de sodiu. Analiza se efectueaz n mediu de alcool (pentru a preveni hidroliza srii complecse) cu adugarea soluiei de clorur de calciu, care influeneaz asupra stabilitii complecilor. Preparatele formei lactamice (acide) n prealabil se transform n forma lactimic (sare) la adugarea cantitii echivalente de soluie hidroxid de sodiuz 0,1mol/l. b) Cu soluia de azotat de argint, barbituricele formeaz sruri insolubile de culoare alb. Reacia are loc n dou etape: I. Etap formarea srii de argint monosubstituitew; solubile n exces de carbonat de sodiu i a II etap obinerea srii insolubile bisubstituite la adugare de exces de reactiv.
H N O N H O O Na2CO3 N AgO N H R1 R2 ONa AgNO3 N AgO N H O R1 R2 Na2CO3 N NaO N H O O R1 R2 OAg O R1 R2 AgNO3 N AgO N H O O R1 R2

c) Reacia caracteristic este interaciunea barbituricelor cu soluia de sulfat de cupru, n prezena carbonatului i hidrogenocarbonatului de potasiu (soluie tampon). Chiar la o adugare nensemnat de exces de baz se poate forma hidroxidul de cupru (II), care mascheaz culoarea ncomplexului. Culoarea srurilor complexe a barbituricelor cu sulfatul de cupru Substana medicamentoas Culoarea srii complexe Barbital Culoare albastr, apoi precipitat de culoare roie-liliachie Barbital-sodiu Culoare albastr, apoi precipitat de culoare roie-liliachie Fenobarbital Precipitat de culoare liliachie deschis, care nu se schimb la pstrare Tiopental-sodiu Coloraie galben-verzuie cu precipitat 2. Formarea formei acide a barbituricelor din srurile de sodiu: la interaciunea soluiilor apoase a srurilor de sodiu a barbituricelor cu acizii minerali sau chiar cu oxidul de carbon (II) din aer, are lor formarea precipitatului formei acide, insolubil n ap. Forma acid format se poate identifica dup punctul de topire.

3. Descompunerea hidrolitic: la topirea barbituricelor cu baz alcalin are loc descompunerea hidrolitic a moleculelor lor. La acidulare se degaj bioxid de carbon (bule de gaz) i acid dialchilacetic cu miros caracteristic: Na2CO3 + 2HCl 2NaCl + H2O + CO2
H N O N H O O R1 5 NaOH temp R2 Na2CO3 + 2 NH3 + R1 R2 CH-C-ONa O

4. Reacia de condensare: Fenobarbitalul cu formaldehida formeaz produi de culoare roz, iar barbitalul glbui. Barbitalul cu p-dimetilaminobenzaldehida formeaz coloraie galben:
O R1 R2 O N H N H O +
H O C H

O H + O N N H R1 R2 O R1 R2 O

O N N H O CH2 O N

O R1 R2 N H O

Reacii specifice: snt condiionate de particularitile structurii chimice a substanelor medicamentoase din grupa studiat, i mai ales de prezena substituenilor n poziiile 1 i 5. Fenobarbitalul are n poziia 5 radical fenil, pe baza cruia sunt posibile reaciile de nitrare cu reducerea ulterioar a nitro-grupei, diazotrii i azocuplrii:
H N O N H O H N O N H O O
ONa

C2H5

NaNO3 crist H2SO4 conc

H N O N H

C2H5

NO3

H N O N H

C2H5

NH2

O H N O O C2H5

NaNO2 HCl

C2H5 +

N N

N N
ONa

. Cl

-HCl

N H

O colorant azoic

n tiopental-sodiu, atomul de sulf poate fi identificat dup formarea precipitatului de culoare neagr la interaciunea preparatului cu srurile metalelor grele. Metode de determinare cantitativ Determinarea cantitativ a substanelor medicamentoase n forma lactamic (acid) se efectueaz dup metoda titrrii acido-bazice n mediu de solvent protofil dimetilformamid sau amestecul lui cu benzen. n calitate de titrant se folosete soluie 0,1mol/l metoxid de sodiu (litiu), sau hidroxid de sodiu n amestec de metanol i benzen; indicator albastru de timol.
H N O N H O O R1 R2
+ H

C-N O

CH3 O CH3

H N N

O R1
+ H + C-N

CH3 CH3 CH3 CH3

+ HOH

R2 O O H H N O N O R1 R2 ONa
+

NaOH

benzenmetanol

C-N O

Fenobarbitalul posed proprieti acide destul de pronunate, deaceea determinarea cantitativ se poate efectua i n mediul apos n prezena acetonei (alcoolului), care mpiedic hidroliza srii formate ca rezultatul titrrii. Titrant soluie 0,1mol/l hidroxid de sodiu, indicator timoftaleina. Substanele medicamentoase n form lactimic (sare) se determin cantitativ prin metoda acidimetric. O cantitate de preparat se dizolv n a proaspt fiart (pentru eliminarea oxidului de carbon (II)) i se titreaz cu soluie 0,1mol/l acid clorhidric pn la apariia culorii roz (indicator metiloranj). La prezena n preparat a bazei libere (care se determin la analiza puritii)din coninutul procentual aflat se scade coninutul procentual al bazei libere, nmulit cu coeficientul corespunztor pentru fiecare preparat. Determinarea cantitativ a tiopentalului de sodiu se efectueaz n dou etape: 1. Precipitarea formei acide a tiopentalului care se extrage n cloroform. Cloroformul se evapor i rezidiul rmas se usuc la temperatura de 1750C, pn la mas constant i se cntrete. Coninutul de tiopental se determin i dup metoda de titrare anhidr n reziduu dup evaporarea cloroformului. 2. Cantitatea total de sodiu care intr n componena tiopentalului de sodiu i carbonatul de sodiu (stabilitzator) se determin la titrarea cu acid clorhidric sau sulfuric dup rou de metil (acidimetria). Determinarea cantitativ a barbituricelor se poate efectua i prin metoda argentometric (n varianta direct i indirect). n ultimii ani pentru determinarea cantitativ a barbituricelor i formelor lor medicamentoase se utilizeaz metode fizico-chimice de naliz (stectrofotometria, HPLG). 3. Derivaii pirimidin-4,6-dionei - Primidona Substana medicamentoas Formula de structur Denumirea romn, latin, chimic Primidonum (hexamidium) Primidona (hexamidina) O H N C2H5
O 5-etil-5-fenilhexahidropirimidindion-4,6 Proprieti chimice N H C2H5

Caractere organoleptice Solubilitatea Pulbere alb, cristalin, fr miros. Practic insolubil n ap , eter i benzen, puin solubil n alcool i aceton.

Aciune terapeutic / Indicaii Formele de prezentare Condiii de pstrare Aciune terapeutic: remediu antieconvulsivant, hipnotic Indicaii: stri epileptice, convulsii Formele de prezentare: comprimate 0,125g i 0,25g. Condiii de pstrare: tabelul B

Propritai acide: primidona (hexamidina) posed proprietai acide, dar mai slabe ca la fenobarbital. Este solubil in baze, ns srurile formate snt instabile. Din cauza proprietilor acid slab pronunate, primidona nu formeaz compui compleci caracteristici cu srurile metalelor grele. Descompunere hidrolitic: primidona se descompune hidrolitic, la temperatur ridicat i mediu bazic, amoniacul degajat coloreaz hrtia roie de turnesol n albastru. Un alt compus al descompunerii hidrolitice este formaldehida, care se identifica cu soluia srii disodice a acidului cromatropic, n prezena acidului sulfuric concentrat. Determinarea cantitativ: n legtur cu aceea ca propritaile acide ale primidonei (hexamide) snt pronunate n msur mai mic, dect fenobarbitalul, determinarea cantitativ se efectueaz dup coninutul de azot (metoda Kjeldahl)
5