-Catedra biologie molecular i genetic uman-

Elaborat: Gavrili Anastasia Gr. 1113

Istoricul: Boala DMD a fost descris pentru prima dat n sec XIX-lea de ctre neurologul francez Guillaume Benjamin Amand Duchenne; Gena a fost indentificat n 1987 de ctre Louis M. Kunkel; dup ce in 1986 a fost descoperit gena mutant.

Gena DMD ( distrofinei) Locus: Xp21.2 Contine: 2.6 Mb. 0.08% din genomul uman Sunt necesare 16 ore pentru transcrierea preARNm ARNm- 14 kb; 96 de exoni Proteina conine: 3500 de aminoacizi.

Expresia genei DMD:

La nivel molecular Asigur sinteza proteinei distrofina (DMD), localizat pe suprafaa intern a sarcolemei fibrei musculare. La nivel celular Distrofina-protein structural legat de sarcolem, ce interacioneaz cu diferite complexe proteice asigurnd integritatea membranei celulare musculare. La nivel de organism Particip la homeostazia esutului muscular striat scheletal i cardiac.

Heterogenitate genica a DMD: Gena este activat de factori transreglatori, specifici de esut; Are cel puin 8 promotori; 4 dintre ei sunt situai in regiunea reglatoare Ali 4 promotori sunt ,,interni- in structura zonei centrale a genei

Grupul I Distrofina- protein intermediar ntre actina F i distroglicani.  Grupul II Distroglicanii interacioneaz cu sarcoglicani.  Grupul III Laminina, component al laminei bazale face legatur dintre fibrele de colagen de tip VI din lamina bazala i proteinele sarcolemei.


Localizarea proteinei distrofina:

o

o o

o o

n regiunea subsarcolemal a muchiului scheletic i cardiac Organizare periodic n costameri. Concentraii crescute la jonciunile miotendinoase i neuromusculare. Muchiul cardiac : asociat cu tubuli T Muschii netezi: discontinu de a lungul membranei, alterneaz cu vinculina

Funciile distrofinei:
Mecanice : Stabilizarea membranei n timpul ciclurilor contractie relaxare. Parte a legturii dintre citoscheletul intracelular i matricea extracelulara.

Funcionale: Joac un rol n abilitatea fibrelor musculare de a se diferenia n tipul glicolitic rapid. Poate juca un rol n organizarea membranelor postsinaptice

Mutaii in gena DMD:

    

mutaii punctiforme n 5-10% din cazuri; 1/3 mutaii spontane noi; deleii n apropierea captului 5, de debut i n mijlocul genei evideniate la 2/3 din pacieni; Deleiile pot fi de la cteva kb pn la 1 milion de perechi de baze duplicaiile sunt evideniate n 5% din cazuri;

Distrofie musculara

Tehnici de analiz a genei DMD:

Analiza ADN -secveniere -Southern-blot -PCR -Hibridare in-situ

Analiza ARN -Northern-blot -RT- PCR -Hibridare in-situ

Analiza proteinei -secventiere -Western-blot

PCR

Tipuri de distrofie:  Distrofia muscular Duchenne;  Distrofia muscular Emery-Dreifuss;  Distrofia muscular Becker;  Distrofia muscular a centurii scapulare;  Distrofia muscular fascioscapulohumeral;  Distrofia muscular oculofaringial;

Anomalia muscular Duchenne:  lipsa proteinei distrofina;  n rare cazuri se manifest n stadiul embrionar;  Se manifest fenotipic dupa vrsta de 2-3 ani;  Invaliditatea locomotorie timpurie ( de la la vrsta de 12 ani);  Moarte n vrsta de 30 de ani;  Afecteaz 1 din 3500 de baiei;

Pacienii bolnavi de DMD:  necesit mai mult timp pentru a se invaa s mearg;  au mers legnat sau pe vrfuri;  ntmpin dificulti n urcarea scrilor;  ntmpin dificulti n alergare sau ridicare de la sol;

 

  

La examenul clinic se observa: Contraciile involuntare i scolioza; muchii par hipertrofiai datorit inlocuirii fibrelor musculare pierdute cu esut conjunctiv sau adipos; afectarea funciilor intelectuale (n special a aptitudinilor verbale); acuitatea senzorial nocturna alterat; decesul survine la 20-30 de ani, ca urmare a complicatiilor respiratorii sau a insuficientei cardiace.

Se transmite X- recesiv