Modele animale în distrofia

musculară
Butură Mihail
BMC, Gr. A
 Distrofia musculară
• Distrofia musculară (DM) cuprinde un grup de afecţiuni
rare ereditare, caracterizate prin deteriorarea
progresivă a muşchilor corpului, ducând la slăbiciune
musculară şi invaliditate.
• Distrofia musculară se manifestă în general la muşchii
scheletici, pe măsură cu evoluţia bolii fibrele musculare
necrozate sunt înlocuite cu ţesut conjunctiv şi ţesut
adipos. În unele cazuri pot fi afectaţi şi unii muşchi
netezi sau miocardul.
• Fiecare din formele de distrofie musculară diferă în
ceea ce priveşte debutul simptomelor, evoluţia bolii şi
modul de transmitere ereditară.
 Clasificarea formelor de distrofie în
funcţie de modul de transmitere
• Transmiterea poate să fie X-linkată, autosomal recesivă
sau autosomal dominantă, după cum urmează:
1. X-linkate:
- Duchenne;
- Becker;
- Emery-Dreifuss;
2. Autosomal dominante:
- Facio-scapulo-humeral;
- Distală;
- Oculară;
- Oculo-faringiană;
3. Autosomal recesivă:
- forma centurii pelvine.
 Distrofiile musculare Duchenne si
Becker
• Distrofia musculară Duchenne (DMD) este o boală genetică
caracterizată prin degenerescenţa fibrei musculare striate care
determină o atrofie progresivă a celor mai multe grupe musculare,
având drept consecinţă instalarea unui handicap motor variabil, în
funcţie de forma şi stadiul evolutiv.
• DMD este determinată de o genă (DYS), localizată pe cromozomul
Xp21.2, genă care codifică o proteină numită distrofină. Gena se
transmite recesiv legat de X, ceea ce face ca efecţiunea să apară la
băieţi, femeile fiind purtătoare clinic sănătoase.
• Distrofia musculară Becker (DMB) este o boală musculară mai puţin
severă şi mai puţin frecventă (incidenţă ~1 la 20000) decât DMD, cu
nuanţe de severitate mai variate. Diagnosticul poate fi pus încă de la
vârsta de 4 ani dar şi la 60 de ani sau mai târziu. În general,
pacienţii cu DMB îşi păstrează mersul timp de 10 ani după
diagnostic. Speranţa de viaţă este de la uşor redusă la normală .
Discrepanţa dintre fenotipuri constă în funcţia proteinei distrofină.
A) La adulţii neafectaţi, cadrul de citire al distrofinei mARN este intact şi o proteină distrofină completă,
funcţională poate fi reprodusă. Proteina furnizează o legătură între actina citoscheletică şi matricea
extracelulară. Prin aceasta ea conferă stabilitate fibrelor musculare în timpul contracţiilor şi previne
deteriorarea muşchilor.
B) În DMD, mutaţiile perturbă cadrul deschis de citire a distrofinei mARN. Acest lucru face ca translaţia
să se oprească prematur. Proteina care rezultă nu este funcţională, deoarece legătura dintre actină şi
matricea extracelulară este pierdută şi fibrele musculare sunt expuse deteriorării.
C) În DBM, o parte a genei DMD este ştearsă, dar cadrul deschis de citire al distrofinei mARN rămâne
intact. De aceea, o proteină puţin mai scurtă, ştearsă în interior, se poate forma. Această proteină este
încă funcţională în mare parte şi poate furniza o legătură funcţională între actina citoscheletică şi
matricea extracelulară.
 Distrofia facio-scapulo-humerală (FSHD)
• Această boală este una dintre cele mai comune distrofii
musculare, cu implicarea progresivă a unor regiuni distincte
(faţă, umeri, braţe) şi cu transmitere autozomal dominantă la
mai mult de 90% din pacienţi. Afost descrisă pentru prima
dată de Landouzy şi Dejerine în 1884.
• FSHD este considerată o distrofie musculară comună, a treia
ca incidenţă în rândul distrofiilor musculare. Incidenţa
estimativă a bolii ar fi de 1:20.000 în populaţia generală.
Boala este mai frecventă la bărbaţi, iar cazurile asimptomatice
caracterizează sexul feminin.
• Majoritatea cazurilor se transmit printr-o genă autozomal
dominantă (70-90%), restul cazurilor sunt sporadice. Una din
genele mutante a fost localizată pe cromozomul 4q35, dar nu
sunt cunoscute încă toate genele care sunt implicate în
inducerea acestei boli.
Modele animale în distrofia musculară
• Șoarecele mdx (X-chr MD) este cel mai bine studiat
pentru distrofie musculară (> 1700 de lucrări) din 1984.
Aceşti şoareci au o mutație spontană în exonul 23 al
genei ce duce la încetarea producerii distrofinei.
• Şoarecele mdx manifestă simptome ale distrofiei
musculare în primele 6 săptămâni de viață, adică o
creștere a numărului de miofibrile diferențiate, prezintă
regenerare musculară însoțită de expansiunea populației
de celulel satelit și de hipertrofie musculară, nucleii au
poziție centrală (în 50-60% din cazuri)
 Șoarecele mdx

Mușchiul soleian la șoareci de 4 săptămâni

Șoarece normal de laborator (C57) Șoarecele mdx

Modele animale în distrofia musculară
Şoarecele dublu mutant (utrofină/ distrofină): Utrofina este o
proteină cu structură și funții asemanătoare distrofinei, este prezentă în
celule în cantități mai mici, când distrofina este absentă, rolul îndeplinit
de aceasta este asigurat de utrofină, soarecii dublu-mutanți (utrn -/-/mdx),
cărora le lipsesc ambele substanțe, sunt grav afectaţi, cu o durată de viaţă
redusa.
Șoarecele hDMD “umanizat„:Şoarecele hDMD “umanizat poartă o
copie integrată, funcţională și cu aceeași lungime a genei pentru DMD
care se întâlnește și la oameni, Gena serveşte pentru testarea strategiei de
“skipping„ a unui anumit exon, strategie ce reprezintă o abordare
terapeutică cu specificitate de secvență (se bazează pe funcția de splicing
a ARN-ului, utilizată în scopul de a “elimina” secvențele mutante din
codul genetic, astfel încât rezultă proteine mai scurte, dar totuși
funcționale)
 Şoarecele dublu mutant (utrofină/distrofină)

 Dp260 - în retină
 Dp140 - sistem nervos central (SNC) şi
rinichi.
 Dp116 - celulele Schwann
 Dp71 - niveluri ridicate, dar nu în
muşchi.
Modele animale în distrofia musculară
Câinele golden retriever :Distrofia musculară la această rasă de câine apare
printr-o mutaţie la nivelul situsului acceptor pt procesul de splicing al
intronului 6 din gena pentru distofină. “Skipping-ul” exonului 7 perturbă cadrul
de citire al ARNm ceea ce determină terminarea prematură a translaţiei.
Câinele spitz japonezi :Distrofia de tip Becker cu o formă trunchiată de distrofină
a fost recent identificată la câini din rasa spitz japonez
Șoarecii dy/dy dy2J/dy2J:Două modele de șoareci pentru deficiența α2- lamininei
au fost identificate în laboratoarele Jackson. Ambii soareci sunt modele pentru
MD congenitală prin deficit de merozină(CMD1A). Nici unul dintre aceste
modele de șoarece nu prezintă o deficiență completă a lanțului α2-lamininei.
Câinele golden retriever şi spitz japonez cu disrofie musculară
Modele animale în distrofia musculară
Hamsterul BIO14.6 :Hamsterul BIO14.6 a apărut în 1962, când
Homburger, prin încrucișări selective repetate ale hamsterilor sirieni
afectați de distrofie musculară și cardiomiopatie, a reușit înglobarea
în cadrul speciei a unor caracteristici apărute prin mutații spontane
Acest model animal este unul dintre cele mai studiate modele de
cardiomiopatie dilatată ereditară și distrofie musculară.
Durata sa de viață este redusă la 10-13 luni, deoarece dilatarea
inimii avansează până când fracția de ejecție este sub 30-35% ,
determinând astfel insuficiență cardiacă.
Hamsterul BIO14.6