1

PREZENTARE DE CAZ

DISTROFIA MIOTONICA STEINERT

ADRIAN-FLORIN DOBRESCU, INIMIOARA-MIHAELA COJOCARU , MARILENA ALEXIANU, ALEXANDRA BASTIAN , MIRCEA MOLDOVAN 1. Clinica de Neurologie, Spitalul Clinic Colentina, Bucureti, Romania 2. Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti, Romania 3. Laboratorul de Neuropatologie Spitalul Clinic Colentina, Bucureti, Romania 4. Laboratorul de Neurofiziologie Spitalul Universitar de Urgen Elias, Bucureti, Romania

Distrofiile musculare reprezinta un grup de afectiuni ereditare, degenerative si progresive ale muschilor scheletici. Confirmarea ca aceste boli au originea la nivelul muschiului vine cu demonstrarea integritatii motoneuronului din cornul anterior medular, a nervului care inerveaza musculatura si a integritatii terminatiei nervului in prezenta unor modificari severe a fibrelor musculare. In ultimile decade dovada finala a acestui concept a venit din observatiile ca defectele genetice in distrofiile musculare implica gene care se exprima doar la nivelul muschilor. Caracteristicele acestor boli, care le incadreaza intr-un grup clinic aparte, sunt reprezentate de: distributia simetrica a slabiciunii si atrofiei musculare, pastrarea intacta a sensibilitatii, pastrarea reflexelor cutanate si o incidenta heredofamiliara importanta. Cazul prezentat evidentieaza dificultatea diagnosticului pozitiv si diferential in cazul unui pacient cu deficit motor distal cu mers stepat asociat cu atrofii musculare difuze instalate lent, progresiv. De asemenea demonstreaza importanta examenelor electrofiziologice in algoritmul de diagnostic si a examenului histopatologic pentru localiza afectiunea intr-un cadru nosologic. Key words: miotonie, intron, electromiografie

ABSTRACT

INTRODUCERE
Distrofia miotonic (DM 1) este o afectiune rara cu o incidenta de 1/8.000 si este cea mai frecventa distrofie musculara a adultului. Pe langa forma congenitala a bolii si DM 2 cunoscuta ca PROMM sau Miopatia Miotonica Proximala in august 2001 s-a descoperit un nou tip de distrofie miotonica [2]. DM este o afeciune cu transmitere autozomal dominant cu nivel crescut de penetranta, cu topografie speciala a atrofiilor musculare, asociata cu miotonie evidenta si aparitia unor modificari distrofice ale tesuturilor nonmusculare (cristalinului, testiculelor si altor glande endocrine, pielii, esofagului,

inimii si in unele cazuri si a creierului). Anumiti muschi, cum ar fi: ridicatorul ploapei, muschii mimicii, maseterul, sternocleidomastoidianul, muschii antebratului si ai mainii, si pretibialul sunt implicati in procesul de distrofie. Ca si in cazul altor distrofii, manifestarile clinice sunt variabile dar in cazul DM 1 elementul comun este prezenta genei defective DMPK (dystrophia myotonica-protein kinase) pe cromozomul 19q13.3. La acest nivel exista secventa instabila de trinucleoide (CTG) care este mai intinsa la indivizii afectati de boala(50-2000) decat la persoanele fara manifestari clinice sau sanatosi(5-30). Cu cat secventa de introni este mai lunga cu atat manifestarile clinice sunt mai severe, lungimea repetitiei creste la generatiile urmatoare si debutul este mai de vreme, fenomen denumit anticipatie genetica [1]. In functie de lungimea repetitiei intronului exista un tablou clinic diferit al distrofiei (Tabelul I) [3]. Tabelul I Formele de DM 1 in functie de lungimea repetitiei intronului CTG. CTG Repeat Size 1, 2 35 to 49 Age of Onset Average Age of Death

Phenotype

Clinical Signs

Mutable normal (premutation)

None

NA

NA

Mild

Cataracts Mild myotonia Weakness Myotonia Cataracts Balding Cardiac arrhythmia Others

60 yrs to 20 to 70 50 to ~150 normal life yrs span

Classic

~100 to ~1000

10 to 30 48 to 55 yrs yrs

Congenital

Infantile hypotonia Respiratory deficits >2000 Intellectual disability Classic signs present in adults

Birth to 10 yrs

45 yrs

1. CTG repeat sizes are known to overlap between phenotypes. 2. Normal CTG repeat size is 5-34. 3. NA = not applicable. 4. Redman et al [1993] reported a few individuals with congenital DM 1 with repeats between 730 and 1000. 5. Does not include neonatal deaths. Debutul bolii apare in decadele 1-2 de viata dar uneori manifestarile clinice pot fi prezente din copilarie prin prezenta atrofiei musculaturii fetei si ptoza palpebrala fara sa existe forma congenitala. Initial in cazul debutului la varsta adulta apar atrofii in special la muschii mici ai mainii si la nivelul muschilor extensori ai antebratului. Dei nu exist criterii de diagnostic, DM se caracterizeaz prin patru elemente eseniale: 1). deficitul distal al membrelor, ptoza palpebral i atrofia musculaturii feei; 2). fenomenul miotonic; 3). afectare cardiac cu trasturi de tip autonom; 4). tulburri distrofice n esuturi nonmusculare [4]. Examenul electromiografic arat descrcri tipice miotonice cu caracter cresctor i descresctor ce confer sunetul de divebomber (bombardier in picaj) [5]. Examenul anatomo-patologic prezint modificri nalt specifice bolii. Se evidentieaza mase sarcoplasmatice plasate periferic si benzi circulare de miofibrile (legaturi in forma de inel). Nucleatia centrala poate fi marcata. Exista un exces de fibre intrafusale. In completare se observa necroze ale fibrelor musculare izolate si o multitudine de fibre atrofice. Multe din terminatiile arborizate ale nervilor periferici sunt neobisnuit de elaborate si alungite. Fibrele intrafusale si modificarile nervilor pot fi secundare mioptiei sau unei usoare neuropatii terminale asociate [1]. Gold standard-ul n diagnosticul afeciunii este reprezentat de testul ADN-ului leucocitar cu evidenierea repetiiei extinse a intronului CTG [6].

PREZENTARE DE CAZ
R. G., sex masculin, n vrsta de 52 ani, din mediul rural, afirm c prezint de 2 ani scderea forei musculare la nivelul membrului inferior stng, apoi i la cel drept, cu agravarea progresiv a mersului, iar n ultimile apte luni i la nivelul membrelor superioare. Examenul clinic general este n limite normale. Examenul neurologic la internare: fr redoare de ceaf, fr tulburri de cmp vizual, ptoza ploapelor 1/3, oculomotricitate normal, pupile intermediare, reflex fotomotor prezent bilateral, facies simetric, deglutiie posibil pentru solide i lichide, limba in situ i n protruzie pe linia median, mers stepat bilateral cu sprijin, deficit motor la nivelul membrelor superioare i inferioare, bilateral, cu

caracter distal, ROT abolite, RCP n flexie bilateral, far tulburri de coordonare, sensibilitate prezent, atrofia musculaturii mimicii, masticatorii, sternocleidomastoidiene, infraspinoase si deltoidiene.

DIAGNOSTIC
Pacientul prezint ptoz a ploapelor, subierea i slbirea muchilor feei, atrofia maseterilor, malpoziia mandibulei, calviia frontala si frunte ncreit (fa de topor) (Figura 1). Muchii sternocleidomastoidieni sunt atrofiai la fel ca muchii trapezi, pacientul prezentnd o curbura exagerat anterioara a gtului (gt de lebd) (Figura 2).

Figura 1 Aspectul facial al pacientului.

Figura 2 Aspectul de gt de lebd Probele biologice evidenieaz creterea de aprox. 2 ori a valorii creatinkinazei iar examenul LCR a fost normal. Examenul ECG prezint ritm sinusal cu ax QRS= minus 40 grade. Examenul electromiografic este compatibil cu o distrofie muscular cu elemente miotonice: activitate crescut spontan cu descrcri de tip miopatic (Figura 3), PUM cu durat scurt si amplitudine mic, frecvente PUM polifazice cu amplitudine variabil, unele cu amplitudine mare i durat crescut, altele mici izolate i ataate, neurografie normal cu meniunea CMAP de mic amplitudine.

Figura 3 Examen electromiografic S-a efectuat biopsie din muchiul gastrocnemian drept. Din fragmentul tisular glbui-brun de consisten crescut se recolteaz fragmente pentru examene la ghea i parafin, colorate cu hematoxilin-eozin (Figura 4) i Van Gieson (Figura 5). Pe fragmentul tisular, la seciuni seriate, se identific esut conjunctivoadipos, vascular i fascial fr fibre musculare restante (metaplazie conjunctivo-adipoas).

Figura 4 Biopsie muscular, col. H-E, M.O x 20

Figura 5 Biopsie muscular, col. Van Gieson, M.O x 20 DM face parte din grupul distrofiilor musculare, afeciuni ereditare, progresive i degenerative ale muchiului scheletic: distrofinopatii (distrofii musculare Duchenne si Becker), distrofii la nivelul membrelor-centurilor, distrofie facioscapulohumeral i scapuloperoneal, distrofie muscular oculofaringeal, miopatii distale, distrofie muscular Emery-Dreifuss. Se caracterizeaz printr-un proces patologic de degenerare, pierdere de miofibrele i clinic prin slbiciune progresiv i inexorabil, multe dintre ele, i prin nivel crescut al creatinkinazei. Modelul de slbiciune, ritmul de evoluie, precum i modul de motenire variaz ntre diferitele distrofii. Peste 30 de gene care cauzeaz distrofiile musculare sunt cunoscute n prezent [7]. Diagnosticul diferenial se poate face cu alte boli musculare i nervoase mai puin frecvente, atunci cnd DM nu este luat n consideratie. Acestea includ distrofii musculare distale i boala Dejerine Sottas, un tip de neuropatie motorie senzitiv ereditar, care ar fi gsit la testarea EMG / NCV, precum i paralizia hyperkalemic periodic, care se prezint cu slbiciuni episodice. Din cauza dizabilitaii intelectuale asociate cu DM, boli ale sistemului nervos central poate fi, de asemenea, luate n considerare. Testarea metabolic este normal n DM cu excepia

creterii rspunsului insulinei la incrcarea cu glucoz. Dei IRM cerebral este de obicei normal, la persoanele cu DM poate prezenta modificri ale mielinei periventriculare, care ar putea fi interpretate ca leziuni hipoxice/ ischemice perinatale [8]. Se instituie tratament cu Fenitoin 100 mg 1 cpr x 2/zi. Sub tratamentul administrat evoluia clinic este favorabil cu uoar ameliorare i se externeaz cu recomandarea de a urma tratamentul iniiat n clinica de neurologie i de a fi dispensarizat prin cabinetul de neurologie din policlinica teritorial.

DISCUTII
Tratamentul pentru DM este simptomatic sau preventiv i este cel mai bine condus de o echipa multidisciplinar. Pacienii pot suferi din cauza tulburrilor de mers si a miotoniei iar complicaiile pot fi cardio-respiratorii, tulburri ale acuitii vizuale, tulburri de somn, endocrine, de reproducere, gastro-intestinale, anestezice si ale sarcinei [2]. There is insufficient information regarding the efficacy of various antimyotonia agents, but mexilitine or carbamezepine, or phenytoin can be tried if the myotonia or muscle pain is bothersome to the patient [9]. Un studiu recent a demonstrat utilitatea tratamentului cu Mexiletin 150 mg x 3/zi n ameliorarea miotoniei fr efecte adverse notabile cardiace [10]. Particularitatea cazului const n vrsta naintat la care s-a formulat diagnosticul, cunoscndu-se faptul c boala debuteaz cel trziu n decada a doua de via, n prezentarea clinic cu deficit motor predominant al membrelor inferioare cu mers stepat si n distrofia sever a musculaturii scheletice cu apariia metaplaziei i dispariiei de fibre musculare. Trebuie evaluate posibilele afectri ale altor esuturi n afara musculaturii scheletice i monitorizarea eventualelor complicaii amenintoare de via. Bibliografie 1. Adams and Victors - Principles of Neurology 8 th edition, McGraw Hill, 2005; 50: 1221-1223; 2. http://www.myotonicdystrophy.com/howcomonisdm.php; 3. Gharehbaghi-Schnell et al 1998, International Myotonic Dystrophy Consortium 2000, Harper 2001, Moxley & Meola 2008; 4. Lerner A. J - Diagnostic Criteria in Neurology, Humana Press, 2006; 12: 189-190; 5. www.medicine.yale.edu/neurology/divions/neuromuscular/md.aspx 6. Tawil R. N, Venance S - Neuromuscular Disorders, Wiley-Blackwell, 2011; 10: 80-86; 7. www.neuropathology-web.org/chapter13/chapter13cDystrophy 8. www.medicalhomeportal.org/diagnoses-and-coditions/myotonicmuscular-dystrophy-type-1/initial-diagnosis 9. Amato A. A, Russell J. A - Neuromuscular Disorders, McGraw -Hill, 2008: 647-655; 10. www.aan.com