Sunteți pe pagina 1din 113

NOIUNI GENERALE DESPRE CELUL

Celulele:
sunt unitile structurale ale lumii vii,
se afl permanent n relaie de echilibru dinamic cu mediul
nconjurtor,
transform elementele din mediu n elemente proprii:
o prin procese consumatoare de energie,
au ca principale proprieti: creterea, dezvoltarea, autoreproducerea.

Din punct de vedere structural exist dou tipuri fundamentale de celule:


procariotele i eucariotele.

Procariotele (celulele fr nucleu propriu-zis) sunt:


formele celulare de via cele mai simple i primitive,
reprezentate n principal de bacterii i alge,
celule mici, cu lungimea de 1-5 m,
formate din puine elemente structurale:
o membrana celular alctuit din:
membrana intern ce trimite spre interior mici expansiuni,
membrana extern cu rol protector,
la exterior poate prezenta un perete celular,
o un nucleoid reprezentat de un lan de ADN fr histone asociate, ce
nu prezint nveli nuclear pentru a-l separa de ceilali constitueni
celulari,
o numeroi ribozomi liberi n citoplasm.

Procariotele au capacitate de nmulire deosebit i se adapteaz foarte


uor la condiiile de mediu. Procariotele sunt studiate n medicin doar ca
ageni patogeni.

Eucariotele:
sunt celule mai mari, cu diametrul peste 10 m,
sunt reprezentate de protozoare (ex. amoeba), celulele plantelor, animalelor, omului,
au o organizare complex, cu trei componente principale:
o membrana (suprafaa celular),

o citoplasma, la nivelul creia exist numeroase organite delimitate


de endomembrane,
o nucleul distinct, al crui material genetic, cu histone asociate este
delimitat de nveluul nuclear.
Organismul uman este alctuit din 1012 1015 celule eucariote grupate
n numeroase (cteva sute) tipuri celulare, difereniate pentru a-i realiza
funcia cu o eficien mare. Ele pot prezenta o singur funcie specific, dar
frecvent au capacitatea de a realiza dou sau mai multe funcii:
celulele glandelor mucoase au rol n sinteza i secreia unor substane
mucoase,
celulele musculare au ca funcie contractilitatea,
celulele senzoriale, transform stimulii fizici i chimici n impulsuri
nervoase,
polimorfonuclearele neutrofilele i macrofagele, digestia intracelular,
celulele epiteliale din intestin au rol n absorbie, dar sintetizeaz i
enzime digestive (ex. dizaharidaze, peptidaze).
Celulele difereniate, de diferite tipuri (hepatocit, neuron, enterocit,
nefrocit), la aceeai specie prezint diferene mari, fiind uor de recunoscut.
ns celule de acelai tip, care aparin unor specii diferite (ex. hepatocitul de
obolan i cel de om), prezint diferene mici.
FORMA CELULELOR

Celulelor eucariote au forme foarte diferite, determinate de:


factori genetici,
caracteristicile fizice i chimice ale mediului n care se afl,
raporturile intercelulare,
funciile pe care le ndeplinesc.

Celulele aflate n mediu lichid (ex. celulele sanguine) sunt de obicei de


form rotund sau ovalar, dar forma lor poate suferi modificri sub influena
factorilor:
interni sau intracelulari,
externi sau extracelulari.
Astfel, leucocitele din snge, sferice sau ovale n plasma sanguin, i
modific mult forma cnd strbat peretele vascular prin procesul de diapedez.
La nivelul esuturilor i organelor, celulele realizeaz contacte strnse
ntre ele, iar forma lor devine neregulat datorit compresiunilor reciproce.

DIMENSIUNILE CELULELOR
La microscopul optic pot fi examinate structuri ale cror dimensiuni
sunt de ordinul micrometrilor. La microscopul electronic ns pot fi studiate i
cele de ordinul nanometrilor sau chiar al angstromilor.
De obicei este apreciat diametrul celulelor, iar suprafaa sau volumul
lor pot fi calculate.
Diametrul majoritii celulelor din organism este cuprins ntre 10-30
m:
cele mai mici celule la mamifere sunt considerate celulele granulare
(neuronii granulari) din cerebel, cu diametrul de 3-4 m,
cele mai mari sunt ovocitele care au aproximativ 200 m,
unele celule nervoase pot depi 100 m.
Nu exist o corelaie stns ntre mrimea celulei i mrimea corporal
a individului din aceeai specie dect numai pentru celulele foarte specializate
cum sunt celulele nervoase.
Lund n considerare vrsta, se constat c celulele tinere au un
diametru mai mare dect cele mbtrnite.
Volumul celulelor variaz ntre 200-1500 m3. Acelai tip celular are
un volum comparabil n seria animal.
COMPOZIIA CHIMIC A CELULEI EUCARIOTE

Elemente chimice care intr n alctuirea celulelor eucariote sunt:


macroelemente (95%): oxigenul, carbonul, hidrogenul i azotul,
microelemente reprezentate de Ca, P, K, S, Na, Fe, Mg i Cl,
oligoelemente:
o foarte importante pentru activitatea celular chiar dac sunt
prezente n cantiti mici,
o se cunosc pn n prezent peste 30 oligoelemente ce intr n
structura organismului animal,
Cr, Co, Cu, I, Se, Vn i Zn au rol esenial n activitatea celular.

Moleculele organice care intr n structura unor constitueni de baz ai


celulei sunt: proteinele, lipidele, glucidele, acizii nucleici ADN-ul i ARN-ul.
Proteinele sunt reprezentate de:
proteinele structurale, cu rol central n realizarea structurii celulei,
enzime, care au rolul de a cataliza reaciile intra i extracelulare.

Glucidele sunt prezente sub form de glicogen, glicoproteine sau glicolipide. Ele intr n alctuirea membranei celulare i a unor organite.
Lipidele formeaz complexe lipoproteice care intr n structura citomembranelor, pot fi stocate ca rezerve i servesc drept substrat energetic.
Acizii nucleici dein informaia genetic.
Apa intr n alctuirea celulei n proporie de 60-90%, dar dei este indispensabil activitii celulare, ea nu constituie substratul acesteia.
DURATA VIEII CELULELOR
Durata vieii celulelor difer n funcie de tipul celular. Astfel, celulele
epitelului intestinal triesc 48-72 ore, dup care sunt nlocuite, iar pe de alt
parte celulele nervoase i cele musculare cardiace au durata de via egal cu
cea a individului.
Celulele epiteliale sunt elemente labile, cu o durat de via relativ
scurt. Celulele uzate sunt nlocuite n permanen cu celule tinere provenite
din diviziunea celulelor epiteliale din stratul bazal. Intensitatea procesului de
rennoire celular a diferitelor epitelii este variabil. Astfel epiteliul intestinului subire se rennoiete la 4-6 zile, epiteliul de suprafa al stomacului la
3-4 zile, iar cel glandular anual. Studiul caracterelor morfologice ale celulelor
descuamate st la baza citologiei exfoliative care permite depistarea precoce a
unor afeciuni neoplazice (ex. studiul frotiului vaginal permite depistarea precoce a cancerului de col uterin). Cheratinocitele au durata de via de aproximativ 28 de zile, dup care se descuameaz.
Problema duratei n timp se pune i pentru componentele structurale
ale celulei. Astfel, ADN (cromatina nuclear) persist tot timpul vieii celulei,
dar alte uniti structurale sunt n continu schimbare.

ORGANIZAREA MORFOLOGIC A CELULEI


EUCARIOTE
Structura celulei este diferit n raport cu:
fazele ciclului celular,
vrsta celulei (celulele tinere au talie mai mic i structur mai simpl;
cele mature au structur complex),
fazele funcionale ale celulei.
Astfel, o celul adipoas cnd se ncarc cu grsime are un aspect, iar
cnd pierde grsimea, alt aspect.

Toate celulele eucariote au n componena lor trei elemente structurale


de baz: membrana sau suprafaa celular, citoplasma i nucleul.
Membrana celular este foarte subire i de aceea nu poate fi observat
la microscopul optic.
Citoplasma apare nestructurat la microscopul optic, cu aspect granular sau filamentos. La nivelul citoplasmei exist organitele celulare:
ribozomii, cu rol n sinteza proteinelor,
reticulul endoplasmic, cu rol de sintez i de sistem microcirculator
intracitoplasmatic,
aparatul Golgi, cu rol n procesul de secreie celular,
mitocondriile, productoare de energie,
lizozomii, cu rol n digestia intracelular,
peroxizomii, cu rol n procesele de detoxifiere de la nivel celular,
centriolul, ce iniiaz diviziunea celular.
Pe lng organite, n citoplasm pot exista i formaiuni cu un caracter
tranzitor cum ar fi incluziunile celulare glucidice, lipidice, proteice, pigmentare.
Nucleul este structura celular care se evideniaz cel mai uor la microscopul optic. n interiorul nucleului se gsete cromatina i nucleolul, ncorporate n matricea nuclear (suc nuclear, carioplasm, cariolimf).

MEMBRANA CELULAR
.
Concepia actual privind structura membranei celulare a fost formulat pe baza informaiilor furnizate de teoriile precedente (modelul paucimolecular, teoria "unitii de membran", teoria mozaicului fluid), completate cu
date noi oferite n primul rnd de microscopia electronic.
S-a stabilit clar c structura fundamental a membranelor celulare este
reprezentat de un bistrat lipidic continuu, situat la periferia celulei, cu
grosimea a dou molecule lipidice, n care sunt interpuse molecule proteice
integrale i periferice.

La nivelul celulelor exist trei tipuri de membrane:


membrana plasmatic, care delimiteaz celula i intervine n:
metabolismul celulei,
schimburile dintre celule i mediul extracelular,
realizarea adezivitii celulare i a dispozitivelor joncionale,
imunitate,
endomembrane care delimiteaz organitele (nucleul, reticulul endoplasmic, complexul Golgi, mitocondriile, lizozomii, peroxizomii),
membranele speciale, cum este teaca de mielin.

n compozia chimic a membranelor celulare intr 30% ap, 70% substane organice i cantiti foarte mici de substane anorganice. Din masa uscat a membranelor, peste 90% o reprezint lipidele i proteinele (35-40%
lipide, 55-60% proteine), iar restul sunt glucide (1-9%).
Teaca de mielin conine 80% lipide i 20% proteine, n timp ce membrana intern a mitocondriei este alctuit n proporie de 75% din proteine.
n structura membranei celulare:
lipidele sunt localizate n totalitate n plasmalem,
glucidele sunt prezente doar n structura glicocalixului, pe frontul E
(extern) al plasmalemei,
proteinele se gsesc sub form de proteine globulare n plasmalem i
ca proteine fibrilare (ce formeaz reele fine) n glicocalix i mai ales
n citoscheletul membranei,

apa este localizat n glicocalix, feele hidrofile ale plasmalemei i n


citoscheletul membranei; n toate zonele mbibate cu ap vor ptrunde
ionii anorganici, substane cu rol funcional foarte important.

Suprafaa celular cuprinde:


plasmalema, partea central a membranei celulare, cu grosimea de 7,5
nm, observat prima dat la microscopul electronic, constituit din:
o stratul bimolecular lipidic
o dou straturi de proteine repartizate asimetric de-o parte i de alta a
bistratului lipidic,
glicocalixul (glicolema), o structur glicoproteic cu grosimea de 50
nm ce acoper faa extern (frontul E) a plasmalemei,
cortexul celular cu grosimea de 5-9 nm, situat pe faa intern (frontul
P) al plasmalemei.
PLASMALEMA

Plasmalema:
este componenta principal a membranei celulare,
are o structur lipoproteic trilaminat cu grosimea de 7,5 nm:
aspectul trilaminat este conferit de cele dou foie ntunecate
ntre care se afl o foi clar,
are permeabilitate selectiv dat de distribuia lipidelor i proteinelor.
Lipidele, localizate n totalitate n bistratul lipidic sunt reprezentate de:
fosfolipide: fosfatidilcolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin i
sfingomielin,
colesterol, mai abundent n stratul extern, mpreun cu acizii grai
saturai,
glicolipide, care predomin n stratul intern, mpreun cu acizii grai
nesaturai.
Moleculele lipidice din plasmalem au forma de cui, cu:
un cap, numit grup polar, hidrofil (solubil n ap), purttor de sarcini
electrice,
dou cozi, segmentul apolar, hidrofob (solubil doar n lipide), format
din acizi grai.

Avnd la un capt gruprile hidrofile, iar la cellalt pe cele hidrofobe,


moleculele lipidice sunt molecule bimodale.
Lipidele pot forma n soluii apoase micelii sau agregate moleculare bistratificate la care partea hidrofil poate forma cu apa legturi de hidrogen (sau
electrostatice), iar partea hidrofob este orientat astfel nct s nu fie n
contact cu mediul apos. n laborator se pot crea bistraturi lipidice artificiale,
sub forma unor vezicule sferice, cu diametrul de 25 nm-1 m, care poart numele de liposomi.
Datorit acestor proprieti lipidele din membran se dispun n bistrat
cu o grosime de aproximativ 4 nm:
cu partea hidrofil (grupul polar) nspre exteriorul bistratului lipidic,
cu partea hidrofob nspre interiorul bistratului.
astfel, zona central a bistratului lipidic este hidrofob, iar cele
dou zone periferice hidrofile.
Datorit acestei distribuii a lipidelor, permeabilitatea plasmalemei
pentru diferite substane (molecule) este inegal:
gazele i solvenii organici trec foarte uor,
glucidele, aminoacizii, acizii grai trec lent,
monozaharidele, electroliii trec foarte lent,
proteinele, polizaharidele i acizii nucleici nu trec.

Bistratul lipidic:
prezint o asimetrie dat de compoziia chimic diferit a monostraturilor,
este fluid, iar moleculele sale pot efectua trei tipuri de micri:
o de condensare,
o de deplasare lateral,
o "flip-flop", adic sar dintr-un strat n altul.
Proteinele:
constituie cea de a doua component de baz a plasmalemei,
sunt de dou tipuri:
o extrinseci sau periferice,
o intrinseci sau integrale.

Proteinele extrinseci se gsesc att pe faa plasmatic (P) ct i pe cea


extern (E), fiind mai numeroase ns pe faa P. Cele de pe faa plasmatic se
mai numesc i proteine membranare interne, iar cele de pe faa extern,
proteine membranare de suprafa.

10

Proteinele intrinseci se extind n toat grosimea membranei, motiv


pentru care se mai numesc i proteine transmembranare sau proteine integrale.
Aceste proteine pot delimita canale transmembranare prin care o serie de
molecule hidrosolubile pot difuza ntre lichidul intracelular i cel extracelular.
Alte proteine structurale au funcia de crui, sunt numite proteine carrier i
sunt implicate n transportul activ al unor substane.
Interaciunile dintre moleculele lipidice i cele proteice din plasmalem sunt de joas energie, de aceea moleculele proteice pot fi extrase relativ uor.
GLICOCALIXUL

Glicocalixul sau glicolema:


se afla pe faa extern a plasmalemei,
apare ca o structur fibrilar lax la microscopul electronic,
are grosimea de aproximativ 50 nm:
o nu este la fel de dezvoltat n cazul tuturor celulelor,
o o celul poate prezenta zone cu grosime diferit a glicolemei, chiar
zone n care aceasta lipsete:
n cazul celulelor epiteliale, glicocalixul acoper polul apical,
pe cnd la polul bazal lipsete, aici aflndu-se membrana bazal,
prezint dou componente:
o intern mai puin dens, cu grosimea de 20 nm i care poart numele de nveli de suprafa,
o extern, ceva mai dens, cu grosimea de 30 nm, numit lamina
extern.

Din punct de vedere chimic, glicocalixul este alctuit n principal din


glicoproteine. Structura sa prezint o estur delicat i lax de lanuri proteice pe care sunt ancorate reziduuri glucidice. Partea proteic este reprezentat de proteinele extrinseci ale plasmalemei, care se prelungesc pe lungimi diferite n glicocalix. Partea glucidic este reprezentat de fragmente
oligozaharidice formate n principal din galactoz i cantiti mici de manoz,
fructoz, glucoz, etc.
ntre glicocalix i matricea extracelular nu se poate trasa o linie clar
de demarcaie deoarece ele se ntreptrund, iar n compoziia matricei extracelulare se gsesc molecule glucidice asociate cu proteine, formnd proteoglicani i glicoproteine.

11

Glicocalixul intervine n:
controlul schimbului ionic transmembranar,
facilitarea recunoaterii i interaciunii intercelulare,
aderena intercelular, acionnd ca un ciment intercelular,
ataarea celulelor la componentele matricei extracelulare,
legarea i ataarea antigenelor i enzimelor la suprafaa celular.
CORTEXUL CELULAR

Cortexul celular:
este componenta cea mai subire a suprafeei celulare,
are grosimea de aproximativ 5-9 nm,
are aspect de reea:
o la microscopul electronic apare ca o reea anastomotic de microfilamente proteice (actin) orientate neregulat,
o nodurile reelei sunt reprezentate de proteine globulare,
legturile dintre diferitele tipuri de proteine sunt modulate prin
procese de fosforilare i prin intermediul gelsolinei, o protein
reglatoare calciu-dependent,
se ancoreaz de plasmalem prin intermediul captului intern al proteinelor extrinseci, iar pe de alt parte este n legtur cu citoscheletul,
confer membranei elasticitate i rezisten:
o elasticitatea este dat de dispoziia microfilamentelor proteice sub
form de reea,
o rezistena este asigurat de proteinele globulare ce se afl la nivelul
nodurilor reelei proteice,
intervine i n mecanismul de recepie-transducie care mediaz transferul prin membrana celular a unor semnale ajunse la celul din exterior.
RECEPTORII DE MEMBRAN

Receptorii sunt proteine specializate dispuse n structura membranei


celulare, cu ajutorul crora celula intercepteaz mesaje sau semnale sosite la
nivelul ei pe cale umoral sau nervoas.
Aceste mesaje sunt reprezentate de molecule-semnal numite liganzi
care ajunse la receptorii celulari se leag specific de acetia, determinnd un
rspuns din partea celulei.
Liganzii sau mesagerii de ordinul I sunt produi de celule specializate
i acioneaz specific asupra unor celule "int".

12

n funcie de originea substanelor cu care receptorii sunt capabili s se


cupleze, deosebim:
receptori pentru substane endogene,
receptori pentru substane exogene.
Receptorii pentru substane endogene sunt:
receptorii pentru neurotransmitori, aezai pe faa extern a membranei postsinaptice a neuronilor sau a celulelor musculare:
ex. receptorii pentru acetilcolin, noradrenalin, serotonin, dopamin, histamin, acid -aminobutiric, acid glutamic, encefalin,
receptorii pentru hormone:
ex. insulin, glucagon, adrenalin,
receptorii pentru antigene endogene, de la suprafaa celulelor implicate
n rspunsul imun:
ex. receptorii de la suprafaa limfocitelor T, codificai genetic
pentru recunoaterea celulelor proprii organismului (self),
receptori pentru anticorpi:
ex. pentru IgE de la suprafaa leucocitelor bazofile i a mastocitelor, receptorii pentru FC a IgG de pe suprafaa fagocitelor,
receptorii pentru complement, pe suprafaa membranei celulelor fagocitare,
ex. cei pentru componenta C3 a sistemului complementului,
receptorii pentru glicoproteine.

Receptorii pentru substane exogene sunt:


receptorii pentru virusuri, recunos tipuri diferite de virusuri,
receptorii pentru antigene, sunt aezai pe suprafaa celulelor imunocompetente i sunt asemntori imunoglobulinelor,
receptorii pentru toxine microbiene, situai la suprafaa celulelor din
diferite esuturi,
receptorii pentru substane medicamentoase,
receptori pentru lectine (fitohemaglutinina, concanavalina-A).
.

Mecanismul de aciune al receptorilor


Ligandul sosit la nivelul membranei unei celule int se va cupla cu receptorul lui specific, pentru o anumit perioad de timp, fr s ptrund n
celul. El constituie pentru celul un mesager i n funcie de mesajul pe care
l conine, va declana o serie de evenimente la nivelul acesteia.
Evenimentele complexe ce au ca finalitate modificri ale metabolismului celulelor int, se deruleaz n trei etape i anume:
recunoaterea i ataarea liganzilor la receptori,

13

transferul semnalului prin membrana celular,


iniierea unui rspuns biochimic n interiorul celulei.
Recunoaterea i ataarea liganzilor la receptori au ca rezultat formarea
complexelor ligand-receptor, care induc la nivelul membranelor celulei dou
tipuri de modificri:
structurale, ce se traduc n general prin agregarea receptorilor de la
suprafaa celulei n zone restrnse numite "plaje",
atunci cnd "plajele" sunt mai dezvoltate, poart denumirea de
"cupol",
funcionale, dependente de natura ligandului:
o modificri de permeabilitate ale membranei, determinate n special
de liganzii din categoria neurotransmitorilor (ex. acetilcolina),
o inducerea endocitozei, cnd ligandul este vehiculat pe cale umoral,
o ptrunderea de ioni din mediul extracelular,
o activarea unor enzime din membrana celular, dac liganzii sunt
hormoni, neurotransmitori sau diverse droguri.
MOLECULELE DE ADEZIUNE
Moleculele de adeziune sunt proteinele exprimate la suprafaa membranelor celulare, capabile s asigure o adeziune selectiv (specific) ntre
dou celule sau ntre o celul i matricea extracelular (membrana bazal sau
esutul de susinere).
Selectivitatea unei molecule de adeziune este dat de capacitatea sa de
a interaciona cu un numr limitat de molecule numite liganzi.
Moleculele de adeziune joac dou posibile roluri n organism:
structural, prin asigurarea coeziunii esuturilor,
funcional tranzitor (limitat doar la perioada inducerii procesului) dnd
posibilitatea unei celule de a efectua o funcie biologic determinat.
Proprietatea fundamental a proteinelor de aderen este de a pune n
relaie mediile intracelular i extracelular. Astfel, recunoaterea ligandului
extracelular de ctre molecula de adeziune antreneaz producerea de informaii destinate restului celulei i susceptibilitatea de a modifica structura sau
funciile acesteia.
Aceste proprieti ale moleculelor de aderen se realizeaz datorit
sistemelor transmembranare de transducie, sisteme membranare specializate
n transformarea unei informaii extracelulare ntr-un mesaj intracelular recunoscut de ctre celule.
Influena moleculelor de aderen asupra mediului intracelular este asigurat prin relaia lor cu citoscheletul, ca n cazul moleculelor de aderen

14

implicate n aderena structural sau prin capacitatea lor de a produce mesageri intracelulari, cum se ntmpl n cazul numeroaselor proteine implicate n
aderena funcional.
Moleculele de aderen sunt grupate n cinci familii principale: caderinele, imunoglobulinele, integrinele, selectinele, moleculele CD44.

Caderinele:
sunt o familie format din numeroase molecule, principalele sunt:
o caderina-E, prezent n toate epiteliile,
o caderina-N, caracteristic esuturilor nervos i muscular,
o caderina-P prezent n mezoteliu i epiderm,
sunt glicoproteine monomerice ce asegura prin:
o domeniul extracelular, aderena intercelular dependent de calciu,
o domeniul intracitoplasmatic asociere la microfilamentele de actin
ale citoscheletului.
Imunoglobulinele:
sunt caracterizate de prezena unuia sau mai multor domenii de structur molecular caracteristic (legturi antiparalele stabilizate prin
puni de sulf),
cuprind numeroase molecule cu funcii foarte diverse:.
o unele joac un rol major n rspunsul imun:
imunoglobuline,
moleculele HLA,
receptori antigenici ai limfocitelor T,
o altele sunt molecule de aderen care se pot grupa n:
familia N-CAM (neural cell adhesion molecule), care joac un
rol important n embriogenez i care sunt exprimate n esutul
nervos la adult,
familia antigenelor carcinoembrionare,
proteinele de aderen endotelial reprezentate de I-CAM1
(intercellular adhesion molecule 1), I-CAM2 (intercellular
adhesion molecule 2) i V-CAM (vascular cell adhesion
molecule),
proteinele de aderen leucocitar CD2.

Integrinele sunt caracterizate printr-o structur heterodimeric i prezint dou lanuri .


Natura lanurilor permite clasificarea integrinelor n trei subfamilii
principale, cu distribuie celular i cu funcii particulare. Integrinele 1 i 3
sunt principalele proteine implicate n adeziunea celulelor la matricea
extracelular. Integrinele 2 sunt caracteristice leucocitelor i sunt implicate n

15

interaciunile funcionale cu endoteliul. Prin domeniul lor intracitoplasmatic


integrinele sunt asociate microfilamentelor de actin ale citoscheletului.

Selectinele sunt:
glicoproteine monomerice transmembranare,
reprezentate de trei molecule:
o E-selectina i P-selectina exprimate la nivelul celulelor endoteliale,
o L-selectina, specific unei subpopulaii de limfocite.
implicate n aderena leucocitelor circulante la celulele endoteliale.

Moleculele CD44 sunt glicoproteine de suprafa reprezentate de 10


molecule isomorfe implicate n aderena intercelular i aderena celulelor la
matricea extracelular.
JONCIUNILE CELULARE
Pentru meninerea integritii esuturilor ce sunt supuse unor solicitri
mecanice (ex. esuturile epiteliale) este necesar solidarizarea celulelor care le
constituie. n acest scop, celulele sunt prevzute cu dispozitive care le asigur
ataarea unele de altele, n strat compact.
Aceste dispozitive, care asigur solidarizarea celulelor ntre ele sunt
jonciunile celulare.
Dup gradul lor de complexitate, jonciunile celulare se mpart n:
jonciuni simple;
jonciuni speciale.

Jonciunile simple:
sunt legaturi foarte slabe,
se realizeaz atunci cnd ntre membranele a dou celule alturate
exist o distan de cel mult 30 nm:
rmne un spaiu intercelular ngust care nefiind nchis va permite circulaia lichidului intercelular,
sunt asigurate de fore fizice care in de atracia molecular sau de
legturi chimice realizate de anumitre substane prezente n glicocalixul celulelor:
o fore van der Waals,
o puni de hidrogen,

Jonciunile speciale sunt dispozitive de legtur care asigur o ataare


a celulelor mult mai puternic n comparaie cu jonciunile simple. n raport cu
dispoziia pe suprafaa celulei ntlnim dou tipuri de jonciuni speciale:

16

zonulae, formaiuni n form de panglic sau band, care nconjoar


celula ca un bru, avnd o dispunere continu,
maculae, formaiuni circumscrise, n form de buton, pat, spot, cu dispunere discontinu.
Dup modul de ataare al celulelor ntre ele, jonciunile speciale se m-

part n:

jonciuni ocludente, impermeabile sau "tight junction", care leag celulele ntre ele i oblitereaz spaiul intercellular,
jonciuni de ancorare, care leag celulele ntre ele, asigurndu-le rezisten la aciunea unor factori mecanici,
jonciuni de comunicare, gap sau nexus, care asigur trecerea unor molecule dintr-o celul n alta.

Jonciunile ocludente (zonulae occludens):


sunt dispuse pe marginile laterale, n treimea apical a celulelor
epiteliale ce delimiteaz lumenul unor organe,
formeaz un cordon circumferenial complet, ca un bru, n
jurul fiecrei celule,
se realizeaz prin fuzionarea unor proteine (ocludine, claudine)
prezente n membranele plasmatice ale celulelor alturate,
punctele lor de sudur sunt separate de mici spaii interstiiale.
se pot ntinde pe o distan de 600 nm n care alterneaz poriuni de membran fuzionate, cu poriuni nefuzionate.
n zona de jonciune spaiul intercelular este nchis pentru a nu permite
trecerea substanelor.
Jonciunile ocludente se realizeaz ntre celulele care alctuiesc epitelii
impermeabile. Astfel, n cazul epiteliului din intestinul subire, jonciunile ocludente sunt dispuse nspre polul apical al enterocitelor, mpiedicnd ptrunderea prin spaiul intercelular a coninutului din lumenul intestinal, absorbia se va realiza selectiv, transcelular.
Jonciunile de ancorare asigur stabilitatea mecanic a grupurilor de
celule. De-a lungul suprafeei interne a membranelor celulare exist un cortex
celular (ce face parte din citoschelet) dispus sub form de reea, alctuit din
filamente citoscheletale de actin, legate ntre ele prin intermediul unei proteine numit filamin. Aceast reea se leag de reeaua similar a celulei
nvecinate prin intermediul unor proteine intercelulare de legtur.
Jonciunile de ancorare sunt de mai multe tipuri:
jonciuni aderente (zonulae adherens);
desmozomi (maculae adherens);
hemidesmozomi.

17

Jonciuni aderente (zonulae adherens):


sunt situate n treimea apical a celulelor, sub jonciunile ocludente
membranele celulelor nvecinate sunt foarte apropiate (15-20
nm),
se dispun sub form de benzi de filamente de actin ce nconjoar
circumferenial celula la interior, n citoplasm,
solidarizarea reelelor filamentelor de actin din celulele
nvecinate se realizeaz prin intermediul unei proteine de aderare numit caderin.
Astfel de jonciuni sunt prezente i la nivelul discurilor intercalare
(care sunt complexe joncionale) existente ntre fibrele musculare cardiace.

Desmozomii (maculae adherens):


sunt jonciuni puternice n form de buton,
se formeaz ntre membranele celulelor aflate la 25-30 nm,
n spaiul intercelular exist o substan proteic granular, cu o
condensare central de natur glucidic,
prezint dou discuri dense n citoplasma celulelor adiacente:
constituite din proteine numite desmoplakine i placoglobine,
la ele sunt conectate reelele de filamente intermediare de cheratin numite tonofilamente, ce aparin citoscheletului
prezint proteine transmembranare desmogleine i desmocoline, cu rol
de "linkeri", care leag discurile din dou celule nvecinate

Desmozomii solidarizeaz ntre ele, celulele epiteliiilor stratificate


(epiderm, epiteliul mucoasei bucale, esofagiene), mpotriva forelor de frecare
ce acioneaz asupra lor, iar la nivelul miocardului menin ataate capetele
celulelor musculare pentru a nu se ndeprta n timpul contraciei.
Hemidesmozomii sunt jonciuni de ancorare sub forma unor jumti de
desmozomi, asigur contactul regiunii bazale a celulelor epiteliale cu membrana (lamina) bazal. Prezint n structura lor o plac citoplasmatic de care
se ancoreaz reeaua de tonofilamente de la polul bazal al celulelor epiteliale,
iar legarea sa de membrana bazal se realizeaz prin intermediul unor glicoproteine transmembranare.
Celulele supuse aciunii unor factori mecanici, cum sunt celulele epiteliale ale epidermului sau cele ale colului uterin, preuint numeroi desmozomi i hemidesmozomi.

Jonciunile de comunicare (nexus sau gap junctions):


conecteaz membranele laterale ale celulelor,
spaiul intermembranat este ngust de 2-3 nm,

18

asigur transferul direct de substane (ioni, ATP) de la o celul la alta,


sunt realizate de nite formaiuni numite conexoni,
strbat att membranele celulelor adiacente, ct i spaiul dintre
ele, asigurnd comunicarea ntre citoplasmele celor dou celule,
fiecare conexon este alctuit din ase subuniti proteice n
form de bastonae, dispuse sub form de inel, delimitnd la
mijloc un canal de comunicare, cu diametrul reglabil, ntre 0,42 nm.

Complexele joncionale sunt asocieri de dou sau mai multe tipuri de


jonciuni ce se stabilesc ntre celulele alturate.
La nivelul epiteliilor simple cubice i simple prismatice, aceste complexe joncionale sunt dispuse de regul n treimea apical a membranelor
celulelor nvecinate i ele cuprind jonciuni ocludente (zonulae occludens), sub
care se dispun jonciuni aderente (zonulae adherens), urmeaz apoi desmozomii (maculae adherens), iar apoi jonciuni de comunicare (gap junctions).
ntre celulele musculare cardiace adiacente apar discurile intercalare,
numite i strii Eberth, care sunt de asemenea complexe joncionale. Discurile
intercalare sunt constituite din fascia adherens, desmozomi i jonciuni gap.
ntotdeauna ntre celule se stabilesc acele jonciuni sau complexe joncionale care sunt necesare celulelor respective pentru ndeplinirea funciilor lor
specifice.

19

SCHIMBURILE PRIN MEMBRANA CELULAR


ntre celul i mediul extracelular exist relaii permanente concretizate
prin comunicri i schimburi de substane, care sunt posibile datorit permeabilitii selective a membranei celulare.
Membrana celular este constituit dintr-un bistrat lipidic i molecule
proteice care plutesc n aceste lipide. Multe dintre moleculele proteice penetreaz bistratul lipidic. Permeabilitatea selectiv a membranei celulare se datoreaz permeabilitii reduse a bistratului lipidic (care nu este miscibil cu
fluidele intra sau extracelulare), dar care datorit proteinelor ataate, ce ntrerup continuitatea bistratului lipidic este mrit i fcut selectiv. Multe
molecule proteice penetrante sunt proteine de transport.
Proteinele de transport transmembranar
Exist mai multe tipuri de proteine de transport transmembranar:
ATP-azele, care funcioneaz ca pompe de transport a ionilor prin
membrane, mpotriva gradientului de concentraie chimic sau a gradientului de potenial electric, utiliznd energia rezultat prin hidroliza
ATP,
proteinele canal, pasaje care atunci cnd sunt deschise ca rspuns la
semnale specifice, permit trecerea prin membrane a moleculelor de ap
sau a unor tipuri specifice de ioni,
proteinele cru (carrier), care spre deosebire de proteinele canal,
leag moleculele transportate, dup care prin modificarea lor conformaional vor elibera molecula legat pe partea opus a membranei.
Att proteinele canal ct i proteinele cru prezint o mare selectivitate privind tipul (sau tipurile) de molecule sau ioni crora le permit
traversarea membranei celulare.
Permeabilitatea selectiv, o proprietate fundamental a membranei celulare, permite:
intrarea n celule a unor molecule eseniale (glucoz, lipide, aminoacizi),

20

meninerea n celul n concentraii constante a metaboliilor intermediari i a electroliilor,


eliminarea din celule a:
o substanelor active metabolic (enzime, hormoni),
o deeurilor rezultate n urma proceselor metabolice,
crearea unui mediu adecvat desfurrii activitii enzimatice, prin
meninerea pH-ului i a compoziiei ionice,
reglarea volumului celular ca urmare a relaiilor osmotice dintre celul
i mediul extracelular,
crearea gradienilor ionici necesari excitabilitii celulelor nervoase i
musculare.
Organitele celulare prezint i ele un mediu intern avnd caracteristici
diferite de cele ale citosolului nconjurtor, meninerea acestor diferene datorndu-se endomembranelor.
Prin acest mecanism se asigur celulei un control permanent al compoziiei mediului ei intern, cu un nalt grad de specificitate.
Schimbul de substane prin membrana celular implic mai multe
mecanisme de transport.

Diferitele tipuri de transport iau n considerare:


dimensiunile moleculelor transportate:
ionii i moleculele mici traverseaz structurile membranei celulare
prin difuziune sau cu ajutorul proteinelor membranare,
macromoleculele i particulele sunt transportate prin vezicule
delimitate de membrane,
consumul de energie:
transportul pasiv, prin care moleculele sunt transportate n sensul
gradientului de concentraie sau a gradientului electrochimic, se
realizeaz fr consum de energie,
transportul activ, mpotriva gradientelor de concentraie sau
electrochimic, se realizeaz cu consum de energie rezultat prin
hidroliza ATP.

TRANSPORTUL PASIV

Transportul pasiv:
asigur traversarea membranei celulare de ctre unele molecule mici,
n sensul gradientului de concentraie sau al gradientului electrochimic
n cazul ionilor,

21

se realizeaz fr consum de energie, deci nu este dependent de metabolismul celular,


se poate realiza prin dou modaliti:
o difuziunea simpl,
o difuziunea facilitat.
Difuziunea simpl
se desfoar lent, respectnd legile difuziunii i ale osmozei,
se realizeaz diferit n funcie de natura chimic a moleculelor.
o moleculele mici neionizate dar liposolubile vor strbate stratul
bimolecular lipidic, proporional cu gradul lor de liposolubilitate
oxigenul, azotul, dioxidul de carbon i alcoolii, au o mare
liposolubilitate.
moleculele de ap trec cu ajutorul unor proteine transmembranare
numite aquaporine,
moleculele hidrosolubile, dac sunt suficient de mici, trec prin proteinele canal.
Proteinele canal:
sunt proteine transmembranare cu rol n difuziunea simpl,
prezint canale cu dou extremiti orientate una extracelular, iar
cealalt intracelular,
aceast organizare structural permite moleculelor s treac
prin difuziune simpl, n mod direct prin aceste canale, de pe o
parte a membranei, pe partea opus.
Caracteristicile proteinelor canal sunt urmtoarele:
au permeabilitate selectiv pentru anumite molecule,
canalele pot fi nchise sau deschise prin pori.

Permeabilitatea selectiv a proteinelor canal, adic selectivitatea


pentru transportul unuia sau mai multor ioni sau molecule se datoreaz unor
caracteristici ale canalului: diametrul, forma i tipul ncrcturii electrice de-a
lungul suprafeei sale interne.
O importan deosebit o prezint proteinele canal specializate n
transportul selectiv al unor ioni, proteinele canal de ioni:
proteinele canal de sodiu permit trecerea selectiv a ionilor de sodiu
(Na):
o au diametrul canalelor de aprox. 0,3-0,5 nm,
o au suprafaa intern ncrcat negativ i astfel exercit o puternic
for de atracie,

22

proteinele canal cu selectivitate pentru transportul ionilor de potasiu


(K):
o au diametrul canalelor de aproximativ 0,3 nm,
o suprafaa lor intern nu este ncrcat negativ,
proteinele canal pentru ionul de calciu (Ca2) i pentru ionul de clor
(Cl).
Porile proteinelor canal:
sunt extensii n form de poart ale moleculelor acestor proteine,
se nchid i se deschid lor prin modificarea conformaiei proteinelor
canal:
o poarta proteinelor canal de sodiu, se nchide i se deschide la
exteriorul membranei celulare,
o poarta proteinelor canal pentru ionii de potasiu, se nchide i se
deschide la interiorul membranei celulare.
n funcie de mecanismul de nchidere i deschidere a porilor exist:
pori comandate de voltaj,
conformaia lor molecular este dependent de valoarea potenialului de membran,
pori comandate chimic (de liganzi),
modificarea lor conformaional se produce n urma legrii
unei molecule semnal de proteina canal.

n cazul difuziunii simple, sensul de deplasare al moleculelor prin


membran este dinspre faa cu concentraie mai mare, nspre cea cu
concentraie mai mic, pn la egalizarea concentraiilor. Cu ct diferena de
concentraie a moleculelor existente de o parte i de cealalt a membranei este
mai mare, cu att rata lor de difuziune este mai ridicat. Rata de difuziune este
mult influenat de mrimea moleculelor. Astfel, moleculele mai mici de 0,8
Kdal trec uor prin membran, pentru ca rata de difuziune s scad direct
proporional cu creterea dimensiunii moleculelor.

Difuziunea facilitat:
este un tip de transport transmembranar pasiv prin care unele substane
greu solubile n lipide i cu mas molecular relativ mare (ex. glucoz,
aminoacizi, purine, glicerol), strbat membrana celular mult mai
repede (de 100.000 ori) dect prin difuziune simpl,
se realizeaz cu ajutorul unor molecule proteice transmembranare cu
rol de "crui":
preiau substanele de pe o fa a membranei, le trec prin membran,
apoi le elibereaz pe faa opus.

23

Mecanismul prin care se realizeaz acest tip de transport transmembranar s-ar putea explica prin existena la nivelul canalului proteinei cru, a
unui situs de legare pentru molecula care urmeaz a fi transportat. Aceasta va
ptrunde n canal i va fi legat la nivelul situsului. Proteina cru va suferi o
modificare conformaional, iar canalul su se va deschide pe partea opus a
membranei celulare. Pentru c fora de legare a moleculei transportate de situs
este slab, aceasta va fi eliberat pe partea opus a membranei.
Prin difuziunea facilitat sunt transportate molecule, cum sunt glucoza
i unii aminoacizi. Molecula cru pentru glucoz poate transporta i alte
monozaharide cu structur asemntoare, cum este galactoza.
Transportul prin difuziune facilitat se efectueaz n sensul gradientului de concentraie, rata de difuziune crete pn atinge un maximum
(Vmax.), fiind limitat de rata modificrilor conformaionale a moleculelor
cru.
TRANSPORTUL ACTIV
Transportul activ asigur trecerea foartee rapid prin membran a unor
molecule i ioni, mpotriva gradientului de concentraie sau al celui electrochimic. Acest tip de transport se realizeaz cu consum de energie. Modul de
furnizarea a energiei utilizate a condus la descrierea a dou tipuri de transport
activ:
transport activ propriu-zis sau transportul activ primar, n care este
utilizat energia rezultat din hidroliza ATP;
cotransportul sau transportul activ secundar, n care energia necesar
transportului unor ioni sau molecule mpotriva gradientului este furnizat de transportul pasiv al altor ioni sau molecule.
TRANSPORTUL ACTIV PROPRIU-ZIS
Pentru meninerea gradientului ionic intracelular este necesar trecerea
ionilor prin membrane, de cele mai multe ori mpotriva gradientului de concentraie sau al celui electrochimic. Acest tip de transport este realizat de unele
protein-enzime din plasmalem, numite pompe ionice, care au capacitatea de a
cupla transportul mpotriva gradientului de concentraie sau al celui
electrochimic, cu hidroliza ATP. Exist pompele ionice care transport un
singur ion (ex. pompa de Ca2, pompa de Mg2) sau concomitent doi ioni (ex.
pompa de Na - K ).

24

POMPELE IONICE
Pn n prezent se cunsc trei clase de protein-enzime care cupleaz
transportul unor ioni cu hidroliza ATP:
pompe ionice (ATP-aze) P,
pompe ionice (ATP-aze) V,
pompe ionice (ATP-aze) F.
Toate aceste trei clase de ATP-aze prezint la nivelul feei interne
(citosolice) a membranei, unul sau mai multe situsuri de legare a ATP-ului,
care ns va fi hidrolizat (cu producerea de ADP, fosfat anorganic i eliberarea
de energie), doar n prezena ionului transportat.
Pompele ionice din clasa P au structura cea mai simpl, constituit din
patru subuniti transmembranare, dou polipeptide i dou polipeptide .
Se crede c ionii transportai trec prin subunitatea .
n aceast clas de pompe ionice sunt incluse:
Na-K ATP-aza, care se gsete n membrana plasmatic;
Ca2 ATP-azele, care se gsesc:
n membrana plasmatic, unde transport ionii de calciu (Ca 2) afa-r
din celul;
n membrana reticulului sarcoplasmic (la nivelul fibrei musculare
striate), unde are rolul de a pompa ionii de calciu din citosol n lumenul acestui organit, urmat de relaxarea muscular;
pompe transportoare de protoni (ioni de H) care se gsesc n celulele
care secret acid, la nivelul mucoasei gastrice i a celulelor tubilor contori distali i colectori din rinichi. H-K ATP-aza care se gsete n
celulele epiteliale ale mucoasei gastrice are rolul de a transporta
protoni (H) n exteriorul celulei i ionii de potasiu (K) n citosol.
Activitatea pompei de protoni la nivelul celulelor parietale ale
mucoasei gastrice st la baza secreiei de acid clorhidric de la acest
nivel.
Pompele ionice din clasa V au structura constituit din aproximativ 7
subuniti (lanuri polipeptidice). Rolul lor este de a transporta mpotriva
gradientului electrochimic ionii de hidrogen (protonii). H ATP-azele se gsesc n membrana plasmatic a unor celule secretoare de acid (ex. osteoclastele din esutul osos), dar i n membrana lizozomilor i endozomilor, sau a
vacuolelor unor celule vegetale sau a unor fungi, unde au rolul de a menine
un pH acid n lumenul acestora.
Pompelele ionice din clasa F au o structur asemntoare cu cea a H
ATP-azelor, fiind constituite din 8 lanuri polipeptidice. Rolul lor este de a

25

cupla transportul ionilor de hidrogen cu hidroliza ATP. Au fost identificate n


membrana mitocondriilor, a cloroplastelor i n membrana plasmatic a
bacteriilor.
Recent a fost identificat a patra clas de proteine de transport cu activitate ATP-azic, implicate n transportul activ al unor medicamente. Este
cunoscut o glicoprotein din membrana plasmatic (P170), care transport
diferite medicamente din citosol n spaiul extracelular, mpotriva gradien-tului
de concentraie, utiliznd energia furnizat de hidroliza ATP. Aceast protein,
cunoscut ca P170, este responsabil de rezistena celulelor maligne la
aciunea diferitelor chimioterapice, indiferent de concentraia lor.

POMPA DE SODIU - POTASIU (Na-K ATP-aza)


Dintre pompele ionice, cea mai important pentru activitatea celular
este pompa Na- K. Prezent n toate celulele organismului aceast pomp are
rolul de a menine diferenele de concentraie ale ionilor de sodiu i potasiu,
de-o parte i de alta a membranei celulare, de a menine potenialul electric
negativ n interiorul celulei.
Prin activitatea sa, pompa de sodiu-potasiu controleaz volumul
celular. Lipsa activitii acestei pompe ar determina tumefierea celulelor, pn
la distrugerea lor.
Concentraia ionilor de Na din citoplasm este mult mai mic dect n
mediul extracelular, de aceea pentru buna desfurare a activitii celulare acetia trebuie s fie scoi permanent din celul. Ionii de K se afl n concentraie de 15 ori mai mai mic n mediul extracelular dect n citoplasm,
dar vor fi introdui n permanen n celul. Astfel, ieirea din celul a ionilor
de Na se face mpotriva gradientului de concentraie i mpotriva potenialului electric, iar intrarea ionilor de K n citoplasm din mediul extracelular se face n sensul gradientului electric, dar mpotriva gradientului de concentraie.
Transportul acestor ioni (Na i K) prin membran, mpotriva gradientului de concentraie, este realizat de Na-K ATP-az, care n prezena ioni-lor
de Na i K i a unei concentraii corespunztoare de ioni de Mg 2 hidrolizeaz ATP-ul.
Na-K ATP-aza este un tetramer ce prezint dou subuniti i dou
subuniti . Subunitatea prezint:

trei situsuri pentru legarea ionilor de Na , n poriunea care ptrunde n


celul,

dou situsuri de legare pentru ionii de K , situate n poriunea extern,

26

poriune cu activitate ATP-azic, situat n poriunea intern, n vecintatea situsurilor pentru ionii de Na.
Legarea ionilor de Na la nivelul celor trei situsuri, va determina activarea funciei ATP-azice a pompei, cu producerea hidrolizei ATP. Va rezulta
astfel energia necesar modificrii conformaionale a pompei de sodiu-potasiu,
care va permite ieirea ionilor de Na i ptrunderea ionilor de K n
citoplasm.
Hidroliza unei molecule de ATP va furniza enegia necesar ptrunderii
n celul a doi ioni de K i expulzrii a trei ioni de Na.

POMPA DE CALCIU (Ca2 ATP-aza)


Ionii de Ca2 din citosol sunt ntr-o concentraie de 10.000 de ori mai
mic dect n spaiul exrtracelular. Concentraia sczut a ionilor de Ca2 liberi
de la nivelul citosolului este meninut prin activitatea pompelor de calciu:
din membrana celular, care pompeaz ionii de Ca2 n spaiul extracelular;
din membranele reticulului sarcoplasmic (n cazul celulelor musculare
striate) i mitocondriei, care pompeaz ionii de Ca2 din citosol n interiorul acestor organite.
n activitatea pompei de Ca2 din membrana plasmatic este foarte important o protein din citosol numit calmodulin. Concentraia mare a ionilor de Ca2 din citosol determin legarea calciului de calmodulin, care va
suferi o modificare conformaional i se va lega de Ca2 ATP-az. n acest
mod Ca2 ATP-aza va fi activat i va elimina ionii de Ca2 n spaiul extracelular.
La nivelul celulelor musculare, eliberarea ionilor de Ca 2 n citosol este
urmat de contracie, iar prin activitatea Ca2 ATP-azei, ionii de Ca2 din citosol vor fi pompai n interiorul reticulului sarcoplasmic, urmarea fiind
relaxarea muscular. Pentru desfurarea activitii pompei de Ca2 este necesar prezena ionilor de Mg2.
La nivelul suprafeei citosolice Ca2 ATP-aza are o mare afinitate pentru ionii de Ca2. Un singur polipeptid , prin hidrloliza unei molecule de ATP,
poate transporta doi ioni de Ca2.
Reticulul sarcoplasmic conine dou proteine, calsequestrina i proteina de legare cu mare afinitate pentru calciu, care au capacitatea de a lega
ionii de Ca2. Astfel, scade concentraia ionilor liberi de Ca 2 din reticulul

27

sarcoplasmic, iar cantitate de energie necesar pentru pomparea lor din citosol
scade.
COTRANSPORTUL
Cotransportul este modalitatea de transport a unor substane (ex. glucoza, aminoacizii) n citosol, mpotriva gradientului de concentraie, utiliznd
pentru aceasta energia stocat n gradientul transmembranar al ionilor Na sau
H.
Transportul activ al ionilor de Na din citosol determin excesul
acestor ioni la nivelul spaiului extracelular. Ionii de Na, n exces n spaiul
extracelular, au tendina de a ptrunde n citosol (gradientul de concentraie
stocheaz energie), iar energia de difuziune a acestor ioni poate fi utilizat
pentru transportul n celul i a unor substane cum sunt glucoza sau aminoacizii. Ionii implicai n acest tip de transport poart numele de ioni cotransportai.
Exist dou tipuri de cotransport:
simportul, cnd moleculele se deplaseaz n aceeai direcie cu ionul
cotransportat,
antiportul n care moleculele se deplaseaz n direcie opus ionului
cotransportat.
SIMPORTUL
Prin simportul Na-glucoz i Na-aminoacizi se realizeaz transportul
mpotriva gradientului de concentraie a glucozei i aminoacizilor din lumenul intestinului subire n citoplasma enterocitelor i a glucozei din lumenul
tubilor uriniferi n citoplasma nefrocitelor.
Simportul Na-glucoz. La nivelul regiunii apicale, prevzut cu microvili a membranei plasmatice se afl o protein de transport ce realizeaz
simportul ionului de Na i al glucozei. Proteina de transport prezint un situs
de legare pentru ionul de Na i unul pentru glucoz, iar energia necesar
transportului este furnizat de diferena de concentraie a ionului de Na de-o
parte i de alta a membranei plasmatice. Dup ataarea ionului de Na i a
glucozei, proteina de transport va suferi o modificare conformaional, care va
permite ptrunderea Na i a glucozei n citosol.
Simportul Na-glucoz se realizeaz i la polul apical al membranei
plasmatice (cu microvili) a nefrocitelor din tubii uriniferi.
Simportul Na-aminoacizi se realizeaz printr-un mecanism identic, dar
cu participarea altor proteine de transport.

28

n citosolul enterocitelor se acumuleaz ioni de Na, glucoz i aminoacizi. n regiunea bazolateral a membranei plasmatice a enterocitului se
afl Na-K ATP-aza prin activitatea creia ionii de Na sunt pompai n spaiul extracelular. Tot n regiunea bazolateral a membranei enterocitului se afl
proteine transmembranare care transport moleculele de glucoz i aminoacizii care se concentreaz n citosolul enterocitelor prin procesul de simport. Astfel, prin cele dou procese desfurate la nivelul celor dou regiuni
(apical i bazolateral) ale membranei plasmatice a enterocitelor, ionii de
Na, glucoza i aminoacizii ajung din lumenul intestinului subire n circulaia
sanguin.

ANTIPORTUL
Antiportul este modalitatea de transport a unor ioni n celul, cuplat cu
ieirea n spaiul extracelular a unor ioni sau molecule. Exist dou mecanisme importante de antiport: antiportul Na-Ca2 i antiportul Na-H.
Antiportul Na-Ca2 este mecanismul prin care ionii de Na intr n
citosol, cuplat cu ieirea ionilor de Ca2 din citosol n spaiul extracelular.
Acest tip de transport este realizat de o protein de care se leag ambii ioni.
Antiportul Na-Ca2 constituie alturi de transportul activ prin pompa
de Ca2, un mecanism adiional de transport al acestor ioni. La nivelul fibrei
musculare cardiace, antiportul Na-Ca2 este principalul mecanism de reducere
a concentraiei ionilor de Ca2 din citosol, urmat de scderea frecvenei
cardiace.
Antiportul Na-H are o importan mare la nivelul tubilor contori proximali, unde prin participarea unei proteine de transport, ionii de Na ptrund
din lumenul tubular n citosolul nefrocitelor (n sensul gradientului de concentraie), n timp ce ionii de H trec prin antiport n lumenul tubilor uriniferi.
Prin acest mecanism este meninut la un nivel normal pH-ul citosolic necesar
desfurrii proceselor vitale.
TRANSPORTUL PRIN VEZICULE
Transportul prin vezicule este o form particular de transport, prin
care celula preia o serie de substane din mediul extracelular sau elimin
diferite particule n spaiul extracelular. Mecanismul de transport include
formarea la nivelul membranei celulare a unor vezicule care ncorporeaz
particulele ce urmeaz a fi transportate, npreun sau fr lichid interstiial. n
funcie de sensul n care particulele urmeaz a fi transportate deosebim:

29

exocitoza,
endocitoza,
transcitoza.
Prin exocitoz celula elimin la exteriorul ei diferii produi de secreie
sau substane rezultate din metabolism, fiind implicat n special n
mecanismul secreiei celulare.
Prin endocitoz celulele introduc n citoplasm particule din mediul
extracelular, prin vezicule formate din membrana celular. Dup modul n care
particulele sunt interiorizate, deosebim dou tipuri de endocitoz:
fagocitoza, procesul prin care particulele sunt endocitate fr fluid
intercelular;
pinocitoza, procesul de endocitare a unei cantiti oarecare de lichid interstiial mpreun cu particulele pe care le conine.
FAGOCITOZA
Fagocitoza este o modalitate de hrnire pentru anumite vieuitoare
inferioare (protozoare). La mamifere fagocitoza joac un rol important n procesele de aprare ale organismului, deoarece pe aceast cale sunt nglobate i
apoi distruse intracelular bacteriile, unii parazii, substane strine, resturi
celulare, celule degenerate sau mbtrnite, celule maligne, etc. Procesul de
fagocitoz este realizat la mamifere, n condiii normale i patologice de ctre
celulele specializate numite fagocite.
n funcie de dimensiunea particulelor pe care sunt capabile s le nglobeze, fagocitele sunt clasificate n:
microfage, reprezentate de granulocite, capabile s nglobeze numai
particule de dimensiuni mici;
macrofage, reprezentate de celulele din sistemul fagocitelor mononucleare (sistemul monocito-macrofagic), capabile s nglobeze i
particule de dimensiuni mai mari.
Microfagele reprezentate de granulocitele neutrofile i ntr-o msur
mai redus de granulocitele eozinofile, cnd ajung la nivelul esuturilor sunt
deja mature avnd imediat capacitatea de a fagocita. n mod normal, neutrofilul are capacitatea de a fagocita pn la 20 de bacterii, dup care se va inactiva i va fi distrus.
Macrofagele sunt prezente n toate tipurile de esut conjunctiv, cu o
densitate mai mare n zone apropiate mediului extern, cum sunt corionul mucoaselor, dermul pielii, stroma organelor parenchimatoase sau n jurul vaselor
sanguine. Ele aparin sistemului monocito-macrofagic. Originea lor este n
celulele stem existente n mduva hematogen, care prin difereniere dau

30

natere monocitelor. Acestea trec n snge pentru aproximativ 60 ore, apoi prin
diapedez trec n esutul conjunctiv, unde se transform n macrofage tisulare
(histiocite) care desfoar activiti specifice. Durata lor de via este de
cteva luni.
Macrofagele au form rotund sau ovalar, prezint prelungiri citoplasmatice scurte, iar nucleul lor este relativ mic, rotund sau reniform, dispus
central sau excentric i este heterocromatic. Nucleolii se disting greu. Citoplasma este abundent i conine organite celulare numeroase, dintre care se
evideniaz numrul mare de lizozomi (primari i secundari). Pe suprafaa lor
prezint receptori pentru regiunea Fc a imunoglobulinei G (RFc) i pentru cel
de-al treilea component al sistemului complementului (RC3).
Diferitele celule care sunt incluse n sistemul fagocitelor mononucleare
sunt urmtoarele:
monocitele din snge,
macrofagele (histiocitele) din esutul conjunctiv,
celulele Kupffer din ficat,
microgliile din sistemul nervos central,
macrofagele libere din fluidele pleurale, peritonele, sinoviale i cele
din alveolele pulmonare i splin,
osteoclastele din esutul osos,
celulele dendritice din epiderm (celule Langerhans) i celulele similare
ramificate din ganglionii limfatici, splin i timus, toate fiind celule
prezentatoare de antigene.
Macrofagele sunt celule mobile care se deplaseaz n esuturi cu ajutorul pseudopodelor. Prin activitatea fagocitar a macrofagelor sunt ndeprtate
din esuturi: microorganisme (pot fagocita mai mult de 100 de bacterii), resturi organice, complexe imune multimoleculare, hematii, ocazional parazii
(protozoarele din genul Plasmodium, care determin malaria).
Recunoaterea fagocitar se realizeaz la dou niveluri: la nivel tisular,
cu ajutorul opsoninelor i la nivelul celular, prin receptorii de suprafa. Opsoninele pot fi neimunospecifice (fibronectina) i imunospecifice (IgG, C3).
Astfel, macrofagul poate realiza dou tipuri de fagocitoz:
fagocitoza neimunospecific mediat de opsonine neimunospecifice
(de tipul fibronectinei),
fagocitoza imunospecific mediat de opsonine imunospecifice (de tip
IgG i C3).
n anumite situaii patologice, ca rspuns la ptrunderea n organism a
unor microbi (bacilul tubeculos i bacilul leprei) sau a unor corpi strini macrofagele pot fuziona, dnd natere unor celule gigante multinucleate, cu 2050 de nuclei cuprini ntr-o mas citoplasmatic unic. Alteori ele se agreg i
se unesc prin jonciuni strnse, n jurul unor focare de infecie. Aceste celule
poart numele de celule epitelioide, datorit asemnrii cu celulele epiteliale.

31

Fagocitele trebuie s fie selective n ceea ce privete materialul fagocitat. Selectivitatea procesului se datoreaz faptului c:
multe structuri tisulare (proprii organismului) au suprafaa neted, care
le confer rezisten la fagocitoz,
multe structuri proprii organismului au un nveli proteic protector care
nu favorizeaz fagocitoza, n timp ce esuturile moarte i multe particule strine nu au un astfel de nveli,
organismul are capacitatea de a recunoate materialele strine, prin sistemul imun.
Fagocitele prezint la suprafaa lor receptori cu ajutorul crora ele
recunosc ceea ce este "self" de ceea ce este "non self" (antigeni). Fagocitele
sunt capabile s recunoasc componentele structurale proprii alterate, cum
sunt celule degenerate, mbtrnite, maligne, resturi celulare, etc.
Dup extravazare prin diapedez, leucocitele se vor deplasa la locul agresiunii, sub aciunea unor ageni chemotactici, n sensul gradientului chimic,
procesul numindu-se chemotaxie. Agenii chemotactici pot fi de natur endogen sau de natur exogen. Dintre substanele chemotactice de natur exogen, cele mai obinuite sunt produii bacterieni solubili (peptide i lipide), iar
cele de natur endogen sunt reprezentate de:
produii de metabolism ai acidului arahidonic, n special de leucotriena
B,
citokine, n special de cele din familia chemochinelor (IL-8),
componentele sistemului complementului, n special de C5a.
Legarea agenilor chemotactici la receptorii specifici de la nivelul
membranei celulare a fagocitelor va avea ca rezultat activarea fosfolipazei C,
care va conduce la hidroliza fosfatidilinozitolului-4,5-bifosfat, cu producerea
inozitolului-1,4,5-trifosfat i a diacilglicerolului, cu eliberarea ionilor de Ca 2.
Creterea concentraiei de ioni de Ca2 la nivelul citosolului, prin eliberarea
din depozitele intracelulare i prin influxul de Ca2 extracelular, va declana
asamblarea elementelor contractile, care face posibil micarea celular prin
emiterea de pseudopode. La nivelul acestora exist o reea ramificat,
constituit din actin i miozin. Micrile de locomoie implic asamblarea i
dezasamblarea rapid a monomerilor de actin. Aceste procese sunt controlate
de efectul ionilor de calciu i a inozitolilor asupra unor proteine reglatoare ale
actinei cum sunt: filamina, gelsolina, profilina, calmodulina. Mecanismul prin
care actina va interaciona cu miozina n interiorul pseudopodelor, n cursul
micrilor de locomoie, este insuficient cunoscut.
Agenii chemotactici induc i activarea fagocitelor, caracterizat prin:
producia de metabolii ai acidului arahidonic,
modularea moleculelor de adeziune leucocitar,
degranularea i secreia de enzime leucocitare,
activarea degradrilor oxidative.

32

ETAPELE FAGOCITOZEI

Fagocitoza se realizeaz n trei etape distincte, aflate n interrelaie:


recunoaterea i ataarea particulei care urmeaz a fi fagocitat,
nglobarea i formarea fagozomului,
degradarea materialului fagocitat.

Recunoaterea i ataarea
Ocazional, neutrofilele i macrofagele pot recunoate i ngloba bacterii sau materiale de origine exogen cu ar fi granulele de latex. Majoritatea
microorganismelor ns, nu sunt recunoscute dect dup ce vor fi acoperite de
opsonine n procesul de opsonizare. Exist dou opsonine majore:
fragmentul Fc al imunoglobulinei G (IgG);
C3b (forma sa stabil fiind C3bi), fragmentul opsoninic al componentei C3 a sistemului complementului.
Complementul reprezint un sistem format din aproximativ 20 de proteine prezente n plasm, dintre care multe sunt precursori ai enzimelor. Aceti precursori sunt n mod normal inactivi, dar pot fi activai prin dou mecanisme: clasic i alternativ.
La nivelul membranei celulare a leucocitelor exist receptori corespunztori opsoninelor. Acetia sunt:
receptorul RFc, care recunoate fragmentul Fc al IgG,
receptorii complementului 1, 2 i 3 (RC1,2,3), care interacioneaz cu
C3b i C3bi.
Receptorul RC3, are o importan particular deoarece:
este identic cu integrina-2-Mac-1, implicat n adeziunea la endoteliul vascular;
recunoate lipopolizaharidele bacteriene fr intervenia anticorpilor
sau complementului, rezultnd fagocitoza nonopsonic;
leag unele componente ale matricei extracelulare, cum sunt fibronectina i laminina.
nglobarea
Legarea particulei opsonizate la receptorul RFc este suficient pentru a
declana nglobarea, care ns devine foarte intens n prezena receptorilor
pentru complement.
n timpul nglobrii pseudopodele emise de fagocite vor nconjura particula care urmeaz a fi nglobat pe toat suprafaa, printr-un mecanism numit "n fermoar", rezultnd n final internalizarea unei poriuni din membrana
plasmatic (a celulei fagocitare), cu constituirea fagozomului. Membrana li-

33

mitant a fagozomului va fuziona cu lizozomii (primari), cu constituirea fagolizozomilor (lizozomi secundari). Astfel coninutul granulelor lizozomale va fi
descrcat n interiorul fagolizozomului, granulocitele i monocitele degranulndu-se progresiv.
Multe dintre procesele implicate n fagocitoz i degranulare sunt similare celor ntlnite n cazul chemotaxiei, fiind asociate cu:
legtura ligand-receptor,
activarea fosfolipazei C,
producerea de diacilglicerol i inozitol-1,2,3-trifosfat,
activarea proteinkinazei C,
creterea concentraiei citosolice de calciu.
Degradarea
Reprezint ultima etap a procesului de fagocitoz. n cazul fagocitrii
bacteriilor, la nivelul fagozomilor (neutrofilelor sau macrofagelor), exist ageni bactericizi care omoar bacteriile nainte ca ele s fie digerate.
Omorrea bacteriilor se realizeaz printr-un mecanism dependent de
oxigen, care presupune intervenia unor ageni oxidani care se formeaz (sub
aciunea unor enzime) la nivelul membranelor fagozomilor, sau a peroxizomilor. Agenii oxidani sunt: superoxidul (O2-), peroxidul de hidrogen (H2O2)
i ionul hidroxil (OH-).
Astfel, fagocitoza stimuleaz:
arderile cu consum de oxigen,
glicogenoliza,
creterea oxidrii glucozei (pe calea untului hexozomonofosfat),
producerea de metabolii reactivi ai oxigenului.
Producerea metaboliilor de oxigen se realizeaz prin rapida activare a
NADPH oxidazei, care oxideaz NADPH (nicotinamidadenin dinucleotid
fosfatul). n acest proces se produce i reducerea oxigenului, cu generarea
ionului superoxid. Acesta va fi apoi convertit n H 2O2. Cantitatea de peroxid de
hidrogen (H2O2) produs la nivelul fagolizozomilor este suficient pentru a
omor bacteriile.
NADPH oxidaza este un sistem enzimatic complex, constituit din fosfoproteine citosolice i componente proteice ale citocromilor membranari.
Activarea NADPH oxidazei necesit translocarea componentelor citosolice
pentru a interaciona cu citocromii fixai la nivelul membranei, iar cnd
membrana este invaginat, la nivelul fagolizozomului. n aceast situaie
peroxidul de hidrogen este produs n interiorul lizozomilor.
Granulele azurofile ale neutrofilelor conin enzima numit mieloperoxidaz, care n prezena unui halogen, cum este clorul, transform peroxidul de hidrogen n HOCl. Acesta este un agent antibacterian care distruge
bacteriile prin halogenare, sau prin oxidarea lipidelor i proteinelor.

34

Importana mecanismului de distrugere a bacteriilor, dependent de oxigen, este demonstrat de existena unui grup de defecte congenitale privind
omorrea bacteriilor, care determin boala cronic granulomatoas caracterizat prin predispoziia unor pacieni pentru infecii bacteriene recurente.
Aceast afeciune se datoreaz unor defecte genetice privind codificarea unor componente ale NADPH oxidazei.
Omorrea bacteriilor se poate realiza n absena arderilor oxidative,
prin intervenia unor substane coninute n granulele leucocitelor. Aceste substane sunt: proteina creterii permeabilitii bactericide, lizozimul, lactoferina, proteina bazic major (la nivelul eozinofilelor), defensina.
Dup omorre, bacteriile vor fi degradate la nivelul fagolizozomilor de
ctre hidrolazele acide coninute de granulele azurofile.
Materialele nedigerabile sunt reinute n vacuole, constituind corpii reziduali. n citoplasma unor celule cu via lung, cum sunt neuronii sau celulele musculare cardiace, se acumuleaz cantiti mari de corpi reziduali care
conin lipofuscina numit i pigment de uzur.
PINOCITOZA
Pinocitoza reprezint procesul prin care se realizeaz ptrunderea n
celule a unor molecule mpreun cu fluid extracelular, sub forma unor vezicule
extrem de mici. Pinocitoza reprezint ingestia de substane aflate sub form de
dispersie n fluidul extracelular, proces stimulat de modificrile ionice.
Pinocitoza se realizeaz n mod continuu la nivelul membranei plasmatice a celor mai multe celule. n unele cazuri procesul se desfoar cu mare
rapiditate. Astfel, n cazul macrofagelor, pinocitoza se desfoar extrem de
rapid, n fiecare minut pn la 3% din membrana macrofagului fiind nglobat
sub form de vezicule.
Pinocitoza este singura modalitate prin care multe macromolecule (ex.
moleculele proteice) ptrund n celule.
Exist dou forme de pinocitoz:
pinocitoza independent de receptori, cu producerea de vezicule pinocitotice netede, proces relativ neselectiv;
pinocitoza mediat de receptori, cu producerea de vezicule acoperite,
prin care se realizeaz un proces selectiv de absorbie.
Pinocitoza independent de receptori este o modalitate de interiorizare
(nglobare) a substanelor existente n lichidul extracelular, cu ajutorul unor
vezicule formate prin internalizarea unei poriuni a membranei celulare, fr
ca particulele s fie fixate n prealabil de receptorii membranari specifici.
Procesul se desfoar la nivelul endoteliului vascular, n celulele musculare
netede, dar este prezent la aproape toate tipurile de celule.

35

Veziculele pinocitotice se formeaz prin invaginarea membranei plasmatice. Iniial, membrana plasmatic se va invagina pentru a forma mici depresiuni proiectate n interiorul celulei. Apoi membranele se apropie, deschiderea depresiunii create se ngusteaz, formnd un lumen ngust. n continuare membranele vor fuziona lund natere vezicule numite pinozomi.
Continuarea constriciei va determina separarea veziculei de membran. n faza urmtoare, pinozomii care se desprind de membrana celular
vor fi antrenai de curenii intracitoplasmatici. n citoplasm pinozomii se vor
uni cu lizozomii, iar particulele endocitate vor fi digerate pn la componente
simple.
Pinocitoza mediat de receptori se mai numete i absorbtiv, selectiv sau concentrativ i este o modalitate de nglobare a unor particule pe care
celula le recunoate cu ajutorul unor receptori existeni la suprafaa membranei celulare.
n acest proces receptorii specifici de la suprafaa membranei se leag
strns de macromoleculele extracelulare pe care le recunosc. Aceste molecule
poart numele de liganzi.
n mod uzual, moleculele proteice se ataeaz la membrana plasmatic
la nivelul unor receptori specializai, specifici pentru tipul de protein absorbit. n general, aceti receptori sunt concentrai n mici depresiuni la nivelul
suprafeei externe a membranei plasmatice. Acestea se numesc caveole acoperite, deoarece pe suprafaa lor citosolic se gsete o reea a crei component principal o constitue o protein fibrilar, clatrina.
Clatrina este o protein fibrilar, vizibil n microscopia electronic ca
o reea care acoper faa citosolic a caveolelor sau a veziculelor formate din
membrana plasmatic i a celor formate la nivelul compartimentului trans al
complexului Golgi. Clatrina purificat are forma unui triskelion cu trei brae,
fiecare lan fiind constituit dintr-un bra lung (greu) i un bra scurt (uor).
Polimerizarea spontan a acestor formaiuni determin extinderea
caveolelor i eventual formarea veziculelor acoperite.
Dup legarea moleculelor proteice la receptori se produce o modificare
a proprietilor membranei celulare, astfel c ntreaga depresiune se invagineaz, iar proteinele care o nconjoar ca o reea vor determina fuzionarea
marginilor acesteia, cuprinznd i o mic cantitate de fluid extracelular.
Imediat dup aceea poriunea invaginat a membranei se va desprinde
de suprafaa celulei, constituind vezicula acoperit. Veziculele acoperite cu
clatrin tipice au aspectul unor mingi de fotbal cu diametrul de 50-100 nm.
Dup endocitare veziculele acoperite pierd reeaua de clatrin, formnd
vezicule netede, numite receptozomi.
n afar de clatrin, care este componenta cea mai studiat a reelei
proteice care acoper veziculele, o alt protein este dinamina. Aceasta este o
protein citosolic, care leag i apoi hidrolizeaz GTP-ul. Perturbri ale ac-

36

tivitii acesteia determin imposibilitatea legrii GTP-ului, blocnd formarea


veziculelor acoperite.
ntre reeaua de clatrin i membrana veziculelor se gsete un spaiu
de aprox. 20 nm, care conine particule de asamblare.
n afar de clatrin, dinamin, particule de asamblare, la acest nivel
exist probabil i filamente de actin i miozin.
Astfel, acest proces de formarea al veziculelor se realizeaz n
urmtoarele etape:
membrana acoperit formeaz o depresiune,
apoi o caveol acoperit,
n final se va forma vezicula acoperit.
Pinocitoza mediat de receptori necesit:
energie, care va fi furnizat de ATP;
prezena ionilor de calciu n fluidul extracelular, care interacioneaz
cu filamentele proteice contractile din jurul depresiunilor acoperite,
pentru a mobiliza veziculele de la nivelul membranei celulare.
Receptozomii vor fi antrenai de curenii intracitoplasmatici i se vor
uni cu lizozomii n vederea degradrii (digestiei) particulelor endocitate.
Dac n cazul pinocitozei independente de receptori concentraia substanelor n veziculele endocitate este aceeai ca i n mediul extracelular, n
cazul pinocitozei mediate de receptori concentraia este mult mai mare datorit capacitii receptorilor de a fixa un numr mai mare de particule. n acest
proces rata de endocitare a liganzilor este limitat de concentraia de receptori
corespunztori de la suprafaa membranei plasmatice, complexele ligandreceptor fiind n mod selectiv ncorporate n vezicule de transport intracelular
(multe alte proteine membranare fiind excluse).
TRANSCITOZA
Procesul de transcitoz (transportul transcelular):
implic endocitarea substanelor, iar apoi exocitarea lor:
materialele endocitate traverseaz celula, fiind apoi exocitate la
nivelul membranei plasmatice pe partea opus,
se desfoar n unele esuturi unde celulele formeaz o barier ntre
dou medii extracelulare, unele molecule sunt transportate de pe o
parte a celulei pe cealalt fr implicarea lizozomilor,
ex. la nivelul celulelor endoteliale i enterocitelor.
La nivelul celulelor endoteliale intensificarea transcitozei reprezint un
mecanism potenial de cretere a permeabilitii vasculare, aspect evideniat la
nivelul neoplasmelor maligne. n cazul enterocitelor, imunoglobulina A care
este secretat de plasmocitele din matricea esutului conjunctiv al laminei

37

bazale (corion) se va lega de receptorii Fc de la nivelul membranei plasmatice


a acestor celule. Complexele IgA-receptor vor fi nglobate n enterocite prin
endocitoz, fiind apoi transportate sub forma veziculelor acoperite nspre polul
apical al acestora. La acest nivel, veziculele vor fuziona cu membrana plasmatic unde IgA va fi eliberat n urma desfacerii complexelor IgA-receptor.

EXPANSIUNILE MEMBRANEI CELULARE


Suprafaa celular nu este niciodat neted. Exist ntotdeauna modificri sub forma unor prelungiri sau extensii, unele avnd caracter tranzitoriu,
iar altele fiind permanente. Aceste prelungiri sunt implicate n procesele de
motilitate celular, absorbie sau n realizarea fagocitozei.
EXPANSIUNILE TRANZITORII
Suprafaa celular poate s emit expansiuni care privite la microscop
apar ca valurile pe suprafaa unei ape. Unele pot chiar s se desprind pentru
ca imediat s fie ncorporate din nou. Acest aspect, datorat fluiditii citoplasmei, este foarte accentuat nainte de diviziunea celular i nainte de expulzarea nucleului eritrocitelor.
Alte expansiuni tranzitorii sunt pseudopodele, emise de obicei de ctre
celulele capabile s se deplaseze activ pe un suport solid. Emit pseudopode
celulele care se deplaseaz prin micri ameboidale i celulele capabile de
fagocitoz (granulocitele neutrofile, macrofagele).
EXPANSIUNILE PERMANENTE
Expansiunile permanente ale suprafeei celulare sunt structuri stabile,
susinute de fascicule de filamente de actin n cazul microvililor i stereocililor sau de microtubuli n cazul cililor i flagelilor.
Microvilii sunt expansiuni citoplasmatice digitiforme, cilindrice, cu
lungimea de 0,5-1 m i diametrul de

38

0,08 m, localizate la polul apical al unor celule epiteliale, cum sunt enterocitele, nefrocitele, hepatocitele, celulele foliculilor tiroidieni.
Fig. 1. Enterocite cu platou striat
-microfotografie.
Rolul acestor prelungiri este de a mri de 10-20 de ori suprafaa de absorbie a celulelor, dar i de a pompa n interiorul celulei substanele absorbite.
n microscopia optic microvilii nu pot fi identificai separat, ci apar ca
o dung mai intens colorat, cu aspect striat, dispus la polul apical al celulelor, constituindu-se aspectul de platou striat la enterocite (fig. 1) i marginea n perie n cazul nefrocitelor.
La microscopul electronic se constat c microvilul este delimitat de
membrana plasmatic, iar n interiorul lui se gsesc 20-30 de filamente de
actin organizate n mnunchi (fascicul), care-i confer rigiditate.
Filamentele care constituie fasciculul sunt paralele i sunt legate transversal prin proteine asociate, cum sunt fimbrina i vilina. Rolul acestor proteine asociate este de a stabiliza filamentele n mnunchi.
Filamentele de actin au aceeai polaritate i se termin la polul apical
ntr-o zon amorf care conine o protein de acoperire neidentificat i care
realizeaz legarea filamentelor de membrana plasmatic. n regiunile laterale
ale microvilului, mnunchiul de filamente se leag de membrana plasmatic
prin calmodulin i printr-o protein similar miozinei de tip I. La polul bazal, filamentele de actin din microvil se ancoreaz n regiunea apical a
celulelor epiteliale de reeaua terminal (regiune specializat a citoscheletului) constituit din filamente de actin i proteine asociate.
Stereocilii sunt microvili foarte lungi, vizibili n microscopia optic.
Pot fi observai la nivelul tractului ge-nital masculin, n epididim (fig. 2), dar
i la nivelul urechii interne.

39

Fig. 2. Stereocili n epididim-microfotografie.

Cilii sunt formaiuni filiforme lungi de 5-15 m, cu diametrul de 0,5


m, prezente la polul apical al unor celule, ntotdeauna cubice sau prismatice
(fig. 3). Cilii sunt prezeni la nivelul celulelor epiteliului mucoaselor: nazal,
faringian, traheei, bronhiilor, trompelor uterine, uterului, cilor spermatice,
etc.

Fig. 3. Epiteliu respirator ciliatmicrofotografie.


Numrul cililor la suprafaa apical a unei celule este de ordinul sutelor. Fiecare cil prezint un corpuscul bazal situat n citoplasm, care se continu n profunzime cu o rdcin, iar la suprafaa celulei cu o tij. Membrana
celular acoper cilul la exterior, iar la interior conine axonema i citoplasm
lipsit de organite (fig. 4).

40

Fig. 4. Schema unui cil n seciune transversal. 1-membrana celular; 2dublete periferice de microtubuli; 3, 4-brae de dinein; 5-nexin; 6-teaca
central; 7-spie radiale, cu capul de legtur (8); 9-perechea central de
microtubuli.
La microscopul electronic, pe o seciune transversal, se constat c axonema cililor (Fig. 19) este constituit din:
20 de microtubuli cu configuraia 92, adic la periferie se afl 9
dublete de microtubuli, iar n centru doi microtubuli aezai mai
distanat;
braele de dinein, care pornesc unidirecional de la un dublet spre cel
nvecinat; dineina este o protein cu proprieti enzimatice (este o ATPaz) ce asigur energia necesar micrii cililor;
spiele radiale, care se ntind de la dubletele periferice, la teaca
central;
teaca central, care nconjoar cei doi microtubuli centrali; mpreun
cu spiele radiale intervin n reglarea micrilor ciliare;
nexina, care este o protein elastic ce conecteaz dubletele adiacente
de microtubuli, contribuind la meninerea formei cililor.
Dac seciunea transversal se face la nivelul corpusculului bazal (Fig.
20) se constat c aici cei doi tubuli centrali lipsesc, iar dubletele de la periferie devin triplete (configuraia 90), rezultnd o structur care se aseamn
pn la identitate cu centriolii.
Cilii se gsesc la nivelul unor celule epiteliale pe suprafaa crora
exist un strat de lichid. Funcia cililor este aceea de a deplasa lichidul care i
scald, ntr-un singur sens, de regul nspre exterior, datorit faptului c
micarea lor ordonat i succesiv ntr-o direcie este lent, iar n cealalt este
rapid. Prin deplasarea lichidului care i scald, cilii realizeaz curirea
epiteliului (ex. epiteliul traheal), fiind ndeprtate o serie de sub-stane sau
particule care au ptruns accidental sau care au rezultat din me-tabolismul sau
moartea unor celule. n cazul trompelor uterine, cilii faciliteaz deplasarea
ovocitului nspre uter.
Mecanismul micrii cililor. Sub aciunea dinein ATP-azei are loc eliberarea energiei ATP-ului, care imprim braelor de dinein o micare de
alunecare n lungul suprafeei perechilor adiacente de microtubuli. Cnd microtubulii frontali alunec n afar spre vrful cilului, iar cei posteriori rmn
nemicai, cilul se va nclina.

41

Flagelii sunt formaiuni cu lungimea de aprox. 80-100 m, prezente la


suprafaa unor celule. Structura flagelului nu difer de cea a cilului dar lungimea sa este mai mare. n majoritatea cazurilor o celul prezint un singur
flagel. n organismul uman singura celul cu flagel este spermatozoidul.
Micarea ondulatorie a flagelului permite celulei s se deplaseze n mediul
lichid, flagelul fiind componenta sa locomotorie. n acest mod, flagelul permite deplasarea spermatozoidului spre ovocit n vederea fecundrii.

CITOPLASMA
Citoplasma reprezint spaiul aflat ntre membrana celular i nveliul
nuclear. Ea cuprinde dou componente majore:
matricea citoplasmatic;
organitele celulare.
Matricea citoplasmatic se mai numete citosol, matrice fundamental, substan fundamental a citoplasmei sau hialoplasm, toate semnificnd
ns aceeai realitate biologic. La microscopul optic, matricea citoplasmatic
apare astructurat, cu grade diferite de acidofilie sau bazofilie. Ea se prezint
ca o "reea" microtrabecular cu dou faze:
faza polimerizat sub form de reea bogat n proteine structurale i
protein-enzime;
faza fluid, bogat n ap, ce se afl n ochiurile reelei microtrabeculare.
n faza lichid se gsesc diferite molecule ca: glucoz, aminoacizi, ioni
sau gaze dizolvate (oxigen, dioxid de carbon, etc.).
Matricea citoplasmatic este sediul unor procese metabolice eseniale
pentru celul ca: glicoliza, calea pentozo-fosfatic, glicogenogeneza, glicogenoliza, metabolizarea aminoacizilor, biosinteza acizilor grai i a nucleotidelor.
La nivelul matricei citoplasmatice exist o serie de diferenieri care la
celula animal cuprind: filamentele de miozin, filamentele de actin, filamentele intermediare, microtubulii.
FILAMENTELE DE MIOZIN
Miozina este o protein rspndit n celulele eucariote. Pn n
prezent se cunosc dou specii moleculare ale acestei proteine. Miozina de tip I

42

nu este prezent n celulele musculare, fiind implicat n celulele nemusculare


n fenomene de motilitate ce au la baz mecanismul actin-miozin (ex. micrile din microvili sau transportul veziculelor i organitelor nvelite n membrane, de-a lungul filamentelor de actin). Miozina de tip II formeaz miofilamente n celulele musculare din muchii striai i netezi.
Molecula de miozina de tip II este alctuit din:
dou lanuri polipeptidice grele, fiecare cu greutatea molecular de
aprox. 200.000 daltoni, dispuse sub forma unui dublu helix; fiecare
lan are mici capuri globuloase dispuse n unghi drept la un capt al
mo-leculei, acestea avnd activitate ATP-azic;
patru lanuri uoare, fiecare cu greutatea molecular de aprox. 20.000
daltoni sunt de asemenea componente ale capurilor miozinei, cte dou
pentru fiecare cap; au rol n controlul funciei capului n timpul contraciei musculare.
Moleculele de miozin polimerizeaz, genernd filamente de miozin.
Prin mpletirea cozilor moleculelor de miozin rezult corpul filamentului, iar
capetele globuloase sunt proiectate n afar, fiind legate de corpul filamentului prin expansiuni sub form de brae, desprinse din fiecare molecul
(sunt poriuni de helix). Aceste expansiuni se numesc puni transversale. Fiecare punte transversal prezint cte dou puncte unde este flexibil. Unul este
la locul de emergen al braului din corpul filamentului de miozin, iar cel deal doilea la locul jonciunii braului cu cele dou capete globuloase. Cele dou
zone flexibile ale punilor au rol n contracie/relaxare pentru c permit
ndeprtarea/apropierea capetelor fa de corpul filamentului de miozin.
O proprietate important a capului miozinei este funcia sa ATP-azic,
care permite capului s descompun molecula de ATP. Va rezulta astfel energia necesar n procesul contractil.
n celulele nemusculare filamentele de miozin au dimensiuni mici i
un caracter tranzitoriu.
FILAMENTELE DE ACTIN
Actina, cea mai bine reprezentat protein a citoscheletului este
prezent n celulele musculare unde reprezint aproximativ 20% din proteine,
dar i n celulele nemusculare, unde constituie 5-10% dintre proteinele celulare.
Actina se prezint sub form de:
actin-G sau globular, care este forma monomeric;
actina-F sau forma filamentoas, care rezult prin polimerizarea
actinei-G.
Polimerizarea actinei-G este posibil datorit unor situsuri de legare pe
care le posed i care permit interaciuni cap-coad cu alte dou molecule de

43

actin-G. Vor rezulta astfel filamentele de actin, care la microscopul electronic apar ca structuri ale cror subuniti sunt dispuse n -helix.
Energia necesar procesului de polimerizare al monomerilor este furnizat de hidroliza ATP.
Lungimea filamentelor de actin este controlat de unele proteine care
influeneaz asamblarea i dezasamblarea monomerilor de actin. Aceste
proteine sunt: proteinele care leag actina, reprezentate de timozin i profilin i proteinele de acoperire care conserv lungimea filamentelor, reprezentate de proteina cap Z, tropomodulina, gelsolina.
Filamentele de actin formeaz:
fascicule alctuite din filamente paralele solidarizate de fimbrin la nivelul microvililor, sau de -actinin, n aceast situaie spaiile mai
mari dintre filamente permit interaciunea cu miozina n fasciculele
contractile;
reele alctuite din filamente de actin dispuse n zig-zag, legate printro protein numit filamin.
Rolul fasciculelor i reelelor de filamente de actin este de a susine
membrana celular, contribuind astfel la meninerea formei celulelor. La periferia celulelor, sub membrana plasmatic se afl cortexul celular, cu aspectul unei reele tridimensionale. De asemenea, la locul unde celulele stabilesc
legturi cu alte celule sau cu matricea extracelular, membranele celulare
prezint regiuni specializate numite plci de adeziune.
n celulele nemusculare filamentele de actin au un caracter tranzitoriu,
profilina fiind o protein ce influeneaz procesul de polimerizare al actinei.
Vilina i gelsolina sunt proteine care regleaz procesele de polimerizare a actinei prin ionii de Ca2, n acelai timp interconectnd filamentele de actin n
mnunchiuri.
MICROTUBULII
Microtubulii, formaiuni filamentoase formate din tubuline, sunt componente principale ale citoscheletului.
Tubulinele sunt de dou tipuri: -tubulina i -tubulina. Sunt proteine
globulare cu diametrul de aprox. 5 nm, ambele au aceeai mas molecular
(aprox. 50 kdal), dar cu secvene diferite ale aminoacizilor.
Cele dou subuniti formeaz dimeri, care prin polimerizare vor
alctui protofilamente (protomicrotubuli), iar apoi 13 protofilamente prin
aranjare sub form de cilindru cu interiorul aparent gol, vor forma un
microtubul cu diametrul de 24 nm (fig. 5).
Asamblarea i polimerizarea tubulinelor este controlat de unele proteine asociate
microtubulilor, cum sunt: proteina MAP

44

(microtubule - associated protein), care favori-zeaz polimerizarea tubulinelor


i leag mic-rotubulii de alte componente celulare i pro-teina tau.

Fig. 5. Asamblarea i polimerizarea tubulinelor.


Mirotubulii din structura citoscheletului sunt aranjai sub form de
bandelete, generate i centrate de centrozom. Acesta este centrat de doi
centrioli formai din 9 triplete de microtubuli.
Diferenierea celulelor ciliate este nsoit de deplasarea centriolilor
spre polul apical, unde formeaz sateliii centriolari care devin corpii bazali ai
ci-lilor.
Microtubulii citoscheletului sufer continuu procese de asamblare i
dezasamblare prin polimerizare i depolimerizare. Astfel, 50% din tubuline
sunt n stare de sol la nivelul citosolului, constituind rezerva utilizat n procesele de asamblare-dezasamblare desfurate n formarea citoscheletului, aparatului mitotic sau a inelului de citodierez.
Exist unele substane cum sunt vinblastina i colchicina, care interfereaz cu asamblarea sau dezasamblarea microtubulilor. Vinblastina inhib
formarea microtubulilor i blocheaz formarea fusului mitotic prin fragmentarea microtubulilor, iar colchicina se leag de dimerul tubulinic i blocheaz
procesul de polimerizare.
Microtubulii intervin n:
alctuirea axonemei cililor i flagelilor;
meninerea formei celulare;
transportul intracelular al unor organite;
transportul intracelular al veziculelor;
transportul granulelor de melanin n celulele pigmentare;
alctuirea fusului de diviziune i n transportul cromozomilor de-a lungul acestuia;
formarea centriolilor.
FILAMENTELE INTERMEDIARE
Denumite astfel datorit diametrului lor care are valori ntre cele ale
microfilamentelor (aprox. 10 nm) i cele ale microtubulilor (aprox. 25 nm), filamentele intermediare rezult prin polimerizarea unor subuniti proteice,
care difer n funcie de tipul celular.
Tabel. 1. Localizarea i funciile filamentelor intermediare.
Protein
Localizare

45

Funcii

citocheratin cu
cele 20 forme distincte (acide, bazice, neutre)
tonofilamentele
desmin
vimentin

celulele epiteliale

suport structural; markeri pentru


tumorile de origine epitelial.
sunt asociate desmozomilor i
hemidesmozomilor

muchi scheletali, muchi


cardiac, muschi neted

proteina glial fibrilar acid


neurofilamente

fibroblaste, celule endoteliale; condroblaste, macrofage, celule mezenchimale,


celule musculare netede din
peretele vacular
astrocite, oligodendrocite, celule Schwan
neuroni

lamininele A, B, C

lamina nucler

formeaz o reea care leag miofibrilele/miofilamentele; marker pentru tumorile de origine muscular
sunt asociate cu nveliul nuclear i
cu porii nucleari; marker pentru
tumorile esutului conjunctiv
suport structural; marker pentru
tumorile gliale
suport structural pentru axon i
dendrite; faciliteaz starea de gel a
citosolului
organizarea cisternei perinucleare i
a cromatinei perinucleare

Aceste proteine sunt (tabel 1.) :


citocheratinele (familie de 20 de polipeptide), n celulele epiteliale;
neurofilamentele din citoscheletului neuronilor;
proteina glial fibrilar acid, n astrocite;
laminina, n lamina nuclear;
vimentina, n celulele de origine mezenchimal;
desmina, n fibrele musculare netede i n membrana Z din fibrele musculare striate.
Funciile filamentelor intermediare difer n raport cu tipul celular
unde se gsesc, astfel:
intervin n ataarea celulelor ntre ele prin ancorarea de proteinele
transmembranare ale desmozomilor;
intervin n legarea celulelor epiteliale de elementele matricei extracelulare, n cazul hemidesmozomilor;
la nivelul fibrelor musculare (de toate tipurile), filamentele de desmin
au rol structural, susin discurile Z i miofibrilele.
CITOSCHELETUL
Celulele eucariote prezint n matricea citoplasmatic n plus fa de
organitele celulare delimitate de endomembrane i o reea complex de filamente proteice care constituie citoscheletul .

46

Filamentele proteice ale citoscheletului sunt reprezentate de:


microfilamente (filamentele de actin);
microtubuli;
filamentele intermediare.
Filamentele proteice ale citoscheletului sunt legate ntre ele, sau de organite, prin intermediul unor proteine de asociaie.
Citoscheletul este o structur dinamic, ntr-o continu reorganizare, cu
rolul n:
meninerea formei celulelor,
compartimentarea funcional a citosolului,
realizarea micrilor celulare (emiterea de pseudopode),
fagocitoz,
diviziune celular (aparatul mitotic, inelul de plasmadierez),
ancorarea celulelor ntre ele.
MICRILE CELULARE
Motilitatea celular, o proprietate esenial a celulei, are la baz interaciuni n:
sistemul actin-miozin prin activitatea cruia se produc contracia
muscular i micrile ameboidale;
sistemul microtubul-dinein prin funcionarea cruia se produc micrile cililor i ale flagelilor.
Dintre micrile realizate la nivel celular, o importan deosebit o are
contracia celulelor musculare cardiace, scheletale i a celor netede.
CONTRACIA MUSCULAR

Interaciunea actin-miozin realizat de structuri specializate din muchii striai i netezi determin un tip particular de micare celular care poart
numele de contracie muscular.
Din punct de vedere histologic se pot recunoate trei tipuri distincte de
celule sau fibre musculare:
fibra muscular striat scheletal care intr n alctuirea musculaturii
scheletului, limbii, faringelui, diafragmului, muchilor extrinseci ai
globului ocular, prezint un aranjament ordonat al miofibrilelor responsabile de contracia muscular, sub forma unor benzi transversale
clare ce alterneaz cu benzi ntunecate ce-i confer acestui tip de fibr
muscular numele de striat (fig. 6); contracia fibrei musculare striate
scheletale este voluntar;

47

fibra muscular striat cardiac ce alctuiete musculatura involuntar a inimii; are aspect striat n microscopia optic i se afl sub controlul inervaiei vegetative;

fibra muscular neted sau visceral ce se gsete n structura organe-lor


cavitare sau tubulare, cum ar fi tractul gastrointestinal, aparatul uro-genital,
cile respiratorii, vasele de snge, dar i n structura irisului i a corpului ciliar;
nu prezint striaiuni n microscopia optic, iar aciunea sa este involuntar,
fiind sub controlul sistemului nervos vegetativ.

Fig. 6. Fibre musculare striate


scheletale-microfotografie.

Organizarea fibrei musculare striate scheletale


Fibra muscular striat scheletal este o celul alungit, cilindric, cu o
lungime variabil de la un muchi la altul. Se ntinde pe toat lungimea muchilor scuri, iar uneori poate ajunge pn la 50 cm lungime (m. croitor). Celulele musculare striate sunt dispuse paralel n lungimea muchiului i nu se
ramific.
Fibra muscular striat este nvelit de o membran plasmatic
lipoproteic cu grosimea de 15 nm, nconjurat de un glicocalix bogat n
glicozaminoglicani, iar la exterior de o teac conjunctiv impropriu denumit
i membran bazal, alctuit din lamina bazal i lamina reticular. Toate aceste structuri formeaz nveliul celular sau sarcolema, rezistent, groas de
0,5-1 m, ce nvelete fibra muscular striat.
Celula muscular striat scheletal este o celul multinucleat, are sute
de nuclei dispui n axul lung al fibrei, situai la periferie, imediat sub plasmalem. Nucleii au lungimea de aprox. 10 m, sunt ovoizi, uor aplatizai,
hipercromatici i conin 1-2 nucleoli.
Sarcoplasma, citoplasma fibrei musculare, este semifluid, acidofil,
mai abundent i mai dens la periferie. Ea conine proteine necontractile (ca
miogenul i mioglobina), numeroi sarcozomi (mitocondrii), complex Golgi
slab dezvoltat, lizozomi, incluziuni de glicogen, lipide, pigment de uzur.

48

n citoplasma fibrei musculare exist numeroase miofibrile alctuite


din proteine contractile care ocup aprox. 80% din volumul fibrei, dispuse
paralel n lungimea fibrei musculare, sub forma unor fascicule denumite coloanele lui Leydig.
Miofibrilele apar n microscopia optic (fig. 6) ca o succesiune ordonat de:
discurile ntunecate denumite discurile A, care sunt anizotropice, birefringente n lumina polarizat, mai intens colorate cu eozin sunt strbtute de o zon clar, banda H sau striaiunea lui Hensen, care la
rndul ei este strbtut la mijloc de linia M,
discurile luminoase sau discurile I, care sunt izotropice i monorefringente n lumina polarizat; sunt mai slab colorate cu eozin i sunt strbtute la mijloc de membrana Z sau stria lui Amici.
ntre dou membrane Z succesive se delimiteaz un sarcomer care reprezint unitatea structural i funcional a miofibrilei. Un sarcomer msoar
2-3 m n repaus, iar n contracie extrem se poate scurta pn la 1m. El
cuprinde cte dou jumti de band I ce flancheaz banda A. n timpul
contraciei, datorit glisrii miofilamentelor, membranele Z se deplaseaz spre
banda A, astfel nct n contracie complet benzile I nu mai sunt vizibile. Dei
membrana H din discul A se scurteaz, discul ntunecat A i pstreaz
lungimea constant.
n muchiul contractat miofibrilele rmn la lungimea iniial, iar sarcomerul se scurteaz i se ngroa. Fibra muscular scheletal prezint o
dubl striaiune, una longitudinal dat de miofibrilele dispuse n fascicule
paralele cu axul fibrei i alta transversal dat de discurile clare i ntunecate
din structura miofibrilelor.
La baza contraciei fibrei musculare stau elementele contractile sau
miofilamentele, vizibile doar n microscopia electronic, organizate sub forma
unor filamente groase de miozin sau subiri de actin, de natur proteic (Fig.
25).
Miofilamentele groase de miozin au lungimea de aprox. 1,5 m i
grosimea de 12-15 nm. Sunt situate n poriunea central a sarcomerului, adic
n banda A. Aceste miofilamente sunt meninute n mijlocul discului A de
membrana H ce conine filamente transversale de miomesin (localizate n
linia M). Fiecare miofilament este alctuit din aprox. 300 de molecule de miozin.
Miofilamentele subiri se prind pe linia Z cu un capt, iar cu cellalt capt ptrund n banda A pn la limita striei H. Astfel, poriunile nvecinate din
dou sarcomere conin numai miofilamente subiri. Acestea au lungimea de 2
m, grosimea de 6-7 nm i sunt alctuite din actin, tropomiozin i troponin, care sunt asociate la nivelul discului Z (ce apare ca o linie n zig-zag)
cu -actinin.

49

Actina filamentoas (actina-F) este alctuit din dou lanuri rezultate


prin polimerizarea moleculelor de actin G (globuloas), lanuri ce sunt dispuse sub form de dublu helix. Fiecare molecul de actin globuloas are un
loc de legare pentru miozin.
Tropomiozina este o protein filamentoas dispus n jurul moleculelor
de actin, pe care le stabilizeaz.
Complexul troponinic ce regleaz legarea actinei de miozin este ataat
de tropomiozin, fiind format din trei subuniti denumite:
troponina T, care leag complexul troponinic de tropomiozin n locul
unde actina se va lega de miozin,
troponina I, care previne legarea miozinei de actin,
troponina C, care leag calciul ce va modifica aranjamentul spaial al
complexului troponinic, permind accesul miozinei la actin.
Miozina, actina, tropomiozina i troponina constituie mai mult de 75%
din proteinele totale ale fibrei musculare.
Proteinele accesorii cu rol n ataarea, dispunerea i alinierea spaial a
miofilamentelor includ:
titina (conectina), o protein elastic care conecteaz filamentele
groase (din linia M) de discul Z,
nebulina, o protein ataat de discul Z, dispus paralel cu miofilamentele de actin,
-actinina, o molecul alungit care ajut la ancorarea filamentelor de
actin de discul Z,
miomesina, o protein care contribuie la ataarea filamentelor groase la
nivelul liniei M,
proteina C, o protein cu funcii asemntoare cu cele ale miomesinei.
Se pare c exist peste 20 tipuri de proteine reglatoare care contribuie
la meninerea integritii structurale i funcionale ale sarcomerului.
ntr-o seciune longitudinal prin fibra muscular scheletal, miofibrilele dispuse n coloane paralele formeaz coloanele lui Leydig, iar n seciune
transversal ele apar grupate n cmpurile Conheim, cu dispunerea miofilamentelor sub form hexagonal.
Mecanismul contraciei musculare n fibra muscular
striat scheletal
Contracia voluntar a musculaturii striate scheletale este sub influena
sistemului nervos somatic.
Fiecare fibr muscular striat este inervat de fibre nervoase motorii
cu origine n motoneuronii din coarnele anterioare ale mduvei spinrii, care

50

i trimit axonii spre fibrele musculare scheletale unde vor stabili un tip special
de sinaps, denumit plac neuromotorie .
La acest nivel fibra nervoas i pierde teaca de mielin, fiind acoperit
numai de celula Schwan i lamina sa bazal, iar axonul se ramific ntr-un
numr de ramuri terminale, fiecare dintre acestea fiind situate n depresiuni ale
membranei celulei musculare.
Acetilcolina eliberat n spaiul sinaptic se leag de receptorii specifici
de la nivelul sarcolemei, care devine mai permeabil pentru ionii de sodiu i se
va depolariza.
Impulsul nervos ce determin depolarizarea membranei plasmatice se
propag de-a lungul celulei musculare i se continu, via sistemul "T" tubu-lar,
spre interiorul fibrei musculare.
La nivelul triadelor, unda de depolarizare propagat determin deschiderea canalelor de calciu din membrana reticulului sarcoplasmic i eliberarea
n citoplasm a ionilor de calciu stocai n cisternele reticulului sarcoplasmic
(Fig. 27).
Ionii de Ca2 difuzai se vor lega de subunitatea C a troponinei, iar
complexul troponinic va suferi o modificare conformaional ce va deplasa
tropomiozina n profunzime, elibernd astfel locurile de legare ale miozinei de
pe molecula de actin.
Mecanismul molecular al contraciei musculare const n glisarea filamentelor groase de miozin de-a lungul filamentelor subiri, cu scurtarea sarcomerelor prin apropierea discurilor Z, proces care se realizeaz cu consum de
energie metabolic furnizat prin hidroliza legturilor macroergice din molecula de ATP.
Premergtor contraciei, capetele globuloase ale moleculei de miozin
vor fixa ATP; datorit activitii lor ATP-azice vor hidroliza imediat ATP-ul,
energia rezultat va fi nmagazinat, iar produii de clivaj ADP i Pi vor rmne ataai de cap, care n aceast etap este perpendicular pe filamentul de
actin, fr a se leaga nc de acesta.
Eliberarea situsurilor active de pe filamentul de actin (prin legarea ionului Ca2 la troponina C) va permite legarea complexului miozin-ATP de
subunitatea G a filamentului de actin. Interaciunea dintre capul moleculei de
miozin i situsul activ al filamentului de actin determin eliberarea fosfatului anorganic care genereaz o for ce rotete capul miozinei cu 45 i
mpinge filamentele subiri printre cele groase, spre centrul sarcomerului.
La sfritul ciclului, pe locul eliberat se va lega o nou molecul de
ATP, care va provoca detaarea capului miozinei de pe monomerul filamentului de actin.
Noua molecul de ATP care a fost legat, va fi la rndul su descompus, iar energia degajat va fi nmagazinat i va aeza capul miozinei n
poziia sa iniial, gata pentru a ncepe un nou ciclu.

51

Desfurarea unui ciclu necesit hidroliza unei molecule de ATP, care


asigur o deplasare a filamentului subire cu 7 nm, iar pentru producerea unei
contracii musculare sunt necesare sute de astfel de cicluri.

Organizarea i contracia fibrei musculare


striate cardiace
Muchiul cardiac este format din celule musculare scurte care se ramific i se anastomozeaz ntre ele, formnd o reea. Contracia fibrei
musculare cardiace este ritmic, automat i involuntar.
Celule au lungimea de aprox. 100 m i diametrul de 15-20 m. n microscopia optic prezint striaiuni transversale i longitudinale date de un aranjament al filamentelor de actin i miozin similar celui din fibra muscular striat scheletal. nveliul celular este asemntor ca structur cu cel al
fibrelor musculare striate scheletale (alctuit din plasmalem, glicocalix i
reeaua conjunctivo-reticular), dar este ceva mai subire. Plasmalema prezint invaginri sub forma caveolelor i a tubilor transversali "T". n contrast
cu fibrele musculare striate scheletale, celulele cardiace sunt solidarizate la
extremiti prin jonciuni intercelulare alctuite din desmozomi, ce solidarizeaz celulele ntre ele, fascia adherens i jonciuni de comunicare, ce faciliteaz comunicarea ntre celule i sincronizarea contraciei acestora. Aceste
structuri sunt vizibile n microscopia optic sub forma unor benzi groase,
hipercrome, dispuse transversal, denumite discuri intercalare sau striile scalariforme ale lui Eberth.
Fibra muscular cardiac prezint un singur nucleu dispus central, cu
form de bastona, cu axul mare orientat n lungul celulei, ceea ce permite
diferenierea acesteia de celula muscular striat scheletal, care este multinucleat i prezint nucleii dispui periferic.
Sarcoplasma este acidofil i mai abundent dect la fibrele musculare
scheletale.
n regiunea juxtanuclear exist un spaiu n care sunt concentrate
organitele celulare (mitocondriile, aparatul Golgi) i lipofuscin, dar lipsesc
miofibrilele. n atrii, n regiunea juxtanuclear sunt concentrate granule atriale
cu diametrul de 0,3-0,4 m, ce conin doi hormoni polipeptidici: factorul natriuretic atrial i factorul natriuretic cerebral. Ambii hormoni au efect diuretic,
inhib secreia de renin din rinichi i a aldosteronului din glanda suprarenal.
Reticulul sarcoplasmic nu este att de bine organizat ca cel al fibrei
musculare scheletale. O cistern terminal a reticulului sarcoplasmic formea-

52

z mpreun cu un tub T, la nivelul discului Z, o diad. Sistemul T tubular este


mai larg i mai bine reprezentat dect n muchiul scheletal (Fig. 29).
Contracia fibrei musculare cardiace se face dup un mecanism dependent de concentraia Ca+2 din citosol, asemntor cu cel din fibra muscular
scheletal.
Organizarea fibrei musculare
netede
Fibrele musculare netede formeaz musculatura intrinsec a tractului
digestiv i genitourinar, tunica medie a vaselor de snge, musculatura cilor
respiratorii. Fibre musculare organizate n fascicule sunt ntlnite n iris i
corpul ciliar al ochiului, formeaz muchiul erector al firelor de pr, de asemenea apar n capsula unor organe (ex. splina, prostata).
Celula muscular neted are form de fus i poate avea lungimi cuprinse ntre 20 m n peretele vaselor mici i 500 m n peretele uterului
gravid i grosimea de 3-8 m. Fiecare celul are un singur nucleu eucromatic,
dispus central, n form de bastona, cu capetele rotunjite, cu 1-2 nucleoli.
Cnd celula se afl n stare de contracie nucleul devine spiralat ca un tirbuon.
nveliul celular asemntor ca structur cu cel al fibrei musculare striate
prezint cteva particulariti. Astfel, n relaie cu membrana plasmatic s-au
pus n eviden trei zone de specializri morfofuncionale: caveolele, ariile
dense i jonciunile intercelulare.
Caveolele sunt microvezicule (aprox. 7.000-15.000/celul) formate
prin invaginarea plasmalemei. Sunt dispuse n benzi paralele cu axul lung al
celulei i asociate cu mitocondriile i cisternele reticulului endoplasmic. Se
pare c acestea au o funcie similar cu sistemul tubular din fibra muscular
striat i controleaz influxul ionilor de calciu n urma depolarizrii membranei.
Ariile dense sunt zone de material electronodens, ce conin -actinin
(ntlnit i la nivelul discului Z din fibra muscular scheletal) cu rol n ancorarea filamentelor de actin. Se pare c aceste arii dense ndeplinesc un rol
asemntor cu cel al discurilor Z din fibra scheletal.
Jonciunile intercelulare de tip gap (nexus) i de tip macula adherens,
existente ntre fibrele musculare netede, permit rspndirea undei de depolarizare de la o celul la alta i reprezint substratul morfologic implicat n conductibilitate.
Sarcoplasma acidofil conine concentrate la capetele nucleului mitocondrii abundente, ribozomi liberi, aparatul Golgi i granule de glicogen. n
restul citoplasmei se afl rspndite filamentele de actin cu diametrul de 6-8
nm, printre filamentele de miozin cu diametrul de 8-10 nm.
Aparatul contractil al fibrei musculare netede este mai puin structuralizat dect n fibra muscular scheletal sau cardiac. Contraciile lente ale

53

fibrelor musculare netede se afl sub controlul sistemului nervos vegetativ i a


unor hormoni.

Contracia fibrei musculare netede


Fibra muscular neted este specializat pentru contracia lent,
prelungit. Mecanismul prin care aceasta se realizeaz difer de cel al fibrelor
musculare striate. Astfel:
filamentele de actin au asociat tropomiozina, dar nu i troponina;
filamentele groase sunt alctuite din alt tip de miozin dect cel
prezent n fibra muscular striat, ce se va lega de actin numai dac
lanul uor este fosforilat;
cnd fibra muscular neted este relaxat, ionii de calciu sunt sechestrai n reticulul sarcoplasmic, iar cnd fibra muscular neted este n
stare de contracie, calciul difuzeaz n citoplasm i se fixeaz pe calmodulin; n urma acestei interaciuni sunt activate enzime ce fosforileaz lanurile uoare ale miozinei i i permite s se fixeze de actin;
fibra muscular neted poate rmne n stare de contracie pentru perioade mai lungi de timp, fr s oboseasc.
Deoarece proteinele contractile sunt dispuse n reea, celula n stare
con-tractat are o form globuloas, iar n stare relaxat este alungit.
Pe lng contracie, fibrele musculare netede pot secreta componente
ale matricei esutului conjunctiv. Astfel, n peretele vaselor sanguine, n uter,
celulele musculare netede au organite dezvoltate pentru a ndeplini funcia
secretorie i pot produce colagen, elastin; n unele cazuri pot sintetiza laminin, proteoglicani, colagen de tip IV. n peretele arteriolei aferente din glomerulii renali, celule musculare netede din aparatul juxtaglomerular secret
renina, componenta important a sistemului renin-angiotensin ce regleaz
presiunea sanguin.
MICAREA AMEBOIDAL

Micarea ameboidal ntlnit frecvent la protozoare este ntlnit i la


unele celule din organismul omului, cum sunt leucocitele sau fibroblastele.
Locomoia ameboidal ncepe cu emiterea la unul dintre capetele celulei a unui pseudopod ce se fixeaz pe suprafaa tisular, iar apoi restul celulei se deplaseaz n direcia pseudopodului.
Mecanismul locomoiei ameboidale

54

Emiterea i retracia pseudopodelor se bazeaz pe trecere citosolului


din stare de gel n stare de sol i invers.
Prin utilizarea microscopiei electronice s-a constatat c citoplasma prezint dou regiuni cu caracteristici diferite:
endoplasma, situat central, n stare de sol,
ectoplasma, situat imediat sub membrana plasmatic, n stare de gel,
nu conine organite,
conine o reea tridimensional de filamente de actin interconectate de proteinele asociate: filamina, gelsolina, -actinina.
n procesul de emitere a pseudopodelor endoplasma care este n stare
de sol se deplaseaz la nivelul prelungirilor celulare unde se va transforma n
gel. Aceast modificare reversibil a citoplasmei din stare de sol n stare de gel
se realizeaz prin depolimerizarea i polimerizarea filamentelor de actin care
intr n alctuirea citoscheletului. Un rol important n acest proces l au ionii
de Ca2. Creterea concentraiei acestora determin scindarea filamentelor de
actin de ctre gelsolin i astfel citoplasma trece n stare de sol.
naintarea celulei presupune i aderarea pseudopodului la structurile
tisulare. Astfel, poriunea conductoare devine fix, iar restul celulei este tras
nainte spre punctul de fixare.
Fibroblastele atunci cnd prezint micri ameboidale, emit n direcia
de deplasare nite prelungiri celulare numite lamelipode. Aderena la substrat
este realizat de structruri speciale numite plci de adeziune. La extremitatea
opus a celulei rmne fibra de retracie, care se poate rupe i rmne ataat
la substrat. n timpul deplasrii, pe suprafaa membranei celulare apar
ondulaii ce favorizeaz naintarea celulei.
MICAREA CILILOR

Micrile ciliilor de la suprafaa mucoasei respiratorii sau a mucoasei


trompelor uterine ale tractului genital sunt micri sacadate.
La nivelul cilor respiratorii micrile sacadate ale cililor deplaseaz n
direcia faringelui mucusul i particulele pe care le conine, cu o vitez de 1
cm pe minut, realiznd curirea permanent a acestor ci. n trompele uterine
cilii mobilizeaz lichidul i ovulul ctre cavitatea uterin.
n aceste procese cilul execut o micare rapid spre nainte, nclinndu-se n unghi ascuit fa de suprafaa celulei i mpinge lichidul aflat la
suprafaa celulei n direcia deplasrii cilului. Dup fiecare nclinare cilul se
retrage lent spre napoi, realiznd o micare de unduire, care nu are ns nici
un efect asupra lichidului.
Mecanismul micrii cilului. Nu toate aspectele legate de micrile cilului sunt clare, dar s-a constatat c:

55

ndeprtarea membranei cilului i a altor elemente structurale, dar cu


pstrarea axonemei nu afecteaz micarea cilului,
micarea cililor necesit prezena ATP i concentraii adecvate ale
ionilor de Mg2 i Ca2,
dineina are proprieti ATP-azice,
pentru realizarea micrii spre nainte a cilului, microtubulii din regiunea frontal a cilului alunec n afar spre vrful cilului, iar cei din partea opus rmn pe loc.
Exist defectele genetice privind codificarea proteinelor ciliare. n
aceste condiii elementele structurale ale cililor sunt afectate sau chiar lipsesc.
Aceste modificri determin perturbri de coordonare a micrii cililor, cu
apariia sindromului cililor imobili. Tulburri ale motilitii cililor pot determina: dextrocardia (cordul se gsete n dreapta), cnd n timpul embriogenezei datorit defectelor cililor se produce o deplasare anormal a celulelor
foielor embrionare; infertilitatea, prin afectarea transportului ovocitului prin
trompa uterin; infecii ale cilor respiratorii, prin stagnarea mucusului, urmat de multiplicarea bacteriilor.

NUCLEUL
Nucleul este o component celular prezent n toate celulele
eucariote, cu excepia hematiilor adulte i a trombocitelor. El a fost descoperit
n urm cu peste dou secole (1781) de ctre Fontana, dar conceptul de celule
nucleate a fost enunat abia n secolul urmtor (1833) de ctre Brown.
Nucleul are un rol primordial n viaa celulei, ndeplinind n esen
dou funcii foarte importante:
stocarea codului genetic i transmiterea (perpetuarea) informaiei genetice de-a lungul generaiilor, la nivelul su aflndu-se marea majoritate
a ADN-ului celular, care reprezint aprox. 20% din masa nucleului;
reglarea i controlul tuturor proceselor vitale care au loc la nivel
celular.
Structura nucleului difer n funcie de fazele ciclului celular. Astfel, n
interfaz (perioada dintre dou diviziuni) se descrie nucleul interfazic sau
metabolic, alctuit din:
nveliul nuclear, care separ coninutul nucleului de cel al citoplasmei;
matricea nuclear, care conine ncorporate n ea alte dou componente ale nucleului: nucleolul i cromatina.
n timpul diviziunii celulare nveliul nuclear dispare, nucleolul de asemenea, iar cromatina se organizeaz sub form de cromozomi.

56

Marea majoritate a celulelor eucariote prezint un singur nucleu, dar exist i celule binucleate cum ar fi hepatocitele, dintre care 7-10% prezint doi
nuclei. Exist i celule care n mod normal sunt multinucleate. Unele dintre
acestea prezint zeci de nuclei, ca osteoclastele, care au pn la 60 de nuclei,
sau chiar sute, cum sunt fibrele musculare striate, ce au pn la 200 de nuclei.
Celule multinucleate pot apare ns n diferite situaii patologice, cum
ar fi celulele Langhans din infecia tuberculoas sau celulele de corp strin.
Celule pot deveni multinucleate prin unul din cele dou mecanisme:
nucleul unei celule se divide de mai multe ori fr ca aceste diviziuni
s fie urmate de diviziunea citoplasmei i separarea n celule fiice,
rezultnd astfel un plasmodiu;
mai multe celule uninucleate pot fuziona formnd un sinciiu.
Forma nucleului este adaptat n funcie de forma celulei, astfel:
celulele sferice, cubice, poliedrice au nucleul sferic;
celulele prismatice au nucleul oval;
celulele pavimentoase au nucleul aplatizat;
celulele fusiforme au nucleul alungit.
Exist ns i excepii de la aceast regul. Astfel, leucocitele granulare
din snge sunt celule sferice i au un nucleu lobat, format din mai muli lobi
unii ntre ei.
n cele mai multe cazuri, nucleul este dispus central n celul, dar n anumite stri funcionale el poate ocupa i alte poziii. Astfel, n celulele glandulare, n care la nivelul polului apical se acumuleaz granule de secreie,
nucleul este mpins nspre polul bazal, iar n celulele adipoase nucleul este
mpins la periferie de ctre lipidele acumulate n citoplasm.
Dimensiunile nucleului difer n funcie de tipul celular, vrsta celulei,
activitatea sa metabolic, etc. n medie, nucleul celulelor eucariote are diametrul cuprins ntre 5-25 m. Celulele tinere, cu metabolism activ au nucleu
mare, eucromatic, iar celulele mbtrnite au nucleu mic, heterocromatic.
ntre volumul nucleului i volumul citoplasmei se stabilete un raport
cunoscut sub numele de raport nucleo-citoplasmatic, care poate varia n limite
largi, de la 1/3 la 1/10. Cu ct celula este mai tnr i mai activ, cu att
nucleul este mai mare. n anumite situaii patologice, cum ar fi cazul
formaiunilor tumorale (n care toate celulele sunt tinere), determinarea acestui raport reprezint un test cu valoare de diagnostic.
Valoarea raportului nucleo-citoplasmatic (RNC) se determin dup formula:
Vn
RNC ----------Vc - Vn
n care: Vn volumul nucleului; Vc volumul celulei.

57

Cnd raportul nucleo-citoplasmatic al unei celule atinge valoarea maxim, celula intr n diviziune, n urma creia se restabilete RNC normal.

STRUCTURA NUCLEULUI INTERFAZIC


Nucleul interfazic sau metabolic prezent n celulele eucariote aflate n
interfaz are o structur tipic, constituit din:
nveliul nuclear;
matricea nuclear (nucleoplasma).
nveliul nuclear este un sistem special de endomembrane, care separ
coninutul nuclear de citosol. El este alctuit din cisterna perinuclear, continu, strbtut din loc n loc de porii nucleari. Cisterna perinuclear este format din urmtoarele componente:
membrana nuclear extern;
membrana nuclear intern;
spaiul cisternal (spaiul perinuclear intermembranar);
porii nucleari.
Cele dou membrane au structura similar tuturor endomembranelor
(li-poproteice) dar compoziia lor chimic este puin diferit n sensul c n
structura lor predomin proteinele, aprox. 70%. Lipidele reprezint 20%, iar
restul sunt glucide.
Membrana nuclear extern are grosimea de 6 nm. Ea este n continuitate din loc n loc cu membranele reticulului endoplasmic rugos i poate avea
ataai ribozomi pe faa ei dinspre citoplasm. Pe lng ribozomi, membrana
nuclear extern mai prezint numeroase puncte de ancorare ale citoscheletului, respectiv pentru ancorarea microtubulilor i a filamentelor de actin.
Membrana nuclear intern are grosimea de 7-8 nm. Ea are un contur
continuu i mai rigid dect membrana extern, deoarece sub ea, pe faa nucleoplasmatic, exist o reea proteic cunoscut sub denumirea de lamina
fibrosa sau lamina nuclear, asemntoare unui citoschelet. Aceast formaiune are o grosime variabil i este compus dintr-o reea fibroas de natur
proteic, n care intr trei polipeptide denumite laminele A, B i C, care au
capacitatea de a se lega specific de proteinele membranei nucleare interne.
Secvena aminoacizilor acestor lamine este analoag cu cea a proteinelor filamentelor intermediare ce intr n componena citoscheletului. Laminele au i
capacitatea de a se lega de regiunile de cromatin nuclear, ancornd astfel
cromozomii interfazici de nveliul nuclear (membrana intern).
Spaiul cisternal este delimitat de cele dou membrane (intern i
extern) i are o grosime variabil cuprins ntre 10-60 nm, care poate crete
mult n unele situaii patologice. n acest spaiu au fost puse n eviden
histone, imunoglobuline, ap, molecule mici solubile i uneori chiar virusuri

58

ncapsulate. Din loc n loc, spaiul cisternal comunic cu reticulul endoplasmic


ru-gos.
Porii nucleari sunt orificii ce strbat din loc n loc nveliul nuclear la
toate celulele eucariote. La nivelul porilor membrana nuclear extern fuzioneaz cu membrana nuclear intern, astfel nct cele dou membrane se afl
n continuitate.
Numrul i distribuia porilor difer n funcie de specie i de tipul
celular. La mamifere constituie 10% din suprafaa nveliului nuclear i au o
distribuie ordonat.
Arhitectura porilor a determinat introducerea termenului de complex al
porului sau complex por.
n structura complexelor porale intr niste proteine numite nucleoporine, care sunt grupate n:
componenta columnar ce constitue suprafaa intern a porului nuclear,
componenta anular care este constituit din dou octogoane, unul pe
frontul citoplasmatic si unul pe frontul nuclear al porului nuclear:
octogoanele sunt realizate de cte opt nucleoporine i sunt
concentrice,
componenta luminara este reprezentata de proteine transmembranare
care leaga complexul poral la invelisul nuclear.
De la periferia porului nuclear pornesc niste filamente spre citoplasm,
iar altele spre interiorul nucleului. Aici se ancoreaza la o structura n forma de
inel.
Porii nucleari sau complexele porale au o mare importan pentru c
permit transportul selectiv al unor molecule sau ioni din interiorul nucleului n
citosol i invers, din citosol n nucleu. Astfel, n interiorul nucleului vor
ptrunde prin complexele porale enzime necesare sintezei ADN, proteine,
aminoacizi, ioni. Invers, din nucleu n citoplasm sunt transportai precursori
ribozomali sintetizati sau produsi n nucleol.
Complexele porale au n general un diametru de aproximativ 9 nm, de
aceea molecule sau ioni cu dimensiuni mai mici trec liber prin complexele
porale. Molecule mai mari ns pot s treaca printr-un transport activ ntr-o
direcie sau n cealalt. n acest proces de transport intervin dou tipuri de
moelecule, RAN i karioferine (importine, exportine).
Pentru a fi recunoscute moleculele ce urmeaz a fi transportate prin
porii nucleari intervin nite semnale i anume semnalul de localizare nucleara
(NLS) i semnalul de export nuclear (NES). NLS-ul este o secven de 3, 4
aminoacizi (de obicei lizina, arginina, prolina) aflat n structura unor peptide.
Importinele prezint o poriune i o poriune . Poriunea recunoate NLSul din structura proteinei i leag proteina respectiv. n prezena Ran-GTP,
complexul realizat se leaga la nucleoporine apoi patrunde n interiorul
nucleului. n mod asemntor exportinele recunosc proteinele care au n
structura lor NES-ul, complexul format se ataaz la nucleoporine. Molecula

59

respectiv va fi exportata astfel n citosol. Energia necesar procesului este


stocata n gradientul transmembranar, Ran-GDP ce se afl n concentraie mai
mare n citosol, iar Ran-GTP n nucleu.
Matricea nuclear (carioplasma, cariolimfa) reprezint acea parte a
nucleului care n mod aparent este lipsit de structur. Ea apare ca o mas
incolor n care se evideniaz alte dou componente nucleare: nucleolul i
cro-matina.
Dup extragerea cromatinei i a nucleolului, rmne matricea nuclear
propriu-zis, alctuit dintr-o reea proteic stabil, cu greutate molecular
mare. Cea mai mare parte a proteinelor o reprezint proteinele nonhistonice,
urmate de nucleoplasmin.
Matricea nuclear este o structur labil, dinamic, capabil de
contractilitate. Ea reprezint, prin analogie cu citoscheletul, un adevrat
nucleoschelet. n afar de aceast reea proteic, matricea nuclear mai
conine: ap, ioni, molecule mici, enzime specifice, etc. Matricea nuclear are
rol esenial n:
determinarea formei nucleului;
medierea aciunii unor hormoni;
medierea aciunii unor enzime specifice ale unor procese glicolitice, n
sinteza NAD (nicotin adenin dinucleotid) i altele.
NUCLEOLUL
La microscopul optic, n celulele fixate, nucleolul apare ca un
corpuscul bazofil, mai refringent dect carioplasma nconjurtoare. Nucleolul
este evident numai n nucleul interfazic, dispare n timpul diviziunii celulare i
reapare la sfritul mitozei, cnd se reorganizeaz din componente ale unor
cromozomi care poart numele de organizatori nucleolari. El este prezent n
nucleul tuturor celulelor eucariote nucleate, lipsind doar n celulele embrionului (nu se produce nc sintez proprie).
Nucleolul nu este delimitat de membran. n general are forma sferic
i este dispus mai mult sau mai puin central n nucleu, dar n momentul cnd
se elibereaz n citoplasm ARN-ul, el se deplaseaz spre nveliul nuclear.
Odat cu mbtrnirea, nucleolul capt o form din ce n ce mai neregulat.
Nucleolul are densitatea cea mai mare dintre toate structurile celulare.
Dimensiunea medie a nucleolului este de 1-3 m. Este mai mare i mai
dens n celulele cu activitate metabolic intens (ex. celule secretorii, neuroni)
i mai mic n cele cu activitate mai redus (ex. celule epiteliale). n general,
nucleolul are dimensiuni mari n celulele care prezint cretere rapid. Cei mai
mari nucleoli se ntlnesc n celulele maligne, unde poate ajunge s ocupe
pn la 30% din masa nucleului i s prezinte forme aberante.

60

Numrul nucleolilor este variabil. Cel mai frecvent ntr-un nucleu


exist un singur nucleol, dar uneori pot fi prezeni mai muli. n anumite limite
numrul nucleolilor este corelat cu gradul de ploidie, existnd de obicei cte
un nucleol pentru fiecare set cromozomial.
La microscopul electronic, nucleolul prezint trei componete:
componenta granular (pars granulosa) alctuit din granule mici cu
diametrul de 15-20 nm; este componenta majoritar a nucleolului, fiind
format din precursorii ribozomilor, respectiv particule ale subunitilor ribozomale aflate n diferite stadii de maturare;
componenta fibrilar (pars fibrosa) numit i nucleonem, alctuit
din:
o fibrile fine, cu diametrul de 5 nm, reprezentnd ADN-ul complementar pe baza cruia se induce sinteza ARNr, ele corespund
transcripiei genelor ARN-ului ribozonal, de la care ncepe formarea ribozomilor,
o subuniti de 45 S, reprezentnd produsul primar rezultat n urma
transcripiei,
componenta amorf (pars amorpha) constituit din elemente ale carioplasmei, respectiv ap, molecule mici, electrolii i care ocup zonele
libere dintre granulele i filamentele nucleolului.
n compoziia chimic a nucleolului intr ADN, ARN i proteine.
ADN-ul reprezint 3% din masa nucleolului. El intr n alctuirea
organizatorilor nucleolari, care sunt nite bucle ale perechilor de cromozomi
13, 14, 15, 20 i 21, care ptrund n nucleol i sunt rspunztoare de sinteza
ARNr i a proteinelor ribozomale. Organizatorii nucleolari controleaz i
formarea nucleolilor. Astfel, la sfritul mitozei se formeaz 5 nucleoli corespunznd cte unul pentru fiecare din cei 5 cromozomi mai sus menionai i
care ulterior vor fuziona ntr-un singur nucleol.
ARN-ul ocup 7% din masa nucleolului, fiind constituit din ARNm
(ARN mesager), ARNr (ARN ribozomal) care se sintetizeaz n nucleol i
ARNt (ARN de transfer sau de transport) aflat n tranzit prin nucleol.
Proteinele ocup 90% din masa nucleolului. Aceste proteine provin din
citoplasm i ele sunt reprezentate de enzimele implicate n transcriere i de
precursorii ribozomali.
Funciile nucleolului sunt urmtoarele:
biogeneza subunitilor ribozomale, funcia principal a nucleolului,
ca-re ncepe prin copierea de pe buclele cromozomilor (organizatorilor
nucleolari) a genelor care codific ARNr i proteinele ribozomale i
apoi urmeaz sinteza ARNr i stocarea precursorilor ribozomali nainte
de a fi transportai n citosol;
stocarea i transferul ARNt i mai ales ARNm, prin care codific secvenialitatea proteinelor celulare i extracelulare, astfel c nucleolul re-

61

prezint o staie de tranzit n transmiterea ARNm i ARNt n citoplasm;


pregtirea celulelor pentru diviziunea mitotic, fiind demonstrat faptul
c celulele crora li s-a distrus nucleolul nu se mai divid.
CROMATINA NUCLEAR

Cromatina este un material nuclear care pe coloraiile histologice are o


mare afinitate fa de coloranii bazici. Cnd cromatina este rarefiat nucleul
se coloreaz slab (nucleu eucromatic), iar cnd este mai condensat se coloreaz intens bazofil (nucleu heterocromatic). Cromatina reprezint partea vizibil la microscopul optic a cromozomilor n interfaz. Cromatina i cromozomii sunt de fapt dou aspecte ale aceluiai material nuclear i anume ADN
(cromozomii reprezint aspectul din mitoz i cromatina aspectul din interfaz).
n interfaz cromatina reprezint forma relaxat (desfurat) a cromozomilor, iar n cursul diviziunii cromatina formeaz structurile condensate ale
cromozomilor.
n interfaz cromatina se prezint sub dou aspecte:
eucromatina, o reea de filamente fine, mai slab colorate;
heterocromatina, blocuri condensate i intens colorate.
Din punct de vedere biochimic, cele dou tipuri de cromatin au
aceeai compoziie: ADN, proteine histonice i nonhistonice i cantiti foarte
mici de ARN. Diferena morfologic dintre ele este dat de gradul diferit de
spiralizare a ADN-ului. Acesta este intens spiralizat n heterocromatin i slab
spiralizat n eucromatin.
Eucromatina fiind mai lax este accesibil transcrierii mesajului deinut de moleculele de ADN. Ea este de dou feluri:
eucromatina activ, care este transcris continuu;
eucromatina permisiv, care este transcris cu intermiten, numai n
urma unei inducii enzimatice.
Heterocromatina este nalt condensat i inactiv pentru transcripia
ADN-ului. Exist dou feluri de heterocromatin:
heterocromatina constitutiv care este constant condensat i conine
gene care nu se transcriu; n cromozomi ea este situat pe lng centromeri i constituie 15% din ADN-ul repetitiv;
heterocromatina facultativ prezint regiuni condensate doar n anumite celule, reflectnd diferene stabile de activitate genetic ntre
diferitele tipuri de celule ale unui organism.

62

Celulele embrionare au o heterocromatin redus pe cnd cele nalt


specializate au o cantitate mare, ceea ce nseamn c pe msur ce se dezvolt
celulele, din ce n ce mai multe gene sunt inactivate. De regul, heterocromatina facultativ conine gene structurale represate care s-au transcris sau se vor
transcrie ntr-un anumit stadiu evolutiv al celulei.
Raportul eucromatin/heterocromatin reprezint un indiciu al activitii metabolice. Astfel, un nucleu cu mult eucromatin are ADN-ul relaxat i
aici sunt transcrise mai multe gene, fiind caracteristic unor celule cu activitate
metabolic intens. Un nucleu cu mult heterocromatin are ADN-ul
condensat i aici genele nu se transcriu, ceea ce caracterizeaz celulele cu activitate metabolic redus.
CROMOZOMII
n nucleul interfazic cromozomii sunt prezeni la nivelul cromatinei
nucleare, respectiv n eucromatin i heterocromatin. Ei se individualizeaz
n timpul diviziunii celulare cnd pot fi evideniai uor, datorit unui fenomen
de condensare i spiralizare. Cromozomii metafazici sunt cel mai uor de observat la microscop i ei au dimensiuni variabile ntre 1,5 i 10 m.
Cromozomii reprezint o caracteristic de specie, fiind n numr constant la o anumit specie. Ei au rol important n transmiterea ereditar a caracterelor. Acestea sunt determinate de gene, iar genele sunt localizate n
cromozomi. Genele sunt constituite din acizi nucleici, care reprezint suportul
material al ereditii. Fiecare specie i fiecare individ are propriul su program
genetic nscris n genele din cromozomii si. Materialul genetic este
reprezentat de ADN. Gena este o poriune din molecula de ADN, iar informaia este stocat n gen sub form codificat. O gen cuprinde 300-1.500
nucleotide, iar cromozomii umani conin peste 30.000 de gene.
Marea majoritate a materialului genetic se gsete n cromozomi i o
parte foarte mic se afl n mitocondrii. Transmiterea informaiei genetice se
realizeaz astfel: n faza S (sintetic) a ciclului celular se produce replicarea
ADN-ului din cromozomi, ADN-ul nou sintetizat fiind o replic (o copie) a
secvenei de nucleotide din ADN-ul iniial i conine aceeai informaie genetic. n cursul diviziunii celulare, ADN-ul cromozomial se mparte n mod
egal la cele dou celule fiice care vor avea aceeai informaie genetic ca i
generaia precedent.
Din punct de vedere biochimic, cromozomii sunt alctuii din ADN,
proteine histonice i nonhistonice precum i o cantitate foarte redus de ARN.
Din punct de vedere morfologic fiecare cromozom este format din
dou cromatide surori absolut identice, fiecare cromatid fiind o molecul de
ADN. Cele dou cromatide conin aceleai gene structurale. Extremitile
cromatidelor poart numele de telomere. Locul n care cele dou cromatide se

63

unesc poart numele de centromer sau constricie primar. Aceast zon este
mai puin colorabil i la microscopul elctronic s-a constatat c este constituit
din dou formaiuni cilindrice numite kinetocori, respectiv cte unul pentru
fiecare cromatid.
Dup poziia centromerului deosebim patru tipuri de cromozomi:
metacentrici, cu centromerul situat n, sau imediat lng centrul
cromozomului, ca urmare braele unui astfel de cromozom sunt
aproape egale,
submetacentrici, cnd centromerul este plasat excentric i mparte cromozomul n dou brae scurte i dou lungi,
subtelocentrici (acrocentrici), cu centromerul astfel dispus nct braele
scurte sunt puin vizibile,
telocentrici, cu centromerul dispus la unul dintre capetele cromozomului, deci nu exist brae scurte.
La nivelul telomerelor pot s mai existe strangulri care poart
denumi-rea de constricii secundare.
CICLUL CELULAR
Prin ciclul celular se nelege perioada de timp scurs din momentul ncheierii diviziunii prin care a luat natere o celul i pn n momentul ncheierii propriei sale diviziuni.
Ciclul celular cuprinde dou mari faze:
interfaza (perioada dintre dou diviziuni),
mitoza (perioada diviziunii celulare).
Interfaza nu este o perioad de repaus ci o perioad de activitate metabolic intens n care celula i realizeaz funciile specifice i n acelai timp
se fac i pregtirile pentru o nou mitoz.
Interfaza cuprinde trei perioade distincte:
perioada G1 sau presintetic, n care ADN-ul cromozomial are o
funcie heterocatalitic, adic n aceast perioad particip la sinteza
tuturor tipurilor de ARN i prin aceasta la sinteza diferitelor tipuri de
proteine la nivelul ribozomilor,
perioada S sau sintetic, n care ADN-ul cromozomial are o funcie autocatalitic, adic are loc fenomenul de duplicare semiconservativ a
ADN-ului cromozomial (2C4C),
perioada G2 sau postsintetic n care ADN-ul i reia funcia heterocatalitic, masa citoplasmatic crete, se acumuleaz substane energetice
necesare procesului de mitoz i se sintetizeaz proteinele aparatului
mitotic.

64

n ciclul celular exist anumite puncte de restricie pe care celula


trebuie s le depeasc pentru a putea parcurge etapele urmtoare. Dac
celula nu este capabil s-l depeasc, evoluia ei se oprete n etapa ciclului
celular situat imediat naintea punctului de restricie. Cel mai important punct
de restricie este situat la trecerea din perioada G1 n perioada S.
Ca durat n timp, ciclul celular este de aproximativ 16 ore n culturi
celulare (G1 5 ore, S 7 ore, G2 3 ore, M 1 or). ntre diferitele tipuri de
celule din organism exist mari diferene n ceea ce privete durata ciclului
celular.

Astfel, exist:
celule cu ciclul celular scurt, de aproximativ 72 ore, cum sunt enterocitele,
celule cu ciclul mediu, cum sunt celulele epidermului, cu ciclul celular
de 30 zile, sau hepatocitele cu un ciclu de aproximativ 100 zile,
celule au ciclul lung de mai multe luni de zile, cum sunt celulele
cartilaginoase,
celule perpetue, cum ar fi neuronii sau fibrele musculare cardiace, a cror ciclu dureaz ct viaa individului.

Sub aspectul desfurrii ciclului celular, celulele se mpart n:


celule statice,
celule n transit,
celule stem (matc, su, precursoare).
Celulele statice sunt celule foarte specializate cum ar fi neuronii,
fibrele musculare cardiace i scheletale, care sunt situate n faza G 1 a ciclului
celular, faz de care nu trec niciodat.
Celulele n tranzit cuprind cea mai mare parte a celulelor din organism.
Ele sunt capabile de 1-2 cicluri celulare, dup care i pierd capacitatea de
diviziune. Ele sunt nlocuite mereu cu celule noi provenite din celule precursoare.
Celulele stem sunt reprezentate de un numr redus de celule, ce i pstreaz proprietatea de diviziune pe tot parcursul vieii individului. n mod
normal, aceste celule stem se afl ntr-o faz blocat a ciclului celular (G 0) de
unde nu ies dect n urma aciunii unor stimuli.
Ciclul celular poate fi influenat de:
factori generali ca: temperatura, lumina, ritmul circadian, hormoni (ex.
hipofizari, tiroidieni),
factori intracelulari ca:
o modificarea raportului nucleo-citoplasmatic,
o factorii de cretere ai fibroblastelor, condrocitelor, celulelor epidermice,

65

o factori genetici, n programul genetic fiind nscris numrul de


cicluri celulare pe care celula l poate desfura (ex. fibroblastee au
50 de cicluri),
factori intercelulari, adic mesageri chimici venii de la alte celule; n
vecintatea unor celule care mor, alte celule intr n mitoz; exist apoi
hormoni locali (chalone) care induc mitoze la distan, n celule din
acelai esut.
Exist o seama de antimitotice utilizate n scop terapeutic cum ar fi: citostaticele, radiaii ionizante, etc.
MITOZA
Mitoza (mitos-filament) este modalitatea normal de diviziune a celulelor somatice. Ea se mai numete i diviziune indirect, pentru c modificrile din nucleu le preced pe cele din citoplasm. Mitoza este ecuaional
pentru c celulele fiice dobndesc aceeai cantitate de ADN i acelai cariotip
ca i celula mam (2n, 2C).
Mitoza este un proces biologic esenial care st la baza creterii i diferenierii celulare, rennoirii celulelor, reparrii esuturilor, formrii i creterii
tumorilor. Ea se mparte n patru faze (Fig. 35):
profaza,
metafaza,
anafaza,
telofaza.
Durata mitozei la om este de circa 60 minute, iar fazele au o durat
inegal. Astfel, profaza dureaz 30 minute, metafaza 8 minute, anafaza 4 minute, iar telofaza 18 minute.
Profaza debuteaz prin apariia celui de-al doilea centriol, fr alte
modificri vizibile la nivelul nucleului sau citoplasmei. Apoi cei doi centrioli
migreaz fiecare nspre un pol al celulei, iar ntre ei se dispun filamentele care
vor alctui fusul de diviziune. Concomitent au loc fenomene nucleare, marcate
prin dispariia nucleolilor, condensarea cromatinei i individualizarea
cromozomilor, care se dispun cap la cap i constituie o formaiune numit
spirem. n continuare cromozomii se individualizeaz, nveliul nuclear se
dizolv i astfel nucleoplasma (mpreun cu cromozomii) se amestec cu
citosolul. Dup dezorganizarea nucleului, fusul de diviziune tinde s ocupe
poziie central n celul.
Metafaza se deruleaz n continuarea profazei i ncepe prin ataarea
cromozomilor la filamentele fusului de diviziune, n zona ecuatorial a acestuia, alctuind placa ecuatorial metafazic. La nivelul acesteia, axa lung a
fiecrui cromozom este perpendicular pe axa fusului mitotic, fiecare cromatid fiind legat de o fibr din fus, prin intermediul kinetocorului. Ulterior

66

are loc clivarea (despicarea) longitudinal a cromozomilor cu separarea celor


dou cromatide surori, rezultnd astfel dou seturi de cromozomi monocromatidici.
Anafaza se caracterizeaz prin faptul c n cursul ei cele dou seturi de
cromozomi se vor deplasa treptat nspre polii celulei (unul spre un pol iar cellalt spre polul opus).
Telofaza ncepe cnd cele dou seturi de cromozomi ajung la cei doi
poli ai celulei. n continuare, fusul de diviziune se dezorganizeaz, iar cromozomii se aeaz cap la cap refcnd spiremul, care ulterior se va transforma ntr-o reea de cromatin. Apoi, n jurul cromatinei se reorganizeaz nveliul nuclear i se reface nucleolul. n zona central a celulei, citoplasma se
stranguleaz treptat, pn la separarea complet a celor dou celule, fenomen
numit citodierez. Vor rezulta astfel dou celule fiice, fiecare avnd o cantitate
de ADN egal cu aceea a celulei mam.
Dei n urma mitozei rezult dou celule cu aceeai cantitate de ADN
ca i celula din care au provenit, celulele rezultate nu se vor asemna ntotdeauna din toate punctele de vedere cu celula mam i uneori nici ntre ele. Dup
gradul de asemnare dintre cele dou celule fiice i celula mam, se descriu
patru forme de mitoz:
mitoza homoplastic numit i homotipic, n cazul creia celulele
fiice se aseamn att ntre ele ct i cu celula mam; aceast form de
mitoz se ntlnete numai la celulele nedifeniate (celule foarte tinere),
mitoza heteroplastic sau heterotipic, n cazul creia celulele rezultate
se aseaman ntre ele, dar nu i cu celula mam; celulele rezultate sunt
mai mature (mai difereniate) dect celula din care s-au format, de
aceea aceast form de mitoz se mai numete i mitoz de difereniere,
mitoza homoheteroplastic sau asimetric, n cazul creia celulele fiice
nu se aseamn ntre ele, una semn cu celula mam, iar cealalt este
diferit,
mitoza de dedifereniere, care d natere la dou celule fiice ce se aseamn ntre ele dar nu i cu celula mam, acestea fiind mai tinere (mai
puin difereniate); aceast diviziune apare frecvent la limfocite cu formare de limfoblati.
Factorii care determin intrarea celulei n mitoz nu sunt nc toi pe
deplin lmurii. Cei care particip ntr-o msur mai mare sau mai mic la declanarea acestui proces pot fi mprii n trei mari categorii:
factori generali: temperatura, lumina, unii hormoni (tiroidieni, hipofizari), vitamine, etc.
factori intracelulari, dintre care cel mai important este modificarea raportului nucleo-citoplasmatic i a raportului nucleolo-nuclear; prin
creterea volumului citoplasmei fenomenele celulare nu mai pot fi

67

controlate eficient de nucleu i n acest caz se impune intrarea celulei


n diviziune cu refacerea unui raport nucleo-citoplasmatic normal,
factori intercelulari, care se pare c sunt cei mai importani. n fiecare
organ sau esut se pstreaz, n mod normal, un echilibru ntre celulele mature
(funcionale), celulele uzate i celulele care se divid pentru a le nlocui pe cele
care se distrug. Ori de cte ori o celul sau un grup de celule moare, o alt
celul sau alt grup de celule intr n diviziune, meninnd n condiii normale
un raport corespunztor ntre cele trei categorii de celule.
MEIOZA
Meioza:
este tipul de diviziune celular prin care se formeaz celulele sexuale,
ovulul i spermatozoidul sunt celule haploide (n, C), prin unirea
lor se formeaz zigotul care este o celul diploid (2n, 2C).
este alctuit din dou diviziuni succesive, meioza I i meioza II.
o n meioza I are loc njumtirea numrului de cromozomi
(diviziune reducional) n
o n meioza II se aseamn pn la identitate cu o mitoz obinuit
(diviziune ecuaional).
Cele dou diviziuni meiotice se deosebesc prin modul de repartizare a
materialului genetic la celulele fiice:
n anafaza meiozei I migreaz spre cei doi poli ai celulei cromozomi
ntregi (bicromatidici), nu cromatide separate ca n mitoz.
cromatidele surori ale unui cromozom bicromatidic se vor separa i vor
migra spre cei doi poli ai celulei abia n anafaza celei de a doua
diviziuni meiotice.
Celulele care au calitatea de a parcurge diviziunea meiotic sunt spermatocitul i ovocitul primar. Dup prima diviziune meiotic vor lua natere
spermatocitul i ovocitul secundar, care n urma celei de-a doua diviziuni
meiotice, vor deveni spermatozoid, respectiv ovul.
La fel ca i n cazul mitozei, pentru ca o celul s poat ncepe
procesul de diviziune meiotic, ea trebuie s parcurg n prealabil faza S i si dubleze cantitatea de ADN. Numai dup aceasta va intra n profaza primei
diviziuni meiotice.
Meioza I cuprinde aceleai faze ca i mitoza (profaza, metafaza, anafaza i telofaza), dar care se realizeaz diferit.
Profaza I prezint urmtoarele subfaze:
leptoten, n care cromozomii sunt nc alungii i greu de individualizat, dar prin declanarea procesului de spiralizare i condensare, vor
deveni din ce n ce mai vizibili,

68

zigoten, n care cromozomii omologi (din setul matern i patern) se


aeaz unul n dreptul celuilalt, parte corespondent cu parte corespondent se apropie, se alipesc, dar nu fuzioneaz,
procesul poart numele de conjugare,
n anumite zon, cromozomii omologi stabilesc legturi ntre ei,
numite sinapse.
pachiten, n care se continu procesul de spiralizare a cromozomilor,
o devin scuri i groi,
o legturile dintre ei devin foatre stnse i suprapunerea lor este
perfect, aa nct o pereche de cromozomi omologi se vede ca
unul singur,
astfel de cromozomi omologi poart numele de bivaleni i n
aceast situaie celula pare haploid,
legtura foarte strns dintre cromatidele omologilor care
formeaz un bivalent permite schimbul de fragmente ntre
cromatidele nesurori, fenomen numit "crossing over".
diploten, n care cromozomii ncep s se separe longitudinal i astfel
se evideniaz din nou structura lor bicromatidic:
separarea lor nu este complet, ei rmnnd nc ataai la
nivelul chiasmelor (poziia de pe cromatid unde a avut loc
fenomenul de crossing over), astfel perechile de omologi
formeaz tetrade cromozomiale.
diachineza, n care segmentele cromatidice se dispun de o parte i de
alta a chiasmei, se rotesc i centromerii omologilor se ndeprteaz,
determinnd alunecarea chiasmelor spre telomeri.
n profaza I se produc astfel un numr mare de evenimente dintre care
trei sunt mai importante: condensarea cromozomilor, conjugarea i crossing
over-ul.
Metafaza I se caracterizeaz prin dispariia membranei nucleare i formarea primului fus de diviziune pe filamentele cruia, la nivelul plcii ecuatoriale, se ataaz cromozomii.
n anafaza I fiecare omolog al unei perechi de bivaleni se deplaseaz
spre unul din polii celulei (unul spre un pol, iar cellalt spre polul opus). Rezult n acest fel dou celule haploide, dar cu fiecare cromozom bicromati-dic.
Telofaza I nu este o faz obligatorie. Uneori la animale se formeaz o
membran n jurul nucleilor i celula revine la stadiul din interfaz. Dar nici n
aceast situaie celula nu intr n faza S i nu i dubleaz cantitatea de ADN.
Meioza II (a doua diviziune meiotic) are loc imediat dup meioza I,
iar ca desfurare se aseamn cu mitoza. Exist totui cteva diferene fa de
mitoz astfel:
meioza II nu este precedat de sintez de ADN;

69

n cursul meiozei II se divid celule haploide;


n cursul meiozei II cromatidele surori nu mai sunt identice din punct
de vedere genetic, datorit schimbului de fragmente ntre cromatidele
nesurori din timpul profazei I (crossing over-ul).
Abia n cursul meiozei II cromatidele surori se despart la nivelul centromerului i are loc deplasarea lor spre polii celulei deoarece n meioza I s-a
produs numai separarea cromozomilor omologi. La sfritul anafazei II rezult patru nuclei haploizi n care fiecare cromozom este monocromatidic.
Astfel, prin dou diviziuni succesive, meioza mparte cele patru cromatide ale
unui bivalent la patru celule distincte.

ORGANITELE CELULARE NEDELIMITATE


DE MEMBRAN
RIBOZOMII
Ribozomii reprezint componente deosebit de importante ale compartimentului matriceal, datorit rolului lor n sinteza proteinelor. Ribozomii sunt
de natur ribonucleoproteic i sunt prezeni n toate celulele, att la procariote, ct i la eucariote, cu excepia hematiilor adulte. Ei se mai numesc i
citoribozomi, pentru a fi difereniai de ribozomii mitocondriali care se mai
numesc i mitoribozomi.
Ribozomii au fost descoperii de George Emil Palade cu ajutorul microscopului electronic. Ei apar ca formaiuni granulare cu dimensiunea de
aprox. 30 nm. Ribozomul este un complex format din dou subuniti inegale
ca dimensiuni i inegale n privina constantei lor de sedimentare:
subunitatea mare, cu diametrul de 30 nm i cu o constant de sedimentare de 60 S, are form sferoidal i prezint o mic depresiune nspre
subunitatea mic;
subunitatea mic, cu diametrul de 10-20 nm i cu o constant de sedimentare de 40 S, are o form alungit, convex-concav.
Cele dou subuniti reunite (adic ntreg ribozomul) au constanta de
sedimentare 80 S.
Ribozomii sunt formai din ARN, proteine, cantiti mici de ap, ioni
(calciu, magneziu), etc.
ARN ribozomal (ARNr) se gsete n ambele subuniti ribozomale.
Astfel, subunitatea mic conine o molecul de ARNr cu constanta de sedimentare 18 S, iar subunitatea mare conine trei molecule de ARNr cu
constanta de sedimentare 5 S; 5,8 S i 23 S.

70

Proteinele ribozomale sunt localizate n interiorul ambelor subuniti


ribozomale, fiind legate mai strns sau mai lax de moleculele de ARNr. Numrul lor este destul de mare la nivelul ambelor subuniti ribozomale. Astfel,
subunitatea mare conine 50 de proteine ribozomale, iar subunitatea mic 30.
Ribozomii se pot gsi liberi n citoplasm, sau ataai de membranele
reticulului endoplasmic rugos. Ei pot fi observai fie izolai, fie grupai n
poliribozomi (polizomi). Numrul de ribozomi ce intr n alctuirea unui poliribozom depinde de mrimea moleculei proteice ce urmeaz a fi sintetizat.
Gruparea n poliribozomi se realizeaz cu participarea unei molecule
de ARNm, care are forma unui filament cu diametrul de 2 nm. Acest filament
nir ribozomii ca mrgelele pe a, trecnd prin fiecare granul ribozomal
ntre subunitatea mic i subunitatea mare a acesteia. Dup ce proteina a fost
sintetizat lanul polipeptidic se rupe, iar ribozomii se disperseaz n citoplasm. Marea majoritate a particulelor ribozomale la eucariote se gsesc asamblate tot timpul n poliribozomi i numai un numr mic sunt dispersai n
citosol.
Poliribozomii pot fi:
poliribozomi liberi,
poliribozomi ataai de membrana reticulului endoplasmic.
Poliribozomii liberi sunt responsabili de sinteza proteinelor structurale,
adic cele ce sunt utilizate pentru nevoile celulei. Ei sunt numeroi n celulele
nedifereniate care cresc rapid, precum i n celulele difereniate (sau n curs
de difereniere) care au nevoie de o cantitate mare de proteine matriceale (ex.
mioblatii, precursorii eritrocitelor, etc.).
Poliribozomii ataai membranelor reticulului endoplasmic sunt responsabili de sinteza proteinelor pentru export ca i a unor proteine de uz
intracelular cum ar fi enzimele lizozomale. Ei sintetizeaz i proteinele
integrale ale membranei celulare. n celulele care sintetizeaz cantiti mari de
proteine, poliribozomii ataai membranelor reticulului endoplasmic sunt cei
care predomin. Exemple de astfel de celule ar fi: hepatocitele, plasmocitele,
celulele acinilor pancreatici i ai glandelor salivare, etc.
n funcie de necesitile de moment, ribozomii trec din starea liber n
cea ataat i invers. Ataarea ribozomilor la membrana reticulului endoplasmic este dirijat de nite molecule numite riboforine, existente n
membrana reticulului.
Biogeneza ribozomilor este iniiat la nivelul nucleolului. Aici are loc
transcrierea ARN ribozomal de pe genele situate pe o poriune cromozomial
comun cu organizatorii nucleolari. Imediat dup sintez, ARN-ul este parial
asamblat cu proteine i formeaz precursorii ribozomali, adic ai subunitii
mici i ai celei mari. Subunitile ribozomale migreaz separat n citoplasm,
unde se matureaz foarte repede, se asambleaz i asociaz proteine
citoplasmatice specifice ribozomilor.

71

Principala funcie a ribozomilor este aceea c ei reprezint organitele


ci-toplasmatice responsabile de sinteza proteinelor, att a celor structurale ct
i a celor de export. La nivelul polizibozomilor liberi din citoplasm se sintetizeaz proteinele structurale, cele utilizate pentru diviziune, cretere, sau proteinele necesare nlocuirii organitelor uzate. La nivelul poliribozomilor ataai
membranelor reticulului endoplasmic rugos se sintetizeaz proteinele de
export, cum sunt enzimele, hormonii, anticorpii, etc., care vor fi eliberate din
celule, pentru a fi utilizate n alt parte.
CENTRIOLII I FUSUL DE DIVIZIUNE
n citoplasma din vecintatea nucleului i adeseori n apropierea complexului Golgi se gsesc n mod normal doi centrioli, care mpreun formeaz
un organit numit centrul celular. Centriolii sunt structuri microtubulare cu
diametrul de 0,15 m i lungimea de pn la 0,5 m, dispui perpendicular
unul pe cellalt. La microscopul electronic s-a constatat c peretele centriolului este format din nou triplete de microtubuli dispuse n jurul unei zone
centrale cu aspect omogen. Pentru identificare, microtubulii din fiecare triplet
au fost notai: cel intern cu A, cel mijlociu cu B, iar cel extern cu C. Cu totul
excepional pot fi observai i centrioli al cror perete este format din nou
dublete de microtubuli sau chiar nou microtubuli simpli.
Fiecare microtubul intern (A) este conectat la un miez cilindric central
printr-o spi de natur fibrilar. Uneori s-au descris n jurul cilindrului dou
rnduri de cte nou sferule ataate prin puni individuale de peretele tubular,
aceste formaiuni fiind numite structuri satelite.
Centrul celular este responsabil de iniierea diviziunii celulare i
formarea fusului de diviziune. Astfel, nainte de nceperea profazei, centriolii
sufer un proces de duplicare i fiecare din cele dou perechi migreaz nspre
unul din polii celulei. O serie de microtubuli se vor organiza n jurul fiecrei
perechi de centrioli sub forma unei structuri radiare ce poart numele de aster.
Ali microtubuli vor forma fusul de diviziune care se dispune ntre cele dou
perechi de centrioli. O parte dintre microtubulii fusului de diviziune se ntind
de la un pol la altul, dar muli microtubuli se ntind de la unul dintre poli, pn
la kinetocorul cromatidelor, legnd astfel fiecare cromatid de unul dintre poli.
Prezena microtubulilor este necesar n timpul diviziunii pentru migrarea celor dou seturi de cromozomi spre polii celulei, aspect demonstrat de
faptul c substanele medicamentoase care interfereaz cu polimerizarea
tubulinelor (ex. colchicina, vinblastina, vincristina) blocheaz celulele n metafaz i determin n final moartea celulelor.

72

INCLUZIUNILE CELULARE
Dac organismul dispune la un moment dat de anumii produi metabolici n exces, exist posibilitatea stocrii (depozitrii) lor temporare sau definitive la nivelul citosolului unor celule. Aceste depozite intracitoplasmatice
poart numele de incluziuni celulare. Pot fi depozitate intracitoplasmatic
substane diferite: glucide, lipide, proteine, pigmeni, cristale, cristaloizi, etc.
Dac acest fenomen depete anumite limite se poate ajunge n situaii patologice, unele cu un caracter reversibil, altele fiind ireversibile.
Glucidele sunt depozitate n citoplasma celulelor animale sub form de
glicogen. Depozite intracelulare de glicogen pot fi evideniate n hepatocite i
celulele musculare prin metoda PAS sau prin colorarea cu carmin Best.
Lipidele sunt stocate n citoplasma celulelor ca trigliceride, sub form
de picturi sferice de diferite mrimi. Celulele care stocheaz lipide sunt celulele corticosuprarenalei, celulele corpului galben din ovar, nefrocitele, hepatocitele.
Proteinele sunt depozitate aproape n exclusivitate sub forma granulelor secretorii.
Pigmenii pot apare n mod normal sub form de pigment brun-negru
(granulele de melanin) n celulele pigmentare, sau pigment galben (lipofuscin) n celulele nervoase, celulele corticosuprarenalei, etc. Pe msur ce organismul mbtrnete, lipofuscina poate apare ca pigment de uzur n celulele musculare cardiace i n neuroni.
Cristalele i cristaloizii pot apare, n mod normal, n citoplasma unor
celule cum ar fi celulele Leydig din testicul sau chiar n nucleul unor hepatocite.
n unele situaii patologice, la nivelul citoplasmei pot apare i ali pigmeni cum ar fi: pigmenii biliari, hemosiderina. Atunci cnd nevoile celulei
(sau organismului) o impun, unele dintre aceste incluziuni pot fi mobilizate i
utilizate pn la epuizarea lor.

ORGANITELE CELULARE DELIMITATE


DE MEMBRAN
Subcompartimentele celulare delimitate de membrane sunt legate ntre
ele structural i funcional, alctuind un sistem de endomembrane. Legtura
structural ntre aceste formaiuni este ns o legtur temporar. Din acest
sistem de endomembrane fac parte: reticulul endoplasmic, aparatul Golgi, li-

73

zozomii, peroxizomii, vacuolele, veziculele de exo- i endocitoz i chiar nveliul nuclear, deoarece acesta comunic cu reticulul endoplasmic.
Subcompartimentele celulare care alctuesc sistemul de endomembrane prezint urmtoarele trsturi:
membranele care delimiteaz subcompartimentele sunt asimetrice (asemntor plasmalemei),
legtura structural (de cele mai multe ori temporar) dintre compartimente este asigurat prin intermediul veziculelor, care pot fuziona fie
cu alte subcompartimente ale sistemului, fie cu membrana plasmatic
sau cu veziculele de endocitoz, fie pot fuziona ntre ele,
prin intermediul veziculelor se realizeaz un flux al membranelor care
poate s fie orientat fie de la reticulul endoplasmic spre membrana
plasmatic, fie invers,
prin intermediul veziculelor de exocitoz, subcompartimentele sistemului de endomembrane comunic cu mediul extracelular, dar aceste
vezicule nu comunic cu matricea nucleoplasmic (numai accidental).
Majoritatea organitelor celulare delimitate de membrane sunt cuprinse
n acest sistem de endomembrane (reticulul endoplasmic, aparatul Golgi, lizozomii, peroxizomii). Exist ns i organite celulare delimitate de membrane, mitocondriile, care nu fac parte din acest sistem.
RETICULUL ENDOPLASMIC
Reticulul endoplasmic este un organit celular cavitar, rspndit n ntreaga citoplasm, fiind format din saci, cisterne, tubi, vezicule, anastomozate
ntre ele. Formaiunile reticulului sunt delimitate de o endomembran cu
grosime de aprox. 6 nm.
Reticulul endoplasmic, observat iniial la microscopul optic, a fost descris sub diferite denumiri: substan tigroid sau corpi Nissl n pericarion,
corpi Berg n hepatocit i ergastoplasm n celula pancreasului exocrin. Denumirea actual i prima descriere electronomicroscopic au fost fcute de
ctre Porter i Kallman (1952). Organitul este prezent n toate celulele eucariote cu excepia hematiei adulte.
Deoarece el a fost observat la nceput n partea intern a citoplasmei a
primit denumirea de reticul endoplasmic. Morfologia reticulului endoplasmic
difer de la o celul la alta. Astfel, celulele embrionare au un reticul endoplasmic rudimentar, care se dezvolt pe msura diferenierii celulei. De asemenea, celulele aflate n interfaz au un reticul endoplasmic mai bine dezvoltat dect celulele aflate n diviziune.
Exist dou tipuri de reticul endoplasmic:
reticul endoplasmic rugos sau granular (RE rugos sau RE granular);
reticul endoplasmic neted (RE neted).

74

Membranele celor dou tipuri de reticul endoplasmic sunt n continuitate, lumenele lor comunic, de aceea apar ca o unitate.
Reticulul endoplasmic rugos este format n principal din saci aplatizai
sau cisterne i mai rar din canalicule. Pe suprafaa plasmatic a membranei,
aceste formaiuni prezint ribozomi ataai (de aici denumirea de rugos sau
granular). Reticulul endoplasmic rugos este dispus preferenial n jurul nucleului i are legtur structural direct cu cisterna perinuclear. Membranele
RE rugos sunt n relaie de continuitate cu membrana nuclear extern, iar
lumenul n continuitate cu spaiul cisternei. Lumenul reticulului este ocupat de
reticuloplasm, o mas fluid amorf mai puin dens dect hialoplasma.
Reticulul endoplasmic rugos, datorit ribozomilor ataai, este specializat n primul rnd n sinteza proteinelor, motiv pentru care este mai dezvoltat
n celulele angajate n procese intense de sintez, cum sunt celulele glandulare exo- i endocrine.
Membranele reticulului endoplasmic rugos conin riboforine (proteine
specifice) care:
faciliteaz ataarea ribozomilor la membranele reticulului endoplasmic
rugos;
asigur transferul prin membran a lanului polipeptidic nou format la
nivelul ribozomilor;
contribuie la meninerea formei caracteristice a cisternelor, deoarece riboforinele formeaz o reea extins n membran.
Reticulul endoplasmic neted este format n principal din tubi, canaliculi sau vezicule i nu are ribozomi ataai.
Din punct de vedere topografic, reticulul endoplasmic neted este dispus
spre periferia citoplasmei, fr s vin n contact cu membrana plasmatic. El
este mai bine dezvoltat n celulele care secret hormoni steroizi (celulele
glandelor suprarenale, celule interstiiale din testicul i ovar) precum i n cele
care produc glucide (celulele hepatice).
n celula muscular exist un organit asemntor reticulului endoplasmic neted, care are rolul de a stoca ionii de calciu, de a-i elibera n citosolul
fibrei musculare cu producerea contraciei i de a-i restoca prin intervenia
pompei de Ca2 din membranele sale, cu inducerea relaxrii musculare. Acest
organit este reticulul sarcoplasmic, ce reprezint un tip special de re-ticul
endoplasmic neted. Studiul electronomicroscopic al acestuia a evideniat c
este dispus sub forma unei reele de tubuli sau cisterne orientate de-a lungul
sarcomerului ntre i n jurul miofibrilelor (sistemul tubular L). La nivelul
fiecrei zone H, aceti tubuli orientai longitudinal trimit anastomoze laterale,
iar la nivelul jonciunii dintre banda A i I formeaz nite saci sau cisterne
terminale unde sunt stocai ionii de calciu. Dou asemenea cisterne terminale
se altur la nivelul jonciunii dintre banda I i banda A, dar rmn separate de
sistemul tubular T (transvesal) cu origine n plasmalem. Aceast dispoziie

75

particular a reticulului sarcoplasmic n fibra muscular striat scheletal, ce


const din alturarea a dou cisterne terminale ce aparin sistemului L i a
unui tubul transversal T, formeaz o triad. Astfel, la jonciunea dintre
banda A-I de la nivelul fiecrui sarcomer, exist dou triade. Sistemul tubular
T cu origine n plasmalem comunic cu spaiul extracelular, ptrunde la
intervale regulate, se ramific i se dispune printre cisternele terminale pentru
a forma triade. Cele dou sisteme tubulare T i L joac un rol important n
mecanismul contraciei musculare, deoarece la nivelul triadelor are loc cuplararea excitaiei cu contracia.

FUNCIILE RETICULULUI ENDOPLASMIC

Funciile reticulului endoplasmic pot fi grupate n funcii comune


ambe-lor tipuri i funcii specifice RE rugos, respectiv RE neted.
Funcii comune. Reticulul endoplasmic funcioneaz ca un sistem circlator intracitoplasmatic prin care sunt vehiculate n permanen diferite substane spre alte zone ale citoplasmei, spre cisternele aparatului Golgi prin microvezicule, sau spre spaiul perinuclear cu care comunic.
Reticulul endoplasmic este implicat n sinteza componentelor structurale ale membranelor i a enzimelor prin care lizozomii i peroxizomii i
desfoar activitile specifice.
Reticulul endoplasmic rugos are ca principal funcie biosinteza proteinelor de export. Pentru realizarea sintezei proteice, ribozomii se ataaz pe
membrana RE rugos prin subunitatea mare (60S), n timp ce subunitatea mic
(40 S) este orientat spre exterior. Legarea ribozomilor se realizeaz sub forma
polizomilor, unde mai muli ribozomi se nlnuie pentru a citi mesajul de pe
molecula de ARNm i pentru a ncepe sinteza lanului polipeptidic. Dup
ataarea ribozomilor, sinteza proteic se desfoar pe membranele RE rugos,
iar lanul polipeptidic n formare este transferat prin membran n lumenul
organitului.
Proteinele destinate exportului din celul se vor acumula n lumenul
RE rugos i vor fi mpachetate n micovezicule ce se formeaz prin fragmentarea sau nmugurirea cisternelor. Microveziculele vor fuziona cu
membranele cisternelor complexului Golgi. Aici proteinele vor suferi un
proces complex de acumulare, maturare i mpachetare n vezicule de secreie
ce se desprind din complexul Golgi i vor fi eliminate din celul prin exocitoz.
Proteinele destinate nevoilor proprii ale celulei (pentru alimentarea sistemului de endomembrane precum i proteinele enzimelor lizozomale) vor
rmne ataate feei interne a membranelor reticulului endoplasmic rugos sau
sunt integrate n bistratul lipidic al membranelor organitului. Pe lng aceast

76

fucie de baz, RE rugos mai are rol n sinteza unor fosfolipide (lecitina) sau a
unor glicoproteine integrale din membran.
Reticulul endoplasmic neted are ca principal funcie sintetiza i metabolizarea acizilor grai i a fosfolipidelor. Este implicat de asemenea i n biosinteza colesterolului i a hormonilor steroizi. De aceea, reticulul endoplasmic neted este mai dezvoltat n celulele specializate n aceste procese de sintez, din ficat, corticosuprarenal, gonade.
O alt funcie important a reticulului endoplasmic neted o reprezint
aceea de detoxifiere, adic de inactivare i metabolizare a unor substane cum
sunt pesticidele, medicamentele, etc. Prin enzimele pe care le conine
(citocromii P-450, glutation S-transferaze) reticulul endoplasmic neted determin metabolizarea acestor substane i eliminarea lor prin urin. Pentru o
detoxifiere eficient cantitatea i activitatea enzimatic cresc. Astfel administrarea unor doze mari de fenobarbital determin dublarea suprafeei reticulului endoplasmic neted din hepatocite i revine la normal (prin autofagie)
dup aproximativ 5 zile de la ncetarea adimistrrii acestei substane.
COMPLEXUL GOLGI
Acest organit a fost descris prima dat de medicul italian Camillo
Golgi n anul 1898, ca o reea de filamente fine pe care le-a observat n
citoplasma unor celule nervoase. El a denumit aceast formaiune cu numele
de aparat reticular intern. n 1910 elevul lui Golgi, Aldo Peroncito a observat
c n timpul diviziunii celulei are loc o fragmentare a elementelor acestui
aparat i a denumit aceste fragmente cu numele de "dictiozomi". Acetia apar
la microscopul optic sub diferite aspecte: bastonae, tubi anastomozai,
cisterne, etc. n cinstea descoperitorului su, oamenii de tiin au denumit
ulterior organitul cu numele de aparat Golgi.
Numrul complexelor Golgi ntr-o celul difer mult, de la unu la cteva sute, n funcie de tipul, vrsta sau de activitatea funcional a celulei.
Astfel, celulele tinere sau aflate n plin proces secretor au de regul un nu-mr
mare de asemenea organite.
Poziia organitului n celul difer dup tipul i activitatea acesteia.
Astfel, n neuroni complexul Golgi este dispus perinuclear, iar n celulele secretorii exocrine apare supranuclear.
La microscopul electronic s-a constatat c n structura lui intr trei
componente de baz (fig. 7):
pachete de saci turtii sau cisterne aplatizate,
microvezicule,
macrovezicule.
Cisternele aplatizate sau sacii turtii au form curbat i se dispun sub
form de pachete. Numrul sacilor ntr-un pachet este variabil, n majoritatea

77

cazurilor fiind ntre 5 i 11. Fiecare sac poate fi comparat cu o farfurie care are
partea central mai subire i periferiile mai dilatate.
n ansamblu, complexul Golgi are o polaritate morfofuncional distinct, prezentnd:
compartimentul "cis" orientat spre nucleu, reprezentat de faa convex,
numit i fa formatoare sau imatur, deoarece prin aceast fa
organitul primete veziculele de transport a proteinelor sau lipidelor
sintetizate de reticulul endoplasmic;
compartimentul "median", la nivelul cruia se realizeaz glicozilarea
lipidelor i proteinelor;
compartimentul "trans" orientat spre membrana plasmatic, reprezentat
de faa concav, numit i faa de elaborare sau matur, deoarece la acest nivel are loc elaborarea granulelor de secreie.

Fig. 7. Structura complexului Golgi-diagram.


Microveziculele sunt mici vezicule (de ordinul nm) care se desprind
din reticulul endoplasmic i se deplaseaz nspre sacii golgieni de pe faa cis,
cu care fuzioneaz. Ele se mai numesc i vezicule de transfer deoarece macromoleculele sintetizate n reticulul endoplasmic sunt "transferate" cu ajutorul
microveziculelor n sacii golgieni.
Macroveziculele sunt dispuse la periferia cisternelor i pe faa concav
a organitului. Ele se formeaz prin nmugurirea la periferie a cisternelor golgiene i sunt de fapt vezicule de secreie care conin proteine sau alte macromolecule ce au fost maturate la nivelul cisternelor golgiene i care urmeaz s
fie eliminate din celul prin exocitoz.

78

Grosimea endomembranelor care delimiteaz formaiunile complexului Golgi este de aprox. 6-8 nm, mai mic la microvezicule i mai mare la macrovezicule.
Alte vezicule eliberate de pe faa trans sunt de dimensiuni mai mici dect cele ale veziculelor de secreie. Ele conin hidrolaze acide i reprezint lizozomi primari care prin enzimele pe care le conin vor participa la procesul
de digestie intracelular.
Complexele Golgi sunt structuri dinamice care prezint o mare labilitate, o permanent modificare i o permanent regenerare. Astfel, paralel cu
"dispariia" cisternelor prin formarea de macrovezicule (pe faa trans), noi
cisterne se formeaz pe faa cis (faa formatoare), din microveziculele venite
de la reticulul endoplasmic. Se apreciaz c o cistern sau sac golgian se formeaz n 2-3 minute, iar ansamblul sacilor dintr-un complex Golgi se rennoiete n aproximativ 30 minute pe seama microveziculelor care vin de la
reticulul endoplasmic i care fuzioneaz cu membranele compartimentului cis.
FUNCIILE COMPLEXULUI GOLGI

Funcia de secreie celular, prin care produii sintetizai n reticulul


endoplasmic, ce ajung la complexul Golgi prin intermediul microveziculelor
vor fi aici maturai, condensai i mpachetai n vezicule secretorii. Maturarea
lor se realizeaz prin prelucrare biochimic cum ar fi: glicozilarea terminal a
proteinelor, glicozilarea lipidelor, sulfatarea lipidelor, etc. Concentrarea produilor de secreie se realizeaz prin constituirea unor agregate sub influena
unor interaciuni electrostatice ntre produii de secreie i ntre complexe de
proteine-polizaharide cu sarcin contrar. Pentru desfurarea corespunztoare
a acestor procese un rol important l au ionii de Ca 2. Aceste agregate sunt
mpachetate apoi n vezicule de secreie ce se vor desprinde de pe faa trans
sau de la periferia sacilor golgieni.
Biogeneza lizozomilor const n separarea enzimelor lizozomale de ali
produi de sintez i mpachetarea acestora n vezicule de dimensiuni mai mici
dect veziculele de secreie. Aceste vezicule se desprind din formaiuni-le
complexului Golgi tot de pe faa trans sau de la periferia sacilor golgieni.
Dirijarea traficului endomembranelor se realizeaz sub forma veziculelor care vin i pleac de la complexul Golgi. Astfel, complexul Golgi primete permanent vezicule de la reticulul endoplasmic, le modific coninutul
i elaboreaz alte vezicule ce vor fi expediate nspre plasmalem unde, dup
exocitoz membranele veziculelor vor fi nglobate n structura plasmalemei
nlocuind poriunile "consumate" prin crearea veziculelor de endocitoz. n
felul acesta suprafaa plasmalemei se menine constant, dei n permanen se
formeaz din ea vezicule de endocitoz, ns membranele consumate vor fi
nlocuite de cele ale veziculelor de exocitoz. Alte vezicule vor fi dirijate n

79

citosol, fie pentru asigurarea necesarului propriu de endomembrane, fie sub


form de lizozomi primari.
Formarea acrozomului spermatozoizilor este o alt funcie a acestui
organit. Complexul Golgi dispus supranuclear la aceste celule se modific i
realizeaz formaiunea numit acrozom care conine enzimele necesare lizrii
membranei ovulului.

LIZOZOMII
Lizozomii sunt organite n form de vezicule, sferice sau ovale, au diametrul cuprins ntre 0,2-1 m, sunt formai de aparatul Golgi i conin enzimele hidrolitice necesare digestiei intracelulare a materialelor nglobate de
ctre celul. Au fost descoperii de ctre Christian de Duve (1952) prin metode biochimice i apoi au fost vizualizai la microscopul electronic de ctre
Nivikoff (1956). Lizomii sunt prezeni n citoplasma tuturor celulelor animale, cu excepia hematiei adulte. La microscopul electronic s-a observat c ei
sunt alctuii din:
membrana lizozomal,
matricea lizozomal.
Membrana lizozomal are grosimea de 7-8 nm i structura asemntoare cu a celorlalte endomembrane.
Matricea lizozomal poate apare omogen, fin granular, sau heterogen, ceea ce determin un polimorfism lizozomal n fiecare celul. n matricea
lizozomal exist aprox. 50-60 enzime hidrolitice ca: proteaze, lipaze, nucleaze, fosfataze, sulfataze, etc., capabile s digere proteine, carbohidrai, lipide
sau derivate ale acestora. Toate aceste enzime sunt hidrolaze acide, active la
un pH situat n jurul valorii de 5. Membrana lizozomal este n mod normal
impermeabil pentru aceste enzime, prevenind astfel contactul i digestia altor
structuri celulare. Ruperea din diverse motive a membranei lizozomale, va
determina eliberarea enzimelor, care vor produce liza citoplasmei nvecinate.
Prin observaii la microscopul electronic s-a stabilit c lizozomii pot fi
mprii n trei categorii:
lizozomi primari,
lizozomi secundari,
lizozozmi teriari.
Lizozomii primari se prezint sub forma unor vezicule sferice care au
la interior un coninut bogat n hidrolaze acide. Enzimele lizozomale sunt sintetizate n ribozomii ataai membranelor reticulului endoplasmic, unde sunt
glicozilate cu manoz. Trec apoi n compartimentul cis al complexului Golgi,
unde moleculele de manoz sunt fosforilate n poziia 6 (manozo-6-fosfat).

80

Aceste enzime trec apoi prin compartimentul median spre compartimentul


trans unde pe baza gruprilor manozo-6-fosfat (M6P) sunt direcionate spre
lizozomi. Aceast selecie este posibil datorit unor receptori pentru M6P
localizai n membranele compartimentului trans i care leag doar proteinele
care au gruparea M6P. Astfel, enzimele lizozomale sunt separate de alte
proteine, vor fi concentrate n vezicule transportoare, care fuzioneaz cu
endolizozomii, iar apoi ajung la lizozomii maturi. La un pH acid se va produce
disocierea receptorilor pentru M6P, care apoi vor fi reciclai, ajungnd din nou
la nivelul compartimentului trans al complexului Golgi (fig. 8). Lizozomii
primari sunt lizozomii care nc nu au fost angajai n activitate. Ei sunt de
talie mic i au o matrice omogen sau fin granular.
Lizozomii secundari sau fagolizozomii se formeaz prin fuziunea
lizozomilor primari cu fagozomii.
Lizozomii teriari sunt corpii
reziduali, care conin material nedigerabil rmas n urma procesului de
digestie la nivelul lizozomilor secundari.
.

Fig. 8. Diagrama sintezei i


transportului enzimelor lizozomale

FUNCIILE LIZOZOMILOR

Funciile lizozomilor sunt:


heterofagia, procesul de digestie intracelular a substanelor introduse
n citoplasm prin endocitoz (celule neoplazice, bacterii, virusuri,

81

substane nutritive, etc.); procesul de heterofagie este legat de nutriia


celulei i de mecanismele de aprare;
autofagia, procesul prin care organitele uzate, aflate n diferite grade de
dezintegrare vor fi nconjurate de citomembrane, se vor forma autofagozomii care dup fuziunea cu lizozomii primari formeaz autofagolizozomii, n interiorul crora sunt digerate structurile uzate;
participarea la diferite procese fiziologice cum ar fi involuia timusului,
apoptoza, reglarea nivelului unor hormoni aflai n exces n celul (crinofagia), etc.;
particip n unele procese patologice cum ar fi inflamaiile sau necrozele.
Imediat dup moartea organismului are loc ruperea membranelor lizozomale, cu rspndirea enzimelor n citoplasm, ceea ce determin autoliza
post mortem.
Digestia intracelular nu este n toate cazurile complet, uneori pot rmne resturi nedigerabile care se acumuleaz n vacuolele digestive transformndu-le n corpi reziduali (lizozomi teriari). Corpii reziduali sunt eliminai
n afara celulei prin exocitoz, dar uneori ei pot fi depozitai n citosol (ex.
granulele de lipofuscin n procesul de mbtrnire) diminund treptat capacitatea metabolic a celulelor respective.

PEROXIZOMII
Peroxizomii au fost descoperii la microscopul electronic de ctre
Rhodin (1954) n celulele renale, dar o descriere detaliat a lor a fost fcut
abia n 1966 de ctre Wattiaux. Peroxizomii sunt organite mici, sferice, cu
diametrul de 0,5-1,5 m i se aseamn fizic cu lizozomii. Se deosebesc ns
de acetia prin urmtoarele:
se presupune c se formeaz prin autoreplicare sau prin nmugurirea
reticulului endoplasmic neted,
conin n special oxidaze.
Peroxizomii sunt delimitai de o membran lipoproteic, iar n interior
prezint o matrice proteic mai dens dect cea a lizozomilor.
Matricea peroxizomilor conine enzime implicate n oxidarea anumitor
substane, n special n -oxidarea unor lanuri lungi de aminoacizi (care conin mai mult de 18 atomi de carbon). Dintre enzimele cele mai importante
amintim: urat-oxidaza, D-aminoacid-oxidaza i catalaza.
Peroxizomii se gsesc n cantitate mai mare n celulele ficatului i rinichiului. n unele cazuri, peroxizomii prezint n matricea lor un miez
electronodens ce are o structur paracristalin i care a fost numit cristaloid.

82

FUNCIILE PEROXIZOMILOR

Peroxizomii intervin n metabolismul apei oxigenate (H2O2 sau peroxidul de hidrogen) n dou etape astfel:
iniial urat-oxidaza i D-aminoacid-oxidaza catalizeaz diferite reacii
oxidativ-catalitice, reacii care utilizeaz oxigenul molecular i produc
peroxid de hidrogen,
Urat-oxidaz sau D-aminoacid-oxidaz
RH2 O2 -------------------------------------- R H2O2

n continuare, catalaza utilizeaz apa oxigenat pentru a oxida o mare


varietate de substraturi (fenoli, alcooli, formaldehid etc.) printr-o
reacie numit reacie peroxidativ.
catalaz
RH2 H2O2 ----------------------- R 2H2O

Surplusul de peroxid de hidrogen va fi oxidat de ctre catalaz, deoarece el este toxic pentru celul, rezultnd n final ap i oxigen.
catalaz
2H2O2 --------------------- 2H2O O2
Peroxizomii joac un rol important n procesele de detoxifiere, funcie
facilitat de permeabilitatea foarte mare a membranei peroxizomilor pentru
ioni i molecule mici. Catalaza peroxizomilor oxideaz alcoolul, fenolul, acidul formic, formaldehida, etc.
Peroxizomii conin de asemenea un sistem enzimatic capabil de -oxidarea acizilor grai, apreciindu-se c 1/4 din totalul acestor oxidri au loc n
peroxizomi, iar restul n mitocondrii.

MITOCONDRIILE
Pentru desfurarea complexelor activiti ce se desfoar la nivelul
celulelor eucariote este nevoie n permanen de energie. Aceasta este asigurat de sistemele generatoare de energie. n cazul eucariotelor, sursa de energie o reprezint unii metabolii, iar energia metaboliilor este convertit n energia chimic a legturilor de ATP (adenozin-trifosfat). Aceste legturi sunt

83

numite legturi fosfat-macroergice i reprezint forma de energie chimic ce


poate fi utilizat cu promptitudine de ctre toate componentele celulare. Celulele eucariote folosesc concomitent dou sisteme generatoare de ATP:
glicoliza;
fosforilarea oxidativ.
Glicoliza se deruleaz la nivelul citosolului i folosete glucoza ca substrat pentru generarea energiei. Aceasta este prelucrat enzimatic pn la
piruvat, cu generarea a dou molecule de ATP.
Fosforilarea oxidativ se deruleaz la nivelul mitocondriilor i folosete ca substrat energetic piruvatul, deci ncepe acolo unde se sfrete glicoliza.
n felul acesta, cele dou sisteme de conversie energetic, glicoliza i
fosforilarea oxidativ sunt cuplate.
Mitocondriile sunt organite celulare prezente n citoplasma tuturor
celulelor eucariote, cu excepia hematiilor adulte. Principala lor funcie este aceea de a produce energia necesar desfurrii activitilor celulare (cretere,
difereniere, diviziune, micare, etc.). Ele au fost descoperite la microscopul
optic de ctre Altman (1890) i denumite astfel de ctre Benda (1897). La
microscopul electronic au fost descrise de Sjstrand i Palade (1952), independent unul de altul. Mitocondriile au lungimea cuprins n medie ntre 1-3
m, dar pot ajunge pna la 7 m i au diametrul 0,5 m.
Form mitocondriilor poate fi sferic sau pot fi ca un bastona, filiforme, ramificate, curbe sau spiralate.
Numrul mitocondriilor n celule este variabil, depinznd de tipul celulei i de intensitatea proceselor sale energetice. Astfel, spermatozoidul are
aprox. 25 mitocondrii, nefrocitul n jur de 300, iar hepatocitul aprox. 2500.
De obicei mitocondriile sunt rspndite n ntreg citosolul, dar au posibilitatea s se grupeze la polul activ al unor celule. Astfel, n enterocite ocup
n principal polul apical, n nefrocite polul bazal, n fibra muscular striat
scheletal i cardiac se dispun printre miofibrile, n hepatocit de jur mprejurul nucleului, iar la spermatozoid n jurul axonemei flagelului. n general
mitocondriile ocup aprox. 5-6% din volumul celular, dar n cazul fibrei
musculare striate scheletale i al hepatocitului ocup 20%, iar la fibra muscular cardiac 35%. Aceste valori sugereaz importana mitocondriilor pentru
activitatea celulelor.
n compoziia chimic a mitocondriei intr: proteine 60-70%, lipide
30-35% i 0,5 % ADN, ARN, ioni, aminoacizi, glucide. Dintre proteine, 70%
au funcie enzimatic i 30% au funcie structural. Dintre lipide, 95% sunt
fos-folipide i 5% colesterol.
La microscopul electronic, mitocondria apare constituit din urmtoarele elemente structurale:
membrana extern,
membrana intern,

84

spaiul intermembranar (dintre cele dou membrane),


matricea mitocondrial.

Membrana extern are grosimea de aprox. 6 nm i o structur lipoproteic. n compoziia ei chimic intr 50% proteine i 50% lipide, structura acestei membrane fiind asemntoare cu cea a reticulului endoplasmic. Membrana extern conine aproape tot colesterolul existent n mitocondrie. Ea es-te
relativ rigid i foarte permeabil. La nivelul ei se realizeaz schimburile
dintre organit i citosol i se desfoar o serie de activiti enzimatice, dar
nici una dintre acestea nu are legtur cu producerea de ATP.
Membrana intern are i ea structur lipoproteic i grosimea de 6
nm. Caracteristic este faptul c aceast membran este plisat, formnd numeroase creste (criste) mitocondriale care proemin n interiorul matricei mitocondriale, mrindu-i de peste cinci ori suprafaa, comparativ cu membrana
extern. Forma cristelor poate fi lamelar, aa cum este n cazul majoritii
mitocondriilor, sau poate fi tubular n celulele care secret hormoni steroizi
(celulele corticosuprarenalei, celulele interstiiale din ovar i testicul).
Compoziia chimic a membranei interne se deosebete de cea a membranei externe. Ea conine 80% proteine i 20% lipide, funcia ei fiind preponderent metabolic. Membrana mitocondrial intern este strbtut de
proteine integrale. Ea prezint un coninut ridicat de cardiolipin ceea ce face
ca aceast membran s aib o permeabilitate foarte redus (inclusiv pentru
ioni). Transportorii proteici existeni n grosimea ei o fac s prezinte permeabilitate selectiv pentru acele molecule ce urmeaz s fie metabolizate n
spaiul matricei mitocondriale sau pentru intermediari metabolici care urmeaz s fie expulzai din mitocondrie.
n general, membrana mitocondrial intern conine trei mari grupe de
proteine:
proteinele lanului respirator (respectiv lanul transportor de electroni),
proteine de transport specific (care regleaz trecerea metaboliilor sau a
ionilor spre interiorul sau exteriorul mitocondriei),
un complex enzimatic responsabil de producerea i eliberarea n matricea mitocondrial a ATP-ului:
aceste complexe enzimatice sunt dispuse pe faa matriceal a
membranei interne,
la microscopul electronic apar ca mici sfere cu diametrul de 10
nm, numite F1-ATP-az, prinse cu un peduncul de o pies
inclus n membrana intern, numit particul F0,
ntregul complex poart numele de ATP-sintetaz sau F0F1 ATPaz.

85

Enzima marker a membranei mitocondriale interne este citocromoxidaza. Alte enzime specifice sunt: succinat-dehidrogenaza, acil-carnitintransferaza, enzimele -oxidrii acizilor grai, etc.
Spaiul intermembranar mitocondrial are n medie grosimea de 8 nm.
La microscopul electronic, coninutul acestui spaiu apare clar i omogen, fiind
constituit din soluii apoase ce conin ioni i diferite molecule. Ca enzim
marker este considerat adenilat-kinaza, care catalizeaz reacia:
adenilat-kinaza
ATP AMP ----------------------------- 2 ADP
Aceast reacie este necesar pentru recuperarea AMP-ului, deoarece
membrana mitocondrial intern este permeabil numai pentru ADP i ATP, nu
i pentru AMP. Cele dou molecule de ADP rezultate n urma reaciei, vor
trece n matricea mitocondrial i vor fi fosforilate la ATP. n afar de adenilatkinaz, la acest nivel se mai gsesc i alte enzime ca: nucleozid-difosfatkinaza
i nucleozid-monofosfatkinaza.
Matricea mitocondrial este compartimentul delimitat de membrana
mitocondrial intern i se mai numete substana fundamental a mitocondriei. Datorit faptului c ea conine o cantitate mare de proteine (60% din
substana uscat) starea ei fizic este apropiat de gel. La microscopul electronic, matricea mitocondrial apare fin granular datorit prezenei ribozomilor mitocondriali, care pot fi liberi sau grupai n polizomi, dar pot fi i
ataai pe faa matriceal a membranei interne.
Poriunea central a matricei apare ceva mai electronodens i aici este
localizat ADN-ul mitocondrial. Acest ADN este nfurat elicoidal i dispus
circular. ADN-ul mitocondrial are aprox. 5 m lungime, fiind capabil s sintetizeze aprox.35 de molecule, ceea ce i confer mitocondriei o autonomie
maxim de 35% fa de materialul genetic nuclear. Acest lucru face ca
mitocondriile s fie organite semiautonome.
Matricea mitocondrial conine dou tipuri de proteine: proteine structurale i protein-enzime (aproximativ 200). Pe lng acestea mai exist: nucleotide, aminoacizi, glucide etc.
n general, cele mai importante proteine din matrice sunt:
enzimele oxidrii piruvatului i acizilor grai cu producere de
coenzim A (CoA);
enzimele ciclului Krebs (ciclul acidului citric) responsabile de oxidarea
acetil coenzimei A;
enzimele necesare replicrii i expresiei genelor mitocondriale.

86

Complexele enzimatice din matricea mitocondrial acioneaz asupra


substratului n trei trepte, astfel:
n prima etap, piruvat dehidrogenaza convertete piruvatul, la acetil
coenzim A i reduce NAD la NADH;
n a doua etap are loc o cascad de reacii ce formeaz ciclul Krebs.
Ciclul ncepe cu sinteza citratului din acetil coenzima A, dup care citratul este oxidat i decarboxilat n trepte, rezultnd n final oxalacetatul :
la fiecare parcurgere a ciclului, dehidrogenazele care oxideaz intermediarii succesivi, reduc trei molecule de NAD la
NADH i o molecul de FAD la FADH2;
n a treia etap acioneaz lanul mitocondrial transportor de electroni
care efectueaz tranzitul electronilor de la NADH la NADH 2 i ulterior la O2
molecular. Pentru fiecare pereche de electroni ce se mic de-a lungul lanului,
pe ntreaga sa lungime, sunt sintetizate trei molecule de ATP.
n urma parcurgerii ntregului ciclu de la nivelul mitocondriei se obin
34 molecule de ATP. n felul acesta, oxidarea complet a unei molecule de
glucoz (la CO2 i H2O) genereaz 36 molecule de ATP: dou n timpul glicolizei n citosol i 34 n timpul fosforilrii n matricea mitocondrial.
Mitocondriile uzate sunt ndeprtate prin autofagie i n locul lor se
for-meaz prin condriodierez alte mitocondrii. Prin acest proces o
mitocondrie funcional va da natere la dou organite asemntoare.
Funcia principal a mitocondriilor este generarea energiei necesare
des-furrii activitilor celulare, cum sunt: diviziunea, diferenierea, secreia,
contracia muscular, etc. Prin aciunea enzimelor oxido-reductoare i prin
procesul fosforilrii oxidative iau natere molecule de ATP (fosfat macroergice). Sub aciunea ATP-azei, moleculele de ATP vor fi scindate, cu eliberarea unei cantiti de energie ce va fi utilizat pentru desfurarea procese-lor
vitale din celul.
TRANSMITEREA I EXPRIMAREA
INFORMAIEI GENETICE
Genele controleaz transmiterea caracterelor de la prini la copii, nmulirea celulelor, dar n acelai timp coordoneaz sinteza elementelor structurale i a enzimelor.
Informaia genetic este reprezentat de secvena ADN, iar perpetuarea
de la o celul la alta se realizeaz prin replicare.
Dogma central a biologiei moleculare postuleaz c informaia pentru
sinteza proteinelor este coninut de secvena ADN i este transmis prin intermediul ARNm proteinelor.

87

Genele sunt constituite din ADN i controleaz sinteza de ARN. n


citoplasm acesta coordoneaz sinteza proteinelor:
structurale, care alturi de lipide i glucide ntr n alctuirea diferitelor
structuri celulare;
enzime, care catalizeaz reaciile chimice din celule.
Procesul de sintez al proteinelor este denumit i translaie, deoarece
n acest proces are loc traducerea secvenei nucleotidice a ARNm n secvena
aminoacizilor care formeaz proteina.
Sinteza unei proteine este controlat n general de o pereche de gene,
astfel, celula uman care are o sut de mii de perechi de gene, are capacitatea
de a sintetiza peste o sut de mii de tipuri diferite de proteine.
n molecula de ADN, genele sunt ataate cap la cap.
n structura ADN intr:
acidul fosforic;
dezoxiriboza (un zaharid);
patru baze azotate, dintre care:
o dou sunt purinice, adenina i guanina;
o dou sunt pirimidinice, timina i citozina.
Molecula dublu-helicoidal de ADN are un ax de susinere format din
dou lanuri helicoidale constituite din acid fosforic i dezoxiriboza. ntre cele
dou lanuri se afl bazele azotate.
n procesul de sintez a ADN sunt parcurse dou etape:
sinteza nucleotidelor, prin combinarea unei molecule de acid fosforic
cu o molecul de dezoxiriboz i cu una dintre cele patru baze azotate,
rezultnd patru nucleotide diferite: acidul dezoxiadenilic, acidul
dezoxiguanilic, acidul dezoxitimidilic i acidul dezoxicitidilic;
asamblarea nucleotidelor, care se face astfel nct acidul fosforic i dezoxiriboza s alterneze ntre ele la nivelul celor dou lanuri separate.
ntre bazele purinice i pirimidinice ale celor dou lanuri se stabilesc
legturi slabe, astfel:
adenina se leag ntotdeauna de timin,
guanina se leag ntotdeauna de citozin.
Legturi slabe de hidrogen ce se stabilesc ntre baze permit ca n
timpul funcionrii ADN n celul, cele dou catene s se separe cu uurin.

CODUL GENETIC
Prin separarea celor dou lanuri ale ADN, baze purinice i pirimidinice proemin pe marginea fiecrei catene constituind codul genetic.
Fiecare caten a moleculei de ADN posed cte un cod genetic propriu. Prin
intermediul su, ADN controleaz procesele de sinteza de la nivel celular.

88

Codul genetic cuprinde cuvinte de cod care sunt constituite din tripletele succesive de baze. Cuvintele de cod controleaz secvena aminoacizilor n
procesul de sintez a proteinelor.
ACIDUL RIBONUCLEIC (ARN)

Majoritatea ADN-ului celulei se afl n nucleu, iar cea mai mare parte
a funciilor celulare se desfoar n citoplasm. Controlul reaciilor chimice
din citoplasm se realizeaz prin intermediul ARN. Sinteza acestuia este
controlat de ADN. Astfel, prin procesul numit transcripie codul genetic este
transferat ARN-ului, care trece n citoplasm prin porii nucleari.
Sinteza ARN necesit separarea temporar a celor dou catene de ADN,
rezultnd:
o caten, folosit ca matri pentru sinteza ARN (transcripia); tripletele codului ADN determinnd formarea tripletelor (codoni) codului
complementar al ARN, care controleaz secvena aminoacizilor din
proteinele sintetizate;
o caten inactiv.
Fiecare caten de ADN a fiecrui cromozom conine codul pentru
aproximativ patru mii de gene.
Structura elementar a ARN este similar cu a ADN, cu dou diferene: riboza nlocuiete dezoxiriboza, iar uracilul nlocuiete timina.
Sinteza moleculei de ARN se realizeaz n dou etape:
sinteza nucleotidelor ARN (ca la ADN), pentru care sunt utilizate patru
nucleotide diferite care conin bazele adenina, guanina, citozina, uracilul (n locul timinei din ADN).
activarea nucleotidelor, prin adiia a cte doi radicali fosfat, cu
formarea trifosfailor.
Cei doi radicali fosfat se combin cu nucleotidul prin legturi fosfat
ma-croergice provenite de la ATP-ul celular. Astfel, fiecare nucleotid dispune
de o mare cantitate de energie, necesar n urmtoarele etape ale sintezei ARN.
Nucleotidele activate vor fi asamblate folosind ca matri catena de
ADN. n acest proces este implicat enzima ARN polimeraza.
Aceat enzim are urmtoarele proprieti funcionale:
recunoate i se fixeaz pe o secven de nucleotide numit promotor,
din catena ADN, situat imediat naintea genei iniiale, aceasta fiind
eta-pa esenial n sinteza ARN;
dup fixarea la promotor, determin "despletirea" a aproximativ dou
ture din spirala helix a ADN cu separarea acestor poriuni;
se deplaseaz n lungul catenei ADN, nucleotidele complementare ale
ARN vor fi legate la catena ADN; iar prin legarea ntre ele a nucleotidelor succesive ale ARN se va forma molecula de ARN.

89

cnd polimeraza ARN ajunge la captul genei sau al secvenei de gene,


ntlnete secven de ncheiere a lanului; care determin desprinderea
polimerazei de pe catena de ADN i eliberarea concomitent n nucleoplasm a catenei de ARN.
Cele patru tipuri de baze ale ADN i cele patru tipuri de baze ale ARN
se combin ntre ele ntr-un mod specific, codul de pe catena ADN fiind
transcris ntr-o form complementar pe molecula de ARN, astfel:

Baza ADN
guanina
citozina
adenina
timina

Baza ARN
citozina
guanina
uracil
adenina

Exist trei tipuri de ARN, cu rol n procesul de sintez proteic.


Acestea sunt:
ARN mesager (ARNm), ce transport codul genetic la nivelul citoplasmei;
ARN de transfer (ARNt), ce transport aminoacizii activai ctre ribozomi, unde sufer un proces de asamblare rezultnd moleculele proteice;
ARN ribozomal (ARNr), care intr n structura ribozomilor.
SINTEZA PROTEINELOR

Proteinele sunt sintetizate din aminoacizi. Secvena n care sunt legai


este determinat de ordinea n care bazele sunt aranjate n catena ADN, fiecare aminoacid fiind reprezentat de o secven de trei baze (triplet).
Adenina, citozina, timina i guanina, din molecula de ADN, funcioneaz ca literele ntr-un cuvnt. Prin aranjarea lor n combinaii diferite, pot
forma mai mult de 64 de cuvinte de cod. Astfel pot fi codai pn la 20 de
aminoacizi. Fiecare aminoacid poate avea mai mult de un codon.
Codul unui lan polipeptidic se formeaz prin aranjarea ntr-o secven
proprie a aminoacizilor care intr n alctuirea sa.
ARN mesager (ARNm)

90

Majoritii aminoacizilor le corespund mai mult de un codon. Pe de


alt parte un anumit codon reprezint comanda de ncepere a sintezei
proteinei, iar trei codoni reprezint semnalul de ncetare a sintezei proteinei.
ARN de transfer (ARNt)
ARN de transfer, indispensabil pentru sinteza proteinelor, are rolul de a
transfera aminoacizii pe catena de ARNm, pe msur ce proteina este sintetizat.
Fiecare tip de ARNt se combin specific cu unul din cei 20 de aminoacizi comuni acionnd ca un cru al aminoacidului specific spre ribozomi.
La acest nivel, fiecare tip specific de ARNt recunoate un anumit codon de pe
ARNm i aeaz aminoacidul la locul su n lanul molecule proteice sintetizate.
ARNt este o molecul mic cu aspectul unui lan molecular plicaturat,
n form de frunz de trifoi, fiind format din 80 de nucleotide.
Rolul ARNt este de a ataa aminoacizii la catena proteic. De aceea
este important ca pentru fiecare tip de aminoacid s existe numai un singur tip
specific de ARNt, care s corespund n acelai timp unui anumit codon al
ARNm.
ARNt are capacitatea de a recunoate codonul specific al ARNm, datorit unei triplete de nucleotide, numit anticodon. Acesta este localizat n
mijlocul moleculei ARNt, corespunznd petalei din mijloc a frunzei de trifoi.
n procesul de sintez a moleculei proteice ntre bazele anticodonului i
cele ale codonului se stabilesc legturi slabe de hidrogen. Astfel, aminoacizii
corespunztori se aliniaz ntr-o anumit ordine n lungul catenei de ARNm,
stabilindu-se astfel secvena aminoacizilor din molecula proteic.
ARN ribozomal (ARNr)
ARN ribozomal intr n structura ribozomului (60%) alturi de proteinele structurale sau enzime, necesare sintezei proteice.
Ribozomii sediul sintezei proteice fcioneaz ntotdeauna n asociere
cu ARNt, care alege aminoacidul i cu ARNm care indic locul acestuia n lanul proteic.
Sinteza proteinelor n ribozom. n procesul sintezei proteinelor molecula de ARNm trece prin faa ribozomului, ncepnd de la un capt predeterminat al moleculei de ARN, specificat de o anumit secven de baze ale
ARNm, iar ribozomul va citi codul ARNm. Prin procesul de translaie va avea
loc sinteza unei molecule proteice. n momentul n care prin dreptul ribozomului trece codonul stop, sinteza moleculei proteice nceteaz, proteina
fiind eliberat apoi n citoplasm.
Ataarea ribozomilor de reticulul endoplasmic se produce la nceperea
sintezei proteinei, deoarece captul iniial al unor molecule proteice n curs de

91

sintez are o secven de aminoacizi ce se leag la receptorul specific de pe


reticulul endoplasmic.
Proteina nou sintetizat strbate membrana RE rugos i apoi ptrunde
n matricea acestuia. n acest timp la nivelul ribozomului continu sinteza proteinei ce va favoriza tracionarea i ataarea ribozomului la membrana reticulul endoplasmic.
Acest proces se desfoar simultan n mai muli ribozomi ca rspuns
la aceeai molecul de ARNm.
n realizarea lanurilor proteice aminoacizii succesivi din lanul
proteic se leag conform urmtoarea reacii chimice:
H2N O2
H R
H2N O2 H R
|
||
| |
| ||
|
|
R C C OH + H N CCOOH R C C N C COOH
+ H2O
Radicalul hidroxil al gruprii COOH a unui aminoacid i un ion de
hidrogen al gruprii NH2 de la cellalt aminoacid sunt ndeprtate i vor
forma o molecul de ap. Cele dou situsuri reactive restante la cei doi aminoacizi vecini se leag unul de altul ntr-o molecul unic. Acest proces se
numete legtur peptidic.
Fiecare legtur peptidic necesit mult energie, furnizat prin hidroliza a patru molecule de ATP, procesul de sintez proteic fiind printre procesele celulare cu cel mai mare consum energetic.

MATRICEA EXTRACELULAR
Matricea extracelular realizeaz interaciunea dintre celule i ali constitueni. Ea este alctuit din fibre incluse ntr-o substan fundamental alctuit din glicozaminoglicani i glicoproteine structurale.
Matricea extracelular ocup spaiul interstiial i prezint o component fluid reprezentat de ap i de molecule solubile i o component solid
alctuit din molecule insolubile i macromolecule ordonate n structuri.
Componentele matricei extracelulare sunt secretate de ctre celulele conjunctive.
Pn nu demult se considera c matricea extracelular este alctuit din
proteine structurale pasive. n prezent, ca urmare a progreselor din biochimia
i biologia celular i molecular a esutului conjunctiv, s-a schimbat concepiei privind matricea extracelular. Acum este clar c matricea extracelular este implicat ntr-un numr tot mai mare de procese. Astfel, matricea
extracelular stabilizeaz structura fizic a esuturilor, asigurnd elasticitatea

92

esuturilor i organelor; joac un rol important n adezivitatea celular;


ndeplinete un rol metabolic i nu n ultimul rnd intervine n morfogenez
prin influenarea: formei celulelor, proliferrii, migrrii i dezvoltrii celulelor
la embrion.
SUBSTANA FUNDAMENTAL

Substana fundamental a esutului conjunctiv este substana amorf,


omogen i vscoas care umple spaiul dintre fibrele i celule esutului conjunctiv. n compoziia ei intr: glicozaminoglicanii, glicoproteinele structu-rale
i lichidul tisular.
Glicozaminoglicanii sunt polizaharide liniare formate din uniti dizaharidice repetitive i caracteristice. Acestea sunt compuse din:
acid uronic care poate fi acid glucuronic sau acid iduronic;
hexozamin care poate fi glucozamina sau galactozamina.
Din grupul glicozaminoglicanilor fac parte: acidul hialuronic, condroitin sulfaii, heparan sulfatul, keratan sulfatul, dermatan sulfatul i heparina.
Cu excepia acidului hialuronic, toi ceilali glicozaminoglicani sunt legai
covalent de o protein, rezultnd molecule de proteoglicani.
Acidul hialuronic este bine reprezentat n: substana fundamental a
cordonului ombilical, piele, ligamente, sinoviale, valvule cardiace i n pereii
vasculari. Cea mai mare parte a acidului hialuronic este legat de proteine.
Datorit numrului mare de grupri hidroxilice de pe suprafaa sa, acidul
hialuronic are rol n retenia apei, n controlul mecanismelor de difuzie i este
reglator al unor activiti enzimatice. Datorit structurii sale laxe i poroase,
acidul hialuronic ine la distan celulele, permindu-le s se mite liber i s
prolifereze. Aceste funcii ale acidului hialuronic sunt importante n procesul
de difereniere celular, permind migrarea celulelor. Acidul hialuronic este
sintetizat de fibroblaste i mastocite, cantitatea acestuia fiind mai mare la
tineri. Sinteza acidului hialuronic este stimulat de hormonii androgeni,
estrogeni, STH, ACTH, iar degradarea sa se face cu ajutorul hialuronidazei.
Condroitin sulfaii apar ca amestecuri rezultate prin polimerizarea de
uniti dizaharidice ce conin o molecul de acid glucuronic legat de N-acetil
galactozamina 4-sulfatat sau N-acetil galactozamina 6-sulfatat. Condroitin
4-sulfatul (denumit i condroitin sulfat A) i condroitin 6-sulfatul (denumit i
condroitin sulfat C) sunt legai ntotdeauna de proteine, fiind bine reprezentai
n cartilaj, piele, tendon, ligamente i n pereii vasculari. Condroitin sulfaii
sunt implicai n stabilizarea fibrelor de colagen, prin formarea de puni interfibrilare.

93

Keratan sulfatul se gsete n cornee, n nucleul pulpos i n cartilaj. El


nlocuiete condroitin 4-sulfatul pe msur ce esuturile mbtrnesc. Concentraia de keratan sulfat este crescut n strile patologice ale esutului conjunctiv.
Heparan sulfatul i heparina au efecte anticoagulante i de clarificare a
plasmei, participnd la homeostazia mediului intern. Lanurile de heparan
sulfat se leag de: colagenii fibroi de tipul I, III, V, fibronectin, laminin,
trombospondin, care sunt prezeni n matricea interstiial ce nconjoar
lamina bazal. Heparan sulfatul predomin n membranele bazale de la nivelul glomerulului renal i din piele, unde ndeplinete un rol specific n recunoaterea, ataarea i filtrarea unor substane anionice.
Dermatan sulfatul este un proteoglican sulfatat prezent n piele, inim
i n vasele de snge.
Glicoproteinele structurale sunt alctuite dintr-un nucleu proteic i din
polizaharide care se ramific, se termin adesea cu acid sialic i nu conin
glucozamin. Glicoproteinele structurale mediaz relaiile intercelulare i influeneaz adezivitatea celular. Din aceast categorie fac parte fibronectinele, care pot fi identificate n matricea tuturor esuturilor conjunctive; condronectinele, prezente n cartilaj i lamininele, dispuse n membrana bazal.
Fibronectinele reprezint o clas important de proteine multiadezive,
identificate n matricea extracelular conjunctiv i n membrana bazal, fiind
sintetizate de fibroblaste, de celulele endoteliale i n msur mai mic de
unele celule epiteliale. n prezent se cunosc peste douzeci de tipuri de lanuri
polipeptidice diferite ce intr n alctuirea fibronectinelor. Rolul principal al
fibronectinelor este n ataarea celulelor la colagenul de tip I, II, III i V,
precum i n formarea de complexe cu fibrina, fibrinogenul, proteoglicanii,
heparina, acidul hialuronic i cu unele componente ale complementului. De
asemenea fibronectinele au rol important n organizarea citoscheletului, n
migrarea i diferenierea celular din timpul dezvoltrii embrionare. n
anumite condiii, fibronectinele pot suplini aciunea factorului de cretere a
fibroblastului, a factorului de cretere a epidermului i a prostaglandinei F.
Fibronectinele sunt proteine opsonizante care faciliteaz fagocitoza i procesele de reparare tisular. Ele sunt importante deoarece faciliteaz migrarea
macrofagelor i a altor celule implicate n imunitate, n timpul reparrii rnilor.
Sinteza i cantitatea fibronectinelor sunt alterate n boala canceroas,
reducndu-se astfel aderena intercelular i favoriznd metastazarea.
Entactina, component a laminei bazale, este o glicoprotein de adeziune, sulfatat, legat de laminin. Rolul su este de a lega laminina cu
colagenul de tip IV al laminei densa.

94

Tenascina este o glicoprotein de adeziune, abundent n esutul


embrionar. Este secretat de celulele gliale ale esutului nervos n dezvoltare.
Are rol n migrarea celular, prin implicarea n adeziunea dintre celule i
marticea extracelular.
Condronectina este prezent n cartilaj, unde mediaz adeziunea condrocitelor la colagenul de tip II.
Laminina este o glicoprotein sulfatat, heterotrimeric care se gsete
n mare concentraie n membranele bazale.
Osteonectina este o glicoprotein situat n matricea extraccelular a
osului. Are rolul de a lega mineralele la colagenul de tip I; influeneaz calcificarea prin inhibarea creterii cristalelor.
Lichidul tisular rezult n urma trecerii din capilare n esutul conjunctiv a apei, mpreun cu molecule mici, inclusiv proteine cu mas molecular
mic i cu diferii ioni. Rezult n felul acesta un lichid asemntor cu plasma
sanguin. n unele situaii patologice, apa se acumuleaz n cantitate mare n
esuturile conjunctive, formndu-se edeme.

FIBRELE CONJUNCTIVE
n substana fundamental a esuturilor conjunctive se deosebesc trei
categorii de fibre: de colagen, elastice i de reticulin. La microscopul optic
ele au aspect diferit, dar studiile biochimice i cele de microscopie electronic
au scos n eviden faptul c ntre ele exist asemnare ultrastructural i de
compoziie n aminoacizi.
FIBRELE DE COLAGEN

Colagenii sunt o clas major de proteine fibroase insolubile n


matricea extracelular a esutului conjunctiv. Colagenul formeaz mai mult de
30% din greutatea proteinelor din esutul conjunctiv, iar n piele mai mult de
70% din greutatea dermului.
n funcie de necesitile structurale i funcionale ale esutului, elementele colagene pot fi abundente (ex. esut conjunctiv dens) sau slab reprezentante (ex. esutul conjunctiv lax) i pot fi dispuse ntr-un mod distinct.

95

De exemplu n tendon i ligamente, fibrele de colagen sintetizate de


fibroblaste sunt groase, lungi i grupate n fascicule paralele, ce confer
rezistena necesar la ntindere. n contrast, fibrele de colagen au tendina de a
fi dispuse circular n jurul axului lung al unor structuri tubulare, extensive,
cum sunt vasele de snge sau intestinul. n cartilaj i os, fibrele de colagen
sintetizate de condroblaste respectiv osteoblaste, sunt dispuse astfel nct s
ajute la ndeplinirea rolului mecanic al scheletului.
Moleculele de colagen reprezint o component major a laminei bazale, care se gsete interpus ntre celulele epiteliale i esutul conjunctiv
subiacent. n microscopia electronic, lamina bazal poate fi observat ca o
reea de fibrile fine ce pierd modelul caracteristic reprezentat prin benzi ntunecate i clare. Endoteliul capilarelor este de asemenea susinut de o lamin
bazal. n acest caz (capilarele glomerulului renal) lamina bazal are o grosime de 1500 . Colagenul servete pentru o varietate larg de funcii structurale i mecanice, iar ca un component al laminei bazale joac un rol
important n controlul permeabilitii vasculare i epiteliale.
Fibrele de colagen se coloreaz n roz n coloraia uzual cu hematoxilin-eozin, albastru n coloraia tricrom Malory sau cu albastru de anilin,
verde prin metoda tricrom Masson (modificat de Goldner), rou aprins prin
metoda Van Gieson i n mod specific rou cu colorantul rou Sirius.
Fibrele de colagen au diametrul de 10-15 m, culoarea alb, sunt
drepte sau ondulate, nu se ramific i nu se anastomozeaz. Fiecare fibr este
alctuit din fibrile fine de 0,3-0,5 m, dispuse paralel, solidarizate ntre ele
prin proteoglicani.
Studiile de microscopie electronic au artat c fiecare fibril este alctuit din protofibrile cu diametrul de 200-400 , cu un aspect ultrastructural
caracteristic, reprezentat printr-o periodicitate de 640 compus dintr-o band clar i o band ntunecat.
Unitatea de protein care se polimerizeaz pentru a forma fibrilele de
colagen este o molecul alungit denumit tropocolagen, care msoar 280 nm
n lungime i 1,5 nm grosime. Tropocolagenul const din trei subuniti de
lanuri polipeptidice alfa spiralate, dispuse sub forma unui triplu helix.
Diferenele n compoziia chimic a acestor lanuri polipeptidice sunt responsabile de existena diferitelor tipuri de colagen. Structura molecular este determinat de compoziia n aminoacizi a fiecrui lan. Lanurile de polipeptide
din colagen conin secvena repetitiv de tipul (X-Y-Gly) n, n care cel mai
adesea prolina se afl n poziia X, iar hidroxiprolina n poziia Y. Aceti doi
aminoacizi reprezint 22% din compoziia n aminoacizi a colagenului.
Glicina reprezint aproximativ 33% din coninutul n aminoacizi a colagenului.
Toi colagenii prezint segmente helicale spiralate care constau din lanuri similare ca structur, dar proprietile unice ale fiecrui tip de colagen se

96

datoreaz n primul rnd segmentelor care ntrerup triplu helixul i care se


plicatureaz n alte tipuri de structuri tridimensionale.
Configuraia sub form de triplu helix i ofer colagenului o serie de
proprieti unice i este esenial pentru fibrilogeneza normal. Mutaiile care
afecteaz formarea unui triplu helix stabil, conduc la modificri funcionale
ale esutului conjunctiv.
n colagenii de tip I, II i III, moleculele de tropocolagen se agreg n
uniti microfibrilare care se mpacheteaz mpreun pentru a forma fibrile.
Legturile de hidrogen i stabilirea de interaciuni hidrofobe, reprezint etape
importante n agregarea i mpachetarea acestor molecule. ntr-o etap
ulterioar, aceast structur este solidarizat prin formarea unei legturi covalente, proces catalizat de lizil oxidaz.
n prezent este clar ideea potrivit creia colagenii reprezint o familie
de proteine foarte nrudite structural, dar care din punct de vedere genetic sunt
distincte.
n genomul uman exist cel puin 25 de gene diferite ce codific lanurile alfa, care prezint diferene minime n secvenele de aminoacizi, iar aceste
lanuri alfa corespund cel puin pentru 16 tipuri diferite de colagen identificate
i numerotate cu litere romane. n pielea uman s-au identificat 10 tipuri de
colagen distincte din punct de vedere genetic, iar localizarea precis a genelor
pe cromozomi, pentru cei mai muli dintre acetia, a fost fcut prin tehnici de
hibridizare in situ.
Segmente colagenice de tipul triplu helix au fost identificate i n alte
proteine, ca: acetilcolinesteraza, fraciunea C1q a complementului i n receptori ai macrofagelor.
FIBRELE ELASTICE

Fibrele elastice sunt alctuite din elastin, o scleroprotein care spre


deosebire de colagen conine n cantitate mai mic hidroxiprolina, dar n mod
caracteristic mai mult valin, dezmozin i isodezmozin. Proprietatea esenial a fibrelor elastice este elasticitatea, proprietate care diminu odat cu
mbtrnirea organismului, din cauza depunerii srurilor de calciu i a transformrii elastinei n elacin. Elastina este sintetizat de fibroblaste i se agreg n fibre cu diametrul de 0,5-2 m, mai subiri dect cele colagene, care se
ramific i se anastomozeaz. Precursorul intracelular al elastinei se numete
tropoelastin, care prin polimerizare d natere fibrelor elastice solidarizate
ntre ele prin legturi covalente i necovalente. Fibrele i lamele elastice se
coloreaz slab prin metoda hematoxilin-eozin sau sunt cromofobe, fiind
evideniate cu orcein n rou brun, n rou cu rezorcin-fuxin sau n negru cu
aldehid-fuxin; sunt constant PAS+ datorit cimentului interfibrilar de natur
glicoproteic.

97

Examinate cu ajutorul microscopului electronic cu transmisie, fibrele


elastice mature prezint dou componente distincte:
componenta major reprezentat de elastin (aproximativ 90%) care
este amorf, electronodens i nu prezint periodicitate distinct n microscopia electronic;
componenta microfibrilar care nconjoar elastina fiind reprezentat
de microfibrile cu diametrul de aproximativ 10-12 nm, alctuite din
fibrilin, o familie de glicoproteine codificate de gene aflate pe cromozomii umani 5, 15 i 17; o caracteristicile fibrilinei este coninutul
su mare n cistein.
Fibrele elastice din esuturile conjunctive formeaz o reea responsabil de elasticitatea diferitelor organe.
Distribuia fibrelor elastice este variabil n diferite esuturi: n plmni
i n aparatul cardiovascular sunt bine reprezentate (abundente); n aort se
gsesc lamele elastice, iar n piele constituie o component minor, elastina
reprezentnd doar 1-2% din greutatea dermului.
FIBRELE DE RETICULIN

Fibrele de reticulin sunt formate din reticulin, substan asemntoare colagenului, denaturat de colagenaz i pepsin, dar rezistent la
aciunea tripsinei. Diferenele fa de colagen sunt legate de compoziia n
aminoacizi, concentraia mai mare de glucide i prezena unei importante
fraciuni lipidice (absente din colagen). Fibrele reticulare sunt mai numeroase
la tineri, aspect care pledeaz pentru transformarea lor n fibre colagene la btrni.
Fibrele de reticulin sunt foarte subiri, cu diametrul cuprins ntre 0,52 m; se ramific i se anastomozeaz formnd reele. Nu se evideniaz n
coloraii uzuale, dect prin impregnaie argentic i sunt PAS+. Argirofilia i
reacia PAS+ sunt date de concentraia mare de glicoproteine asociate acestor
fibre. Fibrele de reticulin conin 6-12% hexoze fa de numai 1% n fibrele de
colagen. Imunocitochimia i histochimia evideniaz c fibrele de reticulin
sunt alctuite n principal de colagen de tip III n asociere cu alte tipuri de
colagen, glicoproteine i proteoglicani. Ultrastructural, fibrele de reticulin
prezint fibrile cu periodicitate axial specific colagenului, dar cu o dispoziie
particular ce explic absena birefringenei. Fibrele de reticulin sunt
sintetizate de fibroblaste, condroblaste, celule endoteliale, ca molecule de
colagen tip III, care exocitate vor polimeriza n spaiul extracelular.

PROLIFERAREA I DIFERENIEREA

98

CELULAR
Dezvoltarea organismului se realizeaz prin dou procese fundamentale:

proliferarea celular, prin care se produce creterea numeric a


celulelor,
diferenierea celular, prin care se produce specializarea celulelor
pentru ndeplinirea anumitor funcii.
n perioada timpurie a dezvoltrii embrionare se produce proliferarea
rapid a celulelor, iar prin difereniere vor rezulta numeroase tipuri de celule
specializate. Organismul adult este alctuit din mai multe sute de tipuri
celulare deosebite, majoritatea fiind blocat n faza Go a ciclului celular.

Diferenierea celular:
se desfoar pe tot parcursul vieii (ncepe n momentul concepiei i
nceteaz la moartea individului).
are intensitate maxim n timpul dezvoltrii embrionare,
este un proces ireversibil la om, deoarece nici o celul difereniat nu
mai poate, n condiii normale s-i recapete caracterele embrionare
avute la nceputul diferenierii.

Desfurarea procesului de difereniere celular are la baz anumite


mecanisme specifice. Astfel, la mamifere fertilizarea oului marcheaz nceputul procesului de difereniere. Oul fertilizat i celulele rezultate din primele
dou diviziuni (primele blastomere) pot genera prin difereniere oricare din
tipurile celulare funcionale ale adultului. Acestea au deci un potenial maxim
de difereniere, motiv pentru care sunt numite celule pluripotente sau
multipotente. n cazul celulelor pluripotente, ntregul set de gene din nucleu
este funcional, ele avnd astfel posibilitatea s urmeze orice traseu evolutiv de
difereniere.
Cnd celulele discului embrionar se dispun pe cele trei straturi
ectoderm, mezoderm i endoderm, ele devin celule orientate. Din acest moment ele pot da natere diferitelor tipuri de celule. Astfel, celulele ectodermului vor putea forma celule nervoase, celule epiteliale.
i celulele orientate posed ntregul set de gene caracteristic speciei
res-pective ns nu toate sunt funcionale, unele fiind represate. Vor rmne
funcionale acele gene care sunt necesare pentru ndeplinirea funciilor
specifice, caracteristice tipurilor celulare spre care poate evolua o celul
orientat.
Se formeaz mai trziu celulele stem, care au capacitate de nmulire,
dar pot da natere numai unui singur tip celular sau a unui numr mic de celule
nrudite. Astfel, celulele stem din mduva osoas hematogen reprezint celule
cap de serie pentru leucocite, hematii i trombocite; celulele stem din epiteliu

99

sunt celule cap de serie pentru celulele epiteliale. Celulele care se formeaz
din celulele stem nu mai au posibiliti de difereniere, ele numindu-se celule
adulte specializate. nlocuirea acestora se poate face doar pe baza celulelor
stem.
Organismul adult la mamifere nu posed celule pluripotente sau celule
orientate, dar are rezerve de celule stem n toate esuturile care se autontrein
prin diviziune. Excepie fac esutul muscular cardiac i esutul nervos ale cror
celule nu se mai divid.
FACTORII DE CRETERE

Proliferarea celular este controlat prin factorii de cretere care se


leag la receptorii de pe suprafaa celular, care la rndul lor sunt conectai la
moleculele semnal care transmit mesajul la receptorii nucleari, unde factorii de
transcripie se leag la ADN, iar sinteza proteic va fi stimulat, determinnd
astfel continuarea diviziunilor celulare (fig. 9).
Factorii de cretere sunt proteine care se leag la receptorii de pe suprafaa
celulelor, avnd ca principal rezultat activarea proliferrii i/sau diferenierii
celulare (tabel. 2).
Muli factori de cretere stimuleaz diviziunea celular a
mai multor tipuri celulare, n
timp ce alii sunt specifici unui
tip celular.

Fig. 9. Diagrama controlului


proliferrii celulare.

Factorul de cretere al epidermului (EGF). Ca i ali factori, se leag


de receptorii specifici de pe suprafaa celular. Receptorul pentru EGF conine
un domeniu kinazic, cu activitate tirozin kinazic activat ca rspuns la legarea
EGF. Acest domeniu kinazic va fosforila receptorul EGF printr-un proces de

100

autofosforilare, ca la alte proteine, cu activarea receptorului. Experimental s-a


demonstrat c proto-oncogena Neu este omoloag receptorului EGF.
Factorul de cretere al epidermului are efecte proliferative att asupra
celulelor de origine mezodermal, ct i asupra celor de origine ectodermal,
n mod particular asupra cheratinocitelor i fibroblastelor. EGF are efect
negativ asupra unor carcinoame, ct i asupra celulelor foliculului de pr.

Tabel. 2. Factorii de cretere i efectele lor.

Factor de
cretere
PDGF
EGF
TGF-

Sursa principal
trombocitele, celulele endoteliale, placenta
glandele submaxilare, glandele Brunner
celule tumorale (carcinoame), macrofage, cheratinocite activate

FGF

diferite tipuri celulare, proteine asociate matricei extracelulare

NGF

Eritropoetina

rinichii

TGF-

celulele TH1 (T-helper) activate i celulele (NK)

IGF-I

ficatul

IGF-II

diverse celule

Activitate primar
stimuleaz proliferarea: esutului
conjunctiv, celulor glialele, celulelor musculare netede
stimuleaz proliferarea celulelor
mezenchimale, gliale i epiteliale
important n procesele de vindecare
stimuleaz proliferarea diferitelor
celule, inhib unele celule stem,
induce dezvoltarea mesodermului
n fazele embrionare precoce
stimuleaz creterea neuritului i
supravieuirea celulelor nervoase
stimuleaz proliferarea i diferenierea eritrocitelor
efect antiinflamator, stimuleaz
procesele de vindecare, inhib
proliferarea macrofagelor i limfocitelor
stimuleaz proliferarea diferitelor
tipuri celulare
stimuleaz proliferarea diferitelor
tipuri celulare de origine fetal

Tot un rspuns la EGF este i inducia expresiei unor proto-oncogene


nucleare, cum sunt Fos, Jun i Myc. EGF are de asemenea efect de scdere a

secreiei gastrice acide.


Factorul de cretere derivat din plachete (PDGF) este alctuit din
dou lanuri polipeptidice A i B, care formeaz homodimerii AA sau BB, sau
hetero-dimeri (AB). Proto-oncogena c-Sis este omoloag lanului A al PDGF.
Doar forma dimeric a PDGF interacioneaz cu receptorul PDGF. Se cu-nosc

101

receptori specifici homodimerului AA i receptori pentru dimerii BB i AB. Ca


i receptorul EGF, receptorii PDGF au activitate tirozin kinazic intrinsec.
Dup autofosforilarea receptorului PDGF, numeroase proteine semnal asociate
receptorului sunt n mod subsecvent tirozin fosforilate. Efectul proliferativ al
PDGF se exercit asupra mai multor tipuri de celule mezenchimale. Alte
rspunsuri la PDGF includ: remanierile citoscheletale i intensificarea
turnoverului polifosfoinositolului. Ca i EGF, PDGF induce expresia a
numeroase proto-oncogene localizate nuclear, cum sunt Fos, Myc i Jun.
Factorul de cretere fibroblastic (FGFs). Sunt cel puin 19 membrii
distinci ai familiei FGF. Sarcomul Kaposi, prevalent la pacienii cu SIDA,
secret un omolog al FGF, numit proto-oncogena K-FGF. FGFs au un rol
important n dezvoltarea sistemului scheletal i a celui nervos. FGFs au efect
neurotrofic pentru celulele sistemului nervos central i periferic. De asemnea,
diferii membrii ai familiei FGF sunt inductori puternici ai diferenierii
mezodermale n perioada timpurie a vieii embrionare. Ca efecte nonproliferative sunt reglarea funciei celulelor hipofizei i ovarului.
Factorii de cretere fibroblastici interacioneaz cu receptori celulari
specifici. Au fost identificate patru tipuri distincte de receptori FGFR1FGFR4. Toi aceti receptori au activitate tirozin kinazic intrinsec, la fel ca
receptorii EGF i PDGF.
i n acest caz, autofosforilarea este rspunsul imediat la legarea FGF.
Dup activarea receptorilor FGF numeroase proteine semnal asociate receptorului vor suferi procese de tirozin fosforilare.
Proto-oncogena Flg este omoloag familiei de receptori FGF.
Receptorul FGFR1 este i poarta de intrare n celule a herpes virusurilor. FGFs
se prinde la suprafaa celulei de proteoglicanul heparansulfat. Scopul acestei
legturi nu este clar, dar permite ca factorul de cretere s rmn asociat
suprafeei extracelulare a celulei, care poate astfel stimulat n diferite condiii.
Receptorii FGF au expresie crescut la osul n dezvoltare i diferite
boli dominant autozomale rezult n urma unor mutaii ale genelor receptorilor
FGF. Cu prevalen mare este acondroplazia, la aceti pacieni producndu-se
modificri ale domeniului transmembranar al FGFR3 (glicina nlocuiete
arginina).
Alte tulburri ale creterii oaselor cunoscute ca sindroame craniosinostoz rezult n mutaii ale FGFR1, FGFR2 i FGFR3. Uneori aceeai
mutaie putnd cauza dou sau mai multe astfel de sindroame (tabel. 3).

Tabel. 3. Sindroame produse de mulaii ale genelor


receptorilor FGF.

Receptor afectat

Sindrom produs

FGFR1

Pfeiffer

102

FGFR2
FGFR2
FGFR2
FGFR2
FGFR2
FGFR3

Apert
Beare-Stevenson
Crouzon
Jackson-Weiss
Pfeiffer
Crouzon

Factorul de cretere transformator- (TGF-) a fost caracterizat ca o


protein (secretat de celule tumorale) capabil s induc transformarea fenotipului celulelor non-neoplazice n cultur. Acest efect este reversibil, aspect demonstrat de revenirea celulelor la un fenotip normal dup ndepr-tarea
TGF-. Au fost identificate mai multe proteine omoloage TGF- (TGF--1
TGF--4). De asemenea exist mai multe clase de receptori de suprafa care
leag diferit TGF-.
TGFs- au efecte proliferative asupra multor celule mezenchimale i epiteliale. n diferite condiii TGFs- au efecte antiproliferative asupra celulelor endoteliale, macrofagelor, limfocitelor T i B. Unele efecte includ scderea secreiei de imunoglobuline, supresia hematopozei, miogenezei, adipogenezei, steroidogenezei. Diferii membrii ai familiei TGF- pot induce diferenierea mezodermal n perioada timpurie a embriogenezei.
Factorul de cretere transformator- (TGF-) ca i forma , a fost iniial identificat ca substan secretat de diferite celule tomorale. n conjuncie
cu TGF--1, poate transforma reversibil diferite tipuri de celule normale n
cultur. TGF- se leag la receptorii EGF ca i de receptorii proprii producndu-se astfel efectul factorului de cretere. Sursa principal de TGF-
sunt carcinoamele, dar i macrofagele i cheratinocitele activate. n populaiile de celule normale, TGF- este un puternic factor de cretere al cheratinocitelor.
Eritropoietina (Epo) este sintetizat de rinichi, fiind reglator al eritropoiezei. Epo stimuleaz proliferarea i diferenierea eritrocitelor imature, stimuleaz creterea celulelor progenitoare eritroide i induce diferenierea unitilor formatoare de colonii de eritrocite.
Factorul de cretere insulin-like (IGF-I), numit iniial somatomedina
C, este un factor de cretere nrudit structural cu insulina. IGF-I este produs ca
rspuns la hormonul de cretere (GH) i atunci induce activiti celulare subsecvete, n mod particular n dezvoltarea osoas.
Datorit faptului c IGF-I rspunde la hormonul de cretere a fost
numit somatomedin. Studiile ulterioare au demonstrat c IGF-I are activitii
autocrine i paracrine n plus fa de activitile endocrine observate iniial.
Re-ceptorul IGF-I, ca i receptorul pentru insulin, are activitate intrinsec tirozin kinazic. Datorit structurii similare, IGF-I poate s se lege de receptorii pentru insulin, dar cu o afinitate mai mic dect insulina.
Factorul de cretere insulin-like este aproape exclusiv exprimat n esuturile embrionare i neonatale. Dup natere nivelul detectabil al IGF-II scade

103

semnificativ. De aceea se consider c este un factor de cretere fetal. Receptorii IGF-II sunt identici cu receptorii pentru manoz-6-fosfat, responsabili pentru integrarea enzimelor n lizozomi.
Factorul de necroz tumoral- (TNF-) este produs de ctre macrofagele activate. Ca i IL-1, TNF- induce expresia altor factori de cretere autocrini, intensificnd rspunsul celular la aciunea factorilor de cretere. TNF acioneaz sinergic ce EGF i PDGF asupra unor tipuri celulare. Ca ali
factori de cretere, TNF- induce expresia unor proto-oncogene nucleare i a
unor interleukine.
Factorul de necroz tumoral- (TNF-) se caracterizeaz prin capacitatea de a omor diferite tipuri celulare i de capacitatea de a induce diferenierea terminal n altele. Un rspuns semnificativ non-proliferativ ca rs-puns
la TNF- este inhibarea lipoprotein lipazei prezent pe suprafaa clulelor
endoteliale. Sinteza TNF- se realizeaz n principal n limfocitele T
citotoxice. Inducerea expresiei TNF- rezult dup creterea nivelului IL-2, ca
i prin interaciunea antigenelor cu receptorii de pe celulele T.
Citokinele:
reprezint un grup de molecule cu rol regulator ce funcioneaza ca
mediatori ai comunicrii intercelulare, n condiii normale ct i n
condiii patologice,
sunt glicoproteine solubile, cu greutate molecular mic,
i exercit efectele prin intermediul interaciunii cu receptori specifici
de pe suprafaa celulelor circulante sau a celor tisulare,
sunt secretate primar de ctre leucocito i stimuleaz rspunsul imun
umoral i celular i celulele fagocitare:
o citokinele secretate de limfocite se numesc limfokine,
o cele secretate de monocite sau macrofage sunt numite monokine.
O mare familie de citokine sunt produse de diferite celule ale organismului. Multe dintre limfokine sunt cunoscute ca interleukine, care nu sunt
secretate doar de leucocite, dar sunt capabile s afecteze rspunsul celular al
leucocitelor. n mod specific interleukinele sunt factori de cretere orientai
spre celule de origine hematopoietic.

Interleukinele au un spectru mult mai larg de efecte biologice (tabel.


4). Au fost descrise pn acum aproximativ 20 de tipuri de interleukine. IL-1,
IL-6 i IL-8 sunt mediatori multifuncionali nespecifici sintetizai de mai multe
tipuri celulare, printre care i de keratinocite, cu rol n etapa precoce a reaciilor de aprare a organismului mpotriva diferitelor agresiuni. n ansamblu
rolul lor este de reglare a proliferrii, diferenierii i migrrii celulelor inflamatorii i non-inflamatorii.

104

Interleukina-1 (IL-1) este reprezentat de o familie de trei polipeptide


nrudite din punct de vedere structural. Acestea sunt IL-1a i IL-1b, molecule
cu un spectru larg de efecte sistemice, locale (prin mecanism autocrin) i
imunologice, acestea din urma cu rol n medierea mecanismelor de aparare ale
organismului gazda. A treia polipeptid este antagonistul receptorului IL-1
(IL-1ra), inhibitor specific al activitaii IL-1.

Tabel. 4. Citokinele i rolul lor.


Interleukina
Principala surs
IL1- i
IL-1-
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5

IL-6

IL-7
IL-8

Activitate primar

macrofagele i alte
celule prezentatoare
de antigene
limfocitele TH1 i
NK
limfocitele T activate
limfocitele TH2
mastocitele

limfocitele TH2 i
mastocitele
limfocitele TH2 activate, celulele prezentatoare de antigene i alte celulele
somatice
celulele stromale timice i din mduva
osoas
macrofagele i alte
celule somatice

IL-9

limfocitele T

IL-10

celulele TH2 activate, celulele TCD8+,


celulele B, macrofagele

IL-11

celulele stromale

IL-12

limfocitele B, macrofagele

IL-13

limfocitele TH2

105

costimularea celulelor prezentatoare de antigene i a limfocitelor


T; inflamaie i febr, hematopoiez
proliferarea limfocitelor B i a
limfocitelor T activate, funcii NK
creterea celulelor hematopoietice
progenitoare
proliferarea limfocitelor B, creterea i funcionarea eozinofilelor
i mastocitelor, inhibarea produciei de monokine
creterea i funcionarea eozinofilelor
proliferarea limfocitelor B, trombopoiez, sinergic cu IL-1 i TNF
pe imfocitele T
limfopoiez T i B
chemoatractant pentru neutrofile i
celule T
efecte hematopoietic i timopoietic
inhib producia de citokine, stimuleaz proliferarea limfocitelor
B i producerea de anticorpi, efect
supresor asupra imunitii celulare, creterea mastocitelor
efecte hemato- i trombopoietice
proliferarea celulelor NK, producerea de INF-, stimuleaz imunitatea mediat celular
proliferarea limfocitelor B, creterea i funcionarea eozinofilelor
i mastocitelor, inhibarea produciei de monokine

Principala funcie a IL-1 este de a intensifica activarea limfocitelor T


ca rspuns la antigene. Activarea imfocitelor T de ctre IL-1 determin creterea de ctre limfocite T a produciei de IL-2 i de receptori a IL-2, care determin intensificarea activrii limfocitelor T (prin mecanism autocrin). IL-1
induce de asemenea creterea expresiei interferonului- (IFN-) asupra limfocitelor T. Interleukinele-1 sunt secretate primar de ctre macrofage, dar i de
ctre neutrofile, celule endoteliale, celule musculare netede, celule gliale,
astrocite, celule T i B, fibroblaste i cheratinocite. Producia de IL-1 de ctre
aceste tipuri diferite de celule se produce doar ca rspuns la stimularea
celular. n plus fa de efectele asupra celulelor T, IL-1 poate induce proliferarea celulelor non-limfoide.
Interleukina-2 (IL-2) produs i secretat de limfocitele T activate, este
o interleukin major responsabil pentru proliferare clonal a celulelor T. IL2 exercit efecte i asupra limfocitelor B, macrofagelor i celulelor natural
killer (NK). Producia de IL-2 se realizeaz primar la nivelul limfocitelor T
helper CD4+ T. Expresia att a IL-2, ct i a receptorilor IL-2 este realiaz de
celulele T, fiind indus de IL-1.
IL-2 are rol n:
stimularea proliferarii limfocitelor T cu receptori cu afinitate mare pentru IL-2,
stimularea proliferrii i diferenierii limfocitelor B activate,
stimularea activitii celulelor NK,
stimularea sintezei IFN- la nivelul celulelor T.
Interleukina-3 (IL-3) produs de celulele T activate, este un membru al
familiei factorilor de stimulare a coloniilor (CSFs). Principala aciune este
stimularea formrii coloniilor de granulocite, macrofage i a coloniilor de
granulocite-macrofage. n plus stimuleaz i producia de megacariocite.
Interleukina-4 (IL-4), denumit iniial factorul de stimulare al limfocitelor B (BSF-1) are ca principale efecte:
activarea proliferrii celulelor B,
inducerea expresiei antigenelor clasei a II-a a MHC,
inducerea sintezei de IgG i IgE,
factor de cretere pentru unele limfocite T i mastocite.

Interleukina-5 (IL-5) acioneaza ca:


stimulatoare a sintezei de imunoglobuline de ctre limfocitele B,
activatoare a proliferrii i funciei eozinofilului.

106

Interleukina-6 (IL-6) apartine grupului de factori stimulatori ai celulei


B (BSF-2). IL-6 este produs de macrofage, fibroblaste, celule endoteliale i
celule T helper activate. IL-6 acioneaz sinergic cu cu IL-1 i TNF n realizarea rspunsului imun, incluznd activarea celulelor T. Are multiple alte efecte biologice:
induce diferenierea limfocitelor B i sinteza consecutiv de imunoglobuline,
este cofactor al proliferarii celulelor T,
este cofactor al sintezei de IL-2,
stimuleaz sinteza de glucocorticoizi,
este principalul inductor al proteinelor de faza acut cu origine
hepatic,
acioneaz sinergic cu CSFs n diferenierea celulelor hematopoietice.
Interleukina-7 (IL-7) este un factor de cretere a celulelelor B imature,
timocitelor i a unor limfocite T.
Interleukina-8 (IL-8) reprezint o familie de proteine cu aciune
chemo-atractant asupra leucocitelor i fibroblastelor. Aceast familie de
proteine se numesc chemokine. IL-8 este produs de monocite, neutrofile,
celule NK i are rol de chemoatractant pentru neutrofile, bazofile i celule T.
Interleukina-9 (IL-9) stimuleaza proliferarea celulelor T, mastocitelor
i celulelor leucemice megacarioblastice.
Interleukina-10 (IL-10) este o citokin pleiotropic produs de limfocitele Th2. Inhib sinteza: IL-2, IL-3, TNF-, IFN- i a GM-CSF.
Celelalte limfocite IL-11 IL-20 sunt recent descrise, funciile lor fiind
nc incomplet elucidate.
Familia interferonilor (IFN) este format din IFN- produs mai ales de
leucocite; IFN-, sintetizat de fibroblaste i celulele endoteliale i IFN- sintetizat de limfocite. IFN- i IFN- au un receptor comun, diferit de cel al
IFN-.
Aciunile interferonilor sunt (tabel. 5):
controlul creterii i diferenierii celulare,
modularea raspunsului imun celular i umoral,
modificri ale suprafeei membranei celulare.
Tabel. 5. Interferonii i rolul lor.
Interferonii
Sursa principal
INF- i INF-
macrofagele, neu-

107

Activitate primar
efect antiviral, activarea

INF-

trofilele i unele celule somatice

celulelor i macrofagelor

limfocitele TH1
activate i celule
NK

activarea macrofagelor,
neutrofilelor, limfocitelor NK,
stimuleaz imunitatea mediat
celular, efect antiviral

Factorii de stimulare a coloniilor (CSFs) sunt citokine care stimuleaz


proliferarea unor celule stem specifice pluripotente din mduva osoas la adult. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) are efecte
proliferative asupra liniei granulocitare. Factorul de stimulare a coloniilor de
macrofage (M-CSF) este specific pentru linia macrofagelor. Exist i fac-torul
de stilulare a coloniilor de granulocite i macrofage (GM-CSF) care stimuleaz proliferarea ambelor tipuri celulare. Epo este considerat ca factor de
creterea a coloniilor (CSF), pentru c stimuleaz proliferarea unitilor formatoare a coloniilor de eritrocite. IL-3 este de asemenea cunoscut ca multiCSF, pentru c stimuleaz celulele stem s produc toate formele de celule
hematopoietice.
SEMNALIZAREA CELULAR
Celulele nu triesc izolat, comunicarea intercelular ajungnd n organismele superioare la o mare complexitate. Orice modificare aparut n
comunicarea intra- sau intercelular ca urmare a unor disfuncii ale unor ci de
semnalizare celular, determin modificri n creterea i diferenierea
celulelor.
Celulele semnalizatoare sintetizeaz moleculele semnal sau liganzii, cre vor ajunge la celulele int, unde detecia lor este realizat de receptori
specifici. Prin transducie, semnalul captat de receptor este transmis,
declannd rspunsul celular. Astfel, moleculele semnal pot declana: modificarea metabolismului celular (ex. glicozilarea n hepatocitele care detecteaz adrenalina), o imediat modificare a ncrcturii electrice membranare, sau modificarea expresiei unor gene (transcripia) n nucleu.

n funcie de distana la care sunt transmise semnalele, deosebim:


semnalizarea endocrin, moleculele semnal sunt hormonii, ce
acioneaz la distan,
semnalizarea paracrin, realizat ntre celulele vecine prin intermediul
citokinelor,
semnalizarea autocrin, n care celulele rspund la moleculele semnal
pe care le produc.
Liganzii sunt de dou tipuri:

108

unii trec prin membrana plasmatic, pentru a se lega la receptorii


intracelulari (ex. steroizii, monoxidul de azot),
alii se leag la receptorii celular de la suprafaa celulei (ex. proteine).
Steroizii sunt mici molecule hidrofobe care pot difuza liber prin
membrana plasmatic, pentru a se lega la receptorii intracelulari. Receptorii
pentru steroizi sunt proteine ce se afl n nucleu, cu excepia celor pentru
glucocorticoizi, care se afl n citosol naite de a lega ligandul. Dup legarea
moleculei semnal, receptorii devin activatori sau vor represa genele int.
Monoxidul de azot dup ce este sintetizat, iese n afara celulei afectnd
activitatea celulelor vecine prin mecanism paracrin. Dup ce difuzeaz liber
prin membrana plasmatic monoxidul de azot va aciona pe enzimele
intracelulare. Cea mai frecvent protein int este guanil ciclaza, enzima care
genereaz mesagerul de ordinul II, cGMP.
La cea de-a doua categorie de liganzi: hormonii peptidici (insulina,
glucagonul, hormonul de cretere, ACTH, etc.) sau factorii de cretere, legarea
se face la receptorii de la suprafaa celulelor, ceea ce va declana un lan de
reacii intracelulare.
Interaciunile dintre receptorii de pe suprafa i moleculele int intracelulare se realizeaz prin intermediul proteinei G. Receptorii cuplai cu
proteina G (RCPG) sunt asemntori din punct de vedere morfofuncional,
prezentnd apte pasaje transmembranare. Proteina G sunt alctuit din
subunitile , , i este n legtur cu membrana plasmatic. Legarea
liganzilor la RCPD va fi urmat de legarea acestuia de o protein G, care va fi
activat, se va desprinde de receptor, transportnd semnalul la o int intracitoplasmatic, canal ionic, enzim (fig. 10).

Fig. 10. Diagrama activitii receptorilor legai de proteina G.

Exist i altfel de receptori celulari, receptorii tirozin kinazici, care


spre deosebire de cei descrii mai sus se leag la enzimele intracelulare. n
aceast categorie este inclus majoritatea factorilor de cretere. Procesul de

109

fosforilare care urmeaz legrii ligandului va cuprinde att proteina receptor,


ct i proteina int intracelular. Acest proces st la baza rspunsului celular
la aciunea factorilor de cretere.
Receptorii pentru citokine i pentru unii hormoni peptidici funcioneaz n asociere cu tirozin kinaze nereceptoare, care aparin familiilor Src,
Janus sau Jak. Legarea ligandului va determina dimerizarea receptorului i
fosforilarea ncruciat a tirozin kinazelor nereceptoare, care odat activate vor
fosforila receptorul, iar apoi tirozin fosforilarea moleculelor de semnalizarea
situate n aval.

MBTRNIREA CELULAR
mbtrnirea este rezultatul modificrilor continue acumulate n organismele vii, de la natere pn la moarte. Odat cu naintarea n vrst se
produc o serie de modificri morfologice i funcionale, iar alterrile celulare
reprezint o component important a mbtrnirii organismului.
O serie de funcii celulare sufer un declin progresiv, odat cu
naintarea n vrst. Fosforilarea oxidativ la nivelul mitocondriei se reduce,
ca i sinteza proteinelor structurale i a enzimelor, sau a receptorilor celulari.
Celulele senescente au o sczut capacitate de a prelua nutrieni, sau de
a repara defectele cromozomiale.
Fiecare celul mbtrnete specific, printr-un mecanism mai mult sau
mai puin diferit de acela al altor tipuri celulare. Astfel, n cazul celulelor
difereniate i care mai au capacitate de diviziune, se consider c n cursul
vieii lor, acestea sunt capabile de un numr precis de diviziuni programate
genetic. Pentru acest tip de celule, mbtrnirea nseamn n primul rnd
scderea sau chiar oprirea procesului de diviziune. Pentru celulele care nu se
divid (neuroni, celule musculare cardiace) mbtrnirea nseamn acumularea
de macromolecule cu proprieti diferite fa de cele specifice acestor celule,
sau acumularea de substane nedegradabile n citoplasma lor, paralel cu scderea capacitii metabolice.
n procesul de mbtrnire celular apar o serie de modificri
morfologice ale celulelor, cum sunt:
scaderea volumului celulei,
scaderea volumului nucleului,
scaderea raportului nucleu/citoplasm,
scaderea raportului nucleu/nucleol,
scaderea ratei diviziunilor,
hipercromia nucleului,
nuclei neregulai i anormal lobai,

110

modificarea bazofiliei citoplasmei,


mitocondrii vacuolate,
reducerea reticulului endoplasmic i a complexului Golgi,
acumularea de reziduuri nemetabolizabile n lizozomii teriari,
acumularea de lipofuscin, un produs de peroxidare a lipidelor,
vacuolizarea citoplasmei.

Ipoteze privind mbtrnirea celular


n procesul de mbtrnire celular sunt incriminate unele defecte
genetice induse de scurtarea telomerelor cromozomilor. Telomerele sunt
importante n stabilizarea poriunii terminale a cromozomilor i ancorarea lor
la matricea nuclear. Pierderea ADN din poriunea terminal a cromozomilor,
cu scurtarea telomerelor, va determina deleia unor gene eseniale cu scderea
duratei de via a celulelor.
Se cunosc i unele defecte dobndite n celulele senescente. O teorie
favorit invoc efectul progresiv al radicalilor liberi, datorat repetatei expuneri
la radiaiile ionizante din mediu sau prin reducerea progresiv a mecanismelor
defensive antioxidante (ex. vitamina E, glutation peroxidaza), sau prin ambele
mecanisme.
Radicalii liberi determin afectarea acizilor nucleici, estimndu-se c
speciile de oxigen sunt responsabile pentru 10.000 modificri ale ADN per
celul, pe zi.
Nu doar ADN nuclear, ci i cel mitocondrial va suferi mutaii i deleii,
care cresc dramatic cu vrsta.
Radicalii liberi de oxigen catalizeaz de asemenea modificrile oxidative ale proteinelor, incluznd enzimele, favoriznd degradarea lor de ctre
proteazele citosolice neutre sau alcaline, afectnd funciile celulare.
Modificrile posttranslaionale a proteinelor intracelulare i extracelulare, care se cunoate c survin cu vrsta, determin modificri morfofuncionale ale celulelor senescente.
O modificare care reine atenia este glicozilarea non-enzimatic a proteinelor, care conduce la glicozilare avansat i la apariia de produi capa-bili
s se lege de proteinele adiacente.
APOPTOZA
Dup 1980 s-a elaborat, n diferite variante, teoria morii programate a
celulelor, conform creia fiecare tip de celul are nscris n programul su

111

genetic o anumit perioad de via, dup care celula moare. Moartea celular
programat poart numele de apoptoz.
Apoptoza este o form natural de moarte celular, care se produce n
procesele de dezvoltare a esuturilor i organelor
Apoptoza este responsabil pentru numeroase evenimente fiziologice
i patologice, dintre care amintim:
distrugerea programat a celulelor n cursul embriogenezei;
involuia hormon dependent la adult (ex. distrugerea celulelor endometrului n timpul ciclului menstrual, atrezia foliculilor ovarieni la
menopauz, regresia glandei mamare dup lactaie);
eliminarea celulelor n proliferarea populaiilor celulare;
moartea:
celulelor tumorale;
celulelor imune, a limfocitelor T i B, dup depleia limfochinelor;
eliminarea celulelor T autoreactive n timpul dezvoltrii timusului;
atrofia patologic a:
esuturilor hormono-dependente (ex. prostata dup castrare, scderea limfocitelor din timus dup administrarea de glucocorticoizi);
organelor parenchimatoase dup obstrucia ductelor (ex. tiroid,
pancreas, rinichi);
lezarea celulelor n unele boli virale (ex. hepatita viral, n care la nivelul ficatului apar corpii apoptoici Councilman);
moartea celular produs de stimuli capabili s produc necroz (ex.
radiaii, medicamente, hipoxia) dar care dac acioneaz n doz redus
determin apoptoz.
Modificrile morfologice ale celulelor n apoptoz sunt urmtoarele:
scderea volumului celular, citoplasma devine dens, iar organitele
relativ normale apar ngrmdite;
condensarea cromatinei este cea mai caracteristic trstur a apoptozei, agregate de cromatin apar dispuse periferic sub membrana
nuclear; nucleul se poate fragmenta;
formarea corpilor apoptoici, iniial pe suprafaa celulei se observ
invaginri, se vor forma vezicule, apoi celula se fragmenteaz, rezultnd numeroi corpi apoptoici delimitai de membrane, care conin
citoplasm, organite strns mpachetate, cu sau fr fragmente nucleare;
fagocitarea celulelor sau corpilor apoptoici de ctre macrofage i vor fi
rapid degradate la nivelul lizozomilor secundari.
n coloraia cu hematoxilin-eozin, celulele apoptoice apar rotunde
sau ovalare, intens eozinofile, cu fragmente de cromatin dense.

112

MECANISMELE APOPTOZEI

Exist mai multe mecanisme diferite prin care se produce sinuciderea


celulelor prin apoptoz: unul este generat de semnale ce provin din interiorul
celulei; altul este declanat de activatori ai morii celulare care se leag la
suprafaa celular cum sunt factorul de necroz tumoral (TNF-),
limfotoxina, ligandul Fas (FasL); un altul este declanat de speciile reactive de
oxigen.
1. Apoptoza declanat de semnale interne este calea intrinsec sau
mitocondrial. La celulele sntoase, pe membrana extern a mitocondriilor
este exprimat proteina Bcl-2, care este legat de o protein Apaf-1. Afectarea
intern a celulei (ex. prin speciile reactive de oxigen) va cauza desprinderea
Apaf-1 de Bcl-2. O protein nrudit, numit Bax, va penetra membranele
mitocondriale, determinnd eliberarea citocromului-c. Acesta i proteina Apaf1 se vor lega la moleculele de caspase 9. Va rezulta un complex constituit din
citocromul c, Apaf-1, caspasa 9 i ATP, numit apoptosome, a-gregat n citosol.
Caspasa 9 face parte dintr-o familie de caspase, toate fiind proteaze. Caspasa 9
va activa alte caspase. Aceast capacitate a caspaselor de a activa alte caspase
va produce o activitate proteolitic n cascad, care va determina digestia
proteinelor structurale din citoplasm, degradarea ADN i n final fagocitarea
celulei.
2. Apoptoza declanat de semnale externe este numit i calea
extrinsec. Receptorii Fas i TNF sunt proteine membranare integrale, al cror
domeniu receptor se afl la exteriorul membranei celulare. Legarea
activatorilor complementari ai apoptozei, ligandul Fas i TNF, determin
transmiterea semnalului la citoplasm i va determina activarea caspasei 8,
care ca i caspasa 9 va iniia o activare n cascad a caspaselor care n final va
duce la distrugerea i fagocitarea celulei.
3. Apoptoza declanat de factorul de inducere a apoptozei (AIF).
Neuronii i probabil i alte celule au o alt cale de sinucidere, care spre
deosebire de cele dou precedente nu utilizeaz caspasele.
Factorul de inducere a apoptozei (AIF) este o protein care n mod
normal este localizat n spaiul intermembranar al mitocondriei. Cnd celula
va primi mesajul c este momentul sinuciderii, AIF va fi eliberat de ctre
mitocondrie, va ptrunde n nucleu, se va lega la ADN, va fi declanat distrugerea ADN urmat de moartea celular.
Apoptoza i cancerul

113

Unele virusuri care cauzeaz cancere utilizeaz mijloace care previn apoptoza celulelor transformate. Unele papiloma virusuri sunt implicate n
producerea cancerului de col uterin. Unele dintre ele produc proteina E6 care
leag i apoi inactiveaz un promotor al apoptozei, numit p53. Virusul
Epstein-Barr, cauza mononucleozei i a limfomului Burkitt, produce o protein similar Bcl-2, sau produce alte proteine care cresc producia celular de
Bcl-2. Aceste aciuni vor face ca celulele s fie mai rezistente la apoptoz, iar
celulele canceroase vor putea prolifera.
Chiar i celulele canceroase care apar fr implicarea virusurilor au ci
prin care evit apoptoza.
n unele leucemii i limfoame celulele B prezint un nivel crescut de
Bcl-2, care blocheaz semnalele ce induc apoptoza.
Celulele neoplazice ale melanoamelor evit apoptoza, prin inhibarea
expreziei genei proteinei Apaf-1.
Unele celule neoplazice, din cancerul pulmonar i din cancerul de
colon, secret la un nivel crescut unele molecule care leag FasL, ce determin
blocarea legrii acestuia la Fas. Astfel, celulele T citotoxice nu vor putea
distruge celulele maligne.
Alte celule canceroase au o expresie crescut a Fasl i pot distruge
orice celul T citotoxic care va ncerca s le omoare.
Apoptoza n SIDA
Caracteristic pentru pacienii cu SIDA este declinul numrului de
celule T CD4+ responsabile direct sau indirect pentru rspunsul imun. Cnd
numrul lor scade n jur de 200/l, pacientul nu va mai avea un rspuns imun
eficient, cu producerea unor infecii periculoase.
Apoptoza este cea care cauzeaz dispariia celulelor T CD4 +. Virusul
HIV invadeaz celulele T CD4+ ceea ce va determina distrugerea acestora. Dar
mai puin de 1 din 100.000 de celule T CD4 + din sngele pacienilor cu SIDA
sunt infectate cu virusul HIV. Apoptoza este cea care omoar i celulele CD4 +
neinfectate. Dei mecanismele apotozei n aceast situaie nu sunt clare, exist
mai multe posibiliti. Toate celulele T, att cele infectate ct i cele
neinfectate au crescut expresia Fas. Expresia genei HIV, numit Nef n
celulele infectate va cauza creterea expresiei FsaL pe suprafaa lor i va fi
prevenit interaciunea cu Fas care s cauzeze distrugerea.
Pe de alt parte, cnd o celul T infectat va ntlni una neinfectat (ex.
n ganglionii limfatici) interaciunea FasL cu Fas la nivelul celulelor
neinfectate va determina moartea acestora prin apoptoz.
Apoptoza n transplantul de organe
Se cunoate de mult timp c unele pri ale corpului, cum sunt camera
anterioar a ochiului sau testiculul, sunt locuri privilegiate imunologic.
Antigenele din aceste spaii nu reuesc s induc un rspuns imun. Celulele

114

din aceste locuri difer de celulele din alte zone ale corpului prin faptul c un
nivel crescut al expresiei FasL tot timpul. Astfel, celulele T antigen reactive
care au expresie crescut a Fas vor fi omorte cnd ajung n aceste spaii. n
acest mod ar fi posibil o nou cale de prevenire a rejeciei. Dac la unele
celule ale rinichilor, ficatului sau cordului transplantat ar crete nivelul
expresiei FasL, ar putea fi protejat rejecia grefelor de atacul celulelor T ale
imunitii mediate celular.
Cunoaterea mecanismelor intime ale acestui important proces de
apoptoz ar deschide perspective pentru modularea lui. Modularea apoptozei
ar putea servi pentru inhibarea apoptozei n celulele normale i inducerea ei n
celulele tumorale. Clarificarea mecanismelor biochimice ale procesului de
apoptoz ar putea schimba conceptul actual privind tratamentul bolilor n
general i al neoplasmelor n special.

115