CURSUL 14

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Capitole:
I. Noiuni generale: insulina, hormonii antagonisti (de contrareglare), faza anabolic i
catabolic a metabolismelor substratelor energetice
II. Diabetul zaharat: definiie, clasificare, caracteristici, etiopatogenie, complicaii acute
(hiperglicemia, coma cetoacidozic, coma hiperosmolar, hipoglicemia), complicaii
cronice (microvasculare, macrovasculare, neuropatia, complicaii infecioase)
III. Hipoglicemii: definiie, consecine, clasificare

I. Noiuni generale
Pancreasul:
- exocrin: acinii pancreatici sucul pancreatic
- endocrin: insulele lui Langerhans:
celule beta (75%) INSULINA
celule alfa (20%) GLUCAGON
celule delta SOMATOSTATIN (inhib secreia de insulin si glucagon)
Stocarea si utilizarea substratelor energetice (glucide G, lipide L si proteine P) i nivelul
glicemiei sunt controlate de:
- insulin
- hormonii de contrareglare (glucagon, catecolamine, cortizol, STH, hormonii tiroidieni).
1. FAZA ANABOLIC A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE
Condiii: aport exogen > necesitile energetice
Hormonul: Insulina este principalul hormon ANABOLIZANT si este eliberata ca rspuns la
creterea nivelului seric al:
- Glicemiei
- Aminoacizilor (AA)
- Acizilor grasi liberi (AGL)
Substratul metabolic principal: GLUCOZA
Cile metabolice activate (Fig. 1):
Metabolismul glucidic:
- captarea celular a glucozei
- GLICOLIZA (activarea enzimelor cii glicolitice: hexokinaz, glucokinaz,
fosfofructokinaz, piruvatkinaz): este favorizat utilizarea glucozei ca substrat energetic
- GLICOGENOGENEZA (activarea glicogen-sintetazei, inhibarea fosforilazei)
Metabolismul lipidic:
- SINTEZA DE NOVO a AG (acizilor grai)
- LIPOGENEZA
Metabolismul proteic: SINTEZA DE PROTEINE

2. FAZA CATABOLIC A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE

Condiii:
-aportul exogen necesitile energetice (inaniie)
-deficitul de INSULIN din diabetul zaharat (DZ): scderea utilizrii glucozei
- deficit absolut n DZ tip I
1

- deficit relativ n DZ tip II

Hormonii: hormonii de contrareglare (antagonistii insulinei):
GLUCAGON
CORTIZOL
EPINEFRIN
STH
hormonii TIROIDIENI
Substratul metabolic principal: AGL
Cile metabolice activate (Fig. 2):
Metabolismul glucidic:
- GLICOGENOLIZA (glucagon, epinefrin)
- NEOGLUCOGENEZA (= sinteza de novo a glucozei din lactat, aminoacizi i glicerol, sub efectul
glucagonului, cortizolului, STH-ului)
Metabolismul lipidic:
- LIPOLIZA (epinefrin, h. tiroidieni)
-beta-OXIDAREA AGL (glucagon i scderea insulinei)
- CETOGENEZA
Metabolismul proteic:
- CATABOLISMUL PROTEIC (cortizol, STH, hormoni tiroidieni)
glucoz

GLUT2
glucoz
GLUT4

Glicogen
Ficat 7g%
TG

VLDL

glicoliz

LPL

glicoliz

Proteine

LEU
VAL
AA

FAZA
ANABOLIC

glicogen
1,5g%

glucoz

Muchi

GLUT4

glicoliz

AG

glicerolfosfat

TG

esut adipos

Figura 1. Faza anabolic a metabolismelor substratelor energetice

II. DIABETUL ZAHARAT (DZ)

1. DEFINIIE: entitate patologic caracterizat prin disfuncia generalizat a metabolismelor
glucidic, lipidic i proteic indus hormonal prin:
deficitul absolut/relativ de insulin
excesul hormonilor de contrareglare
responsabile de manifestarea comun: HIPERGLICEMIA i evoluia progresiv grevat de
complicaii:
acute (comele diabetice)
cronice (microangiopatia, macroangiopatia si neuropatia diabetic).

glucoz
glicogenoliz

glicogenoliz

Ciclul
Cori

G, E

gluconeog
G, E,
cortizol
cetogeneza

lactat
ALA
glicerol

G6
P
lacta
piruvat
t

cetoglutarat

AA

cortizol

AG
muchi

ficat
AG
TG

glicerol

FAZA
CATABOLIC
G, E,
STH
esut adipos

Figura 2. Faza catabolic a metabolismelor substratelor energetice

2. MANIFESTRI: HIPERGLICEMIA
Cauze:
1. Scderea UTILIZRII glucozei la nivelul esuturilor periferice datorit:
- deficitului ABSOLUT sau RELATIV de insulin
2. Cresterea PRODUCIEI de glucoz la nivel hepatic (glicogenoliz, neoglucogenez) datorit:
- excesului de glucagon (i a h. de contrareglare)
Efecte = simptomatologia clasic a bolii:
1. Glicozurie:
- apare la glicemii > 160-180 mg%
- conduce la diurez osmotic (atrage eliminarea unor mari cantiti de ap) responsabila de
poliurie si nicturie
2. Deshidratarea hiperton
- hiperglicemia hiperosmolaritate migrarea apei din spaiul intracelular n spaiul extracelular
deshidratare intracelular = stimul pentru senzaia de sete polidipsie
3. Polifagie: prin activitii centrului saietii din hipotalamus
4. Cresterea osmolaritii plasmei:
Acut (> 340 mOsm/l) deshidratare neuronal obnubilare si com
Cronic: conduce in timp la modificarea osmolaritii cristalinului cataract
5. Scdere n greutate determinat de:
glicozurie, poliurie, deshidratare
pierderea de mas muscular, catabolismul proteinelor
catabolismul lipidelor

3. DIAGNOSTIC POZITIV:
Criteriile Asociatiei Americane pentru Diabet (ADA) 2007 revizuite in 2009:
1. Simptomele de diabet (poliuria, polidipsia si pierderea ponderal nejustificat) + glicemia
ocazional (n orice moment al zilei) 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
2. Glicemia jeun (pe nemncate) 126 mg/dl (7 mmol/l)
3. Glicemia la 2 ore 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la TTGO (ncrcare cu 75 g glucoz pulbere)
4. Hemoglobina glicozilata A1c 6,5%

4. CLASIFICARE:
I. DZ tip 1 insulinodependent (mediat imunologic sau idiopatic)
II. DZ tip 2 insulinoindependent (cu insulinorezisten)
III. Alte tipuri specifice de DZ:
defecte genetice: funcia celulelor beta (MODY), aciunea insulinei
afecini ale pancreasului exocrin: pancreatite cronice, neoplasme, fibroz chistic
indus prin medicamente sau substane chimice: corticoterapie, tiazide, beta-adrenergice, acid
nicotinic, h. tiroidieni, alfa-interferon
endocrinopatii: hormonilor de contrareglare: sindrom Cushing, feocromocitom, acromegalie,
glucagonom, HIPERtiroidism
infecii: rubeol congenital, citomegalovirus, coxsackie B, adenovirus, virusul urlian
forme neobinuite: defecte la nivelul receptorilor insulinici sau postreceptor: acanthosis nigricans,
Atc antireceptor insulinic
Observatie:
-MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): forma ereditar de diabet, care se caracterizeaz prin:
productie de insulin redus (necesit doze mai mici de insulin n terapie)
sensibilitate normal la insulin a esuturilor periferice
-Acanthosis nigricans asociaz hiperpigmentarea n regiunea axilar, cervical, ano-genital, cu hiperkeratoz,
insulinorezisten, obezitate, afeciuni maligne, afeciuni endocrine.

IV. DZ gestaional:
apare n a doua jumtate a sarcinii
principalul mecanism de producere: insulinorezistenta, sub aciunea hormonilor placentari care
scad sensibilitatea esuturilor periferice fa de insulin: somatotropina corionic, prolactina,
progesteronul, cortizolul
risc crescut: femei obeze, vrsta > 25 ani, antecedente familiale de DZ
test screening: ncrcare oral cu glucoz la gravidele cu risc
se vindec odat cu naterea, dar poate recidiva la sarcinile ulterioare
crete riscul:
- dezvoltrii DZ tip 2
- preeclampsiei i naterii premature
- greutii crescute la natere (macrosomie fetal): datorat cantitilor crescute de glucoz, acizi
grai liberi (AGL) i aminoaci (AA) furnizate ftului
- morbiditii neonatale (hipoglicemie neonatal, hiperbilirubinemie fetal)
- mortalitii perinatale
- malformaiilor congenitale
! Obs: Hipoglicemia fetal se datoreaz produciei crescute de insulin de ctre pancreasul fetal ca rspuns la stimularea
cronic prin hiperglicemia matern.

5. CARACTERISTICILE DZ DE TIP 1 i 2 (Tabelul 1)

Att DZ de tip 1 ct si cel de tip 2 sunt precedate de o faz de perturbare a homeostaziei glucozei
cunoscut sub numele de prediabet. n categoria prediabet sunt inclui pacienii cu:
- alterarea glicemiei a jeun (glicemie a jeun = 100-125 mg/dl) - IFG (Impaired Fasting
Glucose)
- alterarea toleranei la glucoz (glicemie la 2 ore dupa TTGO = 140-199 mg/dl) - IGT
(Impaired Glucose Tolerance)
- valori ale Hb A1c intre 5,7 6,5 %.
4

DZ tip 1 INSULINO-DEPENDENT prezint urmtoarele caracteristici:

- Reprezint < 10% din cazurile de DZ
- Debut < 30 ani (incidena maxim la pubertate)
- Indivizi cu greutate corporal NORMAL sau sczut
- Deficit ABSOLUT de insulin (insulinemia sau absent)
- Mecanismul major de producere: DISTRUCIA PROGRESIV A CELULELOR betaPANCREATICE prin mecanism imun
- Debut clinic acut, cu simptomatologia clasic, dar care este precedat de o lung perioad
asimptomatic (5-7 ani); distrucia a > 80% din celulele beta hiperglicemie
- Complicaia acut major = COMA CETOACIDOZIC
- ratamentul cu INSULIN = obligatoriu toat viaa
DZ tip 2 INSULINO-INDEPENDENT prezint urmtoarele caracteristici:
- Reprezint majoritatea cazurilor > 90% din cazurile de DZ
- Debut > 40 ani
- Indivizi cu greutate corporal CRESCUT (80% din pacieni sunt obezi) sau normal
- Deficit RELATIV de insulin (insulinemia poate avea diferite valori, de la hiperinsulinism la
deficit moderat)
- Mecanismul major de producere: INSULINOREZISTENA
- Debut clinic progresiv, simptomatologia clasic rar
- Complicaia acut major = COMA HIPEROSMOLAR
- Tratament cu: regim alimentar, efort fizic regulat, medicaie antidiabetic oral
6. ETIOPATOGENIA DZ TIP 1 SI 2
Dei au ca manifestare comun hiperglicemia, etiopatogenia celor 2 forme de DZ este
complet diferit.
6. 1. DZ tip 1 (Fig.3):
Indivizii cu redispoziie genetic prezint un numr normal de celule beta la natere, dar pierd
celule beta fiind expui unor stimuli infecioi sau din mediu, ce iniiaz un proces imun, care
duce la reducerea masei celulelor beta. Diabetul apare cand 80% din celulele beta sunt distruse.
Faza de honeymoon este prezent n primii 1-2 ani dup apariia diabetului i se caracterizeaz
printr-un necesar redus de insulin.
6.1.1. ROLUL MAJOR in patogenie: MECANISMUL IMUN responsabil de distrucia
selectiv a celulelor pancreatice i care este mediat:
- CELULAR demonstrat de:
infiltratul monocito-macrofagic al insulelor Langerhans
infiltratul limfocitar (limfocitele T secret citokine: TNF alfa, IL-1 cu efect toxic asupra celulelor
beta)
Rspunsul imun celular = responsabil de iniierea distrugerii celulelor pancreatice (insulita).
Distrugerea celulelor beta se realizeaz pe parcursul mai multor ani (5-7 ani), iar diabetul apare n
momentul distrugerii a 80% din celulele beta-pancreatice.
- UMORAL demonstrat de:
prezenta auto-anticorpilor (Atc) (figura 3):
- Atc anti-celule insulare (ACI)
- Atc anti-insulin (AI)
- Atc anti-decarboxilaza acidului glutamic (ADAG)
Anticorpii sunt condiserai markeri i NU mediatori ai distrugerii celulelor beta si permit:
5

 diagnosticul diferenial dintre DZ de tip 1 i 2 la copii (avnd n vedere creterea prevalenei DZ

tip 2 la copii n ultimul timp)
predicia apariiei DZ de tip 1 la rudele de gradul 1 ale pacienilor cu DZ de tip 1
! Obs:
1. Decarboxilaza acidului glutamic (DAG) are un rol central n transmiterea impulsului nervos la nivelul SNC dar este
secretat i la nivel pancreatic (rolul su la acest nivel nu este elucidat). Este considerat, la ora actual, principalul
antigen responsabil de declanarea rspunsului imun umoral i celular si totodat un factor de predicie a DZ de tip 1.
2. S-a pus intrebarea de ce sunt distruse selectiv doar celulele beta, avnd n vedere c majoritatea anticorpilor NU sunt
specifici celulelor beta. La ora actual, se consider c distrugerea initial a unui nr. redus de celule insulare este urmat
de apariia unor autoantigene secundare. Recent s-au descoperit si alte tipuri de autoAtc cum sunt cei de tip IA2
(Insulinoma Associated) si Atc orientai mpotriva fogrinului (protein a granulelor secretorii cu insulin).

6.1.2. FACTORII DE MEDIU

- Rol important n patogenia DZ tip 1, fiind incriminai:
Infeciile virale (v. Coxackie, v. rubeolei, v. Epstein-Barr, v. citomegalic, retrovirusuri) care
declaneaz reacia autoimun prin:
- Distrucia direct a celulelor beta
- Inducerea eliberrii de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-1)
Consumul precoce de lapte de vac (n primele luni de via) se considera ca ar declana
rspunsul imun
- Mimetismul molecular: un rspuns imun la antigenele strine (ex., din laptele de vac) poate
declana distrugerea celulelor beta dac aceste antigene strine sunt similare structural unor
antigene de la nivelul celulelor beta (se tie c DAG prezint omologie cu o protein a
virusului Coxsackie i cu o albumin bovin)
Stress-ul psihic
6.1.3. PREDISPOZIIA GENETIC
- Rol minor n DZ tip 1 (comparativ cu DZ tip 2) demonstrat de:
Concordan redus a bolii la gemenii monozigoi
Prezena constant la pacienii cu DZ tip 1 a unor Atg HLA (DR3, DR4, B8, B15)
Etiologia DZ de tip 1
Infiltrat cu mononucleare macrofage,
limfociteT i B: INSULIT

susceptibilitate
genetic
(HLA DR3, DR4)

Infecii virale
(Coxackie)

distrugerea
celulelor beta

autoAtc: ACI, AI,

ADAG; IA2,
fogrin

deficit
absolut de INSULIN

albumin bovin
(din laptele de vac)
DZ tip 1

Figura 3. Etiopatogenia DZ tip 1

6.2. DZ tip 2 (Fig. 4):
Principalii factori incriminai n apariia DZ sunt:
6.2.1. Insulinorezistena
6.2.2. Predispozitia genetic
6.2.3. Factorii de mediu: obezitatea, supraalimentaia, sedentarismul
6

6.2.1. ROLUL MAJOR n patogenie = INSULINO-REZISTENA (IR):

Definiie: lipsa de rspuns a esuturilor periferice (insulino-dependente): ficat, esut adipos,
muchi scheletic, la aciunea insulinei. Este consecina unor defecte multiple legate de:
- secreia insulinei (lipsa transformrii proinsulinei n insulin)
- sinteza receptorilor pentru insulin
- semnalizarea intracelular postreceptor: ex., expresia transportorului de glucoz de tip GluT-4
(GluT = Glucose Transporter) la nivelul esutului muscular i adipos
IR se asociaza cu sindromul metabolic (denumit anterior sindromul rezistentei la insulin sau
sindromul X).
Predispoziia genetic

Factori de mediu
obezitate, alimentaie
excesiv, sedentarism

autoAtc mpotriva
receptorilor insulinici

R la insulin

Stimularea GLUT4
n muchiul scheletic,
adipocite este alterat
compromite
captarea
celular de glucoz

secreia de insulin

epuizarea celulelor beta

DIABET
CLINIC

Figura 4. Etiopatogenia DZ tip 2

6.2.2. PREDISPOZIIA GENETIC:
- Rol important n DZ tip 2
- Are la baz un defect poligenic incomplet elucidat
6.2.3. FACTORII DE MEDIU
Un rol central l are obezitatea (favorizat de supra-alimentaie i sedentarism).
Legtura obezitate-insulinorezisten-DZ tip 2 (Fig. 5):
- 80% din pacienii cu DZ tip 2 sunt obezi
- obezii non-diabetici au hiperinsulinism si o reducere a numrului receptorilor pentru insulin
- esutul adipos este sursa primar de mediatori ai insulinorezistenei: adipokinele (hormoni produi
de adipocite) se asociaz cu insulinorezistena la nivelul esutului muscular i adipos:
creterea rezistinei
reducerea adiponectinei (citokina care sensibilizeaza esuturile periferice la aciunea insulinei)
dereglarea secreiei de leptin
- creterea AGL scade sensibilitatea muchilor scheletici la insulin i scade utilizarea glucozei n
muchi i esutul adipos (lipotoxicitate).
- inflamaia local: TNF alfa, produs de adipocitele hipertrofiate i macrofagele atrase n esutul
adipos, blocheaz PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor, cu rol de reducere a
insulinoreistenei)
Normalizarea greutii corporale previne instalarea /amelioreaz DZ!!!

esut adipos,
muscular

Rezistina

R la insulin

OBEZITATE

Adiponectina
(ac. sensibiliz. la
Insulin)

sensibil. es
muscular i
adipos la
insulin
alimentaia
excesiv
(glucoz, AGL)

asociat cu insulinoR
insulinemia crescut,
subreglare a receptorilor
de insulin
scderea n greutate
amelioreaz sau previne
diabetul

Figura 5. Relaia obezitate-insulinorezisten-DZ tip 2

7. COMPLICAIILE ACUTE ALE DZ
7.1. COMA CETOACIDOZIC
7.2. COMA HIPEROSMOLAR
7.3. HIPOGLICEMIA
7.1. COMA CETOACIDOZIC
= complicaia acut major a DZ tip 1
Cauze: necesit asocierea a 2 condiii:
A. Deficitul ABSOLUT de insulin, care determin:
creterea lipolizei n esutul adipos (agravat de creterea epinefrinei) creterea nivelului
plasmatic al AGL creterea captrii AGL de ctre ficat crete disponibilitatea hepatic de
AGL (substratul cetogenezei)
B. Excesul de glucagon, care determin creterea transportului AGL din citosol n mitocondrii prin
activarea sistemului carnitinic crete viteza -oxidaiei mitocondriale
Sistemul carnitinic (Fig. 6):
- Asigur transportul AGL activai (Acil-COA) la nivel mitocondrial
- Este alctuit din carnitin i enzimele carnitin-acil-transferaza (CAT) I i II
- Este activat de ctre glucagon, care determin creterea concentraiei hepatice de carnitin
- n faza catabolic i diabetul decompensat CATI este activ
Cresterea -oxidrii AGL determin:
- formarea n exces de Acetil-CoA
- activarea cetogenezei cu formarea corpilor cetonici (Fig. 7)
Manifestri (Fig. 8):
1. Acidoz metabolic: acumularea corpilor cetonici: acidul hidroxibutiric + acetilacetic
primar a bicarbonatului
2. Respiraia Kussmaul: acidoza stimuleaz centrul respirator hiperventilaia compensatorie (n
vederea secundare a H2CO3)
3. Mirosul de aceton al respiraiei
4. Simptome digestive (greuri, vrsturi, dureri abdominale staz, distensie gastric)
5. Hipertrigliceridemie determinat de:
- creterea sintezei hepatice datorit excesului de AGL
8

- scderea metabolismului VLDL datorit reducerii activitii lipoproteinlipazei (pe fondul

deficitului de insulin)

Cetogeneza
Spaiul intermembranar
mitocondrial

Citozol

acilcarnitin

AGL

acilcarnitin

CoASH
CAT II

CAT I

acilCoA
AcilCoA

AcilCoA + CARNITIN

acetilCoA
CETONE

membrana
extern

membrana
intern

Figura 6. Sistemul carnitinic.

6. Hiponatremia determinat de:
- pierderea de Na prin urin (diureza osmotic)
- mecanismul diluional (datorit atragerii apei din celule datorit osmolaritii crescute a lichidului
extracelular)
7. Hipopotasemia
- potasiul se pierde prin urin (diurez osmotic) i datorit activrii SRAA (secundar
hipovolemiei); dar datorit acidozei, aceste pierderi sunt mascate de ieirea K din celule prin
inhibarea ATP-azei Na/K dependente
- apare dup nceperea terapiei cu insulin i a tratamentului acidozei, datorit intrrii potasiului n
celul
- !!! Necesit administrare de K (Risc de ARITMII!!!)
8. Depleie de fosfai
9. Hiperamilazemie (amilaza salivar)
10. Leucocitoz
11. Cetonemie si cetonurie
12. Azotemie prerenal
- depleiile severe de volum se nsoeste de cresterea nivelului seric al ureei, creatininei, acidului
uric datorit reducerii FG (insuficien renal acut prin mecanism prerenal)
- modificarea este moderat si reversibil
13. Slbiciune muscular datorit:
- degradrii proteinelor musculare
- pierderilor hidro-electrolitice
Depleia volemic determin eliberarea hormonilor de contrareglare, agravnd hiperglicemia.
7.2. COMA HIPEROSMOLAR
= complicaia acut major a DZ tip 2 (Fig. 9)
Cauze:
1. Deshidratare sever prin diurez osmotic
2. Lipsa compensrii pierderilor urinare prin ingestie adecvat de lichide la diabeticii n vrst (pe
fond de: stres, infecii, administrarea de diuretice sau steroizi, perfuzii cu soluii hipertone)
9

Lipoliza esutului adipos

deficit de insulin
exces de epinefrin
AGL

sistemul carnitinic
Betaoxidare intramitocondrial

acetilCoA

reducere

decarboxilare
acid acetilacetic

aceton

acid betahidroxibutiric

Figura 7. Cetogeneza diabetic

Caracteristici:
- Mortalitate crescut (vrst mai avansat, boli severe asociate)
- Hiperglicemia i deshidratarea survin trziu, dar sunt grave
- NU apare cetogenez (eventual cetonurie de foame)
- poate apare acidoz metabolic medie (prin acidoz lactic sau retenie de acizi organici)

lipolizei n
esutul adipos

captrii glucozei
gluconeogenezei hepatice
glicogenolizei hepatice

Deficit de insulin
Exces de glucagon

AG
TG

corpi cetonici
g, v,
halen

VLDL

Hosmolaritate
340
mOsm/l

Hglicemie

acidoz metabolic
Hventilaie
(resp. Kussmaul)

glicozuri
e
poliurie (ap,
Na, K)
DV

captrii AA n muchi,
scindarea proteinelor

azotemie
prerenal

pierdere de mas muscular

deshidratare
celular
senzaie de sete
polidipsie
n greutate

Tratament: insulin, repleie cu ap, Na, K

Figura 8. Tulburrile din coma cetoacidozic

7.3. HIPOGLICEMIA
7.3.1. Definiie: Scderea glicemiei < 60 mg% (! este grav prin leziunile SNC)
7.3.2. Cauze
La pacienii diabetici este:
complicaia tratamentului parenteral cu INSULIN
- !!! frecvent n DZ tip 1
complicaia tratamentului oral cu derivai de sulfoniluree n DZ tip 2

10

inf. intercurente

stres

md: steroizi, diuretice

DZ tip 2
insulinemiei
NU se activeaz
sistemul carnitinic
NU CETOGENEZ

Hglicemie: 800-2400 mg%

Hosmolaritate

glicozurie
ACIDOZ METAB MEDIE
cetonurie de foame
acidoz lactic
retenie de acizi organici

diurez osmotic
poliurie
DV
lipsa ingestiei
coresp de lichide

perf renale
azotemie prerenal

Figura 9. Coma hiperosmolar

7.3.3. Consecinele hipoglicemiilor (Fig. 10):
- tulb. funcionale i leziuni celulare proporionale cu gradul, durata i viteza instalrii
hipoglicemiei:
- acut: eliberarea de catecolamine (semne de avertizare): tahicardie, tremurturi, traspiraii,
anxietate, foame imperioas
- cronic: disfuncia SNC: cefalee, iritabilitate, tulburri vizuale
- semne de hipoglicemie nocturn: transpiraii nocturne, cefalee matinal, dificulti de trezire
Administrarea excesiv
de INSULIN, md hglic, efort fizic

hglicemia

CATECOLAMINE
semne de avertizare,
tulburri vegetative
-tahicardie
-tremurturi
-transpiraii
-anxietate
-slbiciune, lein
-foame imperioas
NU n caz de
neuropatie
vegetativ,
betablocante

disfuncia SNC
(neuroglicopenie)
cefalee
confuzie, iritabilitate,
comportament ebrios
tulburri vizuale
incoordonare motorie
convulsii epileptiforme
com

hglicemia nocturn
transpiraii nocturne
comaruri
dificulti de trezire
cefalee matinal
astenie
respiraie zgomotoas

leziuni cerebrale ireversibile

Tratament: iv GLUCOZ, im GLUCAGON

Figura 10. Consecinele hipoglicemiei

Semnele de avertizare dispar la pacienii cu neuropatie vegetativ sau la cei crora li se
administreaz betablocante.
Perioadele repetate de hipoglicemie reduc reacia SN autonom rspuns ntrziat la
hipoglicemii importante.
8. COMPLICAIILE CRONICE ALE DZ
Au cea mai mare inciden i cresc morbiditatea i mortalitatea pacienilor diabetici.
Diabetul zaharat este principala cauz de apariie a insuficienei renale cronice (IRC), principala
cauz de amputaii si de orbire.

11

Clasificare:
8.1. COMPLICAIILE MICROVASCULARE
Retinopatia diabetic
Nefropatia diabetic
8.2. COMPLICAII MACROVASCULARE
Boala coronarian
Boala vascular cerebral
Boala vascular periferic
HTA
8.3. NEUROPATIA DIABETIC
8.4. ULCERUL PICIORULUI
8.5. INFECII RECURENTE
8.1. COMPLICAIILE MICROVASCULARE afecteaz capilarele.
Hiperglicemia cronic determin activarea a 4 ci metabolice responsabile de apariia
complicaiilor microvasculare:
a) GLICOZILAREA PROTEINELOR
- principalul factor responsabil de complicaiile cornice microvasculare !!!
- const n legarea glucozei, ireversibil si proporional cu concentraia sanguin, de proteinele
sanguine i tisulare produi finali de glicozilare avansat (AGE = advanced glycation
endproducts) (Fig. 11), ce NU pot fi eliminai acumulare la nivel: ocular, renal, membrane
vasculare
- procesul este responsabil de formarea:
Hb glicozilate A1c: Hiperglicemia determin glicozilarea hemoglobinei cu formarea hemoglobinei
glicozilate. Aceasta este indicatorul controlului pe termen lung al glicemiei n DZ, avnd n vedere
durata de via a eritrocitelor de 120 de zile.
fructozaminei: proteinele glicozilate; msoar glicemia n cele 2-3 sptmni anterioare
determinrii
- AGE:
- se leag de receptori de la nivelul membranelor bazale, favoriznd depunerea de colagen,
mecanism ce contribuie la apariia glomerulosclerozei
- se depoziteaz continuu n pereii vasculari i modific proteinele matricei extracelulare
ngroarea peretelui vascular, rigiditate vascular i creterea permeabilitii membranei
bazale glomerulare pentru albumine
- determin reducerea sintezei de NO i favorizeaz sinteza de specii reactive ale oxigenului
- favorizeaz remodelarea vascular prin activarea unor factori de cretere: TGF
(transforming growth factor) i CTGF (connective tissue growth factor)
b) ACTIVAREA CII POLIOL
Hiperglicemia favorizeaz transformarea glucozei n sorbitol (Fig. 12) n celulele nervoase i
endoteliale. Aldolreductaza are, n condiiile unei glicemii normale, o afinitate redus pentru
glucoz. n condiii de hiperglicemie, convertete glucoza n sorbitol, avnd NADPH-ul drept
cofactor.
Sorbitolul:
se acumuleaz intracelular, determinnd:
- mioinozitolului celular
- activitii ATPazei Na/K
- vitezei conducerii nervoase
se pote transforma n fructoz
12

NADPH este, n mod normal, utilizat pentru a regenera glutationul redus (scavanger pentru speciile
reactive ale oxigenului). Consumul NADPH n calea poliol exacerbeaz stresul oxidativ intracelular.

glucoza

-NH2 (P)
Baz SCHIFF

produs AMADORI
produi finali de
glicozilare
avansat (AGE)
Legai de:
mb (receptori membranari)
P plasm
LDL
recept ai macrofagelor

factori de cretere:
TGF

depunere de colagenglomeruloscleroz

Figura 11. Glicozilarea proteinelor

glucoza

aldolreductaza

sorbitol

La nivelul celulelor:
nervoase VCN
endoteliale
disfuncie endotelial

acumularea intracelular
mioinozitolului celular
activitii ATPazei Na/K
conducerii nervoase

fructoz

Figura 12. Calea poliol

c) Activarea PROTEINKINAZEI C
Hiperglicemia stimuleaz glicoliza, cu creterea produciei de gliceraldehid-3-fosfat, care se transform n
diacilglicerol. Acesta din urm activeaz numeroase izoforme ale proteinkinazei C, prezente la nivelul celulor vasculare,
retiniene, glomerulare.

Consecinele sunt:
- alterarea fluxului sanguin datorit reducerii produciei de oxid nitric
- ngroarea matricei extracelulare
d) Stimularea cii hexozaminei, cu sinteza de N-acetilglucozamine, ce stimuleaz sinteza TGF
alfa (factor de cretere) i PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului), favoriznd leziunile
microvasculare.
8.1.1. RETINOPATIA DIABETIC
= principala cauz de orbire
= evolueaz n 2 etape:
13

a) Retinopatie NEPROLIFERATIV (prezent n DZ tip 1 si 2), caracterizat prin:

Microanevrisme = puncte rou nchis n vecintatea capilarelor retiniene
Exudate tari = creterea permeabilitii capilarelor depozitare de lipide (+ edem
macular) principala cauz de scdere a acuitii vizuale n DZ tip II (pete galbene
strlucitoare)
Hemoragii retiniene
Exudate moi = pete albicioase cu aspect de vat; apar datorit ocluziei capilarelor i arteriolelor
Dilatarea venelor retiniene
Retinopatie de fond: microanevrisme, hemoragii mici n capilarele retiniene, fr afectarea acuitii vizuale
Stadiul preproliferativ: exudate, hemoragii retiniene, dilatarea vaselor retiniene

b) Retinopatie PROLIFERATIV (! caracteristic DZ tip 1)

Ischemia retinian crete eliberarea factorilor de crestere capilare de neoformaie fragile
responsabile de:
Hemoragii n corpul vitros
Dezlipirea de retin.
8.1.2. NEFROPATIA DIABETIC
= cauz major de insuficien renal cronic (IRC), dializ, transplant renal
Patogenez:
Apare o afectare glomerular progresiv cu:
1. Creterea permeabilitii membranei bazale (mb) glomerulare n urma depunerii AGE
creterea FG = hiperfiltrarea proteinelor serice (cu vasodilataia arteriolei aferente i eferente,
hipertensiune intraglomerular, hipertrofie sistemic)
Cauze:
Hiperglicemia, AGE
Vasodilataia arteriolar mediat de glucagon i STH
AA n glomerulii intaci
2. ngrosarea mb glomerulare, blocarea circulaiei glomerulare, glomeruloscleroz
difuzscleroz nodular (nodulii Kimmelstiel-Wilson)
-prin depozitarea colagenului la nivelul membranei bazale, mezangial, arteriolelor aferent i
eferent
-RFG=N
3. Microalbuminurie; RFG scade
4. Proteinurie manifest: selectiv/ neselectiv
5. IRC
8.2. COMPLICAIILE MACROVASCULARE afecteaz vasele mari.
8.2.1. BOALA CORONARIAN + creterea incidenei infarctului miocardic, determinate de:
A) Ateroscleroza (ATS) accelerat, precoce, afectnd ambele sexe, favorizat de:
prezena DZ (factor de risc al ATS), poteneaz aciunea altor factori de risc
asocierea cu HTA
prezena sindromului metabolic
14

 o stare procoagulant (favorizat de creterea agregrii plachetare, glicozilarea factorilor V-VIII i

fibrinogenului, creterea inhibitorului activatorului plasminogenului: PAI-1), cu creterea
vscozitii sanguine (Fig. 13)
hiperlipoproteinemia secundar din DZ
efectele lezionale vasculare ale hiperinsulinismului i insulinorezistenei (vezi fiziopatologia
HTA)
activarea proteinkinazei C
HDL

LDL

VLDL

Hlipemia cr

HTA

insulinoR
insulina

Hglicemia

ATEROSCLEROZA
glicozilare

colagen

LDL

agregrii
plachetare

precoce, ambele sexe

stare procoagulant:
glicozilarea factorilor V-VIII,
fibrinogenului,
PAI-1

DZ: poteneaz aciunea altor factori de risc

Figura 13. Ateroscleroza accelerat la diabetici

B) Alterarea metabolismului lipoproteinelor (HLP secundar) caracteristic DZ tip 1 i 2 (vezi i
fiziopatologia metabolismului lipoproteinelor):
- Creterea VLDL (hipertrigliceridemie) prin:
creterea sintezei hepatice prin creterea fluxului de AGL din esutul adipos n ficat secundar
LIPOLIZEI
scderea degradrii periferice prin scderea activitii lipoproteinlipazei (normal, activat de
insulin)
-Creterea LDL (hipercolesterolemie) prin:
creterea produciei de particule LDL mici i dense, aterogene
scderea activitii LDL-receptorilor datorit deficitului de insulin
-Reducerea HDL
-Modificri structurale ale LP:
Oxidarea LDL
Glicozilarea de ctre AGE
8.2.2. BOALA VASCULAR CEREBRAL + creterea incidenei accidentelor vasculare
cerebrale (cu prognostic rezervat).
8.2.3. BOALA VASCULAR PERIFERIC + CLAUDICAIE INTERMITENT
GANGREN
8.2.4. HTA (prezent att n DZ tip 1 ct si n DZ tip 2)
- n DZ tip 1: HTA apare dup instalarea nefropatiei
Cauz: Scderea FG alterarea excreiei apei si Na+ retenie hidro-salin cu HTA de volum
si inhibiia sistemului RAA
-n DZ tip 2: HTA apare naintea instalrii nefropatiei
15

Asocierea: insulinorezistena + hiperinsulinismul compensator joac un rol central n apariia HTA.

8.3. NEUROPATIA DIABETICA = cea mai frecvent complicaie cronic
Clasificare:
- Subclinic (asimptomatic) = scderea vitezei de conducere nervoas (VCN)
- Clinic (simptomatic) cu 3 forme:
POLINEUROPATIA SIMETRIC, DISTAL (tulburri predominant senzitive)
NEUROPATIA VEGETATIV
MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPL (tulburri motorii)
Mecanismele de producere:
- acumularea sorbitolului cu:
edem celular
scderea mioinozitolului
- lezarea celulelor Schwann i neuronilor ( VCN)
POLINEUROPATIA SIMETRIC, DISTAL
- Cea mai frecvent form clinic
- Rolul major n patogenie:
Activarea cii poliol cu scdereaVCN
Afectarea microcirculaiei (vasa vassorum)
Glicozilarea proteinelor neuronale de ctre AGE
- Leziunile nervilor somatici periferici:
Demielinizarea axonal
ngroarea localizat
- Caracteristici:
Afectare SIMETRIC a extermitilor inferioare si superioare favoriznd apariia ulcerului
piciorului
Predominant SENZITIV cu scderea precoce a sensibilitii VIBRATORII
Debut la nivel DISTAL cu evoluie centripet (n oset sau mnu)
- Clinic: pierderea bilateral, simetric a sensibilitii parestezii, furnicturi, dureri tip arsur
NEUROPATIA VEGETATIV
nsoete neuropatia diabetic, fiind frecvent n DZ 1
- Afecteaz mai ales:
Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatic, tahicardie
Aparatul genitourinar :
- Disfuncie sexual/impoten
- Vezic neurogen/incontinen/infecii urinare
Sistemul digestiv:
- Disfagie
- Evacuare gastric ntrziat = gastroparez
- Constipaie, diaree
Anhidroza extremitilor inferioare
MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPL (tulburri motorii)
(rar, DZ tip 2)
- Rolul major n patogenie: afectarea microcirculaiei ocluzii vasculare ISCHEMIE
localizat
- Caracteristici:
Afectare asimetric a nervilor cranieni si periferici
16

- nervii cranieni: perechea III cefalee unilateral, ptoz palpebral

- nervii periferici: cubital, median durerea acut declanat de compresiune
Predominant MOTORIE
UNIC sau MULTIPL
Deficit motor brusc, dureros, durat limitat
8.4. Ulcerul piciorului (Fig.14)
- complicaie de temut deoarece duce adesea la AMPUTAII
micro

macro
ischemie

polineuropatie
simetric
distal

Ulcerul piciorului

Infecii
(ischemie,
tulburri
trofice)

Vindecarea
defectuas
a plgii

AMPUTAII

Figura 14. Ulcerul piciorului la pacienii diabetici: cauze si consecine

Cauze:
- polineuropatia simetric distal
- micro- si macroangiopatieischemie
- infeciiinsuficien vascular, tulburri trofice
Consecine:
- vindecarea defectuoas a plgilor
- amputaii
8.5. COMPLICAIILE INFECIOASE
Factori favorizani (Fig. 15):
- disfuncia neutrofilelor, limfocitelor i monocitelor legat de nivelul glicemiei
- complicaiile cronice: micro- i macroangiopatia, neuropatia
Consecine:
- creterea eliberrii hormonilor de contrareglare creterea necesarului de insulin
Tipuri de infecii:
-Banale: pneumonii, pielonefrite, tuberculoz, infecii ale esuturilor moi ale extremitilor, infecii
candidozice persistente
-Neobinuite: micoze ale sinusurilor, papilita necrozant, otita extern malign.
Pielonefrita i infeciile urinare joase sunt favorizate la diabetici de:
- vezica neurogen (datorat neuropatiei vegetative)
- modificrile nefrosclerotice
17

hiperglicemia i glicozuria: influeneaz creterea microorganismelor i accentueaz

severitatea infeciilor

III. Hipoglicemii
Definiie: vezi 7.3. Hipoglicemia (la Complicaiile acute ale diabetului)
Consecinele hipoglicemiilor (Fig. 10)
Clasificarea etiopatogenic a hipoglicemiilor:
1. Hipoglicemii postprandiale:
= tulburri datorate eliberrii excesive de insulin dup ingestia de alimente din:
Hiperinsulinismul alimentar (cea mai frecvent cauz la aduli)
- cauze: gastrectomia, piloroplastia, vagotomia
- ingestia alimentelor evacuarea rapid a coninutului gastric absorbia masiv de glucoz
eliberarea excesiv de insulin
Intolerana EREDITAR la fructoz (cea mai frecvent cauz la copii)
- inhibarea fructoz-1-fosfat aldolazei determin acumularea de fructozo-1 fosfat n esuturi, producnd:
- leziuni hepatice i renale
- inhibarea unor enzime hipoglicemie, fructozurie i blocarea neoglucogenezei
- activarea adenozindeaminazei hiperuricemie

imunitii celulare
chemotactismului i fagocitozei

fluxului sanguin

INFECII

Banale:
Candida
Parodontite
Cistit
Pielonefrite
Pneumonii
Abcese
Tuberculoz

cresc
eliberrea
h. de
contraregl

Neobinuite:
Micoze ale sinusurilor
Papilita necrozant
Otita extern malign

cresc necesarul de
insulin

Figura 15. Infeciile la pacienii diabetici.

2. Hipoglicemii a jeun:
= tulburari determinate de:
2.1. Scderea produciei hepatice de glucoz: poate apare prin urmtoarele mecanisme:
a. Deficitul hormonilor de contrareglare din:
- insuficiena hipofizar (scderea STH)
- boala Addison (scderea cortizolului)
scade glicogenoliza i neoglucogeneza
b. Afeciuni hepatice grave (hepatite cr. active, ciroze) neoglucogeneza, deficit de inactivare
a insulinei
c. Alcoolismul cronic
- creterea raportului NADH/NAD cu alterarea neoglucogenezei
- epuizarea depozitelor de glicogen hepatic
d. Malnutriia sever
- scderea masei musculare deficit de ALA, precursor al neoglucogenezei

18

2.2. Utilizarea crescut a glucozei la nivel tisular apare n:

a. Hiperinsulinismul din: insulinom, tumori extrapancreatice care elibereaz substane insulin-like
b. Deficiena sistemului carnitinic cu imposibilitatea folosirii AGL ca substrat energetic determin
utilizarea excesiv a glucozei
c. Efortul fizic intens
d. Stri septice
3. Hipoglicemiile la pacienii diabetici (vezi 7.3).
Tabelul 1. Diferene ntre diabetul zaharat de tip 1 i 2
DZ tip 1
<10%
<30 (vrf: 5-7 an pubertate)

Prevalen
Vrsta (ani)
Mecanism
apariie

tesuturilor

celulelor
beta- insulino-rezistena
de distrugerea
pancreatice prin mecanism imun periferice

Componenta
genetic
Anticorpi

Factori de mediu
Secreia de insulin

Clinic

Greutate corporal

HLA-DR, HLA-DQ

mai important, defect poligenic

anti-celule insulare
anti-insulin
anti-decarboxilaza acidului
glutamic
+ alte manifestri autoimune
infecii virale, factori alimentari
deficit absolut

autoanticorpi mpotriva
receptorilor insulinici

debut clinic acut, cu

simptomatologia clasic,
precedat de un stadiu preclinic =
5-7 ani, caracterizat prin
DISTRUCIA PROGRESIV
A CELULELOR PANCREATICE
N/

debut clinic progresiv,

simptomatologia clasic rar

Complicaia acut cetoacidoza diabetic

major
obinuit, deces
Cetoacidoza
Tratament

DZ tip 2
90%
>40

Tratament cu INSULIN
obligatoriu toat viaa!

diet, obezitate, sedentarism

deficit relativ/normo/
hiperinsulinism

N/
coma hiperosmolar
rar

= regim alimentar
antidiabetic oral

medicaie

19