LIPOPROTEINELE PLASMATICE. DISLIPIDEMIILE.

INVESTIGAREA MODIFICRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC.

PRINCIPIILE FARMACOTERAPIEI DISLIPIDEMIILOR

Principalele lipide din plasm cu importan practic sunt: acizii grai (AG),
trigliceridele (TG), fosfolipidele (FL) i colesterolul (Col).
Lipidele plasmatice pot fi analizate prin dou procedee:
a) dozarea lipidelor ca specii moleculare, prin reacii specifice sau prin extracie
cu solveni selectivi i dozarea fiecrei fraciuni; lipemia total este de 4-8 g/l,
trigliceridele 0,5 1,9 g/l, fosfolipidele totale 1,8 2,6 g/l, colesterolul total
1,5 2,5 g/l, acizii grai liberi 0,08 0,2 g/l.
b) Separarea lipoproteinelor ca entiti morfofuncionale i cercetarea compoziiei
lor proteice i lipidice.
Lipoproteinele plasmatice reprezint complexe lipoproteice cu funcie de transport
a lipidelor exo- i endogene. Componentele proteice snt denumite apolipoproteine
(apo). LP au o structur comun, lipidele nepolare, TG i esterii colesterolului, formeaz
un miez hidrofob, iar lipidele amfipatice, colesterolul i fosfolipidele, i
apolipoproteinele alctuiesc nveliul hidrofil. LP cuprind i cantiti mici de glucide
(sub form de glicoproteine). Asocierea LP se face prin legturi necovalente. n timpul
metabolismului intravascular al LP are loc schimbul i transferul de proteine i lipide
ntre clasele de lipoproteine sau ntre acestea i esuturi.

ANALIZA LIPOPROTEINELOR PLASMATICE

LP plasmatice pot fi separate prin ultracentrifugare i prin electroforez.

Ultracentrifugarea are la baz diferenele de densitate n raport de componena
lipidic i proteic. TG pure au densiti de 0,95 g/cm 3, proteinele pure au densiti mai
mari de 1,28 g/cm3. n cmpuri gravitaionale puternice LP, dup densitatea mediului de
suspensie se vor sedimenta (dac au densiti mai mari dect ale mediului) sau vor flota,
dac au densiti mai mici. Prin centrifugare au fost obinute 4 fraciuni lipoproteice
majore:
- chilomicronii
- LP cu densitate foarte mic (VLDL, de la very low density lipoproteins)
- LP cu densitate mic (LDL, de la low density lipoproteins)
- LP cu densitate mare (HDL, de la high density lipoproteins)
LP, n principal prin componentele lor proteice superficiale, poart sarcini electrice
i pot fi separate prin electroforez. Separarea se efectueaz la pH alcalin (8,6) pe
geluri de agaroz, de poliacrilamid. Prin aceast tehnic snt separate 4 fraciuni:
- chilomicronii care nu migreaz
- pre - - LP (corespund VLDL)
- - LP (corespund LDL)
- - LP (corespundHDL)
De notat c serul obinut din sngele normal recoltat dimineaa dup un post de 10
12 ore (a jeun) nu cuprinde chilomicroni i VLDL snt prezeni n urme. Acizii grai
liberi, asociai cu serumalbumina, nu constituie o fraciune lipoproteic propriu zis.
 Tabelul 1: Principalele clase de lipoproteine i caracteristicile lor

Lipoproteina Chilomicroni VLDL IDL LDL HDL

(pre--LP) (-LP) ( - LP)
Densitate, g/c0m3 < 0,94 0,94-1,006 1,000 1,019- 1,063-1,21
1,063
Diametru, nm 75-600 25-75 1,019 20-25 10-20
Proteine, % 1-2 7-10 14-25 45-55
Lipide, % 98-99 90-93 75-86 45-55
Trigliceride, % 86-94 55-65 8-12 3-6
Colesterol, % 0,5-1 6-8 5-10 3-5
Colesteride, % 1-3 12-14 35-40 14-18
Fosfolipide, % 3-8 12-18 20-25 20-30
Timpul de 10-15 min 2-4 h. 2,5 zile 3-5 zile
njumtire
Surs Intestin Ficat Circulaie Ficat
Intestin Intestin
Circulaie
Rol Transportul Transportul Transportul Transportul
TG exogene TG Col spre Col spre
endogene esuturi ficat
Rol pro- Rol pro- Rol anti-
ATS ATS ATS
Concentraia n - 50-200 200-300 B. 170-350
plasm, mg/dl F. 220-470
Apoproteinele B 48, E B 100, C B 100, A I, II, D, A I, II, D,
constituente A I, II, IV -I C I, II, III, E, C I, II, E, C I, II,
C I, II, III C II, III, E III III
E

Apoproteinele ndeplinesc urmtoarele roluri n cadrul metabolismului LP:

- asigur solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei
- snt cofactori pentru enzimele eseniale ale metabolismului lipidic
- snt liani pentru diferii receptori
Apoproteinele se gsesc sub diferite variante, fiind incluse n diferite LP i avnd
funcii distincte.
 Tabelul 2: Principalele tipuri de apoproteine i caracteristicile lor

Apoproteina LP n care se Locul Conc. n Funcia

gsete sintezei plasm,
predominant mg/dl
A I HDL intestin, 100-120 Constituent major al HDL.
ficat B 115-190 Activator al LCAT. Legarea
F 115-220 de receptorii HDL i
transportul invers al Col
A II HDL intestin, 30-50 Rol structural Activator al
ficat 21-53 TGLH
A IV CM, HDL intestin, <50 Activator al LCAT.
ficat 13-16 Transportul invers al Col
B 100 VLDL, LDL, IDL ficat 70-120 Biosinteza i secreia
B 70-160 VLDL. Legarea cu
F 60-150 receptorii specifici pentru
LDL (exercit un feedback
negativ asupra sintezei Col)
B 48 CM Intestin <50 Secreia chilomicronilor
CI CM, VLDL, HDL ficat 4-8 Activator al LCAT (in vitro)
C II CM, VLDL, HDL ficat 3-7 Activator al
B 2-8 lipoproteidlipazei
F 1-6
C III CM, VLDL, HDL ficat 12-20 Inhibitor al
B 5-18 lipoproteidlipazei
F 7-16
D HDL ficat 6-10 Transportor de Col
esterificat ntre diverse LP
E (E2, E3, IDL, CM, VLDL Ficat, 3-6 Legarea cu receptorii apo E
E4) macrofage B 1-6 (E3/4) din hepatocit.
F 1-5 Legarea cu receptorii B/E
din esut (E4/4).
Influeneaz creterea i
repararea SN.
Apo (a) LP (a) ficat < 30 Necunoscut. Factor de risc
pentru ATS. Reglarea
activitii procoagulante
H CM 0-35

Tabelul 3: Principalele enzime specifice implicate n metabolismul lipoproteinelor

 Enzima Funcia specific
Lipoproteidlipaza endotelial Degradarea TG din CM i VLDL, avnd drept
(LPL) catalizator apo C II
Lipaza hepatic (TGLH) Completeaz activitatea LPL, hidroliznd TG i FL
din restul chilo, LDL, i HDL
Lecitin-colesterol-acil-transferaza Maturarea -LP prin esterificarea Col liber. Reacia
(LCAT) activat de apo AI
Proteina de transfer a esterilor de Catalizeaz transferul esterilor de Col de pe HDL i
Col (CEPT) LDL pe LP bogate n TG; fenomenul este
concomitent cu transferul TG pe HDL i LDL
Acil-colesterol-acil-transferaza Catalizeaz esterificarea Col la nivelul esuturilor
(ACAT) periferice, necesare stocrii Col
HMG-CoA reductaza Enzima reglatoare n sinteza endogen de Col

CHILOMICRONII

Chilomicronii sunt lipoproteine cu un coninut mare de lipide (98-99%) i puine

proteine (1-2%). Au densiti mai mici ca ale serului (1,006) i prin pstrarea serului la
rece chilomicronii se ridic la suprafa sub forma unui strat cremos. Sunt sintetizai n
celulele mucoasei intestinale i ncorporeaz lipidele alimentare absorbite. Sunt secretai
n vasele limfatice care dreneaz intestinul i la nivelul canalului toracic trec n plasm.
Particulile primare, adc chilomicronii nscnzi, cuprind apo-B48 i apoA. n plasm
are loc transferul pe chilomicroni a apoproteinelor C i E de la -LP. Chilomicronii snt
prezeni n plasm dup ngerare de alimente bogate n grsimi. Dup 6-7 ore de la
ngestia de grsimi chilomicronii dispar din snge.
Catabolismul chilomicronilor are loc n dou etape. n prima etap TG componente
snt hidrolizate sub aciunea lipoproteidlipazei. Aceast enzim hidrolizeaz TG din
componena lipoproteinelor. Posed specificitate fa de legturile 1 i 3 din TG, 2-
monogliceridele obinute snt scindate la glicerol i acid gras numai dup izomerizarea
n 1(3)-monoglicerid. esuturile cele mai bogate n lipoproteidlipaz snt esutul
adipos, muchii scheletici, miocardul, glanda mamar, pulmon. Aceste esuturi
utilizeaz acizi grai pentru oxidare (muchi scheletici, miocard), depozitare (esut
adipos), secreie de grsimi (glanda mamar). Enzima se afl pe suprafaa luminal a
endoteliului vascular fiind ancorat prin glicozaminoglicani. Heparina elibereaz
enzima n plasm. Lipoproteidlipaza este activat de apo C II. Lipoproteidlipaza din
miocard are afinitate mai mare pentru substrat (Km mic) dect enzima din esutul adipos,
adc cnd nivelul chilomicronilor este sczut, miocardul extrage cu vitez mai mare
trigliceridele plasmatice dect esutul adipos. Activitatea lipoproteidlipazei n esutul
adipos este reglat de factori nutriionali i hormonali. Activitatea enzimei crete dup
ingestia de grsimi i glucide. Lipoproteidlipaza din glanda mamar este dependent de
stimularea prin prolactin, are activitate ridicat numai n perioada de lactaie. Pe
msur ce hidroliza trigliceridelor avanseaz, componenii superficiali devin
supranumerari. Colesterolul liber, fosfolipidele, apo C snt transferate pe -LP i
chilomicronii devin resturi chilomicronice.
A dou etap a catabolismului chilomicronilor const n captarea resturilor de ctre
ficat, captare facilitat de apo E (interacioneaz cu E-receptorii din hepatocit).
Componenii resturilor chilomicronice snt hidrolizai i utilizai n mod specific. Pe
aceast cale ajunge la ficat o parte din colesterolul exogen i cel intestinal.

LIPOPROTEINELE CU DENSITATE FOARTE JOAS (VLDL, pre--LP)

Pre--LP snt sintetizate n ficat, au un coninut ridicat de lipide (90-93%) - 55-

65% TG, 12-18% fosfolipide, colesterol esterificat 12-14% i colesterol liber 6-8%.
Particulile nscnde cuprind apo B-100 drept component major, n plasm primesc
apo C i apo E de la -LP.
Funcia principal a pre--LP este transportul trigliceridelor sintetizate n ficat spre
esuturile extrahepatice. VLDL snt prezente n plasm dup ingerare de raii bogate n
glucide. Excesul caloric de glucoz este convertit n ficat n trigliceride i exportat sub
form de pre--LP. Sngele recoltat diminea de la un subiect normal dup un post de
8-10 ore este practic lipsit de VLDL. n foame prelungit, n inaniie, n diabet, plasma
cuprinde VLDL ca urmare a unei sinteze crescute de trigliceride hepatice pe seama
acizilor grai liberi circulani.
VLDL circulante, mbogite n apo C-II, activator al lipoproteidlipazei, snt
supuse aciunii acestei enzime care hidrolizeaz trigliceridele. Glicerolul este eliberat n
plasm, iar acizii grai snt captai n esuturi. Progresiv cu scderea trigliceridelor are
loc i pierderea de apo C-II care trece pe HDL. Particulele se mbogesc cu colesterol,
furnizat de HDL. Apo D, component a HDL, funcioneaz ca o acil-colesterol-ester-
transferaz i colesterolul esterificat este transferat din HDL pe VLDL.
mbogirea VLDL n colesterol mai poate avea loc cu participarea lecitin-
colestrol-acil-transferazei (LCAT) enzim plasmatic. Apo C-I, component al VLDL,
activeaz aceast enzim. LCAT catalizeaz reacia:
Lecitin + Colesterol 2-lizolecitin + Acilcolesterol
Lizolecitina mai hidrofil este eliberat n plasm, iar acilcolestrolul nepolar
migreaz n miezul particulei. Locurile superficiale eliberate vor fi ocupate cu colesterol
furnizat de HDL.
Paralel cu hidroliza trigiceridelor, mbogirea cu Col, apo C trec la HDL, astfel
VLDL snt transformate n IDL. Cca 50% sunt catabolizate n ficat prin interaciunea cu
E-receptorii, iar 50% snt transformate n LDL. n acest proces locul primordial i revine
trigliceridlipazei hepatice, care scindeaz trigliceridele IDL, astfel transformndu-le n
LDL.
 LIPOPROTEINELE CU DENSITATE JOAS (LDL, -LP)

-LP au un coninut lipidic de 75-86%, componenta majoritar fiind colesterolul,

35-40% colesterol esterificat, 3-10% colesterol liber, 20-25% fosfolipide i 8-12%
trigliceride. Apo majoritar este B-100.
LDL se formeaz n plasm din VLDL dup ndeprtarea trigliceridelor sub
aciunea LPL i TGL H i mbogire cu colesterol. LDL snt prezente n sngele
recoltat dimineaa dup un post de 8-10 ore i cuprinde aproximativ 70% din
colesterolul total plasmatic.
LDL au rol de a furniza colesterol diverselor esuturi. Catabolismul LDL se
realizeaz pe dou ci:
Calea specific prin receptori reglabili caracteristic pentru ficat, suprarenale,
limfocite, fibroblati, celule musculare netede. Metabolizarea -LP pe acesta cale
include urmtoarele etape:
1. LDL plasmatice prin intermediul apo B-100 i apo E interacioneaz cu
receptorii specifici de pe suprafaa celulelor
2. Lipoproteinele fixate pe receptori snt translocate n interiorul celulei dup care
particulele lipoproteice fuzioneaz cu lizozomii (endocitoz).
3. n lizozomi componentele LDL, proteine, fosfolipide, colesterol esterificat,
trigliceride snt hidrolizate de enzime lizozomale. Colesterolul liber este utilizat
pentru nevoile proprii ale celulei (construcia membranelor, sinteza de hormoni
steroidici, acizi biliari) iar surplusul este esterificat i depozitat n celul.
Aceast reacie este catalizat de enzima acil-CoA-colesterolaciltransferaza
(ACAT), rezultnd esteri ai colesterolului cu acizii palmitic, palmitooleic, oleic.
Colesterolul liber furnizat celulelor de LDL:
- inhib HMG-CoA-reductaza, ca rezultat sinteza colesterolului n esuturile
extrahepatice este meninut la un nivel sczut;
- inhib sinteza receptorilor B,E, astfel determin micorarea numrului lor pe
membran i diminuarea captrii LDL
- activeaz enzima microzomial ACAT
Afinitatea receptorilor membranari pentru LDL, necesar stocrii Col, este foarte
mare, funcionnd maximal la o concentraie a colesterolului LDL de 25 mg%. La om
valoarea LDL-colesterolului este de 120mg%, ceea ce explic inciden crescut a
aterosclerozei.
Calea nespecific caracteristic pentru macrofage.
Macrofagele posed mecanisme alternative de nglobare a LDL indepenedente de
receptorii clasici pentru LDL. Macrofagele ncorporeaz LDL care prezint alterri ale
componentelor proteice sau lipidice. Receptorii care recunosc LDL modificate snt
numii scavenger receptors (gunoier) sau receptori pentru acetil-LDL. Aceti receptori
nu snt reglai prin feed-back negativ (cum se regleaz receptorul clasic LDL) i, ca
urmare, prin ncrcarea macrofagelor n mod excesiv cu Col apar celulele spumoase.
Modificrile biochimice ale LDL constau n acetilri, glicozilri ale apo (apo B-100,
apo E) i /sau alterri oxidative ale acizilor grai nesaturai.
Hepatocitele posed receptori pentru LDL (care prezint specificitate pentru apo E)
avnd capacitatea de a internaliza aceste lipoproteine.
 LIPOPROTEINELE CU DENSITATE NALT (HDL, -LP)

-LP au un coninut lipidic de 45-55%, predominnd fosfolipidele 20-30%,

colesterolul 17-23% i trigliceridele 3-6%. Componena proteic majoritar este apo A
(AI, AII) dar conin cantiti mici de apo C, D, E. Nu cuprind apo B.
HDL snt secretate i sintetizate de hepatocite i enterocite sub forma unor
particule nscnde de form discoidal, alctuite dintr-un strat dublu lipidic (fosfolipide,
colesterol) i apo A, apo E. Particulele nscnde din intestin nu conin apo E. Prin
schimburi ntre celelalte lipoproteine plasmatice i celule particulele nscnde se
transform n HDL mature. n aceste transformri un rol deosebit l are LCAT
plasmatic, activat de apo AI component al HDL nscnde. Sub aciunea acestei
enzime colesterolul este esterificat la acil-colesterol, care migreaz n interiorul
particulei. Stratul superficial al HDL este ocupat de colesterolul preluat din esuturi i
din alte LP plasmatice (chilomicroni). Reacia catalizat de LCAT decurge i pe
suprafaa HDL mature, atunci cnd ele snt suprasaturate cu colesterol liber. Colesterolul
esterificat format este transferat pe chilomicroni, VLDL, LDL cu participarea proteinei
transportor de colesterol esterificat (apo D) din componena HDL. HDL 3 srace n
colesterol, devin puternici acceptori de colesterol i fosfolipide. n acest proces un rol
important i revine lipoproteidlipazei, care catalizeaz hidroliza trigliceridelor din
componena chilomicronilor i VLDL.
HDL snt LP prezente n sngele recoltat de la un subiect normal (dup 8-10 ore de
post) alturi de LDL. LDL cuprind 30% din colesterolul total din plasm.
HDL snt catabolizai la nivelul ficatului. Prin intermediul apo E particulele
interacioneaz cu receptorii de pe suprafaa hepatocitelor, snt internalizai i
componentele degradate. Rolul principal al HDL este transportul colesterolului din
celulele extrahepatice n ficat, sediul catabolismului colesterolului (transformare n acizi
biliari i excreie prin bil).

LIPOPROTEINA(a)

Lipoproteinele(a) reprezint complexe lipoproteice cu densitatea de 1,05-1,085

g/cm3 i diametrul 21,0-16,5 nm. Conin 27% proteine, 65% lipide i 8% glucide.
Lipidele 59% colesterol esterificat, 14% colesterol liber, 14 fosfolipide, raportul
lecitin/sfingomielin este 2:1. Proteinele snt reprezentate de apo B-100 i apo (a)
protein cu un grad nalt de glicozilare 28%. Datorit componentei glucidice apo (a)
interacioneaz cu metalele, n deosebi cu Ca2+ (reacie reversibil). Coninutul nalt de
acizi sialici confer apo (a) sarcin electric mai negativ i determin mobilitatea
VLDL. n LP (a) apo (a) este fixat de apo B printr-o punte disulfidic. Se consider c
sediul sintezei LP (a) este ficatul. Referitor la catabolismul LP(a) se presupune captarea
lor cu participarea receptorilor pentru LDL. Dar afinitatea receptorilor pentru LP(a) este
mult redus comparativ cu LDL. Aceasta se lmurete prin faptul c apo (a) este fixat cu
apo B-100 n locul de interaciune cu receptorul (AA 3345-338) din apo B-100. Timpul
de njumtire este egal cu 3,3 zile. Concentraia LP (a) este de 3,2 mg% (0,045-13,3
mg).
 Aterogenitatea LP (a) se explic n felul urmtor:
- Apo (a) fixnd apo B mpiedic degradarea acestor LP prin intermediul
receptorilor LDL, ceea ce determin circulaia mai ndelungat a lor n snge,
face posibil modificarea LP (a) i ptrunderea lor n celule prin endocitoz
nereglat.
- Apo (a) intervin n mecanismele coagulrii, i anume concureaz cu
plasminogenul pentru locurile de fixare la fibrin, astfel diminueaz fibrinoliza.
- Apo (a) stimuleaz creterea celulelor musculare netede n intima aortei.

DISLIPOPROTEIDEMIILE (DLP)

Modificarea concentraiei lipidelor totale plasmatice, a uneia dintre fraciuni sau

alterarea raportului dintre diversele componente este denumit dislipidemie. Dac inem
seam c lipidele snt ncorporate n lipoproteine rezult c orice dislipidemie este o
dislipoproteidemie.
DLP sunt hiperlipoproteidemii (HLP) i hipolipoproteidemii. HLP constau n
creterea concentraiei fraciunilor normale LDL i HDL sau apariia i persistena n ser
a chilomicronilor i VLDL, lipoproteine care snt practic absente n serul recoltat
dimineaa dup o noapte de post. DLP snt clasificate n primare i secundare. DLP
primare (ereditare, familiale) snt datorate genelor care controleaz sinteza, transportul
sau utilizarea LP. Cele secundare snt consecina unor maladii ale organelor interne,
depind de gravitatea patologiei primare i pot fi nlturate prin tratarea ei. Ambele snt
clasificate de Asociaia European de ateroscleroz n hipercolesterolemii,
hipertrigliceridemii i hiperlipidemii mixte sau combinate.
HLP primare sunt clasificate dup Friederickson n funcie de aspectul fenotipic,
dup aspectul serului, metodele de separare a lipoproteinelor i examenul biochimic n
ase tipuri, I-VI, tipul II avnd dou variante IIa i IIb.

Tabelul 4: Clasificarea principalelor tipuri de HLP dup Friederickson

Tipul Lipoproteina caracteristica Corespondena n clasificarea

HLP actual
I Chilomicronii Hipertrigliceridemie
II a LDL Hipercolesterolemie
II b LDL i VLDL Hiperlipidemie mixt
III IDL Hiperlipidemie mixt
IV VLDL Hipertrigliceridemie
V VLDL i chilomicronii Hipertrigliceridemie
VI HDL Hipercolesterolemie
 Hiperlipoproteidemia de tip I:

(hiperchilomicronemie familial, hipertrigliceridemie exogen major)

Afeciunea este determinat de deficiena genetic de LP sau de activatorul su,

apo C II. Scderea secundar a degradrii chilomicronilor determin acumularea n
plasm, la peste 12 ore dup un prnz bogat n lipide.

Tabloul clinic:
- crize repetate de pancreatit acut, deoarece chilomicronii snt degradai
nespecific de lipaza pancreatic; liza incomplet a TG i FL elibereaz acizi
grai i lizolecetin, capabili s determine leziuni ale endoteliului vaselor
pancreatice i s iniieze autodistrugerea pancreasului;
- hepatosplenomegalia prin acumularea de chilomicroni n sistemul fagocitelor
mononucleate din aceste organe;
- xantoame multiple, eruptive i xantelasme prin acumularea de chilomicroni n
histiocite;
- lipemia retinalis la examenul oftalmoscopic; se refer la aspectul palid al
vaselor din retin, determinat de aspectul cremos al sngelui, cnd TG depesc
2000 mg/dl.
Cu toate c are loc creterea TG, afeciunea nu este nsoit de ateroscleroz
precoce.

Diagnosticul de laborator:
- testul chilomicronilor este pozitiv serul rcit la 4 oC formeaz n eprubet un
supranatant cremos i infranatant clar;
- creterea nivelului TG (4000-10 000 mg/dl), nivelul colesterolului fiind normal;
- n unele cazuri este mrit fracia VLDL;
- activitatea LPL serice nu crete dup injectarea de heparin (LPL este activat
natural de ctre lanurile de heparan-sulfat ancorate pe celulele endoteliale);
- electroforeza apoproteinelor difereniaz cele dou tipuri genetice (scderea
LPL sau scderea apo C II), evideniind un nivel normal, respectiv sczut de
apo c II).

Hiperlipoproteidemia de tip II a:

(hiper--lipoproteidemie, hipercolesterolemie familial)

Este o afeciune transmis autosomal dominant determinat de mutaii ale genei ce

codific receptorul pentru LDL. Exist cel puin 150 de mutaii alelice
grupate n 3 clase:
- receptor negativ produsul genei este nefuncional;
- receptor defectiv produsul genei are o activitate de 1/10 din cea normal;
 - defect de internalizare receptorul leag normal LDL dar este incapabil s
asigure transportul su n interiorul celulei.

HLP II a poate fi determinat i de deficitul familial de apo B 100.

Scderea activitii receptorului LDL are 2 consecine:
1. blocarea catabolismului LDL;
2. creterea sintezei endogene de colesterol, prin anularea mecanismului de feed-
back negativ asupra sintezei celulare de Col.

Nivelul de LDL plasmatic crete la persoanele homozigote de 6-8 ori comparativ cu

valoarea normal, proporional cu deficiena receptorilor LDL. Creterea nivelului de
LDL are urmtoarele consecine:
- acumularea Col n histiocite cu formarea de xantoame;
- penetrarea LDL n peretele arterial i ncorporarea sa n celulele spumoase;
- modificarea oxidativ a LDL; LDL-oxidate au potenial citotoxic pentru
celulele endoteliale vasculare, LDL fiind considerat astfel o particul
aterogen.
Tabloul clinic:
- manifestri de ateroscleorz coronarian aprute n decada a 3-4 de via;
- xantoame tendinoase (cot, genunchi, tendonul lui Achile), xantelasme sau arc
corneean, datorit depunerii de Col n cornee.

Diagnosticul de laborator:
- aspectul macroscopic al serului este clar;
- electroforeza evideniaz fenotipul IIa, cu intensificarea benzii ;
- creterea colesterolemiei cu un nivel normal de TG;
- numr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe limfocite n
cultur;
- evidenierea direct a defectului genetic n reacia de polimerizare n lan
(polimeraze chain reaction).
10% din heterozigoi prezint o cretere concomitent a TG i VLDL, realiznd
fenotipul IIb.

Hiperlipoproteidemia de tip II b

Este caracterizat fenotipic prin creterea LDL i VLDL. Este ntlnit n cadrul:
- hipercolesterolemiei familiale;
- dis--lipoproteinemiei;
- hiperlipidemiei familiale combinate.

Tabloul clinic:
este alctuit din simptomatologia clinic a tipurilor genetice amintite.
 Diagnosticul de laborator:
- ser opalescent difuz;
- nivele crescute de Col i Tg;
- electroforeza: benzile pre- i snt intense dar distincte.
-

Hiperlipoproteidemia de tip III

(dis--lipoproteinemie familial, HLP cu band lrgit,
hiperlipidemie remnant)
Afeciunea rezult din acumularea n plasm a particulelor rezultate din
catabolismul parial al VLDL (IDL) i al chilomicronilor (rest-chilo).
Defectul biochimic al bolii este apariia izoformei apo E2 cu afinitate micorat
fa de apo-B,E- i apo E-receptori, ca rezultat are loc dereglarea catabolismului VLDL
i al chilomicronilor.
Tabloul clinic:
- se manifest atunci cnd este nsoit de diabet zaharat, hipotireoz i alte
anomalii metabolice, care favorizeaz secreia lipoproteinelor bogate n TG sau
micoreaz expresia receptorilor participani n catabolismul particulelor
remnante;
- xantoame cutanate;
- ateroscleroz precoce coronarian, pe arterele carotide, aorta abdominal i
arterele periferice;
- risc crescut pentru accidente vasculare cerebrale i coronariene.

Diagnosticul de laborator:
- ser opalescent;
- electroforez: prezena unei benzii largi (datorit formrii unei lipoproteine
anormale cu proprieti comune LDL i VLDL (-VLDL), mbogite cu
colesterol i apo E), din poziia pre- pn n poziia ;
- nivel crescut de TG i Col.

Hiperlipoproteidemia de tip IV
(hipertrigliceridemie familial endogen, hiper-pre--lipoproteidemie)

Nu este cunoscut anomalia genetic, dar se presupune ca mecanism de producere

scderea catabolismului VLDL.
 Tabloul clinic:
- asociere cu diabet zaharat, obezitate, HTA, hiperinsulinism, hiperuricemie;
- leziuni ale arterelor periferice i coronariene (dar ateroscleroza se manifest
lent);
- xantoame n cazurile cu trigliceridemie pronunat;
- pancreatit;
- exacerbarea hipertrigliceridemiei n prezena unor factori precipitani:
hiperglicemie, consum de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale.

Diagnosticul de laborator:
- ser opalescent difuz;
- nivel crescut de trigliceride;
- band pre- intens;
- HDL snt micorate (datorit diminurii lipoproteidlipazei sau accelerrii
catabolismului apo A-I i apo A-II cauzat de hipertrigliceridemie).

Hiperlipoproteidemia de tip V
(hipergliceridemie major endo- i exogen, mixt,
hiperpre--lipoproteidemie cu hiperchilomicronemie)

Defectul genetic nu este cunoscut.

Acest aspect fenotipic poate fi un stadiu evolutiv al hipertrigliceridemiei familiale.
n aceast HLP trigliceridemia este crescut att pe seam chilomicronilor ct i pe
seam VLDL. Lipidemia crete dup mese bogate n lipide i/sau glucide.
Manifestrile apar la vrsta adult dureri abdominale, xantoame eruptive,
hepatosplenomegalie, risc crescut pentru boli vasculare aterosclerotice.

Hiperlipoproteidemia de tip VI (hiperalfalipoproteidemie)

Cauza apariiei HPL de tip VI poate fi activarea sintezei apo AI sau deficiena
ereditar a CEPT.
Este asociat cu creterea uoar a longevitii i protecie anti ATS.

Diagnosticul de laborator:
- sporirea HDL;
- hipercolesterolemie moderat;
- diminuarea Col VLDL i LDL.
 INVESTIGAREA MODIFICRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

Dislipoproteidemiile reprezint cel mai important factor de cretere a riscului

cardiovascular i de mortalitate.
Pentru diagnosticarea DLP snt necesare urmtoarele teste:
- teste screening
- teste analitice
- teste speciale

I. TESTE SCREENING

Pentru a stabili dac un pacient are sau nu o tulburare a metabolismului lipidic ntr-
o prima etap snt necesare urmtoarele trei determinri
1. Colesterolul total
2. Trigliceride
3. HDL-colesterol
Aceste teste snt indicate pentru:
- pacienii cu factori de risc pentru ATS (hipertensiune, obezitate, diabet zaharat)
- rudele de gradul I ale pacienilor cu boli cardiovasculare
- pacienii cu xantoame sau arc corneean

Determinarea colesterolului total

Determinarea colesterolului total se realizeaz prin metode enzimatice i
colorimetrice
Nivelele medii de colesterol plasmatic la aduli snt de 1,8-2,0 g/l. Valorile maxime
ale colesterolului total pot fi calculate dup formula:
2 g/l + vrsta n decenii
Hipercolesterolemia se ntlnete n boli ereditare (hipercolesterolemia ereditar)
sau dobndite (obezitate, sindrom nefrotic, ATS, hipotiroidie, icter obstructiv)
Hipocolesterolemia poate fi ereditar (a-beta-lipoproteidemia, an-alfa-
lipoproteidemia) sau poate fi asociat tireotoxicozei, malabsorbiei intestinale,
disglobulinemii, insuficienei hepatocelulare, neoplaziilor (mai frecvent n cancerul de
colon).
Determinarea trigliceridelor
Cele mai precise metode snt cele enzimatice. n practic se folosesc mai ales
metodele colorimetrice.
Valorile normale snt 0,4-1,5 g/l, prezentnd variaii n funcie de vrst, sex, tipul
de alimentaie, eforturi fizice.
Hipertrigliceridemie se ntlnesc n HLP eseniale (tip II b, IV i V) sau secundar
n DZ, consum crescut de grsimi, alcool sau glucide, n insuficiena renal, utilizarea
de corticosteroizi sau estrogeni.
 Determinarea HDL-colesterolului
Dozarea HDL-colesterolului se face prin precipitarea VLDL i LDL cu cationi
bivaleni.
Valorile normale:
Brbai 0,35 0,75 g/l
Femei 0,45 0,85 g/l
Importana dozrii HDL-col este legat de rolul su antiaterogenic (fracia HDL2),
nivelele sczute de HDL (sub 0,35 g/l) fiind asociate cu un risc crescut de ATS i boli
coronariene ischemice.
Nivele joase de HDL-col sunt prezente n afeciuni ereditare (an-alfa-
lipoproteidemia) i dobndite (obezitate, DZ, terapie cu progesteron, fumat,
sedentarism).
Nivele crescute de HDL-col pot avea o cauz ereditar (hiper-alfa-lipoproteinemie)
i sunt corelate cu o cretere a longevitii.

II. TESTE ANALITICE

Pentru precizarea tipului de DLP i pentru aprecierea riscului cardiovascular sunt

necesare urmtoarele determinri:

1. calcularea LDL-Col
2. inspecia aspectului plasmei
3. calculaia indicelui aterogen

Calcularea LDL-colesterolului
LDL-Col se calculeaz dup urmtoarea formul (Friedewald):

LDL-Col mmol/l = Col total HDL col 0,45 TG

LDL-Col g/l = Col total HDL col 0,2 TG

Formula nu mai este valabil dac TG > 4,5 mmol/l (4 g/l).

Valorile normale pentru LDL-Col snt sub 1,3 g/l (3,3 mmol/l). Dac valorile LDL-
Col snt 1,3-1,6 g/l (3,3-4 mmol/l), atunci riscul cardiovascular este crescut numai dac
exist un alt factor de risc asociat (fumat, HTA, DZ). Nivele de peste 1,6 g/l reprezint
un factor independent de risc pentru ATS.
Creterea LDL-Col apare n HLP ereditare (tip II a, II b) sau dobndite
(hipotiroidie, sindrom nefrotic, DZ).
Nivele sczute ale LDL-Col (sub 0,3 g/l) pot fi determinate de a-beta-
lipoproteinemia ereditar

Inspecia aspectului plasmei

Aspectul plasmei, dup ce aceasta a fost inut la + 4oC timp de 24 ore, furnizeaz
date referitoare la LP bogate n TG.
 Tabelul 5: Interpretarea aspectului plasmei

Clar TG < 2,5 g/l

Opalescent difuz TG > 5,0 g/l (aspect determinat de creterea VLDL
i/sau IDL)
Lactescent difuz TG>10,0 g/l (aspect determinat de creterea VLDL
i/sau IDL
Clar + supernatant lactescent TG>10,0 g/l (aspect datorat creterii chilomicronilor)
Opalescent difuz + TG >10,0 g/l (aspect datorat creterii VLDL i
supernatant lactescent chilomicronilor)

Chilomicronii n cantitate crescut formeaz n eprubet un supernatant sub form

de inel sau guler cremos (testul chilomicronilor pozitiv). VlDL sau IDL, care au
densitatea mai mare dect chilomicronii, cnd snt n cantitate mare, rmn dispersate
omogen n infranatant, care devin lactescent sau opalescent. LDL sau HDL n cantitate
crescut nu modific aspectul plasmei, deoarece conin o cantitate mare de proteine care
le asigur solubilizarea.
Calcularea indicelui aterogen
O metoda simpl de evaluarea a riscului aterogen este calcularea raportului:
Col total Col HDL
Col HDL
Valorile normale pentru acest indice snt 2,0-2,49, valorile de 2,5-4 reprezint risc
moderat cardiovascular, iar valorile mai mari de 4 reflect riscul nalt aterogen.
Un alt indice este raportul:
Colesterol total
HDL-colesterol
Valorile normale pentru acest indice snt sub 4.

III. TESTELE SPECIALE

1. separarea lipoproteinelor
- electroforez
- ultracentrifugare
2. determinarea apo A i apo B
3. determinarea LP(a)
4. teste de diagnostic utilizate doar n laboratoarele specializate
- fenotiparea apo E2 (la homozigoii E2)
- fenotiparea apo C II (n hiperchilomicronemie)
- testarea activitii LPL postheparin (n deficitul de LPL)
- testarea activitii receptorilor LDL (n hipercolesterolemia familial)
 Separarea LP
n plasma recoltat dup un post de 12 ore chilomicronii snt abseni
Concentraia VLDL 0,5 2 g/l;
LDL 2,0 3,0 g/l
HDL B: 1,7 3,5 g/l
F: 2,2 4,7 g/l

Determinarea apo A i apo B

Mai frecvent snt investigate apo B100, care se coreleaz cu Col aterogen din LDL
i apo A, care se coreleaz cu Col antiaterogen din HDL.
Valorialele normale snt pentru:
Apo B100 B: 0,7 1,6 g/l
F: 0,6 1,5 g/l
Apo A1 B: 1,15 1,9 g/l
F: 1,15 2,2 g/l
Pentru determinarea riscului aterogen se determin raportul
Apo AI
Apo B100
Valorile normale:
B: -1,4 i >
F: - 1,6 i >
Determinarea LP (a)
LP (a) reprezint o LP cu compoziia asemntoare cu cea a LDL. LP (a) conine
apo B100 i glicoproteina apo(a). Aceast LP are un important rol proaterogen dac
nivelele plasmatice depesc 0,3 g/l.
Dozarea LP(a) este necesar n special, la pacienii foarte tineri care prezint
complicaii ale ATS n absena oricrui factor de risc. n aceste situaii,
hiperlipoproteinemia(a) este de origine ereditar. Creterea LP(a) este observat de
asemenea n DZ.
 FARMACOTERAPIA HIPERLIPIDEMIILOR

Statinele: Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Sinivastatin

Mecanism de aciune:
- inhib HMG- CoA reductaza, deci sinteza colesterolului;
- crete sinteza receptorilor LDL, deci catabolizarea acestuia;
- unele statine scad procentul de LDL mici i dense, la care se adaug reducerea
oxidabilitii LDL i efecte favorabile pe sistemul de coagulare fibrinoliza prin
reducerea fibrinogenului, LP (a) i PAT I (plasminogen activator inhibitor).

Fibraii: Bezafibrat, Ciptofibrat, Fenofibrat, Gemifibrozil.

Mecanismul de aciune:
Acioneaz prin stimularea receptorilor nucleari larg rspindii n organism (PPAR
receptorul de activare a proliferrii peroxizomului). Prin aceti receptori se activeaz 3
gene majore cu rol n aterogenez, respectiv exprimarea.
1. genei lipoproteidlipazei
2. genei Apo A I i genei Apo A II
3. diminuarea genei apo C
- activeaz lipoproteidlipaza
- inhib HMG CoA reductaza
- stimuleaz catabolismul LDL i VLDL
- inhib lipoliza TG din adipocite
- scad concentraia n LDL mici i dense aterogene
- cresc HDL de volum crescut care au o aciune cardioprotectoare mai eficace
- reduc hiperlipemia postprandial
- scad fibrinogenul, avnd i efect antitrombogen

Rezinele: Colestiramina
- blocheaz circuitul enterohepatic al acizilor biliari;
- activeaz transformarea colesterolului n acizi biliari
- stimuleaz captarea LDL pe calea receptorilor LDL

Acidul nicotinic i derivai: Acipimox

- inhib eliberarea AG din adipocite
 - scade sinteza i secreia de VLDL
Uleiul de pete care conine acizi polinesaturai omega- 3 inhib sinteza i secreia de
VLDL.

Tabelul 6: Clasele i aciunea hipolipemiantelor

Modificri la %
clasa Col TG Col-LDL Col-HDL
Statine 20-45 5-30 25-60 3-15
Fibrai 5-20 30-50 10-25 10-25
Rezine 15-30 5-15 15-30 3-8
Acidul nicotinic 5-30 15-50 15-40 10-20

Aciunea hipocolesterolemiant a :
- statinelor este gradat astfel:
Fluvastatin < Lovastatin < Pravastatin < Simvastatin < Atorvastatin
- fibrailor este mai exprimat la fenofibrat i Ciprofibrat, care scad Col-LDL cu
24-31 %, fa de ceilali fibrai unde scderea colesterolului este mai puin
exprimat (de 5-15%). Aciunile fibrailor i statinelor snt complementare, ceea
ce justific asocierea lor. n ultimul timp se discut i rolul statinelor n scderea
TG i creterea Col-HDL.

Tabelul 7: Indicaii de utilizare a claselor hipolipemiante

Tipul de hiperlipidemie Prima alegere Alternativ

Hipercolesterolemie Statine Rezine, acid nicotinic, fibraii
Hiperlipidemie mixt Fibraii, statine Acid nicotinic
Hipertrigliceridemie fibraii Acid nicotinic, ulei de pete

n cazul hipercolesterolemiilor i hipertrigliceridemiilor indicaiile snt statine i

respectiv fibrai. n cazul hiperlipidemiilor mixte se vor prescrie statine cnd predomin
hipercolesterolemie i fibrai, cnd predomin creterea TG.
 Selecia medicaiei hipolipemiante se face n funcie de:
Forma de hiperlipidemie
Se vor lua n consideraie efectele lipidice vizibile, adc, aciunea
hipolipemiant, aa cum este descris n tabelul I, i invizibile, adc o serie de alte
efecte asupra factorilor aterogenezei, att din sectorul lipidic, ct i din cel nonlipidic.
Efectele invizibile se refer la:
1. scderea LDL mici i dense
2. reducerea hiperlipemiei postprandiale
3. creterea activitii fibrinolitice
4. reducerea trombogenezei
cost statine > fibrai >acipimox > rezine
tolerana: fibrai i statine > acipimox i colestiramin

Asocieri medicamentoase
Asocierea de medicamente din dou clase diferite are drept scop potenarea
efectului hipolipemiant i reducerea efectelor secundare, n special la formele rezistente.

Recomandari de asocieri medicamentoase:

Colestiramin + statine
Fibrai + statine
Asocierea statinelor cu fibraii crete riscul miopatiei, care ns diminuat n cazul
utilizrii de doze mici (fibratul se va administra dimineaa i statinele seara.
Biochimie medical. Mic tratat.

BIBLIOGRAFIE:
1. .., ..
. -, 1999.
2. LSI L. Biochimie medical. Chiinu, 2007.
3. DINU V., TRUTIA E., POPA-CRISTEA E., POPESCU A. Biochimie
medical. Mic tratat. Bucureti. 1996.
4. HNCU N., VEREIU I.A. Diabetul zaharat. Nutriia. Bolile metabolice.
Cluj-Napoca, editura NAIONAL, 1999.
5. PLECA-MANEA L., CUCUIANU M., CRSNIC I., BRUDAC I.
Biochimie clinic. Fundamentare fiziopatologic. Cluj-Napoca, editura
ARGONAUT, 2003.