Autor: Sef lucr. Dr.

Cosmina-Ioana Bondor

Curs 6 Tipuri de studii

11
 Rezumat
Studii observatioale:
Studiu caz-martor (p, OR)
Studiu de cohorta (p, RR, RA)
Studiu transversal (p, OR, RR, RA, prevalenta bolii, frecventa
expunerii)
 Obiective
Studii experimentale

3
 Studii experimentale
Trialuri clinice
Trialuri cu design paralel
Randomizat
Nerandomizat
Trialuri cu design secvential
Trialuri cu autocontrol
Trialuri cu design incrucisat
Trialuri cu grup control extern (inclusiv istorice)
Trialuri deschise
Trialuri cu design factorial
Trialul de superioritate, echivalen sau non-inferioritate
Trialuri cu design paralel (clasice)
 Evaluarea unei abordri / metode terapeutice
Se extrage un esantion aleator din populatie
Unii expusi la tratament grupul Experimental
Unii neexpusi la tratament grupul Control
Se urmareste in timp (prospectiv):
Sigurana subiectilor
Eficiena terapiei

6
 Exemple
Exemplul 1. Chirurgul i pune ntrebarea dac angioplastia coronarian i operaia
de bypass a arterei coronariene sunt la fel de eficiente n tratamentul anginei
pectorale.
Exemplul 2. O firm productoare de medicamente i pune ntrebarea dac
eritropoetina poate fi administrat n siguran la pacienii diabetici cu anemie
feripriv, i dac da, n ce doz?
Exemplul 3. Medicul curant i pune ntrebarea dac tratamentul hipertensiunii
arteriale (HTA) cu Valsartan este mai eficient dect tratamentul HTA cu Amlodipin,
la pacienii cu risc cardiovascular.
Exemplul 4. Asistentul medical i pune ntrebarea dac nfiinarea unui grup de
discuii de tip forum pe internet ar putea s aib efect n prevenia episoadelor hipo-
i hiperglicemice la pacienii cu diabet.

7
 Observatie
metoda experimental = singura capabil s demonstreze o
legtur de cauzalitate ntre tratamentul administrat i efectele
acestuia
In conditii controlate: variaza numai tratamentul. Toti ceilalti
factori care ar putea influenta rezultatul final trebuie controlati
Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata

Faza IV -
Farmaco-
Faza III vigilenta
esantion
Faza II mare
esantion
Faza I mic
evaluarea
Studiu in sigurantei Omologare
laborator
obtinerea autorizatiei
pt. punerea pe piata
 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
Etapa de laborator
Obtinerea substantei active
Cercetarea calitatilor acesteia
Studii experimentale preclinice pe:
culturi de celule
esuturi
animale
 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
Faza I. Evaluarea siguranei terapeutice
stabilirea dozelor maxime tolerabile
stabilirea efectelor adverse pe termen scurt
Se desfasoara pe un numr foarte mic de voluntari sntoi
(deobicei 3 per/doza)
 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
Faza II. Esantion mic (100 300 de subiecti)
Evaluarea tolerabilitii
Evaluarea eficacitii terapeutice
Subiecti bolnavi
Fara/cu grup de control
 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
Faza III. Esantion mare (300 3000 de subiecti bolnavi)
Evaluarea eficienei terapeutice
Evaluarea efectelor adverse
Eantion expus la tratament
randomizat de mari dimensiuni
reprezentativ
subieci bolnavi
Esantion expus la placebo sau la un alt tratament
Omologarea obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
Indeplinirea formalitatilor pentru obtinerea omologarii
 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
Faza IV. Farmacovigilenta
Evaluarea efectelor adverse pe termen lung
Evaluarea unor aplicaii terapeutice suplimentare
Se raporteaza toate cazurile de efecte adverse se schimba
prospectul medicamentului ca atare
 Trial clinic randomizat
Prezent recrutarea
Aparitia efectului sau a
pacientului in studiu
efectului advers

Timp

Expunere la
tratament dupa Follow-up evaluarea
randomizare pacientului

16
 Trial clinic randomizat
Se recruteaza aleator subiecti bolnavi
Randomizare repartitia aleatoare in:
grupul cu tratament
grupul cu placebo
Administrare tratament
Evaluare efecte adverse
Evaluare efecte terapeutice

17
 Trial clinic
Rezultat+
Subiecti experimentali
Rezultat-
Includerea
pacientilor Rezultat +
Subiecti de control Rezultat-

Prezent recrutarea Follow-up evaluarea

Timp pacientilor in studiu pacientului

Interventie
Greenberg RS. Retrospective studies. In: Encyclopedia of Statistical Science, Vol.8. Kotz S, Johnson NL editors. Wiley, 1988. 18
 Se extrage un esantion aleator din populatia studiata
Se imparte esantionul in doua grupuri: experiment/control
Se efectueaza interventia
Se urmaresc pacientii in timp (follow-up)
La follow-up se evalueaza efectul interventiei

19
 Caracteristicile studiului
Dupa obiectiv: studiu analitic
Dupa populatia cuprinsa in studiu: esantionare
Dupa durata:
Longitudinal
Prospectiv
Dupa domeniul de cercetare
Cercetarea unor factori terapeutici
Dupa modul de culegere:
esantion reprezentativ la momentul initial
expus-neexpus dupa randomizare

20
 Legiferare
Trialurile clinice au fost reglementate:
Codul Nuremberg,
Declaraia de la Helsinki,
Raportul Belmont,
Conferina internaional de armonizare a ghidurilor de practic clinic
Conferina de armonizare a cerinelor tehnice pentru nregistrarea
farmaceuticelor pentru uz uman
n Uniunea European trialurile sunt legiferate prin Regulation EU No
536/2014 privind trialurile clinice.
Agenie European pentru Medicin (EMA), se ocup de directivele i
ghidurile de realizare a trialurilor (http://www.ema.europa.eu/ema/).
 Legiferare
Protocolul experimentului se aprob de ctre o comisie de
etic (fie a rii respective, fie a instituiei de cercetare
respective).
Fiecare trial clinic este nscris ntr-o baz de date (EU Clinical
Trial Portal), atunci cnd este n stadiul de protocol.
 Trial controlat
Placebo tratamentul care are aceelai aspect, gust etc.
cu tratamentul cu substan activ, dar nu are substan
activ, nu intervine n cursul bolii respective.
Compararea cu placebo sau cu un alt tratament cunoscut
pn la data studiului = a controla studiul.
Trial controlat = compararea interveniei studiate cu o
intervenie nul sau cu o alt intervenie cunoscut.
 Efectul placebo / nocebo
efectul benefic care apare, numai pentru c subiectul crede c acest efect
trebuie s apar datorit unor cauze presupuse existente de ctre subiect,
dar care nu exist defapt.

Exemplu: Pacientul n secolul al XIX-lea

Lipragus - sugar pills
Obecalp - placebo
Efectul nocebo
opus efectului placebo,
un efect advers, dar care nu se datoreaz interveniei
Este etic sa tratam cu placebo numai dac nu exist nici un alt tratament
pentru afeciunea respectiv
 Eficienta tratamentului
Se consider c un tratament are efect dac efectul su este
statistic semnificativ mai mare dect efectul placebo.
 Comparabilitate
comparabilitatea grupurilor la momentul seleciei grupurile
nu difera la momentul initial (vorbim de caracteristicile care
influenteaza rezultatul urmarit)
Daca nu exista comparabilitate: diferenele constatate la
sfritul studiului se pot datora diferentelor initiale
 Randomizare
Pentru asigurarea comparabilitii grupurilor:
modul de alocare (mprire) n grupuri se face aleator
Randomizare = Procesul de mprire n grupuri
Cum?
folosind o aplicaie pe computer,
prin tragere la sori, etc.
mprire n raport de 1:1 (grupuri egale)
2:1 dac un grup este dublu numeros fa de cellalt, etc.
 Alocare mascat. Studiu orb / dublu orb.
Trial simplu orb pacientul nu stie ce tratament primeste
Alocarea n mod mascat, n care medicul curant / investigator /
evaluator nu cunoate tipul de tratament alocat subiectului
Trialul dublu orb trial simplu orb cu alocare mascata

Obs. Nu ntotdeauna se poate realiza studiul dublu orb sau simplu orb, dar acestea
sunt de preferat unui studiu deschis.
 Follow-up
Follow-up = monitorizarea pacienilor n timp
Monitorizarea subiecilor
Continu
Discontinu
Tratamentul poate fi ntrerupt din diverse cauze:
sigurana pacientului,
o apariie a efectului cutat mai rapid dect cea preconizat n protocol
Monitorizarea subiecilor
dou msurtori repetate
multiple msurtori repetate.
 Intenie de a trata
pacientul poate s treac de la placebo la tratament, datorit agravrii brute a strii
sale de sntate,
pacientul este pierdut din studiu,
nu este verificat compliana la tratament (nu toi pacienii iau tratamentele prescrise).
n toate aceste cazuri, pacientul este analizat n lotul n care a fost alocat

Opus: sunt analizati numai pacienii care au date complete

Studiu de investigare - dac sunt analizai numai pacienii care au follow-up
complet.
Studiu practic - dac sunt analizai toi pacienii care au fost randomizai
conform inteniei de a trata
ntr-un studiu de investigare este susceptibil s cresc eroarea de tip I, pe cnd n
studiul practic este susceptibil s cresc eroarea de tip II.
 Eficien/eficaciate
Studiile de eficien, respectiv eficacitate sunt studii cu un
protocol ce se apropie de condiiile ideale.
Medicul administreaz tratamentul pacientului se asigur astfel
compliana la tratament,
Pacientul este sub monitorizare continu dac pacienii sunt
pierdui din studiu se tie exact motivul, etc.
Studiile n care design-ul nu este foarte strict i aseamn cu
ceea ce se ntmpl n practic.
 Analiza statistica
Analiza unui parametru cantitativ:
Efectul tratamentului = progresul = diferena dintre iniial i final = (delta, ).
Delta se compar ntre cei tratai i cei tratai cu placebo
Testul t pentru esantioane independente (sau un test neparametric analog)
Dac ntre cele dou medii comparate exist diferen semnificativ statistic, n
sensul ameliorrii, atunci tratamentul este considerat eficient/eficace.
Analiza unui parametru calitativ:
cut-off prestabilit de la care se consider tratamentul eficient, sau
variabila dihotomial: vindecat - da/nu
Testul Hi-patrat (sau Fisher exact pentru esantioane mici)
p<0,05 tratamentul este considerat eficient
Eficienta tratamentului cazul variabilei calitative
Efect+ Efect-
Tratament+ a b n Tratament+
Tratament- c d n Tratament-
n Efect+ n Efect- n

33
 Trial eficienta tratamentului
Se poate calcula
Rata evenimentului experimental (REE)
Rata evenimentului de control (REC)
Riscul relativ (RR)
Reducerea absolut a riscului (RAR)
Numrul necesar pentru a trata (NNT)

34
 Rata evenimentului experimental (REE) - Experimental Event Rate este frecvena relativ a
subiecilor din grupul experimental pentru care tratamentul a fost eficient i are formula:

=
+
Rata evenimentului de control (REC) - Control Event Rate este frecvena relativ a subiecilor
din grupul control pentru care tratamentul a fost eficient i are formula:

=
+

Riscul relativ (RR) Relative Risk este raportul ntre rata evenimentului experimental i rata
evenimentului de control i are formula:

=

35
 Reducerea absolut a riscului (RAR) Absolute Risk Reduction este
diferena absolut dintre rata evenimentului experimental i rata
evenimentului de control i are formula:
=
Numrul necesar pentru a trata (NNT) Number Needed to Treat
este numrul de pacieni care trebuie s fie tratai cu tratamentul
studiat pentru ca la 1 pacient s avem efect i are formula:
1
=

36
 Efecte adverse
Efect advers+ Efect advers-
Tratament+ a b n Tratament+
Tratament- c d n Tratament-
n Efect advers+ n Efect advers- n

37
 Trial efecte adverse
Se poate calcula
Riscul individual al celor expui (RIE)
Riscul individual al celor neexpui (RIN)
Riscul relativ (RR)
Reducerea absolut a riscului (RAR)
Numrul necesar pentru a produce vtmare fizic (NNH)

38
 Riscul individual al celor expui (RIE) - Experimental Event Rate este frecvena relativ a
subiecilor din grupul experimental pentru care au existat efecte adverse i are formula:

=
+
Riscul individual al celor neexpui (RIN) - Control Event Rate este frecvena relativ a
subiecilor din grupul control care au avut efecte adverse i are formula:

=
+

Riscul relativ (RR) Relative Risk este raportul ntre RIE i RIN i are formula:

=

 Diferenta de risc (RA) Risk Difference este diferena absolut
dintre RIE i RIN i are formula:
=
Numrul necesar pentru a produce vtmare fizic (NNH)
Number Needed to Harm este numrul de pacieni care
trebuie s fie tratai cu tratamentul studiat pentru ca la 1
pacient s apara efecte adverse i are formula:
1
=

 ! Pentru inferenta la populatie se vor calcula intervalele de
incredere

41
 Scenariu
Un medic stomatolog dorete s testeze eficiena unei noi paste
de dini n prevenia cariilor, comparativ cu o past de dini de
referin.
efect ateptat: lipsa unor noi carii dentare

42
 Scenariu
Rezultate: Din cei 200 de subiecti, 100 au folosit pasta
experimentala
Dintre acestia 80 nu au prezentat carii noi la follow-up
Dintre cei care au folosit pasta de dinti de referinta 40 nu au
prezentat carii noi la follow-up

43
 Tabelul de contingenta observat
Fara carii noi+ Cu carii noi-
Pasta de dinti 80 20 100
evaluata+
Pasta de dinti 40 60 100
control-
120 80 200

44
 REE=0,20 versus REC=0,25
80% dintre pacientii cu pasta de dinti testata nu au avut carii la
follow-up
40% dintre pacientii cu pasta de dinti control nu au avut carii la
follow-up 100%
80%
60%
40% Fara alergie
Cu alergie
20%
0%
Pastade dinti Pasta de dinti
experimentala control
45
 Testul Hi-patrat
Ipoteza nula (H0): Pasta de dinti experimentala si cea control nu
difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor contra
cariilor
Ipoteza alternativa (H1): Pasta de dinti experimentala si cea control
difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor contra
cariilor

p=0,00000001
P<0,05 respingem H0, acceptam H1: Pasta de dinti experimentala si
cea control difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor
contra cariilor
46
 RR riscul relativ

+ 0,80
= = = =2
0,45
+
RR>1 ne indica un factor de risc (aici protectie, deoarece
boala este uneveniment poziv: lipsa cariilor dentare).

47
 Intervalul de incredere de 95% pentru RR
RR=2 95%IC 1,30-2,80
Intervalul de confidenta de 95% indica prezenta unui factor
prognostic (valoarea 1 nu este in interval, RR in populatie nu
poate lua valoarea 1)
RR se gaseste in populatie in intervalul 1,30-2,80 cu o eroare
de 5%

48
 Reducerea absolut a riscului (RAR)/Numarul
necesar pentru a trata (NNT)

= = = 0,80 0,40 = 0,40
+ +
Adica RAR = 40%
NNT=1/RAR=1/0,40=2,5
Trebuie tratati 5 pacienti ca 2 sa nu faca carii datorita noii paste
de dinti (in comparatie cu pasta control)

49
 Interpretarea clinica
NNT (RR) ne indica o diferenta importanta intre pasta de
control si cea nou testata
Intervalul de incredere este ingust studiu precis
Nu ambele capete ale intervalului de incredere indica un factor
important (1,30-nu este foarte departe de 1), deci diferenta
intre cele doua paste de dinti este neclara

50
 Scenariu
Rezultate: Din cei 200 de subiecti, 100 au folosit pasta
experimentala
Dintre acestia 5 au prezentat alergii
Dintre cei care au folosit pasta de dinti de referinta 4 au
prezentat alergii

51
 Tabelul de contingenta observat
Alergie+ Alergie-
Pasta de dinti 5 95 100
evaluata+
Pasta de dinti 4 96 100
control-
9 191 200

52
 RIE=0,05 versus RIN=0,04
5% dintre pacientii cu pasta de dinti testata au avut alergie
4% dintre pacientii cu pasta de dinti control au avut alergie

100%
80%
60%
40% Fara alergie
Cu alergie
20%
0%
Pastade dinti Pasta de dinti
experimentala control
53
 Testul Hi-patrat
Ipoteza nula (H0): Pasta de dinti experimentala si cea control nu
difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea alergiei
Ipoteza alternativa (H1): Pasta de dinti experimentala si cea control
difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea alergiei

p=0,733
P>0,05 nu am reusit sa resoingem H0: Pasta de dinti experimentala
si cea control nu difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea
alergiei

54
 RR riscul relativ

+ 0,05
= = = = 1,25
0,04
+
RR>1 ne indica un factor de risc.

55
 Intervalul de incredere de 95% pentru RR
RR=1,25 95%IC 0,95-1,95
Intervalul de confidenta de 95% nu indica prezenta unui factor
prognostic (valoarea 1 este in interval, RR in populatie poate
lua valoarea 1)
RR se gaseste in populatie in intervalul 0,95-1,95 cu o eroare
de 5%

56
 RA riscul atribuabil

= = = 0,05 0,04 = 0,01
+ +
Adica RA = 1%
NNH=1/RA=1/0,01=100
Trebuie tratati 100 pacienti ca 1 sa faca alergie (in comparatie
cu pasta de dinti control)

57
 Interpretarea clinica
RA ne indica o diferenta de 1% intre pasta de dinti
experimentala si cea de referinta
Pentru a putea testa o diferenta atat de mica avem nevoie de
un esantion mult mai mare
Nu putem afirma nimic despre cum este in populatie diferenta
dintre pastele de dinti, aceasta diferenta ar putea sa fie chiar
inversa, in favoarea pastei de dinti testate

58
Multumesc !!!