Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
MANAGEMENTUL COAGULARII SI TERAPIA CU DERIVATE DE SANGE Prof Dr. Grigore Tinica, Dr. Barbieru Mihaela-Signed PDF
MANAGEMENTUL COAGULARII SI TERAPIA CU DERIVATE DE SANGE Prof Dr. Grigore Tinica, Dr. Barbieru Mihaela-Signed PDF
COAGULARII SI TERAPIA
CU DERIVATE DE SANGE
Prof. Dr. GrigoreTinica
dr. Barbieru Mihaela
1
CUPRINS
1. Hemostaza fiziologica...............................................................................................3
1.1 Hemostaza primara...................................................................................................3
1.2 Hemostaza secundara ( coagularea ).........................................................................5
1.3 Fibrinoliza...............................................................................................................11
2. Tulburari ale hemostazei.......................................................................................13
2.1 Diateze trombotice..................................................................................................13
2.2 Diateze hemoragice................................................................................................20
Teste biologice de explorare a hemostaze in cadrul sindroamelor
hemoragice....................................... ............................................................................21
Purpure vasculare................................................................................... ...............26
Purpure trombocitopenice..................................................................... ...............27
Trombocitopatii...................................................................................... ..............28
Coagulopatii............................................................................................ ..............30
3. Tratamentul anticoagulant............................................................................... ....36
3.1 Heparinele...............................................................................................................36
3.2 Antagonistii vitaminei K.........................................................................................44
4. Profilaxia antitrombotica in protezele valvulare............................................... 48
5. Tratamentul anticoagulant in protezele vasculare............................................ 50
6. Transfuzia................................................................................................................52
6.1 Grupe sanguine si antigeni specifici...................................................................... 52
6.2 Probe de compatibilitate....................................................................................... 53
6.3 Reactii adverse ale transfuziei................................................................................53
6.4 Conservarea produselor sanguine.......................................................................... 57
6.5 Sange si derivati.................................................................................................... 58
6.6 Alternative la transfuzia de sange allogen................................................ .............68
7. Anomalii ale hemostazei la pacientii cardiaci supusi interventiilor
chirurgicale cardiace.................................................................................................71
7.1 Screening-ul preoperator al hemostazei.................................................................71
7.2 Tulburari ale hemostazei dobandite intraoperator..................................................73
7.3 Profilaxia anomaliilor dobandite............................................................................81
8. Managementul hemoragiei post by-pass cardiopulmonar..................................84
8.1 Evaluarea functiei hemostatice...............................................................................84
8.2 Hemoragia datorata unei hemostaze chirurgicale inadecvate.................................86
8.3 Terapia suportiva....................................................................................................87
8.4 Tratamentul deficientelor hemostatice post by-pass...............................................88
Bibliografie..................................................................................................................91
2
HEMOSTAZA FIZIOLOGICA
I. Hemostaza primara
Are drept scop formarea trombusului alb , constituit in principal din plachete si
cateva fibre de fibrina care il consolideaza.
La aceasta etapa participa endoteliul vascular si plachetele.
1.Endoteliul vascular: este cel mai important constituient al peretelui vascular
; s-au pus in evidenta numerosi factori sintetizati in celulele endoteliale , cu diverse
actiuni:
●factori protrombotici: factorul tisular, factorul von Willebrand, inhibitorul
activatorului tisular al plasminogenului ( PAI 1 si PAI 2), factorul activator plachetar(
PAF), endotelinele, moleculele de adeziune (E-LAM1, YCAM1si 2, VCAM1),
fibronectina, colagenii;
●factori antitrombotici: proteina S, trombomodulina, heparina sulfat, antitrombina
III, activatorul plasminogenului tisular, urokinaza, EDRF,NO, prostaciclina ( PGI2);
●factori vasodilatatori: prostaciclina PGI2, oxidul nitric;
●factori vasoconstrictori: endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3).
In conditii fiziologice endoteliul vascular intact nu va reactiona cu trombocitele
sau cu alte componente sanguine. De asemenea , in conditii de flux sanguin normal nu
are loc depunerea de componenti sanguini la nivelul peretelui. Acest efect este datorat
actiunii insumate a mai multor factori, cu pondere variabila:
● incarcatura electrica similara a endoteliului si plachetelor sanguine va duce la
crearea unor forte de respingere;
● celula endoteliala intacta are capacitatea functionala ca in situatia stimularii sale
prin contactul cu urme de trombina sau trombocite activate sa produca substante
antitrombotice descries mai sus , care vor limita sau inhiba formarea agregatelor
plachetare;
● existenta ectonucleazei ( enzima fixata pe endoteliu )va transforma ADP-ul
eliberat din agregatele plachetare in AMPc care diminua-inhiba agregarea.
3
Cand endoteliul vascular este lezat , se produc modificari care vor conduce la
initierea aderarii si agregarii plachetare.
2. Plachetele ( trombocitele ): elemente figurate produse din citoplasma
megacariocitelor, au un diametru longitudinal de 2-4µ si un diametru transversal de
1µ; numarul de trombocite este de 150 000 - 300000/mmc; timpul de supravietuire de
7-11 zile. Nu prezinta nucleu. Membrana celulara se prelungeste intracitoplasmatic
printr-un sistem canalicular deschis. In citoplasma se mai gasesc microtubule si
formatiuni fibrilare cu rol de citoschelet , precum si trei tipuri de granule:
- granule alfa: contin factorul von Willebrand, factorul 4 plachetar, PDGF;
- granule dense:contin calciu, adenine nucleotide, serotonina;
-granule lizozomale:contin hidrolaze acide.
La exterior prezinta un invelis de mucopolizaharide cu rol in adezivitatea
plachetara si absorbtia fibrinogenului si a factorului VIII.
Membrana este constituita din glicoproteine , fosfolipide si colesterol.
Glicoproteinele au un rol esential structural si functional. Unele dintre ele , foarte
bogate in acid sialic, poarta sarcini negative cu rol de respingere intre celule, altele au
rol de receptor. Cele mai importante sunt complexele Ib-IX si IIb- IIIa.
complexul Ib-IX- complex transmembranar cu rol de receptor pentru trombina si
factorul von Willebrand, in adezivitatea plachetara;
complexul IIb-IIIa-apartine familiei integrinelor; in timpul activarii, complexul isi
modifica conformatia si devine receptor pentru fibrinogen (esential in agregabilitatea
plachetara), pentru calciu, factorul von Willebrand.
4
In plus, trombocitele activate sintetizeaza prostaglandine si tromboxan A2
pornind de la acidul arahidonic .Toate substantele eliberate au rolul de a atrage alte
plachete in focar, de a le activa , de a determina agregarea trombocitara si favoriza
coagularea.
Produsii trombocitari importanti eliberati prin fenomenul de excretie sunt:
factorul 3 trombocitar- reprezentat de fosfolipidele acide din membrana
trombocitara care sunt expuse la suprafata membranei constituind substratul de
contact si fixare pentru diversi factori ai coagularii, etapa esentiala in coagulare;
factorul 4 trombocitar-numit si factorul antiheparinic trombocitar;
factorul 5 trombocitar- sau fibrinogenul trombocitar cu sensibilitate mai scazuta la
trombina fata de cel plasmatic;
antiplasmina- identica cu cea plasmatica , are rolul de protectie a fibrinei proaspat
formate;
factorul stabilizator al fibrinei- cu rol in transformarea fibrinei in forma sa
insolubila.
d) agregarea trombocitara -reprezinta proprietatea acestora de a se uni intre ele .
Inductorii agregarii (ADP, serotonina, tromboxanul A2, PAF, trombina) provoaca
modificari membranare, ce duc la gruparea complexelor IIb-IIIa cu modificarea lor
conformationala ce permite fixarea fibrinogenului si calciu. In acelasi timp factorii
coagularii se fixeaza la suprafata trombocitelor declansand urmatoarea etapa.
Rezulta astfel trombusul alb care creste in volum prin atragerea si activarea altor
trombocite circulante. Tot acest proces se afla sub control care limiteaza cresterea
acestuia. Astfel plasma degradeaza ADP, inhiba trombina prin antitrombine ,
degradeaza PAF, iar celulele endoteliale degradeza ADP, fixeaza si inactiveaza
trombina , sintetizeaza prostaciclina si EDRF , ambele fiind vasodilatatoare puternice
si inhibitoare ale excretiei plachetare.
5
Factorul IV : calciu ionic , indispensabil tuturor etapelor coagularii.
Factorul V : proaccelerina ( precursorul accelerinei ), sintetizata in hepatocit
si megakariocit.
Factorul VI : accelerina ( factorul Va), proteina foarte labila, de origine
hepatica, fara activitate proteazica, stimuleaza activitatea proteazica a factorului Xa,
ducand la accelerarea transformarii protrombinei in trombina.
Factorul VII : proconvertina , glicoproteina monomerica dependenta de
vitamina K.
Factorul VIII : globulina antihemofilica A, alcatuita din mai multe subunitati
distincte sintetizate in ficat, splina, rinichi, tesut limfoid; este prezent doar in plasma
proaspata.
Factorul IX : globulina antihemofilica B sau factorul Cristmas este o
glicoproteina de origine hepatica prezenta in plasma sub forma inactiva; este activata
de F XIa ; dupa activare intervine ca proteaza in prima etapa a coagularii.
Factorul X : factorul Stuart-Prower , glicoproteina de origine hepatica (
sinteza dependenta de vitamina K).
Factorul XI : globulina antihemofilica C ( factorul Rosenthal ).
Factorul XII : factorul Hageman – de contact.
Factorul XIII : factor stabilizator al fibrinei .
Factorul von Willebrand : proteina transportoare a factorului VIII.
Proteina C si Proteina S – sintetizate in hepatocit , dependente de vit K.
Prekalicreina – gamaglobulina monomerica sintetizata in ficat.
Kininogenul cu masa moleculara mare (HMWK) alfaglobulina monomerica
sintetizata in ficat.
Trombomodulina sintetizata in celula endoteliala , exprimata pe suprafata
acesteia , rol de receptor pentru trombina.
Antitrombina III sintetizata in hepatocit, formeaza complexe cu haparina.
6
Coagularea se desfasoara in patru etape :
formarea complexului protrombinazic;
formarea trombinei din protrombina sub actiunea complexului protrombinazic;
formarea fibrinei din fibrinogen sub actiunea trombinei;
consolidarea retelei de fibrina sub actiunea factorului XIII.
Reactiile implicate pot fi realizate prin factori cuprinsi exclusiv in plasma (
calea intrinseca ) sau cu participarea unor factori tisulari din afara sangelui (calea
extrinseca ).
Calea extrinseca denumita si “ calea factorului tisular “ , mult mai rapida,
este produsa de lezarea tesuturilor sau a vaselor, cu eliberarea locala de factor tisular.
Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII. Factorul VIIa initiaza calea comuna
prin activarea factorului V ( in prezenta calciului si a unui fosfolipid plachetar ).
Calea intrinseca se poate active pe doua cai :
prin factorul de contact ( factorul XII ): acesta se leaga la suprafetele incarcate negativ
ale peretelui vascular lezat si sub influena HMWK se transforma in factorul XII activ.
Factorul XIIa activeaza factorul XI, iar acesta activeaza factorul IX.
pe calea extrinseca , prin activarea factorului VII activand direct factorul IX.
Cele doua cai ( extriseca si intrinseca ) au acelasi rezultat final si anume :
activarea factorului X. Pe cale extrinseca factorul X este activat de factorul VIIa
impreuna cu factorul tisular in prezenta ionilor de calciu. Pe cale intrinseca factorul X
este activat de factorul IXa , impreuna cu factorul VIII, cu un fosfolopid plachetar si
de asemenea in prezenta ionilor de calciu.
Factorul Xa , in prezenta calciului, a unui fosfolipid plachetar si a factorului V,
transforma protrombina in trombina , iar trombina determina scindareaa moleculei de
fibrinogen in monomerii de fibrina . Monomerii de fibrina rezultati se leaga intre ei
non-covalen , formand un gel, apoi iau nastere legaturi covalente incrucisate printr-un
fenomen de transglutaminare catalizat de factorul XIIIa. Reteaua de fibrina ,
cuprinzand in ochiuri hematii si plachete , formeaza trombusul rosu , care se
consolideza prin sinereza si retractie.
7
8
9
Reglarea coagularii
Trebuie retinute cateva aspecte:
- activarea caii extrinseci conduce la formarea primelor urme de trombina ce
constituie elementul central al sistemului, deoarece prezinta un puternic efect de
autopotentare prin retroactivarea factorilor IX, VIII, V si in acelasi timp activeaza
plachetele ;
- in vivo activarea caii intrinseci nu implica factorii de contact ;
- legarea factorilor dependenti de vit K ( II, VII, IX, X ) de fosfolipide se face prin
intermediul ionilor de calciu , in timp ce cofactorii VIIIa , Va nu au nevoie de calciu;
- fosfolipidele anionice sunt oferite de membranele trombocitelor activate.
Procesul coagularii se afla, ca intregul proces de hemostaza, sub un control
strict la care participa reactii amplificatoare si inhibitorii pentru a-l mentine in limite
fiziologice.
Reactii de amplificare ( de tip feedback):
1.trombina si factorul Xa activeaza factorii VII, VIII si V;
2.XIIa activeaza prekalikreina in kalikreina ce activeaza la randul sau pe XII.
Reactii inhibitorii:
1.viteza fluxului sanguin care dilueaza si indeparteaza din focar factorii coagularii
care sunt activati;
2.trombina se fixeaza si se incorporeza in trombus , fiind sechestrata;
3.trombina este inactivate de trombomodulina din celulele endoteliele;
4.alfa-trombina isi autocatalizeaza transformarea in beta si gamma-trombina inactive;
5. trombina si Xa sunt inactivate la nivelul grupelor de heparan sulfat de pe celulele
endoteliale in prezenta antitrombinei III ( cel mai important inhibitor fiziologic al
trombinei );
6.inhibitorul caii factorului tisular formeaza un complex binar cu Xa, neutralizandu-
l,apoi formind un complex cuaternar cu factorul VIIa asociat cu factorul
tisular,inhibind astfel calea axtrinseca;
7. factorii Va si VIIIa sunt proteolizati de proteina C activata de trombina in prezenta
proteinei S si a fosfolipidelor membranare;
8. factorii activati sunt epurati de catre ficat.
Heparina este un mucopolizaharid produs de mastocitele perivasculare ca si de
cele circulante; este un anticoagulant complex ; prin potentarea ATIII impiedica
activarea protrombinei, inhiba activarea proteazica a trombinei, inhiba factorii IX, X,
XII.
10
III FIBRINOLIZA
11
O parte din acesti produsi de degradare ( PDF) au o actiune inhibitorie asupra
hemostazei prin diminuarea agregarii trombocitare si prin inhibarea formarii fibrinei
prin actiune distructiva asupra FV, F VII, F II.
Inhibitorii fibrinolizei sunt proteaze plasmatice capabile:
sa neutralizeze activatorii tisulari ai plasminogenului denumite colectiv PAI-
plasminogen activator inhibitors : PAI-1 este produs de endotelii si plachete , PAI-
2 este produs de granulocite , de monocite si de placenta. Ambele substante pot inhiba
t-PA si UK. Mai recent s-a descoperit PAI-3, a carui activitate este dependenta de
prezenta heparinei .
sa inhibe plasmina : α 2- antiplasmina , antitripsina, macroglobulina, inactivatorul
fractiunii C 1 a complementului , antitrombina III.
Polinucleare neutrofile
12
TULBURARILE HEMOSTAZEI
DIATEZELE TROMBOTICE
Trombozele reprezinta cea mai frecventa cauza de deces in SUA si alte tari
industrializate. Prezenta cazurilor fatale este de aproximativ patru ori mai mare decat a
neoplasmelor in faza terminala.
Trombozele pot fi arteriale sau venoase , urmate sau nu de accidente embolice
ceea ce creaza boala trombo-embolica.
Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt :
tromboze venoase profunde;
emboli pulmonere;
tromboze cerebro-vasculare;
atcuri ischemice tranzitorii;
tromboze coronariene;
tromboza vaselor retiniene.
Exista trei factori primari care conduc la formarea trombusului:
1. modificari in reologia singelui;
2. modificari in factorii activatori si inhibitori circulanti ai coagularii;
3. modificari la nivelul peretelui vascular.
Scurt rapel fiziopatologic
Trombina este enzima cheie care mentine echilibrul intre hemostaza normala si
mecanismele inhibitorii ce limiteaza formarea si extensia trombusului.
Trombina eliberata in circulatie este diluata in fluxul sanguine si este mentinuta
la o concentratie sub pragul critic prin mai multe mecanisme inhibitorii:
antitrombina III ( AT-III):este o alfa -2-globulina sintetizata in ficat si celulele
endoteliale; are rolul de a inhiba proteazele coagularii ca : trombina, Xa, IXa, XIIa si
kalikreina prin formarea de complexe inactive enzime-inhibitor.Neutralizarea
13
proteazelor apare interactiunea heparinei cu AT-III realizand un complex care se va
cupla cu proteaza, fie prin formarea initiala a unui complex heparina-proteaza care se
va uni apoi cu AT-III. In prezenta heparinei tinta preferentiala a AT-III este trombina ,
urmata de Xa. Concentratia plasmatica este de 150 microg/ml. scaderi moderate ale
concentratiei AT pot antrena tromboze +/- emboli.
Cofactorul II al heparinei ( HC-II) – este o glicoproteina cu greutate moleculara de
64.000 daltoni; are capacitatea de a inhiba trombina prin formarea unui complex
echimolecular cu aceasta . HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar
sic ea asupra trombocitelor ( agregare, eliberare de granule). Actiunea inhibitory este
potentate de heparina , heparinele cu afinitate scazuta pentru AT-III, dermatin sulfat,
dextran sulfat si a;te polizaharide sulfatate. HC-II nu poate inhiba factorii Xa, IXa,
XIa sau plasmina dar poate inhiba chemotripsina.
Sistemul proteina C (PC) si proteina S (PS)- ambele sintetizate in ficat , dependente
de vitamina K .
PC circula in plasma sub forma inactiva si este activate de catre trombina fixata
pe un receptor de la suprafata endoteliului vascular( trombomodulina). Sub aceasta
forma trombina devenita activator al unui system anticoagulant , isi pierde propietatile
procoagulante. Proteina C activata interactioneaza cu substratele sale , Va si VIIIa
dupa fixarea pe un fosfolipid membranar si in prezenta PS si V. PS reprezinta un
cofactor pentru actiunile proteinei C de inactivare a factorilor Va si VIIIa , de
accelerare a fibrinolizei. PS are si o activitate anticoagulanta independenta de PC prin
inhibarea directa a complexelor enzimatice procoagulante . PS circula liber ( 40%) si
fixat la o proteina din sistemul complement. Numai forma libera asigura activitatea
anticoagulanta.
Factorii de risc in tromboza arteriala:
Obezitate;
sex masculin;
fumat excesiv;
HTA;
Diabet zaharat;
LDL colesterol;
Hipertrigliceridemie;
Antecedente familiale;
Policitemie vera;
Sindrom de hipervascozitate;
Sindrom de leucostaza;
Hipertrofie ventriculara stanga;
Contraceptive orale si estrogeni;
Lipoproteina A;
14
Deficite proteine sanguine;
Trombocitemie.
Factori de risc in tromboza venoasa:
contraceptie orala;
vene varicoase;
infecti;
traumatisme;
chirurgie generala;
chirurgie ortopedica;
anestezie generala;
sarcina;
neoplaziile;
imobilizare;
insuficienta cardiaca congestiva;
sindrom nefrotic;
deficite ale proteinelor sanguine;
trombocitemie;
boli inflamatorii digestive.
15
cantitativ ( tipul I, forma heterozigota cu reducerea cantitatii de AT-III , si forma
homozigota cu absenta AT-III) ;
functional ( tipul II , caracterizat prin nivele anormale ale AT-III antigen dar cu
activitate functionala diminuata).
16
- deficitele dobandite survin doar in cazul aparitiei activitatii sistemice a coagularii,
nu si locale , deci in CID
Aceste deficite reprezinta o cauza rara de tromboze , astfel incat diagnosticul
este unul de excludere.
3. Deficitul in proteina C
Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta cauza a 5-10% din cazurile de
hipercoagulabilitate. Se prezinta sub doua tipuri: tipul I ( cantitativ) si tipul II (
calitativ sau functional);
Deficitul dobandit apare in :
- CID ( consum);
- Hepatopatii severe( deficit de sinteza);
- Purpura trombotica trombocitopenica (hiperconsum);
- Sindromul hemolitic uremic ( hiperconsum).
Manifestari:
- Homozigotii decedeaza adesea in copilarie prin tromboze profunde;
- La heterozigoti boala debuteaza in adolescenta sau la adultul tanar cu
tromboze recurente venoase cu embolii pulmonare;
- Administrarea de anticoagulante orale antreneaza necroza cutanata.
Investigatii de laborator:
- Dozajul functional al proteinei C scazut;
- Dozajul imunologic al proteinei C scazut in deficitele cantitative si
normal in deficitele calitative
4. Deficitul in proteina S:
Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta peste 10% din cauza trombozelor
profunde la pacientii sub 45 ani. Au fost comunicate ambele tipuri de deficite ( tipul
I si tipul II).
Deficitul dobandit survine in :
- CID;
- Diabet zaharat;
- Hepatopatii cronice;
- Sindrom nefrotic;
- Trombocitemie esentiala;
- Sarcina;
- Contraceptie orala.
Manifestari:
- Pacientii homozigoti au manifestari precoce si severe de tipul purpurei
fulminans;
17
- Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/-
embolii pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai
rare;
- Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata.
Investigatii de laborator :- testele globale de hemostaza sunt normale;
- dozarea functioanala a proteinei S scazuta.
18
tromboze in sistemul arterial si/sau venos; sindromul se caracterizeaza prin prezenta
unor anticorpi circulanti care sunt orientati impotriva unor structuri care participa la
procesul hemostazei, interferand cu acesta si antrenand risc crescut pentru tromboze.
Anticorpii antifosfolipidici sunt de doua tipuri :
- anticorpi anticardiolipinici;
- anticoagulantul lupic.
Se descrie un sindrom antifosfolipidic primar ( la persoane aparent sanatoase)
si unul secundar ( la persoanele cu lES, alte boli autoimune, diverse infectii sau
dupa unele medicamente).
In sindromul antifosfolipidic lupic domina trombozele venoase , cele arteriale
fiind rare; in schimb in sindromul trombotic anticardiolipinic frecventa trombozelor
arteriale este mai mare ( coronare, artere periferice, retiniene, cerebrale) ca si a
manifestarilor cutanate si a avortului spontan.
19
DIATEZELE HEMORAGICE
20
- prezenta in antecedente a unor episoade hemoragice anormale;
- prezenta unor simptome sau semen suggestive pentru afectiuni care
asociaza ;anomalii ale hemostazei- hepatopatii, insuficienta renala ,
ccolagenoze, neoplazii;
- medicatia administrate anterior;
- prezenta de afectiuni hemoragice in antecedentele familiale;
- prezenta de sangerari prelungite din mai multe situ-suri concomitant
- sangerare prelungita la taierea cordonului ombilical ( sugestiv pentru
deficitul in factor XIII)
- sangerare prelungita la circumcizie ( sugestiv pentru hemofilie )
- epistaxis prelungit;
- menoragiile, mai ales in asociere cu alte manifestari hemoragice;
- sangerari abundente, prelungite din rani minore;
- aparitia de echimoze la traumatisme minore , la injectii intramusculare ;
- sangerari abundente si/sau prelungite dupa extractii dentare;
- sangerari abundente dupa interventii chirurgicale sau nastere pe cai
naturale;
- sangerari disproportionat de abundente dupa traumatisme accidentale.
21
4.Teste de functinalitate plachetara : studiul agregarii plachetare , a excretiei
granulelor dense, a consumuli de protrombina, adezivitatea trmbocitara,
determinarea retractiei cheagului;
5. Dozarea factorului von Willebrand : valori normale : > 60 %;
6. Dozarea fibrinogenului – valori normale : 160-400 mg %
Interpretare de date:
-valori scazute se intalnesc in cazul deficientelor cantitative si calitative
(disfibrinogenemii) ale fibrinogenului;
-valori crescute in reactii de faza acuta (inflamatii,infectii);
-heparina,paraproteinele si produsii de degradare ai fibrinei pot interfera cu analiza
de fibrinogen fuctional, rezultand valori fals scazute.
22
- terapie in doze crescute de anticoagulante de tip cumarinic;
- prezenta anticoagulantului lupic.
4. Timp de protrombina ( timp Quick )
- exploreaza calea extrinseca si calea comuna ( fibrinogen, F II, F V, F VII, F X ).
Valori normale : 10, 6 “- 12,2 “.
Valori crescute se pot gasi in :
- deficienta factorilor I, II, V, VII, X ( testul este cel mai sensibil la scaderi ale
factorului VII );
- orice stare patologica in care exista deficienta acestor factori;
- terapia cu anticoagulante de tip cumarinic;
- hipovitaminoze K;
- heparinoterapia in doze mari ;
- in unele cazuri de lupus cand exista anticoagulantul lupic, care cauzeaza de obicei
cresteri de APTT, ocazional anticoagulantul lupic poate lega protrombina provacand
cresteri ale TP.
INR– reprezinta raportul dintre timpul de protrombina al pacientului si timpul
de protrombina al laboratorului.
Valori normale : 0,9-1,2 .
5. Consumul de protrombina ( TCP )
- este timpul Quick realizat pe un ser in prezenta fibrinogenului la 4 ore de la
coagulare;
- in mod normal cogularea duce la consumul protrombinei cu cvasidisparitia sa din
ser, iar TQ realizat mai tarziu , este alungit, peste 25”;
- anomaliile pe calea intrinseca duc la scaderea consunului de protrombina cu
persistenta ei si scurtarea timpului Quick realizat dupa 4 ore de la coagulare;
- testul este alterat in caz de hemofilie ( A si B ), deficit de F XI, F XII, F X , F V,
trombocitopenii/ trombocitopatii.
6. Timp de trombina ( TT ) :
-exploreaza ultima faza a coagularii , cu exceptia factorului XIII ( factor stabilizant
al fibrinei );
- trombina este adaugata plasmei si se inregistreaza timpul pana la formarea
cheagului .
Valori normale : 15”-18”.
Valori prelungite :
-heparinoterapie;
-fibrinogen anormal ( cantitativ si calitativ );
-produsi de degradare ai fibrinei;
-prezenta anticoagulantului lupic.
7. Timpul de reptilaza
23
- se adauga reptilaza probei de plasma si astfel se inregistreaza timpul pana la
formarea cheagului.
Practicarea timpului de reptilaza prezinta interes pentru :
-punerea in evidenta a antitrombinelor;
-punerea in evidenta a actiunii antitrombinice a PDF ( este posibila urmarirea
aparitiei si a disparitiei PDF sub heparinoterapie chiar in timpul CID sau sub
tratamentul trombolitic);
- studierea disfibrinogenemiilor.
Valori normale : 20”- 30”.
Valori crescute :
-fibrinogen anormal;
-prezenta de antitrombine anormale ( PDF, mieloame ).
8. Solubilitatea cheagului
-cheagul rezultat din coagularea plasmei oxalatate prin recalcifiere este introdusa in
solutie de uree sau acid monocloracetic. In aceasta solutie, fibrina normala este
insolubila si cheagul se mentine peste 24 h. In cazul pacientilor cu deficit de F XIII ,
cheagul se dizolva complet in 2-3 ore si respectiv 15 min, in functie de solutia
utilizata.
B. Teste specifice:
Teste de dozare individuala a factorilor coagularii- rezultatele se interpreteaza in
contextul global al tulburarii de coagulare existente.
24
B. Teste specifice
1. Dozarea plasminogenului – se utilizeaza teste cromogene ( determina activitatea
plasminogenului ) sau imunologice ( determina cantitativ plasminogenul ).Se
elibereaza o culoare a carei intensitate este proportionala cu cantitatea de
plasminogen.
2. Dozarea activatorilor (t-PA) –se utilizeaza metode cromogene sau imunologice
; metoda cromogena este indirecta deoarece activatorii de masurat sunt cuplati cu
cantitati determinate de reactiv plasminogenic care este masurat prin sistemul
plasminogenic. Tehnica imunologica utilizeaza metoda ELISA cu anticorpi
monoclonali. Scaderea concentratiei este observata in boala tromboembolic asi in
infarstul de miocard.
3. Dozarea inhibitorilor plasmatici ai activatorilor (ai PAI-1) – sunt disponibile
cateva metode imunometrice ( cantitative ) si amidolidice ( calitative ) de apreciere a
acestor inhibitori .
Concentratia crescuta a inhibitorilor este evidentiata in boala tromboembolica si
infarctul de miocard, putand constitui un factor de risc.
C. Teste indirecte
1. Dozarea PDF serici –rezulta din degradarea fibrinei sau fibrinogenului.
Valori normale : < 10μg/ml .
Interpretarea rezultatelor :
-valori crescute in fibrinoliza primara si in scindarea cheagului de fibrina;
-pacientii cu disfibrinogenemii pot prezenta valori fals pozitive;
-pacientii care prezinta factor reumatoid – valori fals crescute.
2. Dozarea D-dimeri
-D-dimerii reprezinta complexe alcatuite din 2 fragmente D, care iau nastere din
degradarea cheagului de fibrina produs de plasmina;
-este un test utilizat in diagnosticul CID( este caracterizata prin activarea de
trombina si plasmina cu formarea cheagului urmata de liza acestuia );
-D-dimerii pot fi crescuti la pacientii cu tromboza venoasa sau embolie pulmonara
reflectand astfel o fibrinoliza patologica.
3. Dozarea fragmentelor D, E .
4. Dozarea complexelor plasmina – α 2 antiplasmina.
25
PURPURELE VASCULARE
Tipuri etiologice
26
PURPURE TROMBOCITOPENICE
27
Autosomal recesive : boala Fanconi, bernard- Soulier, amegacariocitoza.
Autosomal dominante : boala May-Hegglin;
Gonosomal recesiva ;sdr. Wiskott- Aldrich;
Alte trombopenii familiale.
2. Dobandite- primitive : aplazii medulare, dismielopoieza.
-secundare: toxice ( diuretice, saruri de aur, estrogeni, Biseptol,
intoxicatie alcoolica cauta ), infectii virale, invadarea maduvei ( leucemii
acute, limfoame, mielom, metastaze).
II. Trombocitopenii periferice
1.Prin exces de distrugere:
Mecanism autoimun - purpura trombopenica autoimuna idiopatica;
-purpure in boli autoimune ( LES );
-purpure in sdr. limfoproliferativ ( LLC ).
Mecanism imunoalergic medicamentos : fenilbutazona, aspirina, rifampicina,
heparine, sulfamide, chinidina;
Prin alloimunizare; incompatibilitate feto-materna, post-transfuzionala
Virale: HIV, CMV, rujeola, rubeola, hepatita virala.
2.Prin exces de consum:
Coagulare intravasculara diseminata;
Coagulare intravasculara localizata: hemangiom gigant, desectie de aorta;
Microangiopatii difuze: sdr. hemolitic –uremic, sdr. moscowitz
Septicemii, paludism;
Mecanica: proteze valvulare
3. Prin tulburare de repartitie:
Hemoragii masive;
Transfuzii masive de sange conservat (dilutie );
Hipersplenism.
TROMBOCITOPATII
28
fi reproduse de anticorpii antitrombocitari din cadrul unui sindrom disimun sau de
tratamente anti-agregante de tipul inhibitorilor GP IIb-IIIa. Nu exista tratament
specific. In cazul unor situatii cu risc traumatic si hemoragic se vor administra
transfuzii cu concentratat plachetar. Administrarea de desmopresina poate determina
scurtarea TS in anumite situatii.
Boala Bernard-Soulier – denumita si distrofia trombocitara hemoragica sau
sindromul trombocitelor gigante; se caracterizeaza prin alungirea timpului de
sangerare , trobocite de talie mare si cu anomalii morfologice si alterari ale timpului
de consum de protrombina.
Este o boala rara cu transmitere autosomal recesiva.
Este rezultatul unui deficit cantitativ sau unei anomalii calitative a
complexului GP Ib-IX-V( acesta este receptorul pentru fixarea factorului von
Willebrand; consecinta va fi alterarea adezivitatii plachetare, traducandu-se printr-un
sindrom hemoragic important; nu exista tratament specific; se poate recurge la
transfuzii plachetare, dar exista riscul alloimunizarii; administrarea de desmopresina
poate ameliora tranzitoriu timpul dee sangerare.
B.Trombocitopatii dobandite:
Boli autoimune : colagenoze, PTI ( purpura trombocitopenica idiopatica );
Boli mieloproliferative;
Gamapatiile monoclonale;
By-pass-ul cardiopulmonar : determina activarea si fragmentare trombocitara
prin antrenarea aderentei si agregarii la fibrina depusa in circuit, urmate apoi
de traumatism mecanic.
Uremia : la acesti pacienti se evidentiaza in circulatie acidul
quanidinosuccinic si acidul hidroxifenolic care inhiba functia factorului 3
palchetar; se asociaza si o alterare a metabolismului prostaglandinic, a
nucleotidelor trombocitare.
Hepatopatiile cronice – sunt adesea asociate cu o alterare semnificativa a
functiei trombocitare, manifesta clinic. Alaturi de trombocitopenia indusa de
hipersplenismul secundar se asociaza:
- adezivitate trombocitara redusa;
- agregabilitate indusa de ADP, adrenalina, trombina-anormala;
- scaderea disponibilitatii factorului 3 trombocitar;
- activarea primitiva a sistemului fibrinolitic cu cresterea PDF circulanti care
altereaza functiile trombocitare . Fragmentele D si e au o afinitate crescuta
pentru membrana trombocitelor, se fixeaza pe aceasta si interfera cu functiile
ei.
29
● Anomalii ale functiei trombocitare induse de medicamente –trei mecanisme par
a fi implicate:
- interactiunea medicamentelor cu membrana trombocitara sau cu receptori
membranari ( amitriptilina, imipramina, clorpromazina, isoproterenol,
propranolol, cefalotin, ampicilina, alcoolul)
- interactiunea cu caile de biosinteza a prostaglandinelor ( aspirina,
antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregante plachetare);
- interactiunea cu activitatea fosfodiesterazelor ( cafeina, dipiridamolul,
aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina, vinblastina, colchicina ).
COAGULOPATIILE
I. Coagulopatii ereditare
II. Coagulopatii dobandite
I. Coagulopatii ereditare:
● hemofiliile;
●alterari ereditare alefibrinogenului ( afibrinogenemia,hipofibrinogenemia,
disfibrinogenemia);
●deficit ereditar de protrombina, de factor V ( parahemofilie ), de factor
VII, FX, F XI ( hemofilie C ), F XII , de prekalikreina, de kininogen cu greutate
moleculara mare, FXIII.
30
Genele codante pentru cei doi factori se afla pe bratul lung al cromozomului X.
Mutatii sau deletii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau
calitative ale unuia din factori cu afectarea coagularii si cresterea riscului hemoragic.
Manifestarile clinice ale bolii sunt variabile in functie de severitatea bolii (
data de importanta deficitului in F VIII, F IX).
Clasificarea hemofiliilor in functie de concentratia factorilor VIII, IX:
- < 1% hemofilie severa – sangerare spontana;
- 1-5% hemofilie moderata – sangerare dupa trauma;
- 6-24% hemofilie usoara – sangerare dupa interventii chirurgicale sau
trauma majore;
- 25-49% - limita inferioara a normalului sau subnormal- foarte putin
probabil sa sangereze.
Investigatii paraclinice:
- teste de orientare: alungirea timpului de coagulare corectat dupa incubare cu
plasma proaspata; celelalte teste din bilantul coagularii sunt normale.
- teste de confirmare : masurarea concentratiei plasmatice a FVIII, respectiv IX.
Tratamentul curativ al hemofiliilor se va institui prompt, in primele 12 ore de
la instalarea manifestarilor hemoragice, altfel exista riscul instalarii sechelelor (
major dupa 48h).
Produse administrate pacientilor hemofilici :
● pentru hemofilia A :
- sange integral proaspat;
- plasma proaspata congelata;
- crioprecipitat congelat: - doza de incarcare: 20-40 U FVIII/Kgc;
- doza de intretinere : 10-20 U FVIII/Kgc.
31
mai complexe , implica mai multi factori ai coagularii , pot asocia trobocitopenie,
trombocitopatii, inhibitori ai coagularii, anomalii vasculare.
a). Defecte in sinteza factorilor coagularii:
1. deficit in sinteza factorilor dependenti de vitamina K:
- boala hemoragica a nou-nascutilor;
- sindroame colestatice intra sau extrahepatice;
- sindroame de malabsorbtie;
- deficit nutritional;
- administrarea de medicamente cu actiune de antagonisti ai vit K ( cumarinice,
indandione ), de alterare a florei intestinale ( antibiotice cu spectru larg,
sulfamide), chelatori lipide ( colestiramina ).
2 . boala hepatica : afectarea functiilor hepatice poate antrena alterari complexe
ale hemostazei:
- deficit in biosinteza factorilor coagularii si inhibitori
- sinteza de factori anormali, cu deficite functionale;
- deficit in procesul de clearance plasmatic al factorilor coagularii activati;
- accelerarea distructiei factorilor coagularii;
- trombocitopenie;
- trombocitopatie.
b). distructia sau consumul excesiv al factorilor coagularii- coagularea
intravasculara diseminata sau localizata;
c). prezenta de inhibitori patologici ai coagularii – prezenta de anticorpi
specifici anti-VIII, -IX, -X, -XIII,-VII, anti factor von Willebrand.
d).alte coagulopatii :
- dupa transfuzii masive;
- sangerari asociate cu circulatia extracorporeala – se datoreaza dilutiei
factorilor coagularii, neutralizarea incompleta a heparinei, distructie trombocitara
dobandita, trombocitopenie, activarea trombocitelor si factorilor pe suprafetele
artificiale.
- anomalii induse de medicamente: antibiotice ( altereaza flora intesstinala si
sinteza vit K), aspariginaza ( determina deficit de fibrinogen si alti factori ai
coagularii ), citostatice ( afecteaza fibrinoformarea ).
BOALA WILLEBRAND
32
granulele depozit din plachete si celulele endoteliale. Factorul von Willebrand are
doua roluri :
mediaza adeziunea plachetelor la locul de leziune vasculara ( in mod normal
factorul von Willebrand nu interactioneaza cu plachetele , dar in conditiile
lezarii peretelui vascular sufera o modificare conformationala prin
interactiunea cu colagenul denudat. Aceasta modificare conformationala a
factorului von Willebrand permite legarea de receptorul glicoproteic Gp Ib al
trombocitelor );
leaga si stabilizeaza factorul procoagulant VIII.
Boala von Willebrand poate fi clasificata in trei categorii principale :
Tipul1 se caracterizeaza prin scaderi partiale cantitative de factor von Willebrand si
factor VIII. In acest tip exista deficiente usoare , moderate de factor von Willebrand
( 20-50% din valorile normale ).
Tipul 2 se caracterizeaza prin anomalii calitative ale factorului von Willebrand.
Prezinta subtipuri : 2A, 2B, 2C, 2M, 2N.Cel mai frecvent este subtipul 2A care se
manifesta prin nivele plasmatice normale sau scazute ale factorului VIIIC si de
factor von Willebrand. In subtipul 2A se produce o degradare proteolitica in vivo a
factorului von Willebrand ( analiza multimerilor arata o scadere relativa a
complexelor multimerice cu greutate moleculara intermediara si mare )
In subtipul 2B factorul von Willebrand modificat este capabil de a se lega
spontan la receptorul Gp Ib in absenta contactului subendotelial.
In boala von Willebrand , cand factorul von Willebrand este scazut sau
anormal ( tipul 1,2A si 3), se observa o scadere a RIPA. In subtipul 2B factorul
anormal prezinta o afinitate crescuta pentru plachete.
Tipul 3 prezinta o deficienta cantitativa severa in care exista nivele foarte mici ale
factorului von Willebrand si ale factorului VIIIC, absenta de factor von Willebrand
din plachete si celule endoteliale, tulburari importante de coagulare . In acest caz nu
exista raspuns terapeutic favorabil la transfuzii sau la administrarea de DDAVP ( 1-
deamin-8-arginine vasopressin ).
DDAVP are ca mecanism de actiune eliberarea de factor von Willebrand si
factor VIII din celulele endoteliale rezultand o crestere de 3-5 ori a concentratiei
acestor factori.
Alte mijloace terapeutice :
concentrat de factor von Willebrand cu purificare inalta –reprezinta singura
modalitate terapeutica pentru pacientii care nu pot beneficia de tratamentul cu
DDAVP.
Concentrat de factor VIII- Willebrand –indicatia majora este tratamentul
curativ al hemoragiilor grave .
In absenta acestora se poate administra :
33
Crioprecipitat –se administreaza 1 unitate /10Kg o data sau de doua ori pe zi;
asigura FvW multimeric si FVIII; efectul sau dureaza 4 ore.
Plasma proaspat congelata –mai putin eficienta prin pierderea multimerilor
FvW cu greutate moleculara mare in timpul procesarii; aportul de F VIII este
ceva mai mare.
34
In ceea ce priveste datele de laborator nu exista un consens in privinta
diagnosticului pozitiv de CID. Este importanta interpretarea datelor de laborator
in contextul clinic si fiziopatologic respectiv.
Teste diagnostice pentru CID:
- APTT crescut;
- TP crescut;
- TT prelungit;
- Fibrinogen scazut;
- Trombocite in numar scazut;
- D-dimeri prezenti;
- PDF prezenti.
La aproximativ 50% din pacienti valorile APTT si TP sunt doar usor crescute .
Explicatia posibila pentru un CID cu valori normale sau usor crescute ale APTT si
TP este activarea globala , sistemica a tuturor factorilor de coagulare din circulatia
sanguina, fibrinogenoformarea fiind accelerata.
Fibrinogenul , fiind un reactant de faza acuta, poate exista un CID cu nivele
normale de fibrinogen.
Timpul de trombina poate fi normal ( cand exista fibrinogen normal ) sau
poate creste cand exista PDF si fibringenul este scazut. Frotiul periferic arata in
peste 90% din cazuri o scadere a numarului de trombocite in caz de CID, dar o
trombocitopenie franca este intalnita in numai 48% dintre cazuri. Consumul crescut
de trombocite si sechestrarea acestora in reteaua de fibrina determina scaderea
numarului de trombocite. Compensator se accelereaza trombocitogeneza medulara ,
in sangele periferic predominand elemente tinere cu durata scazuta de supravietuire.
Testele de functie plachetara: TS si testul de agregare sunt anormale in CID.
Analiza D-dimerilor are o sensibilitate de 85% si o specificitate de 97% pentru
predictia diagnosticului de CID. Combinand prezenta PDF cu prezenta D-dimerilor ,
sensibilitatea este de 100% si specificitatea de 97% pentru diagnosticul de CID.
Tratamentul CID trebuie individualizat si adaptat in functie de etiologia
sindromului , varsta pacientului, statusul hemodinamic, localizarea si severitatea
hemoragiilor si trombozelor.
Obiectivele si etapele tratamentului CID urmaresc:
- Tratarea si indepartarea procesului declansant ( tratarea afectiunii de baza);
- Oprirea procesului de coagulare intravasculara;
- Tratamentul substitutiv al factorilor deficitari prin consum sau distrugere;
- Inhibarea fibrinolizei reziduale;
- Tratamentul complicatiilor.
1. Oprirea procesului de coagulare intravasculara : este o etapa hotaratoare in
strategia terapeutica, tinand cont de faptul ca pimum movens este coagularea care
35
determina obstructia vasculara cu hipoxie si cu cel mai mare impact asupra
morbiditatii si mortalitatii.
Se administreaza heparina calcica in doze de 80-100 UI / Kg la 4-6 ore
interval , sau heparine fractionate in doze de 100-150 UI/Kg la 12-24 ore interval.
Mai recent au intrat in uz concentratele de ATIII singure sau in asociere cu
heparina.
Alte incercari au fost : asocierea de agenti antiplachetari , Hirudina recombinanta
, defibrotide.
2.Substituirea factorilor deficienti prin consum sau distrugere :
- Concentrate trombocitare ;
- Crioprecipitat; plasma proaspata;
- Concentrate de eritrocite spalate;
- Solutii macromoleculare; concentrate de AT III.
3. inhibarea fibrinolizei secundare:
- Acid epsilon amino caproic
- Acid tranexamic.
TRATAMENTUL ANTICOAGULANT
A. HEPARINELE
GENERALITATI
1. Heparina nefractionata
Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei
tromboembolice in 1936, dar abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine
demonstrata.
Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutate
moleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se
gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar pentru
obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc.
Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si
se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo.
Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si
peretelui vascular.
Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major la concentratii
obisnuite este potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor
coagularii activati ) prin cuplare. Activitatea AT III este mult accelerata de
36
cuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea conformatiei , crescandu-i
afinitatea opentru proteinele coagularii .
AT III inactiveaza lent si progresiv proteinele enzimatice cu functie de
serinesteraze care intervin in coagulare : trombina, factorii XIIa, XI a, VII a, X a,
plasmina, kalikreina.
F X a si trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivati in prezenta urmelor de
heparina.
Heparina mai exercita o inhibare spevcifica a trombinei prin legarea la
heparin-cofactor II ( creste rolul fiziologic al heparinei endogene si al
substantelor heparin-like ).
Actiunea endoteliala : este o actiune complexa , de refacere a suprafetei
endoteliale electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din
celulele endoteliale , precum si o activitate contrara efectelor factorului de
crestere trombocitar.
Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina,
previne adeziunea acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel
se combina cu prostaciclina ).
Alte proprietati : printre cele mai importante : inhibarea enzimelor lizozomale
din leucocite si generarii radicalilor liberi, imbunatatirea activitatii fagocitare a
monocitelor ceea ce conduce la eliminarea microagregatelor de fibrina,
prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina.
Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucurile
gastrice. Moleculara sa polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extra
celular ( nu strabate bariera placentara ).
Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5
U/ml; in cazul accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml.
Heparina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Timpul de
injumatatire este dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min, cu variatii
individuale de la 40-400 min.
Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare )
in 80% din cazuri, pe cale renala in 20%.
Monitorizarea tratamentului cu Heparina
Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT (
timpul de tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea
terapeutica a trombinei si factorilor Xa si Ixa.
Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizarea unui
aPTT in limite terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului
cu heparina . Limitele terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt
cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de valoarea de referinta a laboratorului. Pentru
un aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie normala de 31 sec) se considera
37
ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta
corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.
La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni
apreciabil peste 90 sec.
Alte teste , mai putin utilizate:
- timpul de coagulare Lee-White- de 2-3 ori valoarea de baza;
- timpul de recalcifiere Howell- de 2-2,5 ori valoarea bazala;
- timpul de trombina (TT) – de 2-3 ori valoarea de control.
38
Fata de heparina nefractionata , HGMM prezinta urmatoarele avantaje:
O biodisponibilitate superioara;
O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila
administrarea de doze standard sau fixe;
O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native;
O durata prelungita a efectului antitrombotic;
O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 prize zilnice;
O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la
intervale de zile sau saptamani;
Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute;
Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa;
Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau
absenta dupa administrarea cronica.
3. Heparinoizii de sinteza
`
Cuprind doua clase moleculare noi:
1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului- situs-ul din molecula
heparinica de recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate
anti-Xa intensa, disociata de cea anti-Iia care este mult mai slaba. Reprezentantul
principal este Fondaparinux (Arixtra).
2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa- antitrombinele:
Ximelagatran( Argatroban );
Hirudin ( Lepirudin );
INDICATII
1.Heparinele nefractionate:
Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii
pulmonare, in faza acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, in
ocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o hipocoagulabilitate
pentru limitarea extinderii trombozei;
Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor
extracorporeale: chirurgie cardiaca, hemodializa;
Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;
39
In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub
supravechere biologica si sub aport substitutiv de corectia deficitelor
hemostazei;
Indicatii mai recente:
Tramentul angorului instabil;
Adjuvant in chimioterapia antineoplazica;
Adjuvant al terapiei antiinflamatorii;
Agent modulator pentru factorii de crestere.
2. Heparinele cu greutate moleculara mica:
Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia
bolii venoase trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor
coronariene acute;
Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale si
ortopedice;
Tratamentul ocluziilor arteriale acute;
Tratamentul anginei instabile;
Tratamentul CIVD;
Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile
hematologice;
Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite;
Vasculopatiile asociate transplantului medular;
Vasculite;
Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si
chimioterapiei;
Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).
CONTRAINDICATII SI PRECAUTII
Varstnici;
Insuficienta renala;
Insuficienta hepatica;
HTA severa, dificil controlata;
Diteze hemoragice severe;
Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva;
Traumatism cranio-cerebral recent;
Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic;
Endocardita infectioasa;
40
Leziuni organice cu risc hemoragic crescut;
Anestezie peridurala;
Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare.
EFECTE SECUNDARE
1. Hemoragia
Este cea mai frecventa complicatie.
Riscul hemoragic depinde de trei variabile:
Doza zilnica de heparina;
Raspunsul individual al pacientului( un APPT de 2,5 ori mai mare
mareste riscul de 10 ori );
Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente
hemoragice, operatii recenta , traumatisme, AVC, HTA, maladie
hepatica sau renala ).
Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care
nu mai produce alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de
90 min).
Cand sangerarile persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza
heparina instantaneu ( 1 mg protamina neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de
protamina depinde de nivelul heparinei circulante si de particularitatea
momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa injectarea bolusului de 10 000 U,
sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare numai 50mg.
In cazul folosirii heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se
va lua in considerare ½ cantitatii primite in ultima ora : de exemplu daca
pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare 5 mg protamina.
Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni
producerea hipotensiunii arteriale.
2. Trombocitopenia
Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme:
- o forma precoce , cea mai frecventa , care se produce in ziua a treia de
la initierea tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de
nici o manifestare clinica;
- o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala ; se poate complica
cu tromboze arteriale si venoase.
Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici
pentru complexele de heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).
S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu situs prezent in
complexele PF4- heparin. S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene
41
create de interactiunea PF4 cu oricare dintre multele macromolecule continand o
zestre lineara de sarcini negative si nu la molecula de heparina insasi.
Anticorpii contra complexului heparina –PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce
primesc heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la
pacientii care nu au primit heparina se explica prin activitate plachetara endogena si
constituie un risc crescut de trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina.
Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse de heparina pot fi considerati ca
avand un potential de risc crescut.
Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza
probabil sub 1%.
In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite “sindromul trombilor albi”. Cele
mai afectate sunt arterele membrelor inferioare , carotide, cerebrale, coronariene si
venele femuro-poplitee.
Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea in
“sindromul trombilor albi”:
- trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc );
- excluderea altor cauze de trombopenie;
- prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din
agregate fibrino-plahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace
in eritrocite;
- normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei;
- teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive.
Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul
survine mai ales cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de
calea de administrare ( i.v.). Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt
incriminate in producerea trombocitopeniei heparina nefractionata, precum si
HGMM. Totusi , la acestea din urma numarul situsurilor antigenice pentru fixarea
complexului heparina- anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare mai mica.
Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in
aceste situatii aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie
mentionat insa ca incidenta acestor recidive diminua cu timpul.
Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu
cumarinice.
Alte optiuni terapeutice:
- Hirudin ( Lepirudin );
- Argatroban ( antitrombinic de sinteza );
- Medicatie trombolitica –se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc
evolutiv;
- Plasmafereza-are scopul de areduce incarcatura de anticorpi
antiheparina;
42
- Danaparoid ;
- Hirulog;
- Agenti antiplachetari- sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar
cifra trombocitara se redreseaza.
3. Rezistenta la heparina
Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a
observat de asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticoncepionalelor
orale, in coagulopatia de consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de
obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste situatii sunt necesare
doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III se
trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi
Kyberniu.
4. Ribound-ul la heparina
Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea
sangerari cu prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei
heparinei circulante, s-ar explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi
si reinytrarea in spatiul extracelular pee cale limfatica. Unele studii au evidentiat
ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura ce nivelul sanguin
al protaminei scade.
Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura
4-6 sau mai multe ore.
Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a
fost de 1, 6 mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de
protamina cardiovasculare si anticoagulante.
5. Alte complicatii :
Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;
Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara;
Osteoporoza;
Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie;
Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;
Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la
intreruperea tratamentului;
Alopecie- dupa tratamentele de lunga durata;
Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate
agrava riscul tromboembolic.
43
ANTAGONISTII VITAMINEI K
44
2. Biscumacetatul de etil ( Tromexan , Pelentan );
- este un derivat de cumarina cu actiune relativ rapida si de durata relativ
scurta ; se instaleaza in 18-24 ore si se mentine 36-48 ore.
- timpul de injumatatire este de 2-3,5 ore;
- potenta este comparativ mica;
- dozele recomndate sunt 0,6-1,2 g/zi in prima zi, 0,3-0,6 g/zi in a doua zi,
apoi 0,3-0,45 g/zi .
3. Warfarina ( Warfarin, Coumadin, Panwarfin):
- este un derivat de cumarina cu efect lent si de lunga durata, se instaleza in
37-60 ore si se mentine 5-7 zile;
- timp de injumatatire mediu este de 37 ore;
- dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi in primele zile, apoi intretinere cu
2-15 mg/zi;
4. Fenprocumona (Phenprocoumon, Falithrom, Liquamar, Marcumar):
- derivat de cumarina cu proprietati asemanatoare warfarinei, are efect lent
si prelungit, se
instaleaza in 48-72 ore si dureaza 8-10 zile;
- timpul de injumatatire este 2,7-7 zile;
- se recomanda in doza de 15-21 mg in prima zi , 9-12 mg in a doua zi ,
apoi intretinere cu 0,5-4 mg/zi.
5. Difenadiona ( Diphenadine, Depaxim):
-este un derivat indandionic cu actiune anticoagulanta foarte durabila
(scaderea timpului de protrombina poate persista 20 zile dupa oprirea tratamentului),
corespunzator unui timp de injumatatire de 2-3 saptamani;
- se administreaza in prima zi 20-30 mg, in a doua 10-15 mg, apoi 2,5-5
mg/zi.
45
pacientul numai pe AO. In functie de doza administrata initial, timpul necesar pentru
instalarea actiunii anticoagulante variaza intre 2 si 7 zile.
Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in practica variaza marcat in functie
de tesutul de origine si de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP
cu doua tromboplastine cu sensibilitate diferita poate da rezultate diferite. De
aici a aprut si necesitatea standardizarii TP in functie de tromboplastina utilizata.
Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de OMS in 1982 si afost denumit
International Normalized Ratio (INR).
INR-ul reprezinta raportul intre TQ bolnav si TQ martor ridicat la putere ISI
care este un indice de sensibilitate international definit pentru fiecare tromboplastina
prin raport cu o tromboplatina standard. Cu cat ISI este mai aproape de 1 cu atat
tromboplastina utilizata este mai sensibila si precizia rezultatelor este mai mare.
In perioada de incarcare cu AO, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o
saptamana; dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori
pe saptamana in primele doua saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare
pe luna. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc
medicamente noi care ar putea influneta eficienta anticoagularii.
46
Contraindicatiile tratamentului cu AVK:
1. absolute: - HTA severa;
- ulcer gastroduodenal;
- accident vascular cerebral
- hematom disecant de aorta;
- pericardita
- anomalii ale hemostazei.
2. relative: - varsta, context psihologic si socioeconomic, sarcina.
Interferente medicamentoase
Atentie la regimurile alimentare bogate in vitamina K (spanac, varza, oua)
regimuri care modifica absorbtia, metabolismul, sau catabolismul vitaminei K in
infectiile intestinale, afectiuni hepatice, stari febrile.
Medicamente care inhiba efectul AVK
impiedicarea absorbtiei intestinale: coestiramina;
cresterea metabolizarii: barbiturice, rifampicina, carbamazepina, etilism
cronic fara insuficienta hepatica;
mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat.
Medicamente care cresc efectul AVK
inhibarea metabolizarii AVK: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram,
metronidazol, biseptol, cimetidina, amiodarona;
cresterea efectului anticoagulant fara afectarea concentratiei plasmatice:
cefalosporinele de generatia a II-a si a III-a, clofibrat, heparina;
mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizanti, testosteronul,
Ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina,
fenitoina, propafenona, vitamina E.
Medicamente care potenteaza AVK prin efecte antiplachetare
Aspirina si celelalte AINS, ticlopidina, betalactaminele (moxalactam,
carbenicilina).
Reactii adverse
1. Hemoragiile – sunt complicatiile cele mai frecvente. Sangerarile sunt
frecvente la cei care folosesc asociat aspirina, au peste 65 de ani, au antecedente
hemoragice, disfunctii hepatice sau renale sau au anemie de cauza obscura in
momentul inceperii tretamentului. In cazul aparitiilor reactiilor adverse hemoragice,
prima masura este oprirea tratametului; daca sangerarea este severa poate fi necesara
administrarea orala sau subcutanata a vitaminei K si administrarea de plasma
proaspata sau congelata.
47
2. Necroza cutanata – este cea mai importanta reactie adversa nonhemoragica.
Ea poate aparea intre ziua a treia si a opta de la inceputul tratamentului si se
datoreste trombozei extensive a venelor si capilarelor subcutanate. Pacientii care
dezvolta aceasta reactie adversa pot avea deficite congenitale de anticoagulanti
fiziologici de tipul proteinei C sau S. tratamentul necrozei cutanate este dificil la
pacientii care au indicatii ferme de anticoagulare. Se poate incerca inlocuirea AVK
cu heparina s.c. sau administrarea concomitenta a heparinei si AO in doze mici
urmata de cresterea lent progresiva a dozelor de AO.
3.Efecte teratogene – administrarea AO in primele trei luni de sarcina
determina la 20-25% dintre feti malformatii congenitale complexe cunoscute sub
numele de “sindromul embriopatiei warfarinice” (anomalii faciale, atrofie optica,
anomalii digitale, calcificari ale epifizelor osoase si retard psihomotor). Daca
anticoagularea este necesara in timpul sarcinii heparina trebuie folosita in primul
trimestru; AO se pot introduce din luna a patra pana in luna a opta cu reluarea
heparinoterapiei in luna a noua, inaintea nasterii.
48
3. Factori dependenti de pacient
Pozitia si numarul valvelor: protezele in pozitie mitrala au risc crescut de
TES fata de protezele aortice; riscul cel mai mare il au protezele in pozitie
tricuspida; riscul TES creste cu cat numarul protezelor creste;
Momentul interventiei chirurgicale: tendinta actuala este ca interventia
chirurgicala sa se faca mai precoce in evolutia bolii;
Fibrilatie atriala paroxistica sau cronica;
Antecedente de TES;
Dilatarea AS peste 50-55 mm in prezenta ritmului sinusal;
Dispfuntie ventriculara stanga ( FE sub 30%).
49
2. Dupa 3 luni postoperator, in absenta factorilor de risc: doar aspirina 80 -
100 mg/zi
3. Dupa 3 luni postoperator, in prezenta factorilor de risc: anticoagulare orala
cu INR 2 -3 pentru valvele in pozitie aortica si INR 2,5 – 3,5 pentru valvele in
pozitie mitrala.
50
In reconstructia vasculara pe artere cu flux mare, rezistenta mica si
diamentru peste 6 mm (aortoiliaca, femurala, vase proximale brahiocefalice), ocluzia
trombotica este neobisnuita si patenta vasculara la 5-10 este prezenta la 80-90% din
cazuri. In astfel de cazuri tratamentul anticoagulant are indicatii numai initial si
medicatia antitrombotica se limiteaza la aspirirna 100-325 mg/zi sau eventual alt
antiplachetar/per os in cazul contraindicatiei aspirinei.
In reconstructia vasculara pe artere mici, cu flux scazut si diamentru mic,
pentr a mentine patenta vasculara este recomandata terapia antitrombotica (aspirina
325 mg/zi). In conditiile unui by-pass infrainghinal cu materiale protetice si
reconstructii protetice si reconstructii complexe este recomandat tratamentul
anticoagulant prelungit (per os) numai pentru cazurile cu risc mare de tromboza,
eventual asociind AC orale , doze mici (INR 1,5 – 2 ) cu aspirina (80 – 325 mg/zi)
combinatia ar oferi o protectie antitrombotica superioara. Durata tratamentului cu
AO poate fi de cateva luni sau chiar ani, daca grefonul arterial are risc inalt de
tromboza. O astfel de recomandare se bazeaza mai mult pe experienta unor chirurgi
vasculari decat pe studii clinice controlate.
S-a demonstrat ca heparina are, pe langa proprietatile antitrombotice si un
efect de inhibare a hiperplaziei miointimale produsa de o leziune endovasculara (in
curs de experimentare); aceasta constatare a sugerat ca administrarea de HMMG la
pacientii cu by-pass arterial la membrele inferioare ar fi benefica.
51
TRANSFUZIA
52
Probe de compatibilitate sanguina si de verificare in sistemul OAB si Rh :
Beth –Vincent - determina grupul sanguin in sistemul OAB, cauta
aglutinogenele A si B : ser hemotest + sange de cercetat;
Simonin : - cauta aglutininele α si β : hematii cunoscute din sistemul OAB +
plasma de cercetat ;
Jambreau la rece : - proba directa : sange donor + plasma primitor;
Jambreau la cald : aceeasi proba la 37°C;
Rh : sange de cercetat, cu martori Rh pozitiv si Rh negativ;
Beth- Vincent la flacon: verificarea flaconului care urmeaza sa fie transfuzat
( de obicei nu se face );
Rh la flacon : ( nu se face in mod frecvent ) ;
Beth-Vincent din degetul bolnavului : imediat inainte de instalarea
transfuziei – evita confuzia pacientului, cand exista pacienti cu acelasi nume;
Oelecker ( proba biologica ) : se transfuzeaza 20 ml din sangele de transfuzat
si se observa eventualele reactii cum ar : frison, eruptii cutanate , febra, dureri
lombare ; in cazul aparitiei acestor manifestari se opreste imediat transfuzia.
53
- se repeta testele de compatibilitate;
- evaluarea coagularii;
- testele Coombs direct si indirect;
- determinarea nivelelor de haptoglobina serica;
- determinarea nivelelor de hemoglobina serica libera;
- proba de urina trimisa la laborator pentru determinarea
hemoglobinuriei.
4. Reactii alergice
- sunt rare , dar sugereaza un deficit de Ig A al pacientului;
- cele mai multe reactii alergice sunt minore: eritem , papule, etc;
- in cazul reactiilor minore transfuzia poate fi continuata , dar se incetineste
temporar si se administreaza antihistaminice; uneori se utilizeaza antihistaminice
profilactic in cazul unei reactii alergice la sange in antecedente;
- in cazul reactiilor anafilactice, tratamentul este cel cunoscut : lichide ( cristaloide/
coloide ), adrenalina, steroizi.
54
complementului in plamani produce edem pulmonar necardiogen la 1-4 ore dupa
transfuzie;
- diagnosticul este greu de stabilit;
- tratamentul este empiric cu : steroizi si suport ventilator;
- de obicei starea pacientului se amelioreaza in decurs 48-96 ore si nu lasa sechele;
- pentru urmatoarele transfuzii se administreaza masa eritrocitara lipsita de leucocite.
55
6. Infectii
- tot sangele este testat pentru anticorpi impotriva hepatitei B, C, CMV si sifilis ; si
pentru antigeni virali B si HIV;
- sangele care este negativ din punct de vedere serologic pentru CMV si Ebstein –
Barr ar trebui utilizat pentru pacientii cu risc mare ( femei gravide, prematuri, nou-
nascuti cu greutate mica la nestere, imunodepromati si pacientii transplantati ).
7. Coagulopatia dilutionala
- se produce datorita administrarii rapide a mai multor unitati de sange determinand
un efect dilutional asupra plachetelor si asupra factorilor labili ai coagularii;
- sangele coaguleaza in mod normal daca nivelul factorilor de coagulare este peste
peste 20-30% din normal si daca fibrinogenul este > 75mg%;
- inlocuirea intregului volum sanguin circulant ( 80 ml /Kg) lasa pacientului
aproximativ 33% din factorii originali ai coagularii permitand astfel o coagulare
adecvata a sangelui;
- nu exista o regula de a administra PPC sau masa plachetara dupa o formula ;
- PPC se administreaza daca testele de coagulare sunt la valori prelungite ( TQ,
aPTT > 1,5-1,8 x valoarea normala ) sau dupa 5-8 unitati de sange administrate rapid
, iar testele de coagulare nu sunt determinate sau daca exista semne de sangerari
microvasculare.
- crioprecipitatul trebuie administrat numai daca fibrinogenul ramane < de 100 mg/dl
in ciuda administrarii de PPC ( o unitate de crioprecipitat creste fibrinogenul cu
aproximativ 10 mg% la un pacient adult daca sangerarea masiva se opreste).
56
combinate cu afectiunea de fond ( sepsis, soc, coagulopatii ) pot conduce la
manifestari hemoragice severe;
●Hipotermia apare datorita administrarii uniu volum mare de sange incomplet
incalzit; aceasta poate interfera cu metabolizarea citratului de catre ficat si
favorizarea hipocalcemiei cu aparitia aritmiilor cardiace. Interfereaza si cu functia
trombocitara favorizand sangerarile;
●Sindromul de detresa respiratorie a adultului – se datoreaza captarii in
microcirculatia pulmonara a microagregatelor de trombocite , leucocite si fibrina
formate in cursul stocarii eritrocitelor . Aceste microagregate nu sunt indepartate de
filtrele uzuale. Se recomanda utilizarea de filtre cu diametru 40 μ.
9. Hemocromatoza
- la pacienti cu necesar transfuzional crescut ca numar si ca frecventa a unitatilor de
sange , in general dupa 120-150 unitati administrate, exista riscul supraincarcarii
organismului cu fier , cu depunerea sa in organe si aparitia hemocromatozei
secundare;
- prevenirea acestei complicatii se realizeaza cu ajutorul terapiei adjuvante,
chelatoare de fier , cu desferioxamina ( Desferal ).
57
adaugarea de Na H2PO4 cu obtinerea de citrat fosfat dextroza ( CPD) . Aceasta a
permis o mai buna conservare cu mentinerea mai ridicata a concentratiei fosfatului
eritrocitar si a 2, 3 – difosfogliceratului. Astfel se asigura o conservare de 21 zile la 4
°C.
Deoarece s-a observat ca scurtarea duratei de viata a eritrocitelor se datora
epuizarii ATP-ului eritrocitar, ca sursa energetica, CPD a fost splimentat cu adenina
( ca sursa de regenerare a ATP) si s-a obtinut CPDA-1, solutia standard actuala de
conservare . Astfel se permite o conservare de 35 zile la 4°C.
O alta modalitate de conservare implica separarea completa a eritrocitelor
donatorului de plasma si resuspendarea acestora intr-o solutie aditiva cu posibilitatea
de mentinere de 42 zile.
SANGE SI DERIVATI
I. TRANSFUZIA DE ERITROCITE
PRODUSE ERITROCITARE
1. Sange integral
- contine eritrocite, proteine plasmatice si factori ai coagularii ;
- o unitate de sange integral are un volum de ~ 510 ml corespunzand la 450 ml sange
integral si 63 ml anticoagulant/ conservant ( CPDA-1 );
- poate fi conservat 35 zile ; in primele 24 ore trombocitele se inactiveaza ; treptat
scade activitatea factorilor labili V, VIII;
- poate asigura concomitent o crestere a transportului de oxigen( eritrocite), a
presiunii oncotice ( proteine plasmatice) si a unor factori ai coagularii , dar
indicatiile sale sunt azi restranse la pacientii cu pierderi masive si rapide de sange (
traumatisme, interventii chirurgicale sangerande);
- are dezavantajul de a antrena supraincarcare volumica.
2. Concentrate eritrocitare
- sunt preparate dintr-o unitate de sange integral prin sedimentare sau centrifugare si
indepartarea plasmei( cu posibilitate de conservare 35 zile) , sau prin separare totala
de plasma ( posibilitate de conservare 42 zile );
- sunt indicate in situatiile de anemie cu necesar de crestere a capacitatii de transport
a oxigenului , mai alecs la pacienti care nu tolereaza incarcare vasculara.
3.Concentrate eritrocitare cu reducerea sau depletia leucocitara
- sunt concentrate eritrocitare la care s-a redus numarul de leucocite continute pe
unitate;
58
- se obtine prin centrifugarea unitatii apoi racire la 4°C pentru 4 ore; in timpul
acestui proces leucocitele formeaza microagregate care sunt indepartate de un filtru
special in timpul transfuziei;
- indicatii; prevenirea reactiilor febrile, a celor nehemolitice, prevenirea
alloimunizarilor, infectiei cu CMV.
4. Eritrocite spalate
- spalarea se poate face manual sau automat folosind solutii saline izotone.;
- indicatii :
profilaxia reactiilor alergice severe la primitorii care poseda anticorpi dirijati
impotriva unor proteine din plasma donorului( pacientii cu deficit de Ig A)
hemoglobinuria paroxistica nocturna .
5. Eritrocite iradiate
- se obtin prin iradierea concentratului eritrocitar , ceea ce duce la inactivarea
limfocitelor imunocompetente de la donor.
- indicatie principala in prevenirea reactiei grefa contra gazda post-trasfuzionala ,
care poate surveni la primitorii imunodeprimati;
- se pot conserva 28 zile .
6. Eritrocite congelate
- se obtin prin congelare la – 65-80°C ;
- pentru a evita distructiile induse de conservare se foloseste ca si crioprezervant
glicerolul sau dimetilsulfoxid ( DMSO).
- pot fi conservate pana la 21 ani, cu mentinerea de pana la 80% din celule.
- se reincalzesc la 37°C apoi sunt spalate cu solutii saline initial hipertone apoi cu
tonicitate treptat scazuta pentru indepartarea conservantului.
- acest tip de preparat este foarte util in pastrarea unei rezerve de eritrocite pentru
primitori cu grup rar sau la cei cu multipli alloanticorpi.
- metoda este utila si in caz de autotransfuzie.
59
2. Interventii chirurgicale
- ne se recomanda utilizarea de rutina a sangelui in preoperator , la pacientii cu
anemie moderata ;
- se considera ca o Hb de 9-10 g/dl este satisfacatoare pentru interventie;
- oportunitatea transfuziei preoperatorii se apreciaza pentru fiecare caz in parte , in
functie de vechimea anemiei, toleranta ei, tare organice preexistente , durata
interventiei, potentialul hemoragic al acesteia ;
- transfuzia nu este nacesara la cei cu HB peste 10 g/dl, este de obicei indicata la cei
cu Hb sub 7g/dl, iar pentru aceia cu Hb intre aceste valori , se apreciaza individual.
4. Anemiile
- transfuziile erotrocitare reprezinta una din optiunile terapeutice ale anemiilor ,
utilizarea lor fiind variabila in functie de etiologia lor.
- indicatia de transfuzie trebuie stabilita individual pe baza unor criterii clinice si mai
putin valorice;
- in mod general s-a stabilit o valoare orientativa limita – Hb de 7 g/dl- sub care
transfuzia se impune adesea, pentru combaterea sau prevenirea simptomatologiei;
- se recomnda transfuzia doar la debutul tratamentului le cei cu toleranta scazuta ,
afectiuni cardio-vasculare, la cei cu sangerari active;
- scopul transfuziilor este doar de a stabiliza pacientul;
- in anemiile hemolitice transfuziile pot fi indicate in crizele aplastice sau cand
valorile foarte scazute devin simptomatice;
- pacientii cu aplazii medulare, ca si cei cu sindroame mielodisplazice necesita
transfuzii periodice , cu frecventa variabila care pot antrena aparitia de alloimunizari
si hemocromatoza; la acesti pacienti eritropoetina ar putea reduce necesarul
transfuzional;
- la pacientii cu neoplazii, indicatia de transfuzie se bazeaza pe toleranta clinica.
60
o unitate de sange se administreaza in interval de 1-2 ore , fara a depasi 4 ore ,
acest fapt crescand riscul proliferarii bacteriene in recipientul de administrare;
nu se introduce in recipient nici o alta medicatie cu exceptia serului fiziologic,
albuminei, fractii proteice plasmatice; nu se va adauga la sange solutie Ringer
lactat sau alte solutii continand calciu, acestea putand declansa coagularea;
inainte de administrare sangele va fi incalzit la temperatura corpului, fara a
depasi 38°C, pentru a evita producerea de aritmii sau stop cardiac;
in cazul pacientilor cu decompensare cardiaca , administrarea sangelui se va
face cu prudenta , mai lent si de preferat cu retragerea unui volum echivalent
din sangele pacientului, eventual administrarea de diuretice.
II TRANSFUZIA DE GRANULOCITE
61
Reactii adverse:
reactii febrile;
infectii cu virusul CMV ;
reactii pulmonare- prin supraincarcare lichidiana, sechestrarea leucocitelor in
ariile de infectie pulmonara, agregare leucocitara intravasculara cu captare in
vasele pulmonare;
reactia de grefa contra gazda post-transfuzionala.
62
- sangerare activa sau interventie chirurgicala majora la un pavient
trombocitopenic cu un numar < 50 000/mmc;
- profilactic cand numarul de plachete <5000/mmc;
- cand numarul de plachete este intre 5000-50 000/mmc pe baza unei
sangerari semnificative si daca pacientul prezinta : cefalee, sangerare
gastrointestinala, petesii confluente, sangerari din plagi sau locuri de
punctie .
In PTI ( purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica) transfuzia de
plachete ar trebui precedata de administrarea de imunoglobuline i.v. pentru a creste
supravietuirea plachetara , de asemenea de reamintit faptul ca plachetele pot
exacerba tendintele trombotice la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina.
Plachetele sunt contraindicate in PTT ( purpura trombotica
trobocitopenica) si trebuie limitate doar la interventii chirurgicale majore cu
sangerare excesiva sau sangerare care pune viata in pericol.
Trombocitopeniile prin insuficienta medulara ( idiopatica, deficit vitaminic,
post-chimio sau radioterapie ), reprezinta o indicatie de electie; transfuziile sunt
benefice.
In trombocitopeniile secundare distructiei trombocitare ( autoimmune,
medicamentoase), transfuziile sunt rezervate cazurilor cu sangerari cu potential letal,
altfel exista riscul potentarii distructiilor sau cel putin ineficientei transfuzionale.
Trombocitopeniile prin splenomegalie cu hipersplenism nu par a beneficia
de transfuzii trombocitare; acestea ar fi retinute si distruse la nivel splenic.
Durata si cantitatea de plachete administrata depinde de situatia clinica,
plachetele ar trebui mentinute peste 50.000/mmc cel putin trei zile consecutive daca
pacientul este trombocitopenic si trece printr-o interventie chirurgicala majora;
Doza de plachete :1 unitate /10 Kg, ritm de 5-10 ml/min.
Numarul de plachete poate fi masurat la 1 ora de la administrare si reverificare
la 16-24 ore pentru a aprecia supravietuirea plachetelor.
Transfuzia de concentrat trombocitar poate induce in organismul primitorului
formarea de anticorpi ( predominant impotriva antigenelor de histocompatibilitate )
care vor determina distructia trombocitelor la transfuziile ulterioare , antrenand o
insuficienta a acestora- alloimunizarea . Fenomenul a fost descris la 20-70% dintre
pacientii politransfuzati plachetar; anticorpii apar in primele doua luni de transfuzie;
ei pot persista in timp sau pot disparea.
Rezistenta la administrarea de plachete este definita ca o crestere sub
5000/mmc la 1 ora dupa transfuzia a 6 unitati de plachete ( sau o singura unitate de
plachete recoltata prin afereza).
Aceasta rezistenta ( refractanta ) este in corelatie cu :
- febra;
- CID;
63
- splenomegalie;
- sangerare excesiva;
- droguri antiplachetare;
- anticorpi antiplachetari.
La pacientii refractari se poate repeta transfuzia la fiecare 6-12 ore .
Acesti pacienti refractari pot necesita plachete proaspete sau o selectie mai
atenta a donorilor bazandu-se pe sistemul HLA.
64
- Deficienta de esteraza C1 + angioedem care pune in pericol viata ( daca
esteraza specifica C1 nu este in concentratie disponibila);
- Pentru a corecta unii factori ai coagularii :proteina S, proteina C sau
deficinte de antitrombina III.
Crioprecipitatul este o sursa mai buna de fibrinogen decat PPC, prezentand un
risc mai mic pentru supraincarcarea lichidiana; 5 unitati de PPC de aproximativ 1250
ml contin aceeasi cantitate de fibrinogen ca si 10 unitati de crioprecipitat cu un
volum de ~ 100-250 ml, ambele pot creste fibrinogenul seric cu 75-100 mg/dl.
Doza necesara de PPC este dependenta de conditia clinica a pacientului, gradul
depletiei factorilor de coagulare si rata depletiei factorilor de coagulare. De obicei
este necesara cresterea nivelului factorilor de coagulare peste 20% din normal,
pentru a asigura un nivel adecvat.
Doza de PPC este de 5-20 ml/Kgc administrat lent i.v. in peste 10 minute.
De obicei se incepe cu doua unitati de PPC la un adult de greutate medie, apoi
se repeta TP/aPTT la 1 ora dupa transfuzie, iar daca valorile sunt peste 1,5x
normalul se mai administreaza additional PPC.
PPC se incalzeste la 37°C si apoi se administreaza in decurs de 24 ore printr-o
trusa cu filtru. PPC trebuie administrate astfel incat sa fie compatibila in sistemul
AB0, nu necesita testare.
PPC nu se administreaza in urmatoarele situatii:
- plasma expander;
- supliment nutritional;
- sursa de imunoglobulina;
- starile clinice in care se pierd proteine sau in conditii de
hipoalbuminemie.
2. Crioprecipitatul
Este preperat dintr-o singura unitate de PPC prin incalzire la 4 °C si apoi
recoltand prin centrifugare precipitatul ( fiind fractia insolubila la aceasta
temperatura);
Fiecare unitate de criprecipitat ( volum de 10-25 ml/punga ) contine 100-120 U
de factor VIII:C ( factor antihemifilic ), 100-250 mg de fibrinogen, 40-70 % din
cantitatea originala de factor VIII:FvW si 20-30% din cantitatea originala de factor
XIII.
Crioprecipitatul este utilizat pentru tratamentul sangerarilor asociate cu:
boala von Willebrand ( tip I si tip III ) cand concentratul de factor VIII,
continand cantitati adecvate de factor von Willebrand nu este disponibil;
hemofilia A ( daca nu este disponibil concentratul de factor VIII);
65
hipofibrinogenemia ( cand fibrinogenul seric < 100mg/dl), asociata cu
sangerare clinica sau cand este nevoie neaparata de interventie chirurgicala
sau alt procedeu invaziv;
disfibrinogenemia asociata cu sangerare clinica, sau cand se impune o
interventie chirurgicala sau alt procedeu invaziv;
hipofibrinogenemia indusa de transfuzia sanguina asociata cu sangerare
microvasculara ;
uremia cu TS> 12 minute;
in interventiile chirurgicale ca si lipici de fibrina.
Desmopresinul este utilizat pentru boala von Willebrand tip I, usoara sau
moderata , rolul acestuia in forma severa a bolii von Willebrand tip I este mic din
cauza tahifilaxiei la doze repetate.
Crioprecipitatul trebuie administrat de preferinta compatibil in sistemul ABO si
Rh , nu necesita testare.
Doza este de 1-2 U /10 Kg la un ritm de 5-10 ml/min si de obicei 10 pungi sunt
necesare pentru un adult de marime medie . Fiecare punga creste fibrinogenul seric
cu ~ 10 mg/dl la un adult normal.
Cantitatea de crioprecipitat depinde de gradul coagulopatiei si al sangerarii
,daca pacientul prezinta CID sau orice coagulopatie consumptive, frecventa si durata
terapiei depend de rata de degradare a fibrinogenului.
O singura unitate de crioprecipitat prezinta acelasi risc de transmisie virala ca si
o singura unitate de PPC
3. Fibrinogen
4. Albumina- se obtine prin fractionarea cu etanol la rece ( metoda Cohn);
preparatul este tratat la cald pentru diminuarea riscului infectios hepatitic si cu HIV;
Se prezinta in solutii de 5% si 25%.
Albumina 25 % : este hipertonica, nu se administreaza la pacientii deshidratati sau la
copii. Este folosita pentru tratarea pacientilor hipo albuminemici.
100 ml Albumina 25% este indica in :
- insuficienta hepatica acuta cu ascita si edeme periferice rezistente la tratamentul
diuretic;
- pentru facilitarea scaderii edemelor din hipoproteinemii;
- in arsuri, pentru expandare volemica cu limitarea ingestiei de apa si sare.
Doze : - 1 mg/Kg va creste albumina serica cu 8 mg/l;
- la adulti – initial :60-80 mg
66
- recombinat (rF VIII).
Dozele sunt dependente de severitatea sangerarilor :
doza de incarcare : 20-40 unitati /Kgc;
doza de intretinere 10-20 unitati /Kgc
t 1/2 a FVIII este de 12 ore; pentru sangerarile severe doza de intretinere se va
repetala 8-12 ore.
6. Concentrat de factor IX – cu puritate mare si recombinat
7. Concentrat de complex protrombinic (PCC)- contine factorii II, VII, IX si X.
Poate fi folosit la pacientii cu hemofilie B ( ca terapie de inlocuire a
factorului IX), in tratamentul deficientei de factor VIII cu inhibitori, in bolile
hapatice.
Administrarea de PCC se insoteste de un risc crescut de tromboze si CID.
PCC trebuie administrat cu grija , astfel incat activitatea factorului IX sa nu
depaseasca 50%.
8. Concentrate de AT-III , Proteina C si S;
9. Imunoglobuline
- sunt preparate cu administrare intramusculara si cu administrare intravenoasa;
- Ig cu administrare i.v contin 95%IgG si cantitati mici de IgA si Ig M;
- sunt indicate:
pentru imunizare pasiva , profilactica la pacientii cu imunodeficiente
congenitale si mai putin la cei cu imunodeficiente secundare ;
in tratamentul reactiei grefa contra gazda la cei grefati;
intratamentul unor citopenii immune ca PTI, purpura posttrabnsfuzionala ,
neutropenia imuna.
- Ig hiperimune se obtin prin colectarea din plasma de la donatori cu o concentratie
crescuta a unei Ig specifice pentru anumiti agenti infectiosi: antihepatitici, anti- D,
varicela-zoster, tetanus, rabie.
67
ALTERNATIVE LA TRANSFUZIA DE SANGE ALLOGEN
68
Cele mai multe programe pentru PDA solicita testarea sangelui autolog pentru
aceeasi marcheri de boala infectioasa folositi la testarea sangelui allogen.
69
3. agenti antifibrinolitici :acidul tranexamic, acidul ε- aminocaproic;
4. desmopresina;
5. aprotinina.
70
ANOMALII ALE HEMOSTAZEI LA PACIENTII CARDIACI SUPUSI
INTERVENTIILOR CHIRURGICALE CARDIACE
71
Durata inhibarii plachetare realizata de aspirina dureaza 7-10 zile. Nu exista
antidot pentru efectul plachetar al aspirinei.
Ticlopidina si Clopidogrelul –sunt derivate tienopiridinice care blocheaza
ireversibil activarea prin ADP a receptorilor glicoproteici IIb/IIIa de la suprafata
plachetelor pe toata durata de viata a trombocitelor , alungind timpul de sangerare
. Efectul dureaza cat timpul de viata al plachetelor :7-10 zile.
Blocantii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa- acesti receptori in numar de
80.000 la suprafata fiecarei plachete , au un rol indispensabil in agregarea
plachetara. Blocarea acestor receptori intrerupe calea finala a agregarii plachetare
si relizeaza o inactivare completa a trombocitelor.
In practica au patruns trei agenti :
Abciximab (Rheo-Pro)- efectele sale asupra hemostazei inceteaza dupa 10-
14 zile.
Tirofiban ( Aggrastat) – efectele sale inceteaza dupa 3-4 ore ;
Eptifibatide ( Integrilin )- efectele sale inceteaza dupa ~4 ore.
b). Anticoagulantele orale sunt derivati ai warfarinei ce inhiba factorii
coagularii dependenti de vitamina K ( protrombina, V, VII, IX). Normalizarea TP
apare de obicei in urmatoarele 48 ore de la administrarea ultimei doze , dar poate
dura pana la 5 zile. Administrarea parenterala de vitamina K poate reface coagularea
in 6 ore. 2 unitati de plasma proaspat congelata vor corecta efectele Warfarinei
imediat la pacientii care necesita interventie chirurgicala de urgenta.
c). Terapia trombolitica
Agentii trombolitici sunt administrati pe cale intravenoasa sau intracoronarian.
Degradarea fibrinei de catre aceste medicamente este responsabila de actiunea lor
trombolitica.Hemoragia excesiva din timpul operatiilor in urgenta datorita
continuarii fibrinolizei dupa terapia trombolitica este rara deoarece durata de actiune
a celor mai multi agenti trombolitici este scurta.
Persistenta activitatii fibrinolitice va fi intrerupta prin terapie antifibrinolitica cu
acid ε-aminocaproic sau acid tranexamic . Depletia factorilor coagulanti poate
rezulta dupa utilizarea agentilor neselectivi gratie unui status fibrinolitic sistemic
care scade nivelul fibrinogenului si factorilor V si VIII:C, pentru o perioada de 12-
24 ore. Refacerea acestor factori este realizata cu plasma proaspata congelata sau
crioprecipitat administrat daca apare sangerare masiva.
72
Echimozele , purpurele , petesiile , teleangiectaziile, hematoamele si hemartrozele
sunt asociate cu semne fizice observate atat la diatezele hemoragice mostenite cat si
la cele dobandite.
73
2. Disfunctia plachetara
Desi se pot observa nemeroase anomalii hemostatice in urma CBP, cel mai
predictibil defect hemostatic rezultat in urma chirurgiei cardiace , dupa pierderea
integritatii vasculare , este disfunctia plachetara. Timpii de sangerare sunt alungiti
dupa interventia chirurgicala pe cord. Mecanismele exacte ale disfunctiei
plachetare nu sunt pe deplin intelese.
Sursele disfunctiei plachetare includ :
interactiunea plachetelor cu suprafetele non-endoteliale ( oxigenatoarele,
sistemul de aspiratie al cardiotomiei, filtrele );
interactiunea plachetelor cu constituientii sanguini( plasmina , neutrofilele
activate,heparina);
inhibitia directa a plachetelor : hipotermia, protamina, halotanul,
nitroglicerina, nitroprusuiatul de sodiu, alte droguri cardiovasculare.
a).Suprafetele extracorporeale
` La inceperea by-pass-ului , receptorii plachetari interactioneza cu suprafetele
sintetice neendoteliale ale circulatiei extracorporeale , declansand activarea
plachetelor.
Cea mai mare arie de suprafatasintetica dintr-un circuit extracorporeal este
membrana oxigenatorului. Plachetele activate adera de suprafata si intre ele ,
formand microagregate , ceea ce duce la o reducere temporara a numarului de
trombocite circulante. Plachetele se detaseaza progresiv si se intorc in circulatie
ca un amestec de celule alterate morfologic si functional.
Un procent mic de plachete sunt complet activate , dar majoritatea au o
sensibilitate redusa la agonisti datorita pierderii receptorilor membranari sau
depletiei granulatiilor.
Eforturile de prezervare a plachetelor prin diminuarea interactiunilor
plachete-suprafete sintetice includ:
- recoltarea sangelui autolog integral sau a plasmei imbogatite in plachete,
anterior interventiei chirurgicale si reperfuzarea pacientului la iesirea din CBP.
- inhibarea farmacologica a plachetelor in timpul BPC ( de exemplu cu
dipiridamol, prostaglandine, aprotinina); aceasta metoda nu este folosita frecvent
datorita prezervarii incomplete a plachetelor si efectelor adverse locale.
In timpul circulatiei extracorporeale cu oxigenator cu bule, la disfunctia
plachetara secundara interactiunii plachete-suprafata , se asociaza si o lezare
plachetara directa . Interfetele gaz-sange produc distructia mecanica a plachetelor
si denaturarea proteinelor procoagulante.
In timpul circulatiei extracorporeale cu un oxigenator cu bule, numarul
plachetelor scade dar mult mai gradat decat in timpul CPB cu oxigenator cu
74
membrana. In circuitele oxigenatorului cu bule pierderea plachetelor circulante
este progresiva, si probabil, datorita distructiei plachetare , nu exista o reintorcere
a plachetelor in circulatie. Sistemele cu oxigenatoare cu membrana prezerva mai
bine plachetele decat cele cu bule in timpul CPB care dureaza mai mult de o ora.
b). Plasmina
CPB ativeaza sistemul fibrinolitic. Plasmina , enzima proteolitica generata in
timpul CPB, cauzeaza atat activarea cat si inhibarea plchetara , depinzand de
factori cum ar fi concentratia plasminei si temperatura.
Receptorii membranari plachetari pot fi alterati de plasmina . Produsii de
degradare ai fibrinei, rezultati din degradarea de catre plasmina a fibrinei
/fibrinogenului, de asemenea inhiba agregarea plachetara si legarea de receptorii
suprafetei plachetare.
Primul beneficiu hemostatic al terapiei antifibrinolitice in timpul chirurgiei
cardiace este cel mai bine explicat prin diminuarea disfunctiei plachetare mediate
de plasmina.
c). Granulocitele activate
Contactul sanguin cu suprafata sintetica extracorporeala activeaza factorii
XII, XI si prekalikreina .
In timp ce calea intrinseca a coagularii este inhibata de heparina in timpul by-
pass-ului cardio-pulmonar , incepe reactia inflamatorie kinin-mediata, cu
activarea complementului.
Kalikreina cat si complementul activeaza neutrofilele. Produsii secretati de
aceste neutrofile activeaza trombocitele.
Aprotinina are efecte protective plachetare prin inhibarea kalikreinei si
plasminei.
d). Hipotermia
Produce sechestrarea plachetelor in circulatia splanhnica, crescand
adezivitatea plachetara si inhiband agregarea acestora.
Timpii de sangerare sunt prelungiti in vivo.
Severitatea disfunctiei plachetare este proportionala cu gradul hipotermiei.
e). Medicamente
Anumite medicamente produc in vitro disfunctie plachetara:
agenti antiinflamatori:aspirina, nesteroizi antiinflamatori;
antibiotice : peniciline, peniciline semisintetice, cefalosporine,
nitrofurantoin,hidroxiclorochina;
droguri cardio-vasculare: dipiridamol, papaverina, prostaglandine I2, E1,
D2, Iloprost, adenozina, agonisti betaadrenergici, blocanti ai canalelor de
calciu, nitroprusiatul, nitroglicerina, heparina, protamina, chinidina,
propranololul, furosemidul;
75
anestezice si psihotrope: halotan, anestezice locale, heroina, fenotiazina,
antidepresive triciclice.
Efectele acestor medicamente asupra functiei plachetare au o semnificatie
clinica redusa, nefiind contraindicata utilizarea lor. Disfunctia plachetara dupa
BCP este de obicei trecatoare, cu revenirea la normal a functiei plachetare in 24
ore de la interventia chirurgicala.
3. Trombocitopenia
Numarul trombocitelor scade in timpul BCP datorita mai multor factori:
hemodilutia prin administrarea de solutii coloidale si cristaloide, de solutii
cardioplegice, “primingului”;
distructia plachetara in sistemul de aspiratie, in circuitul extracorporeal, la
nivelul oxigenatoarelor, filtrelor;
a). Hemodilutia
Reducerea numarului de plachete rezulta prin diluarea volumului sanguin in
timpul BCP prin administrarea perfuziilor ce contin fluide cristaloide sau sange
autolog si solutii cardioplegice . De exemplu daca un adult cu un numar de
trombocite preoperator de 300.000/mmc si un volum sanguin de 6 l este perfuzat
printr-un circuit extracorporeal ce contine un volum de 2000 ml si primeste 1000
ml de solutie cristaloida cardioplegica , numarul de trombocite va fi redus cu o
treime ( 200. 000/mmc).
Hemoconcentratia obtinuta prin diureze sau hemofiltrare va modera reducerea
dilutionala a numarului de trobocite.
76
si distructia plachetara. Volumul de sange aspirat se coreleaza direct cu pierderea
plachetara.
e). Filtrele
Filtrele arteriale si cardiace in circuitul extracorporeal ofera suprafete
aditionale pentru activarea si distrugerea plachetara.
Implicatii clinice
Desi numarul plachetelor scade in timpul operatiei , limita inferioara este
rareori situata sub valoarea de 50. 000- 100.000/mmc, necesara in mod normal
pentru hemostaza. Oricum o mare proportie a acestor plachete circulante au
functia alterata.
Aparitia hemoragiei excesive postoperatorii nu se coreleaza de obicei cu
numarul de trombocite . Aceasta sugereaza ca alterarile functiilor plachetare sunt
mult mai importante decat diminuarea numarului acestora.
Numarul plachetelor revin la nivelul preoperator la 1 saptamana postoperator.
4. Fibrinoliza
77
Hemostaza deficitara dupa BCP este mai degraba rezultatul disfunctiei
plachetare induse de plasmina decat a fibrinolizei per se.
Hemoragia postoperatorie, datorata fibrinolizei este posibila daca activitatea
fibrinolitica persista dupa BCP sau clearance-ul PDF din circulatie este deficitar.
Nivelurile crescute de d-dimeri dupa BCP sunt asociate cu timpi de sangerare
prelungiti si o pierdere crescuta de sange dupa actul chirurgical.
Reducerea sangerarilor postoperatorii prin instituirea teraoiei antifibrinolitice
este explicata prin preventia medicamentoasa a alterarilor plachetare induse de
plasmina.
a). Hemodilutia
Reducerea factorilor coagulanti apare in timpul BCP in paralel cu scaderea
hematocritului. De aceea , declinul factorilor coagularii , incluzand fibrinogenul
este in general rezultatul hemodilutiei.
Factorul V este o exceptie , scazand la un nivel mai redus decat cel preconizat
pe baza hemodilutiei sanguine.
Reducerile modeste ale activitatii factorilor coagulanti rezultate in urma BCP
nu sunt atat de importante incat sa determine o diateza hemoragica la adult.
Ghidurile de coagulare au stabilit ca 5-20% este nivelul minim de factor V si
10-40% este nivelul minim pentru ceilalti factori ai coagularii , necesari pentru o
78
hemostaza normala. Deficientele clinic semnificative de factori coagulanti pot
apare in timpul interventiei chirurgicale pe cord, cand exista factori operatori si
variabile legate de pacient.
In cazul unei deficiente preexistente a factorilor coagularii ( secundar bolilor
hepatice, deficientelor in vitamina K legate de antibioterapie, anticoagularii cu
warfarina sau terapiei trombolitice), asocierea unui declin modest al factorilor
de coagulare in timpul BCP, poate duce la aparitia unor deficiente clinic
semnificative.
Hemodilutia excesiva a factorilor coagularii si plachetelor va rezulta daca
volumul sanguin al pacientului este mic comparativ cu volumul solutiilor din
circuitul extracorporeal si cantitatea de substanta cristaloida cardioplegica
infuzata. De exemplu, elementele figurate sanguine si proteinele plasmatice
ale unui nou-nascut de 3 Kg ,cu un volum sanguin de 300 ml sunt reduse
comparativ cu volumul de solutii din circuitul extracorporeal- circuit umplut
initial cu 600 ml de lichid cristaloid; sangele allogenic va fi diluat cu 33% fata
de nivelurile pre-BCP.;
Nou-nascutii au un nivel anormal al celor mai multi factori ai coagularii,
inclusiv al fibrinogenului; din acest motiv deficientele factorilor coagularii
dupa BCP sunt frecvent intalnite la nou-nascuti.
Implicatii clinice
Deficientele semnificative clinic ale factorilor coagularii dupa by-pass-ul
cardio-pulmonar sunt frecvent intalnite la nou-nascuti si copiii mici.
La adulti , niveluri inadecvate ale factorilor coagularii , nu sunt o cauza
obisnuita de sangerare post- BCP.
79
6. Efectul rezidual al heparinei
Cauzele unui efect rezidual al heparinei dupa neutralizarea initiala cu
protamina includ:
Neutralizarea incompleta a heparinei ca urmare a administrarii unei doze
insuficiente de protamina si rebound-ul heparinic sunt situatii neobisnuite
in practica moderna cand heparinarea in exces este evitata si sunt
administrate doze adecvate de protamina.
Rebound-ul heparinic consta in reaparitia efectului heparinei in sange ,
dupa neutralizarea ei initiala completa. In general apare in primele 4-6 ore
dupa neutralizare . Cauzele includ:
- disocierea heparinei de pe situsurile proteinei de legare ale acesteia , cu
reintoarcerea drogului in circulatie;
- clearance-ul mult mai rapid al protaminei comparativ cu al heparinei;
- cantitatile mari de heparina si doze mici de protamina , cresc
probabilitatea de aparitie a rebound-ului heparinic.
Daca apar sangerari excesive tardiv , la inchiderea toracelui sau postoperator,
sangele pacientului trebuie reverificat pentru evidentiwerea efectului heparinei
prin determinarea ACT-ului sau a nivelului heparinei.
● Heparina reziduala din sangele anticoagulat din pompa, transfuzat
pacientului post-BCP-se trateaza efectiv prin administrarea de 25-50 mg de
protamina aditionala dupa fiecare unitate( 500ml) de sange nespalat .
IN CONCLUZIE
Defectele vasculare, plachetare, de coagulare si fibrinolitice sunt consecinte
inevitabile ale chirurgiei cardiace si circulatiei extracorporeale.
Deficientele hemostatice dobandite sunt in general tranzitorii ca durata, variabile
si imprevizibile ca si grad de severitate..
Evidentierea unuia sau mai multor defecte hemostatice acute dobandite , nu
semnalizeaza ca o sangerare excesiva va avea loc. Disfunctia plachetara , de
exemplu, poate fi prezenta la toti pacientii supusi unei interventii de BCP, dar
numai un procent redus din acestia vor prezenta hemoragii, postoperator.
Cunoasterea frecventei si a semnificatiei hemostatice a anomaliilor de coagulare
care pot sa apara in timpul interventiei chirurgicale ar putea sa ajute medicul in
managementul pacientului cu hemoragie, prin ghidarea testelor de diagnostic si a
terapiilor disponibile.
80
C. PROFILAXIA ANOMALIILOR DOBANDITE
81
Aprotinina poate cauza anafilaxie (<0,1% ).
Costul aprotininei este semnificativ mai mare decat cel al acizilor ε-
aminocaproic si tranexamic.
82
11. Prevenirea hipertensiunii arteriale in timpul si dupa operatie
Prevenirea hipertensiunii este realizata prin doze adecvate de anestezic
intraoperator, anlgezie si sedare postoperatorie , evitarea hipertransfuziei si daca
este necesar tratament antidepresiv.
12. 1-Deamino-8-D-vasopresina ( desmopresin , DDAVP)
Desmopresinul elibereaza mediatorii coagularii incluzand factorii VIII:C, VIII
von Willebrand si XII din endoteliul vascular .
Desmopresinul , reduce timpii de sangerare alungiti, asociati cu deficiente ale
acestor factori si cu disfunctiile plachetare induse de aspirina.
Raportele initiale cu privire la beneficiul hemostatic realizat de administrarea de
desmopresin ( 0,3μg/Kg) dupa BCP, nu au oferit date incurajatoare.
Majoritatea datelor au aratat ca nu exista o reducere semnificativa a timpului de
sangerare , a pierderilor sanguine sau a necesarului de transfuzie , consecutive
utilizarii de rutina a desmopresinului dupa BCP. Desi desmopresinul corecteaza
alungirea timpului de sangerare indusa de aspirina , administrarea drogului nu a
obiectivat nici un beneficiu hemostatic la pacientii tratati cu aspirina , in timpul
interventiei chirurgicale cardiace.
Indicatiile specifice ale desmopresinului , la pacientii cardiaci chirurgicali sunt:
Boala von Willebrand;
Hemofilia;
Uremia;
Ciroza.
Riscurile utilizarii desmopresinului includ:-hipotensiunea datorata vasodilatatiei
si tahifilaxia la doze repetate.
13. Nu exista nici o justificare pentru administrarea de rutina a plachetelor sau
a plasmei proaspete congelate , in absenta unei hemoragii masive, in timpul
interventiilor chirurgicale cardiace.
Studiile au demonstrat ca nu exista nici un beneficiu clinic, prin administrarea
profilactica de plachete sau plasma proaspata congelata, consecutiv BCP.
83
MANAGEMENTUL HEMORAGIEI POST BY-PASS
1. Probele sanguine
In cazul unei hemoragii masive, trebuie repetat ACT-ul si suplimentate testele
de laborator pentru obtinerea unui profil al coagularii: numarul de plachete, timp de
protrombina, aPTT, timp de trombina, fibrinogenul, PDF, d-dimeri.
Conditii de recoltare: probele sanguine pot fi recoltate prin introducerea unui
cateter venos central sau unui cateter arterial daca tehnica este atent folosita ,pentru
a evita contaminarea probei cu solutia de heparina utilizata pentru mentinerea
permeabilitatii liniei. Inainte de recoltarea probei , trebuie aspirata o parte adecvata ,
de cel putin 2 ori spatiul mort al liniei .De exemplu, intr-un cateter arterial cu un
spatiu mort de 2 ml intre pacient si capatul de recoltare, extragerea a 4 ml intr-o
seringa,inainte de colectarea probei intr-o a doua seringa, va elimina contaminarea
cu heparina.
Daca proba se recolteaza prin punctie venoasa aceasta trebuie realizata cu
mare grija , sa fie atraumatica pentru a evita introducerea lichidului tisular. O
modalitate de a asigura acest deziderat este utilizarea tehnicii cu 2 seringi , in care
84
prima seringa este indepartata dupa colectarea a 0,2 ml si o a doua seringa este
atasata la ac pentru colectarea probei.
2. Interpretarea ACT
Cresterea ACT-ului dupa BCP poate fi rezultatul mai multor cauze:
- erori tehnice ( contaminarea probei sanguine cu heparina, agitarea
inadecvata a probei, etc)
- conditii clinice: anticoagulare sanguina ( heparine, warfarina), exces de
protamina, aprotinina, PDF, deficienta severa a factorilor coagularii,
trombocitiopenie severa (<50.000/mmc), hemodilutie marcata,
hipotermia.
Esecul revenirii ACT-ului la valorile de baza sau normale dupa neutralizarea
heparinei, sau cresterea ACT-ului dupa o normalizare initiala , sunt datorate in
majoritatea cazurilor afectului heparinei.
Observarea reducerii ACT-ului dupa administrarea unei doze suplimentare de
protamine (50mg) va confirma prezenta heparinei . Determinarea nivelului
heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda permit infirmarea sau
excluderea diagnosticului de heparina reziduala. Este in mod particular
folositoare cand alungirea ACT persista sau creste in ciuda administrarii
suplimentare de protamina .
O valoare normala a ACT-ului nu exclude un efect heparinic mic sau o
deficienta moderata a coagularii , la un pacient cu hemoragie , deoarece testul
este sensibil doar pentru a detecta anomalii hemostatice majore.
85
TP si aPTT sunt adesea prelungiti cu cateva secunde dupa BCP. Valori de 1,5
ori mai mari decat timpul de control sugereaza deficienta de factor, care este
corectata prin perfuzarea de plasma proaspata congelata.
Nivelul fibrinogenului <100mg/dl , este cel mai eficient corectat prin
administrarea de crioprecipitat.
Fibrinoliza este indicata de prezenta PDF, nivelul crescut al d-dimerilor sau de
alungirea timpului de trombina, impreuna cu un nivel normal al fibrinogenului, si
dupa ce s-a exclus prezenta heparinei.
86
Postoperator , sangerarea rezultata dintr-un focar chirurgical este sugerata de
drenajul generos toracic imediat dupa operatie. Persistenta sangerarii in ciuda
neutralizarii adecvate cu protamina a heparinei si un profil de coagulare normal
indica o cauza chirurgicala , desi disfiunctia palchetara nu este exclusa. Hemoragia
rapida cere reinterventie inainte de completarea testelor diagnostice. Reinterventia
este recomandata pacientilor cu hemoragie :10 ml/Kgc in fiecare ora , 8 ml/Kgc in
timpul fiecareia din 2 ore succesive, 6 ml/Kgc in timpul fiecareia din trei ore
succesive sau 20 ml/Kgc in primele patru ore postoperator.
C. TERAPIA SUPORTIVA
87
4. Presiunea expiratorie terminala pozitiva( PEEP)-in timpul ventilatiei
asistate dupa inchiderea toracelui, este utilizata de unele centre pentru a “ tampona”
sangerarea mediastinala. Unele studii controlate nu au confirmat acest beneficiu.
PEEP intarzie intoarcerea venoasa si poate reduce debitul cardiac mai tarziu la
pacientul hipovolemic.
88
Fiecare unitate de concentrat plachetar creste numarul de plachete cu 6000-
8000/mmc la adult. Ar trebui suplimentata cantitatea de plasma cu 1-1,5 unitati
plasma pentru fiecare 6 unitati de plachete.
Sangele proaspat integral -ofera plachete si factori de coagulare nealterati prin
conservarea sangelui.
Aceleasi beneficiile hemostatice, obtinute prin trasfuzia cu concentrate
plachetare , pot fi obtinute prin administrarea unor cantitati mai mici de sange
proaspat integral allogenic. Sangele integral extras cu pana la 48 ore anterior actului
chirurgical , s-a dovedit a indeplini multiple necesitati hemostatice dupa BCP la
copii mai mici de 2 ani.
Administrarea sangelui integral determina o reducere mai importanta a
sangerarilor si necesarului de transfuzie , comparativ cu terapia combinata:
concentrat eritrocitar+concentrat plachetar + plasma proaspata congelata.
Unii clinicieni administreaza desmopresin 0,3 mg/Kgc i.v, in efortul de a
imbunatati functia plachetara. Desmopresinul stimuleaza celulele endotaliale cu
cresterea concentratiei de factor Willebrand si factor VIII:C. Mecanismul precis prin
care desmopresinul isi exercita efectul sau benefic nu este cunoscut . Administrarea
desmopresinului dupa chirurgia cardiaca unor serii de pacienti cu hemoragie si timpi
de sangerare prelungiti , nu a reusit sa aduca nici un beneficiu hemostatic. De
administrarea de desmopresin beneficiaza o categorie speciala de pacienti : cei cu
uremie, hemofilie, boala von Willebrand, ciroza si cei cu amplitudinea maxima a
valorilor TEG(trombelastogramei) mai mica de 50 , dupa BCP.
Daca sangerarea persista , dupa administrarea concentratelor plachetare sau a
sangelui proaspat integral, se va continua administrarea de medicamente specifice
sau preparate de sange , selectate in functie de rezultatele profilului coagularii:
plasma proaspata congelata:se administreaza atunci cand TP>1,5 ori
normalul , aPTT >1,5 ori valoarea de control, TT >1,5 ori valoarea de control,
fibrinogenul <100mg/dl, TEG anormala ( R>15 min). Doza : 10 ml/Kgc.
crioprecipitatul - contine fibrinogen, factorii VIII, XIII;
- 1 unitate contine 10-20 ml;
- se administreaza atunci cand sangerarea se asociaza cu TT>1,5 x
control, fibrinogen<100mg/dl, TEG anormala ( α <45° si MA<50 mm),
deficienta de F VIII:
● repetarea administrarii de concentrate plachetare poate fi necesara daca
trombocitopenia ( < 100.000/mmc) sau disfunctia plachetara persista ( TS>20 min ,
TEG anormala :MA<50 min );
● acid ε- aminocaproic o fiola 20 ml contine 5g EACA;
- se administreaza atunci cand sunt semne de activare a firinolizei ( dupa
excluderea CID-ului) : PDF> 40 μl/ml, TEG anormala .
89
- doza de incarcare : 150mg/Kgc i.v intr-o ora ;
- doza de intretinere : 10-20 mg/Kgc/ora;
●acid tranexamic( AT) o fiola 1ml contine 100 mg AT;
- doza de incarcare :20 mg/Kgc iv;
- doza de intretinere 1-2 mg/Kgc/ora i.v
- indicatii de administrare –aceleasi ca la EACA.
90
Bibliografie
91
17. Ion Tintoiu „ Circulatia extracorporeala si asistare circulatorie . By-pass
cardiopulmonar ”, Ed. Sylvi Bucuresti 1998: 111-140.
18.N. Watson, MSc, MRPharmS and C. Taylor-„ Blood and Blood Products;
Allogenic Blood Transfusion- the alternatives”; Hospital Pharmacist , vol 7 No 5 p
118-123.
19. Williams „ Hematology” 2001, 1843-1900.
20. CMR, Ghid de Practica Medicala , vol I ,Ed. Infomedica 1999, 122-123; vol II
Ed. Infomedica 2001, 430-431;
21.Practice Guidelines for Blood Component Therapy- A Reportby American Society
of Anesthesiologists Task Force on Component Therapy; Anesthesiology 1996;
84:732-747.
22. Blood Transfusion, Blood Products and Autologous Transfusion”- Current
Opinion in Anesthesiology 1992; 5:263-271
23. Blood Component Treatment: A retrospective audit in five majore London
hospitals” J. Clin. Pathol. 1991; 44:734-737.
92