ANTIPSIHOTICE (NEUROLEPTICE – NL)

Psihoza = tulburare psihica caracterizata prin diminuarea

capacitatii de a procesa informatia si de a trage concluzii logice,
halucinatii (perceptii fara obiect), delir (convingeri false la
care pacientul adera fara discernamant), incoerenta, catatonie
(totalã lipsã de reactie fatã de stimulentii exteriori, o
imobilitate absolutã, refuzul de a vorbi sau de a se alimenta),
agresivitate, violenta. Psihozele pot apare in conditii de stress
major, intoxicatii cu diferite substante dar cel mai frecvent apar
in cadrul bolilor psihiatrice.

Schizofrenia = boala psihiatrica manifestata prin halucinatii, delir, experiente anormale (de ex. “ca
cineva din exterior ii controleaza gandurile”), scaderea empatiei si aparitia unei stari de indiferenta. Simptomele
schizofreniei au fost impartite in:

- simptome pozitive – exagerarea sau anomaliile unor functii normale – agitatie, incoerenta, halucinatii,
delir
- simptome negative – stare de indiferenta fata de contactele sociale, scaderea capacitatii de gandire,
miscare, saracia limbajului (raspunsuri scurte fara explicatii suplimentare).

Simptomele negative sunt mai persistente si raspund mai putin la tratamentul cu antipsihotice.

FIZIOPATOLOGIE

La pacientii schizofrenici s-a observat o scadere a volumului cerebral si o crestere a volumului

ventriculilor cerebrali. Studiile de imagistica structurala si functionala a creierului au aratat o reducere numarului
de neuroni din lobul temporal (hipocamp) precum si o scadere a activitatii cortexului frontal si performantelor care
implica utilizarea aceasta regiune.
Ipoteza dopaminergica – se bazeaza pe mai multe dovezi care sugereaza implicarea sistemului
dopaminergic in producerea psihozelor:
1. medicamentele care cresc disponibilul de dopamina – levodopa, amfetaminele – induc psihoze sau agraveaza
schizofrenia

1
2. antipsihoticele blocheaza receptorii dopaminergici D2 din SNC si eficacitatea lor este corelata cu gradul de
legare de acesti receptori
3. studiile postmortem au aratat o crestere a densitatii receptorilor dopaminergici la schizofrenicii care nu au fost
tratati cu antipsihotice
4. raspunsul clinic la administrarea de antipsihotice se coreleaza cu scaderea acidului homovanilic, principalul
metabolit al dopaminei, in sange, urina si LCR.

Dar sistemul dopaminergic nu este singurul implicat in producerea psihozelor, sistemul glutamatergic pare a avea
un rol important.
NL de generatie noua au activitatea semnificativa asupra receptorilor serotoninergici 5-HT2a

FARMACODINAMIE – MECANISM DE ACTIUNE

NL – blocheaza receptorii dopaminergici din diferite sisteme dopaminergice de la nivel central.

Sistemele dopaminergice:

1. sistemul mezolimbic-mezocortical – neuroni din apropierea substantei negre care proiecteaza in sistemul
limbic si neocortex – este implicat in comportament – blocarea R-D2 => efect antipsihotic.
2. sistemul nigrostriatal – neuroni din substanta neagra care proiecteaza in nucleul caudat si putamen – intervine
in controlul miscarilor voluntare – blocarea R-D => sdr.extrapiramidal.
3.sistemul tuberoinfundibular – conecteaza nucleul arcuat si neuronii periventriculari cu hipotalamusul si
hipofiza posterioara – dopamina eliberata de acest sistem scade secretia de prolactina – blocarea R-D din
hipotalamus => cresterea secretiei de PRL.
4. sistem medulo-periventricular – neuroni din nc. motor al vagului cu proiectie neclar definita – implicat in
comportamentul de alimentatie – blocarea D => cresterea apetitului si crestere ponderala.
5. sistemul incerto-hipotalamic – conexiuni intre zona incerta si hipotalamus si amigdala – rol necunoscut la om
– la sobolan este implicat in faza motivationala anticipatorie a comportamentului de imperechere.

Receptorii dopaminergici sunt receptori cuplati cu proteine G si se impart in 2 categorii:

- D1-like – D1 si D5 cuplati cu proteine Gs; D1 – se gaseste in putament, nc.accumbens si tuberculul
olfactiv; D5 – se gaseste in hipotalamus si hipocamp.
- D2-like – D2, D3, D4 cuplati cu proteine Gi; D2 se gaseste pre si postsinaptic in caudat-putamen,
nc.accumbens, tubercul olfactiv; D3 – cortexul frontal, trunchi cerebral.

2
In afara de receptorii dopaminergici, NL mai blocheaza in diferite grade receptorii serotoninergici 5-HT2a,
receptorii adrenergici alfa, muscarinici si histaminici H1.
Efect
1. Efect antipsihotic
2. Efect sedativ
3. Sdr.extrapiramidal
4. Sdr.vegetativo-litic si
endocrin
5. Efect antivomitiv
Efectele NL
Mecanism Caracteristici
Blocarea R-D2 din sistemul NL inlatura manifestarile psihiatrice din cadrul psihozelor.
mezolimbic-mezocortical Efectul este evident dupa aprox. 3 saptamani si maxim
dupa 2-6 luni de tratament.
Blocarea R histaminici H1; Scadere globala a activitatii psihomotorii sub toate
blocarea R alfa 1 aspectele; stare de indiferenta fata de stimulii exteriori;
scade agresivitatea.
Blocarea R-D2 din sistemul Apare f frecvent – 60-80% din pacientii tratati;
nigro-striat sdr.hiperton hipokinetic care apare dupa prima luna de
tratament dar diminueaza treptat in 2-4 luni; acatisie,
reactii distonice (contractii anormale a unor grupe
musculare); tratamentul de lunga durata=> diskinezie
tardiva ireversibila la oprirea tratamentului; se trateaza cu
anticolinergice centrale – trihexifenidil.
Blocarea R-alfa - hipoTA cu caracter ortostatic
Blocarea R-muscarinici - efecte de tip atropinic: uscaciunea gurii, tulburari
de vedere, constipatie, tahicardie, agravarea
glaucomului, retentie acuta de urina la pacientii cu
adenom de prostata.
Blocarea R-D din - cresterea secretiei de PRL => sdr.amenoree-
hipotalamus galactoree, ginecomastie, disfunctii sexuale
- scade STH, deprima corticosuprarenala
Blocarea R-D2 din zona Clorpromazina, proclorperazina, haloperidolul,
chemoreceptoare trigger metoclopramidul
din area postrema (in
formatiunea reticulata a
3
 trunchiului cerebral) care Se folosesc doze mici care de obicei nu determina
detecteaza toxinele din sdr.extrapiramidal (rar crize distonice).
sange si actioneaza ca
centru de inducere a vomei.

6. Efect hipotermizant Deprimarea centrului - util in producerea hipotermiei controlate in

termoreglator hipotalamic interventiile chirurgicale pe cord deschis

FARMACOCINETICA – medicamentelor liposolubile

Clasificarea dupa structura chimica a NL clasice

a. Fenotiazine
- cu catena laterala alifatica – sunt NL de tip sedativ + potenta mica – clorpromazina, levomepromazina
- cu nc.piperidinic la catena laterala – NL de tip sedativ cu potenta medie – tioridazina
- cu nc.piperazinic la catena laterala – NL de tip incisiv cu potenta mare – flufenazina, trifluoperazina.

b. Tixantene
- cu catena laterala alifatica – NL de tip sedativ cu potenta mica – clorprotixenul
- cu catena laterala piperazinica – NL de tip incisiv cu potenta mare – flupentixolul (are si un important
efect sedativ)

c. Butirofenone
- haloperidolul – NL de tip incisiv cu potenta mare

4
 Medicament Raportul Eficacitate Sdr.extrapiramidal (R-D din Efect sedativ (receptorii HipoTA
D2/ 5-HT2A clinica (D2) sistemul nigrostriatal) H1 si alfa) (receptorii alfa)
blocați
Clorpromazina >1 Medie + +++ +++

Flufenazina >1 Foarte buna +++ + +

Tioridazina >>1 Foarte buna ++ ++ +

Haloperidol ~ 1 (afinitate Foarte buna +++ + +

foarte mare fata
de R-D2)

Clozapina <<1 Medie +/0 ++ ++

Risperidona <<1 Foarte buna + + +

Olanzapina <1 Foarte buna + + ++

Aripiprazol ~1 Foarte buna + +/0 +

NL atipice (clozapina, risperidona, olanzapina, aripiprazol, ziprasidona ) determina mai putin sdr. extrapiramidal deoarece blochează si
receptorii serotoninergici 5-HT2A ceea ce duce la creșterea eliberării de dopamină în corpul striat.

5
 REACȚIILE ADVERSE ALE NL

A. Efectele asupra comportamentului

Cei mai mulți pacienți descriu ca neplăcută utilizarea antipsihoticelor clasice. Pentru a minimaliza
percepția reacțiilor adverse se administrează doze mai mici în cursul zilei și o doză mai mare seara înainte de
culcare.
Unii pacienți descriu o ”pseudodepresie” ce se datorează akineziei induse de neuroleptice și care răspunde
la administrarea de medicamente antiparkinsoniene (trihexifenidil). În cazul neurolepticelor cu intensă activitatea
antimuscarinică la doze mari poate apare o stare toxic-confuzională.

B. Reacții adverse neurologice

Sindromul extrapiramidal manifestat prin sidrom Parkinson-like, acatisie (neliniște motorie) și reacții distonice
acute (torticolis). Sdr. Parkinson-like se tratează cu antiparkinsoniene de tip antimuscarinic (trihexifenidil) sau mai
rar cu amantadină. Niciodată nu se administrează levodopa (deoarece favorizează manifestările psihotice).
Sdr. extrapiramidal este autolimitat astfel încât după 3-4 luni de tratament cu antiparkinsonian se poate încerca
oprirea acestuia.
Acatisia și reacțiile distonice acute răspund de asemenea la tratamentul cu antiparkinsonian (trihexifenidil).
Diskinezia tardivă este un sindrom caracterizat de mișcări coreoatetozice ce apare după ani de tratament
cu antipsihotice. Înainte de apariția antipsihoticelor atipice, diskinezia tardivă apărea la 20-40% din pacienții tratați
cronic cu neuroleptice clasice. Odată instalată diskinezia tardivă este dificil de tratat.

C. Reacții adverse vegetative

Nu sunt grave ci neplăcute pentru pacient. Sunt determinate în principal de proprietățile antimuscarinice
ale NL : uscăciunea gurii, retenție urinară la pacienții cu adenom de prostată, agravarea glaucomului, hipoTA
ortostatică și tulburări de dinamică sexuală. Dacă aceste manifestări sunt greu tolerate de către pacient atunci se
schimbă antipsihoticul cu un neuroleptic cu proprietăți antimuscarinice și adrenolitice mai puțin marcate.

D. Efecte metabolice și endocrine

Creșterea ponderală este frecvent întâlnită în cazul administrării de clozapina și olanzapină ceea ce impune
controlul cantității de alimente ingerat.
Hiperglicemia poate apare ca urmare a creșterii ponderale asociată cu creșterea rezistenței la insulină.
Hiperprolactinemia determină la femei sindromul amenoree-galactoree și infertilitate iar la bărbați
reducerea libidoului, impotență și infertilitate.
6
 E. Reacții adverse alergice
Unele antipsihotice pot determina erupții cutanate sau agranulocitoză.
Clozapina determină la 1% din pacienți agranulocitoză => când se administrează clozapina, se
monitorizează pacientul săptămânal sau lunar pentru a observa eventualele modificări ale hemogramei
(HEMOGRAMĂ – săptămânal în primele 6 luni de tratament și apoi lunar). Cauza agranulocitozei nu este
cunoscută dar s-a propus implicarea unor mecanisme imune în apariția acestei reacții adverse.

F. Reacții adverse oftalmologice

Clorpromazina determină formarea de depozite corneene la nivelul corneei și cristalinului, accentuând
procesul fizologic de îmbătrânire a cristalinului.
Tioridazina este singurul antipsihotic care determină formarea de depozite retiniene care se manifestă prin
tulburări de vedere – din acest motiv doza zilnică de tioridazină a fost limitată la 800 mg/zi.

G. Reacții adverse cardiace

Tioridazina administrată în doze mai mari de 300 mg/zi determină anomalii de undă T care sunt
reversibile la oprirea tratamentului. Supradozajul cu tioridazină se asociază cu aritmii ventriculare severe, blocuri
atrio-ventriculare și moarte subită. Încă nu se poate trage o concluzie în ceea ce privește riscul de aritmii cardiace
determinate de dozele terapeutice.
Ziprasidona determină alungirea QT și din acest motiv este contraindicată asocierea acesteia cu alte
medicamente care alungesc QT: tioridazina sau chinidina.

H. Reacții dismorfogene
Antipsihoticele prezintă risc teratogenic ceea ce ridică numeroase probleme privind utilizarea lor în timpul
sarcinii.
I. Sindromul neuroleptic malign
Apare la pacieții care sunt foarte sensibili la efectele extrapiramidale ale neurolepticelor. Primul simptom
este rigiditatea musculară. Deoarece multe antipsihotice au proprietăți anticolinergice, apare o reducere
semnificativă a sudorației care favorizează hipertermia.
Fiziopatologie: se consideră că sindromul neuroleptic malign se datorează unei blocări excesive a
receptorilor dopaminergici postsinaptici.
Analizele de laborator arată leucocitoză care interpretată în asociere cu hipertermia (considerată greșit
febră) duce la un diagnostic inițial greșit de infecție ceea ce întârzie administrarea tratamentului corect.
Foarte important – la pacienții aflați în tratament cu antipsihotice – în caz de hipertermie / febră se măsoară
creatin-kinaza (CK) care indică distrugere musculară și are rol de a orienta diagnosticul.

7
 Tratamentul constă în administrarea de antiparkinsoniene (trihexifenidil) dacă diagnosticul este pus
precoce sau relaxante musculare (diazepam, dantrolen) sau agoniști ai receptorilor dopaminergici (bromocriptina)

J. Interacțiuni medicamentoase
Datorită proprietăților anticolinergice și alfa-adrenolitice, neurolepticele nu trebuie asociate cu alte
medicamente anticolinergice sau blocante ale receptorilor alfa adrenergici.
De asemenea, neurolepticele cu proprietăți sedative nu se asociază cu alte sedative.
Tioridazina și ziprasidona trebuie asociate cu mare atenție cu antiaritmice deoarece riscul de aritmii
cardiace este mare.

L. Supradozajul cu antipsihotice
Este fatal în special în cazul tioridazinei (datorită tahiaritmiilor pe care le induce).
Manifestările supradozajului cu neuroleptice se manifestă prin sedare intensă, mioză, excitabilitate
musculară crescută cu convulsii, hipoTA, hipotermie. Tratamentul este cel general aplicat în cazul supradozajului
cu medicamente (măsuri de susținere).

INDICAȚIILE ANTIPSIHOTICELOR

1. INDICAȚII PSIHIATRICE
• schizofrenie
• tulburări schizoafective – schizofrenie și tulburări afective
• faza maniacală a tulburării bipolare (tratată de obicei cu litiu sau acid valproic și benzodiazepine –
lorazepam, clonazepam)
• sindrom Tourette
• tulburări de comportament la pacienții cu boală Alzheimer
• în doze mici antipsihoticele pot fi utile în unele tulburări de anxietate (se preferă anxioliticele)

NU SUNT INDICATE ÎN TRATAMENTUL SINDROMULUI DE ABSTINENȚĂ (de ex. la opioizi).

2. INDICAȚII NON-PSIHIATRICE
• antiemetice (clorpromazina, proclorperazina)
• prurit (unele fenotiazine au o importantă activitate de blocare a receptorilor histaminergici H1 )
• sedare (prometazina)
• droperidolul se utilizează în asociere cu fentanilul pentru inducerea neuroleptanesteziei

8
 ALEGEREA ANTIPSIHOTICULUI
Alegerea unui antipsihotic se bazează pe diferențele privind eficacitatea și reacțiile adverse ale fiecărui
antipsihotic. Deoarece utilizarea antipsihoticelor clasice este încă foarte răspândite (datorită prețului redus),
cunoașterea acestora este încă relevantă (clorpromazina, haloperidolul, flufenazina, tioridazina, etc.)
Noile antipsihotice sunt mai eficace în tratarea simptomelor negative (indiferență emoțională, izolare
socială, lipsa motivației) dar totuși se preferă utilizarea neurolepticelor clasice datorită varietății de forme
farmaceutice disponibile (sol. injectabile, preparate retard) ce permit administrarea atât în formele acute (episod
psihotic) cât și cele cronice ale bolii. Prețul scăzut al antipsihoticelor clasice este un argument în favoarea utilizării
acestora chiar dacă reacțiile adverse (sdr. extrapiramidal, hiperPRL) pot fi importante.
Ultimele studii arată că antipsihoticele atipice (clozapina, risperidona și olanzapina) sunt superioare
haloperidolului în ceea ce privește răspunsul terapeutic. La acest fapt se adaugă reacțiile adverse mai puțin
importante (riscul foarte redus de apariție a diskineziei tardive) ceea ce sugerează că antipsihoticele atipice ar
trebui utilizate ca primă linie de tratament în psihoze.