Universitatea de Vest din Timisoara

Facultatea de Chimie-Biologie-Geografie

Medicamente Antituberculoase

Coordonator stiintific:

Lector. Dr. Corina Duda Seiman

Vrabete Sofia-Steluţa

Boroşteanu Cristian-Ştefan

Vlad Adrian

Ghergha Ionica

Timişoara

2013
Cuprins
Medicamente Antituberculoase ............................................................................ 4
1. Generalitãţi despre tuberculozã ................................................................ 4
2. Generalitãţi despre medicamente antituberculoase .................................. 7
3. Clasificarea medicamentelor antituberculoase ......................................... 8
4. Medicamentele estenţiale de primã linie ................................................ 10
4.1. Izoniazida (HIN) .............................................................................. 10
4.1.1. Generalitaţi.................................................................................... 10
4.1.2. Proprietaţi farmacologice.............................................................. 11
4.1.3. Reacţii adverse .............................................................................. 13
4.1.4. Parametri cuanto-chimici .............................................................. 13
4.2. Rifampicina ...................................................................................... 14
4.2.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice ......................................... 14
4.2.2. Reacţii adverse .............................................................................. 15
4.2.3. Parametri cuanto-chimici .............................................................. 16
4.3. Pirazinamida..................................................................................... 17
4.3.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice......................................... 17
4.3.2. Reacţii adverse .............................................................................. 18
4.3.3. Parametrii cunato-chimici ............................................................. 18
4.4. Streptomicina ................................................................................... 19
4.4.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice......................................... 19
4.4.2. Reacţii advere................................................................................ 20
4.4.3. Parametrii cuanto-chmici .............................................................. 20
4.5. Etambutolul ...................................................................................... 21
4.5.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice......................................... 21
4.5.2. Reacţii adverse .............................................................................. 21
4.5.3. Parametrii cuanto-chimici ............................................................. 21
5. Medicamente de rezerva (linia a II-a) .................................................... 22
5.1. Etionamida ....................................................................................... 22
5.1.1. Generalităţi.................................................................................... 22
2
 5.1.2. Reacţii adverse .............................................................................. 22
5.1.3. Parametrii cuanto-chimici ............................................................. 23
5.2. Kanamicina, Amikacina ................................................................... 24
5.2.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice......................................... 24
5.2.2. Reacţii adverse .............................................................................. 25
5.2.3. Parametrii cuanto-chimici ............................................................. 25
5.3. Cicloserina ....................................................................................... 26
5.3.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice......................................... 26
5.3.2. Reacţii adverse .............................................................................. 27
5.3.3. Parametrii cuanto-chimici ............................................................. 27
6. BIBLIOGRAFIE .................................................................................... 28

3
 Medicamente Antituberculoase

1. Generalitãţi despre tuberculozã

Tuberculoza este o boală infecţioasă produsă de Bacilul tuberculos de tip uman (Bacilul
Koch) sau de Bacilul tuberculos de tip bovin. Tuberculoza umană este o boalã cronică care
apare la un interval mai lung sau mai scurt după infecţia cu unul din bacilii mai sus
menţionaţi, este localizată de obicei la plămâni dar poate afecta orice alt organ sau ţesut.
Tuberculoza primara.Prim infecţia tuberculoasã, care se produce de obicei în copilărie,
duce la dezvoltarea leziunilor de tuberculozã primarã, localizate în majoritatea cazurilor în
plãmâni (infecţie prin inhalare de bacili Koch). Ansamblul leziunilor de primoinfecţie,
cunoscut sub denumirea de complex primar tuberculos Ranke este constituit din afectul
primar, linfangita de legãturã şi adenopatia hilarã. Afectul primar apare ca un nodul cenuşiu-
gãlbui cu diametru de pânã la 1-2 cm, situat cel mai adesea în porţiunea mijlocie a
plãmânului drept, subpleural.
Tuberculoza secundarã (postprimarã) este rezultatul reactivãrii leziunilor din cursul
tuberculozei primare sau, mult mai rar al unei reinfecţii exogene. Tuberculoza secundarã
pulmonarã debuteazã de obicei la vârful plãmânilor sub forma unei leziuni nodulare care se
vindecã prin incapsularea şi organizarea fibroasã sau se extinde spre baza plãmânului,
constituindu-se treptat diverse forme anatomo-clinice de tubeculozã pulmonarã secundarã:
tuberculoza infiltrativ-cazeoasã, ulcero-cazeoasã, fibro-nodularã etc.
Primul contact cu infecţia tuberculoasã – primoinfecţia tuberculoasã - determinã
dezvoltarea în organism a unui anamblu lezional cunoscut sub denumirea de complex primar
tuberculos şi stimuleazã în acelaşi timp instalarea imunitãţi celulare mediatãfaţã de o
fracţiune proteicã (tuberculoproteina) a bacilului tuberculos. Trebuie fãcutã diferenţa între
infecţie şi boalã. Persoanele care sunt doar infectate nu se simt bolnave şi nu au simptome.
Infecţia se poate prelungi toatã viaţa, fãrã ca boala sã se declanşeze. Putem contracta
tuberculoza la orice vârstã. Aceasta se transmite rapid, în special în rândul populaţiei
defavorizate, cu accesibilitate redusã la medic şi prost hranitã. Tuberculoza se transmite prin
aerul pe care il inspirãm. Contaminarea se produce când inspirãm microbii prezenţi în aer.
Boala este transmisã de vite atunci când consumãm laptele nepasteurizat de la un animal
infectat.

4
 Perioada de incubaţie este de 4-12 sãptãmâni, dar infecţia poate sã persiste luni sau ani
inaintea apariţiei bolii. Un bolnav este contagios mai multe sãptãmâni dupã începerea
tratamentului [1].
Dacă o persoană are temperatură, în special dimineaţa, transpiră noaptea, nu are poftă de
mâncare, scade în greutate, tuşeşte (la început sec, sâcâitor, fără expectoraţie şi apoi începe
să elimine şi spută groasă sau cu striuri de sânge, sau sânge curat), are dureri sau jenă
toracică, nu are aer, trebuie neapărat să se prezinte la medic pentru că toate acestea pot să fie
date de o tuberculoză pulmonară. Tuberculoza pulmonară nu are o simptomatologie clară şi
nu doare. Până la instalarea leziunilor distructive pulmonare ea poate evolua mult timp fără
semne sau simptome importante pentru persoană dar care pentru medic au valoare în
diagnosticul bolii. De aceea este necesar ca la apariţia a cel puţin două din simptomele mai
sus menţionate persoanele să se prezente la medic pentru control.
Copiii sub 3 ani şi vârstnicii sunt cei mai expuşi riscului de îmbolnãvire, deşi oricine
poate sã fie afectat. Persoanele al cãror sistem imun este slãbit, de exemplu cei cu HIV/SIDA,
contracteazã mult mai uşor boala. In ultimul timp a sporit preocuparea legatã de TBC,
deoarece microorganismul a dezvoltat rezistenţã la medicamente. La copiii de vârsta micã
tuberculoza pulmonarã se manifestã uneori doar prin oprirea creşterii sau un retard staturo-
ponderal. Celelalte semne şi simptome depind de localizarea bolii[2].
Tuberculoza scade imunitatea organismului în general, sporind probabilitatea ca persoana
afectatã sã contracteze alte boli sau determinã agravarea celor existente. Bolnavii cu TBC
trebuie sã urmeze o terapia curativã, care de obicei include douã sau mai mult medicamente
antituberculoase, timp de cel puţin şase luni. Din pãcate, unii bolnavi nu respectã schema şi
durata de tratament. Astfel apare tuberculoza multirezistentă, transmisibila altor persoane.
Când o persoana bolnavã tuşeşte sau strãnutã microbii se rãspândesc în aer[3].
Infecţia care se produce evoluează în două etape:
 În prima etapă, infecţia produce o hipersensibilizare a organismului care se pune în
evidenţă prin testarea intradermică cu tuberculină (IDR la PPD) la circa 6-8 săptămâni de la
infecţie. Aceasta este tuberculoza primară. În această etapă, organismul dacă nu vine în
contact cu un număr prea mare de bacili, este bine hrănit şi odihnit, reuşeşte prin propriile
mecanisme să stopeze multiplicarea bacililor şi să împiedice evoluţia spre faza a doua; o
minoritate din cei infectaţi în această etapă se îmbolnăvesc de tuberculoză primară localizată
în plămâni şi ganglionii limfatici de lângă plămâni.

5
Aceştia se vindecă spontan şi boala lasă mici cicatrici calcare dar, există un mare grad de
probabilitate de a trece în viitor în tuberculoză activă. O altă minoritate pot face în circa 6
luni o tuberculoză generalizată (miliară), meningeană, pleurală etc.
 A doua etapă este tuberculoza boală în care se produc leziuni organice sau tisulare
ce au ca rezultat necroza cazeoasă (un fel de puroi specific bolii) cu evoluţie cronică tot mai
profundă, ducând în final, prin gravitatea leziunilor sau a complicaţiilor şi fără tratament, la
deces. Aceasta este tuberculoza pulmonară post primară sau tuberculoza secundară care apare
cel mai frecvent în primii 5 ani de la tuberculoza primară.
Sursa de îmbolnăvire este reprezentată de bolnavii cu tuberculoză pulmonară activă
care elimină prin spută (salivă) bacili. Laptele nu este sursă de infecţie dacă este bine fiert
deoarece bacilul bovin este distrus în 5-10 minute la 85°C sau în 2-3 minute la 100°C. Cele
mai expuse sunt persoanele care locuiesc în aceeaşi casă şi în special cei care dorm în aceeaşi
cameră cu bolnavul.
Posibilitatea unei persoane de a se îmbolnăvii de la o altă persoană depinde de:
 Cantitatea de bacili eliminati în aer – cu cât leziunile bolnavului sunt mai întinse şi
mai severe, cu atât el elimină o cantitate mai mare de bacili;
 Timpul de contact în aceeaşi cameră cu o persoană bolnavă – cu cât timpul este mai
lung, cu atât există un risc de îmbolnăvire mai mare;
 Igiena camerei – aerisirea camerelor este absolut obligatorie; eliminarea bacililor din
cameră în atmosferă determină distrugerea acestora de către razele de soare;
 Starea biologică a persoanei care vine în contact cu persoana bolnavă este foarte
importantă. Dacă aceasta suferă şi de alte boli, nu este bine hrănită sau odihnită, ea are un risc
mai mare de a se îmbolnăvii.

6
2. Generalitãţi despre medicamente antituberculoase
Medicii trateazã tuberculoza cu antibiotice pentru a distruge bacteria. Aceste
medicamente sunt administrate tuturor persoanelor care au TBC, inclusiv la nou-nãscuţii,
copiii, femeile gravide şi persoanele care au un sistem imun deficitar sau slãbit. Persoanele
care au tuberculozã care nu poate fi rãspândit primesc de asemenea tratament pentru a
preveni transformarea bacteriei în forma activã. Cea mai bunã metodã de protecţie a copiilor
contra tuberculozei este imunizarea cu vaccinul BCG.
Regimuri de tratament
Principiile de tratament antituberculos sunt:
 Asocierea de medicamente antituberculoase active
 Administrarea în doua faze: iniţialã intensivã cu reducerea rapidã a populaţiei
micobacteriene şi de continuare în care sunt omorâte micobacteriile restante.
 Durata tratamentului trebuie sã fie suficient de lungã pentru a permite sterilizarea
organismului şi prevenirea recidivelor.
 Administrarea medicamentelor se face zilnic sau intermitent (de 3 ori pe saptamâna)
în prizã zilnicã unic[4].

7
3. Clasificarea medicamentelor antituberculoase
Medicamentele antitubercloase se clasifică în:
-esenţiale
-de rezervă
esenţiale - majore - Izoniazida
- Rifampicina
- de asociere - Pirazinamida
- Etambutol
- Streptomicina

Specialiştii utilizeazã uneori alte medicamente dacã tratamentul nu este eficient sau
dacã este cunoscut cã persoana este un caz de rezistenţ[ la antibiotice. Alte medicamente des
folosite (medicamente de rezerva sau linia a II-a) sunt:

de rezervă - Etionamida, Protionamida

- Acidul paraamino-salicilic
- Cicloserina
-Capreomicina,Kanamicina, Amikacina,
Ansamicina
-Ciproflosacina, Ofloxacina, Pefloxacina

Medicamentele esenţiale au următoarele proprietăţi importante:

 Acţiune bactericidă;
 Capacitate de sterilizare;
 Capacitate de a preveni instalarea chimiorezistenţei
Medicamentele de rezervã sunt mai puţin eficiente decât cele esenţiale şi sunt utilizate
la bolnavii cu chimiorezistenţ[ sau intoleranţ[ la medicamentele esenţiale.
Aceast[ grupã include: Etionamida, Cicloserina, Ciprofloxacina, Thiocetazona. Trebuie
menţionat şi grupul important al amino-glicozidelor din care enumeram: Kanamicina, Amika-
cina, Viomicina şi Capreomicina, care au un spectru antibacterian larg, dar sunt active şi pe
mico-bacterii[5].

8
Medicamentele de rezervă au următoarele proprietãţi:
 Eficacitatemodestã,
 Toleranţaredusã
 Foartescumpe
 Folositeîn TBC chimiorezistenţa
Medicamentele antituberculoase se administreazã astãzi conform unor scheme, numite
şi regimuri terapeutice, prezentate cu formule de tip algebric care precizează durataîn luni,
asocierea de medicamente administrate.
Regimul de administrare al tuberculostaticelor trebuie adecvat fiecãrui caz în parte în
funcţie de particularitãţile sale. Medicaţia antituberculoasã se administreazã de preferinţã în
priză unică, pe stomacul gol, la minimum 1,5-2 ore de la ultima masă.
Dacã dupã 12-l8 luni de tratament medical corect condus nu se obţine vindecarea
procesului tuberculos, atunci intra in discuţie optiunea chirurgicală. Prelungirea exageratã
peste acest interval de timp a tratamentului medicamentos, în pofida evoluţiei nefavorabile
confirmate clinic, bacteriologic, dar mai ales radiologie, este o eroare care poate compromite
viitorul bolnalui.

9
4. Medicamentele estenţiale de primã linie

4.1. Izoniazida (HIN)

Formula:C6H7N3O
Structura:

[en.wikipedia.org] [commons.wikimedia.org]
4.1.1. Generalităţi
Izoniazida cunoscutã sub numele dehidrazida acidului izonicotinic, este un compus
organic care face parte din medicamente eestenţiale de primă linie folosite în prevenirea şi
tratamentul tuberculozei.
Compusul a fost prima oarã sintetizat la începutul secolului 20, în 1912. Ĩn 1951 s-a
dovedit a fi eficient împotriva tuberculozei prin inhibarea acidului micolic. Activitatea sa
împotriva tuberculozei a fost semnalată pentru prima dată în anii 1950 şi trei societăţi
farmaceutice încercau fără succes să-şi breveteze simultan medicamentul. Izoniazida nu este
folositã niciodată singurã pentru a trata tuberculoza activă, deoarece se dezvoltă rapid
rezistenţa. Izoniazida are de asemenea un efect antidepresiv. Izoniazida poate fi utilizatã şi în
tratamentul unei BCG-oma (este un abce cauzată de tulpina de Mycobacterium bovis).
Izoniazida este disponibilã sub forma de tablete, sirop, şi forme injectabile (administrat
intramuscular sau intravenos). Izoniazida este disponibilã în întreaga lume, este ieftinã şi este
în general bine toleratã de organism. Izoniazida este un pro-medicament şi trebuie să fie
activatã prin catalaza unei enzime bacteriene peroxidază, care în M.tuberculoza este numit
KatG. Este bactericid şi bacteriostaticşi inhibă P450. Izoniazida atinge concentraţii
terapeutice în ser, lichid cefalorahidian (LCR). Izoniazida este metabolizatã în ficat prin
intermediul unei reacţii de acetilare.

10
 Există două forme ale enzimei responsabile de acetilare, astfel că unii pacienţi
metaboliza medicamentul mai repede decât alţii. Prin urmare, timpul de înjumătăţire este
bimodal. Metaboliţi sunt excretaţi în urină. Dozele trebuie să fie ajustate în caz de
insuficienţă renală. [1][12]

4.1.2. Proprietăţi farmacologice

a) Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicobacteriacee, medicamente pentru tratamentul
tuberculozei, hidrazide. Cod Atc: J04AC01.
Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei
(vitamina B6) şi o acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intra şi extracelulari
aflaţi în diviziune.Acţionează prin inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi
micolici), precursori ai acidului izonicotinic, componenta esenţială a peretelui
micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament, fiind activată de KattG, o peroxidază
micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor rezistenţi în condiţiile
tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme polichimioterapice.
Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor,
cu excepţia micobacteriilor. Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie
de zona geografică şi de timp pentru anumite specii.Specii sensibile: Mycobacterium
africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii. Specii rezistente: micobacterii atipice, cu
excepţia Mycobacterium kansasii.
Mecanismul de instalare a rezistenţei:
Atât rezistenţa naturală, cât şi rezistenţa dobândită a M. tuberculosis la izoniazidă a
fost demonstrată in vitro şi in vivo. In vivo, rezistenţa la izoniazidă se dezvoltă treptat.
Mecanismul se pare că are legătură cu insuficienta penetrare a medicamentului sau cu
rezistenţa bacteriană în sine. Rezistenţa la speciile iniţial sensibile se dezvoltă rapid dacă
izoniazida este administrată singură în cadrul tratamentului tuberculozei. Totuşi, se pare că
dezvoltarea rezistenţei nu este o problemă majoră în cazul terapiei de prevenţie.

11
b) Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală, nivelul maxim al concentraţiei izoniazidei este atins în 1-2
ore. După 3 ore, nivelul seric eficace este între 1-2 μg/ml.
Distribuţie:
Izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la nivel
intestinal, la nivel cerebro-spinal, peritoneal şi pleural. Izoniazida se leagă în proporţii reduse
de proteinele plasmatice, iar pasajul în laptele matern a fost demonstrat de concentraţiile
echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde unei ingestii cotidiene
de către sugar de 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza terapeutică a
copilului).
Metabolizare:
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de
acetilare al izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori
rapizi). Timpul de înjumătăţire poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea
vitezei acetilării permite administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această
doză este de 3 mg/kg pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi.
Izoniazida se leagă în proporţie de 4-30 % de proteinele plasmatice. Acetilizoniazida este
hidrolizată şi apoi parţial transformată într-un metabolit instabil. Acest metabolit este
responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.
Eliminarea:
Eliminarea se face sub formă activă în proporţie de 10-30 % (acetilare rapidă sau
lentă) în urină, iar sub formă metabolizată prin bilă.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi:
Timpul de injumătăţire plasmatic al izoniazidei poate fi prelungit la pacienţii cu
insuficienţă hepatică sau în cazul celor cu insuficienţă renală severă.
Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că izoniazida determină apariţia tumorilor pulmonare la un număr de
specii de şoareci. Totuşi izoniazida nu are potenţial carcinogen sau tumorigen la oameni.
Studii realizate pe şobolani şi iepuri au arătat că izoniazida poate fi embriocidă. Izoniazida nu
este teratogenică la şoareci, şobolani sau iepuri.

12
4.1.3. Reacţii adverse
 hepatotoxicitate – hepatitǎ dupǎ 1-2 luni de tratament (1-2% din cazuri);
 neurotoxicitate - nevrita perifericǎ, ce se previne prin administrarea de 50-100 mg/zi
vit. B6 (15% din cazuri);
 ameţeli, ataxie, convulsii, tulburǎri mintale;
 reacţii alergice cutanate.
! Asocierea cu rifampicina creşte riscul hepatotoxic. Este contraindicata asocierea cu
fenitoinǎ [2].

4.1.4. Parametrii cuanto-chimici

 Masă moleculară 54-85-3
 NR CAS 54-85-3
 Punctul de topire 171,40C
 Metabolism: ficat
 log P -0,7
 LD50 171,40C

13
4.2. Rifampicina
Formula: C43H58N4O12
Structura:

[en.wikipedia.org] [thefullwiki.org]
4.2.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice
Grupafarmaceutică: medicament pentru tratamentul tuberculozei, antibiotic cod ATC:
JO4AB02.
Rifampicină (INN) este un medicament antibiotic bactericid. Este un compus derivat
semisintetic din Amycolatopsis rifamycinica (cunoscut anterior ca Amycolatopsis
mediterranei şi mediterranei Streptomyces ).
Există diferite tipuri de rifamycins din care derivatul care conţin un grup 4-metil-1-
piperazinaminil care este cel mai eficient din punct de vedere clinic. Rifampicina este un
solid roşu intens. Concentraţiile maxime în sânge sunt scăzute cu aproximativ o treime în
cazul în care antibiotic este administrat cu alimente. [6]
Rifampicina este utilizatã în tratamentul unui număr mare de bacterii, dar cel mai bine
este cunoscuãt pentru activitatea împotriva tulpinii Mycobacterium, (figura 1) care ar fi cauza
ei şi boala lui Hansen.

Figura 1. Colonii de Mycobacterium tuberculosis

14
 Rifampicina poate fi folositã ca monoterapie pentru câteva zile, ca profilaxie
împotriva meningitei, dar rezistenţa se dezvoltă rapid în timpul tratamentului de lungă duratã,
medicamentul este întotdeauna folosit împotriva infecţiilor active în asociere cu alte
antibiotice.[7]
Rifampicina trebuie să fie administratã în mod regulat pe zi, timp de mai multe luni
fără pauză, în caz contrar, riscul creşterii rezistenţei medicamentului la tuberculozã este mult
crescut.
Rezistenţa rifampicinei se dezvoltă rapid în timpul tratamentului şi monoterapia
rifampicinei nu ar trebui să fie utilizatã pentru a trata aceste infecţii - ar trebui să fie utilizat în
asociere cu alte antibiotice. Rifampicina este, de asemenea, utilizat în tratamentul de prurit
colestatic .
Cele mai grave efecte adverse sunt legate de hepatotoxicitate rifampicinei şi pacienţii
trataţi cu rifampicină sunt supuşi testelor funcţiei hepatice pentru a detecta leziuni hepatice.
[8]
Rifampicina este intens bactericidã. Are un efect sterilizant puternic şi este activã pe
toate populaţiile micobacteriene, indeosebi faţã de germenii în diviziune rapidã. Poate omorî
şi micobaceriile metabolic inactive care au perioade scurte de activitate metabolicã sau în
creştere. Mecanismul rifampicinei este acela de împiedicare a sintezei proteice.

4.2.2. Reacţii adverse

 majore
- prin hipersensibilitate: anemie hemoliticǎ, astm, purpura tromboticǎ trombocitopenicǎ,
insuficienţa reanalǎ acutǎ;
- hepatitǎ reversibilǎ (cu frecvenţa de 1% dintre pacienţi).
 minore:
- icter monohepatic (bilirubina competiţioneazǎ cu Rifampicina pentru aceeaşi cale de
epurare);
- cefalee, frison, febrǎ la 2 – 6 ore (efect Herxheimer);
- disconfort digestiv.

!!! Observaţie:Coloreazǎ urina, lacrimile, lentilele de contact în roşu-brun ceea ce

faciliteazǎ depistarea pacienţilor ce nu au luat tratamentul.[2]

15
4.2.3. Parametrii cuanto-chimici

 Masă moleculară: 822,94 g/mol

 Biodisponibilitatea: 90-95%
 Număr CAS 13292-46-1
 LD50 1570 mg/kg ( şoareci)
 Punctul de topire: 183-188 0C
 IC50: 0,8 ( substratfolosit – Amantinim)
 log P : 2,7

16
4.3. Pirazinamida
Formula: C5H5N3O
Structura:

4.3.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice

Pirazinamida este un antibiotic utilizat împreună cu alte medicamentele în tratamentul
tuberculozei.
-Tratamentul cazurilor noi de tuberculoză pulmonară în asociere cu chimioterapicele
antituberculoase majore (rifampicina, izoniazidasietambutol), în timpul primelor două luni de
tratament.
-Tratamentul tuberculozei pulmonare şi extrapulmonare cu bacilirezistenţi la izoniazidă şi/sau
la rifampicină, în asociere cu alte chimioterapice antituberculoase.
Pirazinamida este un antibiotic bactericid, care inhibă biosinteza a acizilor micolic.
Pirazinamida este un antibiotic folosit în tratarea tuberculozei. [9] Se utilizeazã în asociere cu
alte medicamente, cum ar fi izoniazida, rifampicina, etambutol, şi altele. Adăugând
pirazinamida la izoniazidã si rifampicinã creşte apreciabil riscul de hepatotoxicitate. [10]
Medicamentul este bacteriostatic dar poate fi şi bactericid, în cazuri de tuberculoză
cauzatoare de bacterii şi care reproduc în mod activ.
Pirazinamida se absoarbe bine pe cale orală. Ea traversează meningele inflamat şi este
o parte esenţială a tratamentului de meningitã tuberculoasã. Aceasta este metabolizatã de
către ficat şi produsele sale metabolice sunt excretaţi prin rinichi .
Pirazinamida este eliminatã prin hemodializă şi, prin urmare, dozele trebuie să fie
întotdeauna administrate la sfârşitul unei sesiuni de dializă Pirazinamida este în mod curent
utilizatã în timpul sarcinii.[11]

17
Pirazinamida poate fi sintetizatã de la o-fenilendiamină şi glioxal conform reacţilor :

Pirazinamida este modest bactericidã .Are un efect sterilizant puternic, în special pe

germenii intracelulari la pH acid şi este activã faţã de populaţiile bacterienemici care se
multiplicã lent în macrophage în mediu acid. Asocierea pirazinamidei în primele două luni de
tratament permite reducerea duratei de tratament la 6 luni.
4.3.2. Reacţii adverse
 hepatotoxicitate;
 hiperuricemie;
 congestia tegumentelor cu senzaţia de cǎldurǎ şi înţepǎturi la 2 – 6 ore (alt mijloc de
depistare a pacienţilor ce nu şi-au luat tratamentul);
 intoleranţǎ digestivǎ.

4.3.3. Parametrii cunato-chimici

 Masă moleculară : 123 g/mol
 Biodisponibilitate: > 90%
 Număr: CAS 98-96-4
 Metabolism: ficat
 IC50 : 32 µg/mL
 log P: -0,6

18
4.4. Streptomicina
Formula:C21H39N7O12
Structura:

[en.wikipedia.org]
4.4.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice
Streptomicina este un antibiotic, primul dintr-o clasã de medicamente numite
aminoglicozide, şi a fost primul antibiotic utilizat pentru tratarea tuberculozei. Este derivat
din actinobacterium Streptomyces griseus. Streptomicina este un antibiotic bactericid. [12]
Streptomicină nu poate fi administratã pe cale oralã, dar trebuie să fie administratã regulat
prin injecţii intramusculare. Un efect advers al acestui medicament este ototoxicitatea.
Streptomicina este un inhibitor al sintezei de proteine. Oamenii au ribozomii structurali
diferiţi de bacterii, permiţând astfel selectivitatea acestui antibiotic pentru bacterii. Cu toate
acestea, la concentraţii scăzute Streptomicina inhibă creşterea bacteriilor prin inducerea
ribozomilor procariote.[13]
Streptomicina este un antibiotic care inhibã bacteriile atât Gram-pozitive şi Gram-
negative, şi este, prin urmare, un instrument util cu spectru larg de antibiotice. [14]
Streptomicina a fost izolatã pentru prima oară în 19 octombrie 1943 de către Albert
Schatz.[15]. Rezultatele au arãtat eficacitatea împotriva TBC, deşi cu o toxicitate minorã şi cu
o rezistenţã dobândită impotriva bacteriilor .
Streptomicina se foloseşte, asociatã altor chimioterapice majore, în schemele de
terapie iniţialã a tuberculozei şi este considerate ca o alternative pentru etambutol în cadrul
poli chimioterapiei. Este indicate mai ales la bolnavii cu forme severe de tuberculozã
(meningitãtuberculoasã) precum şi în tratamentul infecţiilor rezistente la alte tuberculoase.
Prezintã un risc mare de producere a unor reacţii toxice, în special în condiţiile
administrãrii prelungite, motiv pentru care în present este indicat ca medicaţie de rezervã,
doar în tratamentul tuberculozei.

19
Streptomicina este un antibiotic aminoglicozidic cu acţiune bactericidã. Nu se absoarbe din
intestine şi se administreazã în injecţii intramusculare sau intravenoase.[16] [17]

4.4.2. Reacţii advere

 Greaţă,vomă, febra;
 Dozele mari sunt hepatotoxice şi nefrotoxice;
 Injectată în cantităţi mari în pleură sau pe itoneu poate paraliza muculatura striată.

4.4.3. Parametrii cuanto-chmici

 Masa moleculară 581,54 g/mol
 NR CAS 57-92-1
 Punctul de topire 120C
 IC50 3,6 mg/ml ( folosindu-se anticorpi)
 log P : -6,4

20
4.5. Etambutolul
Formula:C10H24N2O2
Structura:

[ce.divched.org]
4.5.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice
Etambutolul este un medicament bacteriostatic antimicobacterien prescris pentru a
trata tuberculoza. Acesta este de obicei administrat în asociere cu alte medicamente
antituberculoase, cum ar fi izoniazida , rifampicina şi pirazinamida.
Etambutol este bacteriostatic activ împotriva bacililor de tuberculozã. Este bine
absorbit din tractul gastro-intestinal şi bine distribuit în ţesuturi şi fluide, 50 % este excretat
nemodificat în urină .
Toxicitatea oculară pare a fi rezonabilã la pacienţii cu boli pulmonare testaţi dupã un
tratament cu etambutol. Astfel aceastã terapie poate fi o opţiune de tratament la pacienţii care
dezvoltă toxicitate la administrarea altor medicamente antituberculoare. Etambutolul are
acţiune bacteriostaticã şi este activ numai asupra germenilor în faza exponenţialã de
multiplicare cãrora le opreşte creşterea dupã o latenţã de 24 ore. [18]

4.5.2. Reacţii adverse

 hiperuricemie;
 nevrite optice retrobulbare reversibile/ireversibile (NU administrǎm la copii< 13 ani),
discromatopsie pentru verde şi roşu, scotom central, îngustarea câmpurilor vizuale periferice;
 disconfortdigestiv.

4.5.3. Parametrii cuanto-chimici

 Masă moleculară 204
 NR CAS 74-55-5
 Punctul de topire 940C
 log P : -0,291

21
5. Medicamente de rezervă (linia a II-a)

5.1. Etionamida
Formul:C8H10N2S
Structura:

[taacf.org]
5.1.1. Generalităţi
Etionamida Atb este indicată în combinaţie cu alte medicamente tuberculostatice ca
medicament de linia a doua la pacienţii cu Mycobacterium tuberculoşi în condiţiile în care s-a
instalat rezistenţa la medicamentele de primă intenţie (izoniazidă şi rifampicină). Acesta a
fost propus pentru a fi utilizat în combinaţie cu gatifloxacin. [19]
Una din metodele de obţinere este prezentatã prin reacţiile urmãtoare:

5.1.2. Reacţii adverse

S-a putut observa un efect secunadar, în urma administrãrii timp îndelungat a
etionamidei ca şi tratament în tuberculozã.Este vorba despre cazuri de dermatită (pellagra).
[20]

22
5.1.3. Parametrii cuanto-chimici
 Masă moleculară 166,24 g/ml
 NR CAS 536-33-4
 Insolubil în apă
 Punctul de topire 1630C
 log P : 0,5

23
5.2. Kanamicina. Amikacina
Formula :C18H36N4O11
Structura :

5.2.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice

Kanamicinaeste un aminoglicozid antibiotic, folosit ca medicament cu administrare pe
cale orală, intravenoasă şi intramusculară. Se utilizeazã pentru a trata o mare varietate de
infecţii.[21]. Park a descoperit o cale nouă pentru biosinteza de kanamicinei utilizatã pe scară
largă ca antibiotic aminoglicozidic.
Kanamicina este izolatã din bacteria Streptomyces kanamyceticus şi utilizatã sub
formă de sulfat.

[www.sigmaaldrich.com/] [pd-fams.com]
Figura 2.Structurasulfatuluide kanamicinã
Kanamicină interacţionează cu subunitate de ribozom în procariote30S.( este mai
mică subunitate a ribozomului de procariote. Este un complex de ARN-ul ribozomal şi
ribonucleoproteinã) (vezi figura 3)

24
Figura 3.Structura atomică a 30S subunităţi din Thermusthermophilus. Proteinele sunt
prezentate în albastru şi o singură componenta ARN în portocaliu [24]
Kanamicinaestefolositã in biologia molecularã ca agent selectiv pentru a izola bacterii
(de exemplu, E. coli )[25]. Bacteriile care au fost transformate cu o plasmidã care conţine
gena de rezistenţă la kanamicină sunt placate pe plăci de agar sau sunt cultivate în medii care
conţin kanamicină. Numai bacteriile care au preluat cu succes gena de rezistenţă la
kanamicină vor creşte în aceste condiţii. Kanamicină este o pulbere de culoare albă şi este
solubilã în apă (50 mg / ml).

5.2.2. Reacţii adverse

 tulburǎri digestive;
 tulburǎri psihice şi neurologice;
 hepatotoxicitate;
 hipotensiune;
 ginecomastie.

5.2.3. Parametrii cuanto-chimici

 Masă moleculară 484
 NR CAS 8063-07-13
 Biodisponibilitate: foarte redusă de la administrarea orală
 log P -6,3

25
5.3. Cicloserina
Formula: C3H6N2O2
Structura:

[taacf.org]
5.3.1. Generalităţi. Proprietăţi farmacologice.
Cicloserina este un antibiotic eficient împotriva Mycobacterium tuberculosis. Pentru
tratamentul tuberculozei, acesta este clasificat ca un medicament de linia a doua, şi anume
utilizarea sa este luată în considerare numai în cazul în care una sau mai multe medicamente
de prima linie nu poate fi utilizate.[21]. Deşi, în principiu, este activă faţă de alte bacterii,
cicloserina este foarte rar utilizatã în tratamentul altor infecţii. Este folosit ca adjuvant la
terapia pentru tulburările de anxietate (de exemplu, fobii), depresie, obsesiv-compulsive şi
schizofrenia.
Cercetari recente sugereazã cã D-cicloserina (d-4-amino-3-isoxazolidinona) poate fi
eficace în tratarea durerii cronice. S-au realizat studii care sugereazã utilitatea cicloserinei ca
un medicament pentru pacienţii dependenţi de alcool. [23]
Efectele adverse sunt, în principal manifestări ale sistemul nervos central, adică
dureri de cap, iritabilitate, etc. Administrarea concomitentă de piridoxină poate reduce
incidenţa unora dintre reacţiile adverse ale sistemul nervos central (de exemplu, convulsii).

26
5.3.2. Reacţii adverse
 neurotoxicitate.

5.3.3. Parametrii cuanto-chimici

 Masă moleculară 103
 NR CAS 68-41-7
 Solubil în apă
 Punctul de topire 155,5oC
 IC50 3,5 µM
 log P -0,9

27
 6. BIBLIOGRAFIE
1.R.Cinca, M.Popovici, V. Dumitrascu, S. Sipos, D. Ana, B. Barac, N. Suta, I.Malita, I.Ana,
A.Cheveresan, ;” Curs de farmacologie”, ed. aVI-a, Ed. Mirton, Timişoara, 2010
2. A. N. Cristea,;”Farmacologie”, Ed Didacticã şi pedagogicã, Bucuresti, 1999
3. M. Dilberovska, D. Ducevski,;” Tuberculosis in children – risk factors”, Eur. Respire. J. ,
26, 2005, 2705-2709
4. M.Rãduţã, ;”Actualitãţi în Tuberculoza copilului”, .Ed. Medicala Universitara
IuliuHatieganuCluj-Napoca 2003: 42-52.
5.M. Z. Ionescu, M. Nica, O. Nicolaescu, M.Filip, ;” Detectarea directã a Mycobacterium
Tuberculosis în formele Paucibacilare de tuberculozã cu tehnica Real TimePCR”, Revista
românã de boli infecţioase, XIV (1) 2011, 36-40
6. C. A. Peloquin, R. Namdar, M.D. Singleton, D. E. Nix,;”Pharmacokinetics of Rifampin
UnderFasting Conditions, With Food, and With Antacids”, CHEST, 115 (1) 1999, 12-18
7. S. Z. Bostanabad, L. P. Titov, A. Karimi, A. N. Nematollahi, M. Masomi, S. Yari, F.
Abdolrahim, S.Pourazarand,;”Molecular Characterization and Tree Evolution ofRifampicine
and Isoniazid-Resistance in Multi DrugResistance Strains Isolated From Primary and
SecondaryTuberculosis Diseases in Southern Endemic Border of Iran”, Turkish Respiratory
Journal, 9 (1) 2008, 24-33
8. I. Fresard, P.-O. Bridevaux, T.Rochat, J.-P.Janssens,;”Adverse effects and adherence to
treatment of rifampicin 4 months vs isoniazid 6 months for latent tuberculosis’, SwissMedical
Weekly , 141 , 2011, 1-5
9. Y. Zhang, M. M. Wade, A. Scorpio, H. Zhang, Z. Sun,;”Mode of action of pyrazinamide:
disruption of Mycobacterium tuberculosis membrane transport and energetics by pyrazinoic
acid”, Journal of Antimicrobial Chemotherapy , 52, 2003, 790–795
10. K.C. Chang, C.C. Leung, W.W. Yew, T. Y. Lau, C. M. Tam,;”Hepatotoxicity of
Pyrazinamide Cohort and Case-Control Analyses”, American Journal of Respiratory
andCritical Care Medicine, 177, 2008, 1391-1396
11. American Thoracic Society, Centers for Disease Control, Infectious Diseases Society of
America (2003). "Treatment of Tuberculosis".Am J RespirCrit Care Med ,167 , 2003, 602–
662.

28
12. B. Singh, D.A. Mitchison, ;"Bactericidal Activity of Streptomycin and Isoniazid Against
Tubercle Bacilli". British Medical Journal1 (4854) 1954, 130–132

13. P. Sharma, B. Kumar, Y. Gupta, N. Singhal, V. M. Katoch, K. Venkatesan, D. Bisht,

;”Proteomic analysis of streptomycin resistant and sensitive clinical isolates of
Mycobacterium tuberculosis”, Proteome Science, 8 (59) 2010, 1-14;
http://www.proteomesci.com/content/8/1/59
14. P. F. Shea , P. A. Richey , J. Y. Wan , S.R. Stevens , ;”Hearing results and quality of life
after streptomycin/dexamethasone perfusion for meniere'sdiseas, The Laryngoscope, 122 (1)
, 2012 , 204–211
15. J.H. Jr. Comroe, ;"Pay dirt: the story of streptomycin. Part I: from Waksman to
Waksman"., American Review of Respiratory Disease , 117 (4) 1978, 773–781.
16. K. C. Chang, C.C. Leung, C. M. Tam, W. W. Yew, ;”Streptomycin Susceptibility and
MDR-TB: Can We Refine the Definition of XDR-TB?”, Am. J. Respir. Crit. Care Med.,183 ,
2011, 278.
17. M. Zhu, W. J. Burman, G. S. Jaresko, S. E. Berning, R.W. Jelliffe, C. A. Peloquin,;”
Population Pharmacokinetics of Intravenous and Intramuscular Streptomycin in Patients with
Tuberculosis”, Pharmacotherapy, 21 ( 9) 2001, 1037-1045.
18. R. Yendapally, R.E. Lee,;"Design, synthesis, and evaluation of novel ethambutol
analogues", Bioorg. Med. Chem. Lett. , 18 (5) 2008, 1607–11
19. A. E. De Barber, K. Mdluli, M. Bosman, L.-G.Bekker, C. E. Barry,;” Ethionamide
activation and sensitivity in multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis”, PNAS , 97 (17
) 2000, 9677–9682
20. T.A Vannelli, A. Dykman, P.R. Ortiz de Montellano, ;’"The antituberculosis drug
ethionamide is activated by a flavoproteinmonooxygenase", J. Biol. Chem. , 277 (15) 2002,
12824– 12829
21. K.Kuriyama, M. Honma, S.Koyama, Y. Kim,;” D-cycloserine facilitates procedural
learning but not declarative learning in healthy humans: a randomized controlled trial of the
effect of D-cycloserine and valproic acid on overnight properties in the performance of non-
emotional memory tasks”, . Neurobiology of Learning and Memory,95, ( 4,) 2011, 505-509
22. M. Davis, M.M. Karyn, J. Kerry, R. B. O. Rothbaum,;"Facilitation of Extinction of
Conditioned Fear by D-Cycloserine"., American Psychological Society14 (4) 2005, 214–219.

29
23. S.G. Hofmann, A.E. Meuret, J.A. Smits, N.M. Simon, M.H. Pollack , Eisenmenger K, M.
Shiekh, M.V. Otto,;” Augmentation of exposure therapy with D-cycloserine for social
anxiety disorder “, Arch Gen Psychiatry, .Mar; 63(3) 2006, 298-304.
24. F. Schluenzen, A. Tocilj, R. Zarivach, J. Harms, M. Gluehmann, D. Janell, A. Bashan, H.
Bartels, I. Agmon, F. Franceschi, A. Yonath,; "Structure of functionally activated small
ribosomal subunit at 3.3 angstroms resolution", Cell, 102 (5) 2000, 615–623.
25. M. B. Rodriguez; S. O. P. Costa,;” Spontaneous Kanamycin – Resistant Escherichia Coli
Mutant with Altered PeriplasmicOligopeptidePermease Protein (OPPA) and Impermebility to
Aminoglycosides”, Revista de Microbiologia, 30 , 1999, 53-156.

30