X

Dr. Bausic Vasilica

TESUTUL CONJUNCTIV 2019

Definitie

Ţesutul conjunctiv este un ţesut de origine mezodermală cu rol de suport şi

metabolic pentru alte ţesuturi şi organe din organism. Ţesutul conjunctiv este cel mai
bine reprezentat ţesut din organism format din celule, fibre conjunctive şi substanţă
fundamentală. Substanţa fundamentală şi fibrele conjunctive formează matricea
conjunctivă.

Histogeneza

Ţesuturile conjunctive propriu-zise şi cele cu funcţii speciale derivă din

mezodermul embrionar iar ţesuturile conjunctive de la nivelul extremităţii cefalice
derivă din mezoectoderm.

Funcţiile ţesutului conjunctiv

Printre cele mai impotante funcţii enumeram:

- Funcţia de suport.
Ţesutul de suport apare sub diferite forme cu diverse proprietăţi fizice. În marea
majoritate a organelor, ţesutul conjunctiv lax acţionează ca un ţesut de legătură între
celule şi alte ţesuturi cu funcţii mai speciale. Ţesutul conjunctiv dens este un ţesut de
suport pentru dermul pielii, formează capsula conjunctivă a unor organe cum sunt
ficatul şi splina şi asigură rezistenţa la întindere în ligamente şi tendoane. Cartilajul şi
osul sunt forme specializate de ţesut conjunctiv de susţinere.
-Funcţia de nutriţie - asigurată de prezenţa vaselor de sânge în structura ţesutului
care mediază schimburile de nutrienţi, metaboliţi şi produşi de metabolism dintre
ţesuturi şi sistemul circulator.
-Rolul metabolic - stocarea de lipide pentru ţesutul adipos alb, apa şi electroliţi în
toate varietătile de ţesut conjunctiv, şi reglarea temperaturii corpului la noul născut
pentru ţesutul adipos brun.
-Rol în procesele de apărare ale organismului - prin celulele conjunctive mobile
provenite din sânge- celule imunocompetente- care realizează imunitatea celulară şi
umorală
. -Rol în procesul de reparaţie tisulară şi cicatrizare
 MATRICEA EXTRACELULARĂ

O parte substanţială a volumului tesuturilor conjunctive este ocupată de spaţiul

extracelular care conţine o reţea complexă de macromolecule, constituind matricea
extracelulară (MEC). Această matrice cuprinde o mare varietate de polizaharide şi
proteine care sunt secretate şi asamblate local într-o reţea organizată.
Până nu demult s-a crezut că matricea extracelulară din ţesuturile vertebratelor
alcătuieşte o masă inertă cu rolul de a stabiliza structura fizică a ţesutului. Astăzi însă,
este clar că matricea are rol mult mai activ şi mai complex: controlează mediul în care
se află celulele influenţând dezvoltarea lor, migrarea, proliferarea, forma şi funcţiile
metabolice. Componentele matrixului pot lega factori de creştere şi hormoni, asigurând
astfel permanent o abundenţă de semnale pentru celulele care se află aici. Celulele au
nevoie de componente specifice ale matricei pentru a se diferenţia. Morfogeneza,
ultimul stadiu pentru dobândirea formei celulare , este stâns dependentă de moleculele
matricei. În dezvoltare, moleculele matricei sunt în mod constant înlocuite, degradate
şi resintetizate, în cazul leziunilor chiar şi într-un ţesut adult. (turn-over de reînnoire).
Structura sau proprietăţile mecanice ale componentelor matriceale sunt esenţiale
pentru buna funcţionalitate a unor varietăţi de ţesut conjunctiv. Exemplu: ţesutul
cartilaginos, ţesutul conjunctiv fibros din dermul pielii, tendon, ţesut osos, discurile
intervertebrale, dinţii, lamina bazală.
Cele mai multe, dacă nu toate, componentele matricei extracelulare apar să
interacţioneze cu celulele conjunctive, fie indirect prin proteinele fibroase
(fibronectina), fie prin receptorii de suprafaţă.

COMPOZIŢIA ŞI DIVERSITATEA STRUCTURALĂ A MATRICEI

CONJUCTIVE EXTRACELULARE

Macromoleculele ce alcătuiesc matricea extracelulară sunt secretate local de către

celulele existente, mai puţin de celulele sanguine mature.
Compoziţia moleculară a matricei secretate depinde de: tipul de celulă implicată în
secreţie, stadiul ei de diferenţiere, precum şi statusul ei metabolic.
Componentele de bază ale matricei extracelulare sunt:
-Glicozaaminoglicanii(GAG), care sunt molecule polizaharidice şi care, legate de
proteine, formează proteoglicanii şi
-Proteinele fibroase, de două tipuri funcţionale, un tip cu rol structural,
colagenul şi elastina, iar celălalt cu rol de adezivitate (Ex: fibronectina şi laminina).
Glicozaminoglicanii şi proteoglicanii formează o masă gelatinoasă puternic
hidratată, în care se află incluse proteinele fibroase . Faza apoasă a acestui gel permite
difuzia moleculelor nutritive, a metaboliţilor şi a hormonilor, dintre sânge şi celulele
tisulare. Fibrele de colagen măresc rezistenţa şi contribuie la organizarea matrixului, iar
fibrele de elastină îi asigură flexibilibilitatea. Proteinele de adezivitate ajută celulele să
se ataşeze la componentele matricei, de exemplu fibronectina asigură ataşarea
fibroblastelor la matricea conjunctiva, iar laminina facilitează ataşarea celulelor
epiteliale de lamina bazală.

PROTEINELE FIBROASE MULTIFUNCŢIONALE ALE MATRICEI

EXTRACELULARE:
COLAGENUL

Colagenul formează o clasă majoră de proteine fibroase din matricea extracelulară.

Este proteina cel mai bine reprezentată in organismul animal. (30% din proteinele
structurale, şi 6% din greutatea corporeală). Se cunosc 28 tipuri de colagen, din care
până in prezent s-au descris 15 tipuri de colagen, din care cinci sunt cele mai comune
(I, II, III, IV, V).

Tipuri:
 Tipurile I, II, III, V si XI se asamblează în polimeri ordonaţi numiţi fibrile omogene
(10-300 nm diametru) sau fibre de câtiva μm diametru.
 Tipurile IX si X formează fibrile heterogene cu colagenul de tip II.
 Tipurile IV, VI, VII şi VIII, nu se organizează în fibrile, datorită domeniilor
globulare prezente atât la capătul carboxil cât şi la capătul amino terminale.
 Tipul IV apare stabilizat de legături covalente încrucişate între reziduurile de lizină
precum şi de punţi disulfurice intermoleculare , ceea ce îl face greu de extras din
membranele bazale, unde formează structuri reticulare bidimensionale, fiind
componentul principal al laminei bazale.

La baza structurii colagenului se află un triplu helix de lanţuri α.

O moleculă de colagen are o greutate moleculară de 28 500 daltoni, o lungime de
300 nm şi un diametru de 1,5 nm şi este alcatuită din trei lanţuri polipeptidice α împletite
în helix.
Fiecare lanţ α este format din 1050 de amninoacizi. Un lanţ α conţine câte 3
aminoacizi per fiecare tur de helix, din care tot al treilea este glicina. Fiecare lanţ α este
spiralizat în jurul unui ax propriu, după care cele 3 lanţuri α se spiralizează unul în raport
cu celalalt. Triplul helix este stabilizat prin legaturi de hidrogen şi punţi disulfurice.
Molecula de colagen în ansamblu are două domenii: un domeniu central ,
helicoidal-triplu helix , şi două domenii terminale spiralizate doar în jurul axului
propriu.

Un lanţ α are următoarea structură: -(Y-gly-X)n - unde:

o Y= hidroxiprolina
 o X=Prolina şi hidroxilizina
 Glicina reprezintă 33% din greutatea moleculei de colagen,
 Prolina=12%,
 Hidroxiprolina=12%,
 Hidroxilizina=10%
Lanţurile α sunt codificate pe gene de pe cromozomii 17, pentru lanţurile α1 si 7
pentru lanţurile α2. Colagenul este considerat o glicoproteină, deoarece la reziduurile de
hidroxilizină se asociază fragmente oligozaharidice.
Grupările glucidice, nu sunt suficient de numeroase , pentru a da o reacţie PAS
pozitivă. Colagenul din fibrele de reticulina are mai multe grupări glucidice, de aceea
aceste fibre au reacţie PAS +. Având multe grupări oligozaharidice nu se va colora în
hemalaun-eozină.
Colagenul se poate clasifica în funcţie de comportamentul faţă de matricea
extracelulară în:
1. Colagen fibrilar - cel care se agregă în fibrile şi fibre .
2. Colagen afibrilar - care nu se agregă în fibrile, ci se asociază periodic altor
fibrile de colagen, sau poate forma reţele plan bidimensionale în lamina densa bazalis.
Cele mai multe tipuri de colagen polimerizează în fibrile sau reţele şi sunt divizate
în câteva subgrupe în funcţie de secvenţele de aminoacizi:
I. Colagenul fibrilar include colagenul I, II. III. V şi XI format din secvenţe
repetitive neîntrerupte de glicină-prolină-hidroxiprolină ce formeaza fibrile cu o
bandare repetitivă de 68 nm.
II. Colagenul asociat fibrilelor cu triplu helix întrerupt (FACITs) au triplul
helix întrerupt ceea ce promovează o anume flexibilitate a moleculelor. Acestea se
găsesc pe suprafaţa fibrilelor de colagen tip IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI şi XXII.
De exemplu, moleculele de colagen tip IX se leagă şi interactionează cu colagenul tip
II, în cartilaj la intersecţia fibrilelor. Serveşte la stabilizarea acestui ţesut prin legarea la
fibrilele de colagen tip II , de proteoglicani din MEC.
III. Colagenul ce formează reţele hexagonale sunt reprezentate de colagenul de
tip VIII si X.
IV. Colagenul transmembranar este reprezentat de tipul XIII (găsit în joncţiunile
focale), XVII (în hemidesmozomi), XXIII (găsit în celulele neoplazice metastatice) şi
XXV (colagenul specific creierului).
V. Multiplexinele (colagenul cu multiple domenii triplu helix şi multiple
întreruperi), tipurile XV şi XVIII ce rezidă în anumite zone ale membranelor bazale.
VI. Colagenul membranelor bazale include colagenul de tip IV, responsabil de
formarea membranelor bazale ale celulelor epiteliale; tipul VI ce formează filamente ca
nişte mărgele; tipul VII, formează fibrile ce ancorează membrana bazală la MEC.

O moleculă de colagen este alcătuită din trei lanţuri polipeptidice numite lanţuri α,
aranjate în triplu helix. Lanţurile α nu sunt toate la fel şi în concordanţă cu diferenţa
între lanţurile α, s-au descris 28 tipuri diferite de colagen, din care primele cinci tipuri
sunt prezentate mai jos:
 Colagenul tip I-[α1(I)]2α2(I)
 reprezinta 90% din cantitatea totala de colagen din organism
 in piele, tendoane, os, dentina, stroma conjunctiva a organelor parenchimatoase.
 promovează rezistenţa la tensiune.
 Colagenul de tip II -[α1(II)]3
 în structura cartilajului, corpului vitros.
 promovează rezistenţa la presiune.
 Colagenul de tip III-[α1(III)]3
 formează fibrele reticulare din structura pielii, muschiului, vaselor de sânge
 se asociază frecvent cu colagenul de tip I.
 rol structural în elasticitate.
 Colagenul Tip IV- [α1(VII)]2α1(IV)
 din structura membranelor bazale.
 rol de suport al structurilor delicate, filtrare.
 Colagenul tip V [α1(V)]3
 din structura ţesuturilor fetale, pielii, osului, placenta cele mai multe ţesuturi
interstiţiale.
 promovează rezistenţa la tensiune.

SINTEZA DE COLAGEN SI FIBRILOGENEZA

Sinteza de colagen implică mai multe etape: unele dintre ele se desfăşoară în
interiorul celulei - ETAPA INTRACELULARĂ, iar altele se desfăşoară în exteriorul
celulei-ETAPA EXTRACELULARĂ

A. Etapa intracelulară presupune:

- transcripţia şi traducerea
- hidroxilarea reziduurilor specifice de prolină şi lizină
- glicozilarea reziduurilor de hidroxilizină
- eliberarea lanţurilor polipeptidice.
- formarea legăturilor disufurice, asamblarea lanţurilor polipeptidice cu formarea
triplului helix
- exocitarea (secreţia) în mediul extracelular

B. Etapa extracelulară
- convertirea procolagenului în tropocolagen (colagen)
- polimerizarea moleculelor şi realizarea fibrelor de colagen

A. Etapa intracelulară
 -Sinteza se face în special în fibroblaste, la nivelul ribozomilor ataşaţi RER

1. Transcripţia şi traducerea
Lanţurile polipeptidice sunt produse de către poliribozomii ataşaţi reticulului
endoplasmatic rugos, pe baza informaţiei adusă de ARN-ul mesager şi sunt trecute
simultan în cisternele RER. Genele pentru lanţul α I sunt localizate pe cromozomul 17,
iar pentru lanţul α II pe cromozomul 7. Informaţia este copiată în ARNm pentru fiecare
lanţ pro-α. Aceste lanţuri pro-α sunt mai mari decât lanţurile de colagen α, deoarece
prezintă la capetele amino şi carboxil peptidele de extensie (peptide -semnal la capătul
amino - 150 aminoacizi şi secvenţe de aminoacizi “extra” 250 aminoacizi la capătul
carboxil). Rolul peptidelor de extensie, cunoscute sub denumirea de propeptide, este de
a iniţia asocierea prolanţurilor α şi de a dirija asocierea lor în triplu helix. Asamblarea
este iniţiată la nivelul capătului C-terminal al propeptidelor, între care se stabilesc
legături disulfurice. Astfel, lanţurile pro-α conţin o regiune centrală colagenă (x-gly-y),
şi regiuni propeptidice necolagene terminale la ambele capete. Greutatea moleculară a
fiecărui lanţ pro-α este de aproximativ 154 000 daltoni.

2. Modificări posttranslaţionale

În cisternele RER şi ale complexului Golgi au loc modificări posttranslaţionale în

lanţurile polipeptidice:
A. După ce capătul amino terminal al lanţului α ajunge în lumenul reticulului
endoplasmatic rugos, acest este atacat de proteaze care îndepărtează secvenţa semnal.
B. Apoi are loc procesul de hidroxilare a prolinei şi lizinei, în timp ce lanţurile
polipeptidice nu au conformaţie helicoidală.
- Hidroxilarea prolinei şi lizinei începe după ce lanţul peptidic a atins o anumită
lungime şi este legat de ribozomi.
- Procesul se continuă şi se desăvârşeşte în lumenul RER, fiind catalizat de două
enzime: peptidilprolin-hidroxilaza (care transformă prolina în 4-hidroxiprolină sau 3-
hidroxiprolină) şi peptidillizin-hidroxilaza (care transformă lizina în hidroxilizină). În
molecula de colagen se găseşte în special 4-hidroxilizină, necesară formării de legături
transversale ce stabilizează molecula de colagen în fibrile. Reacţia de hidroxilare
decurge în prezenţa vitaminei C, a ionilor de fier, α-cetoglutaratului şi oxigenului.
!Vitamina C este absolut necesară etapei posttranslaţionale. În lipsa ei , hidroxilarea este
insuficientă, ceea ce duce la formarea unui triplu helix instabil, neformare de fibrile şi fibre de
colagen, colagenul se va degrada intracelular, ceea ce va determina creşterea fragilităţii vasculare,
a tendoanelor şi a pielii- scorbutul, şi deficienţe în vindecarea plăgilor. In post operatorul imediat
pentru a stimula vindecarea plagii este indicat administrarea de fier si vitamina C pentru formarea
unui colagen de calitate. (având în vedere că pacienţii postoperator cel mai adesea sunt anemici)
C. Glicozilarea hidroxilizinei, se desfăşoară în cisternele RER, la nivelul lanţurilor
pro-α numai în forma lor nehelicoidală. Ea este catalizată de două enzime :
galactoziltransferaza şi glucozil-transferaza. Prin glicozilare se transferă hidroxilizinei,
galactoză şi glicozilgalactoză.
 D. Formarea punţilor disulfurice , în interiorul lanţurilor α, sau între lanţurile
α, este esenţială pentru formarea triplului helix. La capete, lanţurile α rămân
răsucite doar în jurul axului propriu. Aceste punţi disulfurice, vor influenţa
formarea moleculei şi vor stabiliza interacţiunea între lanţurile polipeptidice. În
urma acestei etape se va forma PROCOLAGENUL.
Structurile globulare sunt formate la capetele carboxiterminale, care sunt
stabilizate prin punţi disulfurice. Formarea acestora asigură alinierea corectă a celor trei
lanţuri α în timpul formării triplului helix.
Un triplu helix (începând de la capătul carboxiterminal) este format din cele trei
lanţuri α, în partea centrală a moleculei, capetele rămânând răsucite doar în jurul axului
propriu.
În interiorul lanţurilor şi între lanţuri se formează punţi disulfurice şi legături de
hidrogen ce vor influenţa forma moleculară finală.
Triplul helix este stabilizat prin legarea proteinei chaperon hsp47, care previne
agregarea prematură a trimerilor în celulă.
Rezultatul tuturor reacţiilor de mai sus este formarea moleculei de procolagen.
Moleculele de procolagen faldurate traversează aparatul Golgi şi încep să se
asocieze în mici bandelete. Această asociere se realizează prin ataşarea capetelor
neîncolăcite ale moleculelor de procolagen. Molecule libere şi mici agregate sunt
împachetate în vezicule secretorii şi transportate către suprafaţa celulară.

Formarea fibrilelor de colagen (fibrilogeneza) implică evenimente

extracelulare

Pe masură ce procolagenul este secretat din celulă , el este transformat în colagen

matur de către procolagenpeptidază asociată cu membrana celulară ce clivează capetele
neîncolăcite ale procolagenului. Nivele serice de propeptide N terminale ale
procolagenului I (PINP) pot fi măsurate şi folosite ca indicator pentru metabolismul
colagenului de tip I. Nivelele crescute de PINP este un indicativ de creştere a producţei
de colagen de tip I care este asociat cu metastazele osoase în cancerul de sân şi prostată.
Agregatele de molecule de colagen se aliniază împreună pentru a forma fibrilele
finale de colagen într-un proces numit fibrilogeneză. Celula controlează aranjamentul
ordonat al noilor fibrile formate , direcţionând veziculele secretorii către un site pe
suprafaţa celulară. Celula creează simultan situsuri speciale de asamblare ale
colagenului numite caveole. Aceste invaginări ale suprafeţei celulare permit
moleculelor să se acumuleze şi să se asambleze. În caveole, moleculele de colagen se
aliniază în şiruri paralele, într-un patern cap-coadă. De asemenea se agregă lateral
printr-un defazaj de un sfert de moleculă. Moleculele de colagen sunt legate prin
legaturi încrucişate prin punţi covalente, ce se formează între grupările aldehidice ale
lizinei şi hidroxilizinei. Biogeneza colagenului determină formarea de polimeri
organizaţi numiţi fibrile. Fibrilele se asociază între ele pentru a forma fibrele de colagen
, ce au o rezistenţă la întindere comparabilă cu a oţelului. De exemplu fibra de colagen
de tip I de 1 mm diametru poate susţine greutăţi de la 10-40 kg înainte de a se rupe.
 Fibrilele de colagen adesea conţin mai multe tipuri de colagen

În mod uzual colagenul fibrilar se asamblează în fibrile alcătuite din mai mult decât
un tip de colagen. De exemple fibrilele de colagen tip I adesea conţin cantităţi mici de
colagen tip II, III, V, si XI. Studiile curente arată că asamblarea fibrilelor de colagen tip
I este precedată de formarea unui miez fibrilar de colagen tip V şi XI. Moleculele de
colagen tip I urmând să fie depozitate şi polimerizate pe suprafaţa miezului menţionat.
În adiţie, mici cantităţi de colagen tip II şi III sunt încorporate în fibrilele de colagen tip
I. Colagenul de tip V şi XI sunt importanţi reglatori ai fibrilogenezei. Ele controlează
grosimea fibrilelor de colagen I prin limitarea depozitării de molecule de colagen, dupa
ce fibrila a ajuns la diametrul cerut.
Fibrele de colagen mature sunt uzual asociate cu familia de molecule de colagen
FACIT ce rezidă pe suprafaţa lor. De exemplu fibrilele de tip I sunt asociate cu tipurile
XII şi XIV de colagen. Aceste tipuri de colagen sunt responsabile de organizarea
tridimensională a fibrelor în MEC. Fibrilele de colagen tip II ce sunt abundente în
cartilaj sunt mai subţiri decât fibrilele de colagen I. Oricum şi aceste fibrile sunt asociate
cu tipul IX de colagen(un alt membru al grupului FACIT). Colagenul de tip IX rezidă
pe suprafaţa fibrilelor de tip II şi le ancorează pe acestea la proteoglicani şi la alte
componente ale matricei cartilaginoase.

Moleculele de colagen sunt sintetizate de diferite varietăţi de ţesut conjunctiv

şi celule epiteliale

Colagenul este sintetizat în principal de către celulele conjunctive. Aceste celule

sunt reprezentate de fibroblaste într-o varietate de ţesuturi (ex. condrocitele în cartilaj,
osteoblastele în os şi pericitele în vasele de sânge). În addiţie, colagenul din membrana
bazală este produs de către celulele epiteliale. Sinteza de colagen este reglată de un
complex de factori de creştere, hormoni şi citochine ce interacţioneză între ei. De
exemplu factorul de creştere şi transformare β (TGF- β) şi factorul de creştere plachetar
(PDGF) stimuleză sinteza de colagen în fibroblaste, în timp ce hormonii steroizi
(glucocorticoizii) inhibă sinteza.

Fibrele de colagen sunt degradate prin enzime proteolitice sau prin fagocitoză
Toate proteinele din organism sunt continuu degradate şi resintetizate. Aceste
procese permite ţesuturilor să crească şi să se remodeleze. Fibrilele de colagen au de
asemenea şi ele un turn over lent. Timpul de înjumatăţire al moleculelor de colagen
variază de la câteva zile la câţiva ani (ex. în piele şi în cartilaj). Iniţial fragmentarea
moleculelor de colagen insolubil apare printr-un mecanism mecanic, acţiunea
radicalilor liberi sau a clivajului realizat de proteinaze. Apoi degradarea este continuată
de către enzimele specifice numite proteinaze. Colagenul fragmentat este apoi fagocitat
de către celule şi degradat de către enzimele lizozomale.
Degradarea excesivă a colagenului este observată în câteva boli (ex. ,
degradarea colagenului din cartilaj în artrita reumatoidă sau a colagenului din os
în osteoporoză).

Moleculele de colagen sunt degradate în principal pe două căi diferite:

1. Degradarea proteolitica apare în afara celulei prin activitatea unor enzime

numite metaloproteinaze matriceale (MMPs) . Aceste enzime sunt sintetizate şi
secretate în MEC de către o varietate de celule conjunctive (fibroblaste, condrocite,
monocite, neutrofile şi macrofage), câteva celule epiteliale (keratinocitele din epiderm),
şi celulele neoplazice.
MMPs includ:
 colagenazele (care degradează colagenul de tip I, II, III, şi X);
  gelatinazele (ce degradează cele mai multe tipuri de colagen denaturat,
laminina, fibronectina şi elastina);
 stromelizina (care degradează proteoglicanii, fibronectina, şi colagenul
denaturat);
 matrilizina (care degradează colagenul tip IV şi proteoglicanii);
 tipul membranar de MMPs (care este produsă de către celulele canceroase şi
care are activitate fibrinolitică pericelulară);
 metaloelastazele macrofagelor (care degradează elastina, tipul IV de colagen
şi laminina).
În general triplul helix nedenaturat ce formează moleculele de colagen este
rezistent la degradare de catre MMPs, în contrast cu colagenul denaturat(gelatina)care
este degradat de foarte multe MMPs, în care gelatinaza joacă un rol important.
MMPs poate fi specific inhibată de către inhibitori tisulari ai
metaloproteinazelor (TIMPs). Deoarece MMPs sunt secretate de celulele canceroase
invazive, cercetatorii investighează agenţi terapeutici sintetici ce inhibă activitatea
MMPs pentru a controla răspândirea celulelor neoplazice.
2. Degradarea prin fagocitoză apare intracelular şi implică macrofagele care
intervin în reînnoirea componentelor MEC. Fibroblastele sunt de asemenea capabile de
fagocitoză şi degradare a moleculelor de colagen cu ajutorul lizozomilor celulari.

B. Faza extracelulară.

Procolagenul nou format este exocitat în exterior prin formare de granule de

secreţie . Microtubulii sunt implicaţi în transportul granulelor de secreţie din regiunea
complexului Golgi către suprafaţa celulară. Dacă microtubulii sunt dezagregaţi cu
colchicină sau vinblastină, granulele de secreţie se acumulează în regiunea nucleului.
După ce protocolagenul este secretat în spaţiul extracelular, se realizează clivajul
enzimatic (procolagen-peptidazele) a cea mai mare parte a porţiunii terminale
neîncolăcite care conţine reziduuri de aminoacizi ducând la formarea tropocolagenului.
Moleculele de colagen rezultate din clivajul procolagenului, se asamblează în
fibrile nu înainte de a avea loc dezaminarea oxidativă a gruparilor amino, a lizinei şi
hidroxilizinei prin acţiunea lizil-oxidazei, rezultând aldehide reactive. Între aceste
grupări aldehidice se pot forma crosslinkeri transversale intramololeculare, care
stabilizează molecula. În colagenul de tip I, II, III fibrilele se agregă spontan, la acest
proces contribuie şi proteoglicanii cu molecule mici. Se formează astfel subunităţi
microfibrilare , care prin asociere cu altele , realizează fibrilele. Între ele se stabilesc
punţi de hidrogen şi legături hidrofobe care menţin stabilitatea fibrilelor. Ulterior
stabilitatea creşte şi prin formarea de punţi covalente.
În ţesuturile tinere fibrilele de colagen pot avea diametrul de 15-20 nm, în timp ce
în unele varietăţi de ţesut conjunctiv matur pot atinge 200 nm.
Observate la microscopul electronic fibrilele de colagen prezintă striaţii
transversale care se repetă la 68nm, de-alungul fibrilei. Bandarea este o reflectare a
aranjamentului moleculelor de colagen în structura fibrilei. Aceste molecule cu lungime
de 300 nm şi diametrul 1,5 nm. Ele sunt aşezate în rânduri paralele şi echidistante. Într-
un rând moleculele sunt dispuse la o distanţă de 35 nm (gap). Mărimea gap-ului este
astfel aranjată incât se repetă la 5 rânduri.
Fibrilele de colagen se asociază în număr diferit şi realizează fibrele de colagen,
cu grosimi diferite, între 1-20 μm. Fibrele de colagen sunt unite între ele prin
carbohidraţi reprezentaţi în principal de hexoze, care dau reacţia PAS pozitivă fibrelor
de colagen. Ele sunt mai numeroase în fibrele de colagen subţiri (reticulare). Fibrele
reticulare sunt formate din colagenul III şi sunt fibre subţiri de 1 μm diametru, se
ramifică şi se anastomozează, şi din cauza cantităţii mari de glucide ataşate colagenului
nu se colorează în coloraţia uzuală Hemalaun-eozină. Fibrele de reticulină se
evidenţiază prin impregnări argentice.
Fibrele de colagen sunt lungi, sinuoase, cilindrice, cu capete care se pierd în
matricea extracelulară.
Ele sunt acidofile, se colorează în:
 roz în coloraţia hemalaun-eozină
 brun roşcat în coloraţia Van Gieson,
 albastru în coloraţia AZAN, şi Mallory
 verde în coloraţia Masson.
Fibrele de colagen nu se anastomozează , între ele, dar pot alcătui benzi , sau
panglici, în care fibrele de colagen se dispun paralel între ele. Ele poartă denumirea de
fibre albe, sunt foarte rezistente şi apar birefringente , la microscopul de polarizaţie.
Fibrele de colagen pot fi degradate de colagenaze, enzime eliberate de fibroblaste,
leucocitele polimorfonucleare, macrofage, unele celule epiteliale ale pielii, celulele
epiteliale sinoviale. Degradrea fibrelor de colagen, este urmată de resorbţia moleculelor
care rezultă, proces mai activ în perioada de creştere a organismului, după distrugeri ale
ţesutului conjunctiv sau după procese inflamatorii. În acelaşi timp este stimulată şi
refacerea fibrelor de colagen de către fibroblaste, în aşa fel încât în condiţii fiziologice
există o balanţă pozitivă între resorbţie şi refacere.

Celulele producătoare de colagen sunt:

o fibroblastele
o celulele mezenchimale
o celulele perineurale
o cementoblastele
o odontoblastele
o celulele cartilaginoase
o unele celule musculare netede
o celulele epiteliale
o adipocitele
o celulele Schwann, şi celulele gliale în general
 APLICAŢII MEDICALE

Mutaţii genetice ale lanturilor α1 si α2 conduc la osteogeneza imperfecta.

În scleroza sistemica progresiva se produce o acumulare progresiva de colagen
in cele mai multe din organe , in principal in piele, tractul digestiv, muschi, si rinichi ,
afectând funcţionalitatea acestora. Keloidul este o cauză locală cauzată de producţia
excesivă de colagen.
Lipsa vitaminei C din alimentaţie duce la boala scorbut, caracterizată printr-un
colagen de proastă calitate care duce al degenerarea ţesutului conjuctiv.
O transcripţie sau o translatie deficitară a colagenului tip III duce la apariţia
sindromului Ehlers-Danlos tip IV care se caracterizează prin rupturi aortice sau
intestinale. Deficit de hidroxilare a lizinei duce la sindromul Ehlers-Danlos tip VI-
afectarea elasticitatii pielii sau ruptura globului ocular. Scaderea activităţii
procolagenpeptidazei duce la sindromul Ehlers-Danlos tip VII - creşterea mobilităţii
articulare , luxaţii frecvente.

ELASTINA şi FIBRELE ELASTICE

Elastina este întâlnită în special în ţesutul conjunctiv în strânsă conexiune cu

colagenul. Nivele crescute de elastină sunt prezente în ligamente, pereţii vaselor (în
special artere), în ţesutul pulmonar, piele tendoane, etc. Ea este de regulă secretată de
aceleaşi celule ca şi colagenul .
Molecula de elastina este o glicoproteină, are o greutate moleculară de 72000
daltoni, iar compozitia ei în aminoacizi este:
- 33% glicină
- 10-13% prolină
- 60% reziduuri de aminoacizi nepolari, ceea ce face ca molecula de elastină să fie
hidrofobă (desmozina şi izodesmozina)
- nu contine hidroxiprolină şi hidroxilizină.
Sinteza ei începe la nivelul fibroblastului.

Etapa intracelulară se suprapune ca timpi peste etapa intracelulară a sintezei de

colagen. În urma etapei intracelulare se obţine tropoelastina, care se prezintă sub formă
de moleculă încolăcită.
Exocitată în spaţiul extracelular, între molecule se formează cross-linkeri
intermoleculare catalizate de liziloxidaza. De regulă cam 28-34 de reziduuri de lizina
pot fi implicate în cross-linkeri ceea ce determină polimerizarea elastinei în spaţiul
extracelular.
Elastina este foarte rezistentă la fierbere, la extracţia cu acizi şi baze diluate, la
acţiunea tripsinei. Este hidrolizată de elastaza secretată de pancreas.
 Moleculele de elastină , sinuoase şi de forme diferite, sunt legate între ele prin punti
necovalente slabe, ca şi prin punţi covalente distanţate, care permit reţelei elastice să se
întindă şi să se strângă, întocmai ca o gumă.
Aspectul elastinei la microscopul electronic este amorf, deşi în cele mai multe
cazuri se asociază la colagenul fibrilar (în special la colagenul VI).
Formarea fibrilelor de colagen VI asociate la elastină se face foarte aproape de
suprafaţa celulară, ceea ce permite celulei să controleze orientarea acestor fibre. Este
menţionat că asocierea proteinelor fibrilare pare să joace un rol important in organizarea
moleculelor de elastină. Atracţia hidrofobă între moleculele de elastină , pare să joace
un rol important în procesul de răsucire şi încolăcire. Asocirea fibrilelor de colagen pare
să limiteze întinderea.
Sistemul de fibre elastice este compus din trei tipuri de fibre: fibrele de oxitalan,
fibrele de elaunină şi fibrele elastice. Sistemul se dezvolta în trei etape succesive care
pot fi observate atît în ţesuturile embrionare cât şi în ţesuturile adulte:
I. În stadiul iniţial, fibrele sunt alcătuite din benzi de microfibrile subţiri,
alcătuite din glicoproteine. Fibrele oxitalanice pot fi găsite în zonula lui Zinn şi la
nivelul dermului.
II. În stadiul următor de dezvoltare, apare o dispoziţie neregulată a moleculelor
de elastină printre fibrele oxitalanice, formând fibrele de elaunină (grec. elaunem=a
conduce). Aceste fibre sunt întâlnite în jurul glandelor sudoripare şi la nivelul dermului.
III. În timpul celui de-al treilea stadiu de dezvoltare, elastina se acumulează până
ocupă partea centrală a unei benzi de fibre, fiind înconjurată de un strat subţire de
microfibrile glicoproteice de fibrilina si emilina 1. Acestea sunt fibrele elastice,
componentul majoritar al sistemului elastic.
În timp ce fibrele oxitalanice sunt rezistente la tensiune, fibrele elastice se întind
ca răspuns la tensiune.
Fibrele elastice sunt denumite şi fibrele galbene, au un diametru de 1 micron. Ele
se ramifică şi se anastomozează realizând reţele neregulate.

Se colorează inconstant cu eozina, în roz pal.

Se pot colora electiv, cu:
o orceină în roşu -brun întunecat;
o rezorcin-fuxina (Weigert) în roşu aprins
o cu aldehid-fuxina (Gomori) în negru.

Implicatii medicale
Fibrilina este o familie de proteine absolut necesară pentru constituirea fibrelor de
elastina. Mutaţii genetice ale fibrilinei duce la apariţia sindromului Marfan, caracterizat
printr-o scadere a rezistentei tesuturilor bogate in fibre elastice.
 GLICOZAMINOGLICANII

Reprezintă o componentă importantă a matricei extracelulare. Încărcarea negativă

de pe aceste polizaharide, dată de prezenţa grupărilor sulfat şi carboxil asigură legarea
unei cantităţi mari de apă şi cationi. Oricum, cu excepţia hialuronanului,
glicozaminoglicanii nu sunt găsiţi ca lanţuri libere de polizaharide, ci sunt sintetizaţi
direct pe un miez proteic. GAG sunt lanţuri polizaharidice neramificate, foarte lungi,
formate din unităţi dizaharidice repetitive. Se numesc glicozaminoglicani, deoarece
unul dintre glucidele care formează dizaharidul repetitiv este întotdeauna un glucid
aminat, N-acetil-glucozamina sau N-acetil-galactozamina. În majoritatea cazurilor
acest glucid aminat este sulfatat. Al doilea glucid al dizaharidului repetitiv este acidul
uronic. Din cauza grupărilor sulfat şi carboxil, GAG sunt puternic încărcaţi negativ.
În funcţie de componentele glucidice , de tipurile de legaturi chimice dintre acestea
şi de numărul şi de localizarea grupărilor sulfat, GAG au fost împărtiţi în patru grupe:
 Dermatansulfatul alcatuit din acid L-iduronic/D-glucuronic si N-acetil-
galactozamina
 Condroitinsulfatul alcatuit din acid D-glucuronic si N-acetil-galactozamina
 Keratansulfatul alcatuit din D-galactoza si N-acetil-galactozamina
 Heparansulfatul alcatuit din acid D-glucuronic/L-iduronic si N-acetil-
glucozamina
Lanţurile polizaharidice sunt atât de inflexibile încât nu se pot împacheta în
structuri globulare compacte, cum o pot face lanţurile polipeptidice. De aceea aceste
molecule sunt foarte hidrofile. Astfel, GAG au tendinţa de a adopta o conformaţie foarte
extinsă, care ocupă un volum foarte mare în raport cu masa lor, formind mase
gelatinoase chiar şi cind se află in concentraţii foarte mici. Marea densitate a sarcinilor
lor negative, determină atracţia şi legarea cationilor, de exemplu a Na+, cationi care sunt
osmotic activi, ceea ce determină sucţiunea în matrice a unei mari cantităţi de apă.
Aceasta creează o presiune de turgescenţă (turgor), ceea ce asigură o rezistenţă la forţele
de compresiune (în contrast cu fibrele de colagen care asigură rezistenţă la forţele de
tracţiune).
Cantitatea de GAG din ţesuturile conjunctive este de obicei mai mică de 10% din
greutatea totală a proteinelor fibroase. Din cauză că formează un gel poros, puternic
hidratat, GAG ocupă totuşi cea mai mare parte a spaţiului extracelular , asigurând un
suport mecanic pentru ţesuturi şi permiţând difuzia rapidă a moleculelor hidrosolubile
precum şi migrarea celulelor.
 ACIDUL HIALURONIC (HIALURONANUL)

Impropriu denumit proteoglican , deoarece lanţurile polizaharidice nu sunt legate

covalent de un miez proteic, cu toate că formează legături non-covalente cu aceste
miezuri proteice Este o componentă majoră a matrixului extracelular care înconjoară
celulele proliferative şi migratoare, în particular din ţesuturile embrionare. Acesta este,
de asemenea , componentul structural major al proteoglicanilor care se găsesc în
matrixul extracelular al cartilajelor.
O moleculă de acid hialuronic este formată din aproximativ 50 000 de unităţi
repetitive ale unui dizaharid format din acid glucuronic şi N-acetilglucozamină.
Din cauza legăturilor de tip β dintre monozaharide, precum şi din cauza existenţei
legăturilor de hidrogen din interiorul moleculei, acidul hialuronic are aspectul unui
bastonas lung şi rigid. Repulsia mutuală dintre grupările carboxil încărcate negativ, care
se află dispuse la intervale regulate, contribuie de asemenea, la stabilizarea structurii
rigide. O singură moleculă poate astfel atinge lungimea de 20 μm.
Acidul hialuronic este unic printre glicozaminoglicani pentru câteva motive:
 Are greutatea moleculară cea mai mare dintre toţi glicozaminoglicanii
 Nu este sulfatat şi nu se epimerizează în timpul sintezei
 Nu este legat covalent de miezul proteic
 Nu este sintetizat în complexul Golgi, ca şi ceilalţi glicozaminoglicani
Acidul hialuronic este sintetizat direct prin membrana plasmatică, iar elongarea
lanţurilor sale se face prin adiţie de grupări glucidice la capetele reduse.
Prin comparaţie cu acidul hialuronic, toţi ceilalţi GAG :
 Prezintă zaharuri sulfatate
 Conţin unităţi dizaharidice diferite, aranjate în secvenţe mult mai complexe
 Sunt formaţi din lanţuri mult mai scurte, cu mai puţin de 300 unităţi glucidice
 Sunt legaţi covalent la proteine
Hialuronanul este prezent în ţesut pe suprafaţa celulară. Datorită încărcăturii sale
negative şi legăturilor de hidrogen dintre reziduurile glucidice adiacente, există o
rigiditate inerentă în cadrul moleculei rezultând o structură încolăcită expandată cu
greutatea moleculară mare.
Oricum la concentraţii mai mari, lanţurile de acid hialuronic se pot încolăci şi pot
da naştere unor structuri dublu sau triplu helicoidale, fomând o reţea continuă, ce
fixează în ochiuri, molecule de apă.
Abilitatea, chiar şi la concentraţii mici de a forma o reţea continuă este dependentă
de greutatea moleculară mare a polizaharidului. Din cauza structurii sale hidratate,
naturii “poroase”, învelişul celular acoperit cu acid hialuronic, “ţine la distanţă celulele,
una faţă de cealaltă, asigurând libertatea lor de mişcare şi de proliferare.
Suprimarea mişcării celulare şi iniţierea ataşării intercelulare, este frecvent corelată
cu scăderea concentratiei de acid hialuronic. Când migrarea celulară este oprită,
moleculele de acid hialuronic, sunt degradate de catre enzima hialuronidază.
 Proteoglicanii sunt formaţi din lanţuri de GAG legate covalent de un miez
proteic
Proteoglicanii sunt macromolecule existente în toate ţesuturile conjunctive. Aceste
molecule sunt formate dintr-un miez proteic, la care se ataşează covalent una sau mai
multe molecule de glicozaminoglicani , de acelaşi tip sau de tip diferit. Ca şi în cazul
celorlalte glicoproteine, lanţul polipeptidic, sau miezul proteic al proteoglicanilor este
sintetizat pe ribozomii de pe membranele RER şi introdus în lumenul acestuia. Lanţurile
polizaharidice sunt asamblate pe acest miez proteic, mai ales în aparatul Golgi: în
primul rând la radicalii serinici ai polipeptidului se ataşează un trizaharid de legătură
(Xyl-Gal-Gal) care serveşte ca primer pentru creşterea polizaharidului; ulterior, prin
intervenţia unei glicozil-transferaze, se adaugă succesiv radicalii glucidici.

În decursul alungirii lanţului polizaharidic în aparatul Golgi, o parte a glucidelor

polimerizate sunt modificate covalent prin reacţii de sulfatare şi de epimerizare care
modifică configuraţia monomerilor . Sulfatarea creşte foarte mult incărcătura negativă
a proteoglicanilor.
Proteoglicanii prezintă o remarcabilă diversitate. Se cunosc următoarele tipuri de
proteoglicani:
A. Proteoglicanii din matricea cartilaginoasă (Agrecan)
- Sunt cele mai mari agregate moleculare cunoscute. O singură molecula poate fi
mai lungă de 4 μm.
- Asemenea proteoglicani confera cartilajului proprietăţile sale caracteristice:
consistenţa asemănătoare unui gel şi rezistenţa la deformare.
- Componenta centrală a agregatelor de proteoglicani, o formează o moleculă foarte
lungă de acid hialuronic. La el se leagă strâns , dar nu covalent, la intervale de 40 nm,
proteinele miez ale proteoglicanilor de condroitin-sulfat şi keratan-sulfat. Legarea
proteoglicanilor la acidul hialuronic este asigurată de o proteină linker.
B. “Proteoglicani simpli”
- Se află în laminele bazale.
- Sunt formţi dintr-un miez proteic cu greutate moleculară de 20000-40000, la
care se ataşează lanţuri de heparan sulfat.
C. Proteoglicani neagregati
- Sunt conţinuţi în toate ţesuturile conjunctive inclusiv în tesutul cartilaginos
- Conţin un miez proteic cu unul sau trei lanţuri covalent linkate de condroitin-
sulfat, dermatan-sulfat, keratan-sulfat.
- Au greutate mica, 40000, iar funcţia lor nu este clară, dar moleculele lor apar
asociate cu fibrilele ordonate de colagen.
D. Proteoglicanii de pe suprafaţa celulară (Syndecan)
 - Este prezent pe multe tipuri de celule, particular pe celulele epiteliale
(suprafaţa celulelor endoteliale, vasculare).
- Prezinta un miez proteic inserat în bistratul lipidic membranar, care fixează
moleculele polizaharidice de GAG doar pe suprafaţa extracelulară . La miezul proteic
se asociază pe suprafaţa extracelulara 3-8 molecule de heparan sulfat.
- Aceşti proteoglicani sunt capabili să lege colagenul tip I, III, IV, V , dar nu şi
tipul II. De asemenea au abilitatea de a lega fibronectina şi moleculele de adezivitate,
mediind adezivitatea celulă-celulă.
- Controlează coagularea, metabolismul lipoproteinelor cresterea muşchiului
neted, formarea neuriţilor, permeabilitatea membranelor bazale.

IMPLICATII MEDICALE

Proteoglicanii sunt degradati de câteva tipuri celulare prin intermediul enzimelor

lizozomale. Afectarea degradarii glicozaminoglicanilor prin deficiente ale enzimelor
lizozomale duce la acumularea acestora in tesut. Lipsa unor hidrolaze lizozomale stau
la baza unor sindroame cum ar fi: Sindromul Hurler, sdr. Hunter, sdr. Sanfilippo si sdr.
Morquio.
Datorita viscozitatii ei, substanta fundamentala actioneaza ca o bariera pentru
penetrarea bacteriilor si a altor microorganisme. Bacteriile ce produc hialuronidaza - o
enzima ce hidrolizeaza acidul hialuronic si alti glicozaminolgicani au putere mare de
invazie deoarece reduc viscozitatea substantei fundamentale.

LICHIDUL INTERSTITIAL

In tesutul conjunctiv, in paralel cu substanta fundamentala puternic hidratata exista

o mica cantitate de lichid liber numit lichid interstitial, ce este similar cu plasma in ceea
ce priveste continutul in ioni si substante difuzibile. Lichidul interstitial contine un mic
procent de proteine cu greutate molecular mica ce trec prin peretele capilar ca urmare a
presiunii hidrostatice a singelui. Se apreciaza ca cca o treime din proteinele plasmatice
sunt stocate in tesutul conjunctiv.

IMPLICATII MEDICALE

Edemul este datorat acumularii de apa in spatiile extracelulare. Apa provine din
singe si trece prin peretele capilar. Edemeul poate fi generat de obstructia venoasa sau
limfatica sau din descresterea fluxului venos. Deficienta proteica generata de inanitie
duce la scaderea presiunii coloid-osmotice iar apa se va acumula in interstitiu. O alta
posibilitate cauzatoare de edem, este crestrea permeabilitatii endoteliului capilar
generata de o serie de substante chimice , cum ar fi histamina.
 GLICOPROTEINELE STRUCTURALE DE ADEZIVITATE

Au fost studiate prin doua metode:

1. Prima este bazată pe producţia de anticorpi, ce sunt capabili să inhibe sau să rupă
joncţiunile celulare. Moleculele, cu care aceşti anticorpi interacţionează sunt apoi
identificate prin diferite tehnici: imunoprecipitarea si tehnicile cromatografice.
2. Se utilizează un component matriceal purificat, imobilizat pe un mediu
cromatografic cum ar fi: agaroza sau poliacril amida. Afinitatea cromatografică a unor
celule sau extracte tisulare sunt apoi utilizate să identifice proteinele ce interacţionează
cu componentul imobilizat. Această tehnica poate identifica şi receptorii de suprafaţă
posibili pentru componentele matricei extracelulare.
Aceste tehnici au identificat două clase diferite de molecule implicate în joncţiunile
de adezivitate de tip celulă-matrice:
1. Receptorii de membrană
2. Glicoproteinele structurale sunt molecule multifuncţionale, care uzual
interacţionează cu câteva componente ale matricei extracelulare, şi cu suprafaţa celulară
prin domenii specifice de legare, şi prin aceasta au rol in interacţiunile celulă - matrice
 ca proteine de ancorare. Au abilitatea de a se asocia între ele, de a se lega de alte
componente matriceale şi de asemenea mediază organizarea matricei celulare.
Sunt reprezentate de:
o FIBRONECTINĂ
o LAMININĂ
o ENTACTINĂ
o TENASCEINĂ
o TROMBOSPONDININĂ
o CONDRONECTINĂ
Cele mai bine cunoscute din punct de vedere structural şi funcţional sunt
fibronectina şi laminina.

FIBRONECTINA

Fibronectinele sunt o clasa mare de glicoproteine cu GM= 450 000, sunt prezente
în toate ţesuturile conjunctive.Au fost descoperite în 1970, ca proteine celulare de
suprafaţă prezente numai la fibroblastele normale, nu şi tumorale, care promovează
ataşarea celulară.
Molecula este alcatuită din două subunităţi cu GM=220000, şi respectiv 250000
linkate în dimeri prin punţi disufurice. Lanţurile polipeptidice sunt alcătuite din 3 tipuri
de unităti repetitive: I, II, III.
Tipul I conţine 45-50 reziduuri de aminoacizi menţinuţi prin punţi disulfurice.
Tipul II are 60 reziduuri de aminoacizi.
 Tipul III are 90 reziduri de amninoacizi.
2 subunitati tip II interacţionează cu 9 subunităti tip I, la capetele
aminoterminale ale moleculei de fibronectină pentru a forma domeniile
de fixare ale colagenului. Restul moleculei, în partea centrală este formată
din 15-27 subunităţi tip III. În acestă portiune pot exista 2 grupări
sulfhidril libere , care sunt implicate în formarea de multimeri cu greutăţi
moleculare mari.

Fibronectina poate există în două forme:

1. Forma dimerică solubilă secretată de hepatocite, celule
endoteliale, gasită în plasmă
2. Forma multimerică, secretată de marea majoritate a celulelor
conjunctive, este depozitată uzual în matricea extracelulară sub formă de
fibrile lungi insolubile.

FUNCŢII

Fibronectina are următoarele domenii de legare:

a. domenii ce interacţionează cu suprafeţele celulare şi cu câteva
componente ale matricei (fibrinogen, heparina, stafilococ, gelatina);
b. 2 situsuri pentru cross-linkeri la alte proteine, catalizate de
transglutaminază;
c. situsuri pentru asociere proprie
Tipul II, leagă gelatina şi colagenul , iar tipul III are situsuri de legare
la suprafaţa celulara, pentru glicozaminoglicanii sulfataţi (heparan-
sulfatul, dermatansulfatul, condroitin-sulfatul). Fibronectina poate
interactiona cu receptorii celulari de suprafaţă, prin intermediul
domeniilor de ataşare şi de asemenea prin intermediul proteoglicanilor.
Această abilitate de a se cupla cu proteoglicanii sau cu suprafeţele
celulare poate juca un rol semnificant în ordonarea matricei extracelulare.

LAMININA

Este o glicoproteină cu GM=900 000, izolată iniţial din matricea extracelulară a

tumorilor. În ţesuturile normale este glicoproteina majoră non-colagenică din
membranele bazale şi este localizată în lamina rara. Are o lungime de 70nm, cât lamina
bazala.
 Laminina este alcătuită din 2 subunităti linkate
prin punţi disulfurice:
a. subunitatea A cu GM=440000
b. 2 subunităţi B cu GM=205000-230000
Molecula de laminină are aspectul unei
“cruci” cu 1 braţ lung şi trei braţe scurte. Pe fiecare
braţ scurt apar două domenii globulare la capete, iar
la capătul braţului lung apare un singur domeniu
globular.
Subunitatea A intră în structura unui braţ scurt,
a capetelor globulare ale moleculei indiferent de
localizare şi partea terminală a braţului lung
Subunitatea B formeaza restul bratului lung, şi
doua braţe scurte.

FUNCŢII

Intră în structura laminelor bazale care conţin un set comun de proteine şi

glicozaminoglicani: colagen de tip IV, heparan-sulfat, entactina , precum şi laminină.
Lamina bazală mai este denumită şi matrix de tip IV, datorită tipului de colagen pe
care îl contine. Celulele, în general, nu se pot lega direct de colagenul de tip IV sau de
proteoglicani. Laminina însă, asigură ancorarea suprafeţei celulare la membranele
bazale. Diferitele celule care sunt mărginite de lamine bazale, cum ar fi celulele
adipoase, celulele musculare netede şi striate, pot utiliza pentru aceasta diferiţi receptori
de suprafaţă. Laminina posedă cel puţin două regiuni de care se pot lega asemenea
receptori. Acesti receptori sunt reprezentati de integrine. Integrinele sunt proteine
transmembranare ce leaga pe de o parte proteinele matriceale si pe de alta parte
citoscheletul celular prin intermediul talinei si vinculinei.

IMPLICATII MEDICALE

Fibronectina si laminina intervin in dezvoltarea embrionara si cresterea abilitatii

celulelor canceroase de a invada alte tesuturi. Inactivarea genelor pentru fibronectina la
soarecii de experienta duce la moartea acestora in embriogeneza timpurie.
 TENASCEINA

Este un hexamer alcătuit din 6 subunităti dispuse radiar

în jurul unui miez proteic. Fiecare subunitate are aspectul
unui “băţ de toboşar” cu o porţiune liniară şi una globulară.
Din punct de vedere al rolului îndeplinit, tenasceina se
fixează pe membrana celulară prin intermediul unui
proteoglican, neavând receptor de membrană, deci va
interveni alături de alte proteine structurale ale matricei
celulare în organizarea matricei şi în proliferarea celulară.

ENTACTINA

Glicoproteina cu greutate moleculară mică, are aspectul unui “băţ de toboşar”. Se

leagă de laminină la porţiunea neramificată.

TROMBOSPONDININA

Glicoproteină cu GM=420000 identificată iniţial în plachetele umane. Ulterior s-a

arătat a fi secretată de fibroblaste, celulele endoteliale, si înglobată în matricea
extracelulară. O serie de cercetări recente au arătat că trombospondini-na are locusuri
specifice de legare a:fibrinogenului, fibrinectinei, lamininei , heparinei, colagenului de
tip V.

CONDRONECTINA

Glicoproteina izolată iniţial din ser, şi mediază practic ataşarea condrocitelor în

matricea cartilaginoasa. Se leagă specific de : colagenul tip II, fibronectină, laminină,
agrecan.

CELULELE CONJUNCTIVE

Tesutul conjunctiv face legătura între alte tipuri de ţesuturi. Este un ţesut
heterogen, fiind alcătuit din celule, fibre şi substanţă fundamentală. Substanţa
fundamentală şi fibrele conjunctive alcătuiesc matricea conjunctivă extracelulară, se
află in spaţiile intercelulare. Ţesutul conjunctiv este bogat inervat şi conţine terminaţii
nervoase libere şi incapsulate.
Celulele conjunctive nu prezintă polaritate. Acestea intervin în producerea
matricei extracelulare prin secreţia de macromolecule pe toata suprafaţa celulară în
comparaţie cu celulele epiteliale care secretă numai la polul apical. Astfel, intervin în
organizarea matricei extracelulare, care este foarte importanta pentru migrarea celulara,
diviziunea proliferarea, diferenţierea, determinismul formei şi funcţiei celulare (este
absolut indispensabilă în fazele finale ale morfogenezei) .
Concomitent cu producerea matricei extracelulare, celulele conjunctive intervin şi
în distrucţia ei, prin secreţia de protein-enzime care degradează macromoleculele
matriceale. În condiţii fiziologice există un echilibru dinamic între producerea şi
distrugerea matricei.
Celulele conjunctive rămân ataşate de moleculele matriceale prin intermediul unor
receptori de tip integrine, receptori integrin-like şi receptori non-integrine.
Integrinele sunt receptori alcătuiţi din două subunităţi: α şi β. Subunităţile α există în
şase variante α 1-α 6, care asigura adezivitatea celulelor conjunctive la macromeolecule
matriceale, prin contacte focale , în cadrul joncţiunilor focale.
Integrinele β2 sunt exprimate pe suprafaţa celulelor migrate în ţesutul conjunctiv
(limfocite mari cu conţinut granular, leucocite polimorfonucleare). Acestea conferă
adezivitate de tip celula- matrice şi de tip celulă - celulă. Integrinele β3 sunt prezente
pe megacariocite şi pe membrana plachetelor sanguine. Asigură adezivitatea de
fibrinogenul plasmatic, şi de factorul Willebrand subendotelial.
Celulele conjunctive se pot găsi in două forme: activă şi inactivă (relaxată). Cele
care se găsesc în formă activă conferă stabilitate ţesutului conjunctiv prin contactele
focale pe care le stabilesc. Cele inactive relaxate sunt detaşate de matrice, au mare
capacitate de proliferare şi migare celulară.
Celulele conjunctive por fi clasificate după mai multe criterii:

CLASIFICAREA CELULELOR CONJUNCTIVE

1. Din punct de vedere al originii:

CELULE FIXE
• fibroblaste-fibrocite (cu varietăţi condroblaste-condrocite,
osteoblaste-osteocite, celule reticulare în anumite varietăţi de
ţesuturi conjunctive)
• miofibroblaste
• adipocite: albe,brune
• macrofage
• mastocite
• celule pigmentare
• celule stem adulte (ex. celule stem mezenchimale, celule stem
hematopoietice)
CELULE MOBILE
• plasmocite
• limfocite
• granulocite: neutrofile, eozinofile, bazofile
• monocite
 Celulele fixe se mai numesc şi celule propriu-zise ale ţesutului conjunctiv. Ele
participă la secreţia macromoleculelor componente ale matricei extracelulare. Ele
conferă stabilitate ţesutului conjunctiv prin joncţiunile focale pe care le stabilesc cu
matricea. Aceste celule prezintă proprietatea de interconvertibilitate pe orizontală şi pe
verticală. De exemplu fibroblastul devine fibrocit, dar in acelasi timp el se poate
transforma în condroblast, osteoblast sau adipocit.

Celulele mobile trec prin diapedeza la nivelul peretelui capilar sau al venulei
postcapilare, iar la nivelul ţesutului conjunctiv intervin în procesele imune de aparare
locală. Se pot găsi în ţesutul conjunctiv polimorfonucleare neutrofile, acidofile şi
bazofile. Limfocitele T , macrofagele şi limfocitele B coopereaza în procesul imun
mediat umoral. Monocitele după ce ajung prin diapedeză în ţesutul conjunctiv devin
macrofage, şi devin celule imune efectorii intervenind în procesul de fagocitoză sau
pinocitoză. Alteori cooperează cu limfocitele T, în scopul activării limfocitelor B pentru
secreţia de imunoglobuline. Totalitatea macrofagelor din organism formează sistemul
fagocitar mononuclear - populaţie heterogenă de celule cu largă localizare având ca
funcţie comună - fagocitoza.
Celula pigmentară sau melanocitul, derivă din crestele neurale, de unde migrează
în ţesutul conjunctiv din stroma conjunctivă a irisului, în dermul pielii şi la nivelul
epidermului printre keratinocite.
Legat de originea mastocitelor sunt două teorii. Una dintre ele susţine originea în
bazofilele sanguine, care după ce ajung prin diapedeză în interstiţiu, devin mastocite.
Această teorie se bazează pe aspecte marfologice şi funcţionale asemănatoare între cele
două celule. Cea de-a doua teorie mult mai acceptată susţine originea mastocitului în
celula stem pluripotentă din măduva roşie hematogenă, celulă care va da naştere
mastoblastului - promastocitului - mastocitului.

2. Criteriul funcţional

a. Celule conjunctive implicate in producţia şi distrugerea moleculelor

matriceale. Ex: fibroblastul condroblastul, osteoblastul, celula musculară netedă din
pereţii vasculari
b. Celule conjunctive cu funcţie predominant metabolică:
-adipocitul brun are funcţie predominat termogenetică
-adipocitul alb are rol în metabolismul intermediar al lipidelor
-adipocitul hepatic (celula lui ITO) are rol în sinteza şi depozitarea vitaminei A
c. Celule cu funcţie predominantă în reacţiile imune locale:

1. Celule efectorii:
a. Celula implicată în fagocitoză
 de tip microfag - implicată în fagocitoza particulelor mici (bacterii, virusuri)
= PMN neutrofil şi eozinofil
  de tip macrofag - fagocitează particule mari . Totalitatea celulelor care
fagociteaza particulele mari formeaza sistemului fagocitar mononuclear
b. Celule implicate în răspunsul imun mediat umoral
- limfocitul B
c. Celule T de tip citotoxic
- subpopulaţie de limfocite T care intervin în citotoxicitatea specifică prin secreţia
unor perforine care distrug celula în care pătrund.
d. Celule NK de tip limfocitar
- se aseamănă cu limfocitele, au origine în celula stem pluripotentă şi dimensiuni
asemănătoare cu leucocitele granulare. Circulă în sânge o scurtă perioadă de timp după
care trec prin diapedeză în ţesutul conjunctiv, unde vor interveni în imunitatea celulară
de tip citotoxic nespecifică.
e. Celule K
- subpopulaţie de LT ce intervin în imunitatea celulară mediată de Ac (distrug
celulele care au pe suprafaţă Ac)

2. Celule imune accesorii

a. Macrofage
b. Celule prezentatoare de antigen = APC - colaborează cu limfocitele B în
blastizarea lor. La contactul cu Ag îl vor endocita, crescându-i antigenicitatea. Ag
activat este exocitat pe suprafaţa celulei şi este prezentat limfocitului T.

ORIGINEA CELULELOR CONJUNCTIVE

Din celula mezenchimala deriva:

• fibroblaste-fibrocite (cu varietățile sale)
• miofibroblaste
• adipocite: albe,brune

Din celula stem hematopoetica deriva:

• celule sangvine
• plasmocite
• mastocite
• macrofage (cu varietățile sale)

CELULA MEZENCHIMALĂ

Poate proveni din mezoderm (în majoritatea varietăţilor de ţesut) sau din
mezoectoderm (celulele conjunctive de la nivelul extremităţii cefalice). Celulele
mezenchimale alcătuiesc ţesutul conjunctiv embrionar.
Este o celulă de formă neregulată cu numeroase prelungiri, dimensiuni de 30 μm.
Se caracterizează printr-un raport nucleo-plasmatic supraunitar. Are un nucleu mare
veziculos, indentat sau rotund, palid colorat, bogat în eucromatină cu nucleol evident.
Citoplasma redusă este bazofilă, săracă în organite.
Microscopul electronic evidenţiază grupări poliribozomale libere. Celulele
mezenchimale vin în contact prin jonctiuni Gap. Sunt implicate în producerea matricei
extracelulare, lipsită de componentă fibrilară. Sunt celule pluripotente. Din ea derivă
marea majoritate a celulelor conjunctive. Celula mezenchimală se întâlneşte şi în
ţesuturile conjunctive adulte, în număr limitat în jurul capilarelor, venulelor
postcapilare. Ea induce diferenţierea epiteliului cu care vine în contact.

FIBROBLASTUL

Reprezintă forma activă din punct de vedere funcţional. El poate deveni inactiv şi
se numeşte fibrocit este cel mai răspândit tip celular din ţesutul conjunctiv, şi cea mai
activă celulă. Originea lui este in celula mezenchimala embrionara.
Structural are o lungime de 15-20 μm. Este o celulă alungită, ce emite numeroase
prelungiri la capete. Celulele pot stabili între ele contacte de tip joncţiuni Gap. Are un
nucleu mare oval situat central, palid colorat cu nucleoli evidenţi. Citoplasma este
abundenta.
La microscopul electronic, nucleul apare încărcat cu eucromatină, cu
hetereocromatină dispusă la periferie în apropierea membranei interne nucleare iar
eucromatina dispusă central și prezintă sau nu indentaţii. In citoplasmă se remarcă
numeroase organite celulare: un reticul endoplasmatic rugos foarte dezvoltat, grupări
poliribozomale libere, un aparat Golgi bine reprezentat, granule de secreţie cu conţinut
granular sau filamentos, mitocondrii numeroase, centrozom, un citoschelet foarte bine
reprezentat (microtubuli, microfilamente, filamente intermediare de desmină şi
vimentina).
În afara celulei, se remarcă mănunchiuri de fibrile de colagen surprinse atât în
secţiune longitudinală cât şi în secţiune transversală.

Rol:
- sintetizează şi secretă toate moleculele precursoare ce intră în alcătuirea fibrelor
şi substanţei fundamentale, exemplu: proelastina, procolagenul, glicoproteinele-
fibrilina, glicozaminoglicanii nesulfataţi sau sulfataţi, proteinele cu rol în adezivitate
(fibronectina, tenasceina, laminina, entactina, etc.)
-secretă exoenzime de origine lizozomală cu acţiune extracelulară , ex:colagenaze,
proteaze (catepsina) numite generic metaloproteinaze
-secretă factorul de creştere fibroblastic cu rol în proliferarea capilarelor sanguine
-poate secreta interferon γ cu acţiune antivirală, mai puternică decât interferonul
secretat de macrofage.

Fibroblastele au două proprietăţi fundamentale:

 1. modulaţia
2. nonechivalenţa

1. Modulaţia, reprezintă proprietatea fibroblastelor de interconvertibilitate cu alte

celule de origine mezenchimala. Se poate tranforma in fibrocit, sau în miofibroblast,
dar poate deveni și condroblast, osteoblast sau adipocit.

Fibrocitul este o celulă cu dimensiuni mai mici decât fibroblastul, are formă
alungită bifurcat sau trifurcat la capete, citoplasmă puţină, acidofilă, nucleul alungit,
tahicromatic. La microscopul electronic, aparatul de sinteză proteic este foarte slab
dezvoltat, în schimb aparatul lizozomal este bine reprezentat. La nivelul membranei
celulare s-au evidenţiat receptori pentru LDL, deci pot îngloba aceste molecule prin
proces de pinocitoză, având deci rol în metabolismul colesterolului.

Miofibroblastul. Se aseamănă structural la microscopul electronic cu fibroblastul

dar are în citoplasmă un aparat contractil reprezentat de miofilamente groase de miozină
şi subţiri de actină. Funcţia lui este în primul rând contractila. Apare în ţesutul
conjunctiv de reparaţie din jurul plăgilor, în axul conjunctiv al vilozităţilor intestinale,
în capsula şi trabeculele splenice, în albugineea testicolului, în teaca externă a foliculilor
ovarieni. Un tip particular de miofibroblast este pericitul lui Rouget prezent în
dedublarea laminei bazale de la nivelul capilarelor sanguine.

2. Non-echivalenţa. Este exprimată în perioada de organogeneză. Fibroblastele din

diferite varietăţi de ţesutul conjunctiv, şi chiar din aceeaşi varietate de ţesut conjunctiv
dar din diferite localizări au particularităţi structurale şi funcţionale diferite.
Fibroblastele, ca şi celulele mezenchimale din care provin, controlează
diferenţierea epiteliului din apropiere. De exemplu, fibroblastele din dermul palmei
determină dezvolatarea stratului lucidum, şi creşterea în grosime a corpului cornos al
epidermului. Fibroblastele din endometru, suferă modificări sub influenţa hormonilor
ovarieni, devin celule deciduale (predeciduale), căpătând şi proprietăţi endocrine.

IMPLICATII MEDICALE

Capacitatea regenerativa a tesutului conjunctiv este clar oservata atunci cind

tesutul este distrus prin inflamatie sau traumatic. In aceste conditii, spatiile libere
ramase dupa injurie, sunt umplute de tesut conjunctiv care formeaza o cicatrice.
Repararea plagii chirurgicale este dependenta de capacitatea reparatorie a tesutului
conjunctiv.
 MASTOCITUL

Este de origine mieloidă, provine din diferenţierea unor celule stem unipotente din
măduva roşie hematogenă, ce se diferenţiază în promastocit, ce migrează din sânge în
ţesut unde se transformă în mastocit.
Mastocitele sunt celule mobile întâlnite la nivelul mucoaselor respiratorii, căilor
respiratorii, digestive, genitale feminine, în ţesutul conjunctiv lax subcutanat.
Pot fi izolate sau în cuiburi, în apropierea vaselor de sânge. Mastocitele au o viaţă
lungă cu o mare capacitate de proliferare în ţesuturi.
Mastocitul este o celulă rotundă sau ovalară, cu diametrul de 20-30 μm.
Nucleul celular este mic, heterocromatic, dispus central, adeseori mascat de
granulele mastocitare, iar citoplasma este slab acidofilă şi prezintă granulaţii mici,
inegale, cu diametrul de 0,3-2 μm, care la microscopul optic se evidenţiază cu albastru
de toluidină, cu tionină, fiind metacromatice, şi colorându-se în roşu violaceu.
La microscopul electronic, se poate evidenţia că citoplasma mastocitului este
săracă în organite celulare, are însă un citoschelet mai dezvoltat subplasmalemal.
Granule mastocitare inegale, dense la fluxul de electroni apar delimitate de
endomembrane.
Membrana celulară conţine receptori specifici pentru IgE (reagine). În timpul
reacţiilor de sensibilizare imediată mastocitele pot sintetiza în membrana celulară
leucotriene din fosfolipidele membanare şi sunt eliberate în spaţiul extracelular odată
cu conţinutul granulelor mastocitare.
Mastocitele intervin în reactiile de hipersensibilizare imediată de tipul alergiilor,
urticariilor , sau şocului anafilactic. Aceste celule au proprietate de degranulare, când
prin exocitoză conţinutul granulelor mastocitare este eliberat în matricea adiacentă.
Degranularea poate fi spontană, indusă de factori mecanici, termici, factori chimici
(cofeina, morfina), care duce la moartea celulei , poate fi o degranulare
imunospecifică, mediată de anticorpi realizându-se o degranulare parcelară a celulei şi
poate fi o degranulare lentă, în care conţinutul granulelor este eliberat prin exocitoză
fără a fi afectată celula.
Degranularea se face prin legarea antigenelor de anticorpii (IgE), fixati, pe
receptorii specifici la suprafata mastocitului. IgE sunt produse în organism de către
plasmocite, ca urmare a pătrunderii unui antigen/alergen. Ori de câte ori, organismul
vine în contact cu alergenul rspectiv, acesta se leagă de anticorpii de pe suprafaţa
mastocitelor, formându-se complexe Ag-Ac declanşând mecanismul de mesager
secund, prin activarea adenilatciclazei cu creşterea AMPc, cu stimularea unor
proteinkinaze, urmată de fosforilarea proteinelor specifice, şi creşterea influxului de
calciu. Aceasta duce la tendinţa de fuzionare a granulelor cu membrana plasmatică
urmată de ruperea membranei şi eliberarea conţinutului granular în spaţiul extracelular.
Complexele Ag-Ac activează sistemul de fosfolipaze membranare, cu producerea
de acid arahidonic şi apoi leucotriene ca urmare a activităţii lipooxigenazei.
Histamina eliberată din granulele mastocitare creşte permeabilitatea capilarelor, se
realizează o dilataţie a venulelor postcapilare , urmată de filtrare masivă de plasmă şi
diapedeză de leucocite accentuată, în special eozinofile atrase prin factorul chemotactic
al eozinofilelor. De asemena histamina realizează contracţia muşchilor netezi
bronhiolari (bronhospasm). Eozinofilele atrase în ţesut încorporează o parte din
histamina eliberată , pe care o distruge prin prezenţa histaminoxidazei. Celelalte PMN-
uri atrase în ţesut pot induce o mastocitoliză violentă.
Leucotrienele eliberate din membrana celulară încetinesc contracţia muşchiului
neted.
Mastocitele, sunt în strânsă corelaţie cu fibroblastele , pentru că diferenţierea
mastocitelor este controlată de factorul de creştere sintetizat de fibroblaste. Mastocitele
care eliberează substanţe active care acţionează local sunt incluse în categoria celulelor
paracrine.
În afară de rolul menţionat, mastocitele intervin în metabolismul intermediar al
lipidelor prin secreţia unei protein-enzime cu rol de cofactor al lipoproteinlipazei.

PLASMOCITUL

Celulă mobilă a ţesutului conjunctiv, este prezentă în mucoasele respiratorii,

mucoasa tubului digestiv, căile genitale feminine, în ţesutul conjunctiv lax subcutanat.
Din punct de vedere al originii, este o celulă conjunctivă maturată pe seama unui
limfocit B , care trece prin diapedeză din sânge în ţesutul conjunctiv lax, sau reticulat,
la nivelul venulelor postcapilare.
Forma celulei, de regulă este ovala, cu diametrul 20-30 μm, având un nucleu mare,
voluminos, excentric, cu aspect granular "în spiţe de roată".
Citoplasma abundentă, bazofilă, prezintă un halou perinuclear, care nu se
colorează. Bazofilia citoplasmei este corelată cu prezenţa unui reticul endoplasmatic
rugos bogat reprezentat (ergastoplasma). În haloul perinuclear nu se mai evidenţiază
ergastoplasmă ci doar complex Golgi bogat reprezentat şi centrozom.
Din când în când, în zonele de citoplasmă acidofilă se pot evidenţia mici formaţiuni
acidofile , denumite corpusculii lui Russel care au ca substrat lanţurile polipeptidice
aflate în tranzit prin reticulul endoplasmatic rugos.
La microscopul electronic, se remarcă poziţia nucleului, excentric, cu
heterocromatina alternând cu eucromatina, dând aspectul caracteristic, de "cadran de
ceas" sau " spiţe de roată".
Citoplasma în mare parte este încărcată cu un reticul endoplasmatic bogat
reprezentat, în ale cărui canalicule se vad polipeptidele aflate în tranzit de la ribozomi
la complexul Golgi. În haloul perinuclear, se observa lipsa reticulului, si prezenţa unui
complex Golgi, mitocondrii, centru celular, elemente de citoschelet.
Rolul plasmocitelor este în răspunsul imun mediat umoral. Ele produc anticorpi.
Anticorpii sunt globuline specifice produse ca răspuns la penetrarea organismului de
către antigene. Fiecare anticorp este specific unui antigen, dar poate avea reacţii
încrucişate cu antigene nespecifice, care au însă conformaţie moleculară similară.
 Tipuri de imunoglobuline (Ig):
- IgG, se întâlnesc atât în umori, sânge, limfă, lichid interstiţial legate de diverse
particule, având rol de opsonine.
- IgM sunt secretate întotdeauna în primele faze ale unui proces inflamator. Aceste
imunoglobuline împreună cu IgG pot fi receptori specifici pentru antigene pe suprafaţa
limfocitelor B.
- IgA sunt secretate sub formă de monomeri, sau dimeri, şi apoi sunt transferate la
suprafaţa epiteliului de înveliş unde asigură imunitatea de membrană a tuturor epiteliilor
de înveliş.
- IgD sunt receptori antigenici specifici pe suprafaţa limfocitelor B.
- IgE, sunt secretate la contactul organismului cu antigenul, şi au receptori în
membrana mastocitului şi a bazofilelor.

În răspunsul imun mediat umoral, primar, deci la primul contact al limfocitelor

cu antigenul, acestea se blastizează, adică se transformă în limfoblaste sau imunoblaste
pentru a sintetiza imunoglobuline.
În cadrul acestei transformări, limfocitul creşte în volum, atinge diametrul de 10
μm. Nucleul creşte în volum devine palid se încarcă cu eucromatină şi are 2-4 nucleoli
evidenţi. Citoplasma devine abundentă, bazofilă, la nivelul ei dezvoltându-se organitele
celulare în special cele de sinteză.
După activare limfocitele B se divid prin mitoze repetate şi dau naştere la clone
celulare B. Din acestea, unele imunoblaste se diferenţiază îm plasmocite, celule
secretoare de imunoglobuline. Alte imunoblaste se întorc la forma de limfocit circulant,
devenind celulă cu memorie. Aceasta reţine în memoria ei (în acizii nucleici) primul
contact cu antigenele.
Stimularea limfocitelor B determinată de prezenţa antigenelor este ajutată de o
categorie de limfocite T numite ajutătoare (helper), ca şi de macrofage. Macrofagele au
o proteină pe suprafaţa lor cunoscută sub denumirea de complex major de
histocompatibilitate II (MHC II), molecule ce le permite să interacţioneze cu limfocitele
T ajutătoare CD4+.
Când macrofagele vin în contact cu o celulă străină, polipeptidul scurt antigenic
(format din 7-10 amninoacizi) din celula străină ajunge în contact cu MHC II de pe
suprafaţa macrofagelor. Dacă limfocitele CD4+ recunosc antigenul se activează şi vor
reprezenta triggerul răspunsului imun. Deoarece macrofagele „prezintă” antigenul
limfocitelor CD4+ sunt denumite celule prezentatoare de antigen(CPA).

În răspunsul imun secundar, deci la un al doilea contact cu antigenul, nu mai

este nevoie de cooperarea limfocitelor T helper a macrofagelor și a limfocitelor B pentru
blastizarea limfocitelor B , deoarece există o populaţie de limfocite cu memorie care
recunosc antigenul şi se blastizează imediat, şi se tranformă în imunoblaste mult mai
rapid.
 Clonele care iau naştere formează în mod diferenţiat, pe de o parte plasmocite
secretoate de imunoglobuline , şi pe de altă parte, celule cu memorie care să asigure
linia limfocitară memorizantă, gata de intervenţie pentru un nou răspuns imun.
După stimulare imunoblastele trec în căile limfatice, apoi în sânge , pe care-l
părăsesc spre a se localiza în apropierea focarului antigenic. De exemplu, imunoblastele
ganglionilor mezenterici migrează preferenţial în corionul mucoasei intestinale, în timp
ce imunoblastele splinei rămân în pulpa roşie sau migrează în măduva osoasă după
imunizarea secundară.

MACROFAGELE

Apar ca o populaţie de celule heterogene, cu aspect structural şi funcţional

particular fiecărei regiuni în parte. Ceea ce este comun este capacitatea de fagocitoză şi
originea lor din monocitele circulante.
Ansamblul de macrofage din organism formează sistemul fagocitar mononuclear
sau sitemul reticulohistiocitar.
Sistemului fagocitar mononuclear i se descriu 3 compartimente:
1. Compartimentul medular
2. Compartimentul sanguin
3. Compartimentul tisular.
Între aceste trei compartimente există un echilibru dinamic.

Compartimentul medular include toate celulele implicate în diferenţierea

monocitelor sanguine. Ele alcătuiesc seria monocitară - linia monocitopoetică. La
nivelul măduvei există: celula stem pluripotentă care se difernţiază pe linie monocitară.
Prima celulă pe care o putem sesiza este monoblastul, apoi promonocitul, iar apoi
monocitul care va trece în compartimentul tisular.
Monoblastul are raportul nucleoplasmatic supraunitar, nucleul veziculos , bogat în
eucromatină, cu nucleoli evidenţi (3-4). Citoplasma redusă, cantitativ, slab bazofilă,
organite celulare reduse. Suferă două, trei diviziuni mitotice consecutive şi dă naştere
promonocitului.
Promonocitul este o celulă la care se găsesc în citoplasma slab bazofilă, granule
primare, azurofile, mieloperoxidazo specifice. Nucleul va prezenta o identaţie,
heterocromatina se ordonează, nucleolii dispar. Promonocitul se divide mitotic
consecutiv de 2 ori şi trece în monocit.
Monocitul este ovalar, are un diametru de 20μm, citoplasma abundenta bazofilă,
cu granulaţii azurofi-le dispuse în identaţia nucleară. La nivelul nucleului
heterocromatina se dispune alternativ cu eucromatina dând aspect de " tablă de sah " ,
Nucleolii nu mai sunt vizibili. Monocitele circulante prec prin diapedeză prin venulele
postcapilare, ajung în ţesutul conjunctiv lax şi reticulat unde se transformă în macrofag.
La nivelul ţesutului conjunctiv macrofagele sunt surprinse sub două aspecte reversibile:
  Macrofagul fix - histiocitul - celulă de talie mică 10-15μm, cu nucleu mic
heterocromatic, mic, central, cu citoplasmă puţină, acidofilă.
 Macrofagul mobil - histiomacrofagul - au talie mai mare 30μm, au citoplasmă
mai abundentă, acidofilă, fin granulată la microscopul optic, nucleul este excentric,
palid colorat cu nucleol vizibil.
La microscopul elctronic, se remarcă nucleul excentric, bogat în eucromatină cu
nucleol evident, citoplasma prezintă organite comune: reticul endoplasmatic,
mitocondrii, complex Golgi elemente de citoschelet mai bine reprezentate în
pseudopodele emise de membrana celulară. Compartimentul lizozomal este foarte bine
reprezentat, se observă atât lizozomi secundari, corpi reziduali, fagozomi sau pinozomi.
Aceştia din urmă fiind responsabili de aspectul granular sau vacuolat al citoplasmei la
microscopul optic.
Se caracterizează prin mai multe proprietăţi:
1. Este o celulă mobilă care emite prelungiri numite pseudopode, sunt atrase prin
chemotactism pozitiv, şi se deplasează amoeboidal.
2. Sunt dotate cu o intensă activitate de fagocitoză.

Fagocitoza, proprietate fundamentală a macrofagelor, este declanşată de impactul

suprafeţei celulare cu un antigen de natură diferită.
Fagocitoza poate fi specifică şi nespecifică. Pentru realizarea fagocitozei specifice
este important faptul că macrofagele recunosc particulele, pe care urmează să le
înglobeze, proces denumit recunoaştere fagocitară. Prin recunoaştere fagocitară ,
macrofagul diferenţiază microorganismele sau resturile tisulare, de materialele
endogene normale. Recunoaştera fagocitară se realizează la două niveluri: la nivel
tisular, cu ajutorul opsoninelor, şi la nivel celular , prin receptori de pe suprafaţa
macrofagelor.
Opsoninele pot fi neimunospecifice ca fibronectina şi imunospecifice ca anticorpii
de tipul IgG, IgM, precum şi cea de a treia fracţiune a complementului. Ele învelesc
(opsonizează) antigenul, care apoi urmează să fie recunoscut de receptori din membrana
macrofagului.
Fagocitoza specifică neimunologică sau neimunospecifica este mediată de
receptori pentru fibronectină. Opsonizarea se realizează cu fibronectină, care apoi va fi
recunoscută de receptori de pe suprafaţa macrofagelor. În ţesutul conjunctiv
fibronectina mediază fagocitarea de colagen denaturat, fibrină, fibrinogen, trombocite.
Fagocitoza specifică imunologică sau imunospecifică, este mediată de receptori
pentru IgG, IgM şi fracţiunea C3 a complementului. Opsonizarea se face cu aceste
molecule care apoi vor fi recunoscute de receptorii de la suprafaţa macrofagelor.
Receptorii interacţionează cu o anumită porţiune din IgG, şi anume cu fragmentul Fc,
de aici derivă denumirea de receptor Fc pentru categoria de receptori care ataşează
complexele Ag-Ac. Fagocitoza mediată de receptori apare numai la macrofagele
tisulare denumire "de profesie".
Ea trebuie deosebită de fagocitoza nespecifică sau nemediată de receptori, în care
unele materiale inerte sau chiar bacterii pot fi înglobate în absenţa factorilor de
recunoaştere. În aceste cazuri apar interacţiuni nespecifice electrostatice sau hidrofobe,
între aceste particule şi suprafaţa externă a macrofagelor. Un astfel de exemplu în
reprezintă macrofagele alveolare (celule prăfoase) care înglobează din aerul inspirat
unele particule inerte: cărbunele , siliciul, azbestul, etc.

Fagocitoza se realizează în mai multe etape:

A. Ataşarea particulei antigenice de membrana macrofagului.
B. Internalizarea particulei cu ajutorul pseudopodelor emise de membrana
macrofagului şi formarea unui fagozom sau pinozom în funcţie de consistenţa
antigenului, care se deplasează în citoplasmă cu ajutorul microfilamentelor.
Fagozomul fuzionează apoi cu lizozomii primari formând lizozomi secundari de
tipul fagolizozomilor. La nivelul acestora particulele sunt degradate cu ajutorul
hidrolazelor acide lizozomale. Ceea ce nu poate fi digerat, rămâne depozitat în lizozomii
secundari , care capătă denumirea de corpi denşi şi care sunt exocitaţi.
Prin limfokinele secretate de către limfocitul T, activitatea macrofagelor este
crescută. Macrofagele sub acţiunea limfokinelor, activate sunt capabile să înglobeze şi
să distrugă orice tip de antigen fără recunoaştere imunologică.

Macrofagele sunt dotate cu o puternică activitate secretorie. Secretă:

- proteaze implicate în degradarea macromoleculelor matriceale: urokinaze
activatoare de plasminogen, catepsine, glucuronidaze, elastaze colagenaze, .
- molecule solubile cu rol de a modula activitatea altor celule-citochine, ex IL1,
care va induce stimularea limfocitelorTH şi mai departe a celulelor Tcitotox, a limfocitelor
B, a limfocitelor NK .
- interferonii α , β , γ. Interferonul γ are acţiune antitumorală şi antivirală
- factori de creştere a fibroblastelor, stimulând formarea fibroblastelor şi inducând
fibroza
Cu toate ca funcţia principală este de fagocitoză (ex. fagocitoza bacteriilor) sau în
procesele de vindecare a plăgilor operatorii (ex. fagociteaza ţesuturile sau celulele
debridate), macrofagele intervin în reacţiile răspunsului imun.
(Macrofagele au o proteină pe suprafaţa lor cunoscută sub denumirea de complex
major de histocompatibilitate II (MHC II), molecule ce le permite să interacţioneze cu
limfocitele T ajutătoare CD4+. Când macrofagele vin în contact cu o celulă străină,
polipeptidul scurt antigenic (format din 7-10 amninoacizi) din celula străină ajunge în
contact cu MHC II de pe suprafaţa macrofagelor. Dacă limfocitele CD4+ recunosc
antigenul se activează şi vor reprezenta triggerul răspunsului imun. Deoarece
macrofagele „prezintă” antigenul limfocitelor CD4+ sunt denumite celule prezentatoare
de antigen (CPA).)  paragraf amintit anterior la descrierea răspunsului imun mediat
umoral = redundant
 Macrofagele ajung în ţesuturile afectate după neutrofile şi încep diferenţierea

Într-un ţesut injuriat, primele celule care ajung sunt neutrofilele. Ele sunt primele
care recunosc microorganismele străine şi agenţii infecţioşi şi iniţiază distrucţia, fie prin
intermediari ai oxigenului reactiv, fie prin mecanisme de distrugere independente de
oxigen. În timpul acestui proces , la locul afectat, sunt eliberate cantităţi mari de produşi
de secreţie şi debridate celulare. După 24 de ore , monocitele circulante , intră din vasele
de sânge, la locul afectat şi se transformă în macrofage, unde rămân pană se rezolvă
reacţia inflamatorie. Iniţial, obiectivul macrofagelor este de a distruge
microorganismele care au supravieţuit atacului neutrofilelor. Simultan macrofagele sunt
activate prin interacţiunea cu moleculele produse de către neutrofile şi invadează
microorganismele. În timpul acestui proces, macrofagele suferă modificări
morfologice, funcţionale şi biochimice, generate de activarea unor gene.

Macrofagele clasic activate (M1), promovează inflamaţia, distrugerea MEC şi

apoptoza

Activarea de către interferonul γ (IFN-γ), factorul de necroză tumorală α (TNF-α),

sau de către limfopolizaharidele bacteriene (LPS) realizează activarea clasică a
macrofagelor sau macrofage M1.
Aceste macrofage au capacitatea de a produce oxid nitric (NO) şi alţi intermediari
care distrug microorganismele la poarta de intrare. Ele de asemenea secretă interleukine
(IL)-12, care activează limfocitele T ajutătoare CD4+. La rândul lor acestea secretă IL-
2 care stimulează limfocitele de tip citotoxic CD8+ care ajung la locul inflamaţiei.
În concluzie macrofagele M1 necesită inflamaţie cronică şi afectare tisulară.
Când macrofagele vin în contact cu corpi străini mari, ele pot fuziona pentru a
forma o celulă gigantă cu 100 de nuclei ce poate încorpora particula straină. Această
celulă multinucleată este numită celulă gigantă de corp străin (celula Langerhans).

În alternanță, macrofagele activate (M2 macrofage), lucrează în favoarea

resorbţiei inflamaţiei şi promovează reconstrucţia MEC, proliferării celulare şi
angiogenezei.

Când stimulul inflamator este îndepărtat din ţesutul injuriat, organismul începe să
lucreze în sens reparator ceea ce presupune refacerea celulelor debridate, sinteza de
componente noi ale MEC şi revascularizaţia ţesutului. În timpul acestei perioade ,
macrofagele sunt activate de citokine, de tipul IL-4, 5, 10 sau 13. Aceste celule sunt
denumite macrofage activate M2 şi au rol antiinflamator. Ele secretă IL-4 ce
promovează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite, de asemenea factorul de creştere
al endoteliului vascular (VEGF) care stimulează angiogeneza.
Macrofagele M2 secretă componentele MEC (ex. fibronectina şi alte glicoproteine
de multiadezivitate) şi reduc inflamaţia. Promovează reparaţia tisulară datorită
activităţii antiinflamtorii, proliferative şi angiogenetice.
 Macrofagele M2 au de asemenea activitate antiparazitară (ex. schistosomiază).
În plus au activităţi benefice în patogeneza reacţiilor alergice şi astm.

SISTEMUL FAGOCITAR MONONUCLEAR

 Macrofagele libere diseminate în ţesutul conjunctiv lax (histiocitele şi
histiomacrofagele)
 Macrofagele seroaselor peritoneale şi pleurale
 Macrofagele alveolare - celulele prăfoase din alveolele pulmonare
 Macrofagele din organele limfo şi hematoformatoare
 Macrofagele din SNC - microglia
 Macrofagele fixe din ficat- celulele Kupffer
 Macrofagele din piele - celulele Langherhans.
 Macrofagele din ţesutul osos - osteoclastele

MELANOCITELE

Sunt celule cu origine nervoasa, de la nivelul crestelor neurale de unde migreaza

in straturle profunde ale epidermului, in partea superficiala a dermului, in stroma
conjunctiva a irisului, la nivelul coroidei si in invelisurile epiteliale ale firului de par.
Sunt responsabile pentru culoarea pielii, a parului si a irisului. Pigmentul produs
de ele poate fi eumelanina, pigment negru, brun si pheomelanina, pigment de culoare
rosie.
Aceste celule au corpul rotund din care pornesc numeroase extensii dendritice care
vin in contact cu keratinocitele.
Ultrastructural, un melanocit este o celula cu numeroase mitocondrii mici, cisterne
scurte de reticul endoplasmatic rugos (RER) si un aparat Golgi foarte bine dezvoltat.
Pigmentul melanic este sintetizat in melanocite pornind de la tirozina. Asupra ei
actioneaza tirozinaza pe care o transforma in 3, 4 dihidroxifenilalanina (DOPA).
Tirozina si tirozinaza sunt proteine sintetizate in RER si se acumuleaza in veziculele
complexului Golgi. DOPA este apoi transformat si polimerizat la melanina. Acest
pigment este apoi legat la o proteina structurala matriceala la nivelul veziculelor.
Melanina se acumuleaza in aceste vezicule până când ele formeaza granule mature
numite melanozomi, care sunt structuri eliptice de cca 1 micron lungime. Melanozomii
primari, secundari si tertiari sunt prezenti in melanocite , ei sunt de densitate diferita in
functie de continutul in melanina, iar melanozomii cuaternari sunt prezenti in
keratinocite unde ajung printr-un process de secretie citocrina.
Keratinocitele actioneaza ca un deposit de melanina si contin mai mult pigment
decit celula care l-a produs. Un melanocit impreuna cu keratinocitele in care se
depoziteaza pigmentul (1 melanocit la 5-6 keratinocite) formeaza o unitate epidermal-
melanina. Razele UV stimuleaza keratinocitele sa sintetizeze niste factori paracrini, care
stimuleaza activiatea melanocitelor. Bronzarea care apare dupa expunerea la razele UV
(lungimea de unda 290-320 nm) este rezultatul a doua procese. Mai intai are loc o
înnegrire a melaninei preexistente si apoi are loc o stimulare a activitatii melanocitelor
de a produce o cantitate suplimetara de pigment melanic.

IMPLICATII MEDICALE

Melanomul malign este o invazie tumorala a melanocitelor diviziunea rapida,

transformarea maligna a melanocitelor penetreaza lamina bazala si patrund in derm
unde invadeaza vasele limfatice si sanguine .
Lipsa de cortizol duce la hiperproductia de ACTH ce duce la hiperpigmentarea
pielii. Un exemplu este maladia Addison cauzata de disfunctia corticosuprarenalei.
Albinismul, este o boala genetica si consta in incapacitatea melanocitelor de
secreta melanina data de absenta activitatii tirozinkinazei sau incapacitatii celulei de a
procura tirozina.
Degenerarea si disparitia intregului melanocit cauzeaza aparitia unei alte maladii
numita vitiligo

LEUCOCITELE

Tesutul conjunctiv contine in mod normal leucocite ce migreaza din vasele de

sânge prin diapedeza . Procesul de diapedeza este foarte crescut in timpul inflamatiei si
reprezinta un proces de aparare impotriva substantelor straine (bacterii sau substante
chimice iritante) .
Semnele clasice ale inflamatiei au fost pentru prima data descrise la inceputul
secolului de catre Celsus (rubor, tumor, calor , dolor).
Inflamatia incepe prin eliberarea de mediatori chimici ai inflamatiei, substante de
origine diferita, in cele mai multe cazuri eliberate de catre celulele locale si celulele
sanguine, ce induc evenimentele caracteristice inflamatiei: cresterea fluxului snaguin si
a permeabilitatii vasculare, chemotaxie si fagocitoza.
Cresterea permeabilitatii vasculare este cauzata de substante vasoactive ex:
histamina ce se elibereaza din mastocite si bazofile. Cresterea fluxului sanguin si
permeabiliatii vasculare sunt responsabile de edemul local, roseata si caldura tesutului
afectat.
Durerea este datorata actiunii chimice a mediatorilor supra terminatiilor nervoase.
Leucocitele ajunse in tesutul conjunctiv nu se mai intorc in torentul sanguin cu exceptia
limfocitelor. Limfocitele circula intre diferite compartimente: sânge, limfa, organe
limfoide si fluid interstitial sau tesut conjunctiv.
 VARIETĂŢI DE ŢESUT CONJUNCTIV

Clasificarea morfofuncţională a ţesuturilor

I. Ţesuturi conjunctive propriu-zise
1. Ţesuturi conjunctive laxe
 propriu-zise
 speciale
2. Ţesuturi conjunctive dense (fibroase)
 Neordonanate/Semiordonate
 Ordonate
II. Ţesuturi conjunctive cu funcţii speciale
1 Ţesutul conjunctiv reticulat
a. ţesut mieloid
b. ţesut limfoid
2 Tesutul conjunctiv elastic
3 Ţesut conjunctiv adipos
4 Ţesut mucoid
5 Sângele
6 Ţesuturi conjunctive schetale
a. Ţesutul cartilaginos
I. cartilaj hialin
II. cartilaj elastic
III. fibrocartilajul
b. Ţesutul osos
I. lamelar haversian
II. lamelar trabecular
c. Articulaţiile

Ţesutul conjunctiv lax

Este cea mai răspândită variatate de ţesut conjunctiv. Intră în alcătuirea mucoasei
organelor cavitare, însoţind epiteliul de înveliş al mucoasei respective. Formează axul
conjunctivo-vascular al seroaselor, fiind tapetat de jur împrejur de celule mezoteliale.
Formează de asemenea stroma conjunctivă a organelor parenchimatoase, care face
legătura între diferitele componente parenchimatoase ale organelor. Intră în alcătuirea
pereţilor vasculari (adventicea vasculară), precum şi în partea superficială a dermului
pielii denumită derm papilar.
 Ţesutul conjunctiv lax este alcătuit în proporţii relativ egale din celule conjunctive,
fibre şi substanţă fundamentală.
Celulele conjuntive sunt reprezentate atât de celule fixe cât şi de celule libere.
Celulele fixe sunt reprezentate de fibrocite, fibroblaste, chiar şi miofibroblaste. Celule
libere sunt reprezentate de mastocite, macrofage, plasmocite, precum şi alte tipuri de
celule reactive imune, şi anume limfocite T, celule de tip citotoxic, limfocite NK.
Celulele fixe sunt implicate în producerea şi distrugerea matricei conjunctive, iar celule
mobile sunt implicate în reacţiile imune locale. Ţesutul conjunctiv lax este implicat şi
în procesele de regenerare tisulară locală.
Fibrele conjunctive sunt de colagen, reticulare şi elastice. Fibrele de colagen
dispuse în panglici se asociază cu fibrele elastice, şi în ansamblu se dispun sub formă
de reţele care se întretaie sub diferite unghiuri deschise. Fibrele reticulare concură şi ele
la formarea reţelei, dar în general ele nu se văd pe preparatele colorate în hemalaun
eozină, datorită conţinutului mare în resturi oligozaharidice ataşate colagenului tip III
din care sunt formate. Substanţa fundamentala conţine glicoproteine de adezivitate de
tipul fibronectinei, lamininei, entactinei, şi tenasceinei, de asemenea şi
glicozaminoglicani (GAG) şi proteoglicani.
Ţesutul conjunctiv lax este foarte bine vascularizat, sunt în general prezente atât
vase de calibru mare cât şi vase de calibru mic: arteriole, capilare şi venule postcapilare.
Este şi foarte bine inervat, conţine fibre nervoase vasomotorii şi fibre nervoase
senzitive ce se termină sub formă de terminaţii libere sau incapsulate, alcătuind extero-
proprio - şi visceroceptorii.
Unii histologi vorbesc de varietăţi de ţesut conjunctiv lax:
-ţesut conjunctiv lax lamelar care intră în alcătuirea fasciilor superficiale şi
profunde ale muschilor. Este format în principal din fibre de colagen şi elastic care se
dispun sub formă de lamele suprapuse.
-ţesut conjuctiv areolar (fenestrat), formează epiploonul; fibrele de colagen
organizează areole sau cavităţi cu diametru şi contur variabil.
-ţesut conjunctiv spinocelular, prezent în corticala ovarului în jurul foliculilor
ovarieni, şi în structura endometrului în jurul glandelor uterine. Este alcătuit
predominant din fibroblaste cu caractere embrionare, cu un evident potenţial de
diferenţiere în alte celule. Au o capacitate deosebită, ca sub acţiunea hormonilor
ovarieni să se transforme în celule secretoare de hormoni androgeni, sau se pot
transforma în celule predeciduale (deciduale), intrând mai departe în structura plăcii
bazale din placentă. Există de asemenea o cantitate redusă de substanţă fundamentală,
şi un număr mic de fibre conjunctive reprezentate de fibrele de reticulină.

TESUTURI CONJUNCTIVE DENSE (FIBROASE)

La nivelul lor predomină componenta fibrilară în detrimentul celulelor şi a

substanţei fundamentale. Foarte bine reprezentate sunt fibrele de colagen.
 a. Tesuturi neordonate
Intră în alcătuirea capsulei organelor parenchimatoase, durei mater, scleroticii şi
corneii. Formează de asemenea partea profundă a dermului pielii - dermul reticular,
submucoasa organelor cavitare.
Este alcătuit predominant din fibre de colagen ce se organizează în mănunchiuri,
fascicule. În cadrul fasciculelor, fibrele sunt aşezate paralel şi au un traseu ondulat.
Fasciculele de colagen şi fibrele elastice se dispun sub forma unei "pâsle". Între fibrele
de colagen se găsec celulele conjunctive, reprezentate de celule fixe (fibroblaste şi
fibrocite) şi celule mobile (mastocite, macrofage, plasmocite, celule NK, limfocite T ,
PMN). Substanţa fundamentală , puţină cantitativ, conţine toate tipurile de molecule
caracteristice unui ţesut conjunctiv.
Ţesutul conjunctiv dens semiorientat este bine vascularizat şi inervat, fibrele
nervoase fiind reprezentate de terminaţii nervoase vasomotorii, ca şi de fibre senzitive
libere sau incapsulate cu rol de extero-proprio-şi visceroceptori.
Acest ţesut conferă protecţie mecanică, de suport, are grad mare de flexibilitate şi
extensibilitate (capsulele).

b. Ţesuturi conjunctive dense ordonate Sunt reprezentate de aponevroză şi

tendon

Aponevroza. Este o formaţiune inextensibilă care asigură inserţia muşchilor laţi

pe os. Este formată din una sau mai multe lamele conjunctive în funcţie de tipul de
aponevroză. Aponevroza poate fi: simplă (1-2 lamele conjunctive) şi compusă (3-5
lamele conjunctive)
O lamelă conjunctivă este formată din fibre de colagen groase dispuse paralel între
ele, dar care se dispun perpendicular pe fibrele de colagen din lamela supra şi
subiacentă.
Între fibrele de colagen apare o cantitate redusă de substanţă fundamentală şi
fibroblaste care înbracă forme foarte diferite în raport cu spaţiul ocupat. Planurile
conjunctive se întretaie sub diferite unghiuri, cel mai adesea în unghi drept.
Aponevroza este avasculară, se hrăneşte prin difuziune, în schimb are numeroase
terminaţii senzitive.

Tendonul

Este o formaţiune inextensibilă, care asigură fixarea muşchilor lungi pe schelet.

Tendonul este format din:
-tendoane primare
-tendoane secundare

Un tendon primar este alcătuit dintr-un ansamblu de fibre de colagen care creează
între ele spaţii înguste, în care se găsesc celulele conjunctive, substanţă fundamentală.
Fibrele de colagen sunt paralele între ele, sunt groase şi formează fascicule de grosimi
diferite. Între fascicule celule conjunctive reprezentate de fibroblaste, care au fost
denumite şi tenocite se aşează într-un mod caracteristic, de monom bigeminat (celulele
formează siraguri care la rândul lor se dispun paralel cu fibrele de colagen. Sunt două
câte două, deoarece în urma diviziunii, datorită spaţiilor mici nu se pot despărţi).
În secţiune longitudinala ele apar extrem de aplatizate, făcând corp comun cu
fibrele de colagen. În secţiune transversală celule apar de formă triunghiulară, deoarece
din corpul lor pornesc nişte prelungiri, ca nişte aripioare, formând un unghi ce cuprinde
fibra de colagen adiacentă, de aceea aceste celule au fost denumite şi "celule aliforme".
Tendoanele primare au forme şi mărimi diferite, de regulă tendoanele mai mici se
aşează spre partea centrală a tendonului compus, iar cele mai mari spre periferie. Un
tendon primar este învelit la periferie de o atmosferă de ţesut conjunctiv lax foarte slab
reprezentat denumit endotenon (endotendineum).
Tendonul secundar este un ansamblu de tendoane primare. Are diametru mai
mare şi este acoperit de un ţesut conjunctiv lax bine reprezentat, bogat vascularizat şi
inervat (corpusculi Pacini) , denumit endotenon.
Un tendon compus (terţiar) este format dintr-un număr variabil de tendoane
secundare. Acesta este acoperit la suprafaţă de un ţesut conjunctiv dens semiordonat cu
rol de capsulă, ce este aderent de peritenon şi care se numeşte epitenon
(epitendineum), care separă tendonul de restul structurilor adiacente şi este dublat de
o teacă - un strat de celule mezoteliale. Între celulele mezoteliale şi epitenon există un
spaţiu redus, ocupat de ţesut conjunctiv lax. Celulele mezoteliale împreună cu ţesutul
conjunctiv lax formează teaca sinovială. Bursa sinovială provine din dedublarea tecii
mezoteliale. Aici se delimitează un spaţiu ocupat de o cantitate redusă de lichid sinovial
bogat în apă proteine, ioni şi GAG.
Tendonul este un ţesut avascular, care se hrăneşte prin difuziune pe seama vaselor
din peritenon. Regenerarea tendonului se face de asemenea pe seama peritenonului.

Joncţiunea osteotendinoasă. Tendonul se inseră la nivelul diafizei oaselor lungi

prin intermediul fibrelor de colagen care străbat periostul diafizei şi pătrund în corticala
diafizei. Aceste fibre se numesc fibrele Sharpey, modul de inserţie al tendonului la
nivelul diafizei.
Inserţia pe epifize (apofize) se face prin ţesut conjunctiv de alunecare denumit ţesut
conjunctiv fibros hialin care este un ţesut conjunctiv intermediar între ţesutul conjunctiv
dens ordonat şi ţesutul cartilaginos hialin. Acest ţesut este alcătuit din fibre de colagen
grupate în fascicule. Între fascicule există substanţă fundamentală calcificată şi celule
cartilaginoase, mari, globuloase cu nucleu excentric. Aspectul diferit de inserţie al
tendonului pe diafiză, sau epifiză e legat de modul diferit de formare a diafizei şi
epifizei. Joncţiunea osteotendionoasă este o zonă activă de creştere a tendonului şi
osului.

Joncţiunea miotendinoasă
 La acest nivel epitenonul se continuă cu epimisiumul, peritenonul se continuă cu
perimisiumul şi endotenonul cu endomisiumul. Fibra musculară striată la acest nivel se
termină sub forma unor prelungiri digitiforme.
Pe versantul intern al membranei plasmatice se inseră miofilamentele subţiri ale
ultimului sarcomer. Versantul extern este dublat de lamină bazală , care împreună cu
membrana plasmatică formează sarcolema. Fibrele de colagen ce provin de la tendon
se inseră şi pătrund în indentaţiile sarcolemei şi se leagă aderent la lamina bazală prin
intermediul fibronectinei şi lamininei prezente în cantitate mare la nivelul joncţiunii.
La acest nivel apar şi fibre de reticulină care încercuiesc prelungirile digitiforme
ale fibrei musculare, dispunându-se ca nişte inele în jurul joncţiunii. Este o zonă de
maximă funcţionalitate.

ŢESUTURI CONJUNCTIVE MOI CU FUNCTII SPECIALE

Tesutul conjunctiv mucoid. Este prezent în cordonul ombilical şi se numeşte

gelatina lui Wharton. Este alcătuit, predominant din substanţă fundamentală bogată în
acid hialuronic, având o consistentă de gel poros puternic hidratat. Are puţine celule cu
caractere embrionare, fibroblaste şi celule mezenchimale şi puţine fibre de colagen.
Ţesutul elastic Se găseşte în structura ligamentelor elastice, ligamente reduse la
om, prezente la animale în regiunea cervicală, (ligamentele galbene), în ligamentele
fibroase ce solidarizează articulaţiile şi în ligamentul suspensor al penisului. În structura
acestui ţesut se găsesc predominant fibre elastice, puţină substanţă fundamentală, şi
celule de tip fibroblaste.
Ţesutul reticulat Se găseşte în structura măduvei roşii hematogene formând
ţesutul mieloid ca şi în structura organelor limfoide formând ţesutul limfoid. Ţesutul
are în structura lui un dublu reticul, format din celule conjunctive (citoreticul) dublat de
o reţea formată din fibre reticulare (fibroreticul). Celulele conjunctive ce participă la
formarea reţelei sunt de mai multe tipuri:
-celule reticulare fibroblastoide
-celule reticulare histioide
-celule reticulare interdigitate
-celule reticulare dendritice foliculare
Celulele reticulare fibroblastoide sunt fibroblastele din ţesutul conjunctiv propriu-
zis.
Se deosebesc prin faptul că au prelungiri desprinse uniform de pe suprafaţa
celulară, prelungiri care se dispun în toate direcţiile şi stabilesc contacte joncţionale de
tip Gap între celule.
Citoplasma celulară este redusă cantitativ, slab bazofilă, nucleul este veziculos,
adesea nucleolat, eucromatic. Aceste celule au aceeaşi origine ca şi fibroblastele, se
diferenţiază local din celula embrionară mezenchimală. Au rol în producerea matricei
care are în principal fibre de reticulina.
 Celule reticulare de tip histioid sunt macrofagele tesutului reticulat. Sunt localizate
de-alungul formaţiunilor vasculare care traversează parenchimul organelor limfoide.
Fac parte din sistemul fagocitar mononuclear.
Celulele reticulare interdigitate au originea în celulele stem pluripotente şi sunt
localizate doar în ariile timodependente ale organelor limfoide periferice sau arii
ocupate preferenţial de limfocitele T.
Celulele reticulare dendritice foliculare se găsesc în ariile timoindependente ale
organelor limfoide secundare, zonele ocupate predominant de limfocitele B şi în număr
redus de limfocitele TH.
Ultimele două tipuri de celule reticulare sunt greu de evidenţiat la microscopul
optic, ele se pun în evidenţă prin teste de imunofluorescentă şi la microscopul electronic.
Celulele interdigitate au un nucleu mare eucromatic, identat cu formă neregulată,
citoplasma abundentă, clară la microscopul optic, iar la cel electronic , prezintă organite
celulare reduse şi numeroase granule de secreţie. Celulele dendritice foliculare trimit
prelungiri mai mari decât celulele interdigitate, ocupă centrul foliculilor limfatici.
La microscopul electronic, în citoplasmă se evidenţiază granule de secretie.
Stabilesc joncţiuni de tip desmozom cu prelungirile invecinate. Membrana plasmatică
are o activitate enzimatică ATP-azică.
Din punct de vedere funcţional ultimele două categorii de celule reticulare sunt
celule prezentatoare de antigen. Ele recunosc antigenul prin receptori Fc, pe care îl
înglobează sub formă de endozom prin endocitoză. Antigenul scapă din endozom şi la
nivelul citoplasmei se leagă de MHC II . Complexul antigen-MHC II a este exocitat pe
suprafaţa celulelor şi este recepţionat de limfocitele TH care stimulează limfocitele B
sau celulele Tcitotoxice. Sunt considerate celule imune accesorii, fiind implicate în calea
aferentă a răspunsului imun mediat umoral.

ŢESUTUL ADIPOS
Ţesutul adipos sau gras este alcătuit predominant din celule grase (adipocite sau
lipocite), celule care se organizează în lobuli sau paniculi adipoşi, separaţi între ei de
septuri de ţesut conjunctiv lax. La nivelul septurilor apar formaţiuni vasculare şi fibre
nervoase. Alături de celule în ţesutul adipos există puţină substanţă fundamentală şi
puţine fibre de reticulină.
Originea celulei adipoase o reprezintă celula embrionară mezenchimală derivată
din mezodermul embrionar, cu numeroase prelungiri şi care din săptămâna a 5-a de
viaţă intrauterină se transformă în adipoblast care are un nucleu central veziculos,
prelungiri puţine şi numeroase picături lipidice în citoplasmă, reticul endoplasmatic
rugos, mitocondrii, şi foarte bine reprezentată e activitatea enzimatică a α-
naftilacetatesterazei.
Adipoblastul se transformă în preadipocit care va matura apoi la adipocit alb, brun,
adipocit hepatic (celula lui ITO) care se va localiza în spaţiile dintre hepatocite şi
sinusurile intralobulare. Celula lui ITO are rol în sinteza şi stocarea vitaminei A. De
menţionat că adipocitele brune nu vor da naştere adipocitelor albe, prin involuţie.
 Numărul celulelor adipoase creşte la nou născut, până la 2 ani de viată, când
procesul de creştere şi diferenţiere este controlat de hormonii de creştere: STH,
hormonii tiroidieni, insulina, citochine, factori de creştere de tip insulinic.
O altă creştere a numărului de adipocite se constată la pubertate, proces controlat
de hormonii sexuali, estrogenii şi androgenii. Cantitatea de ţesut adipos ca şi distribuţia
grăsimilor este diferită la sexul masculin faţă de sexul feminin. Se vorbeşte chiar de un
adipocit ginoid (sexul feminin) şi un adipocit android (sexul masculin).
La sexul masculin ţesutul adipos reprezintă până la pubertate cca 15% din greutatea
corpului, iar la pubertate 25%. La sexul feminin, până la pubertate, ţesutul adipos
reprezintă 25%, iar la pubertate 40%. Celulele adipoase prin rolul pe care îl au participă
la conversia androgenilor în estrogeni la sexul feminin. Femeile cu un ţesut adipos mai
bine reprezentat, au un exces de estrogeni (hiperfoliculinie) şi au o predispozitie către
neoplasmul mamar, sau endometrial.
O creştere exagerată a numărului de adipocite este prezentă în obezitatea
hiperplastică. Dar există şi o obezitate hipertrofică, în care creşterea în greutate se face
prin hipertrofierea celulelor adipoase. Obezitatea hiperplastică are cauză genetică, iar
cea hipertrofică este indusă de aport caloric exagerat.
În caz de inaniţie (post prelungit), adipocitele pot suferi o transformare seroasă
reversibilă. Celulele adipoase îşi pierd incluziunile lipidice, capătă prelungiri
asemănându-se cu fibroblastele.

Ţesutul adipos alb(unilocular)

Ţesut foarte bine reprezentat la adult, la nivelul hipodermului, în jurul organelor,
la nivelul mezenterului. Este alcătuit din adipocite albe, organizate în paniculi adipoşi
separaţi de septuri conjunctive, care aduc cu ele în ţesut vase de sânge, şi terminaţii
colinergice şi adrenergice.
Vascularizatia este foarte bogată, se apreciază un capilar pentru fiecare adipocit.
Adipocitele albe au dimensiuni între 50-120 μm, formă rotundă (izolat) sau poligonală
(în ţesut prin compresiune reciprocă), nucleul turtit eucromatic dispus periferic,
înconjurat de puţină citoplasmă dispusă şi ea periferic.
Toată celula este ocupată de o picătură lipidică (adipocit unilocular) unică care se
dizolvă pe parcursul etapei de clarificare a preparatului microscopic permanent în
hidrocarburile benzenice, astfel încât celula apare ca lipsită de conţinut - imagine de
"inel cu pecete".
Picătura lipidică se poate evidenţia prin coloraţii pentru lipide neutre nespecifice,
în roşu portocaliu cu Sudan III, sau în roşu aprins cu Sudan Scharlach.
La microscopul electronic, în celulă se remarcă numeroase organite implicate în
sinteza de lipide: mitocondrii cu criste tubulare, REN.
Incluziunea lipidică unica nu este delimitată de endomembrană, este mare şi poate
fi înconjurată de alte mici incluziuni periferice. Celula adipoasă prezintă de asemenea
un citoschelet cortical foarte bine reprezentat.
 Membrana plasmatică a adipocitului unilocular este dublată de o lamină bazală
înconjurată la rândul ei de o reţea abundentă de fibre de reticulină. Această lamină
bazală este comună pentru mai multe lipocite. În strânsă legătură cu membrana bazală
se găsesc capilare sanguine pentru fiecare adipocit.
Terminaţiile nervoase atât colinergice cât şi adrenergice se opresc la nivelul
laminei bazale, mediatorul ajungând la adipocit prin difuziune, iar efectul se va exercita
prin intermediul receptorilor membranari şi nucleari.
Celula adipoasă este implicată în special în metabolismul lipidic. Celula adipoasă
prin micropinocitoză înglobează acizi graşi proveniţi din sângele capilar, acizi care
legati de albumine difuzează prin endoteliul capilar, membrana bazală a capilarului,
membrana bazala a adipocitului şi prin endocitoză sunt înglobaţi în adipocit. La nivelul
respectiv, acizii graşi se separă de albumine, după care 3 molecule de acizi graşi se
condensează cu o moleculă de glicerol formând triacilglicerolul (TAG) care este
inglobat în incluziune.
Acizii graşi provin din 2 surse majore: exogenă (alimentaţie) şi endogenă
(proveniţi din ficat).
Acizii graşi din sursă exogenă se absorb în intestin, sub formă de chilomicroni care
se formează la nivelul enterocitului. Chilomicronii sunt molecule mari de 3 μm diametru
cu o zonă centrală formată din TG şi colesterol esterificat şi o zonă periferică formată
din apoproteine, FL, colesterol liber. Pătrund în vilozitate la nivelul chiliferului central,
ajungând în circulaţia limfatică, apoi în circulaţia sanguină, iar la nivelul capilarelor
chilomicronii sunt scindaţi de o lipoproteinlipază secretată de celula endotelială. Acizii
graşi eliberati rămân legaţi de albumine şi în acest mod ajung prin difuziune în celula
hepatică
Dacă sursa de acizi graşi este ficatul, atunci acizii graşi sunt descărcaţi de ficat sub
formă de lipoproteine cu densitate mică (LDL) , care sunt scindate de lipoproteinlipază
cu eliberarea acizilor graşi legaţi de albumine.
Celula adipoasă poate să-şi sintetizeze de novo acizi graşi utilizând glucoza,
funcţia lipogenetică depinzând de insulină, insulină care creşte permeabilitatea celulei
adipoase pentru glucoză şi stimuleaza lipoproteinlipaza.
Lipidele sub formă de incluziuni sunt depozitate pentru un timp variabil, de la
câteva ore până la 30 zile, după care sunt mobilizate prin acţiunea hormonilor lipolitici.
Scindarea TG cu eliberarea de acizi graşi reprezintă funcţia lipolitică dependentă de o
lipază hormonosensibila la neurotransmiţători.

Ţesutul adipos brun(multilocular)

Este prezent la făt şi nou-născut în primele două luni de viaţă.
Reprezintă 2-5% din greutatea corporală. Este dispus subcutanat în regiunea
cervicală, inghinală, retrosimfizar şi la nivelul mediastinului .
Ţesutul adipos brun are macroscopic acestă culoare , acesta fiind motivul denumirii
lui. Această culoare particulară este datorată în primul rând unui pigment lipocrom
existent în citoplasma celulelor adipoase, unei vascularizaţii mai bogate decât în cazul
ţesutului adipos alb (cca 2-3 capilare per adipocit) şi citocromului c prezent pe cristele
unor mitocondrii mult mai numeroase decât în cealaltă varietate de ţesut adipos.
Tesutul adipos brun este alcătuit din adipocite brune, care formează paniculi
adipoşi separaţi prin septuri conjunctive, care conţin vase de sânge şi terminaţii
nervoase adrenergice. Dispoziţia celulelor are un aspect epitelioid. În afară de celule,
ţesutul mai conţine substanţă fundamentală puţină şi fibre de reticulină.
Adipocitul brun este o celulă de talie medie, 30 μm, poligonală, cu nucleul dispus
central şi cu o citoplasmă care la microscopul optic apare intens vacuolată, spongioasă,
motiv pentru care acestor celule li se spune şi spongiocite. Acest aspect este datorat
incluziunilor lipidice multiple, care s-au dizolvat pe parcursul etapelor de obtinere al
preparatului microscopic permanent inclus la parafină.
La microscopul electronic adipocitul prezintă în citoplasmă mitocondrii cu criste
tubulare şi septate, REN şi numeroase picături lipidice nedelimitate de endomembrane.
Membrana celulară este dublată de o lamină bazală proprie fiecărui adipocit, care la
rândul ei este dublată de o reţea fibroreticulară.
Terminatiile nervoase adrenergice vin în contact direct cu membrana adipocitului,
străpungând lamina bazală.
Funcţia acestui ţesut este predominant termogenetică. Când temperatura
organismului scade, din terminaţia adrenergică se descarcă norepinefrina, care se leagă
imediat de receptorul ei β adrenergic stimulând apoi adenilatciclaza. Aceasta va duce la
formarea AMPc, care la rândul lui stimulează proteinkinazele cu activarea lipazei.
Lipaza va determina ca acizii graşi desfăcuţi din forma de depozit, să fie arşi în ciclul
Krebs.
În acelaşi timp la nivelul ribozomilor este blocată sinteza de ATP sintetază, iar la
nivel mitocondrial este decuplată oxidarea de fosforilare. În acest fel nu se mai formează
ATP, şi întreaga energie este disipată sub formă de căldură.
IMPLICATII MEDICALE

Celulele adipoase secreta leptine , citochine precum si alti factori cu activitate

autocrina si paracrina, ce includ citochine proinflamatorii. Nu este clar daca aceste
substante sunt produse de adipocite sau de catre alte celule ale tesutului conjunctiv
macrofage si fibroblaste. Obezitatea se caracterizeaza printr-o stare de inflamatie
cronica usoara. Citochinele si alti factori eliberati de catre grasimea viscerala ar avea
legatura cu fenomenele inflamatorii asociate cu obezitatea si bolile cardiace. Tesutul
adipos unilocular poate genera tumori benigne numite lipoame. Tumorile maligne
liposarcoamele sunt destul de rare la om.