Anemiile megaloblastice

Definitie
● Anemii macrocitare→ hiporegenerative
● Sinteza deficitara a ADN-ului ce induce diviziune
celulara lenta care afecteaza celulele cu turnover
rapid, in special maduva hematogena si epiteliul
gastrointestinal.
● Megaloblastii – celule de talie mare caracterizate
prin asincronism nucleo-citoplasmatic: nucleu
imatur, mare, cromatina fina (sinteza deficitara a
ADN-ului), in timp ce sinteza de ARN este
normala → citoplasma matura, normal incarcata
cu hemoglobina.
 Anemia megaloblastica – diagnostic
etiologic
1. Deficitul de vitamina B12
2. Deficitul de acid folic
3. Deficitul combinat de vitamina B12 si acid
folic
4. Deficit congenital de sinteza a ADN-ului
5. Tulburari dobandite de sinteza a ADN-ului
(medicamente, toxine)
 Notiuni de biochimie
● Acidul folic (ac pteroilmonoglutamic)
● Forma intracelulara principala – tetrahidrofolat (THF)
● Rol – transfera grupari de 1 atom de carbon (metilen,
forminino) in circuite interconvertibile, revenind la
forma THF
● Implicat in sinteza:
● Purinelor – atomii C2 si C8
● dTMP (rezulta DHF – redus la THF de catre dihidrofolat
reductaza)
● Metioninei (din homocisteina)
 Notiuni de biochimie
● Vitamina B12
● Compus organometalic complex, continand un atom
de cobalt hexacoordinat, intr-o structura
asemanatoare hem-ului
● Absorbtia necesita legarea de Factorul Intrinsec
produs de celulele parietale gastrice (deficitar in caz
de atrofie a mucoasei)
● Doua forme active:
● Metilcobalamina: cofactor in sinteza metioninei din
homocisteina – deficitul de cobalamina induce deficit tisular
de folat, “capcana folatilor”
● adenosilcobalamina: sinteza succinil CoA (din metilmalonil
CoA). Deficitul → lipide neuronale cu numar nefiziologic de
atomi de carbon – complicatii neurologice.
 Notiuni de fiziologie
Acidul folic Vitamina B12
(ac
pteroilmonoglutamic) (cobalamina)

Necesar 50 µg 2.5 µg

Absorbtie Jejun proximal Ileon distal

5-20 mg 4 mg
Depozit
(jumatate in ficat) (jumatate in ficat)

Concentratie serica 6-20 ng/ml 200-900 pg/ml

Deficitul clinic 3-6 luni 3-6 ani

 Deficit de vitamina B12
I. Aport inadecvat: vegetarieni (rar)

II. Malabsorbtie
A. Productie inadecvata de factor intrinsec (FI)
1. Anemie pernicioasa
2. Gastrectomie
3. Absenta congenitala sau anomalia functionala a FI (rar)
B. Afectiuni ale ileonului terminal
1. Enterita regionala
2. Rezectii intestinale
3. Neoplasm si boli granulomatoase (rar)
4. Malabsorbtie selectiva a cobalaminei (sindromul Imerslund-Grasbeck) (rar)
C. Competitie pentru cobalamina
1. Infestatie cu Diphilobotrium latum
2. Bacterii: sindrom de ansa oarba
D. Medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicina, neomicina

III. Altele - Protoxid de azot

 Deficit de acid folic
I. Aport inadecvat: dieta necorespunzatoare (frecvent la
alcoolici, adolescenti, unii sugari)
II. Necesitati crescute
A. Sarcina
B. Copilarie
C. Neoplazie
D. Hematopoieza crescuta (anemii hemolitice cronice)
E. Afectiuni exfoliative cronice ale tegumentului
F. Hemodializa
III. Malabsorbtie
A. sprue tropical si nontropical
B. Medicamente: fenitoina, barbiturice, alcool (malabsorbtie,
afectare metabolism, aport inadecvat)
C. Rezectie intestinala extensiva, in special la nivelul ileonului
 Deficit combinat de acid folic si
vitamina B12

● Sprue tropical si non-tropical (enteropatia

sensibila la gluten)
● “Capcana folatilor”
● Deficitul unei vitamine induce malabsorbtia
celei de-a doua prin alterarea epiteliului
intestinal
 Deficit congenital de sinteza a ADN-
ului
• Aciduria orotica
• Sindromul Lesch-Nyhan
• Anemia megaloblastica responsiva la tiamina
• Deficite enzimatice ereditare:
metiltetrahidrofolat reductaza, dihidrofolat
reductaza, formininotransferaza,
• Deficit ereditar de transcobalamina II
• Homocistinuria si aciduria metilmalonica
Tulburari dobandite de sinteza a ADN-
ului
I. Medicamente care interfera cu metabolismul ADN
A. Antagonisti purinici: 6-mercaptopurina, azatioprina etc.
B. Antagonisti pirimidinici: 5-fluorouracil, citozinarabinozida, etc.
C. Altele: procarbazina, hidroxiuree, aciclovir, zidovudina

II. Inhibitori ai dihidrofolatreductazei: metotrexat (inhibitor

puternic), pirimetamina, triamteren, pentamidina,
trimetoprim (inhibitori slabi)

III. Anemii megaloblastice de etiologie necunoscuta

A. Anemia megaloblastica refractara
B. Eritroleucemia - Sindromul Di Guglielmo
C. Anemia congenitalå diseritropoietica
 Anemia pernicioasa
● Cea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica; tipic – peste 60
de ani.

● Boala autoimuna – 90% au anticorpi anticelula parietala, 60% –

anticorpi antifactor intrinsec; asociere cu tiroidita autoimuna, boala
Graves, vitiligo, etc

● Atrofia mucoasei gastrice → deficit FI → lipsa absorbtiei vitaminei

B12

● Debut insidios, anemie lent instalata, care poate fi severa, dar

surprinzator de bine tolerata – pacientii se prezinta cu Ht 15-20%

● Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie,

aclorhidrie pentagastrin-refractara; risc 2x mai mare pentru cancer
gastric
 Diagnosticul clinic al anemiei
megaloblastice – deficit vitamina B12
● Hematologic: anemie, purpura
● Simptome: astenie, ameteli, vertij, tinitus, palpitatii, angina, manifestari
de insuficienta cardiaca
● Semne: paloare sclerotegumentara, (sub)icter, tahicardie, suflu sistolic,
cardiomegalie

● Gastrointestinal: anorexie, arsuri ale limbii (limba este neteda,

depapilata, rosie), diaree, malabsorbtie, scadere in greutate

● Neurologic – pot fi ireversibile!

● Demielinizare → moartea axonului → moartea neuronului
● Afectare nervi periferici, maduva spinarii, encefal
● Neuropatie, parestezii, ataxie, tulburari sfincteriene, reflexe alterate
● Iritabilitate, hipomnezie → dementa, psihoza
15
 Anemia megaloblastica prin deficit de
acid folic

● Tablou clinic asemanator, cu exceptia tulburarilor

neurologice – caracteristice numai deficitului vitaminei
B12!

● gastrointestinal: ocazional mai sever – diaree

frecventa, cheilita, glosita
● hematologic – similar.
 Diagnostic paraclinic 

– sange periferic –
● Hemograma:
● pancitopenie
● macrocitoza (tipic, VEM > 110fl),
● Frotiul de sange periferic:
● Seria rosie – anizocitoza, poikilocitoza marcate
● Macroovalocite – eritrocite mari, ovalare, normal incarcate cu
Hb
● Eritrocite cu punctatii bazofile, er. nucleate (eritroblasti)
● Reticulocite ↓
● Seria granulocitara – neutrofile hipersegmentate – 6-8
lobi (modificare foarte caracteristica!), deviere la
stanga – rare mielocite, nesegmentate.
● Seria trombocitara – anomalii de forma si numar.
 Diagnostic paraclinic 

– maduva hematogena –
● Maduva hipercelulara, cu predominenta seriei rosii
imature (bazofila – “maduva albastra”), bogata in fier.
Precursorii eritroizi sunt distrusi excesiv medular (90%),
crescand celularitatea, dar productia de eritrocite este
scazuta – eritropoieza ineficienta
● Seria rosie – precursori de talie mare (megaloblasti), cu
asincronism nucleo-citoplasmatic (nucleu imatur comparativ cu
citoplasma), cromatina dispersata; mitoze anormale – eritroblasti
binucleati, cu nucleu inmugurit, cu punctatii bazofile
● Seria granulocitara – precursori de talie mare, nesegmentate si
metamielocite gigante, granulocite hipersegmentate.
● Seria megakariocitara – megakariocite scazute, atipice,
hiperlobulate.
 Diagnostic diferential
● VEM>100fl – diagnostic diferential cu:
● Anemii hemolitice/ posthemoragice (cresterea
numarului de reticulocite)
● Alcoolismul
● Afectiuni hepatice
● Hipotiroidismul
● Anemia aplastica
● Mielodisplazii

● VEM>110fl – sugereaza cu tarie anemia megaloblastica

 Teste paraclinice suplimentare
● Biochimie (eritropoieza ineficienta):
● Bilirubina indirecta crescuta
● LDH crescut (izoenzima 1)
● Profilul seric al fierului: turnover crescut cu sideremie
mare si incorporare scazuta in eritrocitele circulante

● Obiectivarea deficitului vitaminic:

● Nivelul seric al vitaminei B12 – scazut, sub 100pg/ml
● Nivelul seric al acidului folic – scazut, sub 4ng/ml (poate fi
modificat de aportul alimentar recent); folatul intraeritrocitar
scazut
● Homocisteina serica crescuta (in deficitul de folat si de
cobalamina)
● Acid metilmalonic crescut (in deficitul de cobalamina)
 Teste paraclinice complementare
● Testul Schilling – absorbtia cobalaminei administrata oral; se
administreaza oral cobalamina marcata radioactiv si intramuscular
cobalamina nemarcata; se masoara proportia cobalaminei
radioactive in urina pe 24ore
● Testul este anormal in deficitul de FI (tulburare de absorbtie orala), si
se va normaliza daca se administreaza concomitent FI – anemie
Biermer
● Lipsa de corectie dupa administrarea FI sugereaza alte cauze –
patologie ileala, proliferare bacteriana, etc

● Anemia Biermer:
● anticorpi anti celula parietala si anti factor intrinsec,
● atrofie gastrica la EDS,
● hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin refractara.
 Tratament
o Deficit vitamina B12:
• 100µg/zi injectabil intramuscular in prima saptamana, apoi
frecventa poate fi redusa, astfel incat sa se ajunga la 2000µg in
primele 6 saptamani
• Tratament de intretinere permanent (toata viata) cu 100µg/luna
• Se pot administra 1000µg la 2-4 luni – risc mai mare de
recadere
• Poate fi necesar initial suplimentarea aportului de acid folic si
de fier.
• Manifestari neurologice severe – se incepe cu 1000µg
• Reactii adverse – hipokaliemie, retentie hidrosalina,
trombocitoza
• Anemie severa, greu tolerata – transfuzie masa eritrocitara
(atentie la precipitarea insuficientei cardiace prin
supraincarcare de volum! – anemie lent instalata, cu adaptare
hemodinamica, care afecteaza de obicei varstnicul)
 Tratament
o Deficit de acid folic:
• 1 mg/zi oral
• Malabsorbtie – 5mg ac folic/zi oral
• Suplimentare permanenta in caz de
persistenta a cauzei – anemii hemolitice
congenitale
• Sarcina – suplimentare acid folic pentru
prevenirea defectelor de tub neural la fat
 Tratament
● Raspuns spectaculos la tratament – cresterea rapida a fortei,
apetitului, ameliorarea starii generale, uneori chiar dupa prima
injectie
● Modificarea morfologiei medulare in cateva ore
● Reticulocitoza incepe la 4-5 zile → varf la 7zile (confirmarea
diagnosticului)
● Lipsa reticulocitozei – deficit concomitent de cobalamina si acid folic
(suplimentarea numai a unei vitamine), hipotiroidism, infectie

● Atentie! Acidul folic in cantitate mare poate ameliora anemia datorata

deficitului vitaminei B12, dar nu va ameliora niciodata manifestarile
neurologice!!!
 Prognostic
● remisiunea rapida a manifestarilor clinice

● corectarea anemiei in cateva saptamani

● manifestarile neurologice pot fi ireversibile!

● tratament cu vitamina B12 – permanent, toata viata (in

anemia Biermer); oprirea tratamentului – recadere!

● urmarirea pentru detectia precoce a cancerului gastric

(risc 2x) in anemia Biermer!