Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Farmacologie PDF
Farmacologie PDF
CHIMIE <, u
FARMACEUTICA
' Unele aspecte teoretice si practice
EDITURA MEDICALA
Bucuresti, 1985
Cuprins
INTRODUCERE . 9
I. ANTISEPTICE. DEZINFECTANTE, CHLMIOTERAPICE 15
I. l. Antiseptice - dezinfectante 16
I.1.1. Saruri cuatemare de amoniu 16
I.1.2. Derivati ai biguanidului 20
I.1.3. Derivati ai furanului . 21
I.1.4. Derivati ai acridinei 25
I.1.5. Derivati ai naftiridinei 26
I.1.6. Derivati ai fenotiazinei 27
I.2. Sulfamide cu actiune bacteriostatica 29
I.2.1 . Sulfamide cu actiune de scurta durata 44
I.2.1.1. Sulfamide izoxazolice 44
I.2.1.2. Sulfamide tiazolice . . . . . 46
I.2.1.3. Sulfamide pirlmidinice 48
I.2.2. Sulfamide cu actiune de durata medie 52
I.2.2.1. Sulfamide pirazolice 52
I.2.2.2. Sulfamide izoxazolice 53
I.2.3. Sulfamide cu actiune de lunga durata (retard) 54
I.2.3.1. Snlfamide piridazinice . . . . . . . 54
I.2.3.2. Sulfamide metoxipirimidinice 56
I.2.4. Sulfamide cu actiune de foarte lunga durata 59
I.2.4.1. Sulfamide pirimidinice 59
I.2.4.2. Sulfamide pirazinice 59
I.2.5. Sulfamide intestinale 60
I.2.6. Alte snlfamide . . . . . . 62
1.3.;-.Antibiotice . . . . . . . . . . 64--\
f I.3.1. Peniciline . . . . . . . . 65 !
~
9~
111
I.3.5. Neomicine . . -.J 13
I.3.6. Paromomicine 115
I.3.7. Gentamicine 116
I.3.8. Novobiocine . 118
I.3.9. Macrolide 120
I.3.9.1. Eritromicine 120
I.3.9.2. Oleandomicine 124
I.3.9.3. Carbomicine 126
I.3.9.4. Spiramicine . . 127
I.3.10. Lincomicine 128
I.3.11. Antibiotice cu structura polipeptidica 130
I.3.11.1. Polimixine . 130
I.3.11.2. Bacitracine . . . . . . . . . 134
3
I.3.12. Tetracicline . . . . . . . . . . . 135
I.3.12.1. Demetiltetracicline 142
I.3.12.2. Tetracicline de semisinteza 144
I,.3.13. Cloramfenicol 150
I .4. An timicctice . • . . . . . lh6
I.4.1. Substante de sirrtez a 166·
I.4.2. Antibiotice antifungice 167
I.5. Medicamente antituberculoase 173
I.5.1. Rifarnicirie . . . . 197
I.6. ::VIedicamente arrtivirot.ice 20'.2
I. 7. Medicamente antimalarice 20G
I.7.1. Alcaloizi cu nucleu chinolinic
I. 7 .2. Derivati ai 8-aminochinolinei
I. 7.3. Derivati ai 4-aminochinolinei
I.7.4. Derivati ai acridinei
I.7.5. Derivati ai biguanidului .
I.7.6. Derivati ai pi~imidinei
I.8. Medicamente antiamibiene
I.8.1. Alcaloizi . . . . . 230·
I.8.2. Deriva'[i ai chinoliuei . 233
I.9. Medicamente arrtitzicorno naz ice '.!35'
I.10. Medicamente antihelmint ice
I.10.1. Compusi cu actiune asupra nematodelor
I.10.2. Compusi cu actiune asupra cestodelor
I.10.3. Compusi cu actiune asupra trematodelor 245
, 'I.IC Medicamente antineoplazice . . . . . . . 246"
\ I. I I. 1. Alchilante de sinteza . . . . . . 24&
) I.11.1.1. Deriv atf ai (3-cloretilamina 248
I.11.1.2. Derivati ai etileniminei . . . . 258
I.11.1.3. Esteri ai aciduluj rnetansulfonic 262
I.11.2. Antimetaboliti . . . . . . . . . . . . 263
I.11.2.1. Antagoni9ti ai acidului folic . . . . . . . . . . . 263
I.11.2.2. Antagomsti ai dcrivatilor purinei si pirimidinei 266
I.11.2.3. Alte substante de sirrteza . . . . . . . . 267
, I.11.3. Antibiotice cu actiune arrtitumorala 271
\ '-1.11.4.Alcaloizi cu actiune antitumorala 277
\ I.11.5.Horrnoni . 279
'-----
II. MEDIC.A.MENTE CU .ACTIUNE DEPRIMANTA ASDPRA SISTEMULUI
NERVOS CENTRAL 281
6
VI. CURARIZANTE 556
X. l. Diuretice f)42
X. l. I. Derivati ai purinei 642
X.1.2. Combinatii organice ale mercurului 646
X.1.3. Sulfamidele diuretice . . . . . . . 647
X.1.3.1. Sulfamide cu nucleu tiadiazolic 648
X.1.3.2. Sulfamide cu nucleu benzenic . 650
X.1.3.3. Sulfamide cu nucleu benzotiadiazinic 651
X.1.4. Derivati ai acidului fenoxiacetic 655
X.1.5. Antagonisti ai aldosteronei 656
X.2. Antidiuretice . . 657
X.3. Antigutoase . . . . . . . . . . 658
X.3.1. Alcaloizi . . . . . . . . . 659
X.3.2. Sulfamide . . . . . . . . 660
X.3.3. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei 661
7
X.3.4. Derivati ai indandionei . . . 661
X.3.5. Derivati ai pirazolopirimidinei 661
X.3.6. Derivati ai uracilului . 663
9
Pe baza studiului experimental ~i a inclinatiei pe care o aveau pen-
tru chimie, arabii dau o noua dezvoltare operelor nestoriene. Alchimia,
indemnind la o cercetare experimentala, prin eforturile ei de a gasi ,,pia-
tra filozofala" si ,,elixirul vietii vesnice'', determina un deosebit progres.
Alchimistii pun bazele chimiei sl descoperirile lor sint importante in
foarte multe domenii, dar din pacate majoritatea erau frInati in cerce-
tari de numeroase conceptii si practici de natura mistica si magica.
Theophrastus von Hohenheim, cunoscut sub numele de Paracelsius
(1493-1541), pornind de la conceptia dupa care corpul omenesc este re-
zultatul unor combinari chimice, pune bazele ,,iatrochimiei", teorie care
considers di starea de boala este provocata de lipsa unor substante si
pentru inlaturarea ei este in primul rind necesar ca acestea sa fie redate
organismului. El introduce notiunea de principiu activ, Aceasta teorie a
avut drept consecinta imbogatlrea terapeuticii cu nurneroase substante
chimice si stabilirea unor legaturi strinse cu a1chimia, desi aceasta era
inca puternic dominata de abstractii filozofice si misticism. In epoca ia-
trochirniei, chimia Iarmaceutica a dominat intreaga chimie din acea vre-
me. In farmacii se studiau in scop terapeutic difcriti compusi organici
si anorganici ~i realizarile pretioase ale alchimistilor au imbogatit mult
patrimoniul altor ramuri ale chimiei.
Aparitia si ascensiunea capitalismului, determinind o puternica dez-
voltare a Iortelor de productie industriale, au generat un avint fara pre-
cedent al stiintelor naturii, printre care si al chimiei. Astfel, in secolul
al XVIII-lea A. L. Lavoisier pune bazele chimiei moderne si o serie de
descoperiri de alcaloizi si glicozide Iacute la inceputul secolului al XIX-lea
de unii farmacisti deveniti celebri ca F. W. Serti.irner, P. J. Pelletier, J.B.
Caventou etc. au o importanta covirsitoare pentru dezvoltarea farmaciei
in general ~i a chimiei farmaceutice in special. Aceste progrese determina
teridinta de a se folosi in terapeutica substante bine definite, ceea ce da
o lovitura definitiva conceptiei polifarmaciei, care dominase pina atunci.
Pina la inceputul socolului trecut existau putine substante, toate de
natura mirierala, care in adevar sa poata fi folosite ca medicarnente. ma-
joritatea avind o valoare iluzorie din punct de vedere terapeutic. Dato-
r ita insa chimiei organice, care prin sinteza, ale carei porti au fost des-
chise de F. Wohler in 1828, a reusit sa obtina numerosi cornpusi, fie ca
acestia existau sau nu si in natura, se introduc in practica farmaceutica
tot mai multe medicamente, bine definite din punct de vedere chimic.
Progresele din ce 'in ce mai accentuate ale sintezei au determinat in mod
firesc dezvoltarea chimiei farmaceutice, care initial a constituit unul din-
tre scopurile principale ale chimiei organice. Aceste doua domenii ale
chimiei, ajutindu-se si completindu-se reciproc s-au dezvoltat in paralel.
La sfirsitul sccolului al XIX-lea si in special in secolul al XX-lea
au fost puse la indemlna stiintelor importante mijloace de cercetare si
chimia Iarmaceutica ia amploare. Prepararea unui foarte mare numar de
compusi cu actiune terapeutica, descoperirea vitaminelor. a hormonilor,
sinteza sulfamidelor si in ultimele decenii izolarea antibioticelor etc., re-
prezinta progress uimitoare, care marcheaza numai un inceput, deoarece
viitorul rezerva considerabil mai mult.
Dezuoitarea ituiustriei de medicamente din tara noastrii. Desi inzes-
trata cu numeroase bogatii naturale, inainte de 23 August 1944 tara
10
noastra nu a avut o industrie propriu-zisa de medicamente: nu existau
decit citeva Iaboratoare particulare, care se ocupau aproape in exclusivi-
tato cu conditionarea substantelor importate, sub Iorrna de medicamente
finite. Starea de inapoiere in care era tinuta Romania de regimurile tre-
cute, tributara capitalismului occidental in toate ramurile de activitate
~i in special in ceea ce priveste industria, ~i-a pus amprenta puternic sl
in sectorul Iarmaceutlc. Plata era inundata de tot felul de specialitati
straine (aproximativ 4200 la nationalizarea farmaciilor), unele cu o va-
loare terapeutica indoielnica; comertul cu medicamente constituia pentru
burghezie o sursa de imbogatire dintre cele mai rentabile, Materiile prime
ale tarii noastre, in special plantele medicinale, erau exportate, ele reve-
nind prelucrate sub Iorma de medicamente sau uneori chiar ca atare,
pur tjnd pe ambalaje emblernele caselor straine. Ca exemplu putem arata
ca in regimurile trecute se vindeau in strainatate cantitati importante de
flori de tei la preturi derizorii, pentru ca sa Se importe aceleasi flori de
tei frumos ambalate, din Franta, Italia sau Germania, la preturi foarte
r idicate.
Nationalizarea din 11 iunie 1948 a principalelor mijloace de produc-
~ie, inclusiv a Iaboratcarelor farmaceutice, a oferit premizele pentru crea-
rea unci industri i nationale de medicamente. Dupa nationalizarea restu-
lui laboratoarelor farmaceutice (aprilie 1949), in decursul anilor care au
urrnat, datori ta poli ticii consecvente de industrializare a tarii in toate
sectoarele, tinara noastra industrie de medicamente s-a dezvoltat treptat,
reusind ca astazi sa acopere in mare parte nevoile interne ~i sa produca
si pentru export.
Fabricarea in tara a unui numar variat de produse de o reala valoare
terapeutica, inlocuind treptat importul, contribuie in mod substantial la
realizarea sarcinii de imbunatatire continua a asistentei cu medicamente
a populatiei. In prezent se produc in tara medicament~ dint toate grupele
farmacodinamice, de la antipiretice la antibiotice si de la anestezice la
corticosteroizi, vitamine, hormoni etc. Fabrica de antibiotice de la Iasi,
una dintre marile realizari ale regimului nostru in sectorul farmaceutk,
produce antibioticele de biosinteza si de scmisinteza folosite astazi in
cantitati importante, dintre care o parte se ~i exporta in peste 60 de tari.
,,Intreprinderea de medicamente Bucuresti", cu sectii de sinteza ~i con-
ditionare ~i Iabrica ,,Terapia" Cluj, realizeaza medicamente din cele mai
variate clase. Perfectionind continuu procesele tehnologice, largind ca-
pacitatile ~i asimilind produse noi pe baza cercetarilor efectuate in tara
noastra, cele trei platforme industriale create la Bucuresti, Iasi si Cluj
au devenit principalele centre de dezvoltare a industriei de medicamente.
Produsele romanesti se bucura de o buna apreciere si in strainatate, de-
oareco corespund exigentelor terapeutidi actuale. Concomitent cu Indus-
tria de medicamentc s-a dezvoltat in mod apreciabil industria produselor
chimice de baza, care pune la dispozitia industriei prelucratoare cea mai
mare parte dintre substantele de care aceasta are nevoie.
Cultura si valorificarea plantelor medicinale a luat o dezvoltare ne-
cunoscuta inainte ~i de asemenea fabricarea produselor opoterapice in-
registreaza mari succese. Se imbunatateste in permanenta, atit calitatea
produselor, {'.are sint astazi competitive la nivel international, cit ~i for-
m.a lor de prezentare. Controlul fizico-chimic al medicamentelor este
11
Iacut astazi de la intrarea lor in productie sau depozit si pina la elibe-
rarea in farmacie.
0 contributie importanta la progresul tehnic al sectorului farmaceu-
tic 1-au avut Institutul pentru controlul de stat al medicarnentelor si
cercetari farmaceutice (I.C.S.M.C.F.), precum si Institutul de cercetari
chimico-farmaceutiee (I.G.C.F.), care au desfasurat continuu o activitate
complexa, acordind un sprijin pretios productiei de medicamente, atit
sub aspect tehnologic, cit ~i al controlului fizico-chimic f?i biologic. Gratie
succeselor obtinute in acest sector, ca urmare a mari rii productivitatii
muncii !?i a scaderii pretului de cost, au fost posibile succesive si sub-
stantiale reduceri de preturi la medicarncntc, care au devenit astfel ac-
cesibile oricarui bolnav.
Cercetarea stiintifica este chernata sa dea o contributie de searna la
introducerea teh'nicii, noi si la solutionarea problemelor tehnico-econornice
pe care le ridica dezvoltarea economiei nationale, regimul nostru oferind
stiintelor posibilitati de afirmare fara precedent. Aceeasi dezvoltare in-
floritoare o cunosc si stiintele Iarmaceutice, domeniu in care activeaza
specialisti cu inalta ' calificare forrnati la Iacultatile de farmacie si la
institutele de cercetari din tara noastra,
Toate conditiile create au f'acut ca sectorul mcdicarnentului sa ia o
deosebita amploare in perioada actuala de edificare a societatii socia-
multilateral dezvoltate. Actualul plan cincinal asigura posibilita-
tea efectuarii unui important salt calitativ ~;;i cantitativ, iar in perspectiva
anilor urmatori industria noastra de medicamente va cunoaste un ritm de
dezvoltare fara precedent.
Dind viata indicatiilor tovarasului Nicolae Ceausescu, secretar general
al P.C.R. si hotar ir'ilor Congresului al XIII-lea, pornind de la rolul tot
important pe care il are stiinta ca forta nernijlocita de productie, ca
factor de prim ordin al dezvoltarii productiei materiale si a 1ntregii socie-
prin integrarea prccesului de Invatamint cu cercetarea sl productia
fi asigurate cadrele de specialitate cu inalta calificare in toate sec-
toarele de activitate si implicit si in sectorul farmaceutic. Progresele
realizate in sectorul sanitar contribuie nemijlocit la dezvoltarea generala
a tarii noastre pe calea socialismului si a comunismului.
Obiectul c\himiei farmaceutice. Farmacopeea Romana. Chimia farma-
ccutica este stii nta care se ocupa cu studiul substantelor de natura chi-
mica intrebuintate ca medicamente, precum si al materiilor prime si
auxiliare, care servesc la prepararea lor. Avind propriile ei Iinii de gin-
aceasta stiinta este in plina ascensiune 9i datorita progreselor ne-
intrerupte, materialul pe care trebuie sa-l cuprinda este din ce in ce mai
abundent; continua sa dezvoltare este determinata de remarcabilele pro-
grese in domeniul stiintelor inrudite Eli in special al chimiei ~i al farma-
codinamiei, care au Iacut pasi uriasi in ultimii ani.
Unul dintre obiectivele de baza pe care-I are permanent in atentie
chimia farmaceutica, il constituie stabilirea unor relatii cit mai strinse
intre structura chimica a compusilor Iolositi ca medicamente si actiunea
lor. Stabilirea unor astfel de relatii or.ienteaza cercetarile de sinteza pen-
tru obtinerea unor medicamente din ce in ce mai valoroase, care la rindul
lor determina progrese in multe domeI}ii ale medicinei moderne. Pina
in prezent nu s-a ajuns la cunoa~terea aprofundata a acestor rela1;ii decit
in putine clase de compusi, dar trebuie mentionam ca ccrcetarile sirit
promitatoare. Sint cazuri in care asernanarea de structura a unor com-
pusi aduce cu sine si asemanarea in ceea ce priveste activitatea, dar
s-a constatat ca unele substante, desi au structuri chimice deosebite, pot
avea efecte asemanatoare, in timp ce altele, care se deosebesc foarte
putin din punct de vedere structural, au actiuni diferite, uneori chiar
opuse. Este de mentionat ca, in unele cazuri, chiar numai schirnbarea
activitatil optice aduce modificari cantitative si uneori calitative ale ac-
tiunii. Exista desigur intotdeauna o incertitudine, incit pentru stabilirea
unor relatii cit mai exacte este necesara mai Intii cunoasterea mecanis-
.melor prin care actioneaza medicamentele, care sint ins~ in strinsa le-
gatura cu mecanismele intime de functionare ale celulelor vii; dar aceste
probleme, care constituio preocupari fundamentale ale biologiei, sint din-
tre cele mai dificile si dezlegarea lor este rezervata in mare parte viito-
r ului.
Posibilitatea de a stabili unele relatii intre structura chimica a sub-
stantelor si activitatea lor este motivul principal pentru care in Iucrarea
de fata s-a adoptat o clasificare de baza a rnedicarnentelor avrnd in ve-
dere utilizarile lor. Acest criteriu de clasificare, care tine seama de apli-
catiile practice, este in concordanta cu cele mai moderne tratate de chirnie
.Iarmaceutica si este adoptata de diferite catedre de specialitate din alte
Lari.
, Un alt obiectiv al chimiei farmaceutice este cunoastcrea cit rnai
aprofundat.; a relatillor dintre structura compusilor Iolositi in practica
~i proprietatile lor fizico-chlmice, in vederea stabilirii posibilitatilor de
asociere, a rezolvarii unor incompatibilitati, a analizei si controlului ca-
Iitativ si cantitativ etc. In acest scop, precum si pentru o prezentare mai
putin descriptiva a materialului, in clasificarea adoptata, in cadrul gru-
pelor mari farrnacodinamice substantele au fast incadrate in subgrupe,
-dupa criterii chimice.
Obiectul chlmiei farmaceutice este strins legat si de industria de
rnedicamcnte, care la noi in tara este in plina dezvoltare. De aceea, desi
pentru grupele de substante cu structura asernanatoare au fost aratate
schemele generale de sinteza, pentru fic>:·;are medicament n s-au
specificat metodele de obtinere cele mai accesibile, aplicate sau cu posibi-
Iitati de aplicare in productie.
Medicamentele Iolosite in mod curent in practica medicala sint in-
scrise in Farmacopeea Romana !?i in Nomenclatorul Ministerului Sana-
tatii. Pe linga acestea, in prezenta lucrare sint mentionate si alte medi-
camente, care au perspectiva de a fi oficializate la noi in tara. Prezen-
tarea lor este facuta pentru a arata directirle spre care se indreapta cer-
cetarea, in toate domeniile chimiei Iarmaceutice.
Farmacopeea Romana, la monografiile pentru substantele chimice,
mentioneaza pe ltnga denumirea comuiui internationolri (D.C.I.) si cele
rnai uzuale sinonime, nomenclatura chimica a fiecarui compus, formula
bruta !?i formula de structura, daca aceasta este pe deplin stabilita. Dupa
descrierea produsului stnt redate clteva insu~iri fizice: principalele solu-
bilitati, punctul de topire, densitatea, puterea rotatorie specifica (unde
este cazul) etc. Pentru identificare au fost alese reactii specifice ;>i in
numar suficient, pentru a putea diferentia substan~a respectiva de altele
13
similare. Determinarea puritatii se face prin comparare cu etaloane, asa
cum prevad cele mai moderne farmacopei, stabilindu-se just limitele ad-
mise. In ceea ce priveste determinarile cantitative au fost specificate, atit
unele metode clasice, cit si unele tehnici moderne. in general au fost
preferate metodele care pot fi usor efectuate chiar in laboratoarele far-
maciilor , tinindu-se seama de aparatura si reactivii cu care trebuie sa
fie Inzestrata o masa de analiza, Pentru majoritatea compusilor sint date
indicatii asupra conservarii: acolo unde este cazul slnt rnentionate incorn-
patlbllitatilc, fie de ordin chirnic, fie farmacodinamic. Dozele uzuale si
maxime sint prevazute iritr-un tabel separat. Intr-un capitol special sint
redate toate metodele generale de analiza, de la luarea probelor si cin-
tarirea substantelor, prna la descrierea reactivilor si a celor mai minu-
tioase tehnici de lucru.
Farmacopeea Romana, printr-un control riguros stiintific asigura
calitatea medicamentelor, reflectind in acelasi timp a tit progresele ge-
nerale realizate in terapeutica, cit 9i nivelul atins de stiintele farmacou-
tice din tara noastra, Respectarea stricta a prevederilor ei in activitatea
farrnaceutica este garantia obtinerll unor medicamente de cea mai buna
calitate.
I. Antiseptice, dezinf ectante,
chimioterapice
15
I. 1. Antiseptice-dezinfectante
~"' J
Proprietatile bacteriostatice si bactericide sint legate ~i ele de na-
tura radicalilor din grupa cationica si se pare ca sint maxime la cornpusii
la care unul dintre radlcali este cetil (-C16H33), in timp ce toti ceilalti
sint metili; de asemenea la compusii la care unul dintre radicali este
benzil, altul are o catena de 14-16 atomi de carbon, iar ceilalti slnt ra-
dicali alchilici inferiori.
Natura anionului nu are importanta decit in rnasura in care inf'Iuen-
teaza proprietatile tensioactive si solubilitatea compusilor si anume: clo-
rurile sint agenti tensioactivi mai slabi decit bromurile, in timp ce Iodu-
rile sint cele mai active, dar sint mai putin solubile.
Descoperirea proprietatilor dezinfectante ale sapunur ilor inverse se
datoreste Iucrarilor lui G. Domagk, care a facut un studiu sisternatic
asupra cornpusilor din aceasta clasa. Modul Ior de actiune, desi a fost
mult cercetat, nu a fost pe deplin lamurlt, S-a presupus ca ar fi deter-
minat de capacitatea acestor substante de a scadea tensiunea superficiala,
dar s-a dovedit ca acest lucru nu este tocmai exact, deoarece foarte
multe substante tensioactive nu au actiune bacterrcida. adevar, da-
torita structurii lor, sapunur ile inverse se orienteaza cu g:rupa cationica,
16
care este hidrofila, catre faza apoasa si cu partea alchillca, care este Iipo-
fila, catre faza lipoidica, deterrninind scaderea tensiunii superficiale ~i
permitind compusului sa strabata membrana celulara, dar in concentra-
tnle bacteriostatice in care ajunge in contact cu protoplasma bacteriana,
nu poate provoca o denaturare a proteinelor, lucru constatat cu ajutorul
microscopului electronic.
Se admite astazi ca actiunea lor antibacteriana este legata de blo-
carea anumitor centri aetivi ai enzimelor bacteriene, unde datorIta ma-
rimii cationului impiedica Intr-o zona larga activitatea metabolica nor-
mala, actionind printr-un mecanism de interferare.
Desi sapunurrle inverse sint Ioarte active fara a fi toxice, totusi
intrebuintarea lor este Iimitata; sint administrate foarte rar intern. De
obicei se folosesc extern, in solutii de concentratii 10/o pina la 1/40 000
sl anume:
- pentru dezinfectia miinllor si a cimpului operator in chirurgio,
putind inlocui tinctura de iod;
- pentru dezintectia tegumentelor si pentru spalaturi vaginale si
uretrale etc.;
- pentru dezinfectia instrumentarului medical;
- in diverse gargarisme si unguente cu actiurie dezinfectanta
Se considera ca sapunurile inverse corespund celor mai multe din-
tre conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un bun dezinfectant: au
puternica actiune antibacteriana fara a fi toxice pentru om sau animale,
nu au miros neplacut si persistent, sint solubile iri apa, nu au actiune
co rosiva asupra obiectelor metalice si au o structura stabila, care nu pune
nroblerne in ceea ce nriveste conservarea.
· Benzalconiul (D.C.I.) Zefirol, Zefiran, clorurii de N-alchil-N, N-dime-
til-N-benzilamoniu, este un amestec de substante, incadrate in formula de
mal jos, in care radicalul alifatic superior, saturat, are un numar par de
atomi de carbon, intre 8 si 18. Este o pulbere alba sau slab galbuie, amor-
fa, cu gust amar, cu miros slab aromatic, foarte solubila in apa, alcool,
acetona, insolubila in eter. Se obtine prin tratarea N,N-dimetil-benzila-
minei cu un amestec de cloruri alchilice, conform reactiei:
CH~ CH3
I !
CH3N CH:3(CH2)uC1--+ H3C.- Efl:N -(CH2)11CH3 n = 7 - 17
I l
CH2 CH2
I Cl8
C6H5
17
rurgicale si de asernenea in dermatologie pentru tratamentul unor infectil
cutanate, furunculoze, eczeme, impetigo etc.
Benzododeciniul (D.C.I.), clorurii de N-dodecil-N, N-dimetil-N-benzil-
amoniu corespunde formulei indicata mai sus, la care n = 11;
CH3 Cl8
I E&
CH8N-(CH3)11-CH1
I
CH2C6H5
CH3N-CHsCH:a0a -, #->
"-=
-C- (CH2)10CH3
II
CH3C8H5 0
18
Cetrlmoniul (D.C.I.), Cetavlon, bromurii de cetiltrimetilamoniu, este o
pulbere alba, voluminoasa cu gust astringent si amar, solubila in apa
10-0/o. pH-ul solutiei apoase saturate este cuprins intre 5 sl 7. Se obtine
pr in cuaternizarea trimetilaminei cu bromura de cetil:
Br CH3 Br8
I I@
+ CH1{CH2) 16 CH3 H3C- N -(CH2)u-CHs
l
CH3
Bromura de cetrimoniu
CH3
lffi
H3C - N,,;,:;: (CH2) 16CH3
I .
/'"-OH Br8
I I
""'/
Este un compus deosebit de activ, Iolosit extern sub Iorrna de solutii
pentru dezinfectia plagilor, badijonaj colutorii, colire si intern pentru in-
Iectii bucofaringiene.
Cetilpiridiniul (D.C.I.), Ceepryn, Germidin, clorurii de oetilpiridiniu,
are atomul de azot inclus intr-un ciclu hexagonal. Este un compus alb,
pulverulent, cu miros slab particular, p.t. ==- 80-83°, user solubil in apa,
alcool si cloroform, putin solubil in benzen si in eter. Solutia 1% in
apa are un pH cupr ins intre 6 si 7.
c18
0'3J__(CH2l15 CH3. HzO
*
Decaliniul (D.C.I.), Decaderm, Efisol, dielorurii de 1,1 O-decametilen-
bis-(4-aminochinaldiniu), are in structura sa doua grupe catlonice, sepa-
rate intre ele printr-un lant de zece atorni de carbon. Este un compus
19
cristalin, alb-galbui, inodor, ·CU gust foarte amar, p.t. = 326° (desc.), so-
Iubil 1/200 in apa la rece, solubil 1/30 in apa fierbinte.
Are actiune bacter iostatica, atit fata de bacteriile gram pozitive, cit
si fata de cele gram negative eyi aetiune antifunglca, in special fata de
Candida albicans. Se foloseste in unguente 0,40;0 sau solutii 1/200 in pro-
pilenglicol: fiind bine suportat de mucoasa oculara este folosit ca anti-
septic in solutii oftalmice.
NH
NH
II
:1 /,-~
~H-C-NH-C-NH-<:=)-Cl
I
(CH2)5
~H-C-NH-C-NH-<!- ~--Cl
II Ii '-=/
NH NH
Clorhexidina
20
Dicianimida (dinitrilul acidului imidodicarboxilic) se obtine usor sub
Iorma de sare de sodiu (substanta stabila, solubila in apa, w reactie neu-
tra), prin actiunea clorcianului' asupra cianamidei de sodiu:
N==:C-NNa1+Cl-C=N ~ N:=C-NNa-C=N
(H2S04)
0
H2N-NH-CO-NH2 ·. . ,-,---LJ . . . Ii
_ HzN-OH - -+- 02N-~0/-CH00=N-NH-C- NH2
Nitrofural
21
Se poate prepara nitrofuralul ~i prin alte metode, unele dintre ele re-
date in schema de mai jos, usor de urmarit; din care se constata ca dia-
cetatul de 5-nitrofurfuriliden este un intermediar important:
0
!I
__ ,D-C-CH3
-II-II + (CHaCO~ I ll_c/H
"-o/-CH=O "-o/ -,
O-C-CH3
Furf ural f 11
0
+ HN03 + HN03' II
l l
-11--11
~
0-C-CH:s + HzO
OaN-"-o/"-~ --~ 11 II
/"'-A
"' O-C-CH3 01N . O CH=O
II
0
Diacetat de 5-nitrofurfuriliden 5-Nitrofurfural
0 + I H2N-NH-C-NH9
ii I II
l 0
H2N-~rn:-C-NH2 __..
11
0
11
22
2-Aminooxazolidin-2-ona poate fi sintetizata la rindul sau prin con-
densarea fosgenulul sau a carbonatului de etil cu monoetanolamina, ur-
mata de nitrozarea si reducerea catalitica a oxazolidin-2-onei rezultata.
Poate fi obtinuta in'sa si direct, prin condensarea carbonatului de etil
cu 2-hidroxietilhidrazina:
Cl
/
O=C
-,
Cl
O:x:azolidin-2-ona
H11N-NH-CH2
I
CH2
H2N-N-I /
I l + HO
o~"'-o/ (CH30Na)
2-Aminooxazolidin-2-ona
II II
02N/"'-oAcH=N--N-1
I I
o,,f"'-N~O
H
Nitrofurantolna
Pentru sinteza 1-aminohidantoinei se trateaza semicarbazona benzal-
dehidei cu cloracetat de etil, in prezenta etoxidului de sodiu ~i 1-benzili-
denaminohidantoina rezultata se supune la hldroliza, in mediu acid:
C6H0CH=N-NH Cl-CH2
I I + (C2H60Na)-+
o
»< NHa
+ C=O
I
OC2H5
-HCl
-C2H50H
C4H5CH=N-NI --,
+H20(H)+
- o,;f""-.N~O -C6H5CH=0
H
1-Benzilidenaminohidantoina
0 N-\0)-CH=N-~---,
2
/'-~N/~"'
HO "'" 0
24
I.1.4. Derivati ai acridinei
Etacridina (D.C.I.), Rivanol, lactat de 2-etoxi-6,9-diamino-acridinli:
pulbere galbena, cristalina, fara mires, cu gust amar, p. t. = 235-240°,
greu solubila in apa ~i in alcool, insolublla in eter. Solutiile apoase au
reactio slab acida, sint galbene si fluorescente.
Pentru sinteza acestei substante se porneste de la 2-clor-4-nitrotoluen
(obtinut prin clorurarea directa a p-nitrotoluenulul), care prin oxidare
conduce la acidul 2-clor-4-nitrobenzoic. Prin condensarea acestui acid cu
p-Ienetidina ~i ciclizarea intermediarului rezultat prin tratare cu oxielo-
rura de fosfor, .intrcducindu-se totodata ~i un atom de elor in moleeula,
se obtine 2-etoxi-6-nitro-9-cloracridina; tratarea cu amoniac in solutie
alcoolica si reducerea grupei nitre (zinc sau fier f;)i add clorhidrie) conduce
la 2-etoxi-6,9-diaminoacridina, care in prezenta acidului lactic formeaza
etacridina:
'.o·,
0zN
~I
.
Ci-13 +Cl
--2-
02
~-:?"' , CH3
~ Cl
II +02
+
02N,, O
+
COOH
Cl
--
-HCl 02N ~
cr9, l -OH:o-OC
N
l
~
H
2 5
+ 3 Hz ~OC2Hs
NH2 OH
+-CH3CH-C00tt
dbH2
~ I . . . 2"'
- 2 H20 ~N~ HzN ~ (t)N ~HJ
H2N H CHOH
Elacr1d1n~ COOe
Etacridina este intrebuintata extern pentru aetiunea sa puternlea an-
tiseptlca, in dermatologie, chirurgie, ginecologie etc. sub forrna de solutil
de concentratii diferite, de la 0,050/0 pina la 0,20/o sau sub forma de un-
guente 10;0• Avind si proprietati amibicide este intrebuintata in dizenteria
amibiana, in doze care nu trebuie sa depaseasca 0,15 g pentru 24 de ore.
25
I.1.5. Derivati ai naftiridinei
co N N
1,8-Naftirid\na
(NaOH)
26
Etoximetilenmalonatul de dietil. folosit in sinteza de mai sus, se ob-
tine prin tratarea malonatului de dietil cu ortoformiat de etil, in pre-
zenta anhidridei acetice si a cloruril de zinc:
COO~ff5 COOC2H5f
I I
CH3 + HC(OCaH,)s -2 C,H.OH-> C2H50--CH -c=~
0
I
COOC,Hs COOC2Hs
Etoximetilenmalonat
de dietil
27
conduce' la clorura de metiltioniniu. Colorantul poate avea o structura o-·
sau p-chinoidica:
r o rrna o-ch mo id i cs
28
, L2. Sulfamide cu actiune bacteriosratica
Introducerea in chimioterapie a acestei importante clase de medica-
mente se datoreste biologului german Gerhard Domagk. Aplicind in cer-
cetarlle sale ideile si teoriile Iui Paul Ehrlich eonsiderat Iondatorul chi-
mioterapiei, G. Dornagk demonstreaza pentru prima oara, in 1932, actiu-
nea unel sulfamide din grupa colorantilor azoici (sulfamidocrisoidina) in
infectiile experimentale cu streptococi la soareci, Teoriile lui Ehrlich au
influentat mult timp pe aceea care se straduiau sa obtina substante cu
actiune antimlcrobiana. eercetarile sale asupra colorantilor de sinteza
i-au dat posibilitatea sa constate afinitatea acestor compusi, care au in
molecula lor anumite grupe specifice, asupra unor constituienti celular!
9i este un fapt cunoscut ca la inceputurile el chimioterapia a fost ,,cro-
motcrapie". Elaborind ,,teoria afinitatii chimice", Paul Ehrlich sustinea
ca un compus are actiune antimicrobiana numai atunci cind in structura
sa .slnt prezents anumite grupe cu ajutorul carora se poate combina chi-
mic cu constituientii bacteriilor. Teoria asupra afinitatii chimice nu mai
este acceptata astazi in totalitate, dar la timpul sau a stimulat nenuma-
rate cercetari si chimioterapia a Iacut progress importante. Remarcabilele
Iucrarl ale Iui G. Domagk sl ale colaboratorilor sai F. Mietzsch si J. Kla-
rer, al carer rezultat a fost introducerea ca medicament a primei sulfa-
mide (sulfamidocrlsoidlna, Prontozilul au constituit numai un
put seria cercetarilor, din ce in ce mai cornplexe in deceniile urmatoare,
care au condus la cele mai moderne sulfamide folosite astazi in chimio-
terapie. Gerhard Domagk a dat posibilitati Iargi de cercetare, stabilind
un fapt de neconceput pina atunci, cu rol covirsitor in orientarea cerce-
tarilor ulterioare. El a constatat, dupa nenumarate verificari, ca nu exis-
ta irrtotdeauna concordanta Intre aotiunea unor compusi ,,in vitro" si
vivo" ~i anume, foarte multi sint activi numai in infectiile experimen-
tale produse pe animalele de Iaborator, dar sint Iipsiti de activitate pe
culturile de bacterii, Prontozilul rosu oferind exemplul eel mai elocvent
in acest sens; in schlmb, multe substante active ,,in vitro", slnt inactive
in incercarile pe animale sau sint prea toxice pentru a putea deveni me-
dicamente.
29
In mod firesc, in urma acestor cercetari s-a ajuns la concluzia ca
Prontozilul rosu este scindat printr-un fenomen de hidrogenare enzirna-
tica in p-amlnobenzensultonarnida si 1,2,4-triaminobenzen ~i in conse-
cinta, s-a presupus ca activitatea poate fi atribuita uneia dintre aceste
doua componente:
NH1 NH1
I I
#""'
I !I
#~-NH
I I ~ 3
~/ 'V
l I
S02NH1 NH,
p-Aminobenzensulfonamida 1, 2 .4-Triaminobenzen
30
0 cultura oprita in dezvoltarea sa de o sulfamida rsi poate relua ac-
tivitatea prin adrninistrarea unei ,,antisulfamide". Este important de
aratat ca peptona l?i acidul p-aminobenzoic pot anihila actiunea sulf'ami-
delor, attt in vitro, cit si in vivo, actionind ca antisulfamide. Printre com-
pusii cu actiune antisulfamidica se mai pot cita: p-aminobenzamida, pro-
caina, butacaina, anestezina, dimetocaina, tetracaina etc., care se pot
transforrna prin reactii biochirnice in acid p-aminobenzoic.
Se cunosc si substante, cum este ureea, care maresc actiunea sulfa-
midelor dar nu sint folosite in acest seep.
Difuzarea sulf'amidelor in organism este destul de rapida, ele repar-
tizindu-so in concentratll sensibil egale in singe si in diverse tesuturi,
cu exceptia oaselor, tesutului adipos sl tesuturilor nervoase. in bila con-
centratia este apropiata de aceea din singe; putin mai mica este con-
centratia in saliva l?i in lichidul pancreatic.
Transforrnarl ls pe care le sufera sulfamidele in organism au fost
rnult studiate; in general, la nivelul ficatului se produce acetilarea func-
tiei aminice, ceea ce duce la compusi inactivi si de multe ori mai toxici.
In singe sulfamidele se gasesc in proportie de 80-1000/o sub Iorrna Ii-
bera, in timp ce in urina se regasesc in proportie de 50-600;0 sub Iorrna
acetilata.
Majoritatea sulfamidelor se absorb foarte bine pe cale digestiva si
se elimina prin urina, eliminarea pe cale intestinala fiind neinsemnata.
Eliminindu-se in mare parte sub Iorrna acctilata, de multe ori mai greu
solubila, unele au tendinta de depunere pe caile urinare producind asa
numita ,,cristalurie", ceea ce duce la tulburari renale mai mult sau mai
putin grave. De obicei, pentru a se preveni aceste neajunsuri, se admi-
nistreaza bolnavilor cantitatl mari de Iichide, care sa mentina o puter-
nica diureaza si hidrogen carbonat de sodiu, care sa asigure un mediu
alcalin si eliminarea sulfamidei sub Iorma de sare de sodiu, mai solubila.
Din aceasta cauza, in general sulfamidele sint greu suportate de bolnavii
de rinichi l?i de ficat ~i administrarea lor la aceste persoane trebuie fa-
cuta cu precautie. (Unele sulfamide, printre care mentionam in primul
rind sulfaguanidina, ftalilsulfatiazolul si salazosulfapiridina, au un me-
tabolism cu totul diferit ~i Iormeaza o grupa aparte; ele se absorb foarte
putin in organism sl se elimina in mare parte pe cale intestinala).
In ceea ce priveste toxicitatea, s-a putut constata ca factorul indivi-
dual [oaca un mare rol: unele persoane nu pot suporta nici un fel de sul-
Iarnida, altele au o sensibilitate specifics numai fata de unele dintre ele.
In general, in perioada initiala, cind erau intrebuintate sulfamide mult
rnai putin active dedt acelea utilizate astazi, din cauza dozelor prea
mari, au fost observate numeroase manitestari de intoleranta, care srnt
astazi din ce in ce mai rare. Mentionam ca Incidente minore: cefaleea,
arnetelile, greata sl uneori voma, eritemele, urticaria etc. Pentru a se
evita fenomenele toxice, ca si aparitia sulfamidorezistentei microbiene,
in trecut se recurgea la ,,polisulfamidoterapie"' adica la administrare de
asccleri de cite trei sau chiar patru sulfamide diferite. Se obtineau astfel
31
concentratii sanguine ridicate, periculoas€ daca erau realizate de o sin-
gura sulfamida, dar mai bine tolerate daca erau realizate de o asociere
de sulfamide, fiecare dintre ele fiind departe de doza toxica,
Dupa cum rezulta rnsa din unele observatii, majoritatea acciden-
telor provocate de sulfamide se datorau nu atit toxicitatii Ior, cit mai
ales faptului ca uneori erau administrate in doze excesiv de mari, unor
bolnavi grav, deshidratati, in virsta prea inaintata, cu tulburari ale
functlilor renale sau cu alte stari, care limitau sau contraindicau utiliza-
rea lor. G. Domagk sustinea ca cele mai efidente sulfamide pot fi discre-
ditate printr-un supradozaj ir ational si chiar polisulfamidoterapia (care
de altfel nu mai este Iolosi ta astazi) nu-si gaseste util itatea, daca aceste
medicamente sint administrate bolnavilor in doze adecvate, pentru a se
asigura un ef ect optim.
In mod obisnuit sulfamidele slnt administrate pe cale orala, sub
Iorma de comprimate, care contin de cele mai multe ori 0,50 g substanta
activa, La copii dozele se calculeaza in raport cu virsta, de obicei admi-
nistrmdu-se 0,10-0,40 g/kg corp pe zi. In cazurl grave sat! atunci cind
voma impiedica adrninistrarea orala, se pot administra solutiile sarurilor
sodice in lnjecti] intramusculare profunde: intravenos se admlnlstreaza
rar, deoarece pot determina scleroza venelor. Nu pot fi administrate in-
trarahidian, deoarece sarur ile sodice Iormeaza solutii alcallne si Intre-
buintarea Ior devine foarte periculoasa; chiar in cazurile de meningite
trebuie administrate cu foarte mare precautie, daca in ultima instants
se recurge la aceasta cale. In pleurezia purulenta se pot administra pe
cale pleurala.
Sulfarnidele mai pot fi folosite sub forrna de ovule si foarte des sub
Iorrna de unguente !?i pulberi aplicate local. Sulfamidoterapia Iocala este
foarte eficienta pentru prevenirea complicatiilor septice ale plagilor in-
fectate. Nu se recomanda administrarea rectala, coeficientul de absorb-
tie pe aceasta cale fiind foarte scazut.
Asupra modului de actiune al sulfamidelor s-a.~ emis mai multe
teorii, dar de la inceput trebuie spus ca nici una dintre ele nu poate la-
muri toate aspectele acestei complexe probleme !?i nu poate fi adrnisa
in totalitate. Cunoasterea antisulfamidelor a permis unele clarlflcari, dar
lucrurile nu sint inca pe deplin Iamurite. Una dintre aceste teorii, cu-
noscuta sub numele de ,,teoria metabolitului esential'i, elaborata de D. D.
Woods ~i P. Fildes (1940), incearca sa explice activitatea sulfamidelor, ad-
rnitind, pe baza unei asemanari structurale evidente, o veritabila actiune
de competitle a acestor compusi cu acldul p-aminobenzoic, care este
considerat substanta lndispensabila procesului normal de crestere ~i de
inmultire a celulelor vii (metabolit esential) sau cu unele' substante cu
structura chimica apropiata de a acidulul p-aminobenzoic:
32
tervine in reactiile de formare ale acizilor nucleici, indispensabili orica-
rei celule.
Ac 1 d fo 1 i c
pt e r Id I r.. Ca n o oe n z o r c
N~H3 f-CH3
HO~ •. ) Cft-12 CHzCH-COOH
I .
N NH2
Ti min a · Metionina
Cercetari mai noi au urmarit aceste mecanisme de actiune cu aju-
torul atomilor marcati (14@) sl au dovedit ca teoria metabolitului esen-
tial nu este valabila in totalitate ~i -ca prezenta sulfamidelor modifica si
alte reactii enzimatice mult mai complexe.
0 alta teorie, ,,teoria ionlzarfi", cauta sa explice activitatea acestor
compusi, prin relatia directa dintre gradul lor de ionlzare la pH = 7 si
actiunea bacteriostatica. Forma activa a sulfamidelor este intotdeauna
cea ionizata si la concentratiile minime bacteriostatice, concentratia in
ioni a tuturor sulfarnidelor este aproximativ de acelasi ordin de marime.
Aetivitatea cea mai favorabila apare atunci cind exponentul de aciditate
(pKa) al sulfamidei este foarte apropiat de sapte, Din tabelul de mai [os,
in care stnt mentionate valorile exponentului de aciditate pentru ctteva
i l
H N -0-Q{ye C~ 2,3 A
0
HN-Qs,,,o'*'o 1
2,4 A
0
l
2 -
e N-R ·!
-o
0
0
6,7 A ---;...
-6,9A--11>
34
stituent si in consecinta sulfamida va avea o activitate redusa, Astfel se
explica de ce sulfamidele puternic ionizate sint dintre cele mai putin
active.
Atunci cind radicalul atasat la grupa sulfamoil este o grupa respin-
gatoare de electroni, de .exemplu o grupa alchilica, caracterul acid scade;
asernanarea cu ionul carboxil fiind mai mica si activitatea bacteriosta-
tica a sulf'amidei va fi mult mai mica. NLMetilsulfanilamida (pKa ==-
10, 77) este mai putin activa decit sulfanilamida (pKa ===-10,43).
NHa
I
#"'-
I I! N1-Metilsulfanilamida
vI
S02NH-CH3
Maximum de activitate s-a prevazut pentru sulfamidele care au
pKa aproximativ 6,7, atunci cind mediul are pH-ul = 7, ceea ce cores-
punde pentru sulfametoxipiridazina.
Conform acestei teorii, s-ar parea ca pentru o sulf'amida nou sinte-
trzata se poate calcula dinainte actiunea bacteriostatica, pe baza gradu-
lui de ionizare, cunoscind efectul inductiv al unor radicali introdusi la
grupa sulfamoil, dar acest lucru nu se verifica 1ntotdeauna in practica.
Teoria gradului de ionizare este Iimitata, deoarece nu tine seama ca
probabil si molecula nedisociata intervine in actiunea bacteriostatica: de
asemenea nu tine seama de alte sisteme enzimatice (decit cele in care
intra acidul p-aminobenzoic), care au importanta deoseblta pentru me-
tabolismul bacterian, diferit de la o specie la alta, ceea ce ar putea ex-
plica eventual superficialitatea actiunii fata de diferite bacterii.
Alte teorii asupra rnodului cum actioneaza sulfamidele stnt mai pu-
tin luate in consideratie.
· In general, toate sulfamidele bacteriostatice sint considerate ca de-
rivati ai p-aminobenzensulfonamidei, denumita sulfanilamida, rezultati
prin substituiri fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefata
la C4 pe ciclul aromatic a fost notat N4, fie la atomul de azot al grupei
sulfamoil (-S02NH2), care a fost notat N1•
N' H7
0j
S02NH2
1
35
In urma studiilor facute asupra unui mare numar rte sulfamide in
ceea ce priveste relatiile dintre structura chimica sl activitatea bacterio-
statica s-au putut desprinde unele concluzii importante si anume:
- Inlocuirea nucleului benzenic in structura sulfanilamidei prin-
tr-un alt nucleu aromatic sau printr-un lant alifatic, nu duce la compusi
cu activitate apreciabila;
- Pozitia para intre cei doi substituenti este indispensabila ~i s-a
demonstrat ca produsii cu aceleasi grupe in pozitia orto sau meta sint
inactivi;
- Daca pe nucleul benzenic se mai introduc ~i alti substituenti, in-
diferent in ce pozitii, acestia determine scaderea activitatii:
- Prezenta grupei amino este de mare importanta: prin Inlocuirea
ei cu grupa nitro se obtin compusi mai putin activi sl mai toxici, car-e
devin activi numai in masura in care aceasta grupa este redusa in or-
ganism in grupa arninica. Alti substituenti conduc la compusi com plet
inactivi:
- Prin substituiri la grupa amino (N4) se obtin derivati activi nu-
mai in cazul in care acesti substituenti se pot scinda in organism pentru
a reface amina libera ~i de aceea der ivatii N'1 - substituiti sint activi
numai in vivo nu ~i in vitro. Prin introducerea la azotul aminic (N4) a
unor grupe alchilice mari, arilice sau heterociclice, care nu pot fi scin-
date in organism, activitatea bacteriostatica dispare cu totul, dar pot
apare alte actiuni;
- Cornpusii cei mai interesanti se obtin prin substituiri la azotul
amidic (N1). Natura substituentului este deosebit de importanta: daca
es te alchil sau f enil sulfamidele au actiune scazuta, dar daca este hete-
rociclic, de tip tiazolic, piridinic. pirimidinic etc., compusii sint Ioarte
activi. Prezenta grupei metoxil pe radicalii heterociclici, in special la
sulfamidele diazinice (pirldazinice, pirimidinice, pirazinice), determina o
intlrzlere a eliminarii din organism si o activitate prelungita; acesti com-
pusi alcatuiesc grupul sulf'amidelor depozit sau retard. in cadrul acestui
grup au fost obtinute substante cu actiune bacteriostatica puternica, po-
livalenta si prelungita, dif uziune larga in organism si solubilitate mare
in urtna printr-un coef'icient redus la acetilare, ceea ce a determinat re-
aducerea sulf'amidelor in atentia chimioterapiei actuale, dupa o perioada
de desconsiderare 948-1956), in care antibioticele polarizau toata
atentia;
- Acilarea grupei sulfamoil conduce la sulfamide cu actiurie selec-
tiva fata de unii germeni patogeni.
Sulfamidele sint substante cristalizate, in general albe sau usor gal-
bui (in afara celor azoice care sint colorate), putin solubile in apa, mult
mai solubile in metanol, solubile in acetona, care este eel mai bun sol-
vent al lor. Sint solubile in acizi minerali diluati, formind saruri stabile
numai in mediu acid:
36
Avind caracter amfoter, sulfamidele sint de asemenea solubile in
solutit diluate de hidroxizi alcalini, stabilitatea sarurtlor formate depin-
zind de natura substituentului de la grupa sulfamoiL Cu cit acest substi-
tuent este mai puternic atragator de electroni, cum sint grupele acetil,
carbamoil, tiocarbamoil etc., cu atit sarurile sint mai stabile f?i in solutie
apoasa prezinta caracter slab alcalin, aproape de neutralitate. Cu cit sub-
stituentul grefat la grupa sulfamoil este mai putin atragator de electroni,
sarur ile alcaline sint mai putin stabile si in solutie apoasa hidrolizeaza
imprlmlnd solutiei un caracter alcalin pronuntat (pH= 8--10,5).
Na(£)
Ho-#V~ (NaOH)~
+ I II I -
vv
37
Schiff; in Iunctie de cantitatea de sulfamida Iuata in lucru se Iorrueaza
o coloratie sau un precipitat galben-portocaliu:
7H=N-(:)-so2KH-R
A
--II I
-H:i0 ''-f
~/CHa
"-cH 8
NH-CO-CH3 NH-CO-CH3
I I
A #"-
I
~/
I
II
+~N-R
- ~/ I
I
II
+ H20(H08)
-CH3COOH
S02Cl S02NH-R
CAS
NH-COOC,iH5 NH-COOC.H5 NH1
I I I
A
I
~/
I
II
+ H2N-R...:. #"-
I II
vI
+ H20(H09)
-C02
-C2H1;0H
- #""
I II
~
I
S02NH-R
S02Cl so.NH-R
l
N02 N01
I I
#"-
I II
+ H1N-R
- A
I II
+H1 I
'V 'V
I I
S02Cl S02NH-R
38
tie de substltutie electrofila are Ioc in doua faze: in prima faza, in care
acidul clorosulfonic are rol de agent de sulfonare, se formeaza acidul
Nvacetilsulf anilic, @AS-ul formindu-se in a doua Iaza, in care acidul clo-
rosulfonic are rol de agent de clorurare. A doua faza fiind reversibila
necesita un mare exces (peste 2 1/2 mol) de add clorosulfonic:
NH-CO-CH3 NH-CO-CH8
I I
~""-. +ClS03H A
I II ,,_ ...... I I + H SO,
2
~/ ~/
I I
S03H S02Cl
CAS
39
nomic. Ea se aplica numai atunci cind componenta aminica de conden-
sare este foarte scumpa, deoarece prezinta avantajul ca evita pierderile
datorite hidrolizej finale. Clorura acidului p-nltrobenzensulfonic, de la
care se porneste, se obtine prin oxidarea cloruranta a p-nitrotiofenolului,
trecind un curent de clor saturat cu vapori de apa peste acest campus,
dizolvat in acid acetic glacial. Datorlta faptului ca p-nitrotiofenolul (ob-
tinut prin actiunea sulfurii de sodiu asupra p-elornitrobenzenului) este
user oxidabil formindu-se disulfura corespunzatoare, in practica oxida-
rea cloruranta se poate face asupra p,p'-dinitrodifenildisulfurii, obtinuta
la rindul sau prin actiunea disulfurii de sodiu asupra p-clorni trobenze-
nului:
N02
I
#""-. oxid. (Cl2)
I II
vI (CH3COOH) ~
N02
I
tSH oxidate »-.
I II
~/
I
S02U
_ oxid. (Cl2) ,;r
(CH3COOH)
40
Un intermediar pretios in sinteza unui grup mai restrins de sulfa-
mide cste sulfanilamidonitrilul, user accesibil prin condensarea CAS-
ului cu cinamida, urmata de dezacetilare, prin hidroliza alcalina:
NH2
I
A Sulfanilami-
l) + H2N:-C:=N __. I II donitril
2) + H 0 {H06)
2 ~/
I
I so1NH-C=N
+ !H,O + IH,S -:lNH,
! ! !
NH2 NH2 NH2
I I I
#"'-
I I
A
I II
A
I II
~/ 0 ~/ S ~/ NH
I II I 11 I II
802NH-C-NH2 S02NH-C-NH2 S02NH-C-NH2
Sulfacarbamida Sulfatiouree Sulfaguanldina
41
- sulfamide N'-substitulte dintre care cele mai importante sint ace-
Iea cu substituenti heterociclici;
- sulfamide N1 si Ns-disubstitulte, care in mare parte corespund
ultimei categorii din clasificarea farmacodinamlca de mai sus.
Sulfanilamida (D.C.I.), p-ominobenzensuljonamuia. Pulbere micro-
cristalina, alba sau slab galbule, fara miros ~i cu gust usor amar, p.t. -
164-166°, putin solubila in apa (0,60/o), foarte solubila in apa fierbinte,
putin solubila in alcool (1/37), solubila 5D/0 in acetona. Avind caracter
amtoter se dizolva atit in acizi diluati, cit si in solutii diluate de hidro-
xizi alcalini, pKa ===a 10,43.
In mod obisnuit se obtine prin tratarea CAS-ului cu amoniac 200/o,
dupa care urmeaza dezacetilarea, prin incalzlre in prezenta hldroxidului
de sodiu ~i precipitarea din solutia alcalina prin adaugare de clorura de
amoniu. Se purifica prin recristalizari din apa, dupa decolorare cu car-
bune animal, in prezenta hidrogensulfitului de sodiu (NaHS03) sau a hi-
drosulfitului de sodiu (Na2Sp4) pentru a evita degradarile de tip oxi-
dativ:
(H09) \t
NH1
I
#'..
I II
Cl ~
I I
S01NH1
A _+_N_H_a_ _.;(
I II
"\/ (presiunea} Sulfanilamida
42
sibila la lumina, cu gust mai intii slab acru, apoi user dulce, p.t. -179-
1820, putin solubila in apa (1/200 formind solutii slab acide), solubila in
alcool (70/o), foarte solublla in acetona, Insolubila in eter ~i in cloroform.
Se dizolva in acizi minerali diluati ~i in solutii alcaline. Are pKa - 5,38.
Se obtine prin metodele indicate in urmatoarea schema:
NH-CO-CH8
I
A +
H2N-CO-CH3
I II -HCl \i. NH-CO-CH3
~/ I
I
S02Cl A
I II +H20
NH-CO-CH8 V (NaOH}
l I NH2
A
I II
______
+
(CHaCO),O ;" S02NH-CO-CH1 I
vI A
I II
S01NH1 ~/
I
43
I.2.1. Sulfamide cu actiune de scurta durata
44
NH-COCH3 NH-COCF.L3
I I
+HO-NH2-+ »<: CH3 CH3 A CH3 CH3
i II I I I II l
I !
-+
'V CH-C "'('--- "\/ C--C
i I II ! ii
S02NH-C N S02NH-C:
I I I
0 OH OH OH
(IV)
NH-COCH3 NH2
I I
,,,;"""
I I CH3 CH3
,,,;"""
I !I CH3 CH3
~/ I I ""-./ I l
I ----- I -11-11
. 11
' 11 N
S02NH-~o/ so2NH-~0/
(V) Sulfafurazol
45
Produsul acetilat la grupa sulfamoil este de asemenea foarte activ,
dar mal putin solubil: nu este amar ~i de aceea este preferat in pedia-
trie.
11
NH-COCH3
I l 1
A HN--11 (NaOH)
2 I II + HN I
="s/ I
-2HC1
-
~/ r
I
S02Cl
NH2 NH1
I I
+H20(H06) A A
I II +I II
-2CH3COOH V N- ~/
I II I I
S03H
S02NH -"s/
Sulfatiazol Acid sulfanilic
46
2-Aminotiazolul se poate obtine la rtndul sau prin condensarea tic-
ureei cu monocloraeetaldehida (in forma sa tautomera) sau cu dleloretil-
m etileterul:
HO-CH
+ II
Cl-CH
NH -HCl~ N-
II II II
H,N-C
-, H8N/'-.s/
CH10-CH-Cl
SH I
'\... + Cl-CH8
-CH30H,-2HC1
Monodoracetaldehida necesara in aceasta sinteza se obtine prin adi-
tia clorului la acetatul de vinil, urmata de hidroliza intermediarului for-
mat:
CH1COOCH + er, HO-~H-Cl]
II 1 - [ Cl-CH1
CH
HO-CH O=CH
---+ II ~~ I
-HCl Cl-CH Cl-CH2
1) +HO-CH NHs
II I
---
Cl-CH ff'-.
I II
2) + H 0(HO 9
9)
~/ ~
I ,.
S02NH-~)
s
Pentru identificarea sulfatiazolului se folosesc de obicei reactiile de
diazotare si de cuplare cu ;B-naftolul, cind se Iormeaza o coloratie sau
un precipitat rosu,
Prin incalzire in absenta apei (direct in flacara, cu precautie) pro-
dusul se descompune rezultind amoniac, hidrogen sulfurat si anillna.
47
In mediu alcalin ~1 in prezenta sulfatului de cupru, forrneaza un
precipitat violet cenusiu.
Determinarea cantitativa se poate face acido-bazlc in mediu hidro-
acetonic (cu o solutie de hidroxid de sodiu, in prezenta timolftaleinei ca
indicator) sau in solventi neaposi, folosindu-se ca mediu de reactie un
amestec de alcool metilic si benzen, iar ca indicator albastrul de timol;
se poate aplica si metoda n itr itometrica.
Sulfatiazolul estc una dintre sulfamidele cele mai active in infectiile
cu stafilococi, streptococi, pneumococi, gonococi, meningococi, baeili ·di-
zenterici: este indicat in meningite acute, pneumonii, gonoree, otite,
amigdalite, dizenterii bacilare, erizipel etc. Trebuie folosit cu atentie de-
oarece deterrnina, destul de frecvent si relativ rapid, rezistenta gonoco-
cilor, mai greu a pneumccocilor sl a bacililor dizenterici. Meningococll
sint aproape rntotdeauna sensibili. Se mai foloseste asociat cu antibiotice
(tetraciclirie, peniciline, streptomicina) in tratamentul pneumoniilor, me-
ningitelor, dizentertei, brucelozei etc.
Se adminlstreaza 4-8 g pe zi, in doze de 0,50 g la interval de 3-4
ore. Dozele se administreaza la intervale a tit de scurte, deoarece este o
sulf'amida cu eliminare rapida (700/o dupa 24 ore de la administrare). Se
elimina din organism in mare parte sub Iorrna acetilata, greu solubila,
de aceea pentru a evita cristaluria, se administrcaza concomitent hidro-
gencarbonat de sodiu si ceaiurl diuretice.
Sulf'atiazolul intra in components preparatului ,,Ovestrol" (indicat
in vaginite, vulvite, colpite, leucoree nespecifica etc.) unde are rolul de
a impiedica dezvo1tarea diferitilor germeni patogeni frecvent Intilnitl in
inflamatiile cervicovaginale, fiira a favoriza aparitia micozelor vulvova-
ginale, care apar deseori dupa un tratament cu antibiotice.
Sarea de sodiu a sulfatiazolului, usor solubila, este Intrebuintata sub
forrna de solutie, care se administreaza parenteral (intravenos sau intra-
muscular). Deoarece are pH-ul in jur de 10, provoaca necroze in contact
cu mucoasele sl nu poate fi administrata intrarahidian; de asemenea nu
poate fi intrebuintata in oftalmologie.
Sulfatiazolul este contraindicat in Insuficienta hepatica, in oliguril,
leucopenie, agranulocitoza etc.
Unii derivati NLacilati ai sulfatiazolului, foarte greu solubili si greu
absorbablll in organism sint folositi cu precadere in infectiile intestinale.
48
ta de dezacetilarea interrnediarului format, in mediu alcalin. Partea mai
deosebita este obtinerea componentei heterociclice, care se poate sinte-
tiza prin mai multe metode:
- prin condensarea guanidinei cu ester malonic; se ajunge la un
derivat dihidroxiaminopirimidinic, care la tratare cu oxiclorura de foster-
conduce la 2-amino-4,6-diclorpirimidina si apoi prin reducere ca tali tica la
2-aminopirimidina:
OH
--------
NH
\I
Hz N-C'\ +
NHz
H
+ POCl
m r d in Sulfa
NH HO--CH
H N-C
2
II
-,
+
~'
CH N/1 N~
I
HzN~N,)~o H 2. N_JlN~ OH
NH2 C=O
/ H 1z.ocitozina
Ci_H5 0
+ Hz
(cataL)'"
N)
I
HzWJlN,,.;;:
+
CH3
I
+ NaOC H
2 5--+ H~=O HO-CH
H-COOC2H5 II
COOC2H5 CH2 CH
I I
COOC2H5 COOC2H5
4 - Chimie Iarmaceutica
prin actiunea acidulul sulfuric fumans asupra aeidului malic, la -10°
(reactie generala a o-hidroxlacizllor cu eliminare de acid formic):
O=GH
COOH I.
I CH2
CHOH I
I C=O
CHz I
I - HCOOH HO
COOH
1l
H2.N-C
NH
H
HO-CH
II
CH
t=O -
NJ
I
' " I
H NJlN
z H
0
HO
lzocitozina
HC
Ill
c
O•CH
I
Q~02NHlL)
Sul fad .az Ina
Aldehida propargilica rezulta prin oxidarea alcoolului propargilic
(obtinut din acetilena ~i Iormaldehida prin metoda Reppe), cu dioxid de
mangan sl acid sulfuric:
HC::: CH+ H2C=0 ~ HC:::C-CH20H ~ HC:=C-CH=O
50
Sulfadiazina este sulfamida preferata in infectiile meningococlce,
dar este activa sl in Infectiile stafilococice, streptococice, pneumococice
etc. Este considerata o sulfamida de soc, Se administreaza in doze de 4-
5 g pe zi. Concentratla sanguina actlva se realizeaza repede ~i se men-
tine destul de mult timp. Produsul se regaseste in organism dupa 24 de
ore de la Ingerare, fiind necesare clnci zile pentru a fi eliminat in tota-
litate. Trece in lichldul cefalorahidian in proportie de 50-800/o din can-
titatea existents in singe, iar in lichidul pleural concentratia sa este egala
cu cea din singe.
Deoareee se elimina din organism in mare parte sub forma aceti-
Iata, pentru a prelnttmplna cristaluria, se administreaza asoelat cu hi-
drogencarbonat de sodiu si cu ceaiuri diuretice.
Sarea de sodiu a sulfadiazinei Iormeaza solutii puternic alcaline,
care pot fi sterilizate fara descompunere prin fierbere la 100°. Din cauza
alcalinltatii lor (pH-ul solutiei 100/o este de 10,2) solutiile nu pot fi ad-
ministrate decit intravenos; de asemenea nu pot fi folosite in oftalmo-
logie sl in ORL.
Sulfamerazina (D.C.I.), Metilsulfadiazina, 2-sulfanilamido-4-metilpi-
rimiditui. Substanta microcristalina, alba sau putin galbuie senslbila la
lumina, cu gust amar, p.t. = 234-236°, foarte putin solubila in apa, greu
solubila in alcool ~i in acetona: pKa-== 7,06.
Pentru sinteza acestet sulfamide se condenseaza mai intii guani-
dina cu esterul acetllacetic, formindu-se 4-metilizocitozina, dupa care
urmeaza reactii cunoscute:
CH3
I
NH HO-C
II ~CH
H N-C + I
2 ' C=O
NHz I
OH
yH3 CH3
N~I + H N~
)l '
H2N 'N~'OH ( cat~l.) HzN~N)
2-Amino-4-met1l-
4-Meti !izocitoLina
p r r im id i na
['frl,
1) + c~s
2) +H2o (Hoe)
-
v
~
t-J~
CH3
.:)t.(Hamerazina
S 02 NHJlN)
1
NH
II
H2N-C +
"-NH,,,
L
52
hidroxizi alcalini ~i in acizi minerali diluati. Se obtine pornind de la acri-
lonitrll, care prin aditie de fenilhidrazina, in mediu alcoolic, conduce la
N-fenil-N' -p-cianoetilhidrazina: prln ciclizarea acestui compus in pre-
zenta acidului clorhidric, in mediu alcoollc, se obtine l-fenil-5-aminopi-
razolina. Condensarea derivatului pirazolinic cu SAS-ul, urmata de de-
hidrogenarea nucleului heterociclic (in prezenta apei oxigenate sau a clo-
ruril ferice) ~i hidroliza alcalina, conduce la sulfafenazol, cu un randa-
ment de 750;0 fata de acrilonitrilul luat in lucru:
CH2-CH11 CH2-CH11
I I I I
N=:C NH + HCl HN=C NH
/ (C11Hr;OH) -, /
HN N
I I
C&H6 C6H6
N-Fenil-N'-(3-cianoetilhidrazina
----
----+ -1 -kH 1)
2)
+
+ H0
CAS
2 2
H2NAN/ 3) + H 0{H09)
2
I
C6H6
1-Fenil-5-amino-
pirazolina
53
Este o sulfamida cu actiune de durata medie (semiretard), mult poten-
tata prin asociere (5/1) cu 2,4-diamino-5-(3' ,4' ,5' -trimetoxibenzil)-pirimi-
dina, Trimetoprim (D.C.I.), un antibacterian foarte activ, cu un spectru
asemanator sulfamidelor, dar cu struetura chimlca aproplata de a unor
medicamente antimalarice:
54
mediar cu metoxid de sodiu in alcool metlllc 'Conduce la sulfametoxipirl-
dazina:
0
n 0 OH Cl
c II I I
r-.
HC~
HC
II
/
0 + H,N-~- II
'V
z: --!Ifv
+---
/~
N POCI,
/~
-II
vI
N
I
N
"-c II II
II 0 OH Cl
0
NH1 NH.
I I
+ H N -C H,S0 NH
1 41 1 1 - {~ + NaOCHs.... /~
II I
v v
~01NH-#--~-Cl ~o.NH-<--~-OCHa
'\,.N=N/ '-N=N/
Sulfaclorpiridazina Sulfametoxipiridazinli.
55
bilesc legaturl cu proteinele din singe care se desfac lent, puntnd treptat
in Iibertate sulfamida sub o Iorma activa.
- H20
---------
ii -HN(CH3)2
CH
NJi- [
N I2
Su
56
cu oxiclorura de fosfor se substituie functia hidroxil cu clor si apol, prin
reducere catalitica se ajunge la 2-amino-5-metoxipirimidina:
H
NH HO-CH /c~
II II N C-OCH3
H2N-C + C-OCH3 -HaO I! I
-, I -ROH H2N-C C=O
NH1 COOR "'-:N /
H
2- ~mino- 5- rr:<?tox1-
r1r 1mrd1na
CH=O HC-OH
+ H-COOR
(Na OR) - I
CH30-CH
I
COOR
II
CH30-C
I
COOR
POCI)
57
(+Cao ; D Ms 0 )
pf =189°
ClI
+POCI~. N~N
-- .
~ H2N JL-~
/!
Cl
58
Sulfadimetoxina are un speetru larg de activitate ~I aetlune prelun-
gita, determinata de prezenta celor doua grupe metoxil grefate pe eom-
ponenta heterociclica. Este indicata in tratamentul tuturor Infectiilor cai-
lor biliare si urinare cu germeni sulfamido-sensibili ca sl pentru profi-
laxia afectiunilor caller respiratorii, cum stnt bronsitele cronice ete. Se
administreaza 1-1,5 ,g pe zi ca doze de atac, apoi cite 0,50 g pe zi ea
doza de intretinere. Concentratia activa in singe se atinge rapid, este
maxima dupa 3-8 ore ~i persista intre 72-96 ore.
Sulfadimetoxina se elimina din organism, in proportie de 800/o sub
forma de cornbinatie ·CU acidul glucuronic, cu structura si activitate tnca
neprecizata, dar cu o foarte mare solubilitate. Dozele terapeutice fiind
mici si administrfndu-se concomitent hidrogencarbonat de sodiu ~i cea-
iuri diuretice, pericolul de cristalurie este minim. Sarea de sodiu a sulfa-
dimetoxinei este foarte solubila.
Sulf alen
ifadox:rna
59
salmonele, shigele. Are eliminare lenta si toxicitate redusa. Spre deose-
bire de celelalte sulfamide depozit, poate fi administrata in doza unica
de 2,5 g o data pe saptamina. Este prima sulf'amida la care s-a observat
importanta prezentei grupei metoxil pe nucleul heterociclic, care deter-
mina, in mare parte, actiunea de foarte lunga durata.
COOH I
0
,~H-CO-<:>
II A
+~ I H
i o II
~O,NH-~J
~/ N---c-
~/"../'
H
0
Ftalilsulfatiazol
0
I!
/V"'-
1 II o
~/"../'
Ii
0
0 0
I! /'~ ll A
N/-11
"'-c _I I N- N/C-l I'
A
I
~V
'
+H N
2
I
-"'-s/
I I "'-c ~v
- I
I II o A o
-HCl I II
~/ ~/ N-
I
S02Cl I .i. II:
So NH-II
2 "'-s/
60
testinal, unde se realizeaza concentratii mari ·CU actiune locala puternica
asupra germenilor sulfamido-sensibili. Numai aproximativ 50/o din doza
ingerata se elimina prin rinichi, restul eliminindu-se pe cale rectala.
Ftalilsulfatiazolul este una dintre cele mai active sulfamide in in-
Iectitle tubului digestiv. Este indicat in toxiinfectii alimentare, dizenterie
microblana, infectii cu colibacili, enterocolita acuta etc. Este de asemenea
folosit preventiv, pre- ~i postoperator, in interventiile chirurgicale pe
tubul digestiv, pentru tratamentul purtatorilor cronici de bacili dizente-
rid (pe baza antibiogramei) etc.
Se administreaza 3-4 g pe zi (cite 1 g la 3-4 ore), fiind bine su-
portat chiar de copii. La administrarea prelungita pot sa apara tulburari
in sintetizarea vitaminei K de catre bacteriile intestinale. In aceste cazuri
se asociaza cu vitamina K si cu vitaminele din complexul B.
Este contraindicat in insuficienta hepatica, insuficienta renala, ne-
Ir ita, leucopenie.
Salazosulfapiridina (D.C.I.), Salazopirina acid 5-[-4-(2-piridilsulfamoil)-
fenilazo]-2-hidroxibenzoic. Pulbere cristalina, bruna-portocalie, p.t. =
240-245° (desc.), foarte putin solubila in apa ~i in solventi organici obis-
nuiti, solubila in mediu alcalin formind solutii colorate intens in rosu.
Se obtine prin diazotarea sulfapiridinei ~i cuplare cu acidul salicilic. Sul-
fapiridina la rlndul ei se obtine prin metoda generala de sinteza a sul-
famidelor, @omponenta heterociclica, c-aminopiridina, se prepara prin
incalzirea piridinei in prezenta amidurii de sodiu in solutie toluenica, Ia
110° (reactia Clclbabin): se formeaza intermediar o combinatie sodata,
care se descompune la tratare cu apa:
-------~
~112
~) ~ Ho-N~o
YnSOzNH~w!J
(HCI)
61
~i este foarte actlva in colita ulcero-hemoraglca, colita neamibiana, en-
terocolita. Se administreaza oral, 4-6 g pe zi; in cazur! grave se pot ad-
ministra pina la 12 g pe zi, fractionate in mai multe doze. Deoarece in
organism o parte din salazosulfapiridina ingerata poate fi scindata re-
ductiv in sulfapiridina si acid 5-aminosalicilic, pentru a se evita fenome-
nele secundare se administreaza concomitent lichide mentintndu-se o
diuroza de eel putin 1000 ml/24 ore. ·
Este contraindicata in colitele cauzate de bacteriile de putrefactie si
colitele amibiene.
62
Homosulfanilamida are o activitate diminuata fata de streptococi (in
raport cu sulfanilamida), dar mult marita fata de gonococi sl fata de
germenli anaerobi al gangrenei gazoase; a fost Intrebuintata mult in
timpul razboiului pentru dezinfectia ranilor. Se foloseste numai extern,
asoclata in proportie de 100/o cu alte sulfamide.
In tratamentul arsurilor de gradul II l?i III se foloseste acetatul ho-
rnosulfanilamidei, Sulfamylon-crema; eontlne 85 mg/g mafenid baza.
*
Dupa trecerea in revista a principalelor sulfamide folosite in tera-
peutica, trebuie sa mentionam ca pentru a obtine un efect maxim prin
sulfamidoterapie sint necesare o serie de precautii ~i anume:
- sa se identifice agentul care eauzeaza Infectia, pentru a fi siguri
ca este vorba de un germene sulfamidosensibil;
- sa se instituie tratamentul cit mai repede posibll dupa constata-
rea inf ectiei:
- sa se administreze in doze in asa fel calculate, lncit sa se poata
mentine o sulfarnidemie suficient de rldlcata pentru a fi eficienta;
- sa se administreze din abundenta lichide, care sa mentina o diu-
reza ridlcata;
- sa se evite pe eit poslbll o alta terapeutica concomitenta, care
poate ea insa~i produce manifestari de intoleranta;
- sa nu se opreasca medicatia prea devreme, inainte ca germenul sa
fie complet inhibat.
Aparitta antibioticelor in terapeutica a determinat pina nu de mult
timp pe unii clinicienl sa considere sulfamidele bacteriostatice ca medi-
caments depasite si devenite inutile. Incontestabil, actiunea bacteriosta-
tica a antibioticelor este mai puternica, dar. perfectiunea lor este iluzorie.
Efectele secundare care au aparut in urma intrebuintarii lor prelungite
sint legate, nu atit de sensibilitatea bolnavului, cit mai ales de unele
efecte biologice destul de suparatoare. S-au putut constata modificari
alarmante ale florei saprofite a aparatului respirator, a tubului digestiv
~i a caller urinare, care au determinat reconsiderarea sulfamidelor. De
.asemenea, aparitia in ultimii ani a unor sulfamide foarte active, cu
toxicitate redusa si cu actiune prelungita, a determinat Iolosirea lor pe
scara larga, in special pentru tratamentul infectiilor in care activitatea
lor o egaleaza ,pe aeeea a antibioticelor: meningococii, infectii pulmoriare,
urinare, intestinale etc. In uncle afectiuni veneriene, sulfamidele pre-
zinta o calitate in plus sl anume nu mascheaza un sifilis posibil, asa cum
se poate intimpla la un tratament cu penicilina. Trebuie rnentionata aici
~i actlunea apreciabila a sulfamidelor asupra bacililor Pfeiffer si Fried-
lander, precum si contra Listeria monocytogenes. Pentru a completa
indicatiile terapeutice deja mentionate, trebuie sa adaugam unele afec-
tiuni care se preteaza la un tratament cu sulfamlde, cum sint lepra ~i
trahomul, pentru care in special sulfametoxipiridazina este intrebuin-
tata cu succes. Din toate aceste motive, reactualizarea acestei clase de
medicamente in terapeutica este [ustificata.
63
l. 3. Antibiotice
Descoperirea antibiotioelor a insemnat un real progres tn domeniul
chimioterapiei, determlnind modificari profunde ale vechilor conceptii
terapeutice. Folosite in tratamentul celor mai frecvente boli infectloase,
aeeste medicamente au contribuit la o scadere considerabila a mortali-
tatii infantile si la prelungirea vietii medii a oarnenilor cu eel putin zece
ani.
Au fost date multe definitii acestor medicamente, dar progresele din
ulblmii ani au aratat ca nici una dintre ele nu a fost corespunzatoare.
In termeni mal generali, antibioticele sint considerate astaz! un grup
de substante chimice organice provenite din metabolismul celulelor vii
sau obtinute prin semisinteza, unele reproduse prin sinteza, care in so-
Iutii foarte diluate au proprietatea de a opri dezvoltarea sl chiar de a
distruge unele microorganisme. Pr in aceasta definitie, care este numai
provizorie si departe de a fi unanirn admisa, se restringe folosirea ter-
menului de antibiotice la substantele capabile sa inhibe cresterea (actiune
bacteriostatica) sau sa distruga agentii patogeni (actiune bactericida), spe-
cificindu-se ca slnt substante elaborate de celulele vii sau obtinute prin
semisintcza. Deci nu sint incluse in acest grup majoritatea chimiotera-
picelor obtinute prin sinteza totala, ca de exemplu: sulfamidele, sulfo-
nele, hidrazidele etc., cu toate di substantele din aceste clase sint do-
tate cu actiuni, care nu se pot deosebi prea mult de cele ale antlbioticelor;
-se pune in acelasi timp in evidenta faptul, ca actiunea se produce la
d ilufii foarte mari {de cele mai multe ori de citeva gama pe mililitru).
Prepararea pe cale de sinteza la nivel industrial a cloramfenicolului,
a cicloserinei etc., antibiotice care se incadreaza Intru totul in deflnitia
de mai sus, precum si perspectivele de obtinere prin sinteza sau semi-
sinteza pe care le au altele, fac ca metodele biochimice sa fie din ce in ce
mai putin folosite si in parte eliminate. Este prea devreme inca pentru
a nu specifica in definitie ca aceste substante sint produse ale celulelor
vii, dar in viitorul nu prea indepartat acest lucru va fi posibil si terme-
nul mai cuprinzator de ,,chimioterapice" va fi mult mai adecvat.
Prin ,,antibioza", antonimul termenului ,,simbioza", intelegem im-
posibilitatea existentei sl dezvoltarii simultane si asociate a doua sau
rnai multor organisme in aceleasi conditii. Daca aceasta imposibilitate de
convietulre poate avea diferite cauze, printre acestea trebuie indeosebi
mentionat faptul ca unele microorganisme pot secreta substante toxice
pentru altele. Cu un termen general aceste substante au fost numite
,,antibiotice" si importanta lor in relatiile de antagonism dintre microor-
ganisme este considerabila.
Unele observatii asupra Ienomenelor de antibioza se datoresc lui
Pasteur, care a aratat ca anumite bacterii aerobe nepatogene inhlba cre~-
terea bacilului antraxului. De asemenea V. Babes, Ilustrul savant roman,
a confirmat faptul ca unele bacterii aerobe, in anumite conditii slnt ca-
pabile sa produca substante care ·sa inhibe elementul patogen. Acela insa,
care a pus in evidenta proprietatile antibiotice in sensul in care le in-
telegem astazi, a fost Al. Fleming.
64
Se cunosc astazi foarte multe antibiotice, dar numai unele dintre
ele sint obtinute in cantitati importante ~i sint folosite in chirnioterapie.
Pentru clasifioarea lor au fost luate in consideratie diferite criterii, in
special de ordin Iizico-chimlc, chirnic si biologic.
Clasif'icarea Iizico-chlmica a fost propusa avindu-se in vedere tensio-
activitatea antibiotioelor, dar constatindu-se ulterior di nu exista o re-
Iatie strinsa intre capacitatea de a reduce tensiunea superficiala la limita
aor-apa f?i activitatea Ior, valoarea acestei clasif'Icari a devenit Ioarte
relativa.
Clasificarea chimica a fost propusa avindu-se in vedere compozitia
elementara. Intradevar, unele antibiotice au in constitutia lor numai car-
bon, hidrogen si oxigen, altele, cele mai numeroase, au si azot si deseori
sulf sau clor, dar o asemenea clasificare este mult prea larga. Unii autori
au incercat sa le Incadreze in sapte mari grupe si anume: antibiotice cu
structura aciclica, ciclica, aromatica, chinonica, heterociclica, de natura
peptidica ~i cu structura incomplet cunoscuta. Avind in vedere comple-
xitatea formulelor chimice ce se atribuie celor mai multe, o astfel de
clasificare nu este satisfacatoare, deoarece nu se pot gasi relatii care sa
justifice activitatea antimicrobiana,
Clasificarea biologica a fost propusa tinindu-se seama de natura mi-
croorganismalor care produc aceste substante, cit si de spectrul de acti-
vitate. Daca o clasificare bazata pe natura microorganismelor care produc
antibioticele are o importanta valoare teoretica, clasificarea bazata pe
eel de al doilea criteriu are o valoare practica considerabila. '['intnd seams
de spectrul de activitate ele pot fi irnparfite in trei grupe mari: antibic-
tice cu spectru relativ limitat, antibiotice ·CU spectru larg si antibiotice
cu actiune specifics. Aceasta clasificare este de asemenea interpretabila.
Au mai fost facute si alte clasificari, totusi, o sistematizare ratio-
nala, care sa fie acceptata in unanimitate nu a putut fi Iacuta plna acum.
Clasificarea adoptata de noi in prezentarea acestei importante clase de
medicarnente, tine seama in mare masura de inrudirca structurala chi-
mica.
Obtinerea antibioticelor la scara industriala este rezolvata astazi in
multe tAri sl nu mai constituie o .problerna. La noi in tara, fabrica de la
Iasi acopera pe deplin consumul intern pentru cele de larga utilizare, a
diror calitate este apreciata atit in tara, cit si peste hotare, unele fiind
si produse de export.
I.3.1. Peniciline
In 1929, i11 caurul unor cercetar-i bacteriologice, Al. Fleming avind
nevoie de culturl de Staphylococcus aureus, a insamintat aceasta bacterie.
af?a cum se procedeaza in mod obisnuit, pe medii de cultura de geloza-
agar, in cutii Petri. Dupa citeva zile necesare pentru dezvoltarea bacte-
riei, a constatat cu surprindere ca unele dintre culturi fusesera in mod
incidental contaminate cu alte microorganisme. Fleming a observat in
aceste placi contaminate dezvoltarea unor colonii de mucegai. Surprin-
zator i s-a parut faptul ca .in aceste culturi, coloniile de stafilococ, in
rest bine dezvoltate, prezentau pe o anumita zona, in jurul coloniilor de
5 - Chimie farmaceutlca 65
mucegai, o liza evidenta care aparea ca un halo. Faptul, Iesit din comun,
a determinat continuarea cercetarilor si primul pas a fost selectionarea ~i
transferarea sporilor ciupercii pe medii speciale pentru cresterea ei.
Conf'undata la inceput cu Penicillium rubrum, ciuperca a fast identlflcata
ulterior cu precizre ca fiind Penicillium notatum, familia Perisporiaceae,
ordinul Ascomycetes. €uvintul ,,penicillum" in limba latina inseamna
pensula !?i probabil sugereaza modul de dezvoltare al ascomicetei.
Cercetarile car,e au urmat, au aratat ca aceasta ciuperca este capa-
bila sa elaboreze o substanta, in acel moment unica prin actiunea sa,
care difuzind in mediul de eultura inhiba cresterea stafilococului auriu,
una dintre bacteriile obisnuite in infectiile organismului uman. Aceasta
substanta a fast numita ,,penicilina". Toate incercar-ile fa.cute in anii ur-
matori de a o izola sau de a obtine preparate mai concentrate nu au avut
succes, din cauza sensibllltatii ei chimice deosebite. Ahia dupa 11 ani de-
la primele Iucrari ale lui Fleming, timp in care s-a crezut ca izolarea
penicilinel nu va fi posiblla, in 1940-1941 E. Chain, H.W. Florey, E. P.
Abraham ~i alti cercetatori de la Oxford izbutesc sa stabileasca un pro-
cedeu potrivit de extractie cu solventi organici (cloroform ~i acetat de
amil) si experimenteaza in clinica primele produse izolate. Rezultatele
fiind exceptionale, penicilina a fost introdusa imediat in chimioterapie,
unde a ocupat timp de multi ani locul eel mai de frunte. Numeroasele
cercetari care au urmat in diferite tarl au adus cunostintele in stadiul de
azi si au dovedit o strinsa colabora;e pe tarfm stiintific international, in-
tr-o problema de exceptionala importanta. ·
Demn de retinut este faptul ca timp de mai multi ani penicilina
Iolosita in clinica a fost produsa de subculturile de P. notatum, obti-
nute de Fleming din culturile originale, dar ulterior s-a constatat ca ~!
alte specii de Penicillium (crysogenum, citro-roseum, rubrum) sau chiar
unele specii de Asperqillu.s (giganteus, glaucus) secreta penicilina.
Conservarea tulpinilor producatoare este o problema ..destul de deli-
cata, deoarece prin modificar! intimplatoare ale conditlilor de cultura
iau nastere tulpini noi, care pot diferi, atit prin stabilitatea lor, cit f;ii
prin producerea de substanta activa. De asemenea, prin cultivarl succe ...
sive, capacitatea de a produce substanta activa poate sa descreasca in
mod apreciabil ~i o problerna dificila, azi rezolvata, a_ fost mentinerea
tulpinilor la acela~i nivel productiv. Pentru producerea sporilor necesari
Insamintartlor se Iucreaza cu culturi tinere, foarte viguroase. Pentru
evitarea descresterli capacitati de a produce substanta activa se Ioloseste
un procedeu de uscare a culturilor prin liofilizare, constituind asa nu-
mitele ,,culturi mama", forrna sub care pot fi mentinute perioade foarte
lungi, cu o productivitate de un nivel inalt.
Au fost folosite succesiv doua metode de cultura: in suprafata f;ii in
profunzime.
Prima metoda consta in cultivarea ciupercii pe mediu nutritiv lichid,
in straturi subtiri de 1-2 cm, in reciplenti cu suprafata mare. Prezentind
multe dezavantaje, printre care posibllitatea de contaminare a culturllor
f;ii randamente mici in substanta activa, aceasta metoda a fost abandonata.
A doua metoda, cultura in profunzime, Iolosita astazi pe scara in-
dustr-iala, prezinta multe avantaje, dintre care mentionam : economie de
spatiu, obtinerea unor culturi mai omogene si randamente mai mari in
66
substanta activa. Mediul de cultura, care contine saruri minerale, ex-
tract de porumb, glucoza, lactoza etc., dizolvate in apa in anumite pro-
por-tii , este introdus in recipient! vertical! de mare capacitate sl dupa
insamintare este supus unei aerisiri si agitarl permanents, permitind
dezvoltarea ciupercii in profunzime. Temperatura camerelor de incubare
trebuie mentinuta la 24° si pH-u1 mediului de cultura intre 5,5 si 7, eel
mai bine la 6,8.
Insamintarile marilor rezervoare, pentru care se folosesc de obicei
tulpinl de Penicilliurn. crysogenum (Thom.), se face in mai multe etape
si se verifica in permanenta ,,penkilinogeneza" tulpinii folosite. Fermen-
tatia dureaza 4-5 zile. Lichidul rezultat, care in afara de substanta ac-
tiva mai contine si alti produsi de metabolism ai ciupercii, este centrifu-
gat, pentru separarea miceliului si introdus in camere foarte red. Dupa
acidulare cu acid fosforic la pH cuprins intre 2 si 2,5 se face o extractie
rapida, de prefer inta cu acetat de amil sau cu eter etilic, mentintndu-se
1n tot acest timp temperatura intre 0° si +5°. Extractia lichid-lichid
trebuie sa fie foarte rapida, deoarece la acest pH substanta activa este
distrusa relativ usor, dar numai in aceste conditii este eficienta, Ope-
ratia se executa in extractoare in contra-curent, de mare eficacitate, cu
functionare automata. Din solutia obtinuta se separa penicilina, fie sub
forma de saruri alcaline, fie sub Iorma de saruri cu baze organice. Pentru
obtinerea sarur llor alcaline, solutia de penicilina in acetat de amil este
tratata cu sarea alcalina a unui acid organic, solubila in solventul res-
pectiv, de exernplu sarea de sodiu sau de potasiu a acidului izoamiletil-
acetic. Sarurile alcaline ale penicilinei, fiind insoluhile in solventul or-
ganic, cristalizeaza.
Pentru obtinerea sarurrlor organice ale penicilinei, solutia rczultata
la extractie este tratata cu baza organica (dibenziletilendlamina, procaina
etc.), obtinindu-se saruri le respective sub f'orma cristalina. Sarur ile or-
ganice ale penicilinei pot fi obtinute sl prin tratarea solutiilor sarurilor
alcaline cu bazele organice respective; fiind insolubile, precipitarea lor
poate avea loc, atit in mediu apos, cit si in mediu neapos.
Intr-un alt procedeu, care prezinta avantaje din punct de vedere
tehnic deoarece se poate efectua la temperatura camerei, se intrebuin-
teaza ca solvent de extractie alcoolul n-butilic, penicilina izolindu-se sub
Iorma de sare de sodiu.
Sarurile de penicllina perfect uscate se conditioneaza aseptic in Ila-
coane sterile, inchise ermetic cu ajutorul unor masinl de capsulare.
Se cunosc astazl mal multe peniciline naturale (obtinute prin biosin-
teza), care toate au in constitutia lor C, H, 0, N !=Ji S, au· greutatea mo-
leculara peste 300 ~i corespund acelelasi formule generale, diferentiin-
du-se intre ele numai prin natura radicalului. Nucleul de baza este for-
mat din doi hereocicll condensati, unul pentagonal, - tiazolidinic - sl
altul tetragonal, - B: - lactamic:
HOOC;Jt
H3C 2
HNs 7
6
0 0
II
1
H.,C s • • NH-C-R
67
R = - CH2CH=CH--CH2CH:, Penicilina F sau I
(penten-2-il)
CH2CH2CH2CH2CH3 Dihidropenicilina · F
(amil)
CH2C6H5 • Psnicilina G sau II
(benzil)
CH2C6HPH{p) . Penicilina x sau III
(p-hidroxibenzil)
CH2(CH2)sCH3 • Penicilina K sau IV
(heptil)
CH2S-CH2€H=CH2 . Penicilina 0
(ali1-mercaptometil)
CH20-C6H.'i . Penicilina V sau v
(fenoximetil)
Aceasta Iorrnulare B ... lactamica, mult timp controversata, deoarece
contine un nucleu tetragonal mai rar intilnit, este admisa astazi in una-
nimitate si a fost stabilita, atit pe baza comportarilor chimice ale pen; __
cilinelor, cit si prin studierea produsilor de hidroliza sau a unor derivati.
Confirmarea structurii B-lactamice a fost facuta pri.n metode fizico-chimi-
ce: analiza spectrala, analiza cristalografica cu raze X etc., dar sin tezele
ulterioare, a benzil-penicillnei {penicilina G) si a fenoximetilpenicilinei
(penicilina V), au fost probele cele mai convingatoare pentru admiterea
acestor formulari.
In formula generala a penicilinelor se pot distinge trei atomi de car-
bon asimetrici, care le confera activitate optica !?i s-a constatat ca ele
deviaza planul luminii polarizate la dreapta.
Toate penicilinele, sub Iorma de acizi liberi, sint foarte putin solu-
bile in apa, pierzindu-si repede activitatea; sint usor solubile in alcooli,
mai putin solubile in hidrocarburi aromatics si practic insolubile in hi-
drocarburi alifatice. Cloroformul este pentru ele un foarte bun solvent.
Toate penlcilinele se comports ca acizi tari {pKa = 2,76). F'unctia
carboxilica poate fi estcr ificata, poate forma anhidrida cu carboxilul unei
a doua molecule sau poate da anhidride mixte, amide, saruri etc. Saru-
rile alcalins stnt solubile in apa, solubile in metanol, mai putin in etanol,
practic insolubile in ceilalti solventi organici.
Penicilinele, sub Iorma de acizi Ilberi. in stare cristalina, nu sint
stabile decit citeva ore la temperatura camerei, dar sarurilc alcaline, cu
cit sint mai pure, cu atit sint mai stabile, iar atunci cind sint Ioarte pure,
sint stabile timp indelungat. Sarea de sodiu a benzilpenicilinei cristali-
zata, este destul de stabila, chiar la o temperatura de 50-60°.
Supuse la hidroliza in cataliza acida (incalzite in prezenta acidului
clorhidric diluat), penicilinele conduc la doi cornpusi: penicilamina (dime-
tilcistcina) si acidul penaldic:
HOOC-CH-NH2
HO-C=O 0
H,C'\d I II
O=CH-CH-NH-C-R
H3C/~
SH Acid penaldic
Penicilamina
68
Penicilamina se comports ca un a-aminoacid ~i da reactiile caracte-
r istice tioalcoolilor (coloratie cu nitroprusiatul de sodiu). Prin oxidare
cu apa de brom, conduce la acid penicilaminsulfonic, care in prezenta
ionilor de cupru formeaza o sare cristalina:
HOOC-CH-NH2
H,C"l
Hae/"'-
S03H
Acid penicilaminsulfonic
H3C
)\
I
/-CH-NH-C-R
I I H3C
"'-\
I I
/-CH2NH-C--R
. . I
H3C S HS / s
Acid peniciloic Acid peniloic
69
La incalzire, in prezenta unei solutii metanolice de hidroxid de ba-
riu, inelul tiazolidinic al acidului penilic se desface formlndu-se acidul
izopenilic, la care apare grupa tiolica. Prln tratarea acidului penilic cu
solutle de clorura mercurica, in conditll ceva mai energice, pe Unga des-
facerea inelului tiazolidinic se produce si decarboxilarea grupei carbo-
xilice de pe nucleul imidazolic, rezultind penilamina:
H3C
A I S
II
/--'-NH-C-R
I
0 0
0 0
Hidrazida peniciloatului Acid hidroxamic corespunzator
de metil acidului peniciloic
70
matografica pe oxid de aluminiu, derivatul N-acetilat al acidului penici-
loic:
HOOC-,-N-CO-CH3 HOOC-,-NH
H3C"'-.I I H3C"'-. I 0
HacAsAcn -NH-C-R HacAsAcH-NH-~-R
I II I
COOR 0 COOR'
Derivat N-acetilat al Ester al acidului
acidului peniciloic peniciloic
Alcoolii primari in general si alcoolii metilic sl etilic in special, reac-
tioneaza cu sarea de sodiu a penicilinei, producind inactivarea sa, prin
deschiderea ciclului Brlactamic, cu formarea unui ester al acidului pe-
niciloic. De remarcat este faptul ca aceasta reactie este mult accelerata
de ionii de cupru si staniu, care se gasesc ca Impuritati in acesti alcooli.
In absenta ionilor mentionati, actiunea de inactivare este mult mai lenta.
Penicilina sub torma de acid Iiber reactioneaza foarte lncet sau chiar
de Ioc st de asemenea esterul metilic ai penicilinei este stabil in pre-
zenta alcoolilor.
· Spectrul in infrarosu al benzilpenicilinei a fost comparat cu spectrele
altor compusi model, cu structuri asemanatoare. Facindu-se atribuirile
celor mai caracteristice benzi pentru toate Iegaturile si grupele existente
in molecula antibioticului s-a putut stabili cu certitudine prezenta unor
benzi intense la 1750 cm=", care confirma structura 1)-lactamidi.
30p0 2000 15,00 cm' 1000 soo 8( 0 700
100
80
60
l. 0
""\
'v
/ -
---.
I
! "
,., /I.I
v~
...... ~
,,....__. ,....... .;'°"" r.....
- i'v
~
l
I I (I I !
20
I~
1
N
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Prin metoda razelor X s-a determinat exact structura benzilpenici-
linei in· formularea pe care o acceptam astazi.
~~xig:~xigen Structura
de benzilpenicilina
stab i lit~ prin a no I izc
cristalelor
sodiu cu raze X
s~rii de
motecu\ei
S N
71
Prin analiza Fourier, prin care se poate determina densitatea de
electroni din jurul nucleelor, obtinindu-se proiectii plane in care prin
curbe de nivel inchise se unesc punctele de egala densitate electronica
(in acelasi mod in care slnt reprezentate curbele de nivel ale unei harti),
s-au putut rnasura direct distantele interatomice si unghiurile de valen-
ta. Distantelo interatomice au putut fi stabilite pe aceasta cale cu o pre-
cizie foarte mare, determinindu-se astfel pozitia fiecarui atom in parte
in molecule, aratindu-se fara posibilitate de contrazicere ine-
lului p·-lactamic.
Penicilina G
sa re de potasi u
Oiagrama Fourier
72
3000 2000 1500 crii1 1000 900 800 700
100 ' I I
80 h
I (
:- - ......-
~I
60 .....
J
v i..-
I'\ ~ t-
i,..--
I\-- r...
r-, .......__ ........_
40
) F I
20
I
~
I
I
v
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Escherichia coli si Alcolujenes faecalis sint de asemenea capabile sa
inactiveze penicilina, dar nu prin deschiderea ciclului B-lactamic, ci
printr-o desacilare hidrolitica, cu ajutorul unei alte enzime, care a fost
numita amidaza. Aceasta enzima, scindind Iegatura amidica de la C6, pune
in libertate acidul 6-aminopenicilanic (acid 6-AP), de asemenea inactiv.
In spectrul in infrarosu al benzilpenicilinei, efectuat dupa ce antibioti-
cul a fost supus actiunii amidazei, este prezenta banda intensa situata
la 1750 crrr", ceea ce dernonstreaza ca inelul B:-lactamic nu a fost des-
Iacut.
-1
2000 1500 cm 1000 900 800 700
I
!
' ' I
I
l l
I- ·7 rn tI ~-!-
80
:., l---1--
/ l i il r-.... I.,,..
60
r- ~ v---- b'
' I
} !
rr ht I
_,,. (I j
i-- ~I- --~- Le=
I I
I Vu
20 J
l
0I ~ I
3 4 5 6 7 8 g 10 11 12 13 14 15
Acidul 6-aminopenicilanic a putut fi izolat si structura sa a fost ve-
r ificata prin sinteza.
In ceea ce priveste biosinteza antibioticului, cercetarfle au cautat sa
stabileasca, attt influenta pe care o are compozitia mediului de cultura
pentru producerea penicilinelor, cit si modul in care acestea iau nastere
in tirnpul procesului biochimic, S-a observat ca adaugarea unor anumite
substanto in rnediul de cultura face sa se mareasca proportia uneia din-
tre peniciline in detrimentul celorlalte. Aceste substante, capabile sa di-
rijeze biosinteza schimblnd radicalul prin a carui structura se deosebesc
intra ele cele sapte peniciline naturale, se numesc ,,stimulatori" sau ,,pre-
cursori". De exemplu, daca se adauga Ienilacetarnida sau acid fenilacetic
in mediul obisnuit de cultura, se maresto foarte mult procentul in ben-
zilpenici.lina. Daca la mediul de cultura se adauga acid p-hidroxifenilace-
tic se obtins ca produs principal penicilina ,,X" (III). Au mai fost incer-
cati si alt] stimulatori si au putut fi obtinute in stare cristalina penici-
line cu diferite catene laterale: p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, p-clor-
73
si p-brombenzil- etc. Prin adaugarea de trlbutirlna sau tri-n-valerina s-au
obtinut peniciline cu catene alifatlce: propilpenidlina sl butilpenicilina.
De asemenea s-a demonstrat experimental di stimulatori pot fi si acizii
capronic, oenantic etc.
Valina Cisteina Acid cx-aminoadipic
HOOC-CH-NH-C=O NH1
HC I I I
a "CH-CH1-CH-NH-CO-(CH11)sCH- COOH
H3C/ H{
8 - ( cx-Aminoadipoil)-cisteinil-valina
1
2H2
- Ciclizare
HOOC-C--N-C=O NH1
HC
3 >C
II I I I
CH-CH-NH-CO-(CH2)s-CH-COOH
H( I
H3C
l Ciclizare
HOOC-,-N--=0 NH1
HaCA
I
I ---NH-CO-(CH,)sCH-COOH
I I Penicilina N
HC
3 s/ I
Transferaza Amidaza
!
HOOC---N--=0 HOOC--N--=0
74
- in absenta unui precursor al catenei laterale, produsul final este
acidul 6-aminopenicilanic, care apare in cantitati apreciabile in urma ac-
tiunii amidazei asupra penicilinei-N.
Sinteza penicilinei a constituit o problema foarte greu de rezolvat.
Desi anuntata de mai multe ori, de abia in 1957 a fost sintetizata benzil-
penicilina, printr-o metoda care nu are decit o valoare teoretica, confir-
mindu-se astfel definitiv formula de structura a acestui antibiotic. Difi-
cultatilc sintezei se datoresc faptului ca molecula are, atit trei atomi de
carbon asimetrici de care trebuie sa se tina seama neaparat, cit ~i inelul
B-lactamic, cu tensiune in ciclu, care confers produsului mare reactivi-
tate chimica.
Mentionam in primul rind lucrartle lui V. du Vigneaud, care a reu-
sit sa obtina benzilpenicilina, dar cu randamente foarte mici, prin conden-
sarea D-penicilaminei cu 2-benzil-4-metoximetilen-oxazolidin-5-ona, in
mediu de piridina, la 75° si oxidarea usoara a celui de al doilea interme-
diar rezultat:
-NH2
HOOC--N--=0 OH
Hac"l l __ l_NH-~H-CH1
H3c/"-.s/ I
C11H6
Penicilina G
75
In 1957, J. C. Sheehan si K. R. Henery-Logan, folosind o schema de
sinteza cu totul diferita, au obtinut fenoximetilpenicilina (penicilina V)
cu randamente de 10-120/o. Faza cea mai dificila in aceasta sinteza o
constituie inchiderea ciclului 1f)-lactamic, pe care autorii izbutesc o sa
ef ectueze cu ajutorul diciclohexilcarbodiimidei:
HOOC-CH-NH2 HOOC-1- }H CCCC(CH3):i
o~/-<~o
H3C 1 H3C"'
-, l_JH-N
H3C
.>. SH
H3c/"'-s/
<={/
H3COOC-,-~H COOC(CH3)3
+ CH N~ 2
Fenoximetilpenicilina
~ C8H11NH-C-NH-C8H11
II
0
N, N' - Diciclohexiluree
7fi
Metoda colorimetrica foloseste produsul de reactie din tre penicilina
si hidroxilamina, crnd rezulta acidul hidroxamic corespunzator, care
Iormeaza cu clorura de fier (III) o coloratie rosie-violeta intensa, carac-
teristica.
Metoda polarografica mascara inaltimea treptei polarografice obti-
nuta prin efectul grupei -SH, care apare la penicilina inactivata prin
ruperea inelului tiazolidinic (de exemplu la tratarea cu alcalii, 30 de
minute, la pH = 11 si apoi cu un acid mineral 0,1 N, la 90-95°, timp
de 0 ora).
Metoda iodometrica (J. F. Alicino) este cea mai Iolosita: se inacti-
veaza penicilina prin transformare in acid peniciloic, care poate fi oxi-
dat cu o solutic de iod 0,01 N in cantitate cunoscuta, la intunerlc, 15 mi-
nute. Prin determinarea excesului de reactiv cu tiosulfat de sodiu se de-
duce cantitatea de iod Iolosita pentru oxidare:
OH
HOOC--NH I
H3C
H8C
>" I
S
l f=O
)-CH-NH-C-R
~
Acid peniciloic
HOOC-CH- NH1
H3
Hae/
e"J "SH
eOOH
I
O=CH-CH-NH-C-R
0
11
+3 111
+3 H10
l
HOOC-CH-NH1 eOOH 0
Hae)! I fl
HOOC-eH-NH-e- R
H3C c ""'-soaH Acid penaldioic
Acid penicilaminsulfonic
77
Pentru transformarea acestor unitati de. activitate in unitati in greu-·
tate s-a stabilit experimental ca un miligram de sare de sodiu a benzil-
penicilinei cristalina, pura, contine 1650 U.I. ~i deci o unitate interna-
tionala este egala cu 1/1650 mg sau 0,6 y (gama). La data cind a fast sta-
bllrt acest etalon, cea mai pura sare de sodiu a benzilpenidlinei 'cores-
pundea la 1650 U.I. pentru un miligram. Ulterior s-a putut prepara un
prcdus si mai pur, care coritine 1667 U.I. pe un miligram, ceea ce cores-
punde la 1/1667 = 0,59 y, totusi unitatea internatlonala a ramas 0,6 y,
dif'erenta fiind prea mica.
Activitatea antibacteriana a penicilinelor se exercita asupra unui
numar mare de agenti patogeni: coci gram pozitivi (streptococi, pneumo-
coci, stafilococi), coci gram negativi (gonococi, meningococi), bacili gram
pozitivi (b. carbunos), anaerobi (b. tetanic, b. gangrenei gazoase), spiro-
chete, actinomicete; sint inactive fata de bacilul Koch, bacilii gram ne-
gativi, rickettsii, virusuri, ciuperci si protozoare.
Dupa dozele intrebuintate, penicilinele pot fi bacteriostatice sau bac-
tericide si exista o doza de activitate optima, dar prin adaptare sau prin
selectie de germeni, unele tulpini de stafilococi, streptococi nehernoli tici,
enterococi, gonococi au devenit penlcilino-rezlstenti.
Cu privire la mecanismul de actiune antibacteriana s-a ajuns la o
clarificare in urma unor numeroase cercetari cu ajutorul atomilor mar-
cati. Cultivindu-so ascomiceta producatoare pe un mediu special in care
s-a Introdus un sulfat mineral cu sulf radioactiv (358), s-a putut obtine
penicilina cu atomul de sulf radioactiv. Actlonind cu aceasta penicllina
asupra stafilococului auriu s-a putul vedea ca in citoplasma se formea-
za centrii electivi de fixare a antibioticului, situati mai ales intre pere-
tii celulei si citoplasma, cu atit mai numerosi, cu cit inmultirea bacte-
riei este mai rapida. S-a putut stabili ca penicilinele actioneaza asupra
morfologiei microbiene, asupra tensiunii superficiale sl asupra fenomc-
nelor de oxido-reducere, blocind diviziunea celulara. Ele lnhiba Iorma-
rea peretilor celulari bacterieni si afecteaza metabolismul acizilor nu-
cleici, impiedlcind integrarea acidului glutamic in sinteza acidului folic,
care dupa cum se stie este un coferment important in multiplicarea bac-
teriilor. Actiunea penicilinelor nu este deci inhibata de acidul p-amino-
benzoic, ca in cazul sulfamidelor.
Benzilpenicilina: sarea de potasiu este o pulbere cristalina, alba sau
alb-galbuie, higrosccpica, cu miros slab caracteristic l?i gust amar, user
solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila in eter, cloroform,
uleiuri si parafina lichida. Solutia apoasa are un pH cuprins Intre 5,5,,
si 7,5; [a]n =--= + 263 pina la + 300° (in solutie 20/o).
K$ 8ooc~~N~~=o
H,C>l
H3C/ "-S
/I I NH-C-CH,C,H,
II
0
78
ce, iues, Infectii cu stafilococ sensibil. Este utila in tratamentul gangre-
nei gazoase, tetanosului, difteriei, carbunelui.
Se administreaza intramuscular, la sase ore, doze de 100.000-
250.000 U.I., in solutii sterile de clorura de sodiu 9%0 sau glucoza 5%,
preparate in momentul mtrebuintarii. Cel mai frecvent se administrea-
za 600.000-1.000.000 U.I. pe zi (doze mid); in meningitele purulente,
endocardita lenta, septicemii, se administreaza 1-4 milioane U.I. pe zi
(doze medii). La nevoie se pot administra peste 5 milioane U.I. pe zi
(doze mari).
Intravenos, in perfuzie, se adrninistreaza dupa diluare cu solutie
de glucoza 50/o. Pentru administrarea sub Iorma de aerosoli se dizolva
50.000-100.000 U.I. in 1-2 ml solutie 9%0 de clorura de sodiu.
Intrarahidian se administreaza numai daca este strict necesar (me-
ningite pneumococice) maximum 10.000 U.I. o data in solutie cu o con-
centratie de eel mult 1000 U.I./ml. Pe cale orala este mai putin
eficierrta, deoareee este distrusa de sucul gastric sl de penicilinaza.
Pentru aplicatii locale, pulberea se asociaza cu unele sulfamide ca: sul-
fadiazina, sulfamerazina etc. Unguentele cu penicilina sint foarte greu
de conservat, umiditatea alterind repede antibioticul.
Are o toxicitate foarte redusa, dar este un agent sensibilizator ~i
majoritatea reactillor secundare au o origlne alergica. Se pot produce
durcrl la locul de injectie, infiltratii nodulare, fenomene de sensibilizare
prin administrare repetata etc.
Este incompatibila cu alcoolii, acizii, substantele oxidante, substan-
tele alcaline, unele metale grele, iodul, sulful etc.
Se conserva sub forma de pulbere uscata, ambalata in flacoane in-
chise etans cu dop de cauciuc, prevazut cu o armatura metalica.
Stirea de sodiu a benzilpenicilinei: pulbere alba sau slab galbuie, eris-
talina, mai higroscoplca decit sarea de potasiu, cu miros slab caracteris-
tic si gust amar; foarte solublla in apa, putin solubila in alcool, insolubila
tn eter, cloroform uleiuri; [a] n = + 275 pina la + 310° (determinat in
solutie 20;0). Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra.
Na@8 ooc- -N--=O
1
Hae"'A\ )l \· NH-C-CH2C8H6
H3C S II
0
79
La temperatura camerei (24°) substanta uscata este stabila tot 5 ani,
solutia netamponata se inactiveaza in proportie de 500;0 dupa 48 de ore,
in tirnp ce solutia tarnponata la pH cuprins intre 4,5 si 7 (eel mai bine
la 6,5) se inactiveaza in proportie de 50/o dupa 48 de ore. de 100/o dupa
7 zile ~i de 20-500/o dupa 14 zile.
Caronamid
80
solubila in alcool (10/o) !?I in cloroform (1,10/o), greu solubila in uleiuri.
Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra. Un miligram corespunde
la 1011 u.r.
£&/C2H5
COOCH2CH2NH
)"'- "'-c H 2 0
I II
~/
I
NH2
Et)
C6H:;CH2NH2CH2
I
C 6H5CH2NH2CH2
Et)
{) - Chimie Iarmaceutica Bl
U .I. la intervale de 12-20 zile, asigurindu-se astfel o penidlinemie pre-
lungita, dar de valori joase.
Pentru a se obtine o suspensie usor injectabila, dimensiunea crlsta-
lelor trebuie sa fie cuprinsa intre 5-40 µ, deoarece atunci cind sint prea
mari nu tree prin acul de seringa, iar atunci cind sint prea miei formea-
za o suspensie cu viscozitate mare, care de asemenea trece foarte greu
(proba de pasaj), 0 suspensie, care poate fi user injectata se obtine atunci
cind cristalele sint lamelare ~i acoperite cu un strat de Iecitina, care
sa impiedice aglomerarea lor. Operatia se efectueaza pulverizind peste
cristalele obtinute o solutie eterica de lecitina.
Moldam.inul este conditionat in flacoane care contin 600.000 U.I. ~i
1.200.000 U.I. ~i ca tampon citrat trisodic; cristalele sint acoperite cu le-
citina.
Benzatin-benzilpenicilina nu este alterata decit in mica masura de
sucul gastric ~i poate fi administrata si oral.
Olemizolpenicilina (D.C.I.), Megacilina, sarea benzilpenicilinei cu
1-p-clorbenzil-2-( 1 '-pirolidil-metil)-benzimidazolul (Clemizol): prod us
cristalin, p.t. = 144-145°, solubil in alcool, foarte putin solubil in apa
(25 mgO/o). In prezenta polivinilpirolidonei sau a carboximetilcelulozei so-
lubilitatea in apa se mareste. Un miligram corespunde la 903 U.I.
~?H2 j~CI
!' 11 ~~~ ~~
l_~~N~GH2-~J\_j
82
cale orala, iar alllmereoaptometilpenicilina (penicilina 0) declanseaza In-
tr-o masura mai mica reactii secundare alergice, a format convingerea
-ca restul de acid, care acileaza grupa aminica a acidulul 6-aminopenici-
Ianic din struotura peniciiinelor diferentiind aceste arrtibiotlce intre ele,
are un rol deosebit de important, determinind in mare masura o speci-
ficitate in actiune. Incercarile de obtinere a unei game mai variate de
peniciline prin biosinteza dirijata au fost infructuoase dovedindu-se ca
ciuperca producatoare nu accepta decit un numar restrins de precursori,
in special pe acei in a carer structura se poate deosebi un rest de acid
acetic monosubstituit. Era necesara deci stabilirea unei metode de izo-
Iare a acidului 6-aminopenicilanic din mediile de cultura si de acilare a
acestui intermediar cheie prin procedee chimice, f'olosind agenti care sa
nu-i afecteze structura ~i in special sa nu-i deschida ciclul !~-lactamic.
Acidul 6-aminopenicilanio (acid 6-AP) a fost izolat pentru prima
data de F. R. Batchelor in 1957 din medtile oulturiior de P. chrysogenum
si ulterior a devenit accesibil la scara industriala, obtlnindu-se cu ran-
damente de 80-900/o, prin dezacilarea enzimatica a benzilpenicilinei cu
ajutorul amidazei produsa de Escherichia coli sau de Alcaligenes faecalis.
Este un campus cristalin, p.t. = 209-210, [c]» ===- 273°. Are actiune an-
tlbacteriana mult mai slaba decit penicilina ~i se descompune repede in
mediu alcalin, dar este destul de stabil fata de acizi. Este descompus de
penicilinaza, f.apt oe se poate oonstata prin disparitia totaJa a benzii de la
1750 cm-1 in spectrul in infrarosu al produsului rezultat in urma ac-
tiunii enzimei.
I fl
1! \;V
"""' -- .......
-j
!
u l ) IV I I
0
3 4 5 6 7 8 9 10 l1 12 13 '14 "! 6
Acilarea se poate face prin mai multe metode, alegindu-se dupa caz
reactantul eel mai convenabil, care sa nu afecteze structura acidului
6-aminopenicilanic si anume: clorura unui acid, anhidrida unui acid sau
83
mai bine anhidrida mixta, rezultata din reactia din:tre sarea de sodiu sau
de potasiu a unui acid organic si o clorura-ester a acidului carbonic
(cloroformiat de alchil):
0 Cl 0 0
11 I 11 II
R-C-ONa + COOR'~ R-C-0-C-OR' + NaCl
*
Penicilinele acidorezistente, fiind stabile fata de sucul gastric, pot
fi administrate pe cale orala. Cele mai importante sint: fenoximetilpeni-
cilina, f eneticilina, propicilina, fenbenicilina, dometocilina.
Fenoximetilpenicilina (D.C.I.), Penicilitui V: se obtine prin biosin-
teza dirijata, adaugind acid Ienoxiacetic, Ienoxiacetamida sau aloool f)-fe-
noxietilic ca precursori in mediul de cultura sau prin semisinteza, aci-
Iind acidul 6-AP cu clorura de fenoxiacetil. Penicilina V a fast obtinuta
~i prin sinteza totala de J. C. Sheehan si K. R. Henery-Logan in' 1957,
a~a cum a mai fost aratat.
Hooc~~N~~=o
0
HaC
H3C
>" /I
S
I I II
NH-C-CH20-C1H5
.84
in infectille usoare sau medii cu germeni grampozitivi. Se administrea-
za pe cale orala in doze eel putin duble fata de dozele de penicilina G
(administrate parenteral), deci eel putin 1.200.000 U.I. pe zi (cite un com-
prirnat a 200.000 U.I. la 4 ore).
Feneticilina (D.C.I.), a-jenoxietiipenicilitui, omologul superior al pe-
nicilinei V, este prima penicilina obtinuta prin semisinteza (Y. G. Per-
ron, 1959), prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu acid u-fenoxipro-
pionic. Ulterior s-a constatat ca daca se foloseste ca agent clorura aci-
dului u-Ienoxipropionic se poate acila acidul 6-aminopenicilanic chiar
in Iiltratul mediului de cultura, fara a mai fi nevoie sa fie in prealabil
izolat.
Se foloseste sarea de potasiu a amesteoului de izomeri D si L (Bro-
xil, Maxipen, Sincilituis, care este o pulbere alba, cristalina, usor higro-
scopica, foarte solubila in apa, formind solutii cu pH cuprins intre 5,5
si 7,5; [a-n = + 230 pina la + 240°.
KOOC-,-N--,=O O CH3
H3C
"-.I /
III I
NH-C-CH-0-C,H,
H3C~S
HaC'A
H3CY "-S
/l __ ,_NH-'6-hHO-C6H5
85
Se conserve ferit de umezeala, la o temperatura care sa nu depa-
seasca 25°.
Fenbenicilina (D.C.I.), a-fenoxibenzilpenicilina; se foloseste sarea de
potasiu, care este foarte solubila in apa:
KOOC--N--=0
l I 0 C6H5
HaCA / 1 NH-~-bH-O-C6H5
H3C S
*
Penicilinele rezistetite la penicilinazti sint activefata de bacteriile
capabile 1sa secrete aeeasta enzima si in special fata de stafilococi cu rre-
zistenta capatata. Unele dintre ele stnt ~i acido-rezistente. €ele mai Im-
portante sint: meticilina, oxacilina, cloxactlina, dlcloxacilina, flucloxaci-
lina etc.
Meticilina (D.C.I.), Celbenin, 2,6-dimetoxifenilpenicilina, este prima
penicilina rezistenta Ia penicilinaza obtinuta prin semisinteza (1960), aci-
lind in mediu anhidru acidul 6-aminopenicilanic cu clorura acidului
2,5-dimetoxibenzoic, in prezenta tr-ietilarnbnei ca acceptor de protoni. Se
foloseste sarea de sodiu, cristalizata cu o rnolecula de apa: este o pulbere
alba, microcristalina, fara miros sl fiira gust, [n]» = + 225 pina la
+ 233° solubila in apa, Iormind solutii cu pH-ul cuprins intre 5,5 si 8.
1
H3C"'Ir>: j I v
/---~-·H-C-"'=/
I ~[__-~
· H20
H3C S I
OCH3
86
stafilocociile grave. Bacilul Koch, bacilii gram negativi ~i ciupercile pa-
togene sint insensibile.
Se administreaza intramuscular 1-1,5 g la intervale de 4-6 ore
sau intravenos, 1-2 g la 3-4 ore, in startle grave. Se poate de aseme-
nea administra Intraarticular, Intrapleural sau sub forma de aerosoli. ea
toate celelalte peniciline, sensibilizeaza organismul la unele reactii de
origine alergica,
Oxacilina (D.C.I.), 3-fenil-5-metil-4-izoxazolilpenicilina: a fost obti-
nuta de F. P. Doyle (1961), prin condensarea acidului 6-aminopenicila-
nlo cu clorura acidului 3-fenil-5-metilizoxazol-4-carboxilic. Se foloseste
sarea de sodlu cristalizata cu o molecula de apa, care este o pulbere alba
sau aproape alba, cu gust amar ~i miros caracteristic; [a]n = + 195 pina
la + 205°. Este solubila 1/3,5 in apa.
Nae eooc-1-N--i=O Hacvo"-
H8C"- I I ~ · HaO
H c/"-..s/ NH-C CeHli
a . II
0
87
Dieloxacilina (D.C.I.), 3-(2' ,6' -diclorfenil)-5-metil-4-izoxazolilpenici-
linii: se Ioloseste sarea de sodiu cristalizata cu o molecula de apa, care
este o pulbere alba sau alb-galbuie, solubila 12,50/oin apa, formind so-
lutii cu pH-ul = 5,5-7.
Cl
I
,,}-~ · H 0
"'-=/ 2
I
Cl
P
C5Hs
0 !
NH-C-0\
II -
0
Dif e ru c i li no Nafcilina
*
Penicilinele cu spectru larg de actiune sint active, atit asupra ger-
menilor gram-pozitivi, cit si asupra celor gram-negativi. In general nu
sint rezistente Iata de penicilinaza, dar. sint rezistente la aciditatea su-
cului gastric si pot fi administrate pe cale orala. Cele mai importante
sint: ampicilina, hetacilina, pivampiciiina, amoxicilina ~i carbenicilina.
88
Ampicilina (D.C.I.), Pemoritina, D(-)u.-aminobenzilpeniclilina: sub-
stanta anhldra este o pulbere alba, microcristalina, cu gust arnar, p.t. =
199-202°, putin solubila in apa (1/170), insolubila in alcool, acetona, clo-
roform. Solutia apoasa 1/400 are un pH cuprins intre 4 sl 6. Poate cris-
taliza cu una, cu 1,5 si cu trei molecule de apa. Formele hidratate sint
mai solubile, dar mai putin stabile. Sarea de sodiu este foarte solubila
in apa, solutia avind pH-ul cuprins intrc 8 si 9.
Ampicilina este prima penicilina de sernisinteza cu spectru larg
(1961). Pentru obtinerea ei se sintetizeaza mai intii agentul de acilare.
Se porneste de la sarea de .potasiu a acidului o-aminofenilecerlc, caruia
in prealabil i se protejeaza grupa aminica prin condensare cu un ester
Bi-cetonic, de obicei cu acetilacetat de etil; rezulta o baza Schiff, stabili-
zata sub Iorma enarninica printr-o punte de hidrogen. La tratarea aces-
tei baze Schiff cu clorura acidului pivalic se Iorrneaza o anhidrida, care
constituie agentul de acilare:
0
C,H5CH-COOK II
+ CH3C-CH2COOC2II~ ·~ CGI-I5CH-COOK
NH~ -H20 I
N 0
II I
CH3C C-OC2H5
<>
CH 1
0 0
+
II
(CH3)3C-c-=;,:
(CHahC-cf"
C6H5CH-C=0
.>
I
N-H···O
I II
CH3C C-OC1Hr;
~CH/
~
- (CH3)3C-COOH
89
@
HN(C1H6}a
eooc--N-=O
c l I I
Ha "/"- ~NH-C-CH-C,H5
0
II + H20(HCl)
@ e
-+ H3C S I - (C2H6)3NH Cl
N - C2H60H, -C01
II - CH3CO-CH3
H3C-C-CH1COOC1H6
HOOC--N-=0 O
-+
HsC"-1
»<:
I I
/--NH-C-CH-C1H6
II •
H3C/ 'S I
NH1
Ampicilina
1 ~ ~ ?i H:~-1-Nl-I ,--,-C,H5
l
--1 C---CH-C6H5
I I
+ CH C-CH
-----~
3 3
r>.
''
/--N NH
'--'-NH NHa - HaO HaC S ~
CH3/'-._CH3
Ampicilina Hetacilina
La administrare orala (doze de 250 mg la intervale de 6 ore) for-
meaza concentratii sanguine superioare antibioticului din care provine.
90
In organism, prin hidroliza enzimatica, trece in arnpicillna, careia se
atribuie actiunea antlmicrobiana.
Pivampicilina (D.C.I.), ester pivaloiloximetilic al D(-) «-aminobenzil-
penicilinei (clorhidrat); produs cristalin, cu gust amar, user solubil in
apa formind solutii cu pH s:::=o 3,5.
0 0
HaC"' II II
H8C7C-C-O-CH10-C--1-N-1
=0 o
HaC HaC j I II
)\_ / __ NH-C-CH-C1H1
H3C SF I
El3NH3 Cl8
Aceasta penicilina de semlsinteza se absoarbe mai bine decit ampi-
cilina, realizind nivele sanguine superioare prin administrare orala. In
organism este hldrollzata enzimatic in acid pivalie, Iormaldehlda ~i am-
picilina, asa Incit la 15 minute dupa administrare, antibioticul se rega-
seste in singe in proportie de 990;0 sub Iorma de ampicilina. Se apreciaza
ca efectul produs de o doza de .ampicillna administrata oral este egal cu eel
produs de o [umatate de doza de pivampicilina.
Se administreaza oral, 175-350 mg la intervaie de 6-8 ore.
Arnoxicilina (D.G.I.), D{-) a.-amino-p-hidroxobenzil-penicil.ina, obti-
nuta prin sernisinteza in 1971 (A. A. W. Long) este o substanta cristalina,
care con tine trei molecule de apa de cristalizare; fiind putin solublla in
apa (0,40/o) se pot prepara solutil folosind un tampon de fosfati, la
pH =8.
l--=O
il
t
I
0
II *
NH-C-CH-{" _
I
~->
"-
-OH · 3H20
NH2
Are un spectru de activitate foarte apropiat de al ampicilinei, dar
este mai stabila in mediu acid ~i mai bine absorbita pe cale orala, produ-
cind concentratii serice considerabil sunerioare.
Carbenicilina (D.C.I.), o-carboxibeneitpenicilinii; a fast introdusa in
terapeutica in 1967. Se foloseste in special sarea disodica (Pyopen), care
este o substanta alba, cristalina, foarte higroscopica, solubila in apa, So-
lutia apoasa are un pH cuprins intre 6 si 8. Este terrnolabila: la incalzire
se decarboxileaza transformindu-se in sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
HOOC--N--=O
HaC
"''
I //
I ~
NH-C-CH-C8H6
H1C~S I
COOH
Are un spectru de activitate mai larg decit al ampicilinei, fiind ac-
tiva ~i in Infectiile cu Escherichia coli, Proteus vulgaris si in special cu
Pseudomonas pyocyanea. Este inactlvata de penicilinaza stafilococlca.
Se administreaza intramuscular sau intravenos (perfuzii), in doze de
un gram pina la mal multe grame pe zl, dupa gravitatea Infectiei. Atunci
cind se foloseste in doze mari se adrninistreaza concomitent si Probene-
cid. Se poate ~socia cu o terapie locala: irigatii, aerosoli. La copii se ad-
ministreaza de obicei 100-200 mg/kg corp pe zi.
91
Alte peniciline
I P O
NH-C-CH2CH2CH
ii
0
F!avacidino
HC-CH3
II
t:': f-r~H-C-CH
II
0
Penicilino P
0
2 ~-
~CH3
.
Ct-C-CH3
P O CH3
!
NH-C-C-:-O-CsHr.
H
0
I
CH3
/
b o
NH-C-CH~
11
0
-CH2CH
11
lzopropicili no Penicitina S
Tifenici! i no
I.3.2. Cefalosporine
Izolate din mediile de cultura ale ciupercii Cephalosporium. acremo-
nium (C. Brotzu, 1949), cefalosporinele prezinta deocamdata un interes
rnai restrms decit penicilinele. Constitutia Ior chimica a fost studiata de
E. P. Abraham ~i col. (1961), stabilindu-se ca prin biosinteza, care de-
curge asemanator cu aceea a penicilinelor, rezulta mai multe cefalospo-
rine, care au fost notate cu majuscule (P, N, C); au fost clasificate in
trei grupe:
- cu structura steroidica:
- cu structura foarte apropiata de a penicilinei N, avind un sistern
biciclic format dintr-un inel tiazolidinic si un inel B:-Iactamic;
- cu structura deosebi ta de aceea a penicilinelor numai prin faptul
ca inelul tiazolidinic din sistemul biciclic al acestor antibiotice este in-
locuit cu un inel dihidrotiazinic. Acest sistem biciclic format din tr-un
inel dihidrotiazimc si un inel f)irlactamic a fost numit 3-cefem (corespon-
dentul saturat fiind cejamul]:
C0°s
3-Cefem Cefam
92
Cefalosporinele din primele doua grupe nu au prezentat interes,
avind un spectru antimicrobian foarte ingust, dar din cea de a treia grupa
a retinut atentia cefalosporina C, care a fost mult studiata. Ea s-a aratat
interesanta, nu atit prin activitatea pe care o prezinta, aceasta fiind in
fond destul de redusa, ci prin faptul di, dupa ce i s-a determinat structu-
ra, s-a vazut ca se pot face modificari asernanatoare cu cele facute in
structura penicilinelor, pentru a se ajunge la produsi de semisinteza cu
activitate antibacterlana mai puternica.
COOH
GH3g-O-CH2~N=r0
O l_S)- . 'NH-~-(CH2)
3yf<-COOH
0 NH
2
Cefalosponna c
S-a demonstrat ca modul in care se formeaza cefalosporina C in
timpul procesului biochimic este asemanator cu acela in care se formeaza
penicilinele: in urma unor reactii enzimatice de dehidrogenare ~i cicli-
zare a <5-(a-aminoadipoil)-cisteinilvalineirezulta desacetoxicefalosporina
C. De la aceasta, printr-o hidroxilare, urmata de acetilare, se ajunge la
cefalosporina C:
COOR Valina
I Cisteina Acid ct - aminoadipic
CH
/ -,
H3C-CH NH-C=O NH2
I l l
CH8 CH1-CH-NH-CO-(CH2)8-CH--COOH
/
HS
o- (ct - Aminoadipoil) cieteinil=-valiaa
COOH
-1 ~i~are
H3C-C
r-. N-C=O NH2
I I I I
CH3 CH-CH-NH-CO- (CH2h-CH-COOH
/
-1
HS
H1
Ciclizare
COOH
I
.-fc,
H3C-C N-C=O NH2
I I I I
"'
H2C CH-CH-NH-CO-(CH1)3--CH-COOH
S/ Desacetoxicefalosporina C
93
Structura cefalosporinei C a fost confirmata prin sinteza totala (R.
B. Woodward, 1966).
Unele comportari chimice ale acestui antibiotic merlta sa fie men-
tionate; deoarece arata posibllitatile de obtinere a· unor derivati. Desa-
cilarea enzimatica, cu ajutorul citrus-acetil-esterazei, izolata din coaja de
portocale, conduce la hidroxi-acidul cerespunzator, care in mediu add.
prin pierderea unei molecule de apa, f'ormcaza o Iactoria:
coo
e
o-CHz-(;f
Prin tratarea sarti de sodiu a cefalosporinei C cu clorura de nitrozil
(NOCl) in mediu de acid formic anhidru, se ajunge la o imino-Iactona
intermediara, care la hidroliza pune in libertate acidul 7-amino-cefalo-
sporanic (acid 7-AC), cu randamente de peste 40D/0:
94
7 AC.
~"'
l
CH3C-O-CH1
II
-1 I
N--=0
0I
O "/--"- 11
S :NE-C-CH2C6H5
Deoarece nu a prezentat calitati deosebite la testarile clinice nu se
intrebuinteaza in terapeutica.
Cefalotina (D.O.I.), acid 7-(2' -tienilacetamido)-cefalosporanic; este
prima cefalosporina de semisinteza introdusa in terapie. A fost obtinuta
prin tratarea aeidului 7-aminocefalosporanic cu clorura acidului 2-tienil-
acetic (R. B. Morin, 1962).
COOH
I
~
CH3C-O-CH1-, N--,=0
I o
r=>.NH-C-CH
11
o -, II -II 1-1
S -"-s/
1
95
Se intrebuinteaza sarea de sodiu (K.eflin): pulbere cristalina, foarte
solubila in apa.
Cefalotina are un spectru larg antibacterian, fiind activa, atit fata
de germenii gram-pozitivi, cit si fata de cei gram negativi; este activa
in special fata de stafilococii penicilinorezistenti, dar este inactivata de
unii germeni capabili sa produca cefalosporinaza ({~-lactamaza).
Se absoarbe greu pe cale orala si de aceea trebuie adrninistrata in-
tramuscular sau intravenos. Injectiile intramusculare sint durcroase. So-
lutia se prepara in momentul intrebuintarii si nu poate fi pastrata mai
mult de 48 de ore, la rece.
Se administreaza in doze de 0,5-1 g la intervale de 4-6 ore.
Cefaloridina (D.C.I.}, Ceporan, Kejlordin, betaina acidului 7-(2-tienil-
acetamido )-3-(1-piridilmetil)-3-cefem-4-carboxilic; antibiotic cu structura
betainica obtinut prin tratar ea cefalotinei (sare de sodiu) cu piridina, in
mediu apos si in prezenta sulfocianurii de potasiu sau a iodurii de po-
tasiu, cu rol de catalizator (J. L. Spencer, 1967). Este o pulbere crista-
Iina, alba, sensibila la lumina, usor solubila in apa formind solutii cu
pH c==t4,5--5; in mediu alcalin i~i pierde repede activitatea antibacte-
riana.
corf
c~-GHz-()-ro
s/
?i
J---LNH-C-CHriJL
c s/
n
Este activa, atit asupra germenilor gram-pozitivi (mai activa decit
cetalotina), cit si asupra celor gram negativi si este in special indicata
in infectiile streptococice si stafilococice grave cu germeni penicilino-
rezistenti. Este lipsita de activitate fata de Salmonella typhy. Nu se ab-
soarbe pe cale orala si de aceea se adrninistreaza intramuscular sau in-
travenos, in doze de 0,5-3 g pe zi, dupa gravitatea infectlei. Dozele
mari, repetate pot da efecte secundare nefrotoxice; este contraindicata
bolnavilor cu afectiuni renale.
cooe
I
H,N-r"'~/N-CH,-l )
/-'e /""-.
CO ~ II II
S NH-C-CH2-"-._ s/
Cefaloniu
96
Cefacetrilul (D.C.I.), acid 7-(2-tjianacetamido)-cefalosporanic: produs
alb, cristalizat acicular (acetona +
eter), p.t. =- 168-170° (desc.).
COOH
I
CH3C-O-CH2 _1f\--=O
II I I 0
0 "'- /--"' 11 _
S NH-C-CH2C=N
+
Cl3C-C-Cl
II
0
0 -, /--"' ll
S NH-C-CH-C6H6
I
EBNH3
EB I
NH3
7 - Cbimie Iarrnaceutica 97
Spectrul sau de activitate este asemanator cu al cefalotinei ~i al ce-
taloglicinei, dar este mult mai stabila din punct de vedere chimic fji se
absoarbe mai bine pe cale orala. Se administreaza 1-3 g pe zi, in doze
fractionate.
Cefapirin
N-N COOH
II II I
H,c/".s/".s-CH2-~j~, .// =O 0 N N
I __ <, II I I
"'s/ 'NH-C-CHa-N N
Cefazolin
v
I.3.3. Streptomicine
Constituind un grup de antiblotice cu foarte mare valoare terapeu-
tica, streptomicinele prezinta un interes deosebit, in primul rind pentru
actiunea Ior asupra bacilului tuberculozei; in afara de acesta, ele sint ac-
tive atit asupra unor coci grampozitivi, cit si asupra unor coci ~i bacili
gramnegativi, avind multiple utilizari terapeutice. Corespund formulei
generale:
98
R R' R"
Streptomicina H
Di hid ros treptomici na H
99
Incercarile de a extrage streptomicina din solutiile apoase cu ajutorul
solventilor organici nu au reusit. Pina nu demult se folosea metoda ad-
sorbtiel pe carbune activ, dar astazi este Iolosita industrial metoda se-
pararii prin absorbtie pe rasini schimbatoare de ioni. Este necesara fil-
trarea prealabila miceliului (o materie prirna pentru obtiner ea vitaminei
B12), care se face in filtre presa speciale.
Pentru extractie, lichidul este trecut prin baterii schirnbatoare de
ioni aranjate in serie. Ca schimbatori de ioni se folosesc copolimeri ai
aciziIor acrilic si metacrilic sau sarurt de sodiu ale rasinllor poliacrllice.
Desorbtia antibioticului se face de obicei cu solutii diluate de acid sui-
furic, l~ pH = 1,5-2,5. Solutia aeida obtinuta e~te neutralizata ~i con-
centrata in vid, dupa care reziduul este reluat cu alcool metilic si strep-
tomicina dizolvata este precipitata din solutie metanolica prin adaugare
de acetona. F'olosind acest procedeu se extrage ptna la 960/o din canti-
tatea de antibiotic.
Intr-un alt procedeu pentru desorbtie se utilizeaza o solutie de acid
sulfuric in acetona la pH = 2,5; prin adaugare de acetona pura se preci-
pita sulfatul de streptomicina, de asemenea cu randamente marl.
Izolarea antibioticului din solutia Iiltrata se mai poate face ~i pr in
predpitare cu acid silicotungstic, streptomicina formind cu acest acid o
sare cristalina, greu solubila care se poate usor separa si purifica prin
spalare cu solventi organici. Din aceasta sare este izolata streptomtcma
cu ajutorul sulfatului de trietilamina, cind se Iormeaza sulfatul de strep-
tomicina; urmeaza filtrarea, uscarea etc.
Prin oricare dintre aceste metode ar fi obtinuta streptomicina, ea
trebuie purif'icata pentru indepartarea substantelor toxice de tipul hista-
minei sau substantelor pirogene pe care le contine. Purificarea se face
pr in cromatografie pe coloana de oxid de aluminiu sau dupa alte me-
tode, prin transformarea produsului, cu ajutorul clorurii de calciu, intr-un
complex usor de cristalizat. Mai sint intrebuintate si alte metode de pu-
rificare folosindu-se sarea care se Iormeaza in prezenta heliantinei sau
complexul ce rezulta la de sulf'at de piridina etc. Produsului
bru t i se verifica:
- activltatca antibiotica, in raport cu o tulpina standard de Bacil-
lus subtilis, care trebuie sa fie de minimum BOO y/mg;
- sterilitatea, prin incubarea unei cantitati de bulion ce contine
streptomicina, timp de patru zile la 37°;
- toxicitatea, prin injectare la soareci albi ;
- substantele pirogene, prin injectare la iepuri de casa, la care nu
trebuie sa se observe o ascensiune termica:
- solubi litatea.
Streptomicina este o substanta cristalina, cu caracter bazic (cu acizi
minerali f'orrneaza saruri tribazice), solubila in apa, greu solubila in eter
.~1 in alti solvent! organici. Estc relativ stablla la pH-uri cuprinse intre
100
J si 10. Proportia ridicata de oxigen din molecule caracteristica hidratilor
de carbon si usurinta cu care poate fi scindata prin hidroliza au aratat
de la inceput structur a sa glicozldica:
NH
i
; NH-1~--N
;~~·-··'I
O H 0 -, -~ 0' ' H
0 /; '-\.._. \ H !I
/ -. /c<-L --/'~\ ,NH- C-
' I -r.Y : HO ~
i\tlCH-0; ;
H3C 1
. - - - - - - - - - - - - - -OH
- - - 0 -. - - i: - - .
Jo<-L:
HOH2c~r,~./--NH-CH 3
·Hn
..... "',~- OH
N-M et d·-L-g I ucoza m 1 no
S_treptomicino
Streptidina
Supusa la hidroliza alcalina, streptidina a fost transformata mai intli
intr-un derivat de uree ~i apoi, prin eliminare de dioxid de carbon si
101
amoniac, intr-un nou campus bibazic, streptamina (l,3-diamino-2,4,5,6-
tetrahidroxiciclohexan):
fl
~-C---NH2
HO . , '~OH O
HO~NH-g·-N
HO
H- 0 ----·
!l
C5H5C-N
0
I
C6H5C--
102
acidului clorhidric concentrat, distrugindu-se fragmentul streptozic, este
pusa in Iibertate o amlnohexoza N-metilata, eare a putut fi izolata sub
Iorma de derivat pentaacetilat. Indepartarea prin hidroliza a grupelor
acetil conduce la N-metil-L-glucozamina libera, C7H1505N:
OH
Ll!metilacetotu! 0-meti!-
s tr e c t o b ioz o rn i n s i
COOH
I
CH8NH-CH
I
HC-OH
I
HO-CH
I
HO-CH
I
CH110H
Acidul N-metil-L-glucozaminic
103
Tri etil me rca ptos t repto-
b i o~m i na
Di de sox i- N-Metil-
streptoza l-g! ucozo mi no
104
OH OH
£·~t?hida,
9iicolica
0=9-CH3
HC - OH Acetoi no
I
CH3
Te t ra a c '? t i 1- Monoiactong_
s tr e pt obi oz om in a ocidului
streptozo n ic
105
COOH Aci4
I g!io}';iiic
0 ::CH -
+
COOH Acid
I oxalic
COOH
+
HT=O ~_'!.!Qlde-,
Monoloctono ocidului str~pto_!'ic CH3 ~
HtI\
H3C C-CH
II I
OH CH=O
\H-OH
I
- HJ>(0
O~OH
10H
OH
0 OH
oy
0
Hf-(-j-OH
OH
-
--
106
Prin oxidarea streptomicinei cu apa de brom, grupa aldehidica pre-
zenta in restul streptozic se transforrna in grupa carboxilica obtinindu-se
acidul streptomicinic:
Acid 0-metil-
s trepto b iozo mi nic
o o~
· tcH:~ Oihidrostreptomicina
t1i;R (Formutore portiola)
. OH 0
.L
Streptomicina are actiune bacterlostatica, atit in vitro cit si in vivo,
asupra bacilului Koch si este Iolosita in toate formele de tuberculoza
evolutiva, asociata cu alte medicamente tuberculostatice (acid p-amino-
salicilic, hidrazida acidului izonicotinic etc.), pentru a evita aparitia re-
zistentei. Este activa fata de numerosi germeni gram-negativi: Shi-
gella, Brucella, E.coli, K.lebsiella, in general putin activa fat;a de
germenii gram pozitivi, precum ~i de unii germeni gram negativi ca:
107
Solrnonella, Haemoptuflu.s, Pseudomonas, Proteus, Neisseria, inactiva fa-
ta de vlrusur i, rickettsii, spirochete, protozoare si fungi.
Actiunea streptornicinei este dependenta de concentratie, de natura
germenului si de pH-ul mediului: la pH = 7,5 este maxima, in timp ce
la pH = 5,5-6 antibioticul i$i pierde aproximativ 5-100/o din activitate.
In urrna utilizarii strcptomicinei in chimioterapie apar tulpini rezis-
tente; in functie de germen, rezistenta se instaleaza uneori in citeva zile
(E.coli, Proteus etc.), alteori mai lent (in 30-60 de zile la bacilul tuber-
culozei), de aceea in tratamentele de durata se asociaza cu alte chimio-
terapice.
La o administrare nerationala de streptomiclna pot aparea unele
efecte secundare, dintre care cele neurotoxice si alergice sint cele mai
irnportante. Lezarea perechii a opta de nervi cranieni conduce la tulburari
vestibulare si chiar la surditate totala, ireverslbila, cind tratamentul tre-
buie intrerupt imediat. Mai pot aparea urticar-il, tulburari hepatice, re-
nale etc. Gravitatea acestor efecte depinde de doza administrata, de ca-
lea de adrninistrare, de durata tratamentului, precum si de unii factori
individuali. In general ele nu apar la tratamentele rationale (1 g pe zi
timp de 25-30 zile) si nici la administrare orala, ci la administrare pe
cale injectabila prelungita, putind fi reduse prin asociere cu acid panto-
tenir: ~i vitamina B6.
Pentru deterrninarca cantitativa a streptomiclnei se folosesc metode
de analiza gravimetrice, colorimetrice ~i microbiologice.
Metoda Savi tkaia se bazeaza pe reactia de condensare pe care strep-
tomicina o da cu 2,4-dinitrofenilhidrazina; se Iormeaza un precipitat rosu-
brun de streptomicin-dinitrofenilhidrazona, cu p.t. = 139-143°.
Metoda maltolului se bazeaza pe formarea acestui campus la hidro-
liza alcalina a streptomicinei si coloratia pe care o da in prczenta clo-
rur il Ierice.
0 alta metoda Ioloseste ca reactiv nitroprusiatul de sodiu
Na2[Fe(CNh(NO)] (pentaciano-nitrozil-ferat (II) de sodiu), care da cu gru-
pele guanidinice ale componentei streptidinice din rnolecula streptornici-
nei o coloratie caracteristica.
In metodele microbiologice se determina activi tatea antibioticului
comparativ cu a unui produs etalon. Se Ioloseste ca germen ,,Bacillus
rtujcoides",
Un miligram de streptomicina corespunde la 1000 U.I.
In terapie se intrebuinteaza sub f'orrna de saruri, singura sau in aso-
ciere, precum $i sub forma unor derivati,
Sulf atul de strepiomicinii este un prod us microcristalin, alb sau
usor galbui, fara miros si cu gust slab amar, cu p.t. aproxirnativ 250°
(desc.), solubil in apa si insolubil in majoritatea solventilor organici. So-
lutia apoasa are reactie slab acida sau neutra: [aJn= -78 pina la -83°
determinat in solutie 20/o.
108
G
so~
109
Sulf atul de dihldrostrepiomicinii: prod us microcristalin alb sau alb-
galbui, higroscopic, cu mires caracteristic si gust slab amar, solubil in
apa, practic insolubil in alcool, cloroform, eter; [a]n = - 82 pina la
-88°. Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra (pH == 4,5-7).
©
3
o o~
~~~
OH 0
__L
\
2
110
I.3.4. Kanamicine
Kanamicina, izolata de H. Umezawa ~i col. (1957) din culturile de
Streptomyces kanamyceticus cu ajutorul rasinilor schimbatoare de ioni,
este un produs bazic, care formeaza cu acizii minerali saruri solubile in
apa. Ulterior s-a stabilit ca nu este un produs uni tar: prin cromatografie
~i prin interrnediul sehimbatorilor de ioni au putut fi izolate trei antibio-
tice cu structuri foarte apropiate, kanamicinele A, B eyi C:
C.H200H
3-0esoxi -
3-amino- Ho~
H2N Kanamicinele
c<-D-glucoza HO o:.. D
(Konozomino} O~··.
NH2
3 2
2-Desoxistreptomina i-io H
RO 6 N 2
1
6- Desoxi-6-omino
t<onornicino A a- b-glucoza
(2,6-Didesoxi
Ko no rn i c i no B 2,6-diomino-
()(-0-g I ucozo
Kanomicino C 2- Desoxi-2-o mi no
ex- tucozo
111
Incalzirea tetra-(N-acetil)-kanamicinei C in prezenta acidului clorhidric
concentrat conduce la kanozamina si paromamina, cu structura cunoscuta
(produs rezultat prin hidroliza paromomicinelor),
HO~CHpH HO
2-DGtSOxi-2-am ino HO O
0(-0-gtucoza HzN . HO
0
2-Desoxistreptomina
Paromamina
112
HO~~o\-\
HiN . 0
HO
HO~OJNHi. o
H N HO
2
0 NH2
I.3.5. Neomicine
Neomicina, Negamicina, a fast izolata pentru prirna data de S. A. Waks-
man si H. A. Lechevalier (1949) din culturile actinomicetei Streptomyces
fradiae. Pentru extractie, mediul de ferrnontatie se aciduleaza la pH=2-2,5,
se clarifica prin agitare cu carbune, se filtreaza si se neutralizeaza. Anti-
bioticul este adsorbit pe un schimbator cationic anorganic si apoi eluat
cu solutle de clorura de amoniu 100/o. Din solutia rezultata este adsorbit
pe carbune si din nou eluat cu solutie metanolica de acid clorhidric. Dupa
evaporarea solventului se obtine neomicina bruta, sub forma de clorhidrat,
care este apoi transformat in picrat ~i purificat prin cromatografie sau
prin recristalizari. In final antibioticul este transformat in sulfat, Iorrna
sub care se intrebuinteaza in terapeutica.
Neomicina baza este o pulbere alba sau slab galbuie, fara miros, so-
lubila in apa, stabila la un pH cuprins intre 2 si 9; Iormeaza saruri stabile
cu acizii minerali. Supusa unor studii analitice amanuntite s-a constatat
ca substanta nu este unitara, ci este un amestec de trei antibiotice cu
structuri foarte apropiate (complex neomicinic), care au putut fi net se-
parate ~i au fost denumite neomicina A, B, ~i C.
e
Neomieinele B sl stnt compusi izomeri cu formula bruta <323H46N(;013•
Prin tratare cu solutie metanolica de acid clorhidric ele conduc la ace-
13.!?i campus amorf, clorhidratul unei haze organice denumita neamina
/ 3 2 2-0es.oxistreptamino
/ 0 'r:-: NH2
/ 1 5Ho'6
R 1
o(. /
0
Neozuminn C I
I
Neobiozorninc C
Neomieina A este formata dintr-o molecule de 2,6-didezoxi-2,6-
diamino-c-Deglueoza, denumita ~i neozamina C, legata n-glieozidlc 1-4
de o molecula de 2-dezoxistreptamina. Este un produs cristalin,
p.t. = 225-226° (desc.), mai putin activ decit celelalte neomicine, avlnd
numai aproximativ lOOfo din activitatea neomicinei B, care de altfel este
cea mai activa.
N eomicina B are in plus o moleeula de neobiozamina B, legata ~-gli-
cozidic de molecula neomicinei A, la cs
al 2-dezoxistreptaminei. Neobio-
zamina B la rindul ei este Iormata dintr-o molecula de 2,6-didezoxi-2,6-
diamino-u-Lddoza, denumita si neozamina B, legata n-glicozidic la C3 de
o molecula de Dvriboza. N eomicina B este o pulbere alba, higroscopica,
sensibila la lumina, solubila in apa.
Neomicina C se deosebeste de neomicina B numai prin prezenta neo-
zarninei C (2,6-didezoxi-2,6-diamino-a-D-gluaoza) in locul neozaminei B
(2,6-dLdezoxi-2,6-diamino-a-L-idoza) in structura neobiozaminei C. Este
o substanta amorfa, solubila in apa ~i in metanol, insolubila in altl sol-
venti organici obisnuiti.
114
Produsul folosit in terapeutica este un amestec de 85-900/o sulfat
de neomicina B ~i 10-150/o sulfat de neomicina C; este o pulbere alba
sau slab galbuie, higroseoplca, fara miros, solubila 1/3 in apa, putin solu-
bila in alcool, insclubila in eter, acetona, oloroform.
Are puternica actiune fata de numerosi germeni grampozitivi (inclu-
siv Staph. aureus rezistent la alte antibiotice) si gramnegativi (colibacili,
Shigella, Klebsiella, Salmonella etc.), precum ~i asupra bacilului Koch
streptomicinorezistent. Streptococul ~i bacilu] piocianic sint de obicei re-
zistenti. Activitatea sa este mai puternica in mediu alcalin ~i nu este
influentata de sucul digestiv, enzime sau produse patologice (puroi,
exsudate).
La .administrarea parenterala are aotiune nefrotoxica si neurotoxica
(in special ototoxica analoaga cu a streptomicinei sl a kanamicinei), de
aceea se administreaza numai oral. Resorbtia din tractul gastrointestinal
Iiind practic nula, se pot realiza in intestin concentratii mari de antibio-
tic, care permit reducerea florei bacteriene a eolonului. Se Intrebuinteaza
in infectii ale tubului digestiv, preeum ~i preventiv preoperator in in-
terventiile chirurgicale pe intestin. Se administreaza 2-4 g/zi, in doze de
0,5-1 g la intervale de 6 ore, concomitent cu vitaminele complexului B,
pentru a prevent manifestarile clinice de carenta vitaminica. Tratamentul
nu poate dura mai mult de 5-7 zile pentru a nu favoriza dezvoltarea
Candidei cioicons.
Antibloticul este contraindicat in insuficienta renala, abdomen acut,
ocluzii intestinale, stari neurotoxice.
Extern, sub forma de pulbere sterfla, solutii 1%-1%0 sau sub forma
de unguent 0,50;0 se intrebuinteaza, dupa caz, in infectii dermatologies,
infectii oftalmice sau ale urechii interne.
Se conserva la o temperatura obisnuita, la loc uscat si ferit de Iu-
mina. Are o valabilitate de doi ani.
I.3.6. Paromomicine
2- Desox i- 2-amino~
ol-· 0-gluc ozn
~roTu11mino. -· R=H
~~~LQ:~Q!!:J_t:l!:! a I. ::
I.3.7. Gentamicine
Gentamicina a fost izolata de G. M. Luedeman f?i col. (1963) din me-
diile de cultura de Micromonospora purpurea; este un produs bazic, care
Iormcaza saruri stabile cu acizii minerali. Prin studii crornatografice s-a
constatat ca substanta izolata initial nu este un produs unitar, ci un
amestec de antibiotico cu struotura glioozidica 9i in acelasi an au fost pusi
116
in evidenta doi dintre componenti, gentamicinele C1 ~i C2• In 1967 H.
Maehr si C, P. Schaffner au izolat, din aceeasi substanta iriitiala, un al
treilea antibiotic, gentamicina A, iar ulterior au fast izolate gentamicinele
B si D. Substanta izolata initial este deci un ,,complex gentamicinic".
Structura gentamicinelor A, C1 9i C2 este analoaga cu a neomicinelor,
kanamicinelor si paromomicinelor, avind un produs comun de hidroliza,
2-dezoxistreptamina. Gentamicina A a Iost mai bine studiata, Prin hidro-
liza acida pune in Iibertate paromamina 9i o metilaminopentoza (genta-
zamina), legata glicozidic la cs al 2-dezoxistreptaminei. Ulterior a fost
pusa in evidenta forma pirazonica a gentozaminei si conforrnatia sa:
lif•[ltamicina A R=
Gentozamina
Se foloseste sulfatul de gentamicina (complex antibiotic): pulbere
alba, usor solubila in apa, foarte putin solubila in alcool, insolubila in
eter ~i in cloroform.
Gentamicina are un spectru larg de activitate. Dintre germenii gram-
pozitivi obisnuiti, cei mai sensiblli sint Corutiebacterium diphteriae,
Bacillus antracis, Clostruiium, iar dintre eel gramnegativi: Escherichia
coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella. Este de asemenea foarte
activa in infectiile cu Pseudomonas aeruqinosa.
Indicata in septicernii, infectii severe ale callor respiratorii si ale
cailor urinare, ale pielii si ale tesuturi.lor.
Se administreaza intramuscular si intravenos in doze de 3 mg/kilo-
corp pe zi (solutie 20/o). Din cauza nefrotoxicitatii si ototoxicitatii similare
cu ale streptomicinelor, kanamicinelor, neomicinelor si parornomicinelor,
justificata prin inrudirea chimica, trebuie administrata cu multa pru-
denta; tratamentul nu poate dura mai mult de 7-10 zile.
in infectii externe s:e administreaza sub forma de pulbere sau um-
guente 0,10/o.
117
I.3.8. Novobiocine
OCHi.
\ CH:: H 1 OH
'i \ l _, I
I fl . ~ . . --0 0 i r- _r-
CH "'.j:~-r.
I' 7
t ,
11.
i ! 2
'./" I H-L. "-
H~.,
C 3 0 ; r,0..5 ;· 4//,, NHlc I/ ~ O!J C
.) 3 2
I I
I
II -
~co o r OH 'o
J / 0H 1 3- Am in o- l+ 7- dih i - 1 Ac id 3- iz openterul-
O= G, 1 droxi -8 -m~til-cu- 1 4-hidroxibenzoic
NH? ! n i . I
- - - - - - - ., - - L ~.:::'~~a- - - - - - _J _ _.. - - - - - - - - - -- -- -- -
l
3- 0-c nr burnoil- I Acid rrovobiorinic
noviozn 1
- -· - - _:_ - "" - - - - - _J - - -- -· - - -· -- .,_.
Novobiocina are a structura glicozidica. Componenta glucidica este
3-0-carbamoil-novioza, o oza cu configuratia L-lixozei, iar agliconul este
acidul novobiocinic. Legatura glicozidica u-L este stabilita la C7 pe deri-
vatul cumaeinic, care intra in constitutia agliconului,
Aeldul novobiocinic corespunde N-[3-(izopent-2' -enil)-4-hidroxiben-
zoil]-3-amino-4,7-dihidroxi-8-metilcumarinei.
Legatura glicozidica din molecula novoblocinei poate fi usor scindata
prin lncalzire in prezenta acidului olorhidric diluat sau a unei solutii
metanolics de acid clorhidric. 3-0-carbamoilnovioza rezultata sau metil-
glicozidul corespunzator, prin hidroliza alcalina pune in libertate dioxid
de carbon f?i amoniac, reactie Qare confirma prezenta grupei carbamoil.
Legatura amidica poate fi scindata selectiv prin tratarea novoblocinei,
la cald, cu anhidrida acetica. Se pune in libertate derivatul acidului ben-
zoio substituit ~i un glicozid, care a putut fi hidrolizat in monozaharidul
corespunzator si cornponenta heterociclica.
118
Hidrogenarea radioalului nesaturat lzopenten-S-bl din molecula no-
vobioeinel conduce la dihidronovobioclna, eu aetiune antlmieroblana
foarte apropiata, care supusa la aceleasi reaeti! de degradare da rezultate
mai usor de Imterpretat:
/CH3
CH2CH2CH
-NH-C n.
11-U--
OH °"mi
o
Oihtdronovobiocina
Structurile ambelor antibiotlce, stabilite prin reaetii de degradare,
au fost confirmate prin sinteza totala (B. P. Vaterlaus, 1963).
Datorita grupei hidroxilice de pe nucleul cumarinic norobiocina for-
meaza sarurl, dintre care eea de sodiu ~i cea de calciu sint stabile sl fo-
losite in terapeutica, Domeniul de activitate al antibioticului cuprinde
atit unele bacterii grampozitive, cit ~i unele gramnegative. Dintre ger-
menii eel mai sensibili mentionam: Staphylococcus aureus, Corynebacte-
rium diphteriae, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, H.
pertussis, Neisseria gonorrhoeae ~i N. meningitidis. Se Intrebuinteaza in
special in tratamentul inf ectiilor stafilocoelce rezistente la alte
antibiotice.
Se Ioloseste de obicei sarea de sodiu: pulbere cristalina, alba sau
alb-galbuie, sensibila la lumina, solubila 1/5 in apa, 1/7 in aleool, solu-
bila in glicerina ~i in propilenglicol, insolubila in acetona, benzen, cloro-
form, eter; este mai bine absorbita de organism. Se administreaza pe
cale orala, 2 g pe zi, in doze de 500 mg la intervale de 6 ore. In infectiile
severe, in care este nevoie de o interventie rapida, se poate administra
intravenos lent sau in perfuzie, solutia preparata in ser fiziologic (nu in
ser glucozat). Administrarea intramusculara este dureroasa. ·
Sarea de calciu (cristalizata cu doua molecule de apa) este o pulbere
alba sau alb-galbuie, sensibila la lumina, solubila 1/300 in apa. Se ad-
rninistreaza numai oral, in aceleasi doze.
In cursul tratamentului cu novobiocina pot aparea: eruptii cutanate,
eozinofilie, Iebra si uneori tulburari digestive (greata, colici abdominale,
diaree), hematurie, colorarea tegumentelor in galben (creste bilirubine-
mia). Tratamentul se face numai sub supraveghere medicala controlin-
du-sa Ieucograma ~i bilirubinemia, inainte si in timpul tratamentului.
Izonovobiocina este forma izomera a antibioticului, care rezulta prin
actiunea solutiilor alcaline la pH= 10 asupra novobioclnei:
cH 3
~d2=o!~I
r OH
0:: C-NH2
119
Reactille de degradare au aratat ca izonovobiocina se diferentiaza
numai prin transpozitia grupei carbamoil de la ca la €2 in componenta
glucidica. Desi diferenta in structura este asa de mica, produsul este
complet Iipsit de aotivitanc arrtibaoteriana.
I.3.9. Macrolide
Denumite astfel de R. B. Woodward deoarece au in structura lor
nuclee macroclclice Iactonice, macrolidele formeaza un grup de antibi-
otice dintre care eritromicina, oleandomicina, carbomicina si spiramicina
prezinta interes terapeutic. Ele sint produse de diferite specii de Strepio-
myces sl au actiurie asupra majoritatii germeni grampozitivi. Dintre
bacteriile gramnegative, spirochete, rickettsi ;;i virusuri numai unele sint
sensibile la aceste antibiotice.
I.3.9.1. Eritromicine
Antibioticul Izolait de J. M. Mc. Guire {1952) din 0U1lituiri[e filtrate de
Streptomyces erythreus, eritromicina A, este un produs cristalin, alb-
cenusiu, p.t, = 135-140°, solubil numai 1%0 in apa, mult mai solubil in
acetona, cloroform si in acizi minerali diluati in care formeaza saruri;
pKa = 8,6. Pentru izolare, mediul de cultura este adus la pH= 9 si su-
pus extractiei cu acetat de amil. Produsul, trecut in faza apoasa la
pH= 4 este apoi precipitat prin alcalinizare si recristalizat din acetona
apoasa.
Ulterior, din aceleasi medii de cultura au mai fast izolate alte dona
antibiotice, eritromicina B (G. W. Pettinga, 1954) si eritromicina C {P. F.
Wiley, 1957).
Antibioticul principal, eritromicina A (C37H67N013}, are· o structure
glicozidica ~i se cornporta ca o baza monoacida. Spectrul in infrarosu
indica prezenta in molecula sa a unui sistem polihldroxi-ceto-lactonic,
care Iormeaza agliconul:
Eritrorn1c111a A
12()
Hidroliza acida blinda a eritrornicinei pune in Iibertate o baza er is-
talina, eritrolozamina si un lichid cu punct de fierbere inalt, L-cladinoza
(C8H1604). Reactiile de degradare ale cladinozei au stabilit ca ea cores-
punde 2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metilhexozei cu structura piranozica.
Hidrollza eritromicinei in conditii mai energice conduce la un ames-
tee complex de produsi de degradare din care a putut Ii izolata deso-
zamina (C8H17N03). Ulterior s-a stabilit ca aceasta desozamina corespunde
3, 4, 6-tridezoxi-3-dirrietilaminohexozei cu structura piranozica i;;i confi-
guratie Dvxiloplranozica.
Agliconul, eritronolida, nu a putut fi izolat prin aoeste reactii de
hidroliza din cauza instabilitatii sale. Reducerea functiei carbonilice (C9)
din molecula eritromicinei cu ajutorul borohidrurii de sodiu a condus la
dihidroerftrcmicina, mult rnai stabila, de la care portiunile glucidice au
putut fi scindate fara descompunerea agliconului.
Oxidarea periodica a eri tromicin-Nvoxidului, urrnata de hidroliza
alcalina, a condus la compusi care au dovedit ca grupele hidroxilice de
la C5, 811 ~i 02 din structura agliconului nu sint substituite, L-cladinoza
si D-desozamina fiind legate ~-glicozidic la grupele hidroxilice de la
C3 si C5
Eritromicinele B si C care insotesc antibioticul principal au structuri
foarte asemanatoare. La eritromicina B Iipseste grupa hidroxil de la ci2,
iar Ia eritromicina C in locul L-cladinozei apare L-micaroza (grupa
metoxil din rnolecula cladinozei este inlocuita cu grupa hidroxil).
Eritromicina are un spectru de activitate asernanator cu al penicilinei.
Un miligram corespunde la 900 U.I. (Eritromicinele B si C au actiune
de intensitate mai mica). Este indicata in toate infectiile cu germeni
grampozitivi, care nu cedeaza la penicilina, in special in afectiunile pro-
duse de stafilococi, streptococi, pneumococi, clostridii si bacili difterici
precum si in unele infectii cu virusuri mari, desi asupra acestora are ac-
tiune inferioara tetraciclinelor si cloramfenicolului. Nu este inactivata de
penicilinaza, dar din cauza instalarii rapide a rezistentei intrebulntarea
ei este limitata,
Se administreaza pe cale orala 2-4 g/zi, in doze de 0,5-1 g la 6 ore
interval, sub Iorma de drajeuri enterosolubile, pentru a evita inactivarea
produsului prin sucul gastric. Spre deosebire de alte antibiotice, nu
prezmta riscurtle unui dezechilibru prin actiune asupra enterobacteriilor.
Toxicitatea eritromicinei este redusa, totusi in cursul tratamentului
pot aparea uneori tulburari digestive f?i fenomene hepatotoxice, care
dispar la miesorarea dozelor. Tratamentul nu poate depasi 14 zile.
Sensibihtatea oritromicinei in mediul add ial sucului ga&tdc a de-
terminat prepararea unor derivati prin esterifi.carea grupei hidroxilice
Iibere din restul desozaminei. Au fost obtinuti astfel propionatul, stea-
ratul, etilcarbonatul, etilsuccinatul etc., care sint mai putini solubili, dar
care nu se descompun usor in stomac si sint preferati pentru adminis-
trarea orala fara a mai fi nevoie de pre pa rare a unor com primate sau
drajeuri enterosolubile. Sarurile acestor derivati cu acizii stearic, lauril-
sulfuric etc. (de exemplu Iaurilsulfatul de propionileritromlcina) sint de
asemenea frecvent folosite.
Hemisuccinatul, hemiglutaratul, hemiftalatul sint esteri ai er itro-
micinei, care avind o grupa carboxilica libera pot forma saruri solubile
121
in apa, faoind posiblla administrarea lor pe cale injectabila. Pentru ad-
ministrarea parenterala sint preferate insa sarurile eritromicinei (la
grupa dimetilaminioa) cu aeidul glucoheptonic si in special cu
acidul lactobionic, foarte solubile in apa $i bine suportate de organism.
Propionatul de eritromicina; produs cristalin, alb sau alb-galbui,
fara miros ~i cu gust usor amar, p.t. = 122-126° putin solubil (1/900)
in apa, mult mai solubil in solventi organici (1/7 in alcool, 1/6 in cloro-
form, 1/5 in aeetona):
122
sub forma de suspensii (pentru eopii), cit sl pe care parenterala sub
Iorma de suspensii apoase.
CH
H C-N }
3 I Q -~
CH3 0 ?
I
C=O
I
CH2
I
CH2
l
COOC2H5
In mod obisnuit se administreaza 30 mg/kg corp pe zi, in doze frac-
tionate, la interval de 4-6 ore. in infectiile grave dozele pot fi marite
la 40-50 mg/kg corp pe zi. Suspensiile se obtin in momentul adminis-
trarti (i~i mentin activitatea timp de 5 zile) din granulele confectionate
in mod special.
Glucoheptonaiul de eritromicirui: produs higroscopic, solubil in apa,
alcool, dioxan, acetona, propilenglicol, insolubil in eter, cloroform, ben-
zen. Solutia 20/o are un pH cuprlns intre 6 si 7,5.
C00
I
8
HC-OH
I
~Q HC-OH
HlC~~~o-l HO-CH
I
CH 3 HO j
HC-OH
l
HC-OH
i
CHpH
in doze
pe
Lactobionatui de eritromicuui, sarea er'itromicinei cu
galactozido}-D-gluconio (acidul lactobionic). este o pulbere
sau alba-gaibuie, p.t. = 145--150°, solubida in apa,
Solutia 20/o are un pH cuprins intre 6 ~i 7,5.
Se obtina prin tratarea eritromicinei cu b-lactona aeidului Iactobio-
in mediu de acetona=-apa. Lactona rezulta prin la
distilare a acidului lactobionlc, obtinut la rindul sau prin oxidarea lactozei.
123
Spectrul antibacterian este identic cu al antibioticului de baza. Se
foloseste in infectiile grave care necesita urgenta.
Se administreaza in doze de 1-2 g pe zi, intravenos lent sau in
perfuzie, in solutie izotonica de glucoza. Solutiile injectabile nu pot fi
preparate in ser fiziologic, deoarece clorura de sodiu determina
pitarea bazei.
Administrarea inteamusculara este dureroasa.
I.3.9.2. Oleandomkine
Antibioticul izolat din mediile de cultura de Streptomyces aniibio-
ticus (B. A. Sobin, 1954), oleadomicina este un campus cristalin, alb sau
alb-gafbui, amar, sensibil la Iumina, [a] n = + 59 pina la + 69° (sol.
metanol). Este insolubil in apa, solubil in alcool, acetona, cloroform, usor
solubil in acizi minerali diluati formind saruri stabile, pKa = 8,5. Pen-
tru extractie, mediile de cultura sint epuizate cu metil-Izobutilcetona 9i
solutia obtinuta este concentrata in vid. Produsul bazic rezultat este
relu~t cu apa la pH = 2 si din solutia apoasa este extras cu eter, la
pH == 5. Dupa eliminarea eterului se obtine oleandomicina bruta, care
pentru purificare este recristalizata din acetat de etil:
0-Desozamma 1
I
~3 l
0 01
-N 0 OH
I HO I
:H3C CH3
- - -- _ _,,
Oleandom1c1na
Oleandomicina (C35H61N012) are o structura glicozidica macrolidi-
ca, asemanatoare cu eritromicinei. Prin hidroliza acida pune in
te doua monozaharide: D-desozamina, care a fost izolata si prin
darea eritromicinei si L-oleandroza, desoza cunoscuta, izolata
din Nerium oleander. Ambele monozaharide sint legate Br-glicoziclic
aglicon (oleandolida), care mai contine o grupa hidroxilica, sase grupe
metil, o grupa cetonica, o grupa epoxidica si o grupa Iactonica. Aglico-
nul cleandomicinei este mult mai stabil decit eel al eritromicinei.
In solutii alcaline diluate, oleandomicina pierde o rnolecula de
(hidroxilul de la C11) rezultind anhidrooleandomicina (I). Prin metano-
Iiza acestui produs este pusa in libertate L-oleandroza si un
format din desozaminilanhidrolida II f]i metoxihidrina III, rezultata prin
desfacerea ciclului epoxidic ~i aditia alcoolului metilic.
Prin actiunea acidului bromhidric asupra desozamlnil-anhldrolldei
(II) se deschide inelul epoxidic Iormindu-se bromhidrina corespunza-
toare, care prin hidroliza cu solutie apoasa de acid bromhidric in ben-
zen, conduce la bromhidrina anhidrolidei IV ;;i desozamina.
Prin tratarea compusului IV cu haze se reface grupa epoxidica obti-
nlndu-ss anhidrooleandolida V, agliconul corespunzator anhidrooleando-
micinei.
Anhidrooleandomicin~
0
I R=/I R' = Desozarninil R" = L- oleandrosil
"'CH2
Desczaminilanhidrollda
0
II R=<I R' = Desozaminil R" = H
CH2
/OH
IV R- R' =H R"= H
-"'CH2Br
0
v R=/I R'= H R" = H
""'CH2
125
fiecare rest glucidic ~i a treia la eu in molecula agliconului), derivatul
triacetilat al oleandomicinei este un eompus alb, cristalin, insolubil in
apa, solubil in acid clorhidric diluat. Este lipsit de gust amar, mai sta-
bil fata de sucul gastric si mai bine absorbit pe cale orala.
H C-N~3 O\
3 1 ~~
O ~-ol
~· rH3 O \
CH.,
:;
0
I
H3 C I
0,/.-..CH
T 3
C=O O CH
I' 0 3
H3C-C-0--~
0
II
CH3
H3cz-~
j ./.,,,.-:::::::-
OCH3
~
I.3.9.3. Carbomicine
Antibioticul izolat
din mediile de cu ltur a de Stre ptonyces hal-
stedii (F. W. Tanner, 1952),carbomicina A este o substanta alba, eris-
talina, cu gust amar. p.t. = 214° (etanol), [a]n = -58,6° (cloroforrn):
este foarte putin solubila (0,030/o) in apa, mai solubila in solventi orga-
nici. Din aceleasi medii de cultura a fost izolat ulterior un produs se-
cundar, Carbomicina B.
Structura chimica a acestor antibiotice a fost stabilita de R B.
Woodward (1965) si configuratia totala absoluta de W. D. Celmar (1966).
Antibioticul principal, carbomicina A, este o baza monoacida, pKa = 6,
pKb = 7,2, cu structura glicozidica, macrolidica. Nucleul lactonic ma-
crociclic nesaturat polisubstituit, care constituie agliconul, este legat
r~-glicozidic de un dizaharid, format dintr-o molecula de dimetilamino-
hexoza (Di-micamlnoza), legata la rindul ei glicozidic de o dezcxihexoza
(Lvmicaroza) esterificata cu acidul izovalerianic.
126
Prin hidroliza alcalina, carbomicina pune imedlat in libertate di-
metilamina, acid acetic si acid izovalerianic.
Spectrele in ultraviolet 9i infrarosu au pus in evidenta o grupa ce-
tonica a-B-nesaturaita si o grupa 1ailldehtdioa, a carei prezenta a fost con-
firmata prln preparare de tiosemicarbazone ~i oxime. Prin alte mijloace
a fost de asemenea pus a in evidenta ~i o gru pa o-p-epoxldlca:
13 0-C-CH
!i 3
c
Hidroliza aoida blinda scindlnd legatura glicozidica a dizaharidului
pune in libertate izovalerilderivatul L-micarozei. In conditii mai ener-
gice se obtine ~i D-micaminoza, care corespunde 3,6-didezoxi-3-dimetil-
amino-D-glucozei, forma piranozica.
Metanoliza carbomicinel scindeaza leg a tura glicozidica a L-micaro-
zei conducind la izovalertl-metllmlcarozlda si o baza eristalina, carim-
boza (C30H47N012), glicozid format din D-micaminoza legata ~-glicozi-
dic de aglicon.
Structura carbomicinei B este asemanatoare cu aceea a carbomici-
nei A, grupa epoxidica fiind inlocuita cu o dubla legatura tntre C13
si c14.
Spectrul de activitate al acestui antibiotic este asemanator cu al
eritromicinei; este foarte activ fata de germenii grampozitivi rezistenti
la penielllna, fata de cocii gramnegativi, de unele rickettsil 9i virusuri.
Un mg contine 1080 U.I.
Se administreaza oral, in doze de 1-2 gV'zi, dar absorbtia sa este
insuficienta sl rezultatele nu sint !intotdeauna reproducttbile.
I.3.9.4. Spiramicine
127
fost stabilita de M. E. Kuehne si B. W. Benson (1965), aceste antibiotice
incadrtndu-se in urmatoarea formula generala:
Hi C ..-r-qH O --} 0
HO~ I
I
I
-. CH3 . /
, /N~O, ~O ·
n3C ~o C~
0-Forosamtna
12
9
11 ~10Cl 1
7
~ s
vs_ 4
3
OCH3
OR
14 16 0 1
13
Sp1ramicina l R =H
Spimmicinu II R =-CO-CH3
Sprurmc.nc !!I R =-CO-Cl-1.zCH3
I.3.10. Lincomicine
Lincomicina (D.C.I.). Izolata din mediile de eultura de Streptomyces
lincolnensis (D. J. Mason, 1962), lincomicina se foloseste sub Iorma de
clorhidrat, p.t. = 145-147°, substanta alba, microcristalina (retine 0,5
128
mol apa de cristalizare), amara, usor solubila in apa, solublla in alcool
metilic 9i etilic, practic insolubila in solventi organici. Solutia apoasa
este stabila 18 luni.
In structura sa chimica (H. Hockserna, 1964-1967) a fost pusa in
evidenta o components plrolidinica (acidul L-trans-4-n-propilhigric sau
trans-1-metil-4-n-propil-L-prolina) legata arnidic de a-metilmercapto-
glicozidul unei 6-aminooctapiranoze. Sinteza totala 2 fost efectuata de
B. Magerlein (1970) si a confirmat structura prcpusa:
H
H-
c
H
c
r•G CH
_t ©I 3 CH~
~H 'v"H i j
H3C~} H~-Cl
, c-NH-CH
H• - O11 H~·
OH ·o·
S-CH,~
OH
129
Esterul palmitic (C2) al clindamicinei (clorhidrat), solubil in apa ~i
lipsit de gust amar este preferat in pediatrie:
CH3 C1-t_
@I 1' '3
H He-er
HC3 I
• C-NH-CH
,4-0 H 0II HO~H .
~S-CH3 S-CH3
0--C-( CH ) CH3 O-P ;::OH
iI 2 14
. f QE}
0 0
Palmita.t de clindamicina Fosro! de ctindamrc1no
I.3.11.1. Polimixine
Primul produs din acest grup de antibiotice a fast izolat in 1947
din culturile de Bacillus polymyxa (R. G. Benedict, A, F. Langlykke ~i
independent P. G. Stansly) fji a fost numit polimixina: in acelasi an, din
culturile de Baoillus aerosporus a fost izolat un alt antibiotic cu actiune
asemanatoare, care a fost numit aerosporitui (G. C. Ainsworth). Cerce-
tartle ulterioare au demonstrat ca polimixina izolata initial nu este un
campus unitar, ci un complex de cinci antibiotice cu activitate micro-
biologica foarte apropiata, care au fost desemnate prin literele A, B, C,
D si E. S-a constatat de asemenea ca aerosporina este identica cu po-
limixina A. Initial au fast folosite in terapeutica polimixinele A si D,
dar la scurt timp s-a renuntat la ele din cauza nefrotoxicltatii pe care
o prezentau si atentia a fost indreptata spre polimixinele B si E, care
sint folosite in special sub f'orma de sulf'ati.
Cercetarile pentru stabilirea structurii chimice a acestor antibio-
tice au scos in evidents caracterul lor bazic si natura polipeptidlca, ci-
clica, La hidroliza acida pun in libertate a-aminoacizi, atit din seria L,
cit si din scria D, in mod invariabil acidul a,y-diaminobutirk si un acid
din seria alif'atica cu opt sau cu noua atomi de carbon.
Polimixina B. Pulbere galbuie, stabila, solubila 2,50/o in apa, putin
solubila in alcool. Este stabila chiar la cald la un pH cuprins intre 3 ~i
5, dar se inactiveaza repede in mediu puternic acid sau alcalin. Nu este
un produs unitar. Prin distributie in contracurent au putut fi izolate
doua fractiuni: polimixina B1 (in proportie de 65%) sl polimixina B2,
care se diferentiaza intre ele numai prin natura acidului alif'atic rezul-
130
tat la hidroliza, Polimixina B1 pune in Iibertate 6 molecule de acid
a,y-diaminobutiric, doua molecule de L-treonina, o molecula de D-fenil-
alanina, o moleoula de Is-leucina si ea acid al'ifatic :addruI ( +) 6-metiJoc-
tanoic. In structura polimixinei B2 intra aceiasi aminoacizi, in aceleasi
proportii, dar ca acid alifatic acidul 6-metilheptanoic (izooctanoic):
COOH COOH COOH
I I I
CH-NH2 CH-NH2 CH-NH2
I I I
CH2 CH-OH CH2
I I I
CH2NH2 CH3 CsH5
Acid ex., y - dia- Treonina Fenilalanina
minobutiric (DAB) (Tr.) (Fa)
COOH COOH COOR
I I I
CH-NH1 (CH.), (CH1),
I I
'I
CH1 CH-CH3
I
CH-CH3
I
CH CH1 CH3
~ I
CH3 CH3 CH3
Leucina Acid 6-metil- Acid izooctanoic
(Leu) octanoic (AMO) (AIO)
~Fa~
OAB Leu
AMO--DAB--Tr --DAB--ofs \p
~ ~~
Tr DAB
'-__/
Polimixina B (550;0 B1 si 350/o B2) este folosita in terapeutica sub
forma de sulfat: pulbere alba sau galbuie, sensibila la lumina, higrosco-
pica, [a]n = -85° (apa), foarte solubila in apa, putin solubila in alcool.
Solutia apoasa are un pH cuprins intre 5 sl 7,5. In mediu alcalin sau
puternic acid se inactlveaza. Trebuie sa contina 7874 U.I./mg. 0 unitate
internationala este egala cu 0,127 y.
Sulfatul de polirnixina este activ asupra germenilor gramnegativi
din tubul digestiv ca E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Shigella etc. Nu
are activitate asupra germenilor grampozitivi. La administrare orala nu se
absoarbe din intestin avind o actiune localizata si nu prezinta toxicitate.
exceptind nou-nascutii, sugarii dispeptici !?i batrinii la care mucoasa in-
testinala este permeablla, Este folosit in infeotiile intestinale cu germe-
nii mentionati precurn si in cadrul pregatiri! preoperatorii in vederea
mtervcntiilor pe intestin, singur sau in asociere cu neomicina.
131
Se administreaza 750.000-1.000.000 U.I. (3-4 comprimate) de 4 ori
pe zi, la Intervals de 6 ore, la adulti; 500.000-750.000 U.I. (2-3 compri-
mate) de 3 ori pe zi, la intervale de 8 ore, la copii intre 2 ~i 5 ani si
250.000-500.000 U.I. (1-2 comprimate) de 3 ori pe zi, la intervale de
8 ore, la copii mai mici. Deoarece poate influenta ~i flora intestinala
normala, asocierea cu vitaminele complexului B este utila. Adrninistrat
pe oale Injectabila este nefrotoxic si neurotoxlc.
Fiecare comprirnat contino 250.000 U.I. (0,03846 g).
· Colistina (D.C.I.), Colimicina, Polimixina E: polipeptida izolata din
culturile de Bacillus coiisiinus (H. Koyama, 1950), colistina este o
pulbere alba, cristalina, higroscopica, cu gust amar, putin solubila in
apa. Are caracter bazic pronuntat Icrmind saruri cu acizii minerali. Mai
tirziu s-a constatat ca substanta izolata initial este identica cu polimi-
xina E. Ca si aceasta, nu este o substanta unitara !?i au putut fi izolate
doua fractiuni cu structura chimica si activitate antibiotica foarte apro-
piate, colistina A si colistlna B in raport de 1 :1,7, identice cu polirnixina
E1 ;;i respectiv polimixina E2, izolate anterior din polimixina E.
In structura chimica a colistinei A, care a fost confirmata prin sin-
teza totala (K. Vogler, 1965), intra aceiasi constituenti mentionati pen-
tru polimixina B1, cu exceptia D-fenilalaninei al caret loc este luat de
o a doua rnolecula de leucina, dar din seria D .
./Leu~
DAB Leu
AMO--DAB--Tr --l>DAB----DAB
;
\
Tr
~
,
DAB
DAB
"---/
Colistina (370/o A si 630;0 B) este Iolosita in terapeutica sub Iorma
de sulfat: pulbere alba sau galbuie, higroscopica, fara mires, foarte so-
Iubila in apa, pu~in solubila in alcool, insolubi la in aoetona si in eter.
Sulfatul de colistina este stabil la un pH cuprins intre 3 si 8. Un
mg contine 18.000 U.I., determinate fata de E. coli ea gerrnene test. Este
activ asupra germenilor gramnegativi: Pseudomonas aeruginosa, Esche-
richia coli, Aerobacter aeroqeiies, Klebsiella, Shigella, Haemophylus in-
jluenzae, Bordetella, Salmonella, Pasteurella. La administrare orala, in
mod practic nu se resoarbe din tubul digestiv, actiunea lui extinzindu-se
in mod exclusiv asupra florei patogene intestinale, fara sa perturbe mi-
€roflora flziologica a tubului digestiv. Este indicat in infectiile digestive.
Se foloseste de asemenea, eventual in asociere cu unele sulfamide,
in cadrul pregatiril preoperatorii in vederea interventiilor pe tubul di-
gestiv. In febra tifoida si paratifoida A sl B se asociaza cu cloramfeni-
colul.
Se administreaza numai oral, cite 2.000.000 U.I. de patru ori pe zi
la adulti; 1.000.000 U.I. de 3-4 ori pe zi la copii; 100.000-150.000
U.L/kilocorp pe zi in 3-4 prize la sugari.
Fiecare comprimat coritine 250.000 U.I.
132
::r:..
z..
::r:
~
::r:
u
0 I I 0
::i::00
(.) (.) -izP:: -utr: -uIJ
11
i I ; ;
i
U -U
tr: -U
p::°'
-U
tr: __ _;
: --------- _
I I
z ;:q
p:: z
_____ _!___ ! .. .. ..
I µ:: p:: p:: p::
u =o u-u-u-Z
~ --5 I o=J [ _
I
p:: tr:
------------~--
z z
H
I
0
I .,
uI =v
""' ::q
U -U-(.)
tr: p::
.. .. .. I I
~ ::q µ:: tr: p:: 0=(.)
< Z -U-CJ -U __ .!_ -------
A I I
z z
::r: ::i::
____________ !___ I
I tr: p::" i
O=u-u-u·-u
i
z
::r:
--- - --- - -- --- .L:
o=u
I :£z
l ' .. ..
::q P:: ::q
u-u-u- ....
1
H ~
z! al
;:::
<
·~ .Eal
o=J S I I "'
:§ .~+'
0 0
::r: p:: tt1 ~ u
o =o -CJ
I
z
~
I
I
o=u
1 e-t
:r: ~
~l (N
::q p::
U-u-u-Z
I
zp::
I
-------------------
133
Pentru administrare parenterala se utilizeaza colistinmetan-sulfona-
tul de sodiu (contine grupe -NH-CH2S03Na), care este mai bine to-
lerat. Este microcristalin, alb sau galbui, amar, usor solubll in apa, in-
solubil in alcool si in alti solventi organici. Se ob\in€ prin tratarea co-
listinei baza cu formaldehida, in mediu alcalin; produsul insolubi1 re-
zultat se trateaza la r indul sau cu hidrogen sulfit de sodiu.
Un mg de colistinmetansulfonat de sodiu corespunde la 12.500 U.L
Este activ asupra tuturor germenilor gramnegativi, exceptind Bru-
cello; Neisseria si Proteus. Se poate administra intramuscular (50.000-
100.000 U.I./kilocorp pe zi, in trei injectii in 24 ore), intravenos (in per-
fuzii, [umatate din doza intrarnusculara), intrarahidian, Intraauricular,
precum ~i in aplicatii locale (aerosoli, Instilatii, lavaje, cornprese imbi-
bate etc.).
Se conditioneaza in flacoane a 500.000 U.I. Solutia (in ser fiziolo-
gie) se prepara numai in momentul utllizarii.
I.3.11.2. Bacitracine
Bacitracina (D.C.I.) a fost izolata initial (B.A. Johnson, 1945) din
culturrle de Bacillus licheniformis (o tulpina din grupul B. subtilis], prin
extractie cu butanol ~i concentrare in vid; este un complex de antibio-
tic polipeptidioe ciclice, din care ulterior au fest puse in evidenta mai
multe componente cu structura asemanatoare, notate cu majuscule de
la A la F; bacitracina A este cea mai importanta ~i reprezinta 83% din
activitatea antibacteriana a complexului. .
Microorganismul folosit pentru cultura a fost recoltat din fractura
deschisa de la piciorul unei fetite, al carul nume, Margaret Tracy, este
inclus in denumirea antibioticului.
In structura bacitracinei au fost identificate: L-leucina si L-izoleu-
cina, D-ornitina, L-a-lizina, L-histidina, D-fenilalanina, L-cisteina pre-
cum si acizii D-glutamic si L-asparr:agic; nucleul tiazolinic este rezultat
prin condensarea izoleucinei cu cisteiria:
CH3 s-,
H C- l.;) ~Nu.)- C-Leu..(ilu-+Ileu-L. iz-s-Or n-s-lleu
3 ~ l
NH
- II
0
1 <,
PhP
2 /
Asp +Asp -His
Bacitracino A
(Resturile arninoacizilor sint redate prin primele litere ale numelui lor;
sageata indlca legatura peptidica)
Bacitracina este o substanta microcristalina, alba-ccnusie, amara, so-
Iubila in apa si in alcool, Insolubila in acetona, eter, cloroform, stabila in
solutii acide, instablla in solutii alcaline. Are actiune bactericida asupra
germenilor grampozitivi (inclusiv stafilococul penicilinorezistent), precum
si asupra cocilor gramnegativi. Valoarea antibiotica se exprima in uni-
tati Internationale: o U.I. corespunde activitatii a 0,01351 mg preparat
134
standard de referinta. Farmacopeile admit de obicei un contlnut de 40-
50 U.I./mg.
Este puternic nefrotoxica ~i de aceea nu se adminlstreaza decit local
(pulbere, unguent, spray) singura sau in asociere cu alte antibiotice, de
obicei cu neomicina, in infectiile cutanate, plagile traumatice si chir ur-
gicale infectate etc. Efecte bune se obtin in conjunctivita si ulcerul cor-
nean cu germeni sensibili.
115
- surse de azot (aminoacizi, proteine, caseina, uree, faina de soia):
- saruri minerale (Iosfati si sulfati de potasiu, calciu magriezlu, tier.
cupru etc.).
Pentru fiecare antibiotic se mai adauga factori determinant! specifici,
de exemplu pentru obtinerea de clortetraciclina se adauga surse de ioni
de clorura, in tirnp ce pentru obtinerea tetraciclinei, mediului de cultura
trebuie sa i se adauge inhibitori de clorurare cum sint: brornura de so-
diu, N-ciclohexil-2-benztiazolsulfonamida, tiocarbonati, mercaptotiadia-
zoli, derivati de piridazina etc.
Mediul de cultura trebuie sa aiba pH-ul intre 4 si 6 si trebuie men-
tinut la 26-28° pe tot timpul procesului de fermentatie, care dureaza
4-6 zile.
Izolarea antibioticului din mediul de fermentatie, dupa filtrare prea-
labila (pentru a indeparta miceliul ciupercii), se poate face pr in mai multe
procedee bazate, pe operatii de extractie, absorbtie sau precipitare.
In procedeele bazate pe operatii de extractie se folosesc solventi or-
ganici, dintre care mentionam: alcoolul metilic, izopropilic, n-butilic, ami-
lie, izoocti1ic, acetatul de metil, etil sau amll, acetona, metil-etil-cetona,
metil-butilcetona etc. Antibioticul este izolat fie prin concentr area solu-
tiei la presiune scazuta si aducerea la un anumit pH, fie prin agitare cu
apa usor acidulata, cind trece in faza apoasa, din care prccipita la punctul
izoelectric.
In procedeele bazate pe adsorbtie se Iolosesc ca adsorbanti oxidul de
aluminiu, silicatul de aluminiu, celuloza, carbuncle, schimbatorii de ioni
ete. Eluarea se face cu alcool acidulat sau cu acizi minerali diluati. In
primul caz pentru obtinerea antibioticului se concentreaza solutia a'lcoo-
lica la presiune scazuta ~i se aduce la punctul Izoelectric, iar in al doilea
caz este aplicata liofilizarea.
Precipitarea din mediile de cultura se poate face sub Iorrna de com-
plecsi Insolubill (cu ionii de calciu sau magneziu), care dupa dizolvare
intr-o cantitate minima de solutie acida si apoi ajustare la punctul izoe-
lectr ic, pune in libertate antibioticul sub f orrna amfotera.
Purificarea se face prin repetate transforrnari a produsului amf'oter
in clorhidrat si invers. Pentru obtinerea clorhidr atului, produsul amfc-
ter se dizolva intr-unul dintre solventii organici mentionati sl solutiei i se
adauga o cantitate calculata de acid clorhidric. Dupa concentrarea solu-
tiei la presiune scazuta cristalizeaza sarea respectiva. Pentru operatia
inversa, se dizolva clorhidratul 'in apa sl se ajusteaza la punctul izoe-
Iectric.
-~t.udiile pentru stabilirea structurii chimice a acestor antibiotice av
fost efectuate de R. B. Woodward (1953), care a lucrat asupra oxitetra-
ciclinei. Ea a fost stabilita, atit pe baza comportarl lor chimice, cit si
printr-un studiu chimlc asupra produsilor rezultati prin hidroliza acida.
hidroliza alcalina, reactii de oxidare si de reducere ~i a fost confirrnata
ulterior prin studiul spectrelor de absorbtie in infrarosu si 'in ultraviolet,
spectre de rezonanta magnetica nucleara, studiul cu raze X etc. Structura
clortetraeiclinel a fost stabilita un an mai tirziu, cercetarile decurgind in
mod asernanator.
Formulele de structura ale tetraciclinelor naturale sint foarte apro-
piate intre ele, fapt oarecum explicat prin aceea ca sint produse de specii
136
nu prea mult diferite de Streptomyces, cultivate pe medii de cultura care
au un continut asemanator in materii nutritive. Ele se incadreaza in for-
mula generala de mai [os, in care cele patru cicluri slnt notate cu ma-
juscule A, B, C, D, liniile punctate reprezinta grupele orientate in spatele
planului si carbonii asimetrici in numar de sase (4, 4a, 5, 5a, 6 si 12a), sint
insernnati cu asteriscuri (*).
Pe nucleul de baza 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidrotetracenic sint
prezenti urmatorii substituenti: doua grupe cetonice (C1 si C11), o grupa
carboxamidica (C2), doua grupe enolice (C3 ~i C12), o grupa dimetilaminica
orientata in spatele planului (€4), un radical metil (C6) orientat de ase-
menea in spatele planului, a grupa fenolica (C10) si doua grupe alcoolice
(CG si c12a), dintre care a doua este orientata in spatele planului. La cele
trei tctracicline naturale, sint diferrtl substituentii de C5 ~i C7:
OH
l~(l.
~f
C-N
i I!
OH 0 0
R R' p.t.
Clortetraciclina H Cl 168-169°
Oxitetraciclina OH H 184-185°
Tetraciclina H H 170-175°
~AA
I Ii I I I Tetracen
WV"'-f"
Tetraciclinele slnt substante cristaline, galbene, sensibile la lumina,
inodore ~i cu gust amar. In stare cristalina, in flacoane brune, sub 25°, pot
fi pastrate fara alterare 4-5 ani. Sint foarte putin solubile in apa (0,04-
0,06 go;0), mai solubile in alcool rnetilic ~i etilic. acetona, acetat de etil,
insolubile in eter, benzen, toluen, ciclohexan, eter de petrol. Dintre com-
137
portarile chimice comune celor trei tetracicline vor fi mentionate numai
acelea care au importanta din punct de vedere practic.
Din formula lor generala rezulta ca au caracter amfoter. Sarurile
obtinute cu alcalii (la Iunctia Ienolica si la functiile enolice) sint insta-
bile; in solutie apoasa ele hldrolizeaza puternic alcalin, mediu in care se
descornpun, de aceea nu sint utilizate in terapeutica. Sarurile obtinute
cu acizii (la functia dirnetilaminica) sint mult mai stabile: in solutie apoa-
sa ele hidrolizeaza acid imprimind solutiei un pH cuprins intre 1,5 si 3,
de aceea nu pot fi administrate pe cale injectabila.
In mediu slab acid, tetraciclinele se epimerIzeaza foarte usor in
epitetracicline (inversarea conflguratiei la C4), cu pierderea activitatii an-
tibiotice.
Epitetracicli n e
C- NH
II z
0
138
Sub actiunea deshidratanta a acidului sulfuric concentrat, tetracicli-
nele conduc la formarea unor derivati tetracenici colorati in mod diferit.
Are Ioc eliminarea tuturor grupelor alcoolice ~i printr-o serie de tauto-
merizarl, transforrnarea concomitenta a grupelor cetonice in grupe fe-
nolice, cu aromatizarea celor patru cicluri, Reactia serveste pentru dife-
rentierea celor trei tetracicline intre ele, deoarece in aceste conditii oxi-
tetraciclina se coloreaza in rosu (cu formarea terarubeinei), tetraciclina
in violet, Iar clortetraciclina in albastru-violet, care trece apoi in verde
si dupa aceea in vcrde-rnasllnlu.
CH3 N(CH8)2
I I
~~-OH
I II I I I
vv~-C-NH2
I I I I II
OH OH OH OH 0
Terarubeina
R' R NCCH3)2
OH
c- NH 2
II
0
OH 0
'
lzotetracictin e
Prin hidroliza prelungita are loc in continuare ruperea Iegaturli C12-
C12a, cu formarea acizilor tatraciclinici:
R ~ (CH3)2
OH
C-NH 2
II
OH 0 0
139
acid salicilic (din tetraciclina si oxitetraciclina) si acid 5-clorsalicilic (din
clortetraciclina).
Cl
l
A Acid 5 - clorsalicilic
I LcooH
"~/
I
OH
R' HO Cl:L3
I V i
J""/"'v/""',/~---oT~I
I I I. I II ~
"\('"l(/'""('""'(-1,- NH2
OH 0 OH 0 O
Desdimetilaminotctracicline Desoxidesdimetilaminotetracicline
140
Datorita hidroxilului fenollc, in prezenta clorurli Ierice, tetracicli-
nelo dau coloratii brune sau rosii brune; de asemenea dau reactii de cu-
plare cu acidul sulfanilic diazotat, in mediu alcalin formind precipitate
portocalil.
Formeaza precipitate cu unii reactivi generali ai alcaloizilor, de
exemplu: cu acidul picric sau cu reactivul Mayer Iormeaza precipitate
galbene, cu reactivul Bouchardat precipitate brune etc.
Pentru determinarea Ior cantitativa se cunosc metode acidobazice In
rnediu neapos, complexonometrice, spectrofotomemetrice etc., dar nu sint
prea exacte deoarece epltetraciclinele, lipsite de activitate antibiotica, se
cornporta identic in aceste metode. Dozarea microbiologica este cea mai
Indicata. F.R.IX mentioneaza ca germene test Bacillus subtilis.
Au un spectru de actiune foarte Iarg, fiind active asupra virusurilor
rnari, rickettsiilor, germenilor grampozitivi si gramnegativi (cu exceptia
unor specii de proteus si a bacilului piocianic), asupra spirochetelor si a
unor protozoare ca Entamoeba histolitica. Nu sint active asupra virusu-
r ilo r mici, asupra micobacteriilor ~i nici asupra fungilor. In general ele
actioneaza bacteriostatic, dar la concentratii mai marl actioncaza chiar
bactericid. Rezistenta germenilor se produce treptat si este irrtirziata, dar
este incrucisata intre cele trei tetracicline sau cu alte antibiotice. De
exemplu, stafilococul rezistent la penicilina este rezistent si la tetraci-
clina.
Desi tetraciclinele au un spectru larg de activitate si mai prezinta
si alto avantaje, ca instalarea Ienta a rezistentei germenilor patogeni si
incidenta redusa a fenornenelor alergice, totusi indicatiile Ior terapeutice
sint relativ restrinse, deoarece fata de unii dintre germenii rnentionati
slnt mai putin active decit alte antibiotice. De exemplu penicilinele de
semisinteza sint mai active fata de stafilococii rezistenti si rnacrolidele
fata de germenii grampozitivi etc. Ele nu pot fi administrate concomi-
tent cu penicilinele deoarece impiedica ajungerea bacteriilor la faza de
diviziune logaritmica la care actioneaza acestea. Pentru a evita esecurile
nu se instituie un tratament cu tetracicline decit dupa efectuarea prea-
labila a antibiogramei.
Slnt indicate in pneumopatii, dizenterii bacilare 9i amibiene, ricket-
tsioze, bruceloza, tularemie, infectii urinare, infectii hepatc-biliare, in-
fecti! cu virusuri marl (limfogranulomatoza, psitacoza, trahom). In mod
obisnuit sint administrate oral, sub Iorrna de drajeuri sau in capsule opcr-
culate si local sub Iorma de unguente in afectiuni dermatologice si oftal-
mologice. La administrare orala tetraciclina are o absorbtie mai buna
decit clortetraciclina si oxitetraciclina, realizind concentratii sanguine mai
ridicate. Nu se pot administra concomitent medicamcnte antiacide pe
baza de aluminiu, calciu sau magneziu si de asemenea lapte.
Tratamentul cu tetracicline nu trebuie sa depaseasca 5-7 zile. La
doze mari si dupa tratamente indelungate pot aparea ca reactii adverse,
tulburari digestive prin disbacterie ~i carenta in vitamine, de aceea in
timpul administraril se asociaza cu complex vltaminic B. Pot aparea si
fenomene de enterocolita stafilococica cu germeni rezistenti, precum si
alterari micotice ale mucoaselor (stomatite, glosite, vaginite), prin in-
vazie cu Candida albicans. Pentru a evita candidioza se pot asocia cu
nistatin (antibiotic antifungic).
141
Nu se admlnistreaza gravidelor 9i copiilor sub trei ani, deoarece pot
influenta defavorabil dezvoltarea osoasa prin fixarea calciului,
'I'etraciclina este prevazuta in F.R. IX, care mentioneaza ca produsul
trebuie sa prezinte o activitate microbiologica de eel putin 975 U.I/mg,
raportat la substanta uscata: [a]n =-250 pina la -270°. Se adminis-
treaza de obicei 1 g pe zi {doza maxima fiind de 4 g pe zi), repartizat in
prize egale la intervale de 6 ore. Se conditioneaza in drajeuri a 0,125 g
~i a 0,250 g, precum 9i in capsule operculate a 0,250 g. Valabilitatea pro-
dusului este de 3 ani.
Tetraciclina complex Iolosita in terapeutica sub forma de pulbere
este o asociere de tetraciclina baza cu vitamine din complexul B, adau-
gate in scopul prevenirii tulburarilor digestive si a eventualelor carente
vitaminice.
Clorhidratul de tetraciclinii este o pulbere galbena, cristalina, fara
miros si ·CU gust amar, sensibila la lumina si umiditate, p.t. = 214° (desc.);
[a]n =-239 pina la -258°. Este solubila in apa, putin solubila in alcool,
insclubila in eter 9i in cloroform. Solutia apoasa 10;0 are un pH= 2-2,8~
$
H3C OH HN(CH3)9
-, .. / l
,./~/~-OH Cl8
I 11 l l/oHll ,
'\/v~A/-C-NH2
I II I II II
OH 0 OH 0 O
142
tiune prelungita. Au fost numite ,,tetracicline retard". Terapeutic au o
activitate eel putin egala cu a celorlalte tetracicline, dar la doze mai mid
si administrate mai rar.
Mai utillzata este demeclociclina: pulbere crlstallna, galbena, fara
miros, cu gust amar, p.t. = 174-178° (desc.), putin solublla in apa, solu-
bila in alcool, usor solubila in acid clorhidric diluat si in solutii alcaline
(caracter amfoter).
Clorhidratul demeclociclinei este de asemenea o pulbere cristalina,
galbena, putin solubila in apa: pH-ul solutiei apoase 1% este 2,5.
Se administreaza oral, 600 mg pe zi, repartizate in doua doze egale,
la intervale de 12 ore. Se conditioneaza in capsule a 75 mg ~i a 150 mg.
Este bine suportata si de copii.
Sinieze in seria tetraciclinelor. La zece ani dupa ce structura chimica
a tetraciclinelor a fost clarificata, ea a fost confirmata prin sinteza totala.
Inca din 1959, J. H. Boothe ~i col. au izbutit sa sintetizeze un compus cu
o structura foarte apropiata de a tetraciclinelor, dar care nu are deeit 50;0
din activitatea acestora:
~~/""'/~-OH
I II l I/ORJI
'\/~/""'/-C-NH 2
I II I II II
OH 0 OH 0 O
6-Demetil-6-desoxitetraciclina
143
acest precursor, pe cale biologics, cu ajutorul culturilor de S. aureoia-
ciens, in G-demetii- 7-clortetraciclina. In mod similar. clortetraciclina a
fost obtinuta printr-o transformare biologtca a aceluiasi precursor metilat
la C6• Folosind alte suse de S. aureojaciene si in prezenta inhibitorilor de
clorurare, au fost obtinute ulterior 6-demetiltetraciclina si tetraciclina.
0
!I
/}",/~ ldC1:1, NaCl
: I 0 -----------+
'~/""-/ 200°
I i
0 0
+HI
Cl OH N (CH3)a
I I f OH
s.aureofaciens /~~'~/'~/
I I I 1,,,oHI!
'\/~/'\/~~
I II I II C-NH2
OH 0 OH 0 II
0
6- Demetil- 7 - clortetraciclina
144
Grupa A
Cl
I
~ _+o_<:J_/_N_o_·
~
0 OH
Oxitetraciclina
(form. partiala)
CH 2 ' H
\ 'C-NH2
II
0 0 OH 0 0
Metaciclina (clorhidrat)
146
formaldehidei, se obtine minociclina baza, care apoi este transforrnata in
clorhidrat:
r·~ ( c r-1
I
+H2
Oiazotare
---
Prezlnta un mare interes terapeutic fiind foarte activa asupra stafi-
lococilor rezlstenti la alte tetracicline. Este o tetraciclina retard (peste
900/o din cantitatea absorbita la administrare orala se Ieaga de proteinele
serice). Se adminlstreaza 200 mg in prima zi de tratament eyi 100 mg
in zilele urmatoare (doze de intretlnere). Tratamentul nu comports res-
trictii in alimentatie.
Grupa B
147
bile. Se obtine printr-o reactie de tip Mannich, prin condensarea tetraci-
clinei cu formaldehida si pirolidina in solutie alcoolica:
H3C OH N(CH3)2
',,/ i
f
,.('""- /;
'
<, .>.,/ /'-"" /OH
<:.
I I I J/oull
"~,, r>. .r=: //'' r>. -
l 1r ( ~, 'C-NH-CH2-N(_i
OH 0 OH O II0
148
T.C.M., bis-(f>-cloretil)-amino-metiltetraciclinii; baza Mannich din se-
ria tetraciclinelor de semisinteza in structura careia se deosebeste o grupa
azotiperitica. Are actiune citostatiea.
H3C OH ~(CH3h,
~/ '
J~~~/~/OH
I I I 1/0u11
~/~
~ /
/'~
"\/
->,
<,
r>"'c- NH- CH2 -- N/""/
Cl
I II I II I ~ ~ -""/o
OH 0 OH 0
0
149
tiune asupra stafilococilor rezistenti la alte tetracicline !?i o actiune pre-
lungita (minociclina).
Grefarea unor substituenti in alte pozitii pe ciclul aromatic (D) con-
duce la pierderea activitatii, o exceptie fiind insa amiciclina, care are ac-
tiuns comparabila cu a celorlalte tetracicline.
Substituirea grupei dimetilaminice de la carbonul 4 cu alte grupe sau
elimlnarea ei (desdimetilamino-tetracicline) deterrnina pierderea activitatii
in vivo derivatii raminjnd totusi activi in vitro. Cuaternizarea acestei
grupe nu are repercusiuni asupra actiunii.
Configuratia atomilor de carbon 4, 5 ~i 6 este esentiala, epimerizarea
la aceste nivele conducind la prcdusi mult mai putin activi sau total inac-
tivi.
Inlocuirea grupei carboxamidice cu grupe -C == N sau -CO-CH3
conduce la o scadere considerabila a actiunii antibacteriene, in timp ce
substituirea hidrogenilor grupei carboxamidice conduce la compusi foarte
activi, unii avind calitati deosebite (solubilitate sau specificitate in ac-
tiune). Toti derlvatii mentionati in grupa B a tetraciclinelor de semisin-
teza sint antibiotice foarte active, dintre acestea rolitetraciclina fiind cea
mai mult folosita in terapie.
Orice modificare a substituentilor de la ceilalti atomi de carbon, care,
stnt implicati in capacitatea tetraciclinelor de chelatare a metalelor, duce
la pierderea totala a activitatii antibacteriene, deoarece tocmai pe aceasta
capacitate de chelatare (in special a calciului si magneziului) se bazeaza
in buna parte actiunea acestor antibiotice.
Structura minima la care apare activitatea antibiotica ,,in vitro" co-
respunde 6-desoxi-6-demetil-4-desdimetil-aminotetraciclinei, in timp ce,
eel mai simplu derivat tetraeiclinic cu actiune antibiotica ,,in vivo" este
6-demetil-6-desoxi tetraciclina (sanciclina).
R
l OH R = H = 6-Desoxi-6-demetil-
~/V""-/'V 4-desdimetilamino-
I II I l/ Hll
0
tetrsciclina
~/~/'V""-
1 II I II C-NH2 R = - N(CH3)g = Sanciclina
OH 0 OH 0 II
0
I.3.13. Cloramfenicol
Cloramfenicolul D(-)treo-l-p-nitrofenil-2-didornoetiamido-1,3-propan-
diol a Iost izolat pentru prima dlaita din mediile de cultura
ale actinomicetei Streptomyces venezuelae (P. R. Burkholder, 1947), apoi
din culturile de S. lauetuiulae (H. E. Carter, 1948), S. phaechromogenes
var. chloromqceticus, S. omiyamensis etc.; se obtine astazi la scara in-
dustriala prin sinteza. Este mlcrocristalin, slab galbui, cu gust amar, p.t. ==-
149-1530, solubil 1/400 in apa, U!?Or solubil in alcool, acetona, acetat de
etil, putin solubil in cloroform si in eter, insolubil in acizi. Solutia apoasa
150
are reactie slab acida sau neutra [a]n - + 18,6 pina la -:t-21,5°(in alcool
absolut), -25,5° (in acetat de etil).
Pentru obtinerea prin blosinteza, culturile actinomicetei se fac in pro-
funzime pe diverse medii, in fermentatoare de capacitate mljloeie, preva-
zute cu agitatoare Speciale. Incubatia dureaza 3-6 zile, intre 23 ~i 27°.
Extractia se face cu eter etilic sau cu acetat de etil; dupa alta metoda,
antibioticul este mai intii adsorbit pe carbune activ !=Ji dupa aceea eluat
cu solventi organlci, Purificarea se face de obicei prin cromatografie pe
coloana de oxid de aluminiu. Solutia obtinuta prin eluare este evaporata
pina la sicitate ~i compusul rezultat este recristalizat din cloroform sau
dintr-un amestec de eter de petrol-eter etilic.
Structura chimica a aeestui antibiotic a fost stabllita prin reactii de
degradare ptna la compusi cunosouti ~i verificata prin sinteza (Q. R.
Bartz, 1948, M. C. Rebstock, 1949).
N01
I
~
I II
'V
•1
HO-CH 0
.I II Cloramfenicol
HC-NH-C-CHC11
I
CH10H
151
Prin acllarea acestei baze cu dicloracetat de metil (alti agenti deter-
mina inversiunea optica) a putut fi obtinut din nou antibioticul, grupa
dicloracetil blocind, cu cea mai mare probabilitate, functia aminica.
N02
I
#"'-...
I I
vI
CH-OH
I
CH-NH2
I
CH20H
1-p-Nitrofenil-2-ami-
no-1,3-propandiol
Pe de alta parte, reducerea cloramfenicolului, in conditii energice
conduce la p-aminofenilpropan, ceea ce demonstreaza ca cei trei atomi
de carbon Iorrneaza un lant normal.
H2N -<:>-CH2CH2CH3 1- (p-Aminofenil) -propan
CTI2CffI
L( +) D(--)
~~~~~~-,/--~~~~~~~~---
Fonua eritro
:N02
I I
»<
I
:
11
II
#"'-.
I l
vI vI
HC-OH HO-CH
I I
Cl2CH-CO-HN --CH HC-NH-CO-CHC12,
I I
CH20H CH20H
L(+) D{-)
Fortna treo
152
Toti acesti izomeri au Iost obtinuti prin sinteza.
!n ceea ce priveste activitatea antibiotica, s-a observat ca D(-)treo-
cloramfenicolul este foarte activ, dar nicl L( + )eritrocloramfenkolul nu
este complet lipsit de actiune antibacteriana: acesti doi izomeri au ace-
easi configuratie la C' (atomul de carbon care are ca substituenti radi-
calul ari lic si grupa alcoolica secundara), Dimpotrrva, izomerul L( + )treo.
precum si D(-)eritro, care in mod practic sint lipsiti de orice actiune
antibiotica, au configuratie inversa la C1.
D(-)treo-cloramfenicolul este de aproximativ 50·---100 de ori mai ac-
tiv decit izornerul L( + )eritro, ceea ·ce dernonstr eaza ca de asemenea con-
celui de doilea centru de asimetr ie are un important rol in
determinaroa activitatii antibiotice. D(-)treocloramfenicolul este singu-
rul dintre cei patru izomeri optici care corespunde produsului natural si
este Iolosit ca medicament.
Pentru sinteza cloramfenieolului au fost descrise numeroase metode,
majoritatea brevetate, principala dificultate fiind separarea izomerilor
optici. Vor fi prezentate numai acelea, care prezinta interes din punct de
vedere al productiei industriale.
In metoda elaboral.a de M. L. Long si H. D. Troutman (1949) careia
i s-au adus unele modificar i, se porneste de la p-nitroacetofenona (I).
Prin bromurarea acestui campus In catena laterala (tratare cu brorn in
acid acetic glacial) se obtine to-brom-p-nitroacetofenona (bromura de
p-nitr ofenacil) (II). Acest derivat bromurat, in prezenta hexametilente-
traminei forrneaza o sare cuaternara de amoniu (III), care supusa la h i-
droliza in mediu acid conduce la co-amino-p-nitroacetofenona (IV) (reac-
tia Delepine). Dupa acetilarea grupei aminice (prin incalzlrc cu anhi-
drida acetica in exces, in prezenta acetatului de sodiu anhidru), compu-
sul (V) este supus la hidroximetilare, cu Iorrnaldehida in pr ezenta hidro-
gencarbonatului de sodiu sau a acetatului de sodiu, obtlnindu-se c-aceta-
mido-[3-hidroxi-p-nitropropiofenona (VI), compus care contine un atom de
carbon asimetric. Prin transformarea grupei carbonilice in grupa hidro-
xilica (reducere seleotiva cu izopropoxid de aluminiu in alcool izopro-
pilio anhidru, dupa metoda Meerwein--Ponndorf-Verley) se ajunge la
1-p-nitrofenil-2-acetamido-1,3-propandiol (VII), care contine un al doilea
atom de carbon asimetric (amestec de forme racemice treo si eritro, in
care forma treo predomina). Separarea racemicilor se face user prin re-
cristalizari fractionate din acetat de etil sau din cloroform, folosind di-
Ierenta de solubilitate in acesti solventi.
Dupa separare, racernicul treo (VII) este dezacetilat (prin Iierberc
in acid clorhidric 50/0) sl produsul rezultat este dedublat in cei doi enan-
tiomeri, cu ajutorul acidului ( +) tartric sau al acidului ( +) camfosulfo-
nic. Se obtine astfel D(-)treo-1-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiolul
(VIII), care prin incalzire cu dicloracetat de metil conduce la D(-)treo-
clor amfenicol (IX).
153
N02 N01
Q
I I
A + Br1
~ #""- + (CH2)8N,
I II I II
vI vI Del epine
C=O C=O
-~
I I II I
CH3 CH1Br III C=O r<N~
I ~ ('N"\ Br9
CH2- N~N
N03 N01 N01
I I I
A + (CH3C0h0 A + CH2=0 A + Al(O-C3H7)s
I II I II I II ~
vI ~/ (NaHC03)
~
I
I
C=O C=O C=O 0
IV I v I VI I II
CH1NH1 CH2NH-C-CH3 *CH-NH-C-CH3
II I
0 CH10H
N01 N01 N01
I I I
A +H20 A +Cl2CH-COOCH3 A
111 --~ 111 I II
v ~~ v ~
I• I I
HO-CH 0 HO-CH HO-CH 0
VII I. II VIII I IX I II
HC-NH-C-CH3 HC-NH1 HC-NH-C-CHCls
I I I
CH20H CH20I-I CH20I-I
In aceasta schema de sinteza, metoda Meerwein-Ponndorf-Verley
prin care grupa cetonica este redusa in grupa hidroxilica (trecerea VI
in VII) nu da rezultate prea bune la nivel industrial, de aceea a fost in-
locuita prin metoda care Ioloseste ca agent reducator borohidrura de
sodiu (NaBH4), in mediu de alcool metilic apos, la temperatura camerei.
Desi nu se obtine decit 400;0 racemic treo, aceasta metoda este totusi
avantajoasa, deoarece racemicul eritro, rezultat in cantitati importante,
poate fi transformat in treo prin tratare cu clorura de tionil si nu con-
stituie un deseu de fabricatie.
p-Nitroacetofenona, materia prima necesara in aceasta sinteza, care
nu poate fi obtinuta prin nitrarea directa a acetofenonei (orientare in
pozitia meta) se poate obtine prin condensarea cloruri! de p-nitroben-
zoil cu etoximagneziu-malonatul de dietil in prezenta magneziului, ur-
rnata de hidroliza si decarboxilarea intermediarului rezultat, dar proce-
deul este laborios si neeconomic:
N01 N02 N02
I COOC1H6 I I
A I A + H20 »>.
I II + CH-Mg-OC2H5 ___,.., II ----~ I II
~/ 1 ~/cooc2H11 -2co•. -noc1H11 ~
I COOC2H6 I I I
C-Cl C-CH C-CH3
II II I !I
0 0 COOC1H6 0
154
Mai avantajos se poate ajunge la p-nitrcacetofenona pornind de la
etilbenzen (rezultat prin condensarea benzenului cu etena, in prezenta
unor catalizatori de tip Friedel-Crafts). La nitrarea acestui compus re-
zulta un amestec de mononitroderivati (450/0 izomer orto, 5-60;0 meta si
45-500;0 para), care pot fi separati prin distilare fractionata. Oxidarea
p-nitroetilbenzenului cu aer la 135-140°, in prezenta catalizatorilor
{€r203• Mn02 sau V205), conduce cu randamente bune la p-nitroacetofe-
nona:
N01 N02
I I
A +HN03 A Oxid A II
I II I II ------~I
vI vl vI
CH2 CH2 rc=O
I I !'9" I
CH3 CHa N01 N02 CH3
I HN01
+ -~111 A ~111
,,f\ ---
+jH10
v ~v
I I
HC-N=O C=N-OH
I l
. CH3 CH3
Transformarea p-nitroetilbenzenului in p-nitroacetofenona 'se poate
face si prin intermediul oximei corespunzatoare.
Se mai poate obtine in mod avantajos p-nitroacetofenona printr-o
schema de reactii care pornesc de la cumen:
N02
I
A
Ill ~
vI
H3C-C-O-O-H
I
CH3
N02 N01
I I
~
A
111 ~Ill
#""-
~/ -H:aO ~/
I I I
H3C-C-OH H3C-C
-1 I
CH3
II
CH2
J.
N01
oxidare
I I
-------~I #""-II
-CH1pH ~/
I
C=O
I
CH3
155
Dicloracetatul de metil, necesar in sinteza cloramfenicolului, poate fi
obtinut prin diverse metode: una dintre cele mai practice este dehaloge-
narea catalitica a tricloracetatului de metil (hidrogenarc la 70° in pre-
zenta paladiului):
+ H (Pd)
2 CHCl2
---~1
- HCl COOCH3
+Na2C03
--~
-HCl
CHC12
-----)-
~-
I o
c,,f --~!
+CHaOH CHCl2
"-c:::::N
- HC =N COOCH3
+I
CH2NH2
COOCH3
~Ill ,,f"v --~
+ NaBH,
I
HO-CH
I
HC-NH2
I
COOCH3
N02 N02
I n
A + CHCl2COOC:H3
--------~
#""-
I I
I I!
vI vI
HO-CH HO-CH 0
I I ll
HC-NH2 HC-NH-C-CHC12
i I
CH20H CH20H
156
Ulterior, acestei metode i s-au facut unele modificarl (Ehrhart, 1957),
care desi comports faze in plus, prezinta avantaje din punct de vedere
+
al randamentelor. Esterul metilic al ( )treo-1}-(p-nitrofenil)-serinei se
acileaza la grupa arnina cu ajutorul clorurii de dicloracetil, iar compusul
rezultat se transforms in hidrazida (tratare cu hidrat de hidrazina) si
apoi in azida corespunzatoare (tratare cu acid azotos). Prin reducerea
acestei azide cu borohidrura de sodiu (NaBH4) sau cu hidrura de litiu si
aluminiu (LiAlH4) se obtine (±) treo-cloramfenicolul, care de asemenea,
se dedubleaza in cei doi enantiomeri, pentru a se obtine D(-)treo-clor-
amfenicolul:
N02 K02
I I
A CHC12 A +H2N-NHz
I 11 +I ~ 111 --~
~/ C-Cl -HCl
v
I II
HO-CH 0 110-CH 0
I I II
HC-NH2 HC-NH-C-CHC12
I I
COOCH3 COOCH3
157
.azoie colorat in rosu. Reactia este Iolosita ~i pentru determinarea canti-
tativa prin metoda ~olorimetridi:
A
N01
I
A
NH2
l f=+'e
/~
+ II I +
II,._.,._.I ' ~
H
---~ HO-N=O
!LJ
N----- }'-T
I I
Nao-#~ A Nao-#V~
I II I II I I II I
+ -~/"'-.f ""--:7 vv
------7
I
HO-CH 0
I II
HC-NH-C-CHC12
CH20H
OH
I
.e-. +NaOH
I II -~
v
~H-<:>-OH
COOH
HOO()!-{
CH=()
I
COOH
+ 2.. I -----
~ - 2. H2.0 v~
HO~·
. ·.0
'.?'· ~.
I
COOH
~,.OH
158
Unii autori (M. Pesez, 1951) dau o alta interpretare acestor reactii,
considerind formarea ca intermediar a Iactonei acidului 2,2' ,4,4'-tetra-
hidroxidifenilacetic, care in mediu alcalin trece tntr-o forma ehinoidica:
OH OH
I
I
A A
I II I I!
/V A/
HO HO I /,-~
CH=O
~ 1H-~=/-OH ~
I +<:>-OH O=C--0
COOH I
OH
ON a
I
#"-.
I II
A/
+ 1/2 0
-~
+NaOH
2
NaO I
C=
I
<=>
,= =0
O=C-0
NH2
6
~
+ 2 Br2
-2HBr
159
fenlcolului, poate fi Iolosi ta pentru determinarea cantitativa colorime-
trica. Componente de cuplare pot fi f}-naftolul, asa cum a fost mentionat
sau N-(1-naftil)-etilendiamina;
- metoda argentometrica: se determina clorul total din molecule
prin metoda Volhard, dupa mineralizarea cloramfenicolului prin calci-
nare in prezenta carbonatului si hidroxidului de sodiu;
- metoda spectrof'otometrica: spectrul in U.V. al cloramfenicolului
prezinta o maxima la 278 nm si o minima la 237 nm E~~'S = 298.
Determinarea activitatii antibiotice se face microbiologic, prin me-
toda difuzimetrica, Iolosind ca germen test Bacillus subiilis, in raport cu
substanta etalon. Se mai pot folosi ca germeni test E. coli, Staph. aureus,
Salmonella tiphi etc. Trebuie sa aiba o activitate de eel putin 900 U.I./mg.
Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg: este foarte activ
asupra germenilor gramnegativi (Salmonella, Shiqella, Brucella, E. coli,
Haemoph. injiuerizae, H. pertussis, Klebsiella, Neisseria meningitidis,
N. gonorrhoeae etc.). rickettsiilor si virusurilor mari. Este de asemenea activ
asupra unor germeni grarnpozitivi Staph. aureus, Strept., Clostridium,
Corimebact: diphteriae, Bacillus anthracis etc.) spirochetelor si actino-
micetelor. Nu este activ asupra bacililor anaerobi, bacililor acldorezis-
tenti, virusurilor mici, protozoarelor si ciupercilor. Constituie terapia de
electie in febra tifoida si febrele paratifoide. Pe baza spectrului de acti-
vitate este indicat in toate infectiile cu germenii patogeni mentionati.
Rezistenta care apare la unele bacterii, in special fata de germenii gram-
negativi, in infectiile urinare, dupa tratamente repetate, se dezvolta in-
cet si poate avea loc printr-o enzirna specifica, cloramfenicolacetiltrans-
feraza. Produsele de inactivare sint derivatul monoacetilat la grupa alco-
olica secundara si derivatul diacetilat la ambele grupe alcoolice.
In mod obisnuit se administreaza pe cale orala, cite 500 mg la inter-
vale de 6 ore, doza zilnica uzuala fiind de 2 g pe zi. La copii dozele sint
reduse dupa virsta, in general adminlstrindu-se cite 50 mg/kg corp pe
zi, divizat in 4-6 prize la intervale de 4-6 ore. La administrare orala,
realizindu-se concentratii mari in intestin, are loc suprimarea florei nor-
male si hipovitaminoza B, ceea ce deterrnlna tulburari digestive, de aceea
pentru reinsamintarea tubului digestiv se recomanda vitamine din com-
plexul B si consumul de iaurt. In caz de Intoleranta gastrica, se poate
administra sub Iorma de supozitoare a 250 mg, in doze cu 250;0 mai mari
decit cele administrate pe cale orala. Durata tratamentului nu poate de-
pa~i 7-10 zile decit in cazuri exceptionale ~i sub atenta supraveghere
medicala. Tratamentele repetate sau prelungite pot produce discrazii
sanguine, enterite, tulburari dispeptice !?i reactii neurotoxice.
Eliminarea antibioticului se face la 5-6 ore dupa administrare, in
cea mai mare parte pe cale renala, fie ca atare, fie sub o forma inactiva,
conjugat cu acidul glucuronic. Aceasta conjugare are loc -Ia nivelul fica-
tului, sub actiunea unor enzime, absente la nou-nascuti, carora cloram-
fenicolul le produce tulburari grave, ireversibile (sindromul cenusiu sau
sindrom gray), care pot sa duca la sfirsit letal prin colaps circulator; de
aceea la sugari si la mamele care alapteaza este interzisa administrarea
sa.
160
Din cauza toxicitatii este contraindicat pentru tratamentul infectiilor-
banale, care pot fi combatute cu alte medicamente, precum si in profi-
Iaxia Infectiilor microbiene.
*
Gustul amar, solubilitatea redusa si in special toxicitatea sint cauze
care Iimiteaza folosirea cloramfenicolului, dar spectrul sau larg si activi-
tatea antibiotica puternica au stimulat studii aprofundate. Structura chi
mica relativ simpla si susceptibila de multe modificari a oferit posibili-
tatea obtinerli unui numar considerabil de derivati si compusi inruditi
~i totodata stabilirea unor relatii intre structura chimica si actiunea an-
tibacteriana.
- Irilocuirea grupei nitro cu alte grupe ca de exernplu: -OH, -OR,
-NH2, -NH-R, -N(R)2, -COOH, -COOR, -E:!ONH2, -C==:N, -SR,
alchilice, aromatice, heterociclice sau cu halogeni, conduce la compusi
inactivi sau mult mai putin activi decit cloramfenicolul. Au fost obtinuti
totusi compusl chiar mai activi decit cloramfenicolul, dar mai toxici, cum
sint Cetofenidolul, rezultat prin mlocuirea grupei nitro cu grupa acetil,
Teuenelul ~i Tiamfenicolul, in structura carora in locul grupei nitro au
fost grefate grupele sulfamoil si respectiv metilsulfonil:
CH3
I
C=O S01NH1 S02CH3
I I I
#""
v
I I!
A
l
vI
II
A
I
vI
II
I
HO-CH 0 HO-CH 0 HO-CH 0
I II I II I II
HC-NH-C-CHC11 HC-NH-C-CHC11 H C- NH -C-CHC11
I I I
CH10H CH10H CH10H
Cetofenicol (D.C.I.) Tevenel Tiamfenicol (D.C.I.)
162
bil in apa (1%0 la 28°)~ usor solubil in acetona ~i in cloroform, putin so:-
lubil in alcool. Se obtine prin tratarea antibioticului de baza cu clorura
de palrnitoil.
*
Hemisuccinatul de cloramfenicol, hemisuccinoilcloramfenicol ( sare
de sodiu), este o pulbere microcristalina, foarte higroscopica, alba sau
alb-galbuie, fara miros ~i cu gust amar, greu solubila in alcool, usor so-
lubila in apa formind solutii cu pH =;= 6-7. Se obtine prin tratarea do-
ramfenicolului cu anhidrida succinica in mediu de dioxan si in prezenta
piridinei, dupa care urmeaza transf'ormarea in sare de sodiu. Prin · aceasta
rnetoda este tnsa posibila ~i esterificarea hidroxilului alcoolic secundar,
cu Iorrnarea 1,3-disuccinatului respectiv, in cantitati apreciabile. Pentru
obtinerea in exclusivitate a monoesterului se recurge la un alt procedeu,
bazat pe esterificarea 2-diclormetil-4-hidroximetil-5-(p-nitrofenil)-oxazo-
Ilnei, rezultata la tratarea 3-benzoilcloramfenicolului cu clorura de tionil
163
~i suceeslva eliberare a hidroxilului alcoolic primar prin hidroliza alca-
lina, Hidroxilul secundar fiind blocat, la tratare cu anhidrida succinica
are loc usor formarea esterului. Prin deschiderea nucleului oxazolinlc se
obtine hemisuecinatul de cloramfenicol neimpurificat cu diester:
NOt N02
I I
A A
I I I II
~/
I
vI
HO-CH 0 HC-0
I 11 I f>c-cHClt
HC-NH-C-CHC12 HC-N
I I
CH10-C-C1H5 CH20-C-C8H6
u II
0 0
Benzoilcloramf enicol
N01
I
#"'-
I II
~/
!
HO-CH 0
I II
HC-NH-C-CHC11
I
CH10-C-CH1CH1COOH
I
0
Hemisuccinat de cloramfenicol
164
Tiamfenicolul +
(D.C.I.), D( )treo-1-(metilsulfonilfenil)-2-dicloraceta-
mido-1,3-propandiol: este produsul corespunzator cloramfenicclului, la
care grupa nitro a fost substltuita cu o grupa CH3S02-, enantiomerul
folosit fiind D( + )treo ~i nu D(-)treo. Poate fi sintetizat .pornlnd de la
tioanisol, obtinut la rindul sau prin metilarea tiofenolului. Printr-o reac-
tie Friedel-Crafts se ajunge la p-metilmercaptoacetofenona, la care ca-
tena laterala azotata se construieste printr-o metoda asemanatoare ace-
leia indieata pentru sinteza cloramfenicolului. In ultima faza, grupa tio-
eter este oxidata cu ajutorul aoidului peracetic, in grupa sulfonil:
A
I
v
S01CH3
I
U
+
--~
(CH1)11N~ QH3 A
I
vI
S02CH3
I
I!
J
HO-CH 0 HO-CH 0 Cle
I I\ I I
HC-NH-C-CHC12 HO-CH 0 HC-NH-C-CHC12
I I II N I
CH20-C-CH2Cl HC-NH-C-CHCl2 (( "! CHiO-C-CH1NH3
Ii Ee
0
I I l~"l 0
CH 0-C-CH-N......_....,N
2 II 2 <9
0
Glicinat de tiamfenicol
(clorhidrat)
ltl5
I.4. Anrimicorice
166
Se administreaza extern, in epidermofitli, trtcofltii, onicomicoze, can-
didomicoze, sub forma de pulberi, solutii, unguente sau sprayuri, in con-
centratil de 100/o. Se poate asocia cu acidul salicilic (care Iavorlzeaza pa-
trunderea substantei in straturile profunde ale epidermei) si cu predni-
solonul (antiinflamator, antipruriginos !?i antialergic) in Buclosamida P.
Nu se poate aplica .pe mucoase si trebuie evitata expunerea la soare sau
la razele ultraviolete a zonei pe care s-a aplicat medicamentul, deoarece
da reactii de fotosensibilizare cu aparitia derrnitelor eritematoedematoase
si buloase.
Clotrimazolul (D.C.I.), Canesten, 1-(a,a.-difenil-o-clorbenzil)-imidazol.
Produs microcristalin, incolor, fara gust si fara mires, insolubil In apa,
solubil in alcool:
--N
I I
"-N/
I
C1H~-C-C6H5
I
f\.._c1
I 11
'V
Studiat de M. Plernpel (1969). produsul este activ fata de Candida,
Tricophyton, Epidermophyton, !Y.ticrosporum, Aspergillus, precum si fata
de Trichomonas f?i unii gerrneni grampozltivl (stafilococul auriu). ''Este
indicat in candidoza vaginala, tricomoniaza, dermatoze superficiale. Se
administreaza sub forma de comprimate vaginale (contin 0,1 g substanta
activa), crerna si solutie pentru uz extern, lQ/o.
-167
xilica. Legatura intre nistatinolida ~i micozamina este ~r-glicozidica, la
carbonul 19 (C. N. Chong, R. W. Rickards, 1970 ~i E. Borowski, 1971).
,
Este stabila la un pH cuprins intre 2 si 9.
,
HO 0/\'0 ~rH~
OH~OH
Hicozamina
COOH
OH
N1s tatinolido
168
eterica (C13-C17). Legatura intre aglicon ~i micozamina este {i-glicozidica
si a fost stabilita la carbonul 19:
169
· 'Prin hidroliza cu acizi diluati, avind lee scindarea eterului enolic, se
obtine un compus cu proprietati acide, acidul griseofulvic, Alchilarea
acidului griseofulvic cu diazometan reface griseofulvina, alaturi de care
rezulta si mid can ti ta ti de izogriseofulvina:
Cl
Gr.1seoful v·1 na1 Acid qriseofulv.ic
I 0
l!>'\'.J--
(
0r: l!
OCH3
\ v r : 3
"Iz seofulvino
La incalzirea griseofulvinei in solutis met.anol ica de metoxid de so-
diu 2N rezulta 3-hidroxi-5-metoxitoluen (monometileterul orcinolului} si
concomitent acid 3-clor-4,6-dimetoxfsaliciUc. Reactia pune in evidenta
prezenta in molecula a inelului carbociclic C, precum sl a inelului aro-
matic A si precizeaza substituentii 9j pozitiile lor pe cele doua inele.
Acela9i derivat al acidului salicilic se · obtine 9i · daca se supuri·e aci-
dul griseofulvic la degradari succesive, cu · perhidrol in mediu alcalin,
permanganat de potasiu 9i periodat de sodiu, ceea ce confirms pozltiile
substituentilor pe ciclul aromatic A.
0
H3CO 11
I C-OH
A/
IAI\
/~
H3CO I OH
Cl
3-Hidroxi-5-metoxitoluen Acid 3-clor-4,6-dimetoxi-
salicillc
17.0
Prin reducerea griseofulvinei cu bcrohidrura de sodiu are loc hi-
drogenarea uneia dintre cele doua grupe carbonilice si anume aceea de
pe ciclul C; rezulta griseofulvolul.
La oxidarea antibioticului cu acid cromic se obtine, printre alti pro-
dusi si 3-metoxi-2,5-toluchinona. Reactiile confirma pozltiile substituen-
tilor pe ciclul e.
~OH 0=9=0
CH3 . CH3
Griseofulvol 3-Metoxi- 2,5-toluc.hinona
La incalzirea gliseofulvinei in solutie metanolica de amoniac rezul-
ta griseofulvamina:
CH3
Griseotu l vcnnnn
OCH3 N02 ..
\
l ;y-
~N-OH
>\D=N -NH-b-N02
l CH3 CH3
Oxima griseofutvinei 2 ,4-0.1nitrof eni lhidro zona qr is eoful v 1ne1
s'/-Dehidrogri se of utv in a
Aditia 7-clor-4,6-dimetoxicumaran-3-onei la propenil-2-metoxietinil-
cetona, in prezenta t-butoxidului de potasiu (dubla aditie Michael), a con-
dus de asemenea la griseofulvina racemica, prin a carei dedublare s-a
obtinut antibioticul, identic cu produsul natural:
n
...)
172
Iecular este format din sapte asemenea grupe, care unite intre ele for-
rneaza intermediar un acid poli-f-cetometilenic:
173
~i practicau, pen tru rnar-irea rezistentei organismului, gimnastica, bane
!?i masajul.
Tratamentul tuberculozei a fost intotdeauna dependent de mijloacele
de investigatle de care dispunea medicina in timpul respectiv pentru a
sesiza inceputul si evolutia ei, precum si de factorii care o favorizeaza
si in mod deosebit, a fost legat de progresele tehnice ale fizicii, chimiei
si biologiei. Inca in timpurile cele mai vechi, sub o forrna sau a1ta au
fost incercate cele mai diferite remedii, care reprezentau o terapie rudi-
mentara. Se foloseau preparate foarte variate care aveau la baza saruni
de calciu, fier, arsen, fosfor, sulf, mercur etc. in forme de administrare di-
ferite. Atit in evul mediu cit sl dupa aceea nu s-a adaugat nimic in acest
dorneniu, contlnuindu-se o medicatie empirlca cu diferite preparate. Abia
in secolul al XIX-lea, cele mai multe din formulele magice ale alchimiei
medievale, de a carer ineficacitate lumea s-a convins incetul cu incetul,
au fost abandonate.
Descoperirea agentului patogen, Mycobacterium tuberculosis (R.
Koch, 1882), bacterie acido-rezistenta Inrudita indeaproape cu bacilul le-
prei (G. H. Hansen, 1874) a Iacut posibila explicarea unor probleme ne-
Iamurlte pina atunci, .in ceea ce priveste 'infectia, · transmiterea, meca-
nismul de perslstenta latenta a infectiel, -reinfectille etc. Avind o eve-
lutie deosebita de aceea a Infectiilor bacteriene obisnuite, Iuind de cele
mai multe ori un caracter cronic, tuberculoza a fost considerata 0 boala
incurabila, Dificultatile intimpinate in tratamentul ei au fost explicate,
atit prin natura specifica a agentului patogen, ci't sl prin complexitatea
leziunilor la care da nastere. Au fost incercate diferite seruri si nume-
roase preparate cu saru;i de cupru, platina, aluminiu, bariu, .ceriu si in
special cu saruri de aur, care daca ',,in vitro" aveau o oarecare actlvitate
,,in vivo" se dovedeau, fie inactive, fie prea toxice. Fiind socotita o boala
grava, incurabila, larg raspindita, ea crea bolnavilor o mentalitate spe-
cifica si orice incercare Ei unui nou tratament era primlta cu mari speran-
te. Progrese deosebite au fast realizate in profilaxia tuberculozei, prin-
tr-o imunizare activa a organismului cu ajutorul vaccinului B:C.G. (A.
Calmette-C, Guerin), preparat dintr-o tulpina atenuata de bacil Koch.
De asemenea, au fost realizate progrese in diagnoza timpurie a maladiei
prln reactia biologica fata de tuberculina - cutireactia von Pirquet - cit
sl prin aplicarea metodelor radiologice care permit examinarea unui nu-
mar mare de persoane. '
Daca plna in 1943-1944 nu se putea vorbi ·de un tratament specific·
in tuberculoza, formele de tratament si medicatia Ioloslta mergind de
la empirism pina la experimentarea clinics sl de laborator, cele mai mari
progrese au fost Iacute in ultimul timp prin descoperlrea ~i folosirea me-
dicamentelor antituberculoase. Este de mare importanta diagnoza tim-
purie, care sa permita instituirea unui tratament rapid .~i eficient, in faza
incipienta a bolii. Medicamentele cu eficienta in chimioterapia infectlllor
provocate de bacteriile acido-rezistente cuprind un grup foarte variat
de agenti terapeutici, de la compusi organici relativ simpli, obtinuti prin
sinteza, ptna la antibiotice. Efectele agentilor chimici asupra cresterll
bacilului Koch pot fi studiate ,,in vitro", in· felul acesta putind :fi triate
un mare numar dintre substantele chimioterapice propuse. Valoarea da-
telor obtinute ,,in vitro" este tnsa limitata, deoarece verificarea clinica
174
prezirita dificultati, care depasesc cu mult pe cele intllnite in tratamentul
altor boli infcctioase. Caracterul cronic, evolutia leziunilor netratate s.i
aparitia germenilor rezistenti, complies studiul clinic al efectelor chimio-
terapicelor asupra evolutiei bolii.
Numarul si varietatea medicamentelor intrebuintate astazi in trata-
mentul tuberculozei a creat necesitatea unei clasificari, care poate fi fa-
cuta dupa diverse criterii: provenienta, eficienta etc.
Dupa provenienta se pot imparti in produse naturalc, in care sint
incluse majoritatea antibioticelor (streptomicina, viomicina etc.), produse
de semisinteza (rifampicina) si chimioteraplce de sinteza (izoniazida, PAS-
ul, etionamida etc.). Deosebirea este Insa foarte relativa deoarece antibio-
ticele sint si ele substante chimice ca si chlmioterapicele sl multe dintre
ele au fost obtinute si prin sinteza.
Dupa eficienta se impart in tuberculostatlce majore, in care intra
izoniazida, streptomicina si acidul p-aminosallcillc si minore in care sint
cuprinse toate celelalte. Deosebirea este sl aici foarte relativa, deoarece
medicamente ca etionamida sau cicloserina, care sint considerate tuber-
culostatice minore sint rnai active decit PAS-ul, care este clasificat prin-
tre cele majore.
Dupa modul cum sint iolosite in diverse scheme de tratament, mai
corect este ca tuberculostaticele majore sa fie numite clasice sau de bazii,
in timp ce cele minore, mai noi, sa fie numite de rezeruii, acestea fiind
utilizate in cazul in care cele de baza au devenit ineficiente. Tubcrcu-
lostaticele de rezerva mai sint numite sl de releu, in sensul ca sint fo-
losite intr-un tratament de legatura, dupa ce tratamentul initial cu cele
de baza a devenit inutil, dar nici aceasta denumire nu pare prea corocta,
etionarnida, cicloserina etc., fiind intrebuintate din ce in ce mai mult in
cadrul schemelor de tratament initial.
Dupa valoarea terapeutica ele pot fi clasificate in trei categorii:
- tuberculostatice cu efi.cacitate rldicata sau de categoria I-a, in
care sint cuprinse izoniazida, streptomicina si etionamida;
- tuberculostatice cu eficacitate mijlocie sau de categoria II-a, in
care sint grupate acidul p-aminosalicilic, cicloserina si pirazinamida;
- tuberculostatice cu eficacitate redusa sau de categoria III-a, din-
tre care mentionam tioacetamida, viomicina, neomicina, tetraciclinele etc.
Datcri ta aeestor medicamente, tuberculoza nu mai este socotita as-
tazi o boala incurabila, totusi, descoperirea unor substante si mai active
este o problems actuala, chiar daca o terapie asociata ofera avantaje de
necontestat pentru tratarea Iormelor rezistente. Un regim igieno-dietetic
ests obligatoriu si un tratament chirurgical specific in anumite cazuri
€Ste de neevitat.
Acidul p-aminosalicilic, PAS: compus cristalln, alb-galbui sau cenu-
siu, cu gust acru, p.t. = 142-143° (desc.), greu solubil in apa, solubil in
alcool, greu solubil in eter si in cloroform. Clorhidratul are p.t. = 228°.
Acidul p-amlnosalicllic prezinta un deosebit interes terapeutic si se
poate obtine prin foarte multe metode, dintre care mcntionam nurnai pe
cele care se aplica la scara Industriala.
175
Pornind de la m-aminofenol, printr-o reaotie de carboxilare Kolbe-
Schmitt:
COOH
I
,A-oH +C02 A-oH
111 -~ I II
'~/ G-~8 At. '~/
l I
NH2 NH2
m -Aminofenol P.A.S.
~
'V 'V ~/
I I I
N02 N011 N01
COOR COOH
I I OH
A/S03H +KOH A/ Acid
~ I ll -~ I I p- aminosalicilic
~/
I
300°
vI
NH2 NH1
COOH COOH
I I OH
A/OH + H1 A/
~ I II ~ I H
vI vI
N01 NH1
176
Produsul se poate identifica prin reactia cu clorura de fier (III),.
cind trebuie sa apara o coloratie rosie-violeta si prin reactia de diazotare
!iii cuplare cu ~naftolul, cind apare un precipitat si o coloratie rosie.
Dozarea se poate face in mediu hidroalcoolic, cu o solutie de hidro--
xid de sodiu 0,1 N, in prezenta rosului de fenol ca indicator sau in me-
diu de acetona, cu o solutie de hidroxid de potasiu in metanol anhidru,
in prezenta albastrului de timol. Se pot aplica ~i alte metode: bromo-
bromatometrice, argentometrice, colorimetrice etc.
Acidul p-amlnosalicilic este intrebulntat in terapeutica sub Iorrna
de sare de sodiu, care se obtine prin tratarea acidului cu hidrogencar-
bonat de sodiu. Sarea sodica este o pulbere cristalina, alba sau alba-
galbuie, fara miros, cu gust dulceag-sarat. La aer si lumina se coloreaza.
Cristalizeaza cu doua molecule de apa. p-Aminosalicilatul de sodiu este
foarte solubil in apa (1/1,7) formind solutii neutre.
COONa
I OH
/V
I II · 2H20
~/
I
NH1
Se poate titra bromatometric sau cu o solutie de acid percloric in
dioxan, Iolosind ca mediu de reactie metanolul anhidru, in prezenta al-
bastrului de timol.
Acidul p-aminosalicilic este unul dintre cele mai valoroase medica-
mente intrebulntate in tratamentul tuberculozei, fiind eficient in tuber-
culoza pulmonara, renala, gastrointestinala si laringiana.
Rezistenta bacilului tuberculos se instaleaza mai lent decit la alte
produse ~i asocierea sa cu streptomicina si cu hidrazida acidulul izonico-
tinic sporeste mult eficacitatea.
Se administreaza oral, 15-20 g pe zi, in doze fractionate, timp de
mai multe luni, asociat cu hidrogencarbonat de sodiu pentru a nu pro-
duce hiperaciditate. Aeeasta doza asigura o concentratie sanguina de
0,04 g%0, care este dubla fata de doza minima necesara,
Se administreaza si in perfuzii intravenoase sub atenta supraveghere.
Eliminarea urinara este rapida.
Solutia 100;0 poate fi intrebuintata in tratamente locale, in pulveri-
zari, aerosoli etc.
Solutiile se prepara aseptic; ele nu pot fi sterilizate prin incalzire,
deoarece, asa cums-a mai aratat, acidul p-aminosalicillc se decarboxileaza
cu formare de m-aminofenol:
COOH
~OH ~OH
Ill ~Ill
vI vI
NH11 NH1
Medicamentul trebuie administrat cu prudenta deoarece dozele sint
deosebit de mari ~i unii bolnavi il suporta destul de greu; poate produce
0 iritare a tractului gastrointestinal cu greata, varsaturi ~i diaree; se
178
Aeidul folic, impreuna cu acidul folinic, formeaza coenzima F, care
are importantul rol de· a favoriza formarea acizilor aminati in organism,
determlnind combinarea Ior plna la acizl nucleici.. Dada· se obtlne o coen-
zima F deosebita de cea naturala, conform reactiei de rnai [os, ea nu-si
mai poate indeplini rolul in formarea aminoacizilor ~i apoi a acizilor nu-
cleicl: in aceste eonditii metabolismul normal este inhibat, celula bacte-
riana nu se mai multiplica, se Iizeaza si moare.
COOH OH
O 1 ·
OH -1
H2 N~N
N~L·I NJCH=NQ-f
,
N ..-
-
~.
COOH'
I
o~
COOH
OH O COOH
N~N:r_
LI
I
CH ~II
7NH-\_)r-C-NH-~H.
'--JI
I
.rH
HI N ~ N·
.
N /,:
OH
'- 2
I
CH7
I
COOH
F ormtlare
----4-
17~
Medicamentele din aceasta clasa au fost introduse in terapeutica in
1946 de catre G. Domagk ~i R. Behnisch, care in acelasi tirnp cu N. P.
Buu-Hol, au remarcat activitatea lor tuberculostatlea. Acestl cercetatori
studiind unele sulfamide cu activitate tuberculostatica din grupa tiazolilor
~i mai ales a tiadiazolilor au gindit ca este normal sa-~i extinda lucrarile
si asupra tiosemicarbazonelor, care pot fi considerate ca precursori ai
nucleului tiadiazolic, deoarece acesta se poate obtine prin simpla dehi-
drogenare a tiosemicarbazonelor:
COOH
A-M-~2
~NJ
Ac1dul 3-amino-
iznm cournc
180
asa cum s-a aratat, se adauga in amestecul de reactie ~i tiosemicarbazidA,
se obtine direct ticsemlcarbazona corespunzatoare:
COOH
~R
A ---;)>
ll_NJ lLNJ
J81
face supunind portiunea ce distila rntre 1.40 !?i 146° la distilare azeotropa
cu acid acetic. Se obtine v-picollna cu o puritate de 960/o
~o
O
COO!-i H-NH2
-=--> 0 +ROH
N
"'.::::::
Izoniazida
I I I I I I
HOOC COOH ROOC COOR O=C C=O
I I
H2N NH1
,0COOR
POCI;
---~
COOH
../'~
il I
HO~ N O~l Cl~NYC1
Ac:d c1trazinic
182
Avind in vedere proprietatile sale, redueatoare, dozarea substantei se
poate face, fie cu bicromat de potasiu, fie cu brom, cind se transformi
cantitativ in acid izonicotinic .. dupa reaotia:
COOl-f
•.1
6
Poate fi dozata si in mediu neapos (anhidrida acetica) cu acid percloric
in acid acetic, in prezenta metilpararozanilinei, clnd hidrazida functio-
neaza ca o baza biacida (grupa -NH2 ~i azotul heterociclic).
Hidrazida acidului izonicotinic este eel mai eficient medicament cu-
noscut pina acum in tratamentul tuberculozei. Este intrebulntata in toate
formele afectiunii si demn de retinut este faptul ca este deosebit de activa
in meningita tuberculoasa. Determine imediat scaderea hipertermiei, cal-
rneaza tusea si dlminueaza expectoratia; bolnavul capata pofta de min-
care si crests in greutate. Fata de streptomicina prezinta avantajul unei
toxicitati foarte reduse ~i posibilitatea administrarii orale. Produce tnsa
rezistenta bacilului ~. dupa scurt timp devine ineficienta; tulpinile de-
venite rezistente ramin insa sensibile fata de alte medicamente antitu-
berculoase, asa Incit astazi in mod frecvent se face un tratament $lSOciat.
Se administreaza oral in doze de 5-10 mg pe kg corp si foarte rar
se recurge la doze mai mari. Se poate administra Insa si parenteral: sub-
cutanat, intramuscular sau intravenos si in tratament local: intrapleural,
Intraarticular, .instilatli vezicale etc.; poate fi administrata ~i sub Iorma
de supozitoare, care contin 300 mg substanta.
Actiunea sa a fost urmarita cu ajutorul compusului marcat cu 140,
la functia carbonilica, S-a constatat ca se absoarbe repede, la 1-2 ore
dupa administrare atingind in singe concentratia maxima de substanta
activa si o concentratie suficienta in majoritatea organelor, in pleura ~i
meninge; patrunde usor in lichidul cefalo-rahidian ~i este energic reti-
nuta de bacterii.
In Iicat, izoniazida hidrolizcaza in acid izonicotinic sl hidrazina ~i in
acelasi timp acidul izonicotinic se combina partial cu glicocolul pentru a
forma acid izonicotinuric:
-NH-NH2 COOH
6 N
. · +H20
-HzN-NHz
A
~N)
In af'ara de aceasta, in organism Izoniazida se acetlleaza la azotul
Iiber al grupei hidrazidice. Cu compusii care au grupe carbonilice for-
rneaza hidrazone, cele mai importante fiind cele formate cu acidul piru-
vie si cu acidul a-cetoglutaric care sint de altfel si singurii metaboliti cu
l83
actiuns tuberculostatica. Alti metaboliti, derivatul acetilat, acidul izoni-
cotinic ~i acidul izonicotinuric, desi au o toxicitate redusa, prezinta nu-
mai o actiune neinsemnata. Cresterea concentratiei de izoniazida in ser
se obtine prin administrarea subcutanata si intramusculara, dar mai ales
prin perfuzie. Calea de administrare prin aerosoli este mai avantajoasa,
deoarece se realizeaza nu numai o buna distribuire a substantei active in
tesutul pulmonar bolnav, dar si o eliminare mai lenta decit '1a adminis-
trare orala.
Izoniazida se elimina In special prin rinichi (cca. 900;0), In urina ga-
sindu-se aproximativ 250/o produs netransformat si 500;0 sub Iorma de
acid izonicotinic. Restul se gaseste sub forma de derivat acetilat si pro-
dusi de degradare. Prin fecale se elimina numai cantitati foarte mici. Se
pare ca hidrazina rezultata prin scindarea izoniazidei se transforma par-
tial in amoniac, putind astfel mari concentratia acestuia in singe.
In doze terapeutice izoniazida este foarte bine suportata de orga-
nism; un supradozaj provoaca totusi hipertermie, ameteli, tulburari he-
patice si uneori tulburari nervoase, precum si o miirire a vitezei de se-
dimentare. Intrucit compusul are ~i actiune inhibitoare asupra MAO, se
poate observa nu numai o stirnulare centrala, ci si o intensificare a actiu-
nii 8~tenalinei l?i noradrenalinei. Are si puternica actiune antiinflama-
toare, tapt care probabil contribule la efectul general.
Fenomenele secundare se inregistreaza mai ales fata de sistemul ner-
vos. Ele constau In tulburari de sensibilitate ale extremitatilor, ameteli,
dureri de cap, constipatie, dificultati de mictiune, scaderea rezistentei ca-
pilare. Administrarea de piridoxina indeparteaza, in multe cazuri, reac-
tii le toxice, iar fenomenele secundare neurotoxice slnt influentate favo-
rabil de acidul glutamic. Deoarece hidrazida reduce continutul in com-
pusi tiolici ai ficatului, se asociaza uneori cu aminoacizii care contin sulf.
Datorita actiunii concomitente a izoniazidei ~i a alcoolului asupra
sisternului nervos central, diversi autori semnaleaza la alcoolici stari co-
matoase.
La administrare de HIN s-a constatat o eliminare mai intensa de
piridoxina (vitamina B6). Bolnavii care prezinta un deficit in vita-
mina B6 datorita tuberculozei, alcoolismului sau tulburarilor de
absorbtie sint mai predispusi la fenomenele toxice provocate de
substanta. Se recomanda ca la doze ce depasesc 5 mg pe kg corp pe zi,
sa se adauge 50 mg de piridoxina. In cazul fenomenelor pelagroide, tre-
buie sa se administreze arnida acidului nicotinic sau chiar complex B.
Se administreaza cu rnulta prudenta la bolnavii cu tulburari ale sis-
temului nervos central, encefalopatii toxice, psihoze ~i spasme epilepti-
forme.
Toleranta individuala este in functie de integritatea ficatului ~i a
rinichilor.
184
Asupra mecanismului de actiune al izoniazidei s-au facut foarte multe
studii, Din unele cercetari experimentale rezulta ca intensitatea si na-
tura actiunii tuberculostatice sint legate am de ciclul piridinic v-substi-
tuit, cit ~i de grupa hldrazldica. Ambele componente ale moleculei in-
tervin in rnetabolismul bacterian in locuri diferite ~i independent una de
cealalta, chiar daca aceasta se face Intr-o succesiune bine deterrninata.
Or ice modificare a uneia dintre componente poate anula complet sau in
mare masura activitatea antibacteriana. Grupa hidrazidica se pare ca este
cea care determine aparitia rezistentei; la toate substantele cu actiune
tuberculostatica, care au in structura lor aceasta grupa sau care se poate
Iorma in organism, este posibila o rezistenta incrucisata.
In ceea ce priveste modul de actiune, s-au elaborat mai multe ipo-
teze. Dupa una dintre aceste ipoteze, izoniazida este oxidata in interio-
rul celulelor bacteriene de catre peroxidaze pina la acid izonicotinic, care
la pH-ul fiziologic se gaseste sub forma de anion. Datorita concentratiei
marite de acid izonlcotinic, se produce un antagonism competitiv fata
de acidul nicotinic, cornponenta a coenzimei I, care in mod normal da
nastere nicotinamid-adenin-dinucleotidei (NAD), cu formarea izonicotin-
amid-adenin-dinucleotidei (INAD). Ultima substanta nu mai poate exer-
cita Iunctiile coenzimei I.
HO OH
A
tl C-NH2
00 OH
c Hi-O-P-o-P-o-cH20
& b
II HO OH
0
Se poate afirma ca aceasta coenzima, care in loo de nicotinamida
contine izonicotinamida este nefunctionala. In consecinta reactille de oxi-
dare se intensiflca, bacteriile Iormeaza mai mult peroxid de hidrogen,
de care in cele din urma slnt distruse. Ipoteza este confirmata atit de
." faptul ca dupa contactul cu izoniazida, micobacteriile i~i pierd rezistenta
faµi de acizi, cit si de faptul ca hidrazida acidului nicotinic poate anula
aproape total actiunea izoniazidei asupra bacteriflor. Confirmarea sigura
a ipotezei s-ar putea obtine numai daca s-ar reusi izolarea coenzimei I
continind acid izonicotinic.
Aceasta ipoteza reuneste parer! mai vechi asupra mecanismului de
actiuns ~i anume aceea conform careia, prin oxidarea biochimica a hidra-
185
zidei acidului izonicotinic se obtine peroxid de hidrogen, ceea ce are ca
rezultat lezarea bacterillor, ca si aceea conform careia transformarea izo-
niazidei in INAD, determina actiunea chirnioterapica. Interpretarea data
explica ~i de ce tocmai susele lipsite sau sarace in peroxidaze sint rezis-
tente fata de izoniazida si anume: daca scindarea oxidativa nu se produce
datorita unui sistem de enzime adecvat, in interiorul tuberculului nu se
mai poate produce o acumulare de acid Izonieotinic. Tot in acest mod se
explica si concentratia minima inhibitoare deosebit de redusa, deoarece
compusul activ se acurnuleaza in interiorul bacteriei. Se crede ca, deriva-
tului hidrazinic ii revine numai un rol de transportor, care face posibila
patrunderea Izoniazidei in interiorul tuberculului.
Alte teorii considera ca enzimele, care au drept coenzima fosfopiri-
doxalul sint inhibate de hidrazida acidului izonicotinic, dupa mecanismul
de formare a unei izonicotinoilhidrazone a fosfopiridoxalului:
*
Pentru manrea activitatii hrdrazidei acidului izonicotinic ~i reduce-
rea toxicitatii s-au preparat o se:rie de derlvati prin substituiri la eel de
al doilea atom de azot al hidrazinei. Actiunea Ior terapeutica este Insa
controversata. Desi li se atr'ibuie o activitate tuberculostatica proprie, o
toxicitate mai mica, o absorbtie mai buna si o transformare mai redusa
in metaboliti inactivi, totusi pina in prezent nici unul dintre ei nu au
prezentat avantaje ·· reale. S-a dovedit ca activitatea '1or este in strlnsa
legatura cu scindarea hidrolitica in organism si punerea in .llbertate a
izoniazidei, care i!ji exercita actiunea sa proprie.
Metaniazida (D.C.I.), Neotizid, sare de calciu. a acidului izonicotinhi-
drazidmetansulionic, este o substanta bine tolerata de organism; se ab-
soarbe mai lent si permite administrarea unor doze mai mari, capabile
sa asigure o concentratie sanguina eficienta si prelungita, fara fenomene
de intoleranta.
Este indicata in toate formele de tuberculoza ~i in special in cazur ile
de intoleranta la izoniazida sau acolo unde este nevoie de o posologie ri-
186
dicata: tuberculoza renala, genitala Ieminina, cutanata etc. Se adminis-
(
J
lj 0
c'.'.NH-NH-CH2so3
,,..0 I
treaza oral 0,90 g pe zi, repartizate in trei doze a 0,30 g.
ca 6H20
(
[!_NJ . ~
2
Me tan i s z 1da
Crotoniazida (D.C.l.), Isanirii, crotonilidenizoniazidii; a fost sinteti-
zata urmarindu-se rnarirea actiunii tuberculostatice a izoniazidei, prin
condensarea ei cu 'unul dintre constituentii bacilului tuberculos, aldehida
crotonica, A~e actiune asemanatoare cu a izoniazidei. dar o toxicitate de
4-5 ori mai mica. Susele rezistente la izoniazida nu sint mai sensibile
la crotoniazida ..
sandrney er
(cu Br)
187
a-EtiUzonicotinonitrilul poate fi obtinut si printr-o sinteza totala a
nucleului piridinic, dupa cum. urrneaza:
CCJUh'
+ I
CCQR
COOR
COOR N:C~
I
+
Q::C
I -------
- 2 H20
o~ HN Jlc 2 H
5
__.
CH
ii
HO-C-C2H5
i)+ROH ~R
2)+'POC r3 Ct~N~C2H'
011
6~:H 5 -H20
o(-E:.ti I izor» cot1nonitril
188
la administrarea rectala a unei doze zllnice de minimum 1 g, ceea ce pare
sa conduca la o concentratie serica aproape ega1a cu cea obtinuta prln
administrare pe cale orala: efectele stnt Insa mai nesigure.
Sub torma de clorhidrat (instabil) sau in asoelere cu acidul ascorbic
se pot obtine solutii, care tamponate la pH = 6-7 pot fi administrate
in perf uzii.
Se poate administra si local sub Iorma de pulbere.
Administrata oral, etionamida difuzeaza bine in lichidele organismu-
lui, actionind atit Intraeelular, cit si extracelular, Ea se metabolizeaza
rapid, asa incit dupa 24 de ore nu se mai poate identifica in singe. In
urina persoanelor tratate cu acest medicament, .au fost PU!?i in evidenta
unii metaboliti, care apar datorita a patru procese diferite: S-oxidarea,
N-metilarea, desulfurarea si dezaminarea.
In schema, sagetile continui reprezinta transformari sigure, iar cele
punctate cai presupuse:
0 0
• II
--0.c2 --6C2H5_H_5
COOH
189
Protionamida (D.GJ.), Treointix, e-ti-propilizonicotintioamulii, este
mai bine tolerate pe cale orala ~i. are activitate antituberculoasa mai pro-
nuntata.
N · · +KMn04
CU:) _ ___..,.N-ao_H
__ ..,..
Ch inoxa Ii na
,
0
~N pCOOH (CH3G_212q_F N I( C ~0 CM
3')H
~N .!.lcooH ·. - ~N /'c
~
'JJ'C0-NH2
Pirazinam1da
190
Are puternica actiune asupra bacilului Koch, fiind insa indicata nu-
rnai la bolnavii ale carer infectii au devenit rezistente la alte medica-
men te tuberculostatice. Se Ioloseste de obicei in asociere cu izoniazida,
etionamida sl streptomicina,
Se administreaza dupa mese, in primele zile cite l g pe zi, cantitatea
marindu-se progresiv in zilele urmatoare, pina la 3 g pe zi; da fenomene
hepatotoxice destul de grave Ia doze mai mari sau daca tratamentul este
mai indelungat de trei luni. Aceste constatari au dus la sinteza unor
produse mai bine suportate, cum este Morfazinamida (D.C.I.), (E. Felder,
D. Pitre, U. Tiepolo, 1962), care in organism se hidrolizeaza lent in mor-
Norf az inamida
OH OH Br
I I I
A + (CH8C0}20 A CH2CH2CH(CH3)s
I ti -------;)- I ll
vI vI
NH2 NH-CO-CH3
~Ill
A -~Ill
+CS2 ~"' A
Ill
V -H2S V V
I I I
NH2 NH~-c~-NH
II
s
Tiocarlid
191
p-Acetilamlnofenolul, dupa alchilare cu bromura de izoamil si dupa
m-Iepartarea grupei acetil prin hidroliza, conduce la p-izoamiloxianillna,
care prin tratare cu sulfura de carbon da, cu randamente bune, tiocarlid.
Produsul este un puternic tuberculostatic, actionlnd favorabil in for-
rnele acute si cronice, fiind activ ~i in infectiile cu bacil rezistent la alti
agenti tuberculostatici. Se administreaza singur (monoterapie) sau mai
bine in asociere cu tuberculostaticele majore, Izoniazida ~i streptomiclna,
fiind mai eficient dectt acidul p-aminosalicilic, pe care il poate inlocui in
unele cazuri, impiedicind aparitia rezistentei bacilului la medicamentele
cu care este asociat.
In lepra aduce ameliorari nete din punct de vedere bacteriologic, pro-
duoind diminuarea numarului bacililor Hansen sau chiar disparttia Ior.
Se administreaza oral 2,5-6 g pe zi in monoterapie, tratamentul
durind 3-15 luni. Asociat cu izoniazida si streptomicina se administreaza
in tratamentul de atac al tuberculozei pulrnonare sau asociat cu viomi-
cina, cicloserina sau etionlamida, in Iocul acidului p-aminosalicilic, in
tratamentul tuberculozel cronice vechi, rezistente la alte tuberculostatice.
Etambutolul (D.C.I.), Myambutol, (-t )N,N' -bis-(hidroximetilpropil)-
etilendiamuui, introdus mai de curind in terapie este folosit sub Iorma
de diclorhidrat: compus alb, hlgroscopic, foarte solubil in apa, putin so-
lubil in etanol (mai solubil la cald), insolubil in eter ~i benzen, p.t. =
200-203°, [a]n = + 7,5. In solutie apoasa este stabil, chiar atunci cind
aceasta este Incalzita la 120° timp de zece minute.
Este un compus de sinteza, care rezulta prln condensarea dicloreta-
nului cu 2-aminobutanolul:
CH1
I
CH1 CH1
I EB I
CH1 CH1-NH1 -CH-CH10H
+2 I~ I e
H1N-CH CH1-NH1 -CH-CH10H
I I
CH90H e CH1
2Cl I
CH3
Etambutol
\92
mai activ decit streptornicina sl de 16 or i decit izomerul levogir, care
de altfel nu are Intrebuintari in practica, actiunea sa fiind neglijabila.
Produsul racemic este mai toxic si are numai [umatate din activitatea
compusulu! dextrogir, de asemenea izomerul mezo este mai putin activ.
Etambutolul este indicat in orice Iorma de tuberculoza si in special in
ruberculoza pulmonara evolutiva si cronica, rezistenta la alte tubercu-
lostatice majore. Intervine in metabolismul ce lulelor bacteriene, in faza
de proliferare, ceea ce a Iost demonstrat, atit ,,in vitro" cit si ,,in vivo",
pe animale de laborator. Se Intrcbuinteaza in .asociere cu izoniazida, aci-
dul p-aminosalicilic, streptomicina etc., aplicindu-se anumite scheme de
tratament, dupa gravitatea afectiunii,
Se adrninistreaza 1-3 g pe zi, oral, pen tru primele luni ck tr atamen t,
doza poate f'l redusa pentru urrnatoarele luni.
La administrare mdelungata, una pina la sapte luni fara intreru-
pere, pot aparea insa uncle fenomene toxice, care se manifesta prin tul-
bur-ari ale vederii si nevrita retrobulbara: aceste fenomene dispar la su-
primarea medicatiei, de aceea se recomarida controiul periodic al acuitatii
vizuale in tot cursul tratamentului.
Nu se administreaza bolnavilor cu afectiuni oculare si nici gravidelor.
H 2 N-CH-C=O
I I
H_( OH + H2N-0H
"I
OH
II
H 2 N-CH-C=O
I I
H2C N H2
I
OH
m
(1closerina H N--CH-C=O
2
I I
H2~ OCH3
I
O-NH2 IV
194
Este contraindlcata in insuficienta renala, in epilepsie si in psihopatii.
'I'oxlcitatea ~i Iipsa de stabilitate a cicloserinei, care se degradeaza
destul de repede plerzindu-si activitatea antibiotica, a determinat sinte-
za unor derivatl, dintre care cele mai bune rczultate au dat bazele Schiff,
rezultate prin condensarea antibioticului cu aldehidele aromatice.
Terizidona (D.C.I.), Uroualuiitui, 1 ',4' -bis-tizoxazolidin-Scoxo-Asimi-
nometil)-benzen, se obtine prin condensarea cicloserinei cu aldehida teref-
talica, in solutie metanolica.
oo~
HN
'O
N;CH~CH=NoO
O"'
NH
H
HOIN~NH
YNH
HN-CH-C-NH-CH-CH10H
I ll I
C=O 0 C=O
I I
CH1CH1CH1CH-CH1C-NH-CH NH
I I II I I
NH1 NH1 0 CH1 CH-CH.OH
I I
HN-C--C-NH-C=O
II II
0 CH
l
NH-C-NH1
II
0
Viomicina
195
dica. Prin hidroliza acida (incalzire la 100° in prezenta acidului clorhi-
dric), se descompune in amoniac, dioxid de carbon, uree, serina, acid
a,B1-diaminopropionic, :1-lizina si o componenta guanldica.
CH20H C:H2NH2 (CH8)3NH2
I I I
CH-NH2 CH-NH2 CH-NH1
I i I
COOH COOH CH2
I
COOH
Serina Add a, [3- diaminopropionic [3 - Lizina
196
I.5 .1. Rifamicine
Antibioticc izolate in 1957 din mediile de cultura de Streptomyces
mediterranei, active in concentratii relativ mici asupra germenilor gram
pozitivi ~i in special asupra bacilului tuberculozei; in concentratii mai
mari sint active ~i asupra germenilor gram negativi.
Constitutia Ior a fast determinata prin degradari chimice si apoi prin
cercetari spectroscopice asupra produsilor de degradare; au putut fi ob-
tinutc rifamicinele B, 0, S si SV, cu structuri foarte asernanatoare.
Rifamicina B, care a fast separata din rnediile de cultura, are acti-
vitatea antibacteriana cea rnai slaba, dar este sl cea mai putin toxica. Ea
a putut fi transforrnata cu ajutorul oxidantilor slabi in rifamicina 0, care
prin hidroliza conduce la r ifamlcina S. In solutie apoasa ~i in prezenta
substantelor oxidante, rifamicina B se poate fransforma direct in S.
Aceasta din urrna, prin reducere trece in rifamicina SV, care are o mare
activitate si o toxicitate scazuta, ceea ce o face utilizabila in practica, sub
forma de sare solubila:
Rifumir inn B
(structure pary-1afo}
R1fumicina SY Rifamicina S
(structura porf'mla r
197
Rifamicina SV are un spectru de activitate destul de larg. In con-
centratii relativ mici ea este activa fata de microorganismele gram po-
zitive, stafilococi, streptococi, pneumococi, sl de asemenea fata de bacilul
tuberculozei. In concentratii mai mari este activa si fata de germenii gram
negativi, Escherichia coli ~i Proteus uulqaris.
Concentratia tuberculostatica ,,in vitro" este de 0,05 y/ml; ,,in vivo"
doza curativa la eobal este de 180 mg/kg corp pe zi. DL50 = 550 mg/kg
corp.
Rezistenta fata de germenii patogeni se instaleaza rapid, totusi nu
s-a observat rezistenta incrucisata cu izoniazida, streptomicina sau ci-
closerina. Este mai activa in mediu acid, ceea ce justifica utilizarea sa
Iocala in unele forme de tuberculoza,
Toxicitatea cronica nu apare decit dupa un tratament care dureaza
mai mult de sase luni. .Singurul efect secundar este irttatia locala, care
insa dispare daca se foloseste antibioticul in solutie de polivinilpirolidona.
In clinica, rifamicina este Iolosita in diverse inf ectii stafilococice,
streptococice, enterococice ~i mai ales in Infectli ale cailor biliare, in
doze de 0,25-0,75 g pe zi, administrate intramuscular.
In tratamentul tuberculozei este adminlstrata local, in caverne, 50-
150 mg pe zl, in fistule tuberculoase 100-200 mg sol. 50/o, in instilatii
endobronsice 100-150 mg. Dozele pentru copii slnt de 10-30 mg/kg corp
pe zi. Se poate administra de asemenea si intravenos.
In general se considera ca rifamicina SV este mai putin activa de-
cit izoniazida si streptomicina.
Derivatii rifamlcinelor obtinuti prin semisinteza au fost mult stu-
diati. Compusii rezultati prin modificari in portiunea alifatica din struc-
tura acestor antibiotice nu au prezentat un interes deosebit. De exem-
plu produsii la care la C2° s-a introdus grupa hidroxil si la C21 grupa hi-
droxil a fost transformata in grupa cetonica, ca si cei dezacetilati la C25
sint mai putin activi decrt rifamicina SV. 'I'otusi, 16, 17, 18, 19-tetrahidro-
rifamicina SV are aceeasi activitate ca si rifamicina SV. Modificar ile in
por tiunea aromatica, au· condus Insa la' numeroase rifamicine de semi-
sinteza, dintre care unele au actiune mai puternica decit a rifamicinei SV
asupra germenilor gram pozitivi 9i asupra bacilului Koch. De exernplu,
derivatii rifamicinei B la care restul de acid glicolic grefat la C4 a fost
transformat in ester, arnida sau hidrazida, au aratat o activitate rernar-
cabila. In special dietilamida, Rifamida, este unul dintre eel mai activi
derivati, dar nu este bine absorbita pe oale orala si Intrebuintarea sa este
Iimitata numai la administrare intravenoasa.
0:::--.,. /~
OH OH~
,
CI
H3C NH
l
0 /CzHs
O-CH2 co-N,
C2 Hs
CH3 0
198
Prin modificari pe nucleul naftalenic s-au obtinut compusi cu ac-
tivitate variata. Acilarea grupei hidroxil de la C8 a condus Ia produsi cu
activitate comparabila cu a rtfamiclnei de la care s-a pornit.
Prin condensarea rifamicinei S cu o-Ienilendiamina s-a obtinut Ri-
fazina, care are o activitate remarcabila: se absoarbe bine cind · este ad-
ministrata pe cale orala, 'dar da concentratii inconstante in singe.
OH OH
I
H3C NH
0 I
N(J
"N
CH3 0)
;Rifn1inn
199
rivatul eel mai activ este produsul in care R = R' = -CH3 si R'' = H.
3-Dialchilaminometil derivatii, preparati printr-o reactie de conden-
sare Mannich intre rifamicina S, formaldehida si aminele secundare, ur-
rnata de o reactis de reducere, au aratat o puternica actiune antibacte-
riana:
OH
H
CH2
+II
? / ',
<,
I 0
0 n
I~ \.._''
3-0
r 1fc,111r1ne!.e SV
----------·
CH~ 0
o··'
lY~~H R
1yc11,N: OH R'
3-01 D----------
---· t ch ilammometil-
rifam1c1nele SV
'
""
»:
H
I
--
1 H ~ l
l
I
O OJ
200
3-Formilrifamicina SV a permis obtinerea unui numar mare de pro-
dusi de semisinteza dintre car€ hidrazonele N,N' -disubstituite sint inzes-
trate cu puternica actiune asupra germenilor gram pozitivi 9i a bacilului
tuberculos, dar cu actiune mai slaba asupra germenilor gram negativi.
Bifampicina, , 3-(4' -metilpiperaziniliminometil)-rifamicina SV; pul-
bere cristalina, rosie-portocalie, fara gust, stabila la temperatura came-
rei, solubila in metanol, cloroform si alti solventi organici. Solubilitatea
sa in apa varlaza in raport cu pH-ul; la pH = 7,5 este de 0,280;0,. Rif'am-
picina se obtine prin tratarea 3-formilrifamicinei SV cu N-amino-N' -me-
tilpiperazlna in mediu de tetrahidrofuran:
,X):
~. yH "'
h-
NH
. . .--H
c~
·+-
I\
H 2 N - N\__/ N -CH 3 ....
I
OH O
OH OH~
NH
0
I\
I
CH=N -N N-CH3
\__/
Rifampicino.
CH5 0
In mediu acid este foarte stabila; in mediu neutru sau alcalin, in pre-
zenta aerului, se oxideaza ca si rifamicina, in chinona corespunzatoare,
transformarea fiind impiedlcata de acidul ascorbic.
Spectrul de actiune este acelasi cu al rifamicinei, determinind Ga
9i aceasta rezistcnta, insa este mai bine suportata de organism. Se poate
adrninistra oral 0,45-0,90 g pe zi, dozele putind fi marite pina la 1,2 si
chiar 1,8 g pe zi. In afectiunile t.b.c. se poate administra singura sau
in asociere cu alte medicamente antituberculoase. Este folosita atit in
tratarnentul tuberculozei cronice cit si a infectiilor cu bacili rezistenti la
alte tuberculostatice, in infectiile aparatului ·respirator, in tuberculoza
pulmonara, In infectii ale cailor biliare si urinare si in infectii cutanate.
Este de asemenea Iolosita ca antibiotic de protectie in cursul interven-
ti ilor chirurgicale.
In organism se dezacctileaza, dar produsul de metabolizare pastrea-
za aceleasi proprietati tuberculostatice. Se elimina prin rinichi si blla,
toleranta fiind in general buna, Da usoare tulburarl hepatice ~i de aceea
nu se adrninistreaza bolnavilor cu astfel de afectiuni ~i nici femeilor gra-
vide. La scurt timp dupa administrarea antibioticului urina se coloreaza
in rosu-portocaliu.
Absorbtia rapida, nivelul ridicat ~i durabil al concentratiilor serice
obtinute, puternica actiune tuberculostatica ~i toleranta satisfacatoare Iac
ca acest antibiotic de sernisinteza sa fie eonsiderat un tubereulostatic ma-
jor.
201
Rifampicina este foarte activa in infectiile gonococice si poate fi Io-
Iosita mai ales in cazurile in care se urmareste sa nu se produca masca-
rea unei eventuale infectii sifilitice (nu are actiune asupra Treponemei
pallidum) contractata in acelasi timp cu gonococia. In gonocociile acute
recente, doza de 900 mg administrata in priza unica este suficienta in
majoritatea cazurilor; in uretritele prelungite, in cele cronice si in com-
plicatiile gonocociilor, pentru vindecarea completa este nevoie de mari-
rea dozei la 1,8 g, administrata in citeva prize.
Este activa si in lepra.
I. 6. Medicamente antivirotice
Studiul medicamentelor cu actiune antivirotica se afla intr-un stadiu
incipient si mecanismul Ior intim' de actiune nu este bine cunoscut. Se
pare ca ele inhiba multiplicarea virusurilor ~i protejeaza celulele fata de
efectele citopatogene, fie actionind ca antimetabolitl, analogi ai unor ami-
noacizi, vitamine, haze purinice ~i pirimidinice, fie actionind asupra unor
procese enzimatice esentiale pentru inmultirea lor.
Pentru infectille cu virusuri marl, unele medicamente au fost
deja mentionate in alte capitole si anume:
- sulfamidele active in trahom;
- tetraciclinele active in psitacoza si ornitoza, dintre care trebuie
remarcata clortetraciclina, care este foarte activa in limfogranulomatoza
inguinala;
- cloramfenicolul activ in psitacoza.
Pentru infectiile cu virusuri mici, considerate de altfel ca adevarate
virusuri, nu se cunosc inca medicamente curative. Profilaxia lor prin vac-
cinarl a putut fi obtinuta in unele cazuri, in special in variola, poliomle-
lita, herpes., zona, mononucleoza, hepatita, influenta A si B. Folosirea cli-
nica a unor substante in scop profilactic si curativ se afla intr-o faza
experimentala si nu reprezinta decit un prim pas al chimioterapiei in
astfel de infectii. Putem nota totusi unele dintre aceste substante, care
au depasit stadiul experimental si sint recomandate terapeutic.
Moroxidina (D.C.I.), Virugon, Virustat, N,N-anhidro-bis-(2-hidroxi-
etil)-biguanid (clorhidrat): substanta cristalina, p.t. = 204-206°, foarte
solubila in apa. Se obtinc prin mcalzirea clorhidratului de morfolina cu
cianguanidina, la 170-180°:
Co) e
+ C-NH-C-NH2
Ill II cl
e
~2 ct N NH
202
pe zi, timp de 7-10 zile sau profilactic 0,2-0,3 g pe zi. Se poate asocia
cu acidul acetilsalicilic.
Activitatea antlvlrotica a moroxidinei este specifica si nu este in-
sotita de actiune antimlcrobiana, asa incit se poate asocia cu antibiote-
rapia, in cazuri de suprainfectie microbiana.
Idoxuridina (D.C.I.), !DU, Dendrid, 2' -deeoxi-s-iodouridina, 1-(2-des-
oxi-f)-D-ribofuranozil)-5-ioduracil: pulbere cristalina, alba, p.t. = 160°
(desc.), solubila 0,20;0 in apa, foarte putin solubila in alcool, Insolubila
in eter si in clor oform.
!{NH
IN ,,lo
HOH C\,J(
2
OH Idoxuridina
Functionind ca antimetabolit, idoxuridina intervine in structura aci-
zilor nucleici, ceea ce explica marea putere pe care o are acest N-glicozid
de blocare a metabolismului virusurilor ADN, determinind o actiune vi-
rustatica al carei mecanism este comparabil cu acela pe care n exercita
sulfamidele asupra metabofismului bactcrian.
Administrata intern, prezinta o pronuntata toxicitate (DL50 la soa-
rece 1,8 mg/kg corp), dar administrate local nu are decit o actiune de su-
praf'ata. Este Iolosita in herpesul corneei si in alte viroze oculare, adrni-
nistrata sub Iorrna de colire (solutie 0,120/o) sau de unguente (0,2-0,50/o).
'I'ratamentul este mult mai eficient daca este instituit la inceputul in-
fectiei.
Experimentata initial ca citostatic, a fost abandonata ca medicament
antineoplazic din cauza toxicltatii sale.
Metisazona (D.C.I.), N-metilisatin-3-tiosemicarbazona: pulbere Ioar-
te Iina. microcristalina, galbena-portocalie, p.t. = 245° (butanol), insolu-
bila in apa, solubila 4o;0 in acetona, foarte putin solubila in cloroforrn si
in alcool.
Pentru sinteza, se metileaza mai Intii isatina cu sulfat de dimetil in
mediu alcoolic si in prezenta hidroxidului de potasiu ~i N-metilderivatul
rezultat se condenseaza ·CU tiosemicarbazida in solutle hidroalcoolica:
+ (CH_,)2504 ~o~
( k'OH) ~N):::-0
I
C\-13
N-NH'""C -NH2
II
N 0 S
~ H- Met isazona
s»
203
Administrata intern, 3 g pe zi, in capsule gelatinoase sau sub Iorrna
de suspensie 10-200/o in sir op, de tcrmina protectia fata de infectia va-
riolica si este preventive in varicela. Activitatea antivirotica este legata
de starea de dispersie a substantei; cu ctt este mai fin pulverizata, cu
atit este mai activa. 0 conservare indelungata sau expunere la Iumina
duce la inactlvare prin izomer izare.
Desi are toxicitate redusa, produce uneori greata, vorna etc .. reactii
secundare care pot fi reduse daca se administrcaza dupa masa. Nu poate
fi Iolosita de pcrscanele cu afectiuni hepatice si renale.
Amantadina (D.C.I.), Symmetrel, Viregyt) 1-aminoadamantan (clor-
tiulrat]: pulbere alba, cristalina, p.t. peste 360° (desc.), solubila 50;0 in apa,
solubila in alcool, insclubila in eter. Baza libera este de asemenea un
compus cristalin; se topeste intre 160 si 180° (determinare in tub inchis).
Pentru sinteza se bromureaza mai intii adamantanul prin substitu-
tie si cornpusul rezultat (1-brom-adamantan) se trateaza cu acetonitril in
mediu de acid sulfuric concentrat (reactia J. J. Ritter); hidroliza alcalina
a 1-acetilaminoadamantanului rezultat (hidroxid de sodiu in mediu de
dietilengiicol) pune in libertate 1--aminoadamantanul, care este apoi
transformat in clorhi drat si recristalizat din alcool absolut-eter anhidru:
Br
d?J
Adamantun
Br I
0
I!
NH-C-CH
I 3
~-CH3
- HBr (SJ
1 l +Na OH
-----J!..--
2) +HCl
Arnnntndinc
204
tica (Pt) a acestui dimer conduce la compusul saturat corespunzator, care
la incalzire intre 150 si 180° in prezenta cloruri i de aluminiu anhidra se
izomerizeaza Iorrnind adamantan:
100° A
V--D
0 0 __ + Exo-diciclopentadienc
rece~'/
~ +ZHi.
1
Endo -diciclopentadieno
...
150-180°
Adamanta.n
Amantadina are actiune specifica asupra virusului influentei A2, dar
si in alte infectii gripale. A fost Introdusa in terapeutica in 1966. Este
indicata atit ca agent profilactic, cit si in tratarnentul star ilor gripale in-
cipiente sau instalate. Reduce evolutia ~i severitatea afectiunii, amelio-
rlnd starea generals a bolnavilor, chiar daca este administrata dupa 72
de ore de la producerea infectiel. Ca agent profilactic are eficacitate su-
perioara in comparatie cu mijloacele imunoprofilactice (vaccin antigripal)
a carer actiune protectoare se instaleaza dupa 8-15 zile de la vaccinare.
Este mai activa la administrare orala decit la administrare parente-
rala; are o toxicitate foarte redusa, efectele secundarc (start nervoase,
insomnii, ameteli) aparind rar.
Ca agent profilactic in gripa asiatica, precum si in alte viroze res-
pirntorii, se administreaza in doze de 200 mg pe zi, in capsule sau sirop
1 O/o. Curativ se administreaza 300-400 mg pe zi, repartizat in 3-4 doze.
*
Studiile asupra compusilor activi in infectiile virotice au dus la o
rnai buna cunoastere a biochimiei virusurrlor si la cercetarea lor mai
rationala. Aparrtia medicamentelor antivirotice, '.ae~i putine la numar ~i
nesatisfacatoare ca activitate, demonstreaza totusi poslbllitatea unei chi-
mioterapii in aceste afectiuni.
205
I. 7. Medicamente antirnalarice
206
xuate au suferit modificari premergatoare transforrnindu-se in zigoti,
care tree prin modificari suplimentare 1;d dupa inmultlre 9i migrare ajung
ca sporozoiti in toate celulele tintarulut 9i mai ales in celulele sl canalele
glandel salivare. Prin intepatura tintarului, sporozoitii sint eliberati in
singele victimei si ciclul asexuat reincepe.
l
I
Zigoti --l~ Sporozoiti-----+ Stadiul
l exoeritrocitar
r Ciclul
sexuat l
I
- ............ __... _ ...~ .... -~
Cidul
asexuat
Fj eritrocl-
tara
Trofozoiti
Gametoclp-----Merozoiti~--Schizonti
l
Lupta contra malariei se duce prin mai multe metode care se aplica
concomitent 9i anume:
- distrugerea larvelor tintarilor cu ajutorul insecticidelor (D.D.T.,
hexaclorciclohexan etc.), precum si prin popularea masiva a baltilor cu
pestisori care se hranesc cu aceste larve;
- dezanofelizarea, prin pulverizarea insecticidelor pe regiuni in-
tinse;
- prevenirea intepaturflor cu ajutorul insectifugelor;
- chimioterapia core eta a inf ectiilor.
Chimtoterapia antimalarica ia un aspect mai deosebit, deoarece nu
se cunoaste Inca un medicament care sa actloneze asupra parazitului in
toate etapele lui de dezvoltare sl nici diferitele specii de plasmodium nu
sint 'la fel de sensibile fata de acelasi agent terapeutic. Se urmareste: pro-
filaxia cauzala, tratamentul supresiv, combaterea accesului clinic, cura
radicala sl terapia gametocida,
Profilaxia cauzala urmareste prevenirea Infectiei prin administrare
de medicamente cu actiune asupra sporozoitilor sau asupra stadiilor exo-
eritrocitare de dezvoltare ale parazitului (chinina, pamachina, primachi-
na, clorochina sau mepacrina). Profilaxia trebuie continuata atita timp
cit individul ramine intr-o regiune unde malaria este endemics.
Tratamentul supresiv urrnareste inhibitia stadiului eritrocitar de
dezvoltare a parazitilor, prin administrare de medicamente, care inlatura
rnanifestarfls clinice ale bolii (chinina, pamachina, primachlna, clorochi-
na, mepacrina, proguanil sau pirimetamina).
Combaterea accesului clinic se poate face adrnlnistrtndu-se bolna-
vului medicamente care intrerup ciclul schizogonic eritrocitar al parazi-
tului (chlnina, clorochina, mepacrina, proguanll sau pirimetamina).
Cura radicala urmareste eradicarea, atit a parazitilor eritrocitari, clt
9i a celor exoeritrocitari ai inf'ectiei instalate, printr-un tratament combi-
nat, cu medicamente care actioneaza sinergic (chinina cu plasmochina
sau clorochina cu plasmochina etc.).
207
Terapia gametocida urrnareste distrugerea formelor sexuate ale pa-
razttilor malariei din singe prin administrare de medicamente care ac-
tioneaza asupra gametocitilor (parnachina, prirnachina, plasmocid
bolnavul devenind neinfectios pentru tintari, se distruge sursa de con-
taminare.
OH
Acid chink Acid chinovic
203
Solutia benzenica obtinuta este agitata cu acid sulfuric diluat, cind
alcaloizii tree in stratul apos sub forrna de sulfati. Din solutia apoasa,
dupa neutralizare cu carbonat de sodiu la fierbere, prin racire cristali-
zeaza sulf'atul bazic de chinina. Din apele mume pot fi izolati alti alca-
loizi cu structura apropiata, care insotesc chinina in produsul vegetal
(chinidina, cinconina, cinconidina, cupreina etc.).
Purlficarea sulfatului bazic de' chinina se face prin recristalizari
fractionate, dupa prealabile decolorari cu carbune animal. Pentru separa-
rea impuritatilor (alti alcaloizi) se poate folosi si metoda cromatograf ica.
Sulfatul bazic de chinina serveste la prepararea industriala a tutu-
ror celorlalte sarur i, precum si a chininei bazice. Pentru obtinerea al-
caloidului sub Iorma de baza libera, la o solutie de sulfat neutru de chi-
nina se adauga un exces de amoniac: se Iorrneaza un precipitat, la inceput
cu aspect caseos, care dupa 24 de ore se hidrateaza Iuind aspect cris tali n.
Primele incercari, care au adus o oarecare lumina asupra constitu-
tiei chimice a alcaloizilor din coaja de china, au fast £acute de Ch. Ger--
hardt in 1843 asupra cinconinei, un alcaloid cu structura foarte apropiata
de a chininei. Au urmat minutioase cercetari pentru stabilirea def'initiva
a structurIi chimice, dintre care mentionam pe 'Cele mai importante, con-
duse de Z. H. Skraup, A. Pictet, V. Prelog etc., iar dintre cele mai re-
cente pe cele efectuate de R. B. Woodward si W. E. Doering, care in 1945
au izbutit sa obtina chinina prin sinteza totala.
Chinina, ca si ceilalti alcaloizi care o insotesc in produsul vegctal,
este un derivat al rubanului, in structura caruia se pot deosebi doua nu-
clee, unul chinolinic si unul chinuclidinic, unite printr-o grupa motile-
nica: Nucleul chinuclidlnic este format dintr-un sistem biclclic hidroge-
nat, de tip special, inrudit cu piperidina.
9
,-.
'-' Nucl eu
---
ch inuclidinic
Ru ban
Nucleu chinolinic
---------
Chinina corespunde 6' -rnetoxi-3-viriil-9-hidroxirubanului. Formula
sa de consti tutio a fost stabilita, atit pe baza comportarilor chimice, cit
9i prin reactiile de degradare pina la compusi cunoscuti si a fost confir-
mata prin spectre in infrarosu si pr in sinteza.
Cbitenina
H,co-co
c
I
210
Prin hidroliza alcalina a vinilchinuclidonei se obtine merochinenuL
~
HOOC ~ .. ) U---
N Merochinen
H
HOOC
COOH
6-COOH
N N
H H
Acid cincoloiponic Acid loi@ornc
Hidrogenarea catalitica a dublei legaturi vinilice din molecula chi-
ninei conduce la hidrochinina:
H_f(j
'me~
d3CO .'/
~
I ~
N/ Chinotoxina
21L
Prezenta grupei hidroxil de la C9 a fost pusa m evidenta si prin
simple reactil de acilare: cu clorura de benzoil s-a obtinut derivatul ben-
zoilat, p.t. = 139°, iar cu anhidrida acetica derivatul acetilat al chininei,
= 116°.
R=-CH )i ·-C 6
H 0
OH
I
c
I N
~H~
O CH~\)
0 ~
:212
Reactia taleochinica este data de toti alcaloizii din coaja de china,
care au ca substltuienti la C6 o grupa hidroxil sau metoxil (chinina, chi-
nidina, cupreina etc.), dar nu este data de cei care au aceasta pozitie li-
bera, cum sint: cinconina, cinconidina etc.
Reaciia eritrocnininei: la o solutie de chinina in acid sulfuric se
apa de brom pina la precipitare, apoi o solutie de hexacianoferat
potasiu (ferocianura de potasiu) pina la dizolvarea precipitatului
si alcalinizeaza cu carbonat de amoniu sau cu borax; se obtine o colo-
rosie, care trece incetul cu incetul in verde.
Reaciia herapatitei (dupa numele autorului Hera path): la o solutie
de chinina in acid sulfuric diluat se adauga acid acetic, alcool si acid sul-
furic, se incalzeste la fierbere si la continutul inca fierbinte al eprubetei
se adauga o solutie alcoolica de iod; dupa agitare si racire apar cristale
brune-aurii, cu reflexe verzui, de sulfat de iodchinina (herapatita), cu
urmatoarea formula bruta:
213
dina poate forma un eter ciclic pe cind chinina nu poate forma un astfe]
de eter. Cei doi alcaloizi au deci urmatoarele formule stereochimice, in
care ,,R" reprezinta restul chinolinic:
CH3
I
CH2=CH H
r1 R, 9.SHC B
H
?foNYri'>. -- c
I
HO-C-H H H
I
R Eter ciclic at
Chir:iina Chinr'dina chf.nidinei
214
mahic ~i tonic amar. Asoeiata mai ales cu uretanul se foloseste ca scle-
rozant al varicelor.
Este contraindieata femeilor gravide si celor care alapteaza: de ase-
menea este contraindicata in astenia miocardului. Chiar in doze terapeu-
tice produce la unele persoane intolerante manifestate prin tulburari ale
organelor de simt, tulburari digestive, eruptli cutanate, albuminurie si
hemoglobinurie. In doze mari este toxica.
Chinina este folosita intotdeauna sub Iorma de saruri dintre care
cele mai Intrebuintate sint cele bazice, desi sint mai putin solubile in apa
decit cele neutre. Toate sarurfle au actiunea alcaloidului, unele prezinta
insa ~i actiune specifica datorita anionului; de exemplu: bromhidratul este
sedativ, glicerofosfatul este tonic, valerianatul este antispasmodic, iodo-
bismutatul are actiune specifica bismutului etc.
Sulfatul bazic de chinina: compus cristalizat in ace fine, stralucitoare
sau pulbere alba, cristalina, fara miros sl cu gust foarte amar. La Iumina
se ingalbeneste. Solubil 1/650 in apa rece, solubil 1/35 in apa fierbinte,
greu solubil (10/o) in alcool, solubil 2,50/o in glicerina, aproape insolubil
in eter si in cloroform. Solutia apoasa saturata are reactie neutra sau
slab alcalina. Se obtine prin tratarea chininei baza cu acid sulfuric di-
luat.
2· H 2 0
215
anhidru si la 135° se topeste din nou cu descompunere. Este solubil 1/11
in apa Iormirid o solutie cu reactie acida si Iluorescenta albastra. Se ob-
tine prin adaugare de acid sulfuric la sulfatul bazic de chinina.
Este solubil 1/30 in apa rece, mai usor la cald, solubil in alcool, clo-
roform, foarte greu sclubil in eter. Prin asociere cu uretanul sau cu anti-
pirina, solubilitatea se mareste considerabil,
Solutia apoasa are reactie neutra.
Se obtine prin incalzirea sulfatului bazic de chinina, in solutie apoa-
sa, in prezenta unei cantitati calculata teoretic de clorura de bariu. Din
solutie cristalizeaza produsul cu doua molecule de apa de cristalizare.
Are aceleasi Indicatii terapeutice. Se conserva in vase colorate, bine
inchise.
Clorhidratul neutru de ctiinirui: compus cristalizat in ace fine grupate
in masa (sau pulbere alba, microcrrstalina), fara miros si cu gust foarte
amar, solubil 1/0,6 in apa (cea mai solubila sare de chinina), solubil in
alcool, mai putin in cloroform, foarte putin solubil in eter. Solutia apoasa
are reactie neu tra.
216
Se obtine prin dizolvarea clorhidratului bazic de chinina in acid clor-
hidric diluat sau prin tratarea sulfatului neutru de chinina cu clorura de
bariu. Are aceleasl indicatii terapeutice. Se administrcaza oral; se poate
administra si in injectii hipodermice, dar este iritant, deoarece solutiile
sint acide.
Bromhidratul de chininri: cristale aciculare, albe, matasoase, fara mi-
ros si cu gust foarte amar. Este solubil 1/50 in apa la rece, mult mai so-
lubil la cald, sclubil in alccol, eter, cloroform, gticerina. Solutia apoasa
are reactie neutra.
OH~
~H
I
-lJ~N@· )B. r • Hz0
0
.............._ H .
Se obtins prin tratarea sulfatului de chinina cu cantitatea calculata
de bromura de bariu. Are aceleasi indicatii ca si celelalte saruri de chi-
nina ~i in .plus actiune sedativa. Se admi~istrea~a in doze de 0,25-1,2 g
pe zi.
Se pastreaza in vase de culoare inchisa, deoarece sub actiunea lu-
m inii se ingalbeneste.
Tanatul de chininii este un compus galben, amorf, cu gust mai putin
arnar, astringent, putin solubil in apa rece, solubil in alcool la cald si in
glicerina, putin solubil in cloroform si in eter. Se obtine prin precipitarea
chininei cu acid tank.
Cu clorura de fier III da o coloratie albastra negricioasa datorita aci-
dului tanic.
Are aceleasi intrebuintari ca si celelalte saruri de chinina.
Se conserva in vase colorate fiind sensibil la lumina.
Valerianatul de chinina are in plus fata de celelalte sarur i de chi-
nina, actiuno antispasmodica. Se Ioloseste in doze de 0,2-1,5 g pe zi; se
adrninistreaza oral.
Etilcarbonatul de chinina, Euchininii: compus cristalizat, acicular.
alb, fara miros, fara gust, p.t. = 90-92°, putin solubil in apa, solubil
in alcool, cloroform, eter.
Se obtirie prin actiunea cloroformiatului de etil asupra chininei an-
hidr e. in solutie benzenica:
Chinina
217
Prin incalzire in solutie de hidroxid de sodiu si in prezenta iodului
se Iorrneaza iodoform cu miros caracteristic, ceea ce pune in evidenta
gru pa etoxil.
Este mai bine tolerat de organism si se apreciaza ca este chiar mai
eficient decit chinina in malarie. Deoarece nu este amar poate fi mai
bine folosit in medicina infantila. Se administreaza pina la 3 g pe zi; 'la
copii cite 0,10 g pe an virsta.
*
Pentru stabilirea unor relatii Intre structura chimica si actiunea anti-
malarica, in vederea obtinerii prin sinteza a unor compusi cu molecule
mai simpla si cu eficacitate mai mare., chinina ~i derivatii sai au fost stu-
diati foarte mult. Determinindu-se rolul componentelor structurale din
molecula alcaloidului, s-au putut face urmatoarele constatarl:
- schimbarea pozitiei grupei chinuclidinice de la carbonul 4' in alta
pozitie pe nucleul chinolinic duce la disparitia activitatil antimalarice ~i
la cresterea toxicitatii:
- grupa metoxil de la carbonul 6' de pe nucleul chinolinic are o
mare irnportanta pentru actiunea antimalarica, dar nu este un factor ho-
taritor:
- hidrogenarea grupei vinilice duce la compusi la fel de activi, dar
mai toxici; aditia de hidracizi la aceasta grupa face sa scada foarte mult
actiunea:
- inlocuirea grupei hidroxil de la carbonul 9 cu alte grupe (-CH3,
-800H, Cl eto.) duce la .compusi complet inactivi ~i mult mai toxici,
Cercetarile au fost indreptate, atit asupra nucleului chinuclidinic,
greu de sintetizat, cit si asupra oelui chinolinic. S-a constatat ca nucleul
chinuclidinic poate fi inlocuit cu catene liniare dialchil-amlno-alchilice,
mai scurte sau mai lungi, care din punct de vedere teoretic pot fi consi-
derate ca ,provenind prin ruperea acestui nucleu in diferite puncte:
/R
- (CH2)n - N"'R R = alchil; n = 3-5
218
-l-aminc-chlnounei, derivati ai 8-amino-chinolinei si derivati ai 9-amino-
acridinei, substituiti la grupa functionala:
00 NH2
4-Amino- 8-Amino- 9-A!'R'ino-
ch i notina ch inol i11a acridina
cf
H3CO~ + CH3~H-(CH2)3N(C2H5)2
vN~ - HCf
NH2
6-Metox\-8-
am ino- c'1i·fl\()l in a
~COCH
+ Ac id arnbonic ~OH
~Od
V~coo8
Pdmachina
219
6-Metoxi-8-aminochinolina se poate obtine prin mar multe metode
dintre care sinteza Z. H. Skraup are un caracter mai practic; in final
grupa nitre se transforma in grupa aminica:
Cl
I
8
CH3C-C:H-COOC2H5
l Naill
CH2C:H2N(C2H5)a
+ ---~
CH3C-CH-COOC:2H5
II I
1
II l 0 CH2CH2N(C:2H5)2
0
+ H20 CH3C-CH2CH2CH2N(C2H5)2 + H2
------? II ------?
- C:2H50H-C02 O
+ SOC12
CH3CH-CH2C:H2C:H2N(C2H6)2 --------? C:H3CH-(C:H2)3N(C2H5)2
I
OH CT
I-Dietilamino-j-clorpentan
220
exoeritrocitare in Infectiile cu P. vivax. Se administreaza oral 17-25 mg
fosfat, de obicei in asociere cu chinina sau cu clorochina.
Pentachina (D.C.I.), 6-.metoxi-8-(5' -izopropilaminopentametilencm1i-
no)-chinolina (fosfat): pulbere galbena, cristalina, fara miros, cu gust
amar, p.t. = 188-189°, solubila 30/o in apa forrnind solutii cu un pH
aproape 6. Prin alcalinizare la pH= 9 se separa baza libera (p.f. = 165-
1700).
+Acid metilen-
d ise l i ci 1 i c
Pl e smo c id
221
Acidul metilendisalicilic rezulta prin actiunea aldehidei formice asu-
pra acldului salicillc:
OH
I
+ CHs=O
--~111
~-COOH
'V
I #-~
CH2-"-.=/-0H
I
COOH
Cl~N)
~t +
NH2
I
CH3CH-(CH2)3N(C2H5)2.,
(C6H5N02)
H
Cl o ro ch in~
222
nice seeundare) ~i se ciclizeaza. Dupa indepartarea restului sulfonic prm
hidroliza, rezulta 4-ceto-7-clor-1,2,3,4-tetrahidrochinolina:
~+
Cl~NH 2
0
~
Cl~N)
~
223
alcool usor solubila in apa; pH-ul solutiei apoase 10/o este cuprins intre
4 si 4,8.
Are actiune schizonticida, Se administreaza oral 0,6 g in prima zi
(doza initiala), apoi cite 0,4 g in zilele urmatoare. Se poate administra
~i intramuscular (150 mg) sau intravenos, lent (150-300 mg), in solutie
50;0. Este mai putin toxica decit clorcchina.
c l c l o ch i na
Mepacrina
224
Are actiune antimalarica superioara chininei, puternic schizonticida,
asupra tuturor formelor de malarie si este folosita atit preventiv, cit si
curativ. Are de asemenea actiune antitrlcomonazica, este activa in te-
niaza sl mai ales in Iambliaza (Giardia intestinalis).
Coloreaza tegumentele in galben, dar coloratia dispare la incetarea
tratamentului,
Se adrninistreaza in doze de 0,80 g in prima zi de tratament (doza
de soc), apoi cite 0,30 g pe zi (doza de intretinere) in zilele urmatoare.
Preventiv se administreaza 0,60 g pe saptamina. Este contraindicata in
afectiuni renale, tulburari nervoase etc. Fiind sensibila la lumina tre-
buie pastrata in vase inchise la culoare, pentru a nu se descompune.
Sulfadiazin~
Cl Cl
I I
A 1) + H N -C:H(C:H
2 3)2 //'""
c1e
I ll -------- ~ I I
"V 2) + HC:l ~/ CH
I ! Et> / 3
NH-C-NH-C NH- C:- NH -C:--NH2-CH
Ii Ill 11
NH
11
NH
""-.c Ha
NII N
Proguanil
226
Se poate doza acido-bazic, in mediu neapos (acid acetic) cu solutle
de acid perclorlc in acid acetic, in prezenta a-naftolbenzeinei sau gravi-
metric, prin formarea unui complex cupric insolubil, Cu(C11H16N5Cl)2, in
prezenta clorurii cuprice amoniacale.
Are puternlca actlune antimalarica si este intrebuintat pe scara lar-
ga in toate formele de paludism. Actloneaza mai ales asupra schlzontllor
sl este folosit, atit profilactic, cit ~i curativ. Se administreaza in doze de
0,3-0,6 g pe zi, timp de mai multe zile (doza de atac), dupa care se con-
tinua un tratament de intretlnere cu 0,1 g pe zi, timp de citeva Iuni. Pro-
filactic se adminlstreaza 0,1-0,2 g de doua ori pe saptamina. La dozele
indicate nu este toxic. Administrat in doze mai mari produce vorna,
dureri abdominale, diaree etc. Dupa o ·intrebuintare mai indelungata
agentul patogen devine rezistent, dar ramine sensibil la derivati de 4-a-
minochinolina.
Introducerea unui al doilea atom de clor pe ciclul aromatic in mole-
cula proguanilului mareste mult activitatea antlmalarica, dar eyi toxicitatea
(Clerproguanil, D.C.I.).
Cl
I ci ere
#V
I II
Y 8 /CH3
NH-C-NH-C-NH1-CH
II
NH
II
NH
"'-..cHs
Cicloguanilul (D.C.I.): a fost izolat din urina animalelor tratate cu
proguanil; este un produs metabolic cu nucleu dihidrotrlazinlc, rezultat
prln dehidrociclizarea enzimatica a catenei laterale.
Cicloguanil
Proguani 1
227
I.7.6. Derivati ai pirimidinei
p-Clorfenilac etonitril
+
CH
I
CHI 2
3
Cl-<=>-~ C=O
C8H6NH2
---~
- H10
CHI 1
CHI 3
NH
C=:N Ii
+ H1N-C-NH2
Cl-<=>-d~ C=N-C6Hs
---~
-C8H0-NH2
I
CH2
I
CH3
H
HN ~ c/N ""c /}NH
Cl-_#-\J~ 1n ~
""=/ ~c/ ~
!
CII2
I
CH3
228
administreaza oral 25-50 mg pe zi ,pentru tratamentul curativ si 50 mg,
pe saptamtna ca profilactic. In doze mai mici, in functie de virsta, este
bine suportata de copii.
La intrebuintare mai indelungata deterrnina rezistenta agentului pa-
togen (rezistenta rncrucisata cu proguanilul), care ramine insa sensibil la
derivatii de -l-aminochinolina. Trebuie mentionat faptul ca are actiune
avortiva si teratogena si deci nu poate fi administrat femeilor gravidc,
in organism, pirimetamina este metabolizata in cea mai mare parte
~1 nurnai 15-200;0 se elimina nernodificata prin urina.
I. 8. Medicamente antiamibiene
Amibiaza este o afectiune ale carei simptorne variaza de la tulburari
digestive u~oare plna la dizenterie severa si manif'estar! constitutionale,
uneori determinind abcese hepatice, pulmonare si cerebrale. Foarte ras-
pindita in lume, ea apare acolo unde conditiile igienice slnt deficitare si
nu mai poate fi considerata o afectiune tropicala, deoarece este inrilnita
foarte des si in regiuni cu clima temperata. Parazitul, un protozoar, care
nu necesita prezenta unei gazde intermediare pentru indepliriirea ciclu-
lui sau evolutiv, este transmis, atit prin hrana, apa, gunoaie si rnuste
contaminate, cit si prin contactul direct dintre indivizi. Tratamentul tre-
buie adaptat diferitelor forme ale infectiei sl necesita medicamente cu
actiune specifica, care pot fi grupate in trei categorii:
amibicide difuzabile pe cale sanguina:
- arnibicide de contact;
- an tibacteriene, care distrug asoclatiile microbiene (flora asociata).
Medicamentele din prima categorie sint active asupra arnibelor he-
matofage (Entamoeba histolytica), exercitind o actiune generals prin in-
hibltie tisulara. Ele nu se elimina pe cale digestive si sint inactive asupra
amibei tetragene din mucus si din bolul fecal; din aceasta categorie fac
parte emetina si dihidroemetina. Derivatii de -l-aminochlnolina si 9-ami-
noacridina au aceeasi actiurie, dar numai la nivelul ficatului, unde dupa
administrarea unor doze mari se acumuleaza electiv in concentratii efi-
• 1
ciente.
Medicamentele din cea de a doua categoric, amibicidele de contact,
au actiune specifica asupra amibelor zise de tip dizenteric (Entamoeba
dysenteriae, Iormele minuta 9i tetragena) ~i amibelor vegetative sau kis-
tice din mucus si bolul fecal. Dupa adm inistrar-e pe cale orala, exerci-
tind o actiune locala in tubul digestiv, ele distrug parazitul prin contact
direct; pot distruge de asemenea amibele hematofage (E. histolytica) in
ulceratlils colice. Din aceasta categorie fac parte derivatil iodurati si bro-
murati ai 8-hidroxichinolinei.
i~ a treia categorie sint incluse unele antibiotice precum si sulfarni-
dele nerezorbabidc; ele nu au actiune asupra amibelor, dar distrug asocia-
tiile microbiene (flora asociata), care stau la baza proceselor colice arni-
229
biene grave si aid pot fi mentionate tetraciclinele, unele macrolide, sul-
faguanidina etc. Dintre antibiotice trebuie remarcat sulfatul de paromo-
micina, care da rezultate bune in amibiaza intestinala acuta.
Tratamentul radical al amibiazei se face de obicei prin asocierea a
doua sau trei medicamente antiamibiene si uneori sint necesare cure re-
petate.
I. 8 .1. Alcaloizi
Ernetina
230
Prin oxidare cu acelasi agent in mediul alcalin s-au obtinut 6,7-di-
metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-ceto-izochinolina (coridaldina) si acidul m-he-
mipinic:
H3CO~
I I NH
H
a
co/'V'.-/ II
0
Coridaldina Acid m-hemipinic
Oiclorhidratul de
231
Se determina cantitativ printr-o metoda acido-bazica in mediu nea-
pos (cloroforrn), cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in prezenta gelbenului
de metanil ca indicator, p1na la coloratie rosie-violacee.
Emetina are puternica actiune amibicida, producind o degenerare a
nucleului si o reticulatie a cltoplasmei amibelor. in concentratii foarte
mici, care se obtin In organism dupa administrarea dozelor terapeutice,
ea distruge rapid formele mobile de E. histolytica, dar in concentratiile
necesare pentru distrugerea kisturilor devine toxica. Este indicata in for-
mele grave acute de amibiaza intestinala ~i hepatica. Se administreaza
subcutan sau intramuscular 0,04-0,08 g pe zi, dar cura totala nu tre-
buie sa depaseasca 0,6-1 g. Solutiile injectabile se prepara aseptic sau se
steri lizeaza prln tindalizare.
Are actiune vasoconstrictoare $i uneori se Intrebuinteaza in af'ectiuni
pulmonare ca decongestionant si hemostatic in hemoptizii. Adrninistrata
oral, 10-20 mg, are puternica actiune emetizanta.
Alcaloidul se Iixeaza in ficat, plamtni, rinichi si splina: se elimina
lent pe cale renala, Iucru de care trebuie sa se tina seama pentru a nu
determina accidente prin acumulare. Repetarea tratamentului nu se poate
face decit duna un interval de 45-60 de zile.
Dupa administrare parenterala pot aparea reactii la locul de injectare
(dureri, iritatii), reactii gastrointestinale, musculare ~i cardiovasculare.
Reactiile gastrointestinale (diaree, care nu trebuie conf'undata cu o
agravare a amibiazei, greata si voma de origine centrala), dispar uneori
la continuarea tratamentului, dar alte ori pot deveni grave si atunci tra-
tamentul trebuie in trerupt.
Reactiile musculare (astenie, dureri musculare) consti tu ie primele
semne inaintea aparitiei unor tulburari mai serioase si sint o indicatie
pentru a evita supradozarea.
Reactiile cardiovasculare (hipotensiune, tahicardie) sint cele mai gra-
ve si necesita o supraveghere medicals zilnica. Actiunea toxica asupra
miocardului este pusa in evidenta prin electrocardiograma.
Emetina este contraindicate bolnavilor de rinichi si inima, batr inilor.
debilllor, copiilor (carora li se administreaza numai in dizenteria grava,
care nu cedeaza la alte medicamente) si femeilor gravide.
2-Dehidroemetina. In cursul cercetarilor pentru elaborarea unui pro-
cedeu mai accesibil de sinteza a emetinei, a fost obtinuta 2-dehidroeme-
tina, care a trezit un mare interes terapeutic, deoarece la o posologie com-
parabila, administrata intramuscular, da rezultate mai bune in arnibiaza
intestinala ~i hepatica.
Activitatea amibicida a acestui alcaloid este de sase ori mai mare
dccit a ernetinei in timp ce toxicitatea sa este de doua ori mai mica. Ac-
2-Dehid roerncbi n ~
232
tiunea emetizanta este si ea mult redusa. Desi se elirnina de doua ori
mai repede din organism decit emetina, realizeaza aceeasi concentratie
hepatica. Eliminarea totala in 10-15 zile suprima riscul toxicitatii prin
acumulare ~i permite cure intense, prelungite si cu termene apropiate.
Efectele secundare, care sint ~i ele mult mai rare, nu apar decit la doze
mari (peste 2 mg/kg corp) ~i constau in tulburari digestive (greturi, dureri
abdominale, diaree) si foarte rar modificari electrocardiografice f~rc'i ur~
marl. Trebuie totusi administrata cu prudenta batrinllor, debililor, co-
piilor, cardiacilor ~i bolnavilor cu Ieziuni viscerale grave.
Conesina. Alcaloid izolat din scoarta de Hollarrhena antidysenterica
si H. africana, familia Apocynaceae, conesina se foloseste sub Iorma de
dibromhidrat: compus microcristalin, foarte amar, solubil in apa p.t. 340°.
CH3
el
N
2 Br6
Ccn e sma
Este un antiamlbian puternic, care actioneaza asupra chisturilor. Se
admin istreaza oral, in doze de 0,10 g/kg corp, numai bolnavilor spitali-
zati care prezinta amibiaza in forme rezistente la emetlna. Produce
uneori voma, ameteli, star! de agitatie ~i insomnie.
M
'YN"" Cl iochinol
233
Este contraindicat in insuficienta hcpatica, hipertiroidism si in tu-
berculoza pulmonara evolutiva, Dupa tratamente indelungate, neintre-
rupte pot aparea neuropatii periferice, mielopatii ~i leziuni ale nervului
optic.
Extern, cliochinolul este folosit ca antiseptic local (are actiune bac-
tericida asupra germenilor grampozitivi $i gramnegativi) ~i antlfungic.
Chiniofonul (D.C.I.), Yatren, acid 7-iod-8-hidroxichinolin-5-sulfonic
{sare de sodiu): campus alb-galbui sau galben, fara miros si cu gust amar,
usor solubil in apa, insolubil in alcool $i in general in solvent! organici.
Cantine 25-26% iod.
Se obtine prin urmatoarea schema de sinteza:
1)+f2+KI
vN~
~
OH
o l eum 2J+~aOH
Ch i n i c f o o
234
postamibiene ~1 m enterocolitele Infeetioase neamiblene, fiind bine su-
portata de organism (nu exista pericol de iodism).
Intra in componenta cornprimatelor de ,,Intestopan".
*
Derivatii 9-aminoacridinei (mepacrina) ca si medicamentele incluse
in cea de a treia categorie (sulfamidele nerezorbabile si antibioticele fo-
losite pentru distrugerea florei microbiene patogene asociata amibiazei
intestinale), au fost descrise in alte capitole.
I. 9. Medicamente antitricomonazice
Tricomonaza, afectiune veneriana determinata de prezenta unui pro-
tozoar flagelat - Tridhomonas vaginalis - era considerata plna nu de
mult cea mai Irecventa infectie genitals la femei (statisticile mai vechi
aratau di 55-900/o erau infectate). In ultimii ani, datortta unor trata-
mente adecvate, procentele au scazut simtitor.
Simptomele clinice ale acestei afectiuni, dintre care principal este
leucoreea, nu apar decit la 15-30o;0 dintre femeile infectate, la restul
raminind inaparente. Dupa o perioada mai rnult sau mai putin lunga, pot
aparea Iritatii locale cu jena permanenta, usturimi la mictiune ~i sen-
zatii frecvente de urinare, uneori leziuni ale mucoasei vaginale ~i ale
colului uterin, cu dureri, hemoragii etc. Diagnosticul cert se face prin
examcnul microscopic al secretiei vaginale.
La barbati, parazitul vegeteaza in uretra fara a fi patogen ~i afec-
tiunea este de obicei asimptomatica, el fiind numai purtatorli germe-
nilor si transmitator li infectlel. Totusl la 15-200/o din cazuri, infectia se
rnanifesta si la barbati prin [ena la rnictiune, usturimi sl dureri.
Indiferent daca la barbat afectiunea se manlfesta sau nu prin simpto-
me clinics, tratamentul ambilor parteneri este obligatoriu, pentru evita-
rea reinfectarli.
Agentul patogen este cunoscut de aproape 130 de ani, dar substante
care sa conduca la o vindecare completa nu au fost gasite dectt in ulti-
mii ani. Printre numeroasele medicamente propuse pentru tratarea aces-
tei afectiuni veneriene, mai importante f?i cu actiune speciflca stnt unii
derivati ai tiazolului si in special ai imidazolului. Mai sint activi ~i unli
derivati ai nitrofuranului, precum ~i unii alcalozi, care au fast expusi in
alte capitole. Rezultatele tratamentului trebuie riguros verificate, prin
frotiuri sl culturi, la ambii parteneri.
Metrenldazolul (D.C.I.), Flagyl, 1-(2'-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimi-
dazol: produs alb sau usor galbui, cu gust amar, senslbil la lumina, p.t. =
158-160°, solubil 10/o in apa, 20;0 in alcool, cloroform si eter, solubil in
acid clorhidric diluat.
235
Pentru preparare, se condenseaza glioxalul cu acetaldehida si amo-
niac in solutie apoasa la rece. 2-Metilimidazolul rezultat se nitreaza cu
amestec sulfonitric si se trateaza cu etilenclorhldrlna sau cu etilenoxid,
in mcdiu de acid formic 980/o, la temperatura obisnuita:
HC=O -NI -11-N
i + + O=CH-CH3 -~ I I II
HC=O - 3H20 ~Acn3 ~- "'NACH3
H
+Cl -CH2CH20H
x
+ HN03
-;--~
\H2004)
n
02NAN/"'CH3
/ - HCl - . -
/
0
-,
~
Ii
02NAN/"'CH3
I
H. CH2-CH2 I
""'-----?' CH2-CH90H
(H-COOH).
Metronidazol
23G
In inf ectiile urogeni tale prod use de Trichomonas vaginalis es te su-
Iici enta administrarea unei doze uriice de 2 g (dupa masa). Se poate in-
stitui si un tratament de 5 zile administrindu-se oral cite 150 mg de trei
orl pe zi sau un tratament de sapte zile administrindu-se cite 150 mg
de doua ori pe zi. Acelasi tratament pentru partener este obligatoriu. Nu
este necesara si administrarea locala.
In giardioza se administreaza in aceleasi doze.
In dizenterie amiblana acuta se instituie un tratament de 2-3 zile,
cu cite 2 g pe zi.
Este contraindicat bolnavilor cu tulburari neurclogice, gravidelor in
primul trimestru al sarcinei si lauzelor.
Se conditionoaza in comprimate a 150 mg si, a 500 mg.
231
- pot secreta substante toxice pe care organismul gazda le absoarbe:
- prin traumatismele pe care le produc, pot favoriza infectarea or-
ganismului cu bacterii.
Majoritatea medicamentelor antihelmintice sint relativ toxice !?i pen-
tru organismul gazda, de aceea admlnistrarea lor trebuie fa.cuta cu anu-
mite precautii si in mod obligatoriu precedata de un diagnostic sigur.
Ele trebuie sa indeplineasca anumite conditii si anume:
- sa nu se inactiveze rapid in organismul purtatorului si in special
sa ramina eficiente in prezenta continutului intestinal al gazdei;
- sa patrunda in corpul parazitului pentru a-1 putea distruge sau
paraliza, In asa fel ca el sa poata fi expulzat;
- sa aiba un coeficient chimioterapic cit mai ridicat.
In tara noastra, cele mai frecvente infestari cu viermi stnt cele ale
tubului digestiv si de aceea vor fi descrise in primul rind medicamentele
folosite pentru combaterea lor.
/ H2SO~
CII3 Cl CH3
! I I
#""-
I II
CH3CH-CH3
~
#"'-
I II
V"'oH A1Cl3 anhidru ~OH
<, CH3CH= CH2 » I
CH-CH3
A1Cl3 anhidru
I Timol
CH3
238
Produsul farmaceutic trebuie sa indeplineasca anumite conditii de
puritate sl in special sa nu contina hidrocarburi, fenol sau carvacrol.
CH3
I
A-oH
I II
~/ Carvacrol
I
CH-CH3
I
CH3
239
solut (reducere L. Bouveault-G. Blanc). Cu randamente mat bune se
poate obtine prin condensarea etilendiaminei cu oxalatul de dietil, urma-
ta de reducerea intermediarului format (2,3-diceto-piperazina):
H
--fN"'-. /N"'
Pirazina I 11 ~ I I Piperazina
~N/ "'N/
H
OC1H1
I
C=O
I
H
N,#0
/ V"
I I
+ 4H2
----'
i
C=O "'N~O
I H
OC1H1
2,3-Dicetopiperazina
N,N'-Difenilpiperazina
240
acizii organici, cele mai importante fiind cele obtinute cu acidul fenilace-
tic si cu acidul adipic (Nematocton):
H1 cooe
/N"- I
1 ~ I 2 c,H,CH2cooe (CH2)1
"'-~/ I
cooe
Ha H2
Bis-fenilacetat de Adipat de piperazina
piperazina Nematocton
CON(C1H5).
I
+ H1CO + HCOOH /N'\,_
----~I I
'\,_N/
H I
CH8
3) +Erribonat de so d iu
>lirwiniu (embonat)'
242
Pirantelul (D.G.I.), Cobantril, Helmex, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidm-2-
ltrans-2-(tienil)-vinil]-pirimidina (embonat) este un antihelmlntlo poliva-
lent (J. W. McFarland, 1972).
,,f"'/~,/cooe
I ll I
VV"'oH
I
CH 1
I
AA_/OH
I II I
~/'V"'"'cooH
In infestar ile cu nematode se administreaza oral, in doza unica de
2,5-10 mg/kg, fara a fi necesara asocierea unui purgatlv. Absorbtla in-
testinala este practic nula.
Tetramisolul (D.€.I.), clorhidrat de (+ )-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimi-
dazo-[2,1,b]-tiazol: produs microcrlstalln, alb, p.t. = 260-270° (desc.)
usor solubil in apa, putin solubil in alcool, studiat de A. H. M. Raeymae-
kers ~i D. Thienpont (1966).
Levamisolul (D.@.I.), Decaris, este enantiomerul levogir farmacolo-
gie activ care poate fi obtlnut prin sclndarea racemicului cu acid ( +)
camfosulfonic sau prin sinteza stereospecifica.
s
/I/'.·"'1-=N ,H
'e I ,.
N ,,....
-- ""/"'CsH 5
+Nae
N-Cl
II
/C"N - HCl Ti a bendazot
N
H
tt.~)J
S
243
Este foarte activ in infestar ile cu Enterobius si Stronqiloides, mal
putin activ fata de Ankylostoma, Ascaris !?i Necator .. Se administreaza
cite 50 mg/kg corp pe zi, (eel mult 3 g in 24 de ore) repartizate in doua
doze, una dupa micul dejun si alta dupa cina. Tratamentul dureaza 2--3
zile: nu sint necesare restrictii alimentare.
Mebendazolul, Vermox, N-{5-benzoil-2-benzimidazolil)-carbamat de
metil, este un antihelmintic cu spectru larg.
0 O Cl
II I
II
C-Cl
I
Cl
I
~-NH-<:>-N0 2
ci/V
,,f""'-OH
I II + H N-·<:>-N0
2 2 ~
A-oH
I I
c1/~/
Niclosamid
244
2 si 8 ani doza se reduce la [umatate si la cei mai mici la sfert. In seara
premergatoaro administrarll nu este perrnisa decit ingerarea de lichide.
Nu necesita administrare de purgative exceptind cazurile de constipatle.
Este eliminat integral prin Iecale sl nu irita mucoasa gastrolntestinala.
~HOJ KG1
I
coo /
Se obtine prin incalzlrea hidrogentartratului de potasiu cu oxid de
antimoniu (Sb203) in apa. A fost prirnul derivat de antimoniu folosit ca
antihelmintlc in schistosomiaze, leishmanioze, tripanosomiaze, trichinoze
~i filarioze. Se administreaza intravenos bolnavilor in stare de repaus,
If
in doze progresive, incepind cu 0,03 g (solutie 50/o), fara a depasi 0,09 g;
doza totala este de 1,5 g.
Adrninistrat oral (0,005 g) are o actiune expectoranta: in cantitati
mai mari (0,03-0,05 g) este un vomitiv energic. In doze de 0,05-0,10 g,
luate cu o mare cantitate de apa, are actiune purgative.
Este foarte toxic si da frecvent accidente: tulburari cardiace cu mo-
dificari ale electrocardiogramei, tulburari gastrointestinale grave si une-
ori produce decese subite inexplicabile.
Stibofenul (D.C.I.), Fuadin, sarea de sodiu a acidului antimoni-bis-
pirocatedhin-2,4-disulfonic: compus cristalin, user solubil in apa, inso-
lubil in alcool f?i in eter. Cantine 15,6-160/o stibiu trivalent. Solutia
apoasa este initial incolora, dar cu timpul se coloreaza in galben; acidu-
larea ei previne colorarea. Se obtine · prin tratarea sari! de sodiu a acidului
pirocatechin-3,5-disulfonic cu un exces de oxid de stibiu, in solutie al-
calina.
245
Iubila in apa, mai putin solubila in alcool: solutiile apoase sint neutre ~i
colorate in rosu.
246
In evolutia afectiunilor maligne, in general, se pot distinge trei
etape:
faza locala, in care are loc invadarea ~i distrugerea tesuturllor
din imediata vecinatate a nodulului neoplazic;
- faza de extensie region ala, care se efeetueaza pe cale limf atica,
determinind invadarea ganglionllor din apropiere;
- faza de generalizare, in care se produce metastazarea.
Se cunosc astazl o intreaga serie de agenti fizici, chimici ~i biologici,
de natura foarte diferita, care pot determina aparitia afectiunilor tumo-
rale. Desi dupa multe pareri, bazate pe o serie de date experimentale,
cancerul ar avea integral o origine virotica, nu exista inca argumente
suficiente, care sa confirme acest lucru. Se pare ca diferitli agenti, care
ii determina aparitia, aetioneaza prin intermediul acizilor nucleici, in
constitutia carora au Inc modiflcari ireversibile, si se admite astazi ca
pentru aparitia metastazelor nu, este neaparat nevoie de rasplndirea in
organism a celulelor afectate, ci este suficienta raspindirea acestor acizi
nucleici denaturati. Este posibil ca agentii foarte variati, care pot deter-
mina aparitia afectiunilor neoplazice, sa aiba fiecare in parte capacita-
tea de a modifica biochimismul divlziunii celulare determinind maligni-
zari si dupa unele pareri, cancerul poate fi clasificat in categoria bolllor
biochimice. Cu toate aceste constatari, mecanismul intim de producere
a acestor afectiuni este inca necunoscut. Contagiunea nu. este pina in
prezent dovedita sl se pare ca ereditatea nu joaca nici un rol.
Clasificarea diferitelor forme de cancer se face dupa natura tesutu-
.rilor in care apare. Se cunosc astazi peste trei sute de perturbari celula-
re diferite, care se caracterizeaza prin diviziunea anarhica a tesuturilor;
dintre acestea, aproximativ douazeci se intilnesc in mod curent. Tumo-
rile canceroass pot fi grupate in carcinoarne si: sarcoame; tumorile epi-
teliale sint denumite carcinoame, iar cele formate din celule de origine
mezoderrnala, tinere, nediferentiate, sint denumite sarcoame. Leucemia
este considerata cancerul singelul.
Tratamentul se poate face chirurgical, radioterapic, chimioteraplc,
hormonal sau mixt. S-au facut progrese importante in tratamentul aces-
tor afectiuni 9i trebuie admis ca radioterapia si chirurgia au atins un
anumit grad .de perfectiune. In ceea ce priveste chimioterapia, s-au facut
de asemenea progrese. Studiile intreprinse in lumea intreaga in cursul
ultimilor 25 de ani, arata ca in afectiunile datorite tumorilor maligne,
chimioterapia poate conduce la rezultate superioare, deoarece are marele
avantaj de a actiona fara a afecta in mod ireversibil celelalte tesuturi sl
organe. Succesele obtinute pina acurp in cancerul de prostata, cancerul
ovarian, ca si in alte forme de boli neoplazice, au impulsionat foarte
mult cercetarlle.
Este raspindita ideia ca bolnavii de cancer sint condamnati definitiv
si orice interventie este inutila, dar aceasta ideie este complet gre~ita
'.~i trebuie aratat Inca de la iriceput ca un diagnostic precoce, extirparea
chirurgicala a tumorilor localizate sau distrugerea lor selectiva cu ajuto-
rul radiatiilor si un tratament chimioterapic adecvat au dus la o cres-
tere sensibila a supravletuiri.lor. Principalul inconvenient pe care Il pre-
zinta chimioterapia este ca medicamentele folosite in combaterea afec-
247
tiunllor neoplazice sint foarte toxice, dozele active fiind foarte apropiate
de cele letale.
Medicamentele antineoplazice pot fi grupate in: alchilante, antime-
taboliti, antibiotice, alcaloizi, substante hormonale etc. Cele din prima
grupa, actionind printr-un mecanism de alchilare al macromoleculelor
proteice au efecte citotoxice asernanatoare celor obtinute prin energia
radian ta, de aceea se mai numesc ~i ,,radiomimetice".
Majoritatea substantelor active in afectiunile tumorale opresc mi-
toza celulara intr-o anumita faza; ele sint considerate medicamente "ci-
tostatlce".
Din cauza toxicitatii mult prea mari, aeeasta substanta a fost impo-
sibil de Intrebuintat, dar sintetizindu-se mai multe sute "de derlvati cu
structura similara ~i testindu-se activitatea lor, s-a· ajuns la azotiperitele
foloslte azi. Actiunea toxica plasmatica si mitotica a acestora a fost sem-
nalata pentru prima data de A. Gilman sl F. S. Philips in 1946.
Clormetina (D.C.I.). Azotiperita, bis-(f)-cloretil)-metil-amina, este
capul de serie al acestor medicamente. Se foloseste sub forma de clor-
hidrat, produs cristalin, p.t. = 110-115°, solubil in apa, alcool sl la cald
in acetona. Solutiile apoase au un pH cuprins intre 3 ~i 4.
Se obtlne prin tratarea metilaminei cu oxid de etilena ~i clorurarea
N-metildietanolaminei rezultate cu clorura de tionil:
CH2 - CH1 <CH1CH10H
H8C-NH1 +2 -, -/ ~ H8C-N
'O CH1CH20H
248
In solutie apoasa alcalina sau chiar neutra, substanta nu este mult
timp stabila, Mai Intii, una dintre catenele f)-cloretil se ciclizeaza intra-
molecular prin pierderea unei molecule de acid clorhidric, forrnindu-se
un derivat de etilenimoniu, cu o mare reactivitate chimica. Produsul re-
zultat poate reactiona energic cu apa, prin intermediul unui carbocation,
intr-o reactie de substitutie nucleofila unimoleculara (SN1), pentru a
forma aminoalcoolul respectiv. In mod asemanator, datorita celei de a
doua grupe B-cloretil, are Ioc formarea unui nou derivat de etilenimoniu
~i a unui nou carbocation, cu aceeasi mare reactivitate chimica. Acesta
poate reactiona la rindul sau cu apa f'orrnind amino-alcoolul respectiv,
complet lipsit de actiune citostatica:
-·4-H~O
-·~
-HCl
- ---
De riv. de et ilen - Curbocntion
imoni:~H
+H.aO.. H2C-N_ti ,,....__
" --..,,,.- " 0H
------
+2 H20
-2 HCl
Co: botntion
Datorita acestor reactii de hidroliza, iperita cu azot nu se poate pas-
tra in solutie apoasa; ea trebuie dizolvata in apa numai in momentul
intrebuintarlt.
249
Are actiune citostatica remarcabila, impiediclnd proliferarea celule-
lor !?i diviziunea nucleului; intervenind in mecanismele fundamentale de
crestere, duce la fenomene de regresiune a unor tesuturi neoplazice, in
special a limfoamelor maligne si a carcinoamelor bronsice nediferentiate,
In organism actioneaza prin ionii de etilenimoniu si carbocationii pe care
ii formeaza ~i fiind un alchilant bifunctional, intra in reactie cu grupele
active ale substantelor proteice (-OH, -NH2, -SH, -COOH) spre
exemplu:
- 0-R
»<;>
H3C-N~
\._Cl
C.orbocation
R
H I .
R-O~N~NH-CH-COOH
ei
Cl CH 3
250
este pastrata, Se Ioloseste sub Iorrna de clorhidrat, compus alb, crista-
lin, p.t. = 110°, solubil in apa.
~(l
H3C.-N
6.~Cl
e
Cl @~Cl
H3C- NH
h~/OH
Cl
EB /'Vc1 cie
HN~Cl
251
care trebuie controlata, atit in timpul tratamentului, cit si dupa incetarea
lui. ·
Prin inlocuirea grupei metil din molecula azotiperitei cu alti radi-
cali, in special aromatici, care sa contina ~i Iunctii capabile sa dea saruri
solubile cu alcalii, mai blne suportate de organism, s-au obtinut com-
pusi cu toxicitate mai scazuta. Aceasta toxicitate redusa se datoreste nu-
cleelor aromatice, care deterrnina o scadere a bazici tatii aminelor tertiare
si in mod implicit o scadere a vitezei de alchilare.
Clorambucilul (D.C.I.), Leukeran, acid 4-[p-bis-(~-clor-etil)-aminofe-
nil]-butiric este un campus cristalin, p.t. = 63°. Cu acizii minerali for-
meaza saruri solubile, care insa se descompun usor. Cu alcalii Iormeaza
saruri mult mai stabile.
COOCHJ /o,
O CHJ
NH2
CH2-CH2
252
Produce regresiuni tumorale in neoplasmele mamare, ovariene, ale
limbii, buzei, sarcoame, mieloame si boala Hodgkin. Opreste de aseme-
nea, pentru perioade de timp variabi1e, procesul evolutiv al neoplasme-
lor pulmonare ~i hepatice. Produce o leucotrombopenie mai putin accen-
tuata decit alte alchilante.
Se intrebulnteaza sarea de sodiu sub f'orma de solutie in polietilen-
glicol. Se poate administra intravenos, in perfuzie prelungita, intraperi-
toneal, intrapleural, intralimfatic, zilnic sau la intervale de 2-10 zile,
dupa caz, in doze de 50-200 mg pentru o doza totala fiind cuprin-
sa intre 800 si 1200 mg. Tratamentul poate fi asociat cu alte cltostatice
sau cu roentgenterapie. Durer ile, care pot aparea la locul de injectare,
dispar dupa introducerea a 1-2 ml solutie 10;0 procaina.
Grefind gruparile active la un rest de aminoacid, L. F. Larionov in
U.R.S.S. in 1954 si cam in acelasi timp Bergel l?i Stock in Anglia, au sin-
tetizat un produs, la care aminoacidul purtator al grupelor 2-cloretil este
Ienilalanina. Au obtinut astfel melfalanul.
~ Cl
A'/CI
N /
Y,. Melfalan
CH2CH-COQH
I
NH?
253
Avind in structura sa, atit grupa carboxilica, cit si grupa ammica
primara, aceasta substanta ofera largl posibilitat! de sinteza a unor deri-
vati dintre eare mentionam Nikozinul ~i Asalinul:
~Ct
~1--v--ct
n
~/
CH3
I
CH-CH3
I
Cl-l 2CH-COOCji5 CH2 CH-CO-NH-CH
I I I
NH-C~~ NH-C-CH3 COOC2H5
I I I~
0 ~
I :1
0
N
~~ ik ozin Asal in
O Cl
HN~N~
o)__N JI .· ~·
H
Uramustin
254
Dopanul, derivatul compusului precedent metilat 1Ja ca (p.t. = 178-
1790) este mai bine suportat de organism.
Ciclofosfamida (D.C.I.), Clafen, Endoxan, 2-[bis-(~-cloretil)-amino]-
1-oxa-3-aza-2-fosfaciclohexan-2-oxid, este un derivat din familia azoti-
peritelor, la care restul fosfamidic reprezinta o forma Inactlva de trans-
port a grupelor eitostatice ale acestei categorii de medicamente. Este o
substanta crlstalina, p.t. = 41-45°, solubila 40;0 in apa, U!?Or solubila in
alcool, benzen, etilenglicol, greu solubila in eter ~i acetona.
Se obtlne prin condensarea dielorurli bis-(2-clor-etil)-fosforamidei cu
3-aminopropanolul, in mediu de dioxan. Diclorura bis-(2-cloretil)-fosfo-
ramidel se obtine la rindul sau prin tratarea bis-(2-cloretil)-aminei cu
oxiclorura de fosfor:
H
~.
uioxcn (iN' , . Cl
,A. .....,,.
-2HC"[ o--,P-N~ .r t
- 0 V"
· · Ciclof06famida
Intr-o varianta a acestei sinteze, se condenseaza mai intii oxiclo-
rura de fosfor cu 3-aminopropanolul, in mediu de piridina si apoi pro-
dusul rezultat se trateaza cu elorhidrat de bis-(2-oloretil)-amina, tn pre-
zenta trietilaminei ca acceptor de protoni:
H
i:~'p-08 HN~
~o' @\_ct
For ma act 1va
255
In prezenta apei, hidroliza are lac in continuare formindu-se sarea
esterului propanolaminofosforic cu N,N-(2-hidroxietil-2-cloretil)-amina,
o Iorma mai putin activa:
Mitorson
Marea toxicitate a compusilor la care cele doua grupe active 2-clor-
€til sint grefate la acelasi atom de azot au impulsionat cercetartle de
sinteza pentru obtinerea unor substante mai bine suportate de organism.
Compusii cu o singura grupa 2-cloretil sint intr-adevar mai putin to-
xici, dar stnt inactivi in afectiunile neoplazice, deoarece nu poate avea
loc un ,.cross-linking effect", pentru care trebuie ca in structura produ-
sului sa existe eel putin doua grupe alchilante. Lucrarile unor cerceta-
tori maghiari au demonstrat insa ca pentru stabilirea unor astfel de le-
gaturi, nu este necesar ca ambele grupe 2-cloretil sa fie grefate la ace-
Iasi atom de azot; ele pot fi legate de atomi de azot diferiti ~i deci inde-
partate una de alta. L. Vargha si col. grefeaza aceste grupe -NH-CH2
CH2Cl numite ,,grupe de semiazotiperita", la atomii de carbon cei mai
indepartatl ai unor polioli, obtinind cornpusi cu toxicitate mai mica.
Manomustina (D.C.I.), Degranol, 1,6-bis-(B-cloretilamino)-1,6-dide-
soxi-Ir-maniiol (diclorhidrat), rezultat prin introducerea grupelor de se-
miazotipcrita in molecula D-manitolului, are puternica actiune antineo-
plazica. Este un campus alb, cristalin, p.t. = :230-240° (etanol 800/o),
256
usor solubil in apa, aproape Insolubil in etanol si alti solventi orgamci.
Solutia apoasa are reactie usor acida si descornpunerea produsului in pre-
zenta apei este mult intrrzlata la temperatura obisnuita.
Et)
CH1NH3CH2CH2Cl
I
HO-CH
I
HO-CH
I 2 Cl8
HC-OH
I
HC-OH
I
CH1NH2CH2CHiCl
@
Manomustina
Este mult mai putin toxic decit azotiperita: DL50 la soareci este
100 mg/kg corp, in timp ce azotiperita are DL50 = 1,6 mg/kg corp. In-
dice1e terapeutic este de eel putin cinci ori mai mare. Solutia 10/o nu are
efecte iritante nici asupra pielii, nici asupra conjunctivei si chiar dupa o
utilizare prelungita nu produce leziuni hepatice sau renale.
Are efecte favorabile in leucemia limfoida cronica, leucemia mieloi-
da cronica, Iimtogranulomatoza, limfosarcom, reticulosarcom etc. Se ad-
ministreaza exclusiv intravenos 50-100 mg in ser fiziologic, la Iiecare
doua zile, doza totala fiind 600-700 mg, cu controlul permanent al for-
mulei sanguine. 0 greata usoara si eventualele arneteli nu impun intre-
ruperea tratamentului. Solutiile preparate nu pot fi folosite decit 24 de
ore.
In aceasta serie L. Vargha prepara cornpusi asernanatori de la alti
polioli ca: L-manitol, D-sorbitol, dulcitol, L-iditol, dar o mare impcrtan-
ta are configuratia sterica, deoarece toti produsii obtinuti sint mult mai
putin activi. Derivatul dulcitolului, stereoizomer al rnanitolului, este
chiar complet inactiv.
Carmustina (D.C.I.), Leucerotn, N,N' -bis-(~-cloretil)-!\'-nitrozouree,
descrisa in 1963 (Johnston si col.) se obtine prin tratarea unei solutii de
1,3-bis-B-cloretil)-uree in acid formic, cu o solutie apoasa de nitr it de
sodiu Ia 0-5°. Este o pulbere galben-deschis, p.t. = 30-32~ (sau lichid
uleios) solubila in apa, Trebuie conservata la rece, in absenta umiditatii.
)'JH-CHFH2Cl NH --~Cl
+No.N02 O=C/
O=C
( HCOOH) "'N~~ Cl
"NH - CH2CH2Cl
I
N=O
Carmustina
Ofera posibilitati de tratament in boala Hodgkin avansata (s-au ob-
tinut remisiuni la 36-510/o din cazurile tratate), ca si in tumorile cere-
braJe si gastrointestinale. Se administreaza oral, zilnic sau la 2-4 zile
o=c/NH-Q
'N~Cl
I ,.
N=O
Lomus+inii
Lomustina este indicata in tumorile cerebrale primitive, boala Hodg-
kin in anumite stadii, neoplasmele gastrice, pulmonare, pancreatice, de
colon, tumorile de sin, ovar etc. Se administreaza oral, in doza unica de
130 mg/m2: doza se poate repeta dupa eel putin 6 saptamini. Frecvent
produce greturi si varsaturi (care insa pot fi prevenite sau reduse cu
aritiemetice), trombocitopenie si leucopenie, rareori stomatita, tulburari
hepatke si neurologice, anemie 9i alopecie.
258
Aziridina necesara in ace as ta sin teza se obtine prin esterificarea mo-
noetanolaminei cu acid sulfuric si tratarea compusului rezultat cu hidro-
xid de sodiu.
Se mai poate obtine prin tratarea clorhidratului de 2-dor-etilamina
cu hidroxid de sodiu:
CH2-CH2
I I
NH2 OH
Monoeta-
nolamind 1
CH2-CH2
""N/ Aziridina
H
i
Clorhidr at de
2-cloretilamina
*
Printre compusii cu grupe etileniminice rnentionam ,,seria etilenimi-
nobenzochinonelor", introduse in terapeutica in 1956 de G. Domagk,
S. Petersen ~i W. Gauss. Aceste substante reunesc in aceeasi molecule
forrnatii active din punct de vedere citostatic: nucleul benzochinonic si
grupele etileniminice.
Inproquonul (D.C.I.), E 39, 2,5-bis-(etilenimino)-3,6-bis-(propoxi)-
1,4-benzochinona, este primul compus din aceasta serie Iolosit pe scara
Iarga. Este un produs cristalin, rosu-brun, p.t. = 103-104°, practic in-
solubil in apa, solubil in polietilenglicol,
259
Se obtine prin tratarea cloranilului (tetraclorchinona) sau bromani-
lului (tetrabrornchinona) cu etilenimina si propoxid de sodiu:
H
/r\
+ 2 CH2-CHz
0
H29'N¢0-CH2CH2CH3
H2C/ l. I ,..CH2
+ 2 Na CH3CH2CH20 6 N,6H2 Inpr o quon
E 39 sol u b 1 l
Este rosu-brun, p.t. = 78-79° si dupa cum arata numele, mai so-
lubil decit produsul precedent. Are aceeasi activitate citostatica, dar si
aceeasi toxicitate.
Rezultatele obtinute cu acesti primi cornpusi din seria ctilenimino-
benzochinonelor au incurajat cercetarfle care au condus la un derivat
asirnetric.
Triaziquonul (D.C.I.), Trenimon, 2,3,5-trietileriiminobenzochinona,
campus colorat, p.t. = 162°; poate fi considerat pe drept cuvtnt eel rnai
activ din aceasta serie.
r r i az iquon
260
Este indicat in tratamentul poliglobuliilor, Iimfoblastomului, limfo-
sarcomulul si leucosarcomului, leucemiei mieloide si limfoide, limfogra-
nulomatozei, cancerului ovarian, cancerului mamar, tumorilor ma1igne
inoperabile sau devenite rezistente la roentgenterapie precum si pentru
prevenirea recidivelor si metastazelor postoperatorii. Se administrcaza
intravonos 0,2 mg substanta, dizolvata in momentul in trebuintar ii in
20 ml ser Iiziologic, doza totala pentru un tratament fiind de 4 mg. Se
poate administra si oral in capsule gelatinoase enterosolubile continind
0,5 mg substanta, in suspensie uleioasa.
In cursul tratamentului pot aparea leucopenie, tulburari dig?stive
si chiar insuficienta hepatics: mai rar produsul poate deterrnina caderea
parului. In tot tirnpul tratamentului este obsolut necesar controlul he-
moleucogramei Fata de celelalte citostatice acest produs prezinta o serie
de avantaje si anume:
cfect citotoxic foarte puternic la doze foarte mici;
actiune rapida.. utila in prevenirca postoperatorie a metastazelor;
spectru de actiune larg pe tumorile maligne;
posibilitatea unui tratament ambulatoriu de intretinere, pe cale
or ala;
Trebuie sa mai adaugam ca in afara de actiunea sa citostatica, pro-
dusul are si o oarecare actiune analgezlca, u tila pentru scaderca dozclor
de opiacee necesare in fazele avansate de cancer, precum si arneliorarea
subiectiva a star ii generale, care duce la o prelungire a supravieruir ii
bolnavului.
*
TEPA, trietileniosiorcmuia, subs tan ta cu actiune puternica, a fast
obtiriuta inca din 1950 atasind grupele etileniminice cu actiune citostatica pe
un rest de acid fosforic, o forma inactiva de transport, care .sub influenta
enzimelor, in special a fosfatazei si a fosforamidazei, poate elibera aeeste
grupe chiar in celulele canceroase. Este cristalina, p.t. = 41°, p.f. = 90---
91 °/3 mm, foarte solubila in apa, alcool, eter, acetona.
<:»
~ 11
O=P-N
I
I
""-..i
N
~
Tep a
261
pra aziridinei, In prezenta trietilaminei si in mediu de benzen anhidru, la
ternperatura [oasa:
...
~
EE) Cl 8
S=~-N/1 +
I
N
"1 3 HN(C2H5 3
~
Tio- Tepa
262
Produsul face parte din seria de esteri ai acizilor sulfonici alifatici
cu diferiti dioli, studiati 'in special pentru a se stabili raportul din tre
lungimea catenei alifatice a diolilor si activitatea citostatica. In aceeasi
serie mai sint activi:
CH3CH- 0- S02CH3
I CH20-S02CH3
CH2 I
I (CH2)1
CH2 I
! CH20-S02CH3
CH3CH- 0 - S02CH3
2,5-Bis-(metilsulfo- Nonan
niloxi)-hexan 1,9-Bis- (metilsul-
fonil-oxi)-nonan
I.11.2. Antimetaboliti
263
cu structura asernanatoare, dar cu actiune opusa, capabile sa Impiedice
cresterea cxagerata a numarului globulelor albe.
COOH
I
~Hz
CHz
4 HiN ~C-NH-CH
-"'=78 COOH 2
264
Acidul p-aminobenzoilglutamic se obtine prin tratarea acidului L-glu-
tamic cu clorura acidului p-nitrobenzolc ~i reducerea catalitica a grupei
nitro:
COOH COOI-i
1 I
CH2 CHz
I I
CH8 CH:i
1) - HCl
02N-<f-~-C-Cl + H H-dH
2 -~ H2N-#-~-C-NH-2H
"-=/ II I 2) +[HJ ""'=/ II I
0 COOH 0 COOH
Acid p-aminobenzoilglutamic
Aminoanfol
265
atenuarea fenomenelor toxice sistemice se. adminlstreaza 3-6 mg pe zi,
Leucovorina (D.C.I.), (acid folinic).
~o
H2N
OH
N~N)cH2
J.~"'N ~
~'H
N
-NHo~ - OII
C.:UUH
c-NH-~H
i
~H2
H CH
I 2
t.cucovo r 1 na COOH
(Acid f o l iru c !
- HC t Jlrr
266
Are actiune citostatica asemanatoare cu a mercaptopurinei, Iorma in
care se rnetabolizeaza in organism, lent, dar integral. Se administreaza
1,5-4 mg/kg corp pe zi pe cale orala.
Azatioprina are si actiune imunosupresiva si este folosi ta in trans-
plantari ls de organe, in special de rinichi. In acest scop se administreaza
2-5 mg/kg corp pe zi, doza mariridu-se treptat atunci clnd se manifesta
o eliminare incipienta a grefonului.
Este contraindicate daca bolnavul prezinta leziuni hepatice.
5-Fluorouracilul (D.C.I.), Ftoruracil, este un antimetabolit care inter-
fereaza biosinteza norrnala a acizilor nucleici. A fost sintetizat conside-
rindu-se ca prin inlocuirea cu fluor .a grupei metil de la C5 din molecula
timinei se obtine un campus cu actiune antineoplazica.
0 ·,
HN-tF
O~NJJ
H 5 Fl uorourac i I
5-Fluorouracilul (p.t. 282-283°) determina o considerabila redu-
cere a tumorilor la bolnavii cu cancer de stomac, colon, rect si sin. Se
adrninistreaza intravenos (perfuzie in glucoza 50/o) cu rnulta precautie, in
doze de 0,5-1 g/zi, timp de 3-5 zile. Tratamentul se poate relua dupa o
pauza de 4-6 saptaminl si dupa un riguros control hematologic.
Ftorafurul, Tegafur, 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracil: produs crts-
talin, p.t. = 164-165° (etanol), usor solubil in apa fierbinte, alcool,
D.M.F., practic insolubil in eter, solubil in solutii alcaline. A fost sin-
tetizat pentru prima oara in URSS (Hillers, 1967). Se foloseste sarea de
sodiu, foarte solubila in apa.
267
al acidului p-brommetilbenzoic (I) cu N-metil-N,N' -bis-benziloxlcar-
(II) in mediu de dimetilformamida si in prezenta hidrurii
de sodiu; se obtine intermediarul III, care dupa hidrollza, tratare cu clo-
rura de tionil si apoi cu izopropilamina conduce la intermediarul V.
indepartarea grupelor benziloxlcarbonillce, prin tratare cu acid
bromhidric in mediu de acid acetic, se obtine bromhidratul procarbazinei
care la alcalinizare pune in libertate procarbazina baza: prin recris-
din acid clorhidric se obtine clorhidratul respectiv (VII):
COOCH3 COOCH3
COOCH2C6H5 i
I +NaH A 1) +
HN-N-CH3 -~ I II
I V COOC:H2C6H5 2) +
COOCH2C6H5 I I
C:H2-N-N-C:H3
I
C:OOCH2C6H5
I II III
/C:H3
NH2 CO-NH-CH
I + HBr
H3C-CH-CH3
AI "CH
3
+ CH COOH 3
----~ ----~
COOCH2C6Hs - HCI I I - C6H5CH20H
I
V C:OOCH2C6H5 C:02
N--N-CH3 I I
CH2-N-N-CH3
! I
C:OOC:H2C6H6 COOCH2C6H5
IV v
/CH3 /CH8
CO-NH-CH CO-NH-CH
AI "CH
a l)+Hoe AI "CH
a
111 -~I II
~/ Br8 2) + HC:l V C18
I G1 I 9
CH2-NH-NH2-CH3 CH2-NH-NH2-C:H3
VI VII Procarbazina (clorhidrat}
Esterul metilic al acidului p-brommetilbenzoic (I) se obtine printr-o
succesiune de reactii usor de urmarit:
COOH COOCH3 COOCH3
I I I
,,,f"'
111 ~I
,,,f"'i +
~111
Br z A
I
~/I vI ~/I
CH3 CH3 CH2Br
N-metil-N,N' -bis-benziloxicarbonilhidrazina (II) se obtine prin trata-
metilhidrazinei cu cloroformiat de benzil:
COOC:H2C:6H5
I
-~ HN-N--C:H3 II
-2HC1 I
COOCH2C6H5
Procarbazina are activitate citostatica foarte ridicata; este indica ta
in boala Hodgkin, r eticulo-sarcom sl alte hematosarcoame, in Ieucemie,
precum si in alte forme de cancer, rezistente la tratamentul obisnuit.
Este foarte activa in sarcomul bronsic. Se administreaza oral. Tr atamen-
tul se face progresiv, incepind cu 50 mg pe zi, tirnp de 5--6 dupa
care se mareste doza pina la 250-300 mg pe zi.
In organism se metabolizeaza, trecind mai Int.ii in azoderivatul res-
pectiv (VIII) si apoi in izopropilamida .icidului tcref'talic (IX), substante
care au putut Ii identificate in plasma ?i urina bolnavilor tratati:
/CH3 /CH3
CO-NH-CH CO--NH-CH
AI "'CH
3 AI "'CH
3
I I I 11
~/ ~/
I
CHiN=N-CH3 COOH
VIII IX
HN=C + HOC1H5J
II
0
H2N -C--- OC1H5
2NH3 + Cl-COOC2H5 -----~
- NH4Cl II
0
H1N-C-Cl + HOC2H6 - HCl Etiluretan
I
263
Hidroxicarbamida (D.C.I.), hidroxiuree: pulbere alba cristallzata act-
cular, p.t. = 133-136° (alcool), usor solubila in apa si in alcool fierbinte.
Se obtine prin tratarea cianatului de potasiu cu clorhidrat de hidroxila-
miria :
c1e
EB
KO--C=:=N + H3N--OH----)> H2N-C-NH-OH + KCl
I
0
Hidroxicarbamida
/ »<
(c) NH.._
J
- - - - "' Ct/ ( b)
(c J
:H~- - _){
.3
(a)
270
I.11.3. Antibiotice cu actiune antitumorala
271
Hidroliza acida mai putin energica a actinomicinei C3 (incalzire cu
acid clorhidric 20•/0) conduce la 2-hidroxi-4,5-dimetilfenoxazin-3-ona (II;
R == H) si in conditii mai blinde la un acid carboxilic, actinocininii (II;
R=-COOH).
R
Qc:1~:c
CH3 CH5
JI
¢::2
CH3 va
+
hNH2_2.[Fe(CN'!f5l../;~'j(N~~NH2
YoH CH3 Vb
Vo Vo
CH3 CH3
272
accentuata toxicitate (produc trombocitopenie si agranulocitoze grave),
care a Irnpiedicat irrtrebu intarea lor ca agenti carcinnlitici. Un deosebit
interes a prezentat insa actinomicina C1, notata si Arv, 11, X1 sau D, de-
numita Dactinomicina (D.C.I.), Meractinomicina, Cosmegen, in care restul
de D-alo-izo-leucina din structura actinomicinei C3 (I) este inlocuit cu
un rest de Dvvalina .Se obtine la scara industriala din mediile de cultura
de Streptomyces poroulus, Este o pulbere rosie-portocalie, sensibila la
lumina, terrnostabila (la 241-243° se descornpune), putin solubila in apa,
solubila in alcool ~i in propilenglicol. Este utila in tratamentul nefroblas-
tomului, rabdomiosarcomului, tumorilor testiculare, cancerului gastric etc.
Se administreaza intravenos, in doze de 0,5 mg/zi timp de cinci zile,
dupa care urrneaza o pauza de 14-28 zile sau 2 mg saptaminal, trei sap-
tamini la rind, cu controlul zilnic al leucocitelor si la doua zile al trom-
bocitelor.
Mitomicinele. Izolate Inca din 1956 in Japonia din mediile de cultura
de Streptomyces caespitotus (griseovinaceseus), mitomicinele Iormeaza
un grup de antlbiotice cu structura chimica apropiata:
Streptidina
Mitomicina A
R=-CH3 R'=H R11=--0CH1
Mitomic ina B
n,...H I ,,
n- R =-~H3 R =-OCH~
Mitomicina C
R=..,.CH, R' = H R11=-NK,, --
OH 0
Dau nor u b 1 c in on a
OH 0 OCH3
Daunoza rninc O.C- L
H Ce
3 D aunorubicina
a e NH2
OH
Se intrebuinteaza clorhidratul daunorubicinei, care este o pulbere
cristallna, colorata in rosu-portocaliu, solubila in apa ~i in solutii hidroal-
coolice.
Antibioticul are actiune antimicrobiana slaba, in schimb are puter-
nica actiune antitumorala, interferind procesele celulare de sinteza a ad-
zilor nucleici. Este indioat in tratamentul leucerniilor acute, leucemiei
mieloide cronice, bolii Hodgkin, reticolosarcomului, limfosarcomului, fiind
posibila asocierea sa cu alte antineoplazice: vincristina, 6-mercaptopurina,
ciclofosfamida etc.
Se conserva in flacoane care contin 20 mg produs liofilizat, steril.
Se administreaza in doze de 1-2 mg/kg corp pe zi, timp de 2-8 zile
(fara a depasi doza totala de 25 mg/kg corp), sub Iorma de perfuzie in
solutis izotonica de clorura de sodiu, care se prepara in momentul intre-
buintarii. Toxicitatea sa este inferioara altar antibiotice ~i chimioterapice
antineoplazice, totusi pot aparea unele reactii adverse ca: alopecie (re-
versibila), aplazie medulara, accidente cardiovasculare (care pot fi reduse
printr-o posologie adecvata), stomatita ulceroasa etc. Coloreaza urina in
rosu brun.
Doxorubicina (D.C.I.), Adriamicina; antibiotic izolat din mediile de
cultura de Streptomyces peucetius, doxorubicina este un derivat 14-hi-
droxilat al daunorubicinei (grupa €H3CO- din C9 este substitulta cu
HO-CH2CO-) a carui structura a fost demonstrata de F. Arcamone
(19'69) ~i confirmata prin semisinteza de mai multi autori (1969). Este o
pulbere rosie-portocalle, cristalizata acicular, solubila in apa ~i in meta-
nol, insolubila in alti solvent! organici obisnuiti:
0
II
H 0- C H2C -0~/
Ho,.-y
Doxorubicind
274
Se Ioloseste in tratamentul osteo- si Iimfosarcomului, cancerului ve-
zicii urinare, cancerului pulmonar, tiroidian, mamar, leucerniei Iimf'oida
9i mieloida acuta, Se administreaza in peTfuzie rapida 0,4-0,8 mg/kg corp
pe zi , timp de trei zile. Intre doua serii trebuie f'acuta o pauza de 20 de zi-
Ie. Se administreaza cu prudenta la cardiaci si la bolnavii de ficat si rtnichl.
Produce depresiune medulara si frecvent alopecie.
Olivomicina (D.C.I.), Cromomicinii; antibiotic obtinut de G. F. Gauze
(1962) din mediile de cultura de Streptomyces olivoreticuli, olivomicina
este o substanta galbena, cristalina, p.t. = 160-165°. Structura sa gli-
cozidica a fost elucidata de Y. A. Berlin si col. (1964), care prin reactii
sucoesive de hidroliza au izolat agliconul, numit olivina (un derivat tri-
ciclic) 9i din portiunea glucidica patru desoze: olioza, olivoza, olivomoza
9i olivomicoza. Antibioticul poate fi reprezentat prin urrnatoarea formula
de structura:
Ulterior din mediile de cultura au mai fost izolate alte trei antibio-
tice cu structura foarte apropiata, care au fost denumite olivomicinele
B, C si D; formula de mai sus corespunde olivomicinei A, identica cro-
momicinei, studiata de unii autori japonezi.
Avind actiune citostatica fata de anumite neoplazii maligne, olivo-
rnicina este indicata in tumor! testiculare, tumori amigdaliene (atit in sta-
diile precoce, cit si in stadiile de generalizare), reticulosarcoame ale va-
selor periferice si melanoame, in stadiul de diseminare.
Se administreaza lent, intravenos sau in perfuzie (in solutie izoto-
nica de clorura de sodiu pregatita ex tempore), in doze progresive, in-
cepind cu 5 mg pe zi, pina la 15 mg pe zi, ajungindu-se in decurs de mai
multe zile la doza totala de 150-300 mg. Dupa o pauza de 3-4 sapta-
mini tratamentul poate fi reluat.
€a reactii adverse pot aparea: greata, voma, hipertermie, anorexie.
Este contraindicata bolnavilor cu tulburari functionale ale aparatului car-
diovascular.
275
Se conserva m Ilacoane, care contin 20 mg produs liofilizat, steril.
Bleomicinele (D.C.I.). Antibioticul izolat initial de H. Umezawa (1966)
din mediile de cultura de Streptomyces verticillus a prezentat inca de la
inceput un interes dcosebit, datorita actiunii sale antitumorale, eficiente
in unele forme de cancer. Primele studii au demonstrat ca produsul are
o structura glicopeptidica, contine sulf si in stare bruta cupru, sub Iorrna
de chelat. Ulterior, prin oorcetar i cromatografice s-a constatat ca nu este
vo rba de o substanta unitara, ci de un complex antibiotic, din care au
putut Ii izolate 16 componente, impartite in doua grupe ,,A" si ,,B". Pro-
dusul purificat, din care rnetalul a fost indepartat, este format din eel
putin 50'0/o bleomicina A2 si la hidroliza acida pune in libertate doua tri-
peptide, dintre care una contine sulf, o serie de aminoacizi cunoscuti (L-
treonina, L-B-aminoalanina, jj'.-carboxihistidina etc.) si un dizaharid, for-
mat din L-glucoza si 3-0-carbamoil-D-manoza:
0 NH2
1- /NH2
N__..,... "'I( 0
o 11
N y
1N
CH3 H 0 N~C'R
H,N~O OHO H_)l-NH N_)lS.!J
CHJHN~,...._ 0 )_
H CH3 HO CH3
()l~JI
S
0 I N
-J 'N/
HOH1C~ H
. OH ~H,OH
OH 0 OH
I
C-NH2
II
0
Bleomicina Ai.
Cele 16 bleomicine se deosebesc intre ele prin natura radicalului, care
poate sa alba in structura sa una, doua sau trei grupe aminice (grupa A)
.sau pe linga grupe aminice si grupe guanidinice (grupa B) de exemplu:
R = -NH-(C:H2)3NH-(C:H2)4-NH1 Bleornicina A5
R = -NH-(C:H2}aNH-(C:H2)4-NH-(C:H2)3-NH2 A6
R = -NH-C:H-(C:H2)3NH-C:-NH2 B1
I !I
C:OOH NH
R = -NH-(C:H2).,NH-C-NH2
Ii
NH
276
feriti (amine) in mediile de cultura sau prin semisinteza se pot obtine
bleomicine noi.
In terapeutica se Ioloseste sulfatul de bleomicina (contine eel putin
500;0 bleomicina A2 si 350;0 componente din grupul B), produs incolor sau
user galbui (cind are urme de cupru) foarte solubil in apa, metanol,
putin solubil in etanol, practic insolubil in acetona si in eter.
Actioneaza favorabll in neoplasmele cutanate, tumorile capului si
gitului (maxilarului, limbii, buzelor, faringelui), cancerul pulmonar, al
vezicii urinare, al organeior genitale etc. Se administreaza intravenos lent
sau in perfuzie, in doze de 15 mg de doua ori pe saptamina, pina la doza
totala de 300 mg. Are o toxicitate medulara scazuta, dar da unele reactii
cutanate sl pulmonare, precum si hipertermie, a carer frecventa si inten-
sitate pot fi reduse prin administrare concomitenta de antihistaminice.
~o ~o
Tropona OH Tropolo na
Prin sinteza totala, efectuata de Van Tamelen (1961), formula de
structura a fost definitiv stabilita, colchicina fiind considerata astazi eel
mai important reprezentant din grupa alcaloizilor tropolonici. Este o baza
slaba si toate sarurile sale sint usor hidrolizabile. Unele reactii de colo-
ratie perrnit identificarea sa: ' ·
- cu acidul sulfuric concentrat formeaza la rece o coloratie gal-
bena, care la adaugare de acid azotic trece in albastru indigo nestabil:
- cu acidul azotic fumans se obtine o coloratie violeta, care trece
in rosu brun:
- cu clorura ferica nu apare nici o culoare la rece, dar dupa in-
calzire, cind are loc hidroliza cornpusului, se obtine o coloratie rosie-
bruna.
277
Grupa metoxil de pe ciclul tropolonic poate fi hidrolizata foarte usor-
rezultind colchiceina. Prin tratarea colchiceinei cu iodura de metil se ob-
tine din nou colchicina, dar daca esterificarea se face cu alti agenti re-
zulta un am es tee de colohicina si izocolchicina:
I
/''~1,
/~J~NH-~-CH,
(I \~ 8
~O Ete-r-~-ic-a-re--
OH
Cole hiceina
/l
,/~\
. NH-C-CH,
(i--·I 8
OCH3
0
Izocolchicina
€olchicina este foarte toxica: se pare ca toxicitatea sa este Iegata de
prezenta grupei metoxil de pe nucleul tropolonic, deoarece colchiceina
nu are aceeasi toxicitate. S-a stabilit ca este un inhibitor al diviziunii
eelulare l?i a· fost studiata ca agent antitumoral, dar fiind prea toxica
utilizarea sa este limitata. Are si proprietati analgezice. Se poate admi-
nistra 0,5-1 mg pe zi, dozele maxime fiind de 2-4 mg pe zi.
Demecolcina (D.C.I.), N-desacetil-N-metilcolchicina, izolata de ase-
menea din Colcliicurn. autumnale, dar obtinuta ~i prin semisinteza, este
mai putin toxica.
)}Q-NH-CH1
---- Demecolclna
Este o substanta galbuie, p.t. = 1'86°, Iolosita in .leucemia mieloida
cronies ~i boala Hodgkin, oral 5-10 mg sau intravenos 1-4 mg pe zi.
Vinblastina. Alcaloid izolat din Vinca rosea L, jam. Apooynaceae,
vinblastina este o substanta cristalina, p.t. = 216-217° (metanol), [a 1n =
+ 47° (cloroform), insolubila in apa, solubila in alcool, acetona, cloro-
form. Structura sa a fost de curind clarificata, stabilindu-se prezenta in
molecula a unui nucleu indolic si a unui nucleu dihidroindolic:
C2H~
OH R=-CH,
Vinblastina
C2.H5
o-co-CH3
~ COOCH3
278
Se foloseste sub Iorma de sulfat, cristalizat cu o molecula de apa,
p.t. +284-285°, [a] n =-28° (metanol), solubil in apa.
Indicatia majora a vinblastinei este boala Hodgkin, in special in for-
mele generalizate. Este activa in limfo-si reticulosarcom, neuroblastom,
cariocarcinom, carcinom mamar refractar la tratamentul hormonal.
Se administreaza in doze lnitiale de 0,10 mg/kg corp, care se maresc
saptaminal cu 0,05 mg, pina la obtinerea remisiunii clinice, dupa care se
aplica un tratament de intretinere, injectindu-se saptarninal sau la 2-
3 saptamini, doze imediat inferioare aceleia care a produs remisiunea.
Tratamentul se face sub stricta supraveghere hematologica.
Fenomenul secundar eel mai frecvent este leucopenia, dar pot aparea
~i tulburari digestive sl nervoase. DL50 = 17 mg/kg corp.
Vincristina, alealoid izolat din aceeasi planta, avind structure mole-
culara apropiata de a vinblastinei in care R=- CH=O, este o sub-
stanta cristalina, p.t. ===- 218-220° (rnetanol), (a]n = + 17.
Se Ioloseste tot sub Iorma de sulfat, in special in Ieucemiile acute,
.administrindu-se intravenos in doze de 0,05-0,15 mg/kg corp, o data pe
saptamina. Ca fenomene secundare pot aparea voma, constipatie, alope-
de, neuropatii.
I.11.5. Hormoni
In anumite forme de cancer actioneaza favorabil o serie de hormoni.
Mecanismul lor de actiune nu este' bine cunoscut; se pare ca Intervine,
atlt actiunea horrnonala propriu-zisa, cit !?i o actiune antineoplazlca di-
recta, mai mult sau mai putin specifica.
Hormonii corticoizt sint activi in tratamentul leucemiei acute si cro-
nice ~i in limfosarcom, producind remisiuni, uneori de Iunga durata: cei
androgen! pot avea efecte favorabile in neoplasmele mamare. Hormonii
estrogeni sint activi, atit in cancerele de prostata, cit si in cele mamare
la femeile in virsta, Iar cei progestativi sint uneori folositi in neoplasmele
uterine si mamare.
Hormonii de sinteza au aceeasi eficienta ca sl oei naturali.
Gestonoron caproat (D.C.I.), Depostat, 17-a-hexanoiloxi-19-norpregn-
4-en-3,20-diona; cristale, p.t. ==- 123-124° (Popper ~i col., 1969):
9H3
H C C=O
? 17----o-c1-(CH2)4CH3
279
Clorotrianisenul (D.C.I.), Toce, Clanisen, tris-Lp-metoxijenil-i-clorete-
na. Produs alb, microcris talin, p.t. = 114-116° (metanol), insolubil in
apa, solubil 0,280/o in etanol, 3,60;0 in eter, solubil in acid acetic, acetona,
cloroform, uleiuri vegetale. Se obtine prin tratarea 4,4' -dimetoxibenzo-
fenonei cu clorura de p-metoxibenzilmagneziu, in solutie eterica (reactie
Grignard), urrnata de deshidratarea alcoolului tertiar rezultat (incalzirc
3 ore pe baie de apa, in prezenta acidului fosforic 850;0) cu formarea tris-
(p-metoxifenil)-etilenei, care in final se halogeneaza cu clor, in solutie
de tetraclorura de carbon:
OCH3
I
CH30-C8H,""' +C8H,CH2MgC1 CH30-C6H,""'
C=O - /C-CH2C8H,OCH3 ~
CH30-C6H,/ (Grignard) CH80-C8H, I
OH
4,4 '-Dimetoxibenzofenona
CH~O OCHS
I I
~/~
I II II I
~/V
""'c/
II /,-~
Cl-C-<:=)-OCH3
Clorotrianisen
280
II. Medicamente cu actiune deprimanta
asupra sistemului nervos central
281
- perioada de analgezie, care corespunde fixarii anestezicului pe
centrii cortical! superiori si care merge pina la pierderea cunostintei;
- perioada de excitatie, variabila dupa anestezicul Intrebuintat, cind
apare agitatte motorie mai rnult sau mai putin intensa, agitatie verbals cu
aspect delirant;
- perioada de narcoza propriu-zisa, cind calmul se restabileste, res-
piratia devine regulata, reflexele dispar si se instaleaza un somn profund;
- perioada toxica, care apare in caz de supradozare. In aceasta pe-
rioada respiratia se opreste, presiunea arteriala scade mult si inima se
poate opri. Respiratia ar tificiala, pentru a asigura oxigenarea organis-
mu lui, poate evita un sfirsi t letal.
Restabilirea Iunctiilor la trezire, se face in succesiunea inversa a
Iazelor narcozei.
In timpul anesteziei generale sau dupa, pot aparea incidente si ac-
cidente de natura respiratorie, cardiovasculara, digestiva si renala. in
anesteziologia moderna, pregatirea bolnavului precum si o medicatie
pre- 9i postoperatorie este necesara. Folosirea curarei sau a medkamen-
telor curarizante de sinteza conduce la o mai buna relaxare a rnuscula-
turii striate.
Prernedicatia poate evita unele efecte nedorite sau nocive ale ane-
stezicului folosit sau poate permite folosirea lui in cantitati mai mici,
conducind la o margine de siguranta mai mare. Medicatia postoperatorie
poate micsora reactia bolriavului la agresiunea chirurgicala, precum si
manifestarea ulterioara a unor efecte toxice ale anestezicului. Anestezia
9i reanirnarea sint in continua cautare de mijloace mai perfectionate.
0 explicatie unitara si definitiva a rnodului de actiune al anestezi-
celor nu exista pina astazi, desi aceasta nu a impiedicat utilizarea si per-
fectionarca continua a compusilor si a tehnicilor aplicate pentru aneste-
zie. Majoritatea oerce tar ilor asupra relatiilor dintre proprietatile fizice
9i chimice si actiunea cornpusilor au dus la concluzia ca numeroase anes-
tezice au o afinitate deosebita pentru Iipide $i pentru supraf'etele celu-
lare.
H. Meyer pe de o parte 9i E. Overton pe de alta, in studiul asupra
narcozei (1901), au aratat ca toate substantele chimice neutre, solubile
in lipids sint susceptibile de a actiona asupra protoplasmei vii si aceasta
actiune este mai puternica la celulele nervoase bogate in lipide. Cu cit
o substanta este mai solubila in ulei si rnai putin solubila in apa, cu atit
va fi mai puternica actiunea sa anestezica, sau mai precis, aceasta ac-
tiune este dependenta de un cocficient de rcpartizare ulei=-apa.
0 alta teorie incearca sa explice actiunea anestezicelor prin capaci-
tatea compusilor de a scadea tensiunea superficiala, dar desigur ca rnai
sint 9i o serie de alti factori care intervin, ca de exemplu volatili tatea,
care [oaca un rol considerabil, desi nu preponderent.
Teoria . permeabilitatii celulare, teoria coloidala, ca 9i aceea a inhi-
barli oxidarilor celulare sau asa numita teorie electrica, sint confirmate
sl acceptate numai in ,parte. 0 teorie corecta si cuprinzatoare asupra
anesteziei generale nu se cunoaste Inca, dar proprietatile pe care trebuie
sa le prezinte un compus pentru a fi un anestezic perfect se cunosc foar-
te bine.
282
Un anestezic perfect trebuie sa indeplineasdi urrnatoarele conditil :
- sa fie neiritant si placut, sa produca 0 anestezie agreabila si ra-
pida: revenirea sa fie normala, Iipsita de tulburari:
- sa produca o relaxare rnusculara perfecta ~i sa nu accentueze he-
moragia prin dilatatie capilara;
- sa alba o limita larga de siguranta, sa fie eliminat repede, sa nu
produca alterari Iunctionale in organism si sa difuzeze repede pentru a
putea fi controlata in fieoare moment profunzimea actiunii;
- sa fie o substanta care sa se obtina usor, in cantitati sufieiente
~i sa se poata pastra fara alterare. Pina in prezent nu se cunoaste un
anestezic care sa corespunda tuturor acestor conditii.
283
II.1.1.1. Hidrocarburi nesaturate
Actiunea narcotica a hidrocarburilor nesaturate este dependenta de
raportul dintre solubilitate in apa si uleiuri. Se presupune ca in organism
olefinele sint transforrnate in alcooli, prin aditia apei la dubla Iogatura.
In general au actiune farmacodinamica mai mare decit a hidrocar-
burilor saturate; accasta actiune creste o data cu numarul atomilor de
carbon, dar proportional creste si toxicitatea.
Etilena, etenii. Substanta gazoasa, incolora, inflamabila, cu miros spe-
cific placut, solubila in alcool ~i eter p.f. ="" -103°.
Se obtine din gazele rezultate prin cracarea petrolului, precum si
din gazele de cocserie. In laborator, etena se obtine prln actiunea aci-
dului sulfuric asupra alcoolului eti1ic, la 160--170°.
CH3 + H2SO 4 CH2
I -~II +H20
CH20H 160-1700 CH2
284
i
i
Acesto ace tiluri sint stabile in prezenta apei (de altfel se obtin chiar
in mediu apos), dar cind sint uscate, la cea mai usoara frecare sau lo-
vire sau prin introducere in Ilacara, explodeaza violent.
Acetilena are puternice proprietati anestezice. Un amestec de 60 parti
acetilena si 40 de parti oxigen este un bun anestezic general; se admi-
nistreaza cu ajutorul unei aparaturi speciale, cu o masca care se adap-
teaza foarte exact pe Iata bolnavului. Produsul nu .provoaca o perioada
de excitare initiala si nici fenomene neplacute la trezire; daca apare
greata sau durere de cap, acestea sint de scurta durata. Nu se intrebuin-
teaza Insa in mod curent in anestezia generala din cauza marei sale in-
Ilamabilitati. Are numeroase Intrebuintari industriale fiind una dintre
materiile prime cele mai importante in sinteza farrnaceutica. Se pastreaza
in cilindri de otel dizolvata in acetona irnbibata in kiselgur.
285
Un amestec de dioxid de carbon, oxigen ~i dclopropan (200/o), admi-
nistrat dupa o tehnica speciala, cu un aparat cu circuit inchis, este foarte
mult intrebuintat ca anestezic general. Actiunea sa anestezica se instalea-
za rapid, in 2-3 minute si dispare aproape imediat la intreruperea ad-
mlnistrarli. Se intrebuinteaza indeosebl in ehirurgia toracica si a caller
biliare. Nu este iritant si nu provoaca neregularltati ale respiratiei.
La persoanele cu afectiuni cardiace nu se poate administra.
286
Proiectata pe piele sau pe mucoase, clorura de etil produce, ,prin
detenta, o 'pronuntata racire si prin aceasta o anestezie locala rapida, de
scurta durata: se intrebuinteaza in iriterventii chirurgicale mici, incizii de
abcese, unghii incarnate etc. Inflamabllitatea vapor ilor nu permite in tre-
buintarea termocauterelor. Un amestec in parti egale de clorura de etil
!?i clorura de metil (p.f. == -23°) avind punctul de fierbere mai scazut
(5-6°) are actiune anestezica mai buna. S-a propus Intrebulntarea unei
solutii uleioase de clorura de etil pentru anestezie in chirurgia dentara.
Administrata in inhalatii (10-15 ml) produce rapid o anestezie ge-
nerala care dureaza aproximativ un sfert de ora. Desteptarea este usoara
si nu este insotita de nici o senzatie neplacuta. Anestezia poate fi con-
tiriuata cu cloroform sl in acest caz narcoza este mai rapids decit daea se
intrebuinteaza cloroformul singur si dozele necesare pot fi mult reduse.
Clorura de etil administrata singura poate uneori determina acci-
dente ca dispnee, cianoza, contnactarea muschilor maxidari, salivatie,
transpiratie abundenta etc. Toate acestea pot fi evitate prin intrebuinta-
rea unor amestecuri in diferite proportii de clorura de etil, cloroform si
eter. Ca exemplu mentionam ,,amestecul anestezic" format din:
Colurura de etil 15 ml
Eter etilic 3 ml
Cloroform 2 ml
Produce o anestezie rapida, cu o durata medie de 20 de minute.
Clorura de etil se pastreaza Iichefiata in fiole de sticla rezistenta cu
capacitate de 50 ml, prevazute cu un tub capilar, care poate fi taiat usor
~i apoi inchis cu dop de cauciuc sau prevazute cu un dispozitiv metalic
special, care sa permita proiectarea lichidului in fir subtire asupra locu-
lui ce trebuie anesteziat, Caldura miinii este suficienta pentru ca proiec-
tarea lichidului sa aiba loc cu o vi teza convenabila.
Clorura de etil trebuie Ierita de caldura.
Cloroformul, triclorrnetan. Lichid incolor, volatil, cu miros specific,
placut, eteric si cu gust duke, p.f. = 61°, D =1,473-1,478, putin solu-
bil in apa (1/130), dar rniscibil cu alti solventi organici, cu uleiurile grase
~i cu cele volatile. Clorof'ormul dizolva sulful, iodul, fosforul, unele re-
zine, cauciucul si un mare numar de alcaloizi. Nu este inflamabil.
A fost sintetizat .pentru prima oara in 1831. Metoda principala de
preparare foloseste ca materie prima alcoolul etilic sau acetona prin asa
numita reactio halof'orma:
+ca(Cl0)2 ~o +3Ca(Cl0)2
2CH3CH20H ----~ 2CH3C ---~
-CaC12,-2H20 "'H -3Ca(OH)2
~o +ca(OH)2
~ 2CC13C
"'H - ~
(H-COO)aCa
2CHC13 Cloroform
287
Acetatul de calciu rezultat din reactie nu constituie un deseu deoa-
rece prin calcinare in vas inchis se descompune in carbonat de' calciu ~i
acetona, care intra din nou in circuit. In fond reactia halof'orma se poate
aplica la orice compus care are grupaCH3CO- legata de un radical oare-
care si poate servi pentru identificarea acestor substante. In general, reac-
tia se poate reprezenta in felul urmator (X = Cl, Br):
+NaOH
CH3CO-R ~ CX3CO-R --~ CHX3
--R-COONa .
288
Pentru identificare, in afara de constantele fizice, cloroformul poate
Ii pus in evidenta prin reactia izonltrilului, care are loo la incalzire in
prezenta anilinei, in solutie alcoolica de hidroxid de potasiu :
C6H5NH11 + CHC13 + 3KOH -+ C6H5NC + 3KC1 + 3H20
Fenilizonitril
/Z:>-OH
KOH
CHC13 + 3C H 0H
1 5 ~ ~-()-OH
"<:>-.OH
2H2N -1-~---<!-/~--NH + 0=
2 C<Cl -~ r N N _#-~_#-~-NH-].
2 C=O
"'-=/ "-= Cl - 2HC1 I "'-=/ "'-=/ . 2
Halotan
Prcdusul are putern ica actiune anestezica gen er ala (anestezic vola til)
apreciata oa de patru ori mai mare dccit a eterului etidic si de doua ori
mai mare decit a cloroformului. Actiunea sa este rapida, producind anes-
tezia dupa doua minute de la administrare; nu produce iritatii ale mu-
coaselor si nu tulbura functiile hepatice ~i renale. Revenirea din aneste-
zie este de asemenea rapida.
Se administreaza cu ajutorul unor vaporizatoare speciale, in ames-
tec cu aerul, in concentratii de 2-30fo,. Cind se observa unele efecte
secundare, ca rar irea ritmului cardiac si o inhibare a respiratiei, se ad-
ministreaza oxigen. Pentru a usura inductia se asociaza uneori cu proto-
xidul de azct; in acest scop se pot folosi si unii compusi barbiturici cu
actiune de scurta durata.
, Se pastrcaza in flacoane brune de 50---125 ml.
290
II.1.1.4.
291
Explicatii mai noi arata ca aceste reactii decurg dupa urmatorul me-
canism:
+C1H60H,-H110
. C1H5-0-H]+ ----~
J
[ Ii
CH3CH-0-C2H5 -~ CH2=CH-0-C1H5
I -H202 -C2H50H
OOH
~ CH11=CHOH ~ CH3ClI=0 ~ CH3COOH
292
Pentru a preintimplna aceste reactii de autooxidare se adauga sub-
stante reducatoare ca su1fit de sodiu sau inhibitori ca benzidina sau di-
f enilamina.
Eterul etilic este foarte inflamabil. Vaporii sal sint mai grei decit
aerul, cu care formeaza un amestec exploziv cu punct de aprindere foarte
jos, care se deplaseaza ca o unda Iichida si la simplul contact cu obiecte
fierbinti, nu neaparat ou focul, produce explozii foarte violente ~i incen-
dii.
Eterul etilic este folosit ca anestezic general pe cale respiratorie pre-
zentind multe avantaje: se adrninistreaza user, produce o buna relaxare
musculara, nu influenteaza prea mult rrtmul respiratiei, revenirea din
anestezie este rapida si se elimina repede din organism. Prezinta insa
unele inconveniente si anume: produce in prealabil o faza de excitatie
prelungita, vasodilatatie care favorizeaza hemoragiile, o oarecare iritar€
a rinichilor si frecvente complicatii bronho-pulmonare post operatorii.
Inflamabilitatea vaporilor este de asemenea o proprietate de care trebuie
sa se tina seama.
Cantitatea medie pentru o anestezie normala est€ de 100-150 ml.
La o concentratie mai mare de 150 mgO/o in singe se pot produce acci-
dente.
Uneori se asociaza cu alti anestezlci volatili in diferite proportli, de
exemplu un amestec format din clorura de etil 10 ml, cloroform 20 ml
si eter 60 ml, da o buna anestezie generals pentru operatiile de scurta
durata.
La bolnavii cu af'ectiuni pulmonare se poate administra in solutie
uleioasa (eter 150 ml, ulei 50 ml), pe cale rectala.
Se intrebuinteaza si ca anestezic local, in pulverlzatii, pentru midle
interventii chirurgicale.
Administrat pe cale orala (siropuri) sau in inhalatii (perle) este un
stimulant energic, un antidispneic, antispasmodic si analgezic, indicat in
sincopa, coma, adinamia bolilor infectioase, asistolie, angina pectorals,
gastralgie, colica hepatica etc.
Are si actiunea antiseptics ~i este intrebuintat pentru dezinfectia
plagilor si lezlunilor superficials, in spalaturi si comprese sau pulverlzatii.
Este de asemenea folosit pentru degresarea ~i dezinfectia pielii, in special
a pielii capului, in seboree.
Eterul peniru. anestezie trebuie sa alba un grad de puritate avansat:
trebuie sa fie neutru, sa nu contina apa, alcool sau alte produse volatile
strains. De asernenea nu trebuie sa contina peroxizi (care pot fi pusi in
evidenta prin agitare cu solutie de iodura de potasiu, cind iodul pus in
libertate coloreaza eterul) !?i nu trebuie sa contina aldehide, proveni te
prin descompunerea peroxizilor. Prin evaporarea eterului ,,pro narcosi"
nu trebuie sa ramlna un reziduu mai mare de 2 mg<J/0•
Eterul anestezic se prepara prin purificarea atenta a eterului obis-
nuit, care se spala mai Intii cu acid sulfuric concentrat, apoi cu o solutie
de hidroxid de sodiu, solutie de permanganat de potasiu si la urma cu
soiutls de sulfat feros, pentru indepartarea peroxizilor; se usuca pe clo-
rura de calciu si pe sodiu metalic si se distila.
293
Se pastreaza in sticle mici de 100-150 ml, brune sau Invelite in
hir-tie neagra si cu dopuri infasurate in stanicl. Nu pot fi folosite decit
sticlele deschise in momentul Intrebuintarii.
Metil-n-propileterul, CH3-0-CH~CH2CH3, un izorner al eterului
etilic, are actiune anestezica mai rapida, produce o relaxare musculara
mai buna, este mai putin iritant 9i mai agreabil; efectele nedorite sint
mai putin persistente.
Metoxlfluranul (D.C.I.), Penthran,2,2-diclor-1,1-difluoretilmetiletcr.
Lichid incolor cu miros de fructe, stabil la lumina, p.f. = 104-105°; nu
este inflamabil sau exploziv chiar in amestec cu aerul sau cu oxigenul,
in orice proportii.
CHCI2-CF 2-0- CH3
294
Hexobarbitalul (D.C.I.), Evipan, acid 5-(1'-ciclohexenil)-1,5-dimetil-
barbituric sau 5-ciclohexenil-5,N-dimetilmaloniluree. eompus alb, eris-
talin, p.t. = 143-145°, fara gust ~i fara miros, greu solubil in apa, usor
solubil in alcool, oloroform l?i eter. Se obtine prin condensarea metilureei
cu metilciclohexenilcianacetatul de etil in prezenta etoxidului de sodiu,
urmata de hidrcliza intermediarului format:
Hexobarbital
I +
PC13 I I
COOH C-'-Cl COOC2H5
I
0
C=:N
I
CH3CH
I
COOC2H5
Br-<=>
Hexobarbitalul este un hipnotic cu actiune rapida bine tolerat de
organism. Produce un sornn adinc, Insa de dunata scurta, Avind si ac-
tiune depresiva asupra centrului respirator trebuie folosit cu grija. Se
adrninistreaza in doze de 0,25-0,50 g pe zi.
Sarea de sodiu (hexobarbitalul sodic) este o pulbere cristalina, foar-
te higroscopica. Solutia apoasa are reactie alcalina (sohrtia 50/o are pH =
11,5) si precipita prin acidulare cu acizi minerali.
295
rtta, deoarece absoarbe dioxidul de carbon din atmosfera, care determina
precipitarea acidului Uber.
Hexobarbitalul poate fi intrebuintat ~i pe cale rectala ca anestezic de
baza. Fata de ceilalti barblturicl prezinta avantajul Iipsei unor simptome
neplacute la revenirea din anestezie; este contraindicat pentru bolnavii
cu leziuni hepatice.
Tiobutabarbitalul,Inactin, Breoinarcon, acid 5-etil-5-(2' -butil)-2-tio-
oarbituric. Produs cristalin, p.t. =163-165°. Sarea de sodiu este o pul-
bere galbuie, cu rniros oaracteristic, foarte solubila in apa. Solutia apoa-
sa areun pH aproape de 11.
0
H II
<N-yC2H5
S= N-("-cH-CH2CH3
H
0
I
CH3
0
H II
+ C H,ONa
2
Nae s9 -~
/N-xC2H5
(Na+ C2H,OH) N-11 CH-CH2CH2CH3
0 CH ' 3
Tiopental {sare de sodiu)
296
II.1.22. Alte anestezice generale intravenoase
Propanididul (D.C.I.), Epontol, 3-metoxi-4-(dietil-carbamoilmetoxi)-
fenilacetat de n-propil, Prod us uleios, galbui, p.f. = 210-212° /0, 7 mm,
insclubil in apa, solubil in alcool ~i in cloroform, Se obtine prin conden-
sarea esterului n-propilic al acidului homovanilic cu dietilamida acidului
monocloracetic:
0
O-CH2-C-N
II <C2H11
Cl O I C2H11
I II /C2H6 #"--ocH 3
+ CH2C-N, ~ I JI
'-C2H11 -HCl ~/
I
CH2COOCH2CH2CH3
Propanidid
297
foarte mult de doze ~i de caile de administrare; la doze rnici au efecte
la doze mari produc anestezie generala, iar la doze mult de-
pasite produc somn narcotic, urmat de coma si sfirsit letal.
Durata somnului este variabila, in functie de medicamentul folosit
sl de cantitatea administrata. Prelungirea lui excesiva face ca trezirea
sa fie dificila $i insotita de simptome neplacute: oboseala, somnolenta.
Hipnoticele sint utilizate in 'terapeutica, mai cu seama in af'ectiunile
in care refacerea celulelor nervoase sl sedarea scoartei cerebrale epui-
zate au urmari favorahile la nivelul diferitelor organe.
Abuzul poate duce la obisnuinta, la fenomene de dependenta fizidi
si psihica si poate provoca o serie de efecte neplacute.
Un bun hipnotic trebuie ca la o [umatate de era pina la o ora de
la administrare sa produca un somn cit mai apropiat de eel fiziologic nor-
mal, care sa perrnita reconfortarea generala a organismului. Destepta-
rea trebuie sa alba loc cu buna dispozitie si fa1ra oboseala sau alte simp-
tome neplacute.
II.2.1. Alcooli
298
p.t. = 80-81 °, p.f. = 167°, solubil in alcool, eter, cloroform, acetona,
glicerlna, insolubil in apa: antrenabil cu vapori de apa,
Se obtine prin condensarea la rece a cloroformului cu acetona in
prezenta hidroxidului de potasiu alcoolic:
CC13
+KOH I
CH3C=,=0 + CHC13 ------? CH3-C-OH
I I
CH3 CH3
Clorbutanol
La incalzire in prezenta alcaliilor, clorbutanolul se descompune in
substantolc cornponente (cloroform $i acetona).
Tr ebuie sa fie neutru la turnesol, sa nu contina halogeni Iiberi sau
produsi de descompunere. La calcinare nu trebuie sa lase un reziduu
mai m3re de 10;0.
Se intrebuinteaza ca anestezic local $i antiseptic in stomatologie
sau in unguents contra arsurilor in dermatologie. In doza de 0,5-1 g
este intrebuintat ca hipnotic in insomniile nervoase; de asemenea este
intrebuintat ca antivomitiv impotriva raului de mare, a vomei nervoase
si ca antispasmodic.'
Se mai irrtrebuinteaza ca agent de conservare (0,50/o) pentru unele
solutii, in special pentru cele de adrenalina.
Intra in cornponenta preparatului ,,Mentorin" folosit in O.R.L.
299
Cloralul anhidru in prezenta apei, prmtr-o reactie exoterma, for-
rneaza cloralhidrat, care se poate obtine sub Iorrna cristalizata:
+H20 /OH
CC13CH=0 ~ CClaCH
"'-oH
Cloralhidrat
/OH +NaOH
CC13CH -~ CHC13 + H0
2 + HCOONa
"'-.oH
Daca se lucreaza cu solutie titrata de hidroxid de sodiu, reactia
poate servi pentru determinarea cantitativa a produsului, retitrind ex-
cesul de eactiv.
~WO
Prin Incalzire la 96-98° sau prin simpla agitare '1a rece cu acid sul-
furic concentrat, cloralhidratul pierde apa ~i se transforrna in cloral an-
hidru:
Metacloral
301
Asupra mecanismului de actiune al cloralului organism s-au emis
mai multe teorii. Se credea ca actiunea sa se datoreste unei scindari cu
Iorrnare de cloroforrn, dar s-a constatat, prin studiui cornpusilor de eli-
minare, ca in organism nu se produce o scindare haloforma, ci este trans-
format in alcoolul respectiv (tricloretanol), care se combina cu acidul
glucuroriic Iormind acid urocloralic.
Ac id urocl oral ic
302
lJeoarece cloralhidratul, asa cum s-a mai specificat o serie de
"''.Ontraindioatii, mai ales pentru cardiac! si in plus are gust neplacut, ar-
zator, pentru a se preintimpina aceste neajunsuri, au fost preparate nu-
meroase combinatii.
u-Cloraloza, · Glucocloral, Cloralozan. Prod us cristalin, putin solubil in
apa rece, solubil in apa fierbinte, alcool si eter, p.t. = 187°. Desi formula
sa de constitutie nu este bine stabilita, se admite totusi o structura fur-a-
nozioa:
<X-Cloraloza
II.2.3. Ureide
acilati al numiti au proprietati hip-
notice sl anticonvulsivante si multi dintre ei stnt intrebuintati ca medi-
camente.
Dupa o clasificare mai veche, ureidele acizilor monocarboxilici sint
considerate ,,cu Iant deschis" spre deosebire de diureidele acizilor dicar-
boxilici, care mai sint denumite si ,,ureide cu Iant Inchis" sau ,,ureide
ciclice". Cele mai importante ureide ciclice sint derivatii acidului barbi-
turic.
La ureidele cu lant deschis se remarca in special faptul ca produsii
sint inactivi atunci cind catena lor este norrnala si aotivi atunci ctnd ca-
tena este rarnificata. Un atom de brom in components acida, in pozitia a,
303
face ca actiunea sa creasca mult. Dad. atomul de brorn este in {3 sau v-
actiunea scade considerabil.
· Bromizovalul (D.C.I.), Bromoval, Bromural, «-bromizoualeriluree:
compus alb, cristalin, fara mires, cu gust amar, p.t. = 146-147°, putin
solubil in apa, solubil in alcool, eter, cloroform.
Pentru sinteza acestui compus se prepara mai intii bromura acidu-
lui r..t-brom-izovalerianic (prin tratarea acidului izovalerianic cu brom in
prezenta tribromurti de fosfor) si a poi se coridenseaza la cald cu ureea:
, ~ /N~
H3C"' -rBr2 H3C> . /f-0 +O=C"'-. ~
CH-C:H2COOH ------?- CH-CH-C~ -- NH2 ~
H3C/ + PBra H3C: I "-Br
Br
NH
~ O=C< 2 /CH3
NH-C:-CH-C:H
I! I "CH 3
0 Br
Bromizoval
304
II.2.4. Derivati barbiturici
Acidul barbituric, numit si maloniluree, cunoscut inca din 1863
(Bayer), este un campus cu p.t. = 248°, greu solubil in apa, mai solubtl
la cald. Se obtine prin condensarea ureei cu esterul dietilmalonic, dupa
o schema generala, care se aplica pen tru toti derivatii barbiturici:
0
II
/NH2 C2FI5-0-C"'
O=C + CH2 ~
""'NH2 C2H5-o-c/
II
0
Este un acid puternic, de 5-6 ori mai tare decit acidul acetic. Poate
exista in mai multe forme tautomere:
0 OH
HO-"'#N-->
11 NI
N-11
HO-<:>
NII
H 0 OH
2,4,6-Trihidroxipirimidina
=:>
I R'j
1
r <
eo--f#'-N-
N="-/ _ _..... N'
o-- N--/"'-R
' --- R
---- 0=
N=
/
'\.,.R
Nae
H II H II 18
L
' 0 0 0
0 ""'OH
0
Proprietatile farmacodinamice ale derrvatilor substituiti ai acidului
barbituric au fast descoperite de E. Fischer ·9'i I. Mehring (1905), care
20 - Chimie Jarmeceutica
sintetizind acidul 5,5-dietilbarbituric (barbital, veronal), au deschis ca-
cercetarilor in aceasta clasa. Se cunosc pina azi peste 2500 de com-
pusi, dintre care foarte multi au Intrat in practica medicala, fiind intre-
buintati pentru efectele lor hipnotice, sedative, anticonvulsivante etc.
Ca hipnotici, derivatii barbiturici administratl oral produc somn, cu
o durata mai lunga sau mai scurta, care depinde de structura lor ~i de
dozele administrate. Luind in consideratie durata somnului, ei pot fi im-
partiti 'in hipnotici cu actiune ,,lunga'', cind efectul se instaleaza dupa
30-60 de minute si dureaza 8-12 ore, cu actiune ,,mijlocie", cind efec-
tul dureaza 4-8 ore, cu actiune ,,scurta", efect de 2-4 ore ~i cu actiune
,,foarte scurta-, 30-60 de minute. Dura ta somnului fiind insa in
functis 9i de doze, sint explicabile unele neconcordante In Iiteratura pri-
vind aceasta clasificare.
Ca sedativi sint intrebulntati In delirium tremens, anxietate, star!
de tensiune nervoasa, hipertiroidism etc.
Ca anticonvulsivanti sint folositi pentru suprimarca simptornatica
a convulsiilor in tetanos, epilepsie, hemoragie cerebrals sau pentru su-
primarea convulsiilor provocate de cocaina etc.
Mai sint Iolositi pentru intensificarea actiunii analgezice a salici-
latilor, a pirazolonelor etc. In aceste asocieri, derivatul barbituric tre-
buie prescris in doza scazuta, aproximativ 0 treime din doza hipnotica.
In anestezie, atit in anestezia generala prin administrare intrave-
noasa, cit ~i in anestezia de baza, sint intrebuintati pe cale orala deri-
vatii cu actiune scurta sau foarte scurta, inaintea rahianesteziei sau anes-
teziei prin inhalatie. Pot fi Intrebuintati ~i in rnedicatia preanestezica,
de obicei derlvatii cu actiune scurta, in asociere cu atropina sau cu sco-
polamina.
Cornpusii nu sint indicati persoanelor cu afectiuni re-
nale si hepatice; mai ales la hepatici, medicamentul neputind fi meta-
bolizat in mod normal, o doza obisnui'ta poate produce o actiune mult
mai prelungita si mai protunda.
Intoxicatiile cu derivati barbiturici pot fi acute sl cronice. Cele
acute se produc accidental sau cu intentia de sinucidere; cele cronice
conduc la diferite tulburari psihice sau neurologice, ameteli, tulburari
oculare, greutate in vorbire, 'tulburari digestive, alergii etc.
Relatii intre structurii si actiune. Majoritatea derivatilor barbiturici
se incadreaza in formula generala de mai [os, iin care R, R' si R" pot fi
radicali alchilici, arilici sau heterociclici sl Y este de cele mai multe ori
oxigen, dar poate fi si sulf.
y-)-~;l,
-~~-rt R
~,, 0
Studiiridu-se dintre activitatea Iarmacodinamica ~i struc-
tura chimica s-a putut constata ca derivatii nesubstituiti, cum este acidul
barbituric, sau monosubstituiti la C5, nu prezinta actiune farmacodina-
mica; acelasi lucru s-a putut constata si pentru derivatii disubstituiti la
C5, atunci cind acesti substituenti stnt grupe metil.
306
Activitatea apare atunci clnd la E!5 exista doi substituenti, care im-
preuna au eel putin patru atomi de carbon $i creste odata cu numarul
acestor atomi de carbon la 8--9, incepe sa scada sau dis-
COOC2H5
I
CH2
+NaOC2H5
-----)>
_+ _...,..
BrC2H5
- NaBr
T-NaOC\H5
----~
COOC2H5
I
COOC2H5
0
COOC2H5 H I
+BrC2H5 I +HCl -<N-\/C2H. 5
-~ H5C2-C-C2H6 ------~"'""' -~0- /'
I N-- I\ "-C2 H 5
COOC2H5
0
Dietilmalonat de dietil Barbital
307
Barbitalul este prevazut in majoritatea farmaeopeilor. Pentru Iden-
tiffcare se poate face topirea alcalina in prezenta hidroxidului de sodiu,
ctnd se degaja amoniac; dupa dizolvarea arnestecului in apa ~i acidulare
se percepe un miros specific de acid alifatic:
COONa
+NaOH /NHs
~/2Hs
-~ O=C +
"-NHs ,~2H11
COONa
+HCl
+2NaOH
308
Sarea de sodiu a barbitalului cunoscuta sub numele de Medinal este
o pulbere cristalina, alba, fara miros si cu gust amar, solubila in apa for-
mind solutii alcaline.
0 C1H6
II I
+H20 /NH-C-C-CsHi; Acid ureincarboxilic
~ O=C booNa (sare de sodiu)
'.NH2
Amobarbitalul este unul dintre cei mai buni hipnotici din aceasta
serie, cu durata de actiune de 6-8 ore; are si actiune anestezica, seda-
tiva 9i slab anticonvulsivanta, este bine tolerat de organism 9i dupa tre-
zire nu ramin senzatii neplacute. Este indicat in insomnii, tensiune psi-
hica, sindrom anxios, delirium tremens, in doze de 0,1-0,2 g pe zi, oral.
Se poate administra si in solutii injectabile, dar acestea trebuie prepa-
rate cu sarea de sodiu 9i administrate imediat pentru a nu lasa timp
produsului sa hidrolizeze (asa cum a fost aratat pentru barbital).
Fenobarbitalul (D.C.L), Luminal, acid 5-etil-5-fenilbarbiturid sau
5-etil-5-fenilmaloniluree. Compus alb, cristalin, fara mires 9i cu gust
amar, p.t. = 174-177°, foarte putin solubil in apa, solubil in alcool, eter,
greu solubil in cloroform. Solutia apoasa saturata are reactie acida.
Fenobarbitalul se obtine prin sinteza, prin aceeasi reactie de con-
densare aratata la cornpusii precedenti, intre derivatul respectiv al es-
terului malonic 9i uree:
Feno barbital
309
rnalonica 1nsa obtine pe o cale rn ai deosebita
cea aratata pentru compusii precedenti, deoarece derivatii halogenati
aromatici au o reactivitate mai redusa. Pentru aceasta se pleaca de la
cianura de benzil, care se condenseaza cu carbonat de dietll, in mediu
de alcool absolut, in prezenta sodiului rnetalic, cind rezulta esterul fenil-
clan-acetic. Dupa hidroliza grupei nitril si esterificare se obtine fenil-
malonatul de dietil ;;i acesta, prin alchilare cu brornura de etil in pre-
etoxidului de sodiu, conduce la esterul dietilic al acidului etilfenil-
malonic:
N
1
1) I-Iidroliza
C6H;,CH2 C6H5CH- COOC2H5 ------------:;,.
Esteriticare
COOC2H5
+C2H5Br I
-------:;,. C:6HsC-C2Hs
C2H50Na I
COOC2H5
COOC2H5 COOC2H5
COOC2H5 I I
I C6H5CII
COOC2H5 I
C=O
I
COOC2II5
COOC2H5
160° -+-nrC2H5 I
~ HC-C6H6 -~ C2H5C-C6H5
-CO I C2H50Na I
COOC2H5 COOC2H6
310
dupa care urrneaza condensarea cu ureea; rezulta un derivat iminobar-
bituric, care prin hidroliza in mediu acid conduce la fenoharbital:
C:=N
I
C6H0-CH
I
COOC2H6
+~ 1 BrC.,H,
C=:=N
!
+ C H -C-C H
6 5 2 5 ~
I
COOC2H5
0
H II
O-<N_""-/C2H5
- N-/""-c
~. II H NO2
6 4
H 0
Acid 5-etil-5-nitrofenilbarbituric Acid f enilbarbituric
311
reactie slab acida. Se obtine prin hidrogenarea catalitica a fenobarbitalu-
lui in prezenta de paladiu coloidal, in alconl:
0
H II
__ /N-xC2H11 ~
0-"-N-/ »:»:
H II
0
"-=/
Ciclobarb ital
C:=N
I
CH2
I
COOR
C:=N
I#-"-
c2n,-~-~-/
NH
COOR
I
~ __ /~ =-:>
N C' H
2'- 5
HN +>, T
"-N-
/" «<. .
v~/
II ""---/
0
II.2.5. Imide
Glutetimida (D.C.I.), Doriden, Noxyron, a-etil-a-fenilglutarimida,
3-etil-3-fenilpiperidin-2,6-diona. Substanta alba, cristalina, p.t. = 85-
880, practic insclubila in apa, solubila in solvent! organici. Pentru sin-
312
teza acestui campus se porrieste de la cianura de benzil, care se conden-
seaza mai Irrtii cu bromura de etil, rezultind etil-fenil-acctonltr-llul. Prin-
tr-o reactie de adi tie a acrilonitrilului la etil-fenil-acetonitril (reactie A.
Michael) se Iormcaza dinitrilul corespunzator, care dupa hldroliza alca-
Jina partiala si ciclizare (cu ajutorul acidului sulfuric concentrat in acid
acetic) conduce la u-etil-u-fenilglutarimida:
Glut.et.imida
/C3H5 +CH2=CH-COOCH3
HC ------~
l"'C H1
C::::::N
1
313
Produsul are depresiva puternica asupra sistemului nervos
central si este folosit ca hipnotic de scurta durata, in doze de 0,50 g :?i
ca sedativ, in doze de 0,25-0,30 g. Are de asemenea si actiune anticonvul-
sivanta, care [ustifica utilizarea sa ca antiepileptic. Un studiu sistematic
asupra toxicitatii acestui produs a demonstrat di este foarte bine supor-
tat de organism si unele persoarie, ehiar dupa ingerarea unor doze unice
de 5-15 g, cu intentie de sinucidere, au putut fi salvate.
Talidomida Coruerqcm, a-ftalimidoglutarimida avind efecte
asupra unor tulburari din Incipienta sarcinii a fost
utilizata pe scara inceplnd din in R.F. Germana si in Anglia.
Citiva ani mai tirziu s-a constatat ca are puternica actiune teratogena,
determinind cresterea considerabila in aceste tari a numarului nou-nas-
cutilor cu malformatii congenitale grave, ca defectiuni de dezvoltare a
degetelor, a oaselor lungi ~i a mernbrelor, care uneori erau reduse la sim-
ple proeminente, La toate acestea se mai adaugau si defectiuni auditive,
oculare, renale, digestive etc.
Calitatea talldomidei si valoarea sa terapeutica nu au fast suficient
binc controlate lnainte de a fi Iolosinta si efectele au fast de-
zastruoase: a fost dar aceasta problema a· imbracat a tit aspecte
penale, cit si
0
A/NH2 II
// ' -+-Br-C-CHoBr
o N-1 II -·-------~
2J. ~Ac=O
Dupa o alta schema de rcactii se condenseaza 2-aminobenzofenona
in mediu piridina, esterul etilic al acidului aminoacetic interrne-
di arn! rezultat se nitrcaza cu azotat de potasiu in prezenta sul-
furic coricentrat:
,,f"'/NH2
I II
~/"-c=O
I
c.n,
+KN03
------?
H2S04
II 3. Medicamente sedative
315
Scopolamlna, alcaloid cu actiune sedativa ~i deprimanta motorie
clasica, va fi prezentata odata cu medicamentele parasimpatolitice, unde
se Incadreaza si din punct de vedere structural.
Bromura de potasiu. Cristale incolore, stralucitoare sau pulbere eris-
talina, alba, cu gust sarat, user amar, solubila in apa (1/1,7), in glicerina
(1/6), putin solubila in alcool (1/200). Solutia apoasa are reactie neutra.
Se obtine prin actiunea carbonatului de potasiu asupra bromurii de
fier (II), mai precis asupra bromurii feroso-ferlce (Fe3Br8):
Fe3Br8 + 4K2C03 4H20 == 8KBr + 2Fe(OH)3 + Fe(OH)2 + 4C02
316
de sodiu provoaca aceleasi neajunsuri ca ~i cea <le potasiu. Incompati-
bilitatile sint cele indicate la produsul precedent.
Bromura de sodiu fiind sensibila la lumina si higroscopica, se pas-
treaza in vase colorate si bine inchise. Intra in cornponenta produsului
,,Pasinal".
Bromura de amoniu, Cristale ineolore sau pulbere cristalina, alba,
hlgroscoplca, fara miros si cu gust sarat, solubila in apa (1/1 5) si in 1
"Hg/ I-Hg/
317
Produsul intrebuintat in Iarmacie nu trebuie sa contina impur itatile
monti onate la bromura de potasiu.
Bromura de calciu este f'closita ca sedativ, hipnotic, antiepileptic si
calman t al dureilor gastrdce, in doze de 0,60---2 g de doua orl pe zi. Este
bine suportata de copii, in doze de 0,10-0,25 g pe zi, pe an-virsta.
Este incompatibila cu saruri de aloaloizi, sulfati solubili, carbonati,
fcsfati. Se conserva in vase colorate, bine inchise.
Bromura de strorrtiu, SrBr2• 6H20. Substanta cristalina. incolora. hi-
gr oscopica, fadi miros, cu gust sarat, solubila in apa (1/0,4) si in alcool
(1/1,6), insolubila in eter, Se obtine prin neutralizarea solutiei de acid
bromhidrrc cu carbonat de ,. .,. ~,,...~.,_,,.
318
II.4.1.
+[HJ
---~
(Zn+ HCl)
Primidona
319
pileptic in criza majora tipica In epilepsia psihomotorte, avind si actiune
hipnotica. Se administrcaza in doze de 0,5-1,5 g pe zi: tratamentul se
incepe insa cu doze mult mai mici, care se maresc progresiv.
In organism are Ioc, fie oxidarea ciclului pirimidinic cu formare de
Ienobarbital, fie deschiderea heterociclului.
Incidente: trezire dificila, somnolenta, tulburari de acornodare, care
dispar la diminuarea dozelor, fara incetarea tratamentului.
II.4.4. Ureide
II.4.5. Imide
320
de apa ~i amoniac si conduce la Ienilsuccindmida: urrneaza metilarea cu
Iodura de metil in prezenta hidroxidului de sodiu:
Ac:d srulsuccmrc
0
II H-C=N
C6H5C-H +- CH2-COOC2H5 ~ C6H5CH'-=C-COOC2H5 -~
I I
C=N C=N
Benzilidencianacetat de etil
C6H5CII--CH2 ~
I I
HOOC COOH
+CH
fensux1m1da
M ora100mida
H
+ +
mai
sint reduse
bine tolerata de organism,
de aceea este absolut necesar
Zarontin, 2-etil-2-metilsuccinimicla.
(petit mal).
Este un corn pus cristalin, .p.t, == 221°, usor solubil in apa la cald,
insolubil in eter. Nu prezinta interes terapeutic, dar produsii obtinuti
prin substitutie Ia grupa rnetilenica au activitate anticonvulsivanta-antie-
pileptica:
Fenitoina (D.C.I.), Dilaniinii, 5,5-di,fenilhiclantoini1: substanta alba,
cristalina, fara miros si cu gust putin amar, p.t, =--= 295-298°, foarte
putin solubila in apa, solubila in alcool, eter, acid acetic, solubila in
solutii alcaline.
'se obtine prin incalzirea unui amestec de benzofenona, cianura de
potasiu ~i carbonat de amoniu in solutie hidroalcoo'lica, timp de zece ore,
la 60° (sinteza H. T. Bucherer}:
N-C
/CsH5 -+-H-C:=N ~ = l/C:GH.;
O=C: ---~ HO-C
""C6H5 "'C6H5
Benzofenona
Ferritoina
323
Reactiei i se poate da si o alta iriterpretare, deoarece benzilul ,poate
reactiona direct cu ureea pentru a forma intermediar un ,,pinacol", care
sufera o transpczitio pinaco'lica (transpozitie Intramoleculara cu meca-
nism nucleofil):
CeH5
/NH2
I
C=O
O:c-~C I
".'NH2 C=O
f
C11H.5
0
NH--11
/
0= "'.NH - I -C5H5 Fenitoina
c.n,
Din reactie ooate rezulta si un produs secundar, prin condensarea
benzilului cu dou1 molecule de 1~ree:
20
324
xazolidln-z.a-diona, care se metileaza apoi cu sulfat de dimetil, in mediu
alcalin:
Trimetadionii
325
zl, apoi cite 0,8-1,2 g in zilele urmatoare. Este de asemenea Iolosita in
tratamentul nevralgiilor de trigemen.
Ca reactii secundare pot aparea vertije, somnolenta, tulburari de
acomodaro etc., care dispar dupa mai multe zile de tratament sau la re-
duoerea dozelor.
326
scindeaza in acid acid
Acidul Iorrneaza usor 0 J.,U ..., vV.LlU,
+ i
OCH
+
. I
zer IOl
CH3 S Cl(1,4)
327
Sub actiunea hidrur ii de li tiu si alumiriiu (LiAlH4) are loc
scindare, cu reducerea simultana a functiilor carboxilice in Iunctii de
alcool primar. In prezenta clorurii acidului p-toluensulfonic. rezerpindio-
lul rezultat Iormeaza un tosil derivat, care se transforrna iritr-o
sure cuaternara.
In prezenta azotitului de sodiu in acid acetic Iorrneaza un derivat
de anhidroniu, 3,4-dehi:drorezerpina, cu Iluoresccnta galben-bruna.
Structura alcaloidului a f'ost confirrnata .prin sin teza totala ef ectua t:.i
de H. B. Woodward in 1956.
Rezerpina este prevazuta in farmacopee, care pentru deterrninarea
cantitativa mentioneaza metoda acido-bazlca in mediu rieapos: se dizolva
substanta in clorotorm si se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in
prezenta rosului de metil ca Indicator.
Are puternica actiune tranchihzanta si sedativa, progresiva ~i de
lunga durata, producind diminuarea tensiunii psihice. Este un neurolep-
tic folosit in tratamentul psihonevrozelor, anxietatii, insornniilor etc. Se
adrninistreaza oral 0,5-2 mg si chiar' pina la 5 mg pe zi in unele psihoze.
Are si actiune asupra sistemului cardiovasculat-: reduce tensiunea
arteriala si produce bradicardie. Efectul hipotensiv se instaleaza lent si
este durabil. Se administreaza oral 0,30-0,50 mg; dozele pot fi marite
progresiv pina la 1 mg sau chiar 1,5 mg pe zi.
Actiunea hipotensiva se pare ca este independenta de actiunea de-
presiva asupra sisternului nerves central.
Ca efecte secundare poate .produce greata, congestia fetei, depresiu-
ne etc.
Metoserpidina {D.C.I.), Decoserpii. Are actiune si structura asernana-
toare, Se deosebeste de rezerpina numai prin schimbarea grupei metoxil
de la C11 la C10, ceea ce determina 0 actiune mai slaba 0SU}Pra sistemului
nervos central, Insa puternic hipotensiva.
H3CO~
~~~NI
H -------
Me tose rp 1dma
328
obtinut prin unele modificari in structura acidului aromatic cu care este
esterificata Iunctia alcoolica de la C18 a rezerpinei.
h 0 OCH3 0
TEI II II
-r.cooc yo-c-Q-o-c-o-CH,cH,
OCH3 v
OCH 3
Sir osrnqopinc
~N/
H
Serotonina
H H
Dif enilamina Fenotiazina
329
Desi cunoscuta de foarte multa vreme proprietatlle sale anti-
helmintice, fenotiaziria nu a prezentat importanta decit din 1947, cind
a fost initiat un studiu amplu asupra derivatilor sai. La inceput, scopul
acestui studiu a fost obtiner ea unor medicamente antimalar-ice, dar nu
dupa mult tirnp s-a constatat ca multi dintre acesti der ivati alte ac-·
tiuni farmacodinamice si cercotar ile au fost amplificate. In decursu'l ani-
for au 3l}Jarut numeroase substante in aceasta scric, care in prezent au o
Iarga utilizare terapeutica.
Cele mai importante medicamente fenotiazinice au rezultat sub-
stituiri la atomul de azot cu diferite grupe amino-alchillce si la carbonul
in pozitia 2 cu atomi de halogen sau cu grupe alcoxil si se incadreaza in
formula generala:
330
Se sintetizeaza printr-o succesiune de reactii usor de urrnarit:
Cl
s I
~
I II
""-/~
I 1
~N/'V
H
A/s""-A
I II 111 ~
~AN/V"'-c1
H
Cl
I
+ CH CI:I CH N(CH
2 2 2 3)2
-----~
(NaNH2)
CH20H
l +HN(CHa)2
CH ------7
ll
CH2
CH11Cl CH2Cl
I +HBr l +HN(CH3)2
CH --~ CH2 ----7
I! I
CH2 CH2Br
331
Se mai poate obtine clorpromazina prin aditia 2-clorfenotiazinei la
acr ilonltril, dupa care urrneaza o reactie de reducere si apoi de alchi1are:
Cl8
332
la Iumina, solubila numai 0,30;0 in apa (pH = 5), 40/o in metanol, foarte
solubila in etanol, benzen, insolubila in eter.
Este Iolosita ca teanchilizant in psihozele minore, in doze de 30-
100 mg pe zi.
A/sv~ s 0
HC-C008 A/v~ 1'
I
HC-C008
I I I I II I !I II I I
~/"'-N/V-- OCH3 HC--COOH ~/"'- ~#-C -CH3 HC-COOH
N /'
I m(CHa I m(CH3
CH2CH2CH2N CH2CH2CH2N
H CH3 H CH3
Metopromazina Acepromazina
f CH2-CH--CH2-N< :, I
~ I CH2 2 COO(i)
CH2
Este un neuroleptic ·CU actiune asemanatoare cu a clonprornazinei fo-
losit in nevroze ale tubului digestiv, stari depresive maniacale si halu-
cinatorll. Se administreaza in doze de 10-60 mg pe zi, pe cale orala si
in solutie 0,50/o in injectii intramusculare profunde.
Levomepromazina (D.C.I.), Nozirum, 2-metoxi-10-(3' -dimetilamino-2' -
metilpropil)-fenotiazina (hidrogenmaleat). Se deosebeste de cornpusul pre-
cedent prin prezenta unei grupe metoxil, grefata la 82 pe nucleul f'eno-
tiazinic, Este o pulbere fina, alba cu reflexe galbui, fara miros, sensibila
la lumina, p.t. = 190°, putin solubila fa apa ~i in alccol etilic. Solutia
apoasa 30;0 are pH-ul = 4,3.
s
A/ "'-A HC-C008
I I II I OCH3 II
V"'-.N/V- . HC-COOH
I EB /CH3
CH2-CH-CH2-N"'-.
I H CH3
CH3
Actiunea sa este asernanatoare cu a clorprornazmei, dar rnai puter-
nica .in ceea ce priveste inhibarea reflexelor conditionate, ca si in ceea
ce priveste marIrea actiunii narcoticelor si analgezicelor. Este indicata in
star] depresive, melancolie, nevroza schizof'renie, anxietate, ob-
sesii, confuzii mintale, psihoze cronice halucinatorii si interpretative, in
doze de 0,10-0,20 g pe zi, administrate oral sau prin injectli intramuscu-
lare
333
II.5.2.2. Fenotiazine N-metilpiperazinilaichfrice
H CI
I
+CH2CH2CH20H
c-------~
I
CH;1
CH2CH2CH2C:l
I
/N""-
-, i I --?i-
-HCl
""N/
!
CH3
nc--cooe
l
HC--COOH
Proclorper az'ina
Tri fl u operazin a
Compusul este un neuroleptic foarte activ, actionind fie ca tranchi-
izant in star ile agresive, fie ca stimulant rin startle de depr esiune min-
ala; este apreciat ca unul dintre cele mai bune rnedicamente in schizo-
renie sl de asemenea are o prorruntata actiune antiemetica. Se adminis-
reaza in doze de 2--25 mg pe zi, pe cale orals sau 1-2 mg, in injectil
ntramusculare.
'I'ioproperaz.ina (D.C.I.), Majeptil, 2-clirnetilsulfamoil-10-[3' -(r -rnet'il-
{' -piperazinil)-propil]-fenotiazina (tlimeumsuljonat]. Prezenta grupei sul-
Iarnoil disubstituite la atomul de azot cu doi ·radicali rnetil deterrnina o
actiunc neuroleptica foarte puternica. Este intrebuintata In schizofrenia
1
#V8V~
I II I\ !_0
~AN/V
I /-"'-
CH2CH2CH2- N N-CH2CH20H
Perf enazina
335
cit compusul precedent in ateroscleroze cerebrale. Se administresza 5- .
10 mg pe zi.
Tiopropazat
0 0
ll !I
R =-= -C:-C:H3 R =-= -- C: - CH2CH:1 R = -C:F3
Acetof enazina Carf enazina Flufenazina ( diclorhidrat)
Decanoat de Ilufenazina
336
Se obtine prin condensarea 4-hidroxipiperldinei cu 2-ciano-10-(3~ -
clorpropilj-Ienotiazina, in mediu de toluen si in prezenta carbonatului de
potasiu:
Periciazina
338
Primul compus necesar in aceasta reactie se poate pre.para pornind de Ia
p-clor-c-metils tireri:
Cl Cl Cl
I I I
A +2CH2=0 +NH3 A +HBr ,,f" + NaOH
I 11 ---~1 ll~ I II -~
'V 'V ~/
l ! I Br
C=CH2 /~ A
i I I I I
'N/ 'N/
H. H
p-Clor-ee-metilstiren
Cl
Cl 0
l ii
CH2CH2CH2-C 1-·~
Haloperidol
R = --<:>-CH3
Moperon
Metilperidol
R=-<:> I
CF3
Triflu peridol
33!-t
'I'rifluperidolul (D.C.I.), (dforhidrat), p.t. = 200°, solubil in apa: este
un neuroleptic foarte puternlc, indicat in psihozele acute si cronice, Se
administr eaza oral in doze progresive, 1-4 mg pe zi, in tratamentul de
atac si 1 mg IJ¬ zi, in tratamentul de intretinere.
Droperidolul (D.C.I.), Deiiidrobeneperidol, are o structura foarte apro-
piata de a compusilor precedenti, Este un neuroleptic major, cu actiune
de scurta durata, dar intensa.
#~-NH
i II I
V~N/~o
I
/~
I I
'-N/ 0
I II ,..(--~
CH2CH2CH2C -<=/-F
-340
Prin tratare, mai intti cu fosgen si apoi cu amoniac, diolul se transforrna
in dicarbamat:
CH=O CH=O
I H08, -H20 I H2/Pd
CH3CH2CH =0 + CH2CH3 --~
Cond. croton.
CH3CH2CH=C-CH3 ~
0
II
CH,pH CH20-C-Cl
I +2 0=CC12 I
~ n.C3H7-C-CH3 --~ n.C3H7-C-CH2
I -2HC1 I
CH20H CH20-C-Cl
II
0
+ i LiAIH, + l 2NH,
0
11
COOC2H5 CH20-C-NH2
I I
n. C3H7-C-CH3 n.C3H7-C-CH3
I I
COOC2H5 CH20-C-NH2
II
0
Meprobamat
341
prin introducerea unui radical izopropil la azotul uneia dintre gru-
carbamoil din molecula meprobamatului.
/CH3 0
CH20-CO-NH-CH
l
CH20-C-NH!
I
H3C-C-C3H1.n
"-cH s I
CH3CH2CH-C-CH3
I ! I
CH20-CO--NH2
H3C CH~p-C-NH2
0
Carizoprodol Mebutarnat
Cl __ ;,f-~-CH- Cl
<.:» I "'-.. /
C6H,,
+Cl- CH2CH20CH2CH20H
~Cl
Hidro:d1jua
~Cl
c.n,
i +C,H,l\fgX
Cl -<:>--CH=O
342
Hidroxizina are actiune tranchilizanta, antihistaminica si antiemeti-
ca; produce hipotonie musculara, fara a modifica reflexele. Nu are ac-
tiuns hipnotica si nu da obisnuinta. Este Iolosita in tulburarile cu ca-
racter anxlonevrotlc.
Se administreaza oral in doze de 25-100 mg pe zi, dar se poate
administra si intramuscular sau intravenos, in solutie 50/o.
+H2N-OH
-H20
@
NH2-CH8
~/NyCH2Cl
1. +H2N-CH3 #',/N=( Cl8
~ I I J~ 0 ~I I)
2. +HCl Cl/~/'-! N~ 0
c1~f"
I
C6H5 c,n,
Clordiazepoxid
:343
Diazepamul (D.C.I.), Valium, 7-clor-,1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodia-
zepin-2-ona. Are actiune asemanatoare cu a clordiazepoxidului. Se obtine
dupa urrnatoarea schema de reactii:
0 CH3 0
// "-/
Cl~C=O
I
~
II
/:!:UI2
+
RO
H2N
.- >
II
C
CH2
ff'VN...---"-
1
c1/~=N/
II
I II
-,
I
c.rr,
Diazepam
344
contraindicat in miastenia gravis. Se administreaza oral in doze de 20-
30 mg pe zi, timp de 20-30 de zile. In perioada tratamentului si cite-
va zile dupa aceea sint interzise bauturile alcoolice, din cauza unor reactii
imprevizibile.
Trihexifenidil
345
Produsul reduce trcmo rul si rigiditatea musculara; se intrebulnteaza
in boala Parkinson si in toate formele de parkinsonism, sindroarne extra-
piramidale la copii si psihoze aterosclerotice. Are si proprictati anticoli-
nergice: este un parasimpatolitic de 2-10 ori mai slab decit atropina.
Se adminlstreaza in doze crescinde de la I mg plna la 15 mg pe zi;
este contrairidicat In stari glaucom, hipertensiune, afectiuni
cardiace, hepatice sau renale.
Biperldena (D.C.I.), 1-f enil-l=biciclo-j? ,2,1]-heptenil-3-pi-
peridinopropanol (clorhidrat), p.t. =--= 238°, se obtine prin inlocuirea radi-
calului ciclohexil cu un radical biciclic.
©r-'-
N >
[z H\_/
/•.'
I ,'.'.~;,
JU; 5
8
itlCI@ e
CH2CH-COOII
l
NH2
346
Se administreaza 0,5-1 g pe zi: m Iunctie de starea bolnavului, do-
zele pot fi mar ite la 3-8 g .pe zi. Produce frecvent o serie de reactii
adverse ca: grcata, vorna, tulburari de ritm cardiac, hipotensiune or-to-
statica, Ieucopenie si determina o crestere a ureei si a acidului uric.
347
incolora, cu gust usor amar, p.t. = 75-78°, solubila 5% in apa, solubila
in alcool, cloroform, glicerina. Se obtlne prin sinteza dupa aceeasi sche-
ma indicata pentru mefenesina.
OCH3
I
CHO-#-~
I 2 ""-=/
CHOH
I
CH110H
Guaifenesina
Clorzoxazona
348
II.8.3. Derivati ~-aminocetonici
349
Iorma de mase ovoide, inveli te in frunze de mac, produsul are culoaro
bruna, miros aromat si gust amar, este partial solubil in apa si in al-
cool. Compozitia sa este cornplexa. Alaturi de principii inactivi: acizi
organici, proteins, zaharuri, gume, amestecuri de rasini si substante mi-
nerale, contine aproximativ 25 de alcaloizi in proportii diferite, care va-
riaza dupa originea produsului. Pina in secolul al XIX-lea erau f.olosite
numai extractele brute, dar astaz! cea mai mare paste din opiul r eco ltat
serveste ca materie prima pentru extragerea alcalolzilor pe care ii con-
Dupa structura Ior chimica, acestia se impart in alcaloizi cu nucleu
f'enantrenic, care au actiune asupra sistemului nervos central si alcaloizi
cu nucleu izochinolinic, care au actiune predominan ta spasmolitica asu-
pra muschilor netezi. Propor tia lor in produsul natural este urrnatoarea:
- alcaloizi fenantrenici: morf'ina 3-230/o, codeina 0,3-30;0, tebaina
o,.30/o etc.;
-- alcaloiz i izochinnlinici: 0,8--1,20/0, narcotina 2-120/o,
narceina 0,20;0 etc.
Opiul intra in unor preparate galenice, fie .sub Iorma
de pulbere, fie de extract.
Pulber ea de opiu oficinal.i tr ebuie sa contina 100/o alcaloizi exprirnati
morf'ina. Dintre codeina mareste depresive ale mor-
finei, papaverina rnicsoreaza efectele inhibitoare respiratorii si narcotina
atenucaza actiunea ernetizanta. Preparatele care contin pulbere de opiu
reprezinta o medicatie opiacee to ta la.
Extractul de opiu oficirial continc 200;0 morfina. Preparatele far-
maceuticc care contin extracte opiu constituie o medicatie morfiriica.
Solutiile injectabile contin 1-20/o alcaloizi totali din opiu sub Iorma
de clorhidrati (Hexapon] ~i se administreaza subcutanat.
Preparatelc administrate pe cale orala sint folosite in special ca an-
tidiareice si sedative ale tusei. Actiunea lor .prelung ita se datoreste re-
zorbtiei lente, dar trebuie folosi cu prudenta din cauza toxicornaniei pe
care o produc. La copiii sub trei ani, foarte sensibili la derivatii morfinei,
nu se administreaza decit in mod exceptional.
Alcaloizii din opiu cu actiune asupra sistemului nervos central, avind
un ansamblu structural apartinind fenantrcnului si pireridinei pe care sint
grefate diferite Iunctii (fenol. alcool, eter-oxid etc.), au dat posibilitatea
prepararii unor .produsi de semisinteza cu proprietati farmacodinamice
9i terapeutice elective, analgezice sau sedative ale tusei.
Morfina. A fost izolata in 1804 de Seguin, care insa nu si-a publicat
lucrarile decit zece ani mai tirziu, apoi a fost studiata de Sertilrner in
1817, care a obtinut-o in stare pura si sub Iorrna de saruri. Este o sub-
stanta cristalina, incolora si cu gust arnar, p.t. 247-248° (atunci cind
es te anhidra). Retirie o molecula de apa de cristalizare pe care o pierde
prin incalzire la 110°. Este solubila intr-un amestec de alcool-cloroform,
mai bine decit in fiecare dintre acesti solventi luat in parte, se dizolva
bine in alcool amilic, este insolubila in acetona: [a]n = -134° (solutie
in alcool absolut),
350
Pentru obtinerea morfinei, pulberea de opiu se extrage in contracu-
rent cu apa calda, cind peste 90o;0 din alcaloizi tree in solutie sub Iorma
de sulfati sau sar ur! ale acidului meconic, asa cum se gasesc in produsul
0
OH
Acid meconic
351
vedita prin compor tarea sa chirnica si prin reactii de degradare ptna la
compusi cunoscuti, obtinuti sl prin sinteza pe cai deosebite:
LH
I
putern:ca
I Fenuntr en
+
1'4 or to l I
-· Ii
l
I OH
t Acid p1cr1c
Piridir10
+-
rfil +N ( CH3L
Pirol 'N,.,,
H
C H3
I
w
OH
crf e n o t
OH
352
olica se elimina ~i locul de Iegatura al catenei bazice se schimba, inca
un ciclu (C) devenind aromatic;
- prin oxidare puternica sub actiunea acidului azotic, molecula se
rupe si ciclul aromatic se nitreaza rezultind acid picric;
- in urma distilarii distruetive in prezenta pulberei de zinc, rezulta
totdeauna fenantren, precum sl unii derivati azotati ca plridina, pirol,
trimetilamina:
- la incalzirea morfinei in prezenta triclorurii de fosfor, functia
hidroxil alcoolica este substituita cu clor obtinindu-se clormorfina. Prin
hidroliza, clorul poate fi indepartat din molecule ~i inlocuit din nou cu
functia hidroxil, dar nu mai rezulta morfina ci un amestec de trei izo-
meri stereochimici, a-, '~- si y-izomorfinele.
u-Izomcrfina se deosebeste de rnorfina prin orientarea in spatiu
a hidroxilului alcoolic fata de inelul de care este legat.
Cl-i 3
~/~
I
·--c-c::fQ~'
¢t~~'
.OH OH
I,
;, -,X)
0 I
OH
Mortina
(tormulo confor- o(.,.. Izomorflni
mnflonutc )
l
!~OH
)')J
p-Izomortino f'....,Izomortina
Analiza spectrala in infrarosu a confirmat constitutia morfinei sta-
bilita pe cale chirnica.
M or+inc
Morfina are cinci atorni de carbon asimetrici (C5, C6, C9, C13, C14).
Sinteza acestui alcaloid a fast efectuata de Gates si Tschudi inca din
1952, dar nu prezinta decit un in teres teoretic.
Morfina formeaza precipitate cristaline cu reactivii generali ai al-
calolzilor (Mayer, Dragendorff, Bouchardat etc.), permitind caracterizarea
sa microchimica.
Functia fenolica conf'era produsului solubilitate in alcalil si Insusirea
de a da cu clorura Ierica o coloratie albastra, care trece apoi in verde;
354
poate fi esterificata ;;i eter ificata si poate conferi produsului un caracter
r educator. Actiunea reducatoare poate fi pusa in evidenta cu solutie de
azotat de argint amoniacal sau clorura de aur. Reduce de asemenea he-
xacianoferatul (III) de potasiu, K3[Fe(CN)u].
Functia alcoolica secundara face de ascmenea posibila obtinerea unor
etcri si esteri
Functia arnina tertiara ii confera caracterul bazic si explica forma-
rea unor s{1ruri cristali;ate cu acizii, bine definite, solubil~. .
Dizolvata in acid sulfuric si incalzita la 150°, in prezenta citorva .pi-
catur i de acid azotic, da o coloratie rosie intcnsa caracteristica (r. Huse-
mann), reactie data de toti alcaloizii cu nucleul fenantrenic.
Cu acidul sulfuric, in prezenta formaldehidei, morfina da o coloratie
r osie purpurie, apoi violeta si la sfrrslt albastra. De asemenea da o se-
rie de reactii de culoare cu alti reactivi cu functie aldehidica, in mediu de
acid sulfuric concentrat, de exemplu:
· - cu acidul glioxilic sau cu o solutie de cloral (1/6) da, dupa incal-
zire pe baia de apa, o coloratie albastra, care trece in verde si la sfirsit
in roz-violaceu;
- cu vanilina, in solutie alcoclica, da o coloratie rosie-vloleta.
Morfina mai da o serie de alte reactii de culoare : Deniges, Guarino
etc.
Alcaloidul poate fi determinat cantitativ prin mai multe procedee ~i
anume:
- ponderal, ca baza;
- ponderal, prin eterificare cu 2,4-dinitroclorbenzen ~i formarea
carititativa a 2A-dinitrofenilmorfinei, care dupa izolare, uscare etc., poate
fi ctntarlta;
- alcalimetric, dupa tratare cu hidrogencarbonat de sodiu si ex-
rractlo cu un solvent apropiat, in prezenta rosului de metil ca indicator;
- iodometr ic, prin precipitare sub forrna de triiodmorfina, cu un
execs de solutie titrata de iod, in prezenta iodurii de potasiu, filtrare si
dozare a excesului de iod;
- clorimetr ic, prin precipi tare sub forms de fosfomolibdat sau si-
licotungstat ~i dizolvarca precipitatului in amoniac cu formarea unei co-
loratii albastre:
--- nefelometric, biologic etc.
Morf'ina are actiune depresiva asupra sisternului nerves central. in
doze mici excita centrii nervosi, dar la doze mai r idicate apare actiunea
depresiva. Cind absnrbtia se face lent, pe cale gastrica, determina exci-
tatii, care se manifesta prin insomnie, greata si chiar voma. Adminlstrata
parenteral, actiunea excitanta este mult mai neta si este urmata de o de-
primare accentuata a celulelor nervoase cerebrale.
In doze terapeutice are actiune depresiva asupra centri lor cncefa-
diminuind perceperea senzatiilor si activitatea centrilor psihici, pro-
vocind sornnul.
Morf'ina este un analgezic, care impiedica perceperea cerebrals sl
produce depresiunea centrilor durerii. De asernenea deprima centrii tu-
sei, In doze marl deterrnina o scadere a temperaturii corpului, .printr-o
actiune depresiva asupra centr ilor termoregulatori.
355
,.,..,,,,...,.._,,.., are de accelerare a
incetinire a
.........
1"""'"""7"
modificarl cardiace. Se
cele mai rezistente
rvr•"l'".>1"1ala
intirziere
presiunii Iichidului
Utilizarea repetata
caracterizata prin obisnuinta,
doze se instaleaza o perioada de eu-
sint mai vii decit in mod
in schimb apare o senzatie de bine
starea placuta de la inceput dispare
nevoie de narcotic, care il obllga
mare decit prima, cu care organismul
aceleasi senzatii placute. Ca urmare
doze din ce in ce mai mari
cu toxicul !?i
356
cantitati care depasesc cu mult doza letala. Evolutia intoxicatiei este
lenta. in aceasta perioada intoxicatul devine nervos, apoi apar o serie
de tulburari : tremor $i incordare motorie, paloare, tulburari digestive,
alternanta de constipatie cu transpiratie, uscaciunea
gurii, slabire, anemie, mioza si casecxie. acelasi timp apar tulburari
psihiee, inteligenta slabeste, memoria si vointa sint foarte mult dimi-
nuate !i)i simtul moral este anihilat. Morfinomanul este linistit, dar devine
total inafectiv si uneori pronuntat melancolic. El este dominat de pre-
ocuparea obsedanta de a-~i procura dozele urmatoare.
Morfinomania duce la o dccadere totals fizica si rnorala, chiar si la
aspecte de dementa.
La lntrerupereu administrarii narcoticului se produce un sindrom
caracteristic de abstinenta, al carui caracter si gravitate depinde de nu-
merosi factori si in special de intensitatea dependentei fizice de sub-
stanta, dar si de factorii psihici. Majoritatea simptomelor care apar la
1ntreruperea administraril reprezinta un dezechilibru fundamental al
mecanismelor homeostatice de adaptare a organismului, care s-a produs
ca la utilizarea prelungita a narcoticului. Dupa citeva ore de la
intrerupere, morfinornanul cade intr-un somn adinc, care dura
mai multe ore, din care se trezeste foarte agitat. Dupa 15-20 de ore
de la ultima doza adrninistrata apare o perioada de lacrimatie, stranuturi
repctate, cascat, transpiratie, anorexic, tremuraturi, iritabilitate, slabi-
ciune rnusculara, midriaza, Icbra ~i crestere a Irecventei respiratorii.
Simptomele se intensifica progresiv devenind severe dupa 2-3 zile, cind
stranuturi violente, exage-
rata Pot aparea varsaturi, colici 9i diaree in-
tensa, Presiunea arteriala ~;i Irecventa batailor inirnii cresc 9i o racire
pronuntata a pielii alterneaza cu fenomene congestive 9i transpiratie
exagerata. Se produce o rapida pierdere in greutate, deshidratare si
tulburari ale echilibrului acido-bazic de obicei cu acidoza. Apar dureri
caracteristice abdominale, ale spatelui si ale extrernitatilor, dureri mus-
tremuraturi cu zvicniri musculare intense si cefalee, urmate in
cele mai multe cazuri de colaps cardio-vascular cu sfirsit letal.
Tratamentul morfinomaniei constitute o problems care presupune
un efort prelungit si se face, sub un strict control, de catre persoane cu
o 1pregatire speciala in acest dorneniu. Rezultatele nu sint mtotdeauna
cele asteptate si recidlvele sint foarte frecvente.
*
baza este rar intrebuintata, dar sint mult folosite saruri!e
sale, dintre care cea mai lmportanta este clorhidratul: pulbere alba, mi-
crocristalina sau cristale matasoase, usoare, cu gust amar, fara mires.
357
Clorhuiratul de moriinr:este solubil 40;~ in apa, 20/o in alcool, insolubil
in eter si in cloroform. Solutia apoasa are r eactie slab acida: [a];;= -95°
p1na la -99° (in solutie apoasa 20;0).
v
CH3 8
Hl®Cl
N
s=:B
C iorhidrut de
morf\na
358
Apomorfina nu are actiurie analgezica. Ea actiorieaza central produ-
cind vorna, precedata de salivatie, Iacrimatie, transpiratie rece si creste-
rea secretiilor mucoaselor respiratcril. Actiunea vornitiva este de scurta
durata, dar la doze rnai mari varsaturi le se pot repeta tirnp de 0 ora.
Se Ioloseste sub Iorma de clorhidrat (solubil 20/o in apa, instabil la
aer si Iumina) in cazur i de Intcxicatii acute, la scurta vreme dupa inge-
rarea toxicului. Se administreaza subcutanat 5-10 mg sau in
2celea~i doze fractionate. Solutiile apoase se prepara la nevoie.
*
Cornpusii care rezulta prin eterificarea grupelor hidroxilice exis-
ten te structura morfinei au propiietati mai mult sau
putln diferite de ale alcaloidului.
Eterificarea Iunctiei fenolice micsoreaza mult activitatea analgezica,
de exernplu: codeina si codetilina; stabilitatea aces tor e ter i fata de o
hidroliza biologica este foarte mare. Unele heterozide ale morfinei sint
eliminate nealtcrate.
Modificartlo aduse hidroxilului alcoolic (eterificari, substituiri prin-
tr-o grupa cetonica, radical alchilic sau halogen) rnaresc uneori activita-
tea, dar si toxicitatca si scad durata actiunii.
Prin acilarea Iunctiilor hidroxilice se obtin compusi la care actiu-
nea farmacodinamicii este asemanatoare cu aceea a morfinei, dar care au
o toxicitato mult mai pronuntata, de exemplu diamorfina.
Derivatii dihidrogenati, la care si functia alcoolica a fast transfer-
mata in functie cetoriica, au actiune analgezica supcrioara morfinei, dar
9i o toxicitate mai mare, de exemplu hidromorfona, hidrocodona.
Ruperea puntii oxidice dirninueaza si actiunea analgezica si toxici-
tatea. Substitutia pe riucleul aromatic are acelasi efcct.
Intrcduccrea unor substituenti pe ciclul ,,C" are o influenta varia-
bila, dependents de celelalte grupe functionals din rnolccula. Unii deri-
din aceasta serie pot avea o actlvitate mai puternica
cit a morfiriei, in timp ce efectele secundare sint diminuate mult, de
exernplu me toponul.
Cuaternizarea azotului este intotdeauna de dispar itia apro:i-
pe completa a activitatii morf'inice ~i aparitia proprictatilor curarizantc.
Deschiderea ciclului piperidinic face sa dispara complet activitatea anal-
gezlca,
Diamorfina (D.C.I.), diaceiilmorjirui. Este o substanta errs-
talina, p.t. = 173°, solubila 1/1,5 in cloroform, 1/31 in alcool, 10/o in eter
~i 1/1700 in apa. Prin expunere prelungita la aer se coloreaza in roz si
emits un mires de acid acetic. Se obtine prin acetilarea morfinei cu clo-
rura de acetil sau cu anhidrida acetica in benzen. Dupa incalzire de trei
359
ore, cind reactia de acetilare este terminata, se indeparteaza solventul,
~e alcalinizeaza cu carbonat de sodiu si diacetilmorfina se re-
cristalizeaza de mai multe or i in acetona.
Diamorfina hidrolizeaza cu usurinta la incalzire, pierz ind grupa
acetil de la hidroxilul fenolic; se Iormeaza monoacetilmorfina (acetilata
la Iunctia alcoolica). Aceasta hidroliza se poate produce chiar la rece,
dar intr-un timp mai indelungat.
Hidroxilul fiind blocat, diamorfina nu are redu-
~i nu reactioneaza cu clorura solutiile hidrolizate sau veehi
dau aceasta reactie.
Fiind o baza rnonovalenta, cu acizii Iormeaza saruri. Clorhidratul
~ste sarea cea mai cunoscuta: com pus alb, cristalin (cristallzeaza cu o
. :ingura molecula de apa) si cu gust amar, p.t. = 243-244°, solubil 50%
1/11 in alcool, insolubil in eter. Solutiile apoase au re actie acids
5,2).
CH3
H 1@ Cle
N
~·H20
H3COCO OCOCH3
~ H2/Pd
r-1\
h-~/)
·Vc1)Y
I I
Yo~
CH OH OH 0
Modine Hicromortono
361
lizatori lor de platina sau prin reducerea in aceleasi a 14-hidroxi-
codeinoriei, urmata de acidoliza grupei metoxil de la €3:
OH 0
1 i+-Hidrox'1 morf inono
OCH3
Are actiune analgezica centrala de zece ori mai mare decit a morfi-
nei, fiind u tila in durerile acute .postoperatorii sau neoplazice. Se admi-
nistreaza 1-5 mg subcutanat, doze mai mari provocind hipotensiune si
depresiune respiratorie. Ca si la alti derrvati din aceasta serie, efectul
analgezlc este insoti t de euforie.
Metoponul (D.C.I.), 5-metildihidromorfinonii. Se deosebeste de hi-
dromorfona prin prezenta unei grupe metil la C5. Este un compus eris-
talin, p.t. = 243-245°, [a]n = -141 ° (in cloroforrn), usor solubil in
solventi organici. Este obtinut in modul urmator :
-,,
362
Se intrebuinteaza clorhidratul: p.t. = 315-318°, [a]n = -lOb"', usor
solubil in apa, mai greu in alcool, insolubil in cloroform, eter, benzen.
Solutia apoasa 10/o are pH-ul in jur de 5. Are actiune narcotica si anal-
gezica de trei ori mai puternica decit a morf'inei, cu durata de 4-6 ore.
Inlocuieste cu succes morfina in afectiunile neoplazice inoperabile, fara
a produce greata. Se adrninistreaza oral 3--9 mg pe zi.
Nalorfina (D.C.I.), N-alilnormorfinii. Substanta cristalina. p.t.
208-209°, [a]D = -153°, solubila in alcool, acetona, cloroform, greu so-
lubila in apa, solubila in solutii alcaline diluate. Se obtirie prin alchila-
rea norrnorfinei cu brorriura de alil:
363
t=rminat dupa uscare la 100-105°). Este greu solubila in apa la rece
(1/125), ceva mai solubila la cald (1/14), usor solubila in alcool, cloro-
form, acetona, alcool am ilic, greu solubila in eter, insolubila in eter de
petrol; [a ]n -135° (in solutie aleooliea 20/o).
Codeiro
Anterior s-a aratat cum se izoleaza din opiu sub forrna de precipi-
tat in amestec cu morfina (sarea Iui Gregory) sl au fost expuse, in prin-
cipiu, procedeele de separare ale celor doi alcaloizi, dar codeina se poate
obtine ~i prin semisinteza. Pentru aceasta se metileaza morfina prin agi-
tare in solutie alcalina cu sulfat de dimetil si alcaloidul nou ·format se
extrage cu ~ter sau se pleura o solutie alcooiica de morfina peste o so-
Iutie cterica de diazometan. In loc de diazometan se poate intrebuinta
N-nitrozo-N-metiletiluretanul, care in mediu alcalin Iormeaza diazo-
rnetan in stare nascinda:
/OC2H6
O=C
"N-CH3
I
N=O
Deoarece prin aceste metode functia armmca din molecula morfinei
se poate si ea alchila, ceea ce diminueaza randarnentele ~i impuriflca
produsul final, au fost Incereati si alti agenti de metilare dintre care
mentionam:
@ E9
C6H5N(CH3)3 C18 C6H5N(CH3)a C6H5SO~
Clorura de trhnetil-Ienil- Benzensulfonatul de
amoniu trimetilfenilamoniu
C,H,SO,Cl + HO<cr
C6H5N(CH3)2 C:6H5S03CH3
364
Codeina este o baza tertiara monovalenta, care Iormeaza cu acizn
sarurl cristalizate. In solutie de hidroxid de sodiu sau de potasiu se di-
zolva foarte greu, dar este mult mai solubila in solutii de arnoniac, fapt
care Inlesneste separarea acestui alcaloid de altii, la extragerea din opiu,
LH3
~
+ HCl (pres.) . - Met1lare
l 140-150° : I 0 I I ---------.,
CH3
I CH3 OCH3 OH
N
I
v :~ Conemri ~
~ -=11") +O, Y _l_Y 0
Y'oHtJf ( KMn Oi;) OCH3 OCH 3
... Duneh lmorf 1na
mo
CH3 CH3
I I l
~~lll
YOH
OCH_,
~
OCH3 0
~
OCH3 0
A[locode1no Codeinona 01h1drocode
La incalzirea codeinei sub presiune, la 140-150°, in prezenta aei-
dului clorhidric concentrat, prin acidoliza grupei metoxil si prin pier-
derea unei molecule de apa, se obtine apomorfina.
La lncalzlre in prezenta unei solutii concentrate de clorura de zinc,
la 180°, rezulta apocodeina.
La oxidare cu permanganat de potasiu in solutie acetonica functia
alcoolica se transforms in Iunctie cetonica, rezultind codeinona.
Hidrogenarea catalitica conduce la dihidrocodeinona.
Prin metilare in anumite conditii se poate obtine dimetilmorfina.
Deoarece codeina nu rnai are in structura sa functie fenolica, nu
mai da direct coloratie cu clorura ferica ~i nu mai are actiune reduca..
toare, de exemplu nu mai reduce hexacianoferatul (III) de potasiu,
K3[Fe(CN)6]. 0 solutie de codeina in acid sulfuric concentrat, in prezenta
clorurii ferice, se coloreaza in albastru intens numai dupa o incalzire
prelungita in urma careia este pusa in libertate functia Ienolica: dupa
racire si adaugare de acid azotic coloratia trece in rosu.
Ccdeina precipita cu reactivii generali ai alcaloizilor : cu acidul pi-
365
cric formeaza un picrat, p.t. = 196-197° si cu acidul stifnic, un produs
cu p.t. = 115°.
0 izomerie similara cu aceea descrisa la rnorfina se observa si la
codeina si sint cunoscute formele a sau izocodeina (izomerul geometric
al codeinei), {3 sau alopseudocodeina (alo-ip-codeina) si y sau pseudoco-
deina (1tJ-codeina); ultimele doua forme iau nastere printr-o izomerie de
tip alilic aratata anterior.
In ceea ce priveste actiunea Iarmacodinamica, trebuie sa mentionarn
ca prin blocarea functiei fenolice a morfinei se dirninueaza activitatea
analgezica ~i scade toxicitatea, dispare euforia si prin aeeasta pericoluI
obisnuintei. €odeina este un bun sedativ al tusei 9i modificator al se-
cretiilor bronhice. Se prescrie in siropuri, potiuni, pilule, in doze de
0,01-0,15 g pe zi, dozele maxime Iiind 0,06 g pentru o data si 0,20 g
pentru 24 de ore.
Se folosesc si sarurilc codeinei, in special clorhidratul ~i fosfatul.
Clortiuirotul de coileinii. Retine doua molecule de apa de cristalizare,
este un co.ripus alb, cristalin, fara miros si cu gust arnar, p.t. in jur de
280° (desc.), (aJn = -105° pina la -109° determinat in solutie apoasa
2%. Este solubil 40/o in apa, lOfo in alcool, insolubil in eter si in cloro-
form. Solutia apoasa are reactie slab acida (pH aproximativ 5).
CH3
H f<tJ c.f>
N
@2H 0
OCH3 /
2
-A·2
HI® H Poe
It
<i;c/.1 H 0 112 2
ocH/
366
Se obtine pr in amestecarea unei solutii alcoolice de codeina baza cm
o solutie di luata de acid fosforic, dupa care fosfatul codeina precipi ta
imediat. Pentru determinarea cantitativa, substanta dizolvata in acid
acetic anhidru se titreaza cu acid percloric, 0,1 N in dioxan, in prezenta
cristalulut violet ca indicator, pina la coloratie albastra.
Se administreaza atit pe cale orala, cit si prin injectii hipodermice,
dozele maxime fiind aceleasi.
Hidrocodona (D.C.I.), · Diiiidrocotieinonii, Dicodid. Pulbere alba, in-
solubila in apa, solubila in alcool ~i in acizi diluati, p.t. = 198°, [«]» =
-208° (in cloroform). Se poate obtine mai multe procedee dirrtre
care mentionam:
- rnetilarea hidromorfonei;
- oxidarea codeinei cu acid cromic sau cu bicromat de potasiu in
rnedlu acid, cind se obtine codeinona, care apoi prin hidrogenare conduce
la hidrocodona:
Cr03
-E>-"----
H
~
YoY
OCH3
AcidolizO.
OCH 3
O ih1drotebu ina
~
~ ,T(
OCH3 0
H rdr o codon
0
a
M etilo.re
~5?·
OH D
or f o ~
t
l,!i
H2 l Pd
i ,- 1....;
l (_,'
. I
~R"
Br ~/I
~~.v·,, ---.·
-- ::::--.. . "" L
u !l
oc 0
Brorncode ·
367
- izomerizarea codeine! in prezenta unei cantitati mari de cataliza-
tor (paladiu);
- hidrogenarea tebainei (alcaloid care insoteste morfina in opiu), ur-
mata de acidoliza ~i izomerizarea dihidrotebainei formata intermediar;
- tratarea tebainei cu brom in acid acetic, cind rezulta bromcodei-
nona, care prin hidrogenare in prezenta paladiului se transforrna in hi-
drocodona.
Grupa cetonica poate fi pusa in evidenta prin prepararea oximei co-
respunzatoare, p.t. = 264° si a Ienilhidrazonel, p.t. = 106-107°.
Hidrocodona are actiune aproximativ Intermediara intre a morfinei
sl a codeinei, dar cu un pronuntat caracter antitusiv. Suprirna iritatiile
provoeate de tuse, aprofundeaza respiratia sl usureaza expectoratia, men-
tinindu-si eficacitatea chiar la o administrare prelungita. Nu are actiune
spastica. Aetiunea depresiva asupra centrilor vasomotori EJi respiratori
este mai mica decrt a rnorfinei, si poate fi adrninistrata chiar bolnavilor
cu af'ectiuni cardiace si circulatorii. Greata si voma apar rar, Pericolul
de acumulare este mai mic decit la morfina ~i narcomania nu se insta-
Ieaza decit sporadic. Sindromul de abstinenta este slab 9i dispare
Se intrebulnteaza sub forma de hidrogen tartrat, dar mai ales sub
forma de clorhidrat, care este un campus cristalizat cu o molecula de apa,
p.t, = 185-186°, foarte solubil in apa. Se adminlstreaza oral 5-15 mg
pe zi, dar poate fi adrninistrat sl in Injectii hipodermice. Solutiile olor-
hidratului de hidrocodona pot fi sterilizate 30 minute la 100°.
Doze maxime: 0,02 g pentru o data ~i 0,06 g pentru 24 de ore.
368
sau cu solutie de hidrosulfit de sodiu, (Na2S204) conduce la oxicodona:
de asemenea se poate ajunge la acolasi campus prin intermediul oximei.
Oxir odonn
370
CH3 C
I \
(N.'=l : (N~
Diazotare J:/0,J ~-~
T l -r
'
H3P011 r~'~">---
rt
~!*)_'!-t.
-~--........;- ~ ~ - · -~.-· ~J ~ Levorfan
I l
OH 0
0 alta cale de sinteza porneste de la N-metil-1-(p-metoxibenzil)-
5,6,7,8-tetrahidroizochinolina, obtinuta la rindul sau prin tratarea iodurii
de N-metil-5,6,7,8-tetrahidroizochinoliniu cu clorura de p-rnetoxibenzil-
magneziu; in rest schema de reactii este asernanatoare celei de rnai sus.
dar r andamentele sint mai putin satisfacatcare :
,-: -,~,H3 CH3
l:t/\)+~
;8 CH2MgC!
I .--
C()~ H2/ l Pt ..
('11 ~~ /
+
y OCH~
y ~
OCH3
")
~H:i CH3
i !
------~+HiPO,._~ Levortcn
OCH3 OH
Levorfanul are actiune analgezica de 3-5 ori mai pu ternica decit
a morfinei ~i de durata mai lunga (7 Se Ioloseste sub forrna de tar-
trat: produs cristalin, fara mires, cu gust amar, p.t. = 116°, solubil 2%
in apa (pH = 3,4-4), greu solubil in eter si in cloroform. Se adrninis-
treaza oral, 1-4 mg, subcutanat sau intramuscular 2-4 mg. La nevoie
se poate administra si intravenos in doze de 1-1,5 mg.
Sub Iorma de bromhidrat (p.t. = 195°) se administreaza pe cale in-
[ectabila (2,5 mg), pe cale orala (comprimate a 2 mg) sau in supozitoare
(2,5 mg). Actiunea analgezica se Instaleaza la 15 minute dupa adminis-
trarea parenterala si la 30 de minute dupa administrarea orala sau prin
supozitoare.
Actiunilc secundare sint asemanatoare cu cele ale rnorfinei; produce
narcomanie.
371
Dextrorfanul, izomerul este lipsit de actiune analgezica.
Racemorjanul, produsul racemic (p.t, = 251-253°) este mai putin
activ decit levorfanul, dar mai activ decit morfina. Se Ioloseste sub for-
ma de bromhidrat, care cristalizeaza cu o [umatate de molecula de apa,
p.t. = 193-195°, este solubil in apa, greu solubil in alcool, insolubil in
eter. Se administreaza subcutanat in doze de 2,5-5 mg.
*
In urma analizei profunde a Iormulei de structura a morfinei pen-
tru a se vedea care sint formatiile a carer prezenta pe molecula deter-
mlna actiunea analgezica, au rezultat o serie de compusi obtinuti prin
sinteza, care reprezinta numai anumite partl din molecula alcaloidului.
Ei vor fi Iormulati in asa fel Incit acest lucru sa apara evident. La altii
insa, modiflcarile structurale fiind mai mari, numai cu multa bunavoln-
ta se mai pot distinge anumite parti din formula alcaloidului care a ser-
vit ca baza de cercetare si asemanarea cu acesta este foarte relativa. Tre-
buie rernarcata insa la toti compusii de sinteza prezenta unui atom de
carbon central de care este Iegat un radical fenil sl o catena de atomi de
carbon terminata cu o grupa aminica tertiara. Clnd aceasta eatena este
forrnata din doi atomi de carbon, activitatea este maxima. Aceasta for-
rnatis prezenta in molecula alcaloldului se regaseste in structura tuturor
compusilor de sinteza si este absolut necesara pentru activitatea anal-
gezica.
p
0
N
3-Brnzazoci
372
Pentazocina are actiune analgezica de trei ori mai slabs deett a
morfinei, dar efectele secundare sint mai reduse. Produce deprimarea
eentrulul respirator, dar nu se acumuleaza ~i nu produce dependenta fi-
ziaa sau psihica, Poate antagoniza efeetele analgezlee, eardiovaseulare,
respiratorii ~i eomportamentale ale morfinei. Se adminlstreaza oral sub
Iorma de clorhidrat, sau intramuscular sub Iorma de laetat, in doze de
0,03 g (echivalente cu 0,01 g morfina).
Fenazocina (D.C.l.): p.t. = 180-181°. Este folosita sub forma de
bromhidrat: p.t. = 166-170°, solubil in apa ~i in aleool, insolubll in eter.
OH
s y CH3
OH
Pet id in a
{ctorhidra t l
373
Se obtine prin condensarea azotiperitei cu cianura de benzil in
diu de toluen si in prezenta arnidur-ii de urmata de hidroliza gru-
pei nitril 9i esterificarea grupei carboxilice rezultata cu alcool etilic:
-2
CH
I
H5C"
O_ C=N
374
aceasta temperatura scade. Hidroliza are loc prin Incalzire la 180-200°,
in prezenta hidroxidului de potasiu, iar esterificarea prin intermediul
clorurli acidului, care se obtine cu ajutorul clorur ii de tionil.
Pentru a evita intrebuintarea azotiperltei, care este foarte toxiea
;;i greu de manipulat, au fast aduse numeroase modificarl acestei sinte-
ze, dintre care unele sint redate in schema.
Petidina are actiune analgezica (de cinci ori mai mica decit a mor-
finei) sl antitusiva. Este de trei or! mai putin toxica decit morfina, nu
este emetizanta, nu constipa si nu provoaca retentie urinara, dar rnic-
soreaza ritmul respiratiei. In af'ara de acestea are 9i actiune spasmolrtica.
Paralizeaza sistemul parasimpatic, dar mai putin energic decit atropina,
fara a actiona asupra pupilei si secretiei salivare. Prezinta fenomenul de
obisnuinta.
Se intrebulnteaza in general in locul morfinei, pentru suprimarea
durerilor caller biliare sd digestive, in special a celor de origina spastica,
a durerilor postoperatorii, a durerilor bolnavilor de cancer etc. Este de
asemenea Iolosita ca medicament asociat in medicatia preoperatorie
( amestecuri Ii tice).
Este contraindicata in insuficienta hepatica, stari de soc, hemoragii,
diateze hemoragice.
Se administreaza oral, subcutanat sau intramuscular In doze de 50--
100 mg pe zi sau in supozitoare a 0,10 g. In organism este demetilata ;;i
hidrolizata si numai in proportie de 10% se elirnina ca atare.
€a afecte secundare s-au observat uneor i ameteli si hipertensiune
ortostatica. Intoxicatiile acute se manifesta prin tremuraturi, stari de ex-
citatie, halucinatii, delir, micsorarea ritmului si amplitudinel respira-
tiei, simptome care pot fi anihllate prin administrare de nalorfina.
375
forma de clorhidrat, p.t. = 195°, sare usor solubila in apa l?i in alcool, greu
solubila in alti solventi organici.
Cetobernidonii
Getobemidona are actiune analgezica centrala foarte puternica, fiind
de trei ori mai activa decit morfina, dar duce foarte repede la obisnu-
inta.
•
@ompu9ii care vor fi descrisi in continuare, desi nu mai slnt deri-
vati ai piperidinei, au puternica actiune analgezica asemanatoare cu a
morfinei. Ei au rezultat prin modificari mai profunde in structura aces-
tui alcaloid, din care nu se mai pot distinge decit anumite portiuni: nu-
eleul aromatic, atomul de carbon cuaternar, lantul atomilor de carbon
care in structura morfinei erau asimetrici, atomul de azot si atomul de
oxigen care forma puntea oxidica.
. Derivati heptan-3-onei
Metadona (D.C.L), Sintalgon, Amidorui, 4,4-difenil-6-dimetilamino-
tiepton-s-onr: (clorhidrat). Pulbere alba, cristalina, cu gust amar, p.t. =
218-219°, solubila 50;0 in apa. Avind un atom de carbon asimetric se
poate scinda in izomeri ptic activi, dar se intrebuinteaza produsul race-
mic.
Metadona
(clorhidrat)
376
doi compusi izomeri, dintre care 2,2-difeni1-4-dimetilaminovaleronitrilu1
este prcdusul principal al reactiei. Acesti doi izomeri se pot separa prin
recristalizarl din eter de petrol!
N<CH3 ,,CH3
<
CH3
N Njr\C:H3
H6C6'- CH3
j l
CHa i
CH2CH-CH3 CH2-CH-CH3
CH + CH2 CH--C:H3
,
H"Ca/l
C:N
I
Cl
H,c')J H,cy
rr,c, ! H&C11 I
C=N C:N
Aparitia celor doi Izomeri este explicata prin tautomeria pe care o
sufera 2-dimetilamino-1-clorpropanul in conditiile reactiei: sub influenta
amidur-ii de sodiu, acest campus trece in t-dtmetilamtno-z-clorpropan,
prin intermediul unui ion de etilenimoniu:
CH3
N
CH3
CH2-CH-CH3
I <
I
Cl
2- Dimetilamino-1- 1-Dimetilamino-2-
clorpropan clorpropan
Dupa separ are de izomerul format, 2,2-difenil-4-:dimetilaminovale-
ronitr ilul se supune unei reactii organomagneziene, in prezenta bromurii
de etilmagneziu:
CH3
CH3
CH2CH-CH3
l<
H5Ca"- I
,.C
HsCe/ I
C=N
Metadona
377
Formula de structura a 2)2-difenil-4-dimetilaminovaleronitrilului 11
fast verificata pe cale chimica: prin degradare Hofmann conduce la un
nitril etilenic, care in prezenta apei Iormeaza 2,2-difenil-4-hidroxivalero-
lactona. Aceeasi lactona a fost obtinuta si prin hidroliza iminei furanice,
rezultata prin condensarea oxidului de propilen cu difenilacetonitrfl, in
prezenta amidurii de sodiu. Imina furanica, prin tratare cu triclorura de
tostor, conduce la 2,2-difenil-4-clorvaleronitril, care prin condensare cu
dimetilamina formeaza nitrllul bazic corespunzator matadonei:
CH3
N
I
CH8
CH2-CH-CH3
<
H5Ct1"~
H6C6/I
C::=N
CH2 - CH-CH3
HiC6" I I
/c o
n.c, ',c/ 2,2-Difenil-4-
ll Iridroxi val e-
0 rol actona
N<CHs
Cl
CH3 I
CH2-CH-CH3
~ H5C6 )b
n,c, l
C:::oN
2,2-Difenil-4;-clor-
valeronitril
Supus la aceleasi probe, nitrilul izomer conduce la alti compusi.
Difenilacetonitrilul intrebuintat ca materie prima este U!?Or accesi-
bil prin urmatoarele reactii:
+Br~ +C6H6
C6H5CH2C ::=N ~ C6Ii5CH-C:=N ~ C6H5CH-C:==N
- HBr i (AlC13) I
Br C6H5
2-Dimetilamino-1-clorpropanul se obtine prin reducerea esterului
N-dimetilalaninei cu sodiul metalic si alcool absolut (metoda Bouveault-
Blanc) ~i tratarea aminoalcoolului rezultat cu clorura de tionil:
N/CH3 N/CH3 Cle H~<CHs
I "-cH:i + H2 1 ""-cHa soci, I CHa
CH8CH-COOC2Hll ~ CH3CH-CH:PH ~ CH3CH-CH2Cl
378
Metadona poate fi sintetizata insa si pe o alta cale, care exclude po-
sibi.litatea forrnarj i izomerului sau, lipsit de activitate:
CH2CH=CH2
+ CH2CH=CH2 ~
H5C6>1 C
+HBr
~
I H:;Cs I
fu C=N
Br
I
CH2CH-CH3
H1>Cs"' l +NH(CH3)2
H5C1;
,;cI --~
C=N
2,3-Difenil-4-brom-
valeronitril
Metadona
379
sinteza metadonei) eu rnorfolina, dupa care urmeaza o organo-
magneziana, reactivul fiind bromura de etil-magneziu:
.>.
I I
""-.N/
I
CH2CH-CH3
+C2H5MgBr
-------31>-
/o""-. /o""-.
I I I m I
""-.~/ ""'-~~ cie
CH2CH-CH3 CH2CH-CHll
---- H1C8 )6
I Hr;Ca I
C:-C1H5 C-C2H6
II II,
N-MgBr 0
Fenadoxona {clorhldrat)
Fenadoxona este mult mai activa decit morfina, mai putin toxlea
da obisnuinta in aeeeasi masura, Se administreaza 25--50 mg oral.
mg subcutanat sau intramuscular, niciodata intravenos.
II.9.2.5. Diverse
Dextromoramidul (D.C.I.), Pirolamuiol, Palfium, ( )-2,2-difenil-3- +
metil-4-morfolinobutirilpirolidina, p.t. = 180-184°. Este un produs in-
solubil in apa, solubil in solventi organici. Cu acizii formeaza saruri eris-
talizate, bine definite, stabile, solubile in apa.
Pentru sinteza se porneste de fa clorura de difenil-acetil, care se tra-
teaza mai intii cu pirolidina, apoi cu 1-morfolino-2-clorpropan, in pre-
zenta amidurii de sodiu:
/o""-.
I I
""-.N/
I
CH2-CH-CH8 Dextromoramid
l
Cl
1-Morfolino-2-clorpropan
380
Datcrita unui proces analog cu eel rnentionat la sinteza metadonei,
1-morfolino-2-clorpropanul transformindu-se in 1-clor-2-morfolinopro-
pan (sub influenta amidurii de sodiu), rezulta 9i un alt izomer inactiv,
deosebit de primul prin pozitia grupei metil:
/o"" /o"'-
I I 1 I
"'N/ "'N/
I I
CH2-CH-CH3 CH2-CH-CH3
I I
Cl Cl
1-Morfolino- 1-Clor-2-morfo-
2-clorpropan linopropan
2,2-Dif enil-d-ruorfolino-
valerilpirolidina
(izomer inactiv)
381
Levomoramidul (D.C.I.) este complet lipsit de actiune, in timp ce
Racemoramidul (D.C.I.) are jumatate din activitatea dextromoramidului.
Fentanilul (D.C.I.), Sublimaze, N-{1-fenetil-4-piperidil)-propionani-
lida, p.t. = 83-84°. Se foloseste sub Iorma de citrat, p.t. = 149-151°,
solubil 2,50;0 in apa, mai solubil in metanol.
Prepararea acestui compus poate fi schematizata pornind de la
N-benzil pipe ri cl ona:
CH2C5H5
I H
+(CH3CH2C0)20 /N, +H2 /N, +C6H5CH3CH2Cl
~I I--~ l I ·----~
-HCl
'V 'V
I I
H5C11-N-C-CH2-CH3 H5C6-N-C- CH2CH3
II II
0 0
CH1Cooe
~II
/N,
Ac. citric I OH
"-../
I
--~ 1<cooH
CH2COOH
Fentanil
H6C6-N-C-CH3CH3
II
0
382
analgezica
toxica decit morfina aceeasi masura,
respirator-ie, de
voma. administreaza intramuscular sau doze
mg, 'in durerl intense postoperatorti, cancer etc.
'I'ilidina (D.C.I.), Valoren, Centrac, ester etilic al acidului
dimetilamino-3-Ciclohexen-1-carboxilic (clorhidrat ). Are
a.LJLcu,~c.£.J.\..a fara a determina toleranta sau toxicomanie.
Se administreaza
100 mg. Pentru calmarea
mg zi.
*
Cercetarile din ultimul in domeniul medicamentelor
sint foarte numeroase si nu
a obtine substante mai active decrt deoarece unele din-
cele cunoscute au aceasta cl medicamente
clt mai putine efecte secundare determine
si toxicomanie.
10. Medicamente
constitute o
temperatura anor-
dureroase. Ef ectul
aceea
preferabil termenul de ,,antipiretice" si nu ,,antitermiee". Aceste sub-
au in general si actiune antiinflamatoare si efecte antireumatice.
Actiunea analgezica este rnai putin Intensa decit aceea a opiaceelor
si spre deosebire de acestea nu sint euforizante nu produc obisnuinta sl
nici dependents. Actiunea antiinflamatoare consta in reducerea edeme-
lor, scaderea perrneabllitatii capilare crescute in focar 9i in general, in
dlminuarea proceselor inflamatoare. Totodata aceasta actiune contri-
buie la efectele antlreumatice si . . f=..._,,, ....... , ..
u .........
O-C2H5 O-C2H5
I I
,,f""' + (CH C0) 0
3 2 »<.
111 --~ I It
'V v I
0
II
I
NH2 NH-C-CH3
Fenetidina Fenacetina
384
, p-Nitrofenetolul necesar acestei sinteze se obtine prin urmatoarele
scheme simple, dintre care cea mai avantajoasa pare a fi aceea care per-
neste de la monoclorbenzen:
Cl Cl
l I
A A ()--N0 2
I !I ·~
I II +
'V vI v
N02
OC2H5
+C:2H50H(NaOH) I
I ~ A.
11 I
l +(C2H5)2S~ vi
I
I N02
OH OH OH
I I I
A A ()-N02
I ~ l II +
v II vI v
N02
I~
I
#"'
I
v
I
0
I U
NH--C-CH3
H
EB l
H O--CiH5
><I!
"'/
II-----?-
--Hffi
ll
NH
386
Fenacetina se mai poate obtine si prin nitrozarea urrnata
oxidarea grupei nitrozo, cind rezulta p-nitrofenolul, dupa care u r-
.neaza reactiile obisnuite de alchilare, reducere si
OH OH OH
388
Salicilatul de sodiu, Este un ,,......,.,.'"",'·"
slab
COONa
OH
Produsul brut se
in tratamentul reumatismului
cronice evolutive.
obicei asociat cu hidro-
vorna,
acidoza, Uneori se
crize astm ~i soc
pe cale orala provoca
si chiar ulceratii, Produsul
... 1,.1.L.l.'-"H"' renala nu este norrnala.
asociaza deseori cu alte
IJ'"v ... -· ........ v~-:~: cu fenazona forrneaza un amestec
produsi colorati, cu sarurile de ~ ~
substantele reactie acida se descompune etc.
Salicilatul de Iitiu HO-C6H4COOLi neutralizarea
acidului salicilio cu carbonat de Ii tiu, este
'1n1r.... t:1.h
1111 .....+o,,'7,,, in reumatlsmul subacut sau cronic
g pe zi.
*
turi, ca de exemplu decarboxilarea, conduce nu numai la schimbarea ac-
tivitatii, ci si la o marire considerabila a toxicitatii. Eliminarea grupei
Ienolice conduce la o dirninuare impor tanta a actiun ii {se :;;tie ca acidu1
benzoic pastreaza Ioarte putin din activitatea acidului salicilic), in timp
cc acilarea accstei grupe marestc intensitatea si durata activi tatii.
Actiunea salicilatilor este specifica in reumatismul poliar ticular acut.
In aceasta afcctiuno produc ameliorar! atit de rapide ~i de spectaculoase,
inci t pot fi in trcbuin tati chiar pentru diagnosticul dif'erential. Dupa un
tratament corect cu salicilati, semnele bolii ca durerea, irnobilizarea, ro-
seata si inflamatiile ar ticulatiilor interesate dispar, fara a mai reaparea.
Majori tatea clinicieni lor sint insa de par ere ca salicilatii aduc numai
ameliorari simptomatice, nu o vindecare a af'ectiunii. Nu sin t Irnpiedicate
de exemplu unele cornplicatii cardiace, corcea, encefalopatia, nodulii
subcutanati etc. Efectul salicilatilor este pus la indoiala si dator ita f'ap-
tului ca prin tratamen tul cu hormoni cor ticosuprarenal i obtin rezul-
tate superioare.
Asupra mecanismului de actiune al salicilatilor s-au e.nis mai multe
ipoteze. Una dintre aceste ipoteze a fost Iundamentata pe coristatarea ca,
atrt ,,acidul hialuronic" (mucopolizahar id cu greutate moleculara aprox i-
mativ 200.000, format din acid glucuronic si Nvace tilglucozam ina). cit ~i
.Jilaluronidaza", enzima care depolimerizeaza acidul au un
rol deosebit in reumatismul poliarticular acut. S-a af irrnat ca srlici latii
sint capabili sa inhibe aceasta enzirna, a carei activitate este crescuta in
timpul afectiunii, prin aceasta Iasindu-se cale Iibera acidului hialuronic,
cu probabila impor tanta asupr a metabolismului tesutului conjuctiv, asu-
pra circulatiei apei si a electrolitilor, formiridu-se geluri, care sin t ade-
varato bariere pentru raspindirea infectiei si inflarnatiei. Tcoriu nu este
acceptata in totalitatea, deoarece in adevar, ,,in vitro" salicilatii inhiba
hialuronidaza, dar numai in concentratii foarte mari. Pe de alta parte,
o crestere a activitatii acestei enzime nu este caracteristica reurnatismu-
lui si dovezile experimentale nu sin t suficiente ca sa demonstreze ca
efectul Iavor abil al salicilatilor in reumatism este dator it acestei inhibari
a activitatii hialuronidazei. ·
Nu este concludent nici faptul ca salici latii sint capabili sa inhibe
o serie de alte sisteme enzirnatice ,,in vitro", deoarece ,,in vivo", aceste
efecte nu sint evidente si nu pot explica nici macar in parte actiunca
antiinflamatoar«.
Se presupune ca efectele salicilatilor s-ar datora stim ular ii sistemu-
lui hipofizo-corticosuprarenal si ca de fapt actiunea antireurnatica 9i an-
tiinflamatoare este aceea a cortizonului secretat de cortico-suprarenala,
dar exista ~i o serie de argumente puternice, ca.re contra aces-
tei ipoteze ~;ii anume:
- efectele salicilatilor se deosebesc in multe pri vinte de ale corti-
zonului ~i sint prezente chiar in absenta hipofizei ~i suprarenalei;
- izomerii acidului salicilic, acizii m- ~i p-hidroxibenzoici, nu au
nici o actiune in reumatismul acut, de~i au aceea9i activitate ca 9i sali-
cilatii in stimularea hipofizo-cortico-suprarenala.
0 alta ipoteza demna de luat in consideratie, pune in legatura ac-
tiunea antireumatica a salicilatilor cu posibilitatea formarii unor legaturi
de hidrogen intramoleculare (legaturi chelatice). La acizii m- ~i p-hidro-
390
xibenzoici, inactivi in reumatism, aceasta chelatie este exclusa, dar este
posibila la acidul gentizic, care are o actiune asemanatoare cu a acidului
salicilic. S-a cercetat daca actiunea terapeutica nu ar putea fi marita
prin accentuarea acestui efect sl s-a constatat ca acidul y-rezorcilic, Ia
care este posibila formarea a doua astfel de Iegaturi, este de aproxima-
tiv zece ori mai activ decit acidul salicilic, ceea ce conf'irrna in mare
parte ipoteza. In aceeasi rnasura este crescuta insa si toxicitatea acestui
compus, care din aceasta cauza nu poate fi intrebuintat.
*
Salicilatul de metil. Lichid inoolor sau slab galben, cu miros carac-
teristic, persistent ~i gust arzator, p.f. = 220-225°, insolubil in apa, so-
lubil in alcool, eter ~i alti solvent! organici. Se gaseste in natura in
Gauliheria procumbens si in Betula lenta fiind unul dintre principalii
constituenti ai uleiurilor esentiale ale acestor plante (esenta de Winter-
green). A fost identificat si ca produs de hidroliza a numeroase glicozide.
Salicilatul de metil se prepara prin esterificarea directa a acidului sa-
Iici lic cu metanol, in prezenta acidului sulfuric concentrat:
COOH COOCH3
I I
F"._ OH H2S04 A-OH
I 1 +HO-CH3 ~I II
~/ -H20 V
Salicilat de metil
391
Se obtine, asa cum a fost deja aratat (vezi acidul sallcilic), prin in-
calzirea progresiva a acidului salicilic intre 160 si 240°. Reactia decurge
in bune coriditii daca apa care se forrneaza este antrenata cu un curent
de bioxid de carbon:
COOH COOC6H5
I I
/}"'--OH
2()-oH ~ I I + C02 +H20
v v
Salol
392
Se obtine prin acetilarea acidului salicilic cu anhidrida acetica, in
mediu de benzen anhidru (incalzire timp de patru ore). Acetilarea este
terrninata atunci cind o proba din amestec nu mai da reactie cu clorura
ferica:
COOH COOH
I I
7o
CH3-C"'-o A-o-c-cH
#"'-OH
I II + / ~ I II II 3
+ CH3COOH
~/ CHa-C~o ~/ 0
Add acetilsalicilic
393
'I'ulburari.ls digestive sint cele mai frecvente ;ti se manifesta prin
dureri si arsuri epigastrice, gretur-i, varsaturl si uneori diaree si sint
datorite atit ir itatiei gastrice, cit si actiunii excitante asupra sistemului
nervos central. Elc apar cu frecventa mai mare la persoanele cu tulbu-
rari digestive in antecedente. In tratamentul de lunga dur ata trebuie
avuta in vedere mtotdeauna posibilitatea aparitiei leziunilor ulceroase
si a perforarii unui ulcer preexistent. Pentru reducerea la minimum a
actiun ii iritante digestive este recomandabil ca aceasta substanta sa se
administreze in forme anterosolubile si in asociere cu antiacide.
Manifestarilc hemoragice sint accidente tot atit de grave, cele di-
gestive fiind cele mai frecvente, dupa care urmeaza cele cutanate si ale
mucoaselor. Hemoragiile digestive, insotite de hernatemeza si melena,
apar in urma unor ulceratii Iineare cu sectiune vasculara sau 'in urma
impregnarii intregii mucoase gastro-intestinale cu fragmente de sub-
stanta. Pot sa apara hemoragii de tip purpuric la nivelul tegumentelor
si al mucoaselor, epistaxisul fiind eel mai frecvent. Ca urmare a pier-
deri lor repetate de singe, in timpul tratamentelor de lunga durata pot
aparea anemii feriprive. Precautiile pentru evitarea sau diminuarea la
maximum a inconvenientelor de ordin digestiv si hematologic sint nece-
sare, mai ales atunci cind se fac tratamente de lunga durata si cu doze
mari.
Acidul acetilsalicilic nu poate fi asociat cu substantele cu reactie al-
calina si nici cu derivatiii pirazolonici sau cu sarurile ferice, din cauza
incompatibilitatilor chimice,
Se conserva in conditii obisnuite, bine inchis si ferit de umezeala,
pentru a evita o even tuala hidroliza.
l
Sarea de colciu. a acidului acetilsalicilic, Calmopirin, Calcipirin, este
solubila in apa,
coo
A-0-C-CH, Ca. 2H,O
[ ""'-'/'/ 0II 2
394
Este bine tolerat de organism, nu produce intoleranta gastrica si
nu este nevoie sa se administreze insotit de hidrogencarbonat de sodiu.
Salicilamida (D.C.I.), Oramid. Cunoscuta inca din 1843, dar intro-
dusa in terapia reumatismului numai in 1946, amida acidului salicilic
este o pulbere cristalina, aciculara, incolora sau U!?Or colorata in roz, fara
miros, p.t. = 138-142°, putin solubila in apa la rece, mult mai solubila
la cald, solubila in alcool, greu solubila in eter. Se obtine prin incalzlrea
salicilatului de metil cu un exces de amoniac:
0
11
COOCH3 C-NH2
I l
/,f""'-OH
I I +NH3 ~
#"-OH
I ll
+ CH 0H
3
"--::/ v
Salicilamida
COOR
I
OH + H20 A-oH
-~Ill
·--NHa V
Cu clorura ferica da o coloratie violeta.
Produsul oficinal nu trebuie sa contina ca impuritati saruri de arno-
niu mai mult de 2,5 mgOfo sau substante organice straine. Pentru deter-
minarea cantitativa se dizolva in dimetilformamida si se titreaza cu me-
toxid de sodiu 0,1 N, in prezenta azovioletului ca indicator.
Salicilamida are aetiune analgezica-antipiretica mai slaba decit aci-
dul .acettlsalicllie, dar toxicitate mai mica si toleranta mult mai buna, Ea
nu este inca Iolosita in terapeutica pe masura valorii sale farmacodina-
mice. Chiar daca nu in toate situatiile, eel putin in componenta antine-
vralgicelor salicilamida poate inlocui foarte bine acidul acetl lsalicilic,
rnarind toleranta digestive a acestora.
Ca efecte secundare, tulburarile digestive apar mult mai rar decit
in cazul altar derivati salicilici si sint mai putin importante. Mai free-
vente slnt ametelile ~i somnolenta, care pot fi de intensitati diferite, dar
care pot fi diminuate sau neutralizate prin administrarea unor cantitatl
corespunzatoars de cofeina sau prin consum de cafea. In oazul adminis-
trari! unor doze medii de 2-4 g pe zi, pot sa apara tulburari neuropsi-
hice de mica intensitate, care se accentueaza numai in cazul unor tra-
tamente indelungate ~i cu doze mari.
Salicilamida i~i exercita actiunea sa in mod direct, nu prin inter-
medlarl de metabolism, eliminindu-se ca atare. Faptul ca in organism
nu este hldrollzata, decit in foarte mica masura, explica absenta iri ta-
tiflor digestive sau renale. Eliminarea sa, de trei ori mai rapida decit a
salicilatului de sodiu, constitute un avantaj in utilizarea terapeutiea. Fi-
395
ind o substanta cu actiune asernanatoare ~i de intensitate apropiata cu
a salicilatului de sodiu, poate fi de un real folos atunci cind bolnavii nu
supor ta ceilalti derivati salicilici, pe care ii poate inlccui in cadrul tera-
piei complexe a reumatismului.
Se intrebuinteaza in nevralgii, migrene, sciatica, start gripale, in
doze de 3-4 g pe zi si in reumatism, In doze de 8-10 g/zi. Este bine
suportata de copii, ceea ce constituie o calitate in plus.
H3C-C--CH2 H3C-N-11--1
11 I
0 C=O
I
"'-N/=0
OC2H11 -----~ I
-H20, --C2H50H 1-Fenil-3-metil-5-pirazolona
C6Hs
Forma metilenica
Hac--1--.11
C11H5S03CH3
~'-.N/-OH
H3C ,-,
H3C-N ·-O
~-- I
· C4H6
"'-N/-
Fo~ma enolica
1 l
C6H6 CsH;s
Fenazona · · Fortna iminica
Produsul intermediar, 1-fenil-3-metil-5-pirazolona, rezulta Insa ~i
prin Incalzirea unui amestec echimolecular de dicetena si fenllhidrazina
in solutie benzenica:
H2C=C--CH2
I I
0-C=O
HaC-N-11-.. .,
H2N". ".N/=0
NH I
I CaH5
CaH5
+H20
~ C6H5NH-NH- S03Na ~ C6H5NH-NH2 + NaHS04
H8C-NH
"NH
I
C11H6
Fenazona
.
H3C-N
E&".N/-
~
H3 C-N
".N/- '-O
1 1
C6H6 CsHa
Fenazona Nitrozofenazona
(fornia f enolbetainica)
397
Pentru identificare, farmacopeea mentioneaza reactia cu acidul azo-
tos, cind rezul ta ni trof enazona colora ta in verde-srnarald si reactia cu
clorura ferica, cind apare o coloratie rosie, datorita Iormar li unui cam-
pus birie def init. ,,feropirina", careia i se atribuie formula:
H3C-~ '=0
"-N/
I
CsH5
Monoiodfenazona
N
II I N l ii
N
CH3
"-w/~ooAN/
I I
c.n, Celia
Acid ru bazonic
398
de unele incompatibilitati: cu iodul sau cu taninul Iormeaza precipitate,
cu nitritli Iormeaza nitrozofenazona colorata in verde, cu calomelul pro-
dusi toxici, cu Ienolii amestecuri umede etc.
Fenazona fiind o baza puternica, monoacida, Iormeaza sarur i, unele
cu mare valoare terapeutica, Salicilatul de [etuizotui, Saldoren, Salipirinii
este un compus alb, cr istalin, fara mires, cu gust astringent apoi usor
dulce, p.t. = 90-92°, putin solubil in apa (1/200), mai solubil in apa
f ierbinte (1/ 40) si in alcool, foarte solubil in eter si cloroform:
cooe
H3C--=---== OH
EB I l
H3C-N 1=0
II"-N//
I
c.n ,
Salipirina
/CH~
H3C I =1 ---~):N =0 ·--- ~-· ):NHi - H;C_.-===-r ~~'CH
:H,c-~1-....w.t=o 'Z o ~, -o H3C N,N,..=o '
I I
C6Hs C6H5
fe noz onii Dirner ilc min of ennz ond
( P .rnrnidon )
399
Ni trozofenazona se obtine usor prin tratarea fenazonei in solutie
aelda, cu o solutie de nitrit de sodiu. Redueerea se efectueaza de aseme-
nea usor, cu zinc !?i acid acetic (sau un acid mineral), dar reactia de me-
tilare intimplna unele dificultat! pentru transpunerea ei la scara indus-
triala.
Folosirea sulfatului de dimetil ca agent de metilare nu da randa-
mente satisfacatoare.
La tratarea 4-aminoderivatul fenazonei cu bromura de metil in me-
tanol (80-120°, autoclava) se forrneaza sarea cuaternara de amoniu co-
respunzatoare, care prin incalzlre la 140-150° conduce la dimetilamino-
fenazona, dar nici aceasta reactie nu decurge cu un randament satisfaca-
tor.
E!ei doi radicali metil pot fi introdusi si cu ajutorul acidului mono-
cloracetic, cind se obtine Ienazon-dlglicocolul, care prin lncalzire dea-
supra punctului sau de topire se decarboxileaza iormind dimetilamino-
Ienazona cu randament mai bun.
Dimetilarea poate avea loo si prin intermediul unui cornpus diazoic:
4-aminoderivatul fenazonei incalzit mai multe ore in prezenta nitrozo-
dimetilaminei la 110°, formeaza un diazoaminoderivat, care pierde user
azot in prezenta pulberei de cupru.
0 metoda mult mai avantajoasa este N-dimetilarea 4-aminoderiva-
tului Ienazonei cu un amesteo de formaldehida ~i aeid formic (rnetoda
Skita-Rolfes sau €lark-Enschwiller):
400
de brom este activat de prezenta in imediata vecinatate a grupei car-
bonilice.
H3CnN=0 +HS03Na
H3C!~ .. N 0
I
Ct,H5
N itr ozotenaz onr
4-
Pentru identificarea dimetilaminofenazonei se mentioneaza reactia
eu clorura f erica, in prezenta careia se formeaza o coloratie albastra-
violeta trecatoare si reactia cu azotatul de argint, cind datorlta proprie-'
tatilor reducatoare ale produsului se obtine mai intii o coloratie violeta
intensa, apoi un precipitat negru cenusiu de argint metalic; aceste reac-
tii permit diferentlerea dlmetilaminofenazonei de Ienazona.
Actiunea reducatoare apare in urma degradarii profunde a dimetil-
aminofenazonei, oind printre alti compusi rezulta ~i formaldehida, care
este un puternic agent reducator:
/CH3 <CH3
CH COOR <::-- H C N, --~:,, HN ~ 2 CH2=0
s a I ' '
HaC-N J CHa CHa
",NA~ COOH
~ 0 l
1
COOR
/ C5Hs
CH3-NH-NH ~ N=N ~ CH2=0 + N2 C6HaOH
I I I
C6H5 H3C C6H5
H ~CI
H,; C .- N 'N
r I
CHi
0' CH' -.
~ _b,H, ""'
NH-CH Dirnetilomino- \:LNH-C-NH 2
V
11
J f enazona
0 0 . 0
4 Metil amino_ Fenazonrt-uree
tenazona
/ \ CH1
4-H idroxifenoz ona
~NH \=::rN-h-CH,
vurul
\
4-1\mino-deri-
0
fenazoner
t
\ 0 0
Me tfocet 1l-
amino-
fenazonii
vo-c lR
O foHD\HOH
HHOH
Ester al 4-hidroxifeno-
t.. Acetilamino - f enczond zonei cu acidul glu,uronic.
402
produsii de metabolizare a mai fost pusa m evidenta 4-hidroxifenazona,.
care in mare parte se elirnina sub f'orma de ester cu acidul glucuronic.
De asemenea a fast izolat si identif'icat acidul rubazonic si apoi fenazo-
nilureea.
In urma unor cercetari ulterioare au mai fost identificati alti trei
produsi: 4-metilaminofenazona, 4-metilacetilaminofenazona !?i acidul me-
tilrubazonic, cu ajutorul cromatografiei pe hirtie, a spectrelor in ultra-
violet ~i a unor reactii de culoare pe care acestia 1€ dau in prezenta
reactivului Draggendorff, a clorurii ferice, sulfatului de ceriu, p-dirne-
tilaminobenzaldehidei !?i reactivulul Pauly. Produsii de metabolizare sint
redati in schema de mai sus.
Acizii rubazonic si metilrubazonic coloreaza urina in rosu,
Dimeti laminofenazona este contraindicata atunci cind bolnavii pre-
zinta leziuni renale chiar minime, leucopenie sau deprimare a hemato-
poezei. F'iind o substanta mult folosita mai ales in unele asocieri, pre-
scriptii magistrale, la prepararea lor trebuie sa se tina seama ca estc
incornpatibila cu oxidantii (descompunere), cu iodul, cu taninul (precipi-
tate), cu Ienolii (amestecuri umede) etc.
Acalorul. Este sarea aminofenazonei cu acidul 8-hidroxichinolin-7-
sulfonic. Are puternica actiune antipiretica si usor analgezica, datorita
scindarii sale in organism in componentc, care se potenteaza reciproc.
EB/CH3
H3C--=--=--=--=-- NH
H3C-~ I "-cna
"-N/~o
I
C6H5
403
solubila in alcool, insolubila in majoritatea solventilor organlci; solutiile
apoase sint neutre la turnesol.
Se obtine prin tratarea 4-aminoderivatului fenazonei cu solutie form-
aldehid-bisulfitica si se purifica prin recristalizari:
OH
I
H3C NH2 + CH S0 N a
9 3 H3C NH-CH1S01Na
Hac-J I _0 ----H~10Hac-J I
'\.N/- '\.N~O
1 I
C8H1 C6H1
Melaminsulfona
OH
I
+CH1SO-,i\c __
---~------,:: :~.
C H5
' H.3C-r====-rf:.1-CH2S03Na
H3C-N'NkO _ _ N oramidop ir 1 r netn
I
sulfonat de · sodiu
C~H5
In solutie apoasa produsul este foarte stabil la un pfl cuprins intre
7,3 ~i 9. In'. solutii-rnaialcaline se descompune progresiv rezultind doi
404·
eompusl, N-metil-N-hidroximetilaminofenazona ~i noraminofenazona, care
eondansindu-sa intre ei conduc la un bis-derivat, inactiv:
yH3
\--=r NH
'0o
*
Activltatea pirazolonelor nu este limitata numai la 4-aminoderivatii
fenazonei. Au fost studiate indeosebt pirazolone din seria 4-alchilfenazo-
nei, care au puternlca actiune analgezica ~i antlspasmodica. Produslt de
mai [os au actlune deosebit de Iavorabila in dismenoree ~i in alte mani-
festari dureroase:
/CH3 /CH8
H1C---CH H3C CH2CH
H1c--k I "'CHs H3C-~ I 'CH1
'N~O "'N~O
I I
CeH11 C8H6
4-Izopropilfenazona · 4-Izobutilfenazona
(Propifenazona)
4(}5
Morazona (D.C.I.), 4-(3'-metil-2' -fenilmorfolino)-metilfenazona, re-
zultata in unna extinderii cercetarilor in clasa derivatilor pirazolonici.
are actiune analgezica foarte puternica si actiune antiinflamatoare de
doua ori mai mare decit a dimetilaminofenazonei, dar nu are activitate
antipiretica.
H5C2C-OC-~H2
+ CO-OC2H5
406
(Ni Rann)
Fenilbutazona rezulta si prin Incalzirea directa a malonatului de die-
til cu bromura de n-butil si hidrazobenzen sau N-acetilhidrazobenzen in
butanol, in prezenta butoxidului de sodiu, ambele reactii, de condensare
si de alchilare, avind loc intr-o singura Iaza.
De asernenea prin condensarea n-butilmalonatului de dietil cu hi-
drazobenzen sau cu N-acetilhidrazobenzen se obtine direct fenilbutazona:
R
COOC1Ha I o c H 11
I + C H NH-N-C H
1 1 1 5 I I ' • n
CH-C,H1• n -.+ H5C1-N
I ~N~O
cooc.n, R=H sau CH3CO- 1
C1H11
0 varianta a acestei metode este condensarea hidrazobenzenului cu
anhidrida mlxta a acidului n-butil-malonic si a acidului acetic.
CO-O-CO-CH3
I
CH-C,H11.n
I
CO-O-CO-CH3
In 1957, G. Hallmann ~i col. au propus condensarea N,N'-difenilhi-
drazidei acidului n-capronic (rezultata prin actiunea clorurli acidului n-
capronic asupra hidrazobenzenului) cu carbonat de dietil, prin Incalzire
la 100-120°, in benzen, in prezenta amidurii de sodiu (Rdt. = 60%).
Folosind clorurile altar acizi monocarboxilici sinteza poate fi extinsa pen-
tru derivatii pirazolidin-3,5-dionei:
CH2CH2CH2CH2CH3
I
~ H11C1-HN~N/C=0
- HCl
I
C8H11
O I C4H1• n
H11C1-N 1
~NAo
I
C1H11
Fenilbu tazona
407
Una dintre principalele materii prime necesare pentru sinteza Ienil-
butazonei este hidrazobenzenul, care se obtine prin reducerea controlata
a nitrobenzenului, cu zinc in mediu alcalin. Procedeul este folosit in mod
curent, desi nu conduce la un produs pur, impuritatea prinoipala fiind
azobenzenul:
El)
+[HJ IC11H6N-NH-C6H5]
~ c1rr11N=O + c,H NH-OH
5 ~ ! I . ~
-H20 . oe OH
Nitrozo- Fenilhidroxil-
benzen amina
+[HJ +[HJ
~ C6H5N=N-C6H5 ~ C6H:>N=N-C6H5 ~ C6H5NH-NH-C6H5
-H20 ! -H20
0
Azoxibenzen Azobenzen Hidrazobenzen
408
~ [CH3CH2CH2CH=CH-COOH] ----3l> [CH3CH2CH2CH -CH-COOH] ~
~c~ I I
OH OH
COOH
----3l> CH3CH2CH + I
2
Acid n-butlric
COOH
l
COOH
+ 1/201
2CQ + H 0
2 2
Benzidin a
( diclorhidrat)
ON a ON a
I I
~ <=<-N~N-<:>-<:>-N~N->=>
~-~ ~->
Determinarea cantitativa se poate face prin mai multe metode, dar
in mod obisnuit se face acido-bazic, produsul comportindu-se ca un acid
rnonoprotic: se dizolva substanta in acetona neutralizata si se titreaza cu
solutie de hidroxid de sodiu, in prezenta rosulul de fenol ca Indicator:
409
(intramuscular profund). Se Ioloseste si unguentul, care contine 40/o te-
nilbutazona, 30;0 camfora, 20;0 cloroforrn ~i 10;0 mentol. Atunci cind este
administrata oral sau rectal se absoarbe usor. La administrare intramus-
culara rezorbtia este mai Ienta si activitatea maxima apare dupa 6 ore.
Este indicata in afectiuni reumatice articulare acute subacute si cronice,
poliar-trite reumatice, artroze, guta, spondiloza, sciatica, lumbago etc.
In singe contracteaza legaturi ireversibile cu protidele, constituind o
forma de rezerva, ceea ce explica remanenta sa in organism un timp mai
indelungat; eliminarea poate dura chiar 0 saptarnina dupa administrare.
In comparatie cu derivatil pirazolonici, fenilbutazona este mult mai
toxica si la folosirea sa trebuie respectate riguros indicatiile prrvitoare Ia
posologie si mod de administrare. De asemenea este necesar sa i se cu-
noasca efectele secundare pentru ca printr-o buna individualizare a
tratamentului sa se evite eventualele accidente terapeutice, a carer frec-
venta si Intensitate cresc proportional cu dozele administrate si cu du-
rata tratamentului. In mod destul de Irecvent, dupa un tratament mai
indelungat cu Ienilbutazona a par unele manifestari digestive: greturi,
anorexic, varsaturi, dureri abdominale si arsuri epigastrice, ceea ce de-
nota o irnportanta actiune irrtanta gastro-intestinala a substantei, care
poate determina leziuni de tip ulceros sau poate duce la reactivarea unei
boli ulceroase preexistente. In toate aceste cazuri, tratamentul trebuie
intrerupt. Administrarea substantei sub Iorrna de drageuri keratinizate
poate reduce mult frecventa si intensitatea tulburarilor digestive.
Fenilbutazona poate determina si unele tulburari functionale renale
ca: retentio hidrosalina, cresterea excretiei acidului uric si hematurie, ca
si unele vaa-iato manifestar i cutanate. Retentia hidro-salina necesita re-
ducerea in prima saptamina de tratament a cantitatii de clorura de.sodiu
din alimentatie.
Dupa un tratament mai indelungat poate sa apara si o actiune exci-
tanta asupra sistemului nervos central, caracterizata prin irascibllitate,
agitatie psihomotorie moderate si insomnie. Aceste simptome sint de
mica importanta si pot fi neutralizate prin asociere cu tranchilizante, cu
neuroleptice sau cu derivati barblturici.
Administrata parenteral, fenilbutazona poate produce iritatii la locul
injectarii, precum sl dureri musculare de intensitate destul de mare, care
pot dura de la 6-8 ore pina la 1-2 zile. De toate aceste efecte secun-
dare trebuie sa se tina seama si atunci oind produsul este administrat
in asoctere cu alte medicamente.
0 combinatie echimoleculara a fenilbutazonei (sare de sodiu) cu di-
metilaminofenazona este lntrebuintata sub numele de ,,Alindor", cu ae-
tiune analgezica-antipiretica si antireumatica foarte puternica. De re-
410
marcat este faptul ca prezenta fenilbutazonei mareste solubilitatea di-
metilaminofenazonei de la 5 la 200;0•
Clofezona (D.C.I.), Perclusonii: sarea fenilbutazonei cu clofexamida
(N-2' -dietilaminoetil-4-clorfenoxiaceunnulii].
+H2
--~
(Ni Raney)
Oxifeubutazonii
411
ca nu este considerata superioara fenilbutazonel in ceea ce priveste acti-
vitatea, ea este totusl mai bine tolerata: efectele secundare sint de Inten-
sitate mult mai mica ~i apar cu o frecventa rnai redusa. Iritatia digestiva
este mai seazuta, iar hemoragiile digestive apar numai in mod exceptio-
nal. De asemenea ~i efectul urieosuric este mult mai slab. Numai capa-
citatea de retentie hidrosalina ~i actiunea excitanta asupra sistemului ner-
vos central sint comparabile ca intensitate cu cele produse de fenilbuta-
zona, ceea oe impune reducerea in primele zile de tratament a cantitatilor
de clorura de sodiu din alimentatie ~i asoeierea medlcatiel sedative.
Un alt produs de metabolizare al fenilbutazonei, la care apare o grupa
alcoolica secundara pe catena laterala, este l,2-difenil-4-(3-hidroxibutil)-
pirazolidin-3,5-diona; are puterniea aetiune antiinflamatoare ~i uricosu-
rlca, dar nu este folosit ca medicament deoarece se absoarbe greu la
administrare orala,
_ 0 \ CH2CH2~H-CHa
Hr;Ce-N 1 OH
"'NAo
I
CeH5
ll
f
f')
J.~ CH ~CH=C-CH3
"' I
H't.C;:-r~, ~;:: 0 Cl
J c ~·~
.f
NaOYJ
C6H5
---l-
\ .-i-\. 'H
\ ~
2
(, -:.::L.--'-·'3"·...i
I
OaCH1CH2 C-CH3 ,
\"' 0 OH H,C;-N'N O
I Q
c.Hs
Keb0zona
Cetotenilbutazona
412
logice etc. sint de asemenea rare. Poate eel mai .important efect secun-
dar al kebuzonei este cresterea eliminarii urinare a acidului uric, ceea
ce impune prudenta ~i supraveghere atenta a bolnavului, Se administreaza
oral 0,75-1,5 g pe zi sau intramuscular in solutie 200/o sub forma de
sare de sodiu.
Prin condensarea kebuzonei cu hidrazida acidului ciancetic, s-a ob-
tinut cianacetilhidrazona corespunzatoare, ,,Kyazon", cu actiune antiin-
flamatoare superioara.
Q _I I CH2CH2C-CHa 0-I CH2CH11~-C6H6
II C6H6-N 1 O
CGH6-N"'N)~ N-NH-~-CH2-C:=N
"-NAo
I O I
CsH6 C6H6
Kyazon Sulfinpirazona
Cincofen, Atofan
l:
COOH
COOH
I
A
I ll
.c-.
/./'V~
l
HO-C~ +~A ~CH-Celie;~ I II I c H
CH2 N ~/'-N/- s 6
413
0 alta rnetoda de sinteza, prin care se obtine produsul cu randamente
superioare (W. Pfitzinger), consta in incalzirea izatinei cu acetofenona,
in prezenta solutiei de hidroxid de potasiu. In mediul alcalin al reactiei
'izatina este hidrolizata la acid izatinic, care ia parte efectiv la condensare:
COOR
0
I II
c
A--=o +H20 A/ ~o +H:1C--C-C6H5
----~
! 11 I _____.. I 11 -
~/',NAO (HOe) ~/"'-NH2
H
2-FenilchinolintL
Atochinol Neocincofen
·4)4
II. l 0. 6. Derivati ai acidului antranilic
,,fVCOOH _ #vCOOH
l II +H2N-<->--?I II _
~/"'-c1 1-1 (Cu) ~/'-..NH-# ~
H3C CH3 'I=(
H3C CH3
Acid mefenamic
415'
II.10.7. Derivati ai acidului nicotinic
Acid niflumic
416
dre, rezulta esterul t-butilic al .acidului · 5-metqxi"""2-:-metilindolilacetic;
acilarea cu clorura de p-clorbenzoil si hidroliza grupei ester in mediu
acid sau alcalin conduce la Indometacina: ·
Acid, S~metoxi-2~metil-indolilacetic
, ."'A..
H 3 CO s : .
II . CH2COOC(CH3h 11- HD
H,CO
"
.
""-A-·-·-CH.COOH
l "
~NH
c1Wc1
I I
~/
Este indicat in poliartrita cronica evolutiva, spondilartrita anchilo-
zanta, artroza, spondiloza, reumatism extraarticular etc . Se administreaza
oral 75-150 mg pe zi, dupa gravitatea afectlunil. Pentru tratamentul de
Intretinere, in general sint suficiente 75 mg pe zi. Bolnavii de ulcer sau
cei cu leziuni hepatice grave necesita o atentie speciala.
III. Medicamente cu actiune stimulanta
asupra sistemului nervos central
419
albuminoide dip. organismul animal, ca acidul uric si xantina .. fo formula
iuri:n~"'~ol\Ppµslfl de b~i~.·~l':JI1/-treg!9-
grupe, ipO~te'ft d,~l>~ebit un sistem
bicicllc, condensat (nucleiil purinic), format dintr-un inel . pirimi,~inic {I)
~i un ihel i~}dazoHc VOI);1 . ~a~nd ·cotµpt\i( dpt~~~d~~: ')de ~rbon ;(~:. ~i C5):
(Forrl'la ( F.orr:na
H H
1act1m1ca) 10dam1ca1
H H
tnlermedrar , po+et .c
420
!;.'.:,
HN
I
I NH
I
I
of"'"N/~o
C-0
1 --
H NH2
Alantoina
Sinteza acidulut uric a .fost .efectuata prin mai multe scheme E.
Fischer, precum si de alti autori, dar aici nu vom arata decit pe cea Io-
losita de W. Traube, care -poate fi aplicata si pentru obtinerca altor
rivati purinici. Produsul.prmcipal :de la care se-porneste este ureea, care
prin condensare cu un ester alchilic al acidului cianacetic Iormeaza ciana-
cetilureea. In prezenta alcalii lor, cianacetilureea se ciclizeaza cu formarea
4-imino-2,6-dih1droxipirimidinei (4-aminouracil), care apoi se nitrozeaza
cu acid azotos: 1reducerea nitrozoderivatului rezultat conduce la 4,5-dia-
minouracil, prin a' carui condensare cu' ureea se dhtine,;icu fandamente
acidul uric ;'
()
I 1
RO::.q"'. i
NH2 CH2 HN/"'- +NaOH
I
O=C""
I
C:=N
--=R:Oit I d= N -'-'-------?>
NH2 o#\NH2
!i,:
Uree Ester Cianacetil- 4-Aminouracil
cian-a- uree
cetic
() 0
II I
A/N=O A/NH2
'HO~~ H~ l HN
I.I-~
·11
o#"-N/""NH2 oP'-N/""NH2
H H
4-Amilio-5-nitro- 4,5-Diamino-
zouracil uracil
0
II
/""'_
+H2N-CO-NH2
--------~ HN 11 rH
oP"N/ "N/~o
H H
Acid uric
N
I
)J_ Cl
NH
I
ctAN N~l
2. 6. 8-Triclorpurlna
OH
y lRONa~ OR I
1:(I-I
I
~H N
/)(_
I
I
I
NH
I ~
A_
I
I fH
Cl~NAN~l R~N N~l r~'NANf7
lReducere
HI
lReducere
HI
l+H, Zn+ H10
OH OH
I I
~""-- ~""-- ~-
~ II ~ I I I
N~N "
I
~AN?"' N
HoA'N " NH
N?" Nf'NH
Hipoxantina Xantina Purina
---~1-,-~H o#'N/,N/~o
+2H20 H H
i1
0
l
U OH
A/
~I
o#'N/~o
H
Acid dialuric Aloxan Uree
Prin aditie aeeste doua substante formeaza aloxantina, care
1
este
greu solubila:
0 0
No~
H~ I OH/I iH
o#'N/'a c/"N~O
H H
Aloxantini
42:3
Legatur'a dintre acidul dialuric si aloxan In aloxantina este foarte
-slaba deoarece este semiacetalica *i in solutie apcasa, acest de p~octus
aditie disociaza in components, pina la echilibru. . . ,
Acidul dialuric are in structura sa o grµpa alcoolica cu mare reacti-
vitate si la tratane cu -amorriac trece in uramil. Prin condensarea, .de data
aceasta, a uranilului cu aloxanul se formeaza acidul purpur ic, a' b~iTui
.Sare de amoniu este colorata in rosu purpurru si se numeste :"'fntir~xicl"::
0 0 0 ;Q'
II · 0 ·. U N.
·w"'-
II 11 •• •l
/\/NHa A/.'/'\.
H~'/ r~H
·1
H~ · 1 + 1 ""
0 0
ti N II
I . A/ '/"'-
~· H~ II I ~H
o#'N/"'-~ of"''-N/~o
H H
Murexid
424
;:>ti;uctura. caf'einei cor espunde 1,3, 7"'"trimetil-2,6-:dioxopurinei; supusa
la oxidare, .prin ruperea moleculei, conduce la 1,3-dimetil~aloxan si me-
tilamina, alaturide alti produsi de degradare:
.o 0
. 11 II o
A_ Oxidate A#
H3C-N
1 ·, • ·
l N-CH3
I
-. ~ H3C-N
r I + H N-CH
2 a
-i co2 ,
i, N·H
3
o#~N/'\N), HN/'.N/
I I
CH a CHa
Cafeina Cafeidina
~
HN/'\.11--NH + (CHa)aSO,
--~
I I
oR'N/'N~CH1
H
8-Metilxantina
426
0
H,c-~ln-CH,
H
O~N/'-.CH,
I
CH1
8-Metilcafeina
l
Fenilacetona
NH1 ~NH, 2
Amfetamina
427
derivat N-substituit al acetamidei; care prin hidroliza conduce la amfe-
tamina, conform reactiilor:
CsHs C6H5 C6H5
I + HOS03H . 1 ' f / N:=C-.CH3 ' I +H20
CH2CH=CH2 ----~ CH2CH-'-CH3 ·-.--~ CH2CH-CH3 -------?
I I -H2S04
OS03H N =C-CH3
I
OS03H
C6H5 C,:;;Hs
. C6Hs
I . I
'I +H20
-7 CH2CII-CH3 ---?> CH2CH- CH3 ~-----)-CH CH-CH'3.
21
I I -CH3COOH
N=cC-CH3 HN-C_:.CH3 NH2
.I II
,O,H 0
Amfetamina.
l-CO,
429
Stimuleaza centrli vasomotori ~i respiratori ~i actioneaza ca analeptic
cardiac. Se intrebuinteaza in Insuftciente circulatorii, afectiuni acute ale
aparatului respirator, tulburari respiratorii, asfixia nou-nascutilor, co-
laps, intoxieatii cu narcotioe ~i hipnotice; mareste actiunea gllcozidelor
digitalice ~i se foloseste alternativ cu acestea. Se administreaza solutia
250;0 pe cale orala, 5-15 ml pe zi, subcutan, intramuscular sau intrave-
nos; nu are contraindicatii.
Bemegridul (D.C.I.), Megimid, 3-metil-3-etilglutarimida. Produs eris-
talin, p.t. = 127°, solubil in apa ~i in acetona: se obtine pornind de la
etilmetllcetona, amoniac ~i un ester alchilic al acidului cianacetic, con-
form urmatoarelor reactii:
+NH3
H C)c(C H
3 2 5
+HCI
-~ NC-CH HC-CN
N:::C-CH2
I
~H -C:::N =~RgH
2
O=C
I I
C=O
O=C C=O I I
I I NH1 NH2
OR OR
+ H,so,, +Hp
-----~
-2C01
-3NH3
Bemegrid
r-.
I
0
e/-) ~
I I + CH20+ H2N,
II
A-cH
I I
0
1-N
H"'
6'/-> .
""/ "-- -H10 V -
c18 c16
Pimeclon
430
Analeptic respirator folosit in asfixia nou-nascutilor, paralizia cen-
trului respirator, hipotenslune, hibernatle artificiala etc. Se administrea-
za in doze de 50-100 mg, intravenos sau intramuscular; pentru o ac-
tiune prelungita se administreaza in perfuzie.
Brucina Stricnina
431
Structura stricninei a !pst stabilita. prin reactli de degradare, care
au pus in evidenta diferitele nuelee dtn molecula ~i in special pe eel
in dolie, [ustlficind astf el clasiflcarea _ alcaloidulul ip. aceasta grupa:
r-----·· ·1 (:> ~---·-·1 -
,~-vr
~~~;__~
N - Oi{~
® ~N ... ,..,,.,1_ ,.,
~rf"";- ~
Nm vn: H H. __/"'
l ll 7·
0 o- HOOC Q--~
/ Stricrnn6 .o."'v~ - Acid s+r icruc
~ II I \\ ~,,<(O/\ ('Q~.
4-"c~ (:)~{;~/ _ \ \ --::~;01.0(0
· _.·~-'.~~s -~ j j+HN03\_\"' _x
// ' I 1' \ {~
\'-0
<')""""' .
/
~'-~-- COOH
Q;
.-!:.~ I .
f ~
• \
\ \(Q . / ~
kI
~- ltNH . -(]; . /10I N Q}[l(tJOOH
--:;:::-- . \\ \,9~-_- ~-II-~'! Ii '-IV I
I'
( C:.:/ <;...· ~ ,A ~
1-.. _,/ / 2 T' I l II I . \ v.;-
C I N \ \ -:::>?.. H
-f' \ I N'" H ''OOH \ ~
0 tOOH / . r: U2 . . . \.., . '· - \ \ CG I bezel
\cid N-oxalil- . I Acid '.),7-d1ri1tro1ndol- \· \.
antr-anitic -/ 2, 3-dicarboxil ic -
(/,>~'
~DJV.)
I~
1.r'_ -C 0 2
02N1~Nl -
- -\· .
\
0!~.'
h
r :
Chinolinii ~~ArnOH \ arnm<i
. 2 \
H2/ Pd \..,Lf':,:-0,2 •
Acid dinitro
s trir nolic
-
·\ '.
- \~;-1 .
).:_N -.Q
\vr ·
Dihidros tr'i c ni nc
\/
Ge n oc; fr : c '")
Formula a fost confirrnata prin difractia cu raze X ~i prin sintcza
totnla, ef'ectuata de R. B. Woodward, M. P. Cava si altii (1954).
Fiind ·- o baza ter tiara monoacida, stricnina formeaza cu acizii saruri
Irumos cristalizate, cele mai importante fiind sulfatul ~i nitratul. De ase-
menea da numeroase reactii de precipitare ~i coloratle, care permit
identificarea sa cu mare certitudine:
-- cu .acidul picric forrneaza un precipitat galben, cristalin, p.t. ==
270° (desc.), iar cu acidul picrolonic un precipitat cu p.t. = 290° (desc.);
cu taninul da un precipitat alb, Iloconos: .cu bicromatul · de potasiu se
obtin cristale aciculare, galbene-portocalii, solubile in 1815 parti apa, la
25°;
432.
. ~ . cu un amestec d~ acid bromhidric si apa oxigenata str icnina con-
duce la. dibromura de .mono-brom ,$triqnin,;a :(C21H22Br02N2,Br2), compus
galben-verzui; .
- cu apa.de elor Iormeaza un. precipitat alb, triclorstrlcnlna, iar cu
apa oxigenata un .amino-oxid, geaostricnina; .
- prin hidrogenare (Zn + H2S04) se obtine tetrahidrostricnina si
stricnidina, .eare sub actiunea unui oxidant (HN03, HN02, Cr03) produce
o intensa coloratie -rosle-violacee. Aoeasta reactle perrnite. .caracteriaarea
stricninei, .euloarea fiind · foarte stabila si poate servi la dozarea colo-
rirnetrica a alealoidului.. 'este reactia ,,hidrostrknicit" ounoseuta in toxi-
cologie.
Detsrminarea cantitativa a alcaloidului. se poate .faee: volumetric.
cu acid clorhidrlc titrat; gravimetric, sub forma de silieotungstat sau
fosfomolibdat; colorimetric, Iolosind. culoarea obtinuta prin .reactla hi-
drostricnica sau eoloratia albastra-violeta-rosie o~inuta· cu solutia sul-
Jurica de anhldrlda, vanadica (reactiv Mandelin). ,,
Stricnina nu. este Intrebuintata decit sub Iorma de saruri.
Sulfatul de. stricnina este un compus .cristalizat cu einei molecule
de .apa, fara miros-si Cl,1 gust Ioarte amar, solubil.tn apa, rnai putin solu-
btl in 'alcool ~i in clorotorrn, insolubil in eter. Este Ievogir, [a.:ln ·= -26°.
Solutia apoasa are neactle neutra.
ze ·
so.,
,-,
za un produs de oxidare purrind o grupa nitro, denumit cacotelina (ni . .
tro-o-chinona acidului brucinic).
e
N03
434
ficiente in absenta unor astfel de depresiuni. In general efectele lor nu
apar imediat, cl stnt gradate ~i apar numai dupa un ·tratament de citeva
zile sau chiar saptamtni.
H
2,2'-Diaminodibenzil 10,11-Dihidrodi-
benzazepina
A/-"'-/~
~Ill Ill
~N/V
I e/CH3 e
CH2CH2CH2NH Cl
"-.cH3
Imipramina
2,2' -Dlaminodibenztlul, intermediar in aceasta sinteza, se poate ob-
tine tnsa cu randamente bune pornind si de la benzaldehida: la incalzi-
rea acestei aldehide aromatice in prezenta oianuri! de potasiu se for-
rneaza benzoina (condensare benzoinica), prin a carei reducere cu zinc
amalgamat se ajunge la stilben. Nitrarea stilbenului, urmata de o 1e-
ducere catalitica (Ni Raney) conduce la 2,2' -diaminodibenzil:
CaH11
I (CN9) +4 [HJ
C8H6-CH+CH=0 ~ C8H5-C-CH-C6H5 -~ C9H5CH=CH-C6H5 ~
II II I -2H20
0 0 OH
Benzoina Stilben
435
Imdprarnina :este activa startle depresive si rnelancolice:' amelio-
reaza simtitor ·~tarea p1sihka, rnareste capacitatea d~ ,·m11nca ~i mdepar-
teaza manifestartle psihotice. Are si alte actiuni:' parasimpatolitica, hi-
potensiva (moderata), antihistarninica (slaba) si anestezica locala.
Se adrninistreaza erat lbiincepu6fa doze mid, 25~50 mg pe zi, care
se maresc progresiv pina la 150-200 mg pe zi. Pentru tratamentul de
intretiner» sint suticiente '5-0-1bO mg pe zi. · .
Desipramina (D.C.I.). ~~lte un metabolit al im.i~amlliei, se eli- oare
mina prin urina. Baza lioera,
p.f. ·. 172-174°/0,02 mm este lnsolubila
in apa; clorhidratul, p.t. = 214-218°, este foarte solubil in ,apa. Are ac-
tiune antidepresiva,' care se instaleaza mai rapid. Se administreaza oral
in doze de 150 mg ,.pe zf:: ''
,,f',,,/-"'A
I ll II I
"\AN/V c18 Desipramina
I EB
CH2CH2CH2NH2-CH3
HC-Coo8
II
HC--COOH
436
iIIA.2. ':Deri~ati ai dibenzocicloheptadienei
Amitriptilina (D.€.I.), 5-(3'-dimetilaminopropiliden)-dibenzo-[a, d]-
ciclohepta-1,4-dieni (clorhidrat). Substanta cristalina, p.t. = 196-197°
(baza Iibera p.t. = 118-120°), solubila in apa: din punct de vedere struc-
tural este inrudita cu imipramina, de care se diferentiaza prin faptul ca
heteroatomul este inlocuit cu un atom de carbon, dublu legat.
Pentru sinteza amitrlptilinei .se condenseaza anhidrida ftalica cu aci-
dul fenilacetic, in prezenta acetatului de sodiu anhidru; are loc eliminarea
unei molecule de apa si concomitent o decarboxilare, rezultind benzili-
denftalida. Supusa la reducere cu acid iodhidric, in prezenta fosforului
rosu sau la reducere catalitlca (Ni Raney), benzilidenftalida conduce la
acidul dibenzil-z-carboxilic, care la incalzire (170°) cu acid polifosforic
(amestec de acid fosforic si pentaoxid de fosfor) se ciclizeaza obtlnlndu-se
dibenzocicloheptadlenona; denumita .In mod· curent dibenzosuberona. Prin
actiunea clorurli de dimetilaminopropilmagneziu asupra acestui cempus
cetonic (reaetie organo-magneziana) rezulta un alcool tertiar, care la in-
calzire in prezenta anhidridei acetice pierde o molecula apa: de
CH-C6H5
II
A/L""
~I II· o ~
-C02 V""c/
II
0
Benzilidenftalida
Mg Cl
I
[HJ A/-"'~ A/-"-..,~ CH2CH2CH2N(CH3)z
~I I II l~I II II 1----__,,,
m+P ~c v -H20 V'-,,, /'V
o# "'-oH 11
0
Dibenzosuberona
Amitriptilina
431
nistreaza oral sau tn dnjectii intramusculare, 75-100 mg, repartizate in
mai multe doze pe zi.
//'-/-~
I II II I
~~/~ ct9
n $
CH-CH1CH1NH1-CH1
Nortriptilid
MgCI
I
#"/CH10-C8H6 +AKla /""-/ ' V"~ + CH2Cli~Cll~~(Cll1)1
~Ill ----111 II I ·~
~"C-Cl
anhidr a ~) V
Ii II
•I
0 0
Dibenzoxepinona
438
Acidul o-(fenoxim'etil)-benzoic neeesar in sinteza se poate obtine mai
simplu prin condensarea ftalidei cu fenoxid de sodiu sau potasiu:
,;?........__
I U
~V-CH
I
I 1CH1N
< CH
a
CHa
A-oH
I II
vDerivat arilindenic
439
IH. 5. Neurotonice
OH 0 - CH2COOH
I I
A + ClCH2€00H »>:
i 11---~1 II
V NaOH · ~
I !
Cl Cl
0
11. . $/CHa
O-CH2C- 0 :_CH2CH2NH
HO-CH2c:H2N(CH3)2
-----~
AI!
I
""-cH3
c18
~/
!
Cl
Meclof'enoxat
440
in siridroamele pslhiatrice ~i neurologice de origme centrala sau
perif'ertca, al carer substrat anatomic este o alterare a celulei nervoase;
-:;---- in sindroamele neuroendocrine in care exista o dereglare Iunctio-
nala hipotalarno-hlpofizara:
- in anesteziologie, unde permite restabilirea in timp rapid a starii
de constienta norrnala, facind posibila trecerea perioadei cri tice. care se-
para bolnavul de faza de trezire proprlu-zisa. Prin actiunea sa de reglare
a metabolismului cerebral, adrninistrat bolnavilor cu 4-5 zile inainte de
interventia chirurgicala, poate constitui un tratament profilactic al corn-
plicatiilor postoperatoril. Este deci o substanta de trezire din somnul
anestezic, putind ajuta la o buna reanimare postanestezica.
Tratamentul se incepe cu doze relativ mici, 0,40 g pe zi, pentru a Ii
marite treptat la 0,80-1,20 g pe zi; se poate merge fara inconveniente
chiar pina la 2 g pe zi. Poate fi adrninistrat pe cale orala, dar poate fl
Introdus i.µ: organism si p~ cale .intrevenoasa, .in Injectii lente sau perfu-
zii, 0,25--'1','g pe. zi, ,in solutie Izoton'ica clorurata sau glucozata. In trata-
ment C()tn..Plirri.enJar se poate adrninlstrar •~ rectal, In supozitoare. Amelio-
rarea se prod.u,ce Jn medie dupa ,48 .de ore . de la .lnceperea tratamentului.
IV. Anestezice locale
442
Prin tratare cu peroxid de hidrogen formeaza N-oxidul respectlv.
Prin distilare in curent de acid clorhidric gazos se demetlleaza re-
zultind nortropanul.
COOH
.H3 c-Q)-;H H3c-Q}o HF-©-OH
Tropanol Troponona
Itropind] (tropinondl Ecgonina
443
- hidroliza acida (in ,prezenta acidului .sulfuric) sau .bazica (in-pre-
zenta hidroi:id.ul~i de. bariu) conduceila alcool metilic, .acid .benzoic si
ecgonina: ·
COOH
·-.,.;.,.•_H...::..,P
__ CHpH + H C·- N~.
3
1 · ···· .8 q·~c-
!I
C6H5
0
Benzoilecgonina
CH
I 3
N. . , . COOCH3 · ...
.:,( ,,
·,~o-c-c.·.~
. . II 6 s
0
CocainO
COOH
I
+ H
C6 5COOH + H3C = 1-(J:)-OH
Ecgonina
7.O:x
--·idor
--·--e H3C - N
/~)·· · . COOH + ~3~ ~ ;N;/)~.00 H
1' \L. COOH ti·· .
0
/ Acid t ropmic Acid ecg oruruc
/
COOH
. /~~~\~. .
H3C~~ ti .. d •)"" 0 H
. f-1;. ~ .1'
'Edgoh11 (;5
r:: '
H C ., N
3
")
. \v:__!/
>
Anhidr6ecgonr~6
Deoarece ecgonina con tine patru atornd de carbon asirpetrici, in prtn-
cipiu ar trebui sa existe 16 izomer! optic activi, dar din uncle motive
teoretice nu .Pot exista decit opt, formindu-se decisi pa~ru_racemici.
Confirmarea deplina a formulei de constitutieia cocainei a fost Ja."7
cuta prin sinteza, efectuata de mai multi cercetatori 'printre care' #
R. Willstatter, care a Iacut un studiu amplu asupra alcaloizilo.r cu.nucleu
tropanic. Pentru a sintetiza acest alcaloid, Willstatter Fi pqrnit de la tro-
panel, care supus la o usoara oxidare a condus la tropanona. Prin trata-
rea tropanonei cu dioxid de carbon, in prezenta hidroxidului de sodiu,
a rezultat sarea de sodiu a acidului tropancn-Z-carboxi lic si dupa hidro-
genarea Iunctiel cetonice (cu amalgam de sodiu si acid clorhidric), ecgo-
nina; ester ificarea funetiei carboxilice (tratare cu alcool meti1ic 9i acid
clorhidric gazes) ~i benzoilarea functiel .alcqolice, cu ajutorul cloruri! de
benzoil in solutie benzenica si in prezenta carbonatulul de sodiu, a con-
dus la cocaina. Reactia de benzoilare decurge cu . randarnent aproape
cantitativ:
~()(JN-o
Ox1dare ("\-\
H3C-N~OH H3C - N. ) )=
+ NoCH \L.J +HC!
Tropanol Trcc cr.or-o ~.c1d tropanon-
2--·c.arboxi!i.c isare de
so d iu l
COOH
--:- H,c-NJ}-oH
Ecgonina Ester m~liltc
al ecgon1nei
l HC=CH• COOR
'cH
I 2
er
Ester al acldulul
r.:btomcrotonic
446
Pentru identificare se Ioloseste de obicei reactia prin care, sub ac-
tiunea amoniacului, alcaloidul este pus in libertate, rezultind un preci-
pitat (p.t. = 95-98°) insolubil in apa, dar solubll in alcool ~i reactia
de hidrollza, care are loc sub actiunea acidulul sulfuric la cald, cind asa
cum s-a mai aratat, se forrneaza un precipitat cristalin de acid benzoic
~i se percepe mirosul caracterlstic de benzoat de metil. Anionul poate
fi pus in evidenta cu solutie de azotat de argint; se formeaza un preci-
pitat alb, cazeos.
In ceea ce priveste impuritatlle, nu sint permisi alcaloizii cu struc-
tura apropiata, care denota o purificare Incompleta (cinamil-cocaina).
Deterrninarea cantltativa se face acido-bazic in mediu neapos: se di-
zolva substanta in cloroform sl se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dio-
xan, in prezenta galbenului de metanil ca indicator.
Cocaina are actiune anestezica locala puternica, insensibilizind pen-
tru scurta durata toate terrninatiile nervoase cu care vine in contact.
Actioneaza ca excltant al simpaticului, fiind vasoconstrictor si hiperten-
siv; ca vasoconstrictor este indicat in coriza, rinita spasmodica ~i epis-
taxis. Actioneaza asupra sistemului nervos central mai intii ca stimulant,
apol ca depresiv; actiunea stimulanta este cunoscuta de indigenii din
Peru si Bolivia, care mesteca foile de Coca pentru a nu mai simti obo-
seala la eforturi prelungite. In doze mlei excita centrii bulbari ~i acti-
veaza centrii resplratori. Produce cooainomanie.
In organism cocaina se descompune repede ~i se elimina partial prin
urlna, sub forma de eegonina ~i acid benzoic.
Se foloseste ca anestezic local in interventiile de scurta durata, in
stomatologie, oftalmologie, 0.R.L.
Solutiile de clorhidrat de cocaina se sterillzeaza prin tindalizare, pen-
tru a se evita descompunerea.
Doze maxima: 0,03 g pentru o data, 0,06 g pentru 24 de ore.
Nitratul de cocpina se utlllzeaza mai rar; este un produs cristalln, in-
color, fad miros, cu gust amar, p.t. =· 56-57°, foarte solubil in apa,
aleool, acetona, cloroform; [a]:D =- 73° (solutie apoasa 20;0).
Au fost propuse ~i alte saruri ale cocainei in practica medlcala cum
sint: bromhidratul, sulfatul, salicilatul ete., dar cea mai mare parte din-
tre ele nu stnt stabile, fiind rapid hidrolizate.
Cocaina a fost in central atentiei cercetatorilor pentru importanta
sa actlune anestezica locala. Studii amanuntite asupra relatiilor ce pot
exista Intre actiunea farmacodinamica a alcalolztlor din grupa tropanu-
lul ,1 eonstitutia lor chimica au fost intreprinse de numerosi cercetatorl,
care compartnd o serie de compusi cu structura chimica mai mult sau
mai putln apropiata de a cocainei, au ajuns la unele constatarl pe care
le rezumam in parte:
447
- ecgonina ·ca atare, ca dealtfel ~i esterul sau metilic, nu au actiune
anestezica: actiunea apare numai dupa benzoilare;
- grupa .inetil, Iegata fa atomul de azot, are mare lmportanta; ·daca
ea lipsesta aetiunea anestezlca se micsoreaza, un exem plu · -constituindu-l
norcooaina;
,rD,·
C!ilOCH3
H N. j - 0 - C ----
,_\ / It
- - . 0
Norcocaina
_,. schimbarea pozitiei grupelor , Iunctionale din molecula cocainei
determina rnicsorarea activftatii; «-cocaina are actiune anestezica mult
mai mica;
o-Cocaina ·
- grupC} carbometoxil (:-COOCH3) poate Ii. indepartata din rnoleeula
cocainei f:ara pierderea actiunii ancstez.ce, dar s.-a constatat ~a aceasta
grupa are o oarecare actiunc de dimiriuare a toxicit~tu; tropacocaina, izo-
Iata din foile .de coca de Java de catre 'Giesel si Hesse; folosita mai ales
sub Iorma de clorhidrat, are toxieitate mai pronuntata: ,,
H C-N~.\·__ - o_.:.c~c H
3. '\l...Y ti 6 5
0
Tropacocaina
- acidul benzoje poate fi -inlocuit si cu alti acrzi aromatici sau cu
der ivati ai aci_duluLbep;z;otQw de , exemplu <;U. aci¢l¥t cinamic in ·,,cinamil
cocaina", CU ad~l,11. p-arninobenzoic in. nC()Il_VOCaina", sau CU aCfdUl tru-
xillc in ,,truxiline'' (cocarnine), Clar :0. conditie care nu. poate fi, ,neglija~
ests aceea- di, acidul 'trebuie sa fie aromatic; · e •
C6Ho<,:H-CH-COOH,
I . t .
Hoqc.,.:..C:H-C:ll_;+Q6H5
Acid truxilic · .
CH3
t"-)--1
' i'>l 1 COOCH
\ \~ . 3
450
rea produsului rezultat cu dimetilamina si apoi esterificarea grupei hi-
drox ilice, prin tratare cu clorura de benzoil:
CH3 CH3
I + C2H6MgBr ! 1) +H20
0=C-CH2Cl --~ BrMgO-C-CH2Cl ~
I 2) +HN(CH3)2
C2H1
+3H2i
~
<-,CH3
-/
I
NH
«-Picolina a-Pipecolina
Pi perocaina
451
IV.2.2. Esteri alchilici ai acidului .p-aminobenzoic
432
Propesina (p-aminobenzoat de n-propil) si Butoformul (p-aminoben-
zoatul de n-butil] au prcprietati anestezice superioare. Sint intrebulntati
in special in plagi lo dureroase, prurituri, stomatite, Iaringite, ulceiati i
gastrice, ulceratii conjunctivale.
Se administreaza sub forma de pulberi, solutii uleioase, unguente
3-100;0, solutii alcoolice etc.
Trebuie precizat ca toate aceste substante, care prin hidroliza pun in
libertate acid p-aminobenzoic, nu pot fi asociate cu sulfamidele deoarece
au actiune antisulf'amidica.
0
c~
!"'Cl
A
I II
v
NOz
COOH '
I
A
I II
vI
N02
COOCH2CH2Cl I +3H,
------
+ IIOCH2CH2Cl
--?>-
~"'
I
vI
I
II i I (Sn+ HCI)
N02 l
COOC2H5
I
A 1) + HOCH2CH2N(C2H5)2
I II - C2H50H
~/ 2) + HCl
I
1'.TH2
Anestezina Procainii
453
form, insolubila in eter. Solutia apoasa are reactie neutra. Se sinteti-
zeaza prin mai multe metode. Pentru a se obtine cu randamente mari,
un produs pur, se porneste de la acidul p-nitrobenzoic, care dupa prea-
Iabi la transformare in clorura, se esterifica cu dietilaminoetanolul; ur-
meaza reducerea grupei nitro (cu staniu si acid clorhidric) si transfer-
rnarea bazei rezultata in clorhidrat. p-Nitrobenzoatul de 2-dietilaminoe-
til, intermediar in aceasta sinteza, se poate obtine ~i printr-o alta va-
rianta ~i anume, prin esterificarea acidului p-nitrobenzoic cu monoclorhi-
drina glicclului, urmata de condensarea produsului rezultat cu dietila-
miria.
Mai U!?Or, dar cu randamente mai mici, procaina se obtine prin tra-
tarea p-aminobenzoatului de etil (anestezina) cu dietilaminoetanol (reactie
de transesterificare).
Procaina este mscrisa in farmacopee, care pentru identificarea sa
mentioneaza reactia de diazotare a grupei aminice si cuplare cu p-nafto-
Iul, cind rezulta un precipitat rosu-caramiziu. Anionul se pune in evi-
denta prin reactia de azotat de argint. Pentru a fi deosebita de cocaina,
cu care .se confunda la prima vedere deoarece are acelasi aspect si pro-
prietati anestezice comune, se mentioneaza reactia de decolorare a unei
sclutii de permanganat de potasiu in mediu acid, procaina avind actiune
reducatoare.
Baza libera (p.t. = 58-60°) poate fi pusa in libertate prin alcalini-
zare; dupa izolare (extragere cu eter, urrnata de completa indepartare a
solventului) rezulta un produs uleios, care in timp se solidifica si poate
fi purificat prin recristalizart din eter de petrol.
Substanta nu trebuie sa contina irnpuritati de natura organica (solu-
tia in acid sulfuric concentrat trebuie sa fie incolora), arsen si metale
grele. La calcinare nu trebuie sa lase un reziduu mai mare de 0,10;0.
Determinarea cantitativa se poate face acido-bazic in solutie apoasa
sau in solvent! neaposi, bromatometric sau nitritometric.
Procaina este mult folosita atit ca anestezic de suprafata, cit si ca
anestezic de profunzime, in aceasta privinta fiind superioara cocainei.
Este intrebuintata ca anestezic local de infiltratie si in rahianestezie . sub
Iorrna de solutii injectabile ale carer concentratii ~ariaza intre 0,5-200;0.•
Av ind actiune vasodilatatoare locala, se asociaza cu substante vasocon-
strictoare, de obicei cu adrenalina, pentru a preintirnpina difuzarea prea
rapida in organism.
In medicina generala este foarte mult folcsita in stari de soc trau-
matic, tulburari de ritm cardiac, embolii pulmonare etc. In unele afec-
tiuni ale stomacului poate fi adminis trata si pe cale orala.
Procaina este bine suportata de organism, atit pe ·cale orala, cit ~i
pe cale injectabila. Sensibilitatea unor persoane la aceasta substanta, mai
cu seama atunci cind este folosita pe cale Injectabila, nu este explicata
in mod satisfacator. Cercetarile toxicologice intreprtnse asupra produsi-
Ior de descompunere hidrolitica sau oxidativa, care ar putea eventual
avea loc, au aratat di acestia nu sint toxici. Desi studii mai noi au sem-
nalat printre compusii de descompunere si urrne de anilina (provenita
prin decarboxilarea acidului p-aminobcnzoic), care este Intr-adevar toxi-
ca, totusi faptul nu poate constitui o explicatie dernria de luat in consi-
454
deratle, deoarece aeeasta amina aromatics a fost decelata in cantitati atit
de mici, incit nu poate produce accidente:
COOH
I
+H:P A
------ -,. I II
-HOCH2CH2N(C2H5)2 V
I
NH2
IV.2.4. Amide
Aceasta grupa cuprinde compusi cu actiune anestczica locala foarte
puternica,
Cincocaina (D.C.I.), Percainii, 2' -dietilaminoetilamida acidului 2-bu-
toxichinolin-4-carboxilic (clorhidrat): pulbere cristalina, cu gust la ince-
put putin dulce, apoi amar, p.t. = 97°, usor solubila in apa, solubila in
alcool, cloroform, acetona, insolubila in eter si in uleiuri. Sinteza por-
nests de la izatina, care dupa aeetilare se supune Ia hidroliza, cind are
loc desfacerea ciclului pentagonal cu f'ormarea acidului N-acetilizatinic.
Prin Incalzire in mediu alcalin, acest produs intermedlar se reciclizeaza
conducind la acidul 2-hidroxi-chinolin-4-carboxilic; urmeaza o serie de
reactii simple conform schemei:
COOR
I
A-#O +CH3COC1 A--#O +H20 ,,f'VC=O
I I! I --~I II I ~I II ~
V"-N/~o V'-N/~ ~AN-C-CH3 -H20
H I H II
CO-CH3 0
N-Acetilizatina Acid N-acetilizatiuic
COOR
I
#v~
~1111
V'N/~o
H
Acid 2-hidroxi-chi-
nolin-d-carboxilic
455
NH?
I -
+ C.H2CH2N(C2H5)2
;,
Cincocains (clorhidrat)
+ SOCI2
HOCH2CH2N(C2H5h -~ Cl-CH2CH2N(C2H5)2
2) +HCl y
Lidocaina
'I'rlmecaina Tolicaina
457
v. Medicamente cu actiune asupra
sistemului nervos vezetativ
V. 1. Parasimpatomimetice
Parasimpatomimeticele sint substante care au efecte asemanatoare
cu cele produse prin stimularea fibrelor nervoase periferice ale para-
sirnpaticului si fibrelor preganglionare eolinergice ale simpaticului; in
plus unele dintre acestea influenteaza 9i alte structuri colinergice de la
nivelul ganglionilor vegetativi si de la nivelul terminatiilor nervoase din
muschii striati. Prototipul substantelor parasimpatomimetice este acetil-
colina, care are doua tipuri de actiuni: muscarinico si nicotinice.
Efectele muscarinice sint asernanatoare cu cele produse de musca-
r ina, principiu izolat din ciuperca Amanita muscaria, care are actiunea
parasimpatornimetica cea mai neta si se manifesta asupra:
- muschilor netezi ai tubului digestiv, bronhiilor, ureterelor si ve-
zicii urinare, determinind 0 stimulare a lor, cu marirea tonusului si pe-
ristaltismului 9i in acelasi timp o relaxare a sfincterelor aparatului di-
gestiv si al vezicii urinare;
- ochiului, determinind mioza, o diminuare a tensiunii oculare sl
tulburari de acomodare;
- aparatului cardio-vascular, producind vasodilatatle cu usoara
scadere a presiunii arter iale, inhibarea musculaturii cardiace si bradi-
cardie (actiune inotropa si cronotropa, negative);
- secretiilor, determinind o stimulare a glandelor exocrine si in
special a celor salivare, Iacrimale 9i sudoripare. Toate aceste efecte sint
suprimate de atropina, alcaloid cu actiune parasimpatolitica tipica.
OFT
---1 EB/CH3
1
H3C-"". ;-CH2N~C:H3 C18
0 CH3
Muscarina
Efec~e:e nicotiriice ale acetilcolinei (hipertenslune arteriala, tahicar-
die, polipnee) se datoresc actiunii asupra receptorilor colinergici de la
nivelul sinapselor centrale, sinapselor ganglionare si de la nivelul placii
rno tor-ii. Aceste efecte nu sint suprimate de atrcpina, apar numai la doze
mari de acetilcolina si numai dupa blocarea actiunli muscarinice prin
administrare de atropina.
Dupa mecanismul lor de actiune, substantele parasimpatomimetice
pot fi impartite in doua grupe: cu actiune directa si cu actiune Indirecta.
Cele din prirna grupa se f'ixeaza direct pe receptor ii colinergici pe care
458
ii stimuleaza; cele din a doua grupa inhibeaza activitatea collnesteraze-
lor, impiediclnd astfel inactivarea acetilcolinei, mediatorul chimic fizio-
logic. Ele se mai numesc si anticolinesterazice.
Colina
459
Este intrebuintata mai ales sub forrna de sarurt, dintre care men-
ticnam in primul rind clorura de coiinii, substanta cristalina, incolora,
de.icvescenta, p.t. = 243°, foarte solubila in apa si in alcool, insolubila
in eter. Se poate obtine, fie prin tratarea trimetilaminei in solutie al-
coolica cu monoclorhidrina glicolului, fie prin tratarea clorhidratului de
trimetilamina cu oxid de etilen la 6a0 ·~i la presiune mar ita:
/CH8
HOCH2CII2Cl + N"- CH3
"-CH3
H2C". -, 9/ CIT·ia
I 0 + HN~CH3 Cle
H2C/ CH3
Clorura de colina
460
din cauza acestei hidrolize, care face ca actiunea sa sa fie de foarte
scurta durata. Se intrebuinteaza de obicei sub Iorma de c.orura, care in
organism trece sub Iorma de acetilcolina baza.
Acetilcolina (clorurii]: substanta cristalina, foarte higroscopica, cu
mires caracteristic, gust sarat si amar, p.t. = 149--150°, foarte solubila
in apa, solubila in alcool, add acetic, cloroforrn, insolubila in eter. Se
poate obtine prin mai multe metode dintre care cea mai simpla este ace-
tilarea clorur ii de colina cu anhidrida acetica la 100° sau cu clorura de
acetil:
o c1e
:f/o
' ffi/CH3
HOCH2CH2N"'CH3
c~
Cle
+ CH3C"' a -~ II ffi /CH3
CH3C-O-CH2CH2N"'CH3 + HCl
c~
Clorura de acetilcolina
EB/CH3
~ HOCH2CH2N, CH3. CH3C008
"CH3
Acetat de colina
461
aminocetonei rezultate se reduce catalitic la alcool secundar (clorura de
metilcolina), care apoi se acetileaza cu anhldrida acetica. Se purifica prin
dizolvare in alcool absolut si precipitare cu eter etilic:
+N(CH3}s Cle
HO-CH-CH2Cl
I \.. e A"H
CH3 . HO-CH-CH2N~cH8 ~
0
(CH3COhO 11 e /CH3
--~ CH3-C-O-CH-CH2N'~CH3 C18. Metacolina
I CHa
CH3
Din punct de vedere chimic, compusul este mult mai stabil decit
eel precedent $i poate fi administrat, atit pe cale injectabila, cit si pe
cale orala. Actiunea sa este asemanatoare, dar de doua sute de ori mai
puternica decit a acetllcolinei, producind vasodilatatle $i deci scaderea
presiunii arteriale $i incetinirea batailor inimii: contraeta bronhiile, de-
termina o rnarire a peristaltismului intestinal si de asemenea hiperse-
cretie glandulara: este contraindicat in angina pectorala, astm bronsic
~i hipertiroidie, Se administreaza in doze de 20-25 mg, injectabil sau
1
Carbacolina
462
pertensiunea functionala sl in tahicardie. Se foloseste de asemenea pen-
tru a micsora nenslunea intraoculara in glaucorn.
Se administreaza in doze de 0,25-1 mg in imjectii subcutanate sau
1-4 mg oral. Este contraindicata in insuficientele cardiace grave si in
ulcerul gastric.
*
Alti esteri ai colinei, de exemplu propionatul, palmitatul, stearatul,
lactatul, au o activitate cornparabila cu a clorurii de colina,
Esterul colinei cu acidul a.-aminoacetic este de zece ori mai activ,
in timp ce compusii rezultati prin esterificare cu acid formic, cu acizi
aromatic! sau cu unii aminoacizi ca acetilalanina sau acetilleucina, sint
Iipsiti de interes terapeutic.
Omologii superiori ai colinei, ca de exemplu «-metilcolina, (3-metil-
colina sau homocolina, precum 9i derivatii lor acetilati sint foarte activi.
EB/CH3
HOCH2CH-N~CH3 H09
I CH3
CH3
«-Metilcolina ~-Metilcolina (homocolina)
463
Intii o molecula de alcoo1 metilic si de fapt reactia are loc Intre 1-brom-
2-metoxipropena rezultata si trimetilamina:
CH30""
O=C-CH~Bt + 2CH30H ~ /C-CH2Br --~
I CH30 I -CH30H
CH3 CH3
Dimetilacetalul bromacetond
+N(CH3)s , ~/CI-13
~ CH30-C-CH2Br --~ CH30-C-CH2N~CH3 Bre
Ii I C:Ha
CH2 'H2
1-Brom-2-metoxipropena Esmouil
464
Prin Incalzire in solutii alcaline, alcaloidul se dizolva cu usur-inta
rezultind sarea acidului pilocarpinic, acid alcool care prin formarea sa
pune in evidenta prezenta in molecula a unei grupe lactonice:
Ho8
H5C2 I I CH2 -l-l -~ ~-c_H_a --?>, C2H5--1--,-CH2-11--~ - CI:I3
oAo/ ""N {/ O=C CH2 !' ""N{/
I I
Pilocarpina HO OH
Acid pilocarpinic
H,5C2
l
I I
Oxidare
KMn04
C:H2COOH
+HJ
-JCH3
o#",o/
Acid homopilopic
H5C2 I
l I CH2-,1-~H
---?> H6C2
1
I CH2-:~=0 __±_~ H6C2 j I CH2-~=0 __±_:~
oAo/ CHN2 - Na o#""o/ CH2Cl
Diazometil-homo- Clormetil-homo-
pilopil-cetona pilopil-cetona
I
r·I \
I lr1
r---
0 0 0 0 0 a
0 0 atJ') 0
0
0 0
0 0 0
0
0
0
a 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
1.0 a 0 CJ) CD e-. co uJ ....;r ("") N or- 0 en a)
('I") ("') N N v- ~ ,,-
466
ric 0,1 N in dioxan, folosind ca mediu de titrare cloroformul ~i galbenul
d€ metanil ca indicator.
467
Eserina, Fizostiqmuui. Izolata initial sub Iorma bruta de. J. Jobst !?i
0. Hesse in 1864 din Physostigma venenosum Balf. (fam. Leguminosae-
Papiliotuiceae] eserina a fast obtinuta un an mai tirziu in stare cristalina
de Vee ~i Leven. Un studiu amanuntit asupra acestui alcaloid a fast fa-
cut de Max ~i Michel Polonowski, care au stabilit formula sa de struc-
tura. Este o substanta crlstalina, lncolora (in contact cu aerul se colo-
reaza mal intii in roz, apoi in brun), p.t. = 106-107°, greu solubila in
apa, usor solubila in alcool, cloroform, eter, benzen; [a)n ~ -89° (solutie
20/o, cloroform). ,
Pentru extractie, pulberea semintelor de Ph:f1sostigrr:ia uenenosum,
denumita si ,,calabar", se supune la digestie cu alcool, caruia i se adauga
1%0 acid tartric. Lichidul filtrat se distila si dupa completa indepartare
a alcoolului, reziduul se reia cu apa ~i se spala cu eter, pentru tnlatura-
rea unor materii colorante. Solutia apoasa, care contine eserina sub for-
ma de tartr at, se alcalinizeaza cu hidrogencarbonat de sodlu ~i alcaloidul
pus in Iibertate se extrage cu eter; dupa indepartarea eterului, reziduul
constituit din eserIna bruta, se purifica prin recristalizari din eter sau
benzen.
Mai sint si alte metode de izolare din planta, cum este cea indicata
de Iratii Polonowski, care fac o extractie directa cu eter, dupa ce alca-
loidul a fost pus in libertate cu un carbonat alcalin.
Formula de structura a acestui alcaloid a fost stabilita prin reactii
de degradare, dintre care cele mai importante sint:
- eserina, tratata cu solutie diluata de hidroxid de sodiu, hidroli-
zeaza cu formare de metilamina, dioxid de carbon si un compus bazic
cu grupa fenolica, eserolina. Condensind eserolina cu izocianat de metil
se regenereaza eserina, ceea ce dovedeste existents unei grupe rnetilcar-
bamoil in molecula:
- prin degradari Hofmann succesive au fast puse in evidenta Iunc-
title aminice tertiare:
NH-CH3
O=C
< 0 CH3
I I
CH3 CH3
+~a~~ + O=C=N-CH3
HO CH3
- N2N-CH3
HO
11r1
CH3
468
C2H60~ CIH3 H5C20""-#"- Cl Ha
~ I 11--l_+_ic_H_s~ I 11--I 1 e~
~N/"-N/ ~N/\-_N/CH
3
I I I e1
CH3 CH3 CH3 CH3
Eseretol
(Eter etilic al fizostigmolului)
H5C:aO~ ClHa
Piroliza
1 -1
220°, vid V"-N/
I
CH3
5-Etoxi-1, 3-dimetilindol
C2f-\O~CH2-yH
~N)
H
NH2
~cooH 1. -CO?.
2 Ox id -~·-
Etoxitriptofan
CH3
HOf[r-h
- ~NAN,)
I I
_+_O-_-_C_=_N_-_C_H
.....
·i _......,>
CH3 CH3
Eseroli nd Eserino
Br-CH
r-
+ I
Br
,....c=o
469
+.CICH2C:::N [HJ
-HCl
-HJ, -CF.Hc,CH 0
CH3
l H2(No-+C2H50_H_) • Hof'p-t---i
2.-H20 (cic!izare} ~N',,,.l.___N,) Eser otrnc
J Dez e tcxi tore I I
CHJ CH3
HO-~~/-~
Oxidare e ~1
I l_Ee l
N N o/~N/""'N/
I I I I
CH3 CH3 CH3 CHs
Rubreserina
470
Cu acidul tetracloroaurlc, H[Au€14], se obtin saruri cristalizate,
p.:t. = 163-165°; cu acidul hexacloroplatinic, H2[Pt€16], cristale galbene
aciculare, p.t. = 180°; cu acidul picric, cristale aciculare, p.t. = 114°.
In terapeutica se intrebulnteaza mai mult salicilatul de eserisui,
compus microcristalin (cristale prismatice lucioase) incolor, fara miros
~i cu gust amar, p.t. = 184-187° (dupa uscare la 100°). Cind este per-
fect uscat nu este alterabil la lumina, dar in prezenta umiditatii capata
o coloratia retie. Este user solubil in cloroform, solubil in apa ~i in
alcool, mai putin solubil in eter; [a.]n ==- -89° in solutie apoasa 10/o; pH-ul
solutiei apoase 0,5D/0=5,8.
/NH-CH3 CH coo?
O=C"' A I 3 I
0-(11--@-, ()-OH
~NAN/
I HI v
CH3 CHa
Salicilat de eserina
471
zen, cloroform, putin solubila in eter; p.t. 128-129°; [a.]~ = -175°
(etanol).
CH3
CH3 NH-~-o-()--l---i
0 V"'-NA.N~o
I I
CH3 CH3
(KOH) +(CH3)2S04
-~ --~
-HCl
Cl
O=C< Cl
472
m-Dimeti laminof'cnolul la r indul sau se obtirie prin urrnatoarele scheme
de r eactii :
OH
I r'H (reactia Buchercr)
,,,/'
I ""i
+ HN~
/'-
CH3
3 ----------------------
~OH
OH
Ar id metanilic
#""
I I CF
~T/ ~3
N"-
1 "-CH3
0
Neostigmin-N-oxid
473
Edrofoniul (D.C.I.), clorurii de N-dimetil-N-etil-N-3-hidroxifenilamo-
niu, se sbtueaza in aceeasi grupa Iarmacodinamica, desi este lipsit de
grupa carbamoil din molecula, Este un compus cu gust amar, p. t. =
151-152° (desc.), solubil in apa, mai putin in alcool, insolubil in eter. Se
obtins prin cuaternizarea m-dimetilaminofenolului cu clorura de etil:
Edrofoniu
Este un anticolinesterazic activ, cu actiune predominanta asupra
musculaturli striate, dar de scurta durata, indicat in diagnosticul mias-
teniei gravis. In doze de 10 mg administrate intravenos sau intramuscu-
lar este anticurarizant.
Piridostigmina (D.C.I.), Mestinon, bromurii de 3-(dimetilcarbamo-
iloxi)-1-metilpiridiniu, p.t. = 152-154 °, este o substanta user solubila
in apa ~i in alcool: se obtine prin aceeasi schema de reactii indicata pen-
tru rieostigrnina, pornind Insa de la ~-hidroxipiridina:
0
II CH 3
+ Cl-C-N(C~ A-o-C- N/ + CH Br
3
- HCl ~ ) II ""CH
N 0
n l
-, //-N,
'V'
Et>/CH3
(:H3
"CH3
n
I
<« $/CH3
N, CH3
"-CH
2Bre
474
Se intrebuinteaza in solutii 0,2-'10/o sub Iorma de colire: produce
o diminuare a tonusului ocular ~~ mioza, care apare la 20 de minute dupa
instilatie sl se men tine 36 de ore. Este folosi t in glaucomul cronic, glau-
comul primar acut inflamator si eel secundar de origine traumatica sau
chlrurgicala. Este contralndieat in glaucomul eongestiv acut. Antidotul
sau este atropina.
V .2. Parasimpatolitice
(Spasmolitice)
475
stramonium (laurul porcesc) si Hyoscyamus niger (maselarita). Atropina
este racemica si tnsoteste intotdeauna hiosciamina, care este izomerul sau
levogir. Este un fapt dovedit ca atropina se forrneaza prin racemtzarea
partiala a hiosclaminei ·in timpul uscarii acestor produse vegetale si in
cursul operatillor de izolare a alcaloidului, dar a fest gasita si oa atare
in plantele mentionate. Este o substanta cristalina, p.t. == 115°, incolora,
fara mires, cu gust amar si ncplacut, sublimabila, putin solubila in apa
rece, ceva mai solubila la fierbere, solubila in alcool, cloroform, putin
solubila in uleiuri grase.
Pentru extractia acestui alcaloid pe cale industriala, materialul ve-
getal, uscat sau proaspat, se impregneaza mai intii cu o solutie de car-
bonat de sodiu (100/o), apoi se introduce in extractor $i se epuizeaza cu
eter. Solutia eterica, dupa indepartarea eterului, lasa ca reziduu un lichid
uleios. Prin adaugare de acid acetic (solutie 5%) alcaloizli tree sub Iorrna
de acetati. Dupa ce solutia se tine la rece 24 de ore, se filtreaza, se neu-
tralizeaza cu hidroxid de amoniu ~i apoi se alcalinizeaza cu carbonat de
potasiu pina la aparitia unei opalescente. Din aceasta solutie precipita
alcaloidul brut sub Iorma cr istalina, se izoleaza prin filtrare, se spala
$i se usuca la 30°. Pentru purificare se dizolva substanta in eter si solu-
tia rezultata se agita cu carbune animal pentru decolorare. Eterul poate
fi inlocuit in aceasta operatie cu alti solventi, ca de exemplu un amestec
de benzina-benzen. Produsul obtinut dupa Indepar tarea solventului se
supune la racernizare prin dizolvare in cloroform si incalzirea solutiei
la 12o:i, pe baia de ulei, timp de citeva ore dupa eliminarea solventului.
Atrcpina rezultata se spala cu acetona.
Formula de structura a acestui alcaloid a fost stabilita prin reactii
de degradare (hidroliza, oxidare etc.). Trebuie mentionate in acest sens
Iucrar ile lui A. Ladenburg, G. Merling si mai ales ale lui R. Willstatter,
care a Iacut un studiu complet.
Supusa la actiunea acidului clorhidric concentrat sau a hidroxidului
de bariu, atropina este hidrolizata la cald in tropanol ~i acid tropic:
CH3
I
N
A,?, 0-C-CH-C&Hs
I
CHzOH
Tropanol Acid
Atrooina
476
acid tropinic, acid ecgonic si N-metil-succinimida, care dovedesc exis-
tenta heterociclulul pirolidinic in molecula tropanolului:
Tropanot + Oxidore
menajatO
+20=N-OH
l
+ loxidare
energrcu
·+ +
H ~C- N
J
)
'v_
'
COOH
COOH ----
1) ~ CH3l
2) +AgOH
d rs t i lcr e
1) + CH3l -N
2) +-AgOH -HzO
1) Reduce;-2 (
------~----- ... Ac id p irneuc
477
Faptul ca acesti sapte atomi de carbon fac parte dintr-un ciclu a
Iost demonstrat supunindu-se tropanolul unei degradari Hofmann, in
urma careia a rezultat cicloheptatriena:
2)+Ag0H
.
Troponol Tropen
distilare
-H~O • 2)+Ag0H
c
Cictohepto-
trien~
0
0
0
0
0
0
0 0 0
0000000000000
-r
0
i~.n 0 0 0 0 0
V4/'VAtropina
--.--r---r---r-
0 0
I
0
1
ocm1
I
tr) 0 IJ") 0 oi COl'- r..0 Lf) <r (V) N 00') CO
M M N N
D-OH -HzO
Sare de calciu CicloheptatonO Cicloheptanot
Cl ccidului sub eric (Su beron6 l
478
--]> 1)-sr 1)+H N (CH3l2
2) -2HBr
1)+JCH3
2)+AgOH
Cicloheptend Br
D ~r
P
---2 H-B-r-(c_h_i
lino)
n-o---- D
Cic!oheptadienO Br
+HBr +HN(CH3)2
-HBr
lncetz. +HBr
Tropen
3-Bromtropan Pseudotropanol
479
Pseudotropanolul (produsul final al acestei sinteze) este izomerul
geometric al tropanolului: supus la oxidare (8r03) se transtorrna in tro-
panona si aceasta prin hidrogenare in mediu acid conduce la un amestec
de tropanol si pseudotropanol, in care primul cornpus predomina:
CH-
I 3
CrO"'
---~ H3C- 0
Tropo n o l
----)1
-:-H.,
----'"-'------------->
Tropononl:i
Sinteza acidului tropic se poate efectua dupa rnai multe metode, dar
reactia organozinclca indicata de M. Chambon (1928) conduce, cu randa-
mente mai bune, la un produs pur : se condenseaza «-brcmfenil-acetatul
de etil cu formaldehida in prezenta zincului si derivatul organometalio
rezultat se supune la hidrcliza:
+ Zh + 0=CH2
C6H0-CH-COOC2H6 ----------? C8H5CH-COOC2H5 ----?
I I
Br CH20-Zn-Br
+ HQO + H20
--~ C6H5CH-COOC2H6 ------? C6H6CH-COOH
I I
CH20H CH20H
480
Aeidul tropic este optic activ deoarece are un atom de, carbon' asf-
metric ~i poate fi dedublat in anti:pozii optici, · prin recristalizarea f·11ac-
tionata a sarm-ilor de chini<lina sau·moclina-. - -
· Atropina este _ o baza! care formeaza cu acizii - mineral! sarurl frumos
crlstallzate. · Precipita cu ireacttvti generali ai alcaloiailort cu _ aerdul picrlc
formeaza un pictat, p.t.:=== 17~176°;cu acidulhexaeloroplatlnio, H2[Pt916]
un precipitat p.t: === 207..L-.,208°; cu acidul tetracloroaurie, H[AuC14]_, un
precipitat caracteristic p.t. = 136°, mentionat pentru identificarea alca-
loidului in- mai multe farmacopei; cu acidul stifnic - forrneaza stifnatul
respectiv, un precipstat caracteristic, p.t, 180°. ==i
OH
02N~N02
r
I II
~dH--
1 -
N02
Acid stifnic
~ R ~ ., ( ~~ R =CJ:=··};il ., ®
, 0-C- C n'-'-N02
\d- - 0-C-~
- · __ --. _N,,_
'-o ! .. l, Na
I
CH20-N 02 -
1 r; .
-
CH2?-N02 l ~
'- , reactia Wasicky, care consta in cutoarea rosie-violacee ' pe .care
alcaloidul o Iormeaza in prezenta solutiei de p-dimetilaminobenzaldehida
in acid sulfuric. Aceste reactii nu pun in evidenta nucleul tropanic, ele
fiind date, dupa cum am mai mentionat, de componenta acida (acidul
tropic).
:Ii!:t terapeutica se intrebulnteaza sulfatul de atropina ~H.lJaa:i rat vale-
rinatul.
Sulfatul (le atropine: campus cristalin, fara mires, cu gust acru #
arnar, p.t. = 195 °, solubil 1/1 in apa, 1/4 in alcool, insolubil in eter, clo-
roform, benzen. Cristallzeaza cu o molecula de apa. Solutia apoasa are
reactie neutra.
31 - Chimie farmaceutidl.
.Se obtine prin picurarea unei solutii alcoolice reci, de acid, .sulfuric
50o;4 peste o solutie concentrata de atropina in alcool absolut, dupa care
se adauga eter, sub agitare, pina la opalescenta; se depun cristale, care
dupa esorare se .spala cu un amesteo de alcool absolut ~i eter pentru
indepartarea eventualelor- urme de hiosciamtna !?i se usuea la 50-60°.
Pentru identificara se foloseste de obicei reactia Vitali, care pune in
evidenta alcaloidul si reactia cu clorura de bariu, pentru ionul sulfat.
In ceea ce priveste impuritatile, acestea pot surveni in special de
la preparare; hiosciamina este cautata prin determinarea unghiului de
rotatie ~i de obicei se admite o usoara activitate optica cuprinsa intre
+6° si -6°. .....~ ~
Determinarea cantitativa a sulfatului de atropina se face acido-bazic
in mediu neapos, cu acid percloric 0,1 N in acid acetic, folosind ca mediu
de titrare un amestec de acid acetic si anhidrida acetica si ca indicator
alfanaftolbenzeina (coloratie verde). ' ·
Atropina are actiune tipica paraslmpatolitica: -relaxeaza muscula-
tura tractului gastro-intestinal, genito-urinar si cailor biliare. Reduce se-
cretia glandelor exocrine, stirnuleaza centrii respiratori, are actiune de
protectie asupra slstemulul vestibular si produce tahicardie. Este Intre-
buintata ca antisudoral si. de asemenea pentru a reduce spasmele pilo-
rioe, constipatiile perseverente, tremuraturtle parkinsoniene, raul de mare
(antiemetic).
Are puternica actiune midriatica ~i este foarte mult Iolosita in oftal-
mologie, sub Iorma de solutie 0,1-10/o in keratite, perforatii ale corneei
~i in exarnenul de fund de ochi. Are actiune analgezica locala fiind intre-
buintata sub Iorma de unguente 1-2%0 in nevralgii ~i in dureri hemo-
roidale.
Solutlile ·Ele sulfat de atropina pot fi sterilizate prin incalzire la 100°
timp de 30 minute, in fiole de sticla neutra.
Se admtntstreaza, atit pe cale orala, cit si pe cale hipodermica, in
doze de 0,5 mg, dozele maxime fiind de 2 mg pentru o data si 4 mg pen-
tru 24 de ore. Asocierea cu' Iod, ioduri, com pusi cu reactie alcalina sau
tanin este Incompatlbila.
Se conserva in vase bine inchise.
Genatropina: pulbere cristalina (cind este bine uscata), p.t. = 127-
1280 {cu deseompunere la 135°), foarte solubila in apa, alcool, cloroforrn,
aproape insolubila in eter si in acetona. Clorhidratul are p. t. = 192-
1930.
482,
spasmodice etc. Se administreaza oral sau subcutanat, in doze de 0,5-
1 mg pe zi.
N-Metilatropina (nitrat), Eumidritui: substanta W?Or solublla in apa,
p.t. a= 163°.
483
obtj.puta pr,\n .sin teza (A. Laden burg, 1883), prirs esterificarea -tropano-
lului cu acid mandelic, in prezenta acidului clorhidric:
. ' . : . .0
(+HCl) ' ·(D-·
H3C·-N .
II
o-c+,cH-C: H<
' l 5 ·'
OH
. , · .. H Homo tropina
~OIKOH)
~merizare
·@·
H3C-N
\.d:'_0
Scopol irid
484
derivat, prin reducere (zinc si acid sulfuric), conduce la hidroxiscopollna
si apoi prin oxidare la acidul N-metil;piperidin-a, a' -dicarboxilic. Apari-
ti a acestui campus dovedeste existents unui · inel piperidlnic .in structura
scopolaminei. · · ·
+HBr
(Zn +H/SO.d
Scopolind Bromhidroxt-
scopolind
COOH
~
~'I
-'P H 3C- ~/!UH'
• 10~>
~
Oxidilre
H3 c-NO Acid N-met1l-
p i p eridin-w ,
dicor boxilic
ex'....
COOH
N Hidroxisconolind
0~ O-C-CH-C6H 5
II I
Q~O•H H060·,
0 GH20H
+ H2
(LiAfH4)
H3c-{])-OH oxidare
H3c-{tv-0H -
ScopiM
CH20H
I
+ C6HsCH-COOH
485
Scopolarrrina este o baza care Iormeaza saruri frumos cristalizate. Se
cunosc bromhidratul, clorhidratul, picratul (p.t. = 187-188°); cu acidul
tetracloroauric Iormeaza eris tale aciculare, p.t. = 208-209°. In terapeu-
tica nu se intrebuinteaza alcaloidul ca atare ci sarurile sale, mai ales
bromhidratul si clorhldratul.
Bromhuiraiul de scopolaminli este un compus alb, cristalin, fiira mi-
ros, cu gust amar, p.t. === 193-199°, foarte solubil in apa si in alcool,
greu solubil in cloroform ~i insolubil in eter; fa]n ==- 24° (sol. 5•/o,
apa).
Br
e
486
Genoscopofamina este o substanta pulverulenta, p.t. = 80° atunci
cind este bine uscata, dar de obicei are aspectul unei mase pastoase.
CH3
f® e
.·' Ho~!
ve oosccpotcrn ind , Bromhidrat de genoscopolamina
0
0
ll
o-c-cH-CsHs
'
CH20H
Are actiune spasmolitica mai rapida ~i de durata rnai lunga decit a
scopolaminei. Relaxeaza musculatura neteda a uterului ~i a vezicii uri-
nare, reduce secretia gastrica, Intestinala ~i biliara.
487
Este Indlcata in cohclle biliare 'sau nefretice, uloer: diskirrezn biliare,
disrnenoree, · spasme uteririe etc. Se· admirristreaza oral 1~20 mg, -intra-
muscular sau intravenos sol. 10/o. Este contraindicata in abdomenul acut
si in glaucom.
*
Atropina, agentul clasic de blocare collnergica, prezinta unele efecte
secundare nedorite ca: uscaciunea gurii, greata, retentie urinara, dirni-
nuarea sau incetarea transpiratiei ~i a altar secretii, dilatarea pupilei si
cresterea tensiunii intraoculare. Obtinerea unor medicamente s.pasmoli-
tice eficiente ~i netoxice, care sa actioneze cit mai selectiv posibil asupra
rnuschilor netezi ai aparatului digestiv, caller biliare si cailor urinare,
fara a avea efectele secundare nedorite ale atropinei, a constituit o preo-
cupare, care a determinat · numeroase studii ciimice $i farmacodinarnice.
Cercetarfle s-au concentrat in special asupra relatiilor- dintre structura
chimica si activitatea farmaeodinamica a acestui alcaloid sj au coridus la
medicaments foarte valoroase. Primele substante de sinteza cu actiune
spasmolitica au rezultat prin cuaternizarea azotului heterociclic, care
mare~te actiunea blocatoar e colinergica,
Atrqpfoa
488
dintr-un h.~t~rocic~\l pirelidinic, piperidlnie, plperazinle etc.), .iar z~poate
Ii hidrogen sau functie hidroxil. La compusii eel. mat activi .n = 2 sau 3.
R
I R"
R'-C-COO-(C)n-N(.
I "-R"'
z
Majoritatea sint' Icloslt! sub. form~ 'de saruri ale .aclzilor minerali sau
s~ruri cuaternarede amoniu ~i probabil cationul e5t~ acela care· intra in
competitle ~u' _acetUco)lna· in .oombinatia mediator-receptor colinergic,
~ercetari ulterioare au aratat ca si alt! oompusi, cu structurl com-
plet diferite '(alcooli, eteri fenolici, amide, uretani 'etc.), 'au proprietati
spasmolitice si astazi numarul medicamentelor . din aceasta clasa este
foarte mare, dar aici nu vor fi rnentionate decit cele mai importante.
489
Este o substanta cristalina, p.t. - 1.45-147°, U$Or solubila in apa.
Solutia apoasa 50;0 este neutra la turnesol. Este mai activa, dar ~i · mai
toxica decit adifenina; are aceleasi Intrebuintart.
Pavatrina
#"'..
I H
~CH2/V.
A
'll I ----~
-'- H2
Piroliza
' A
1:11-11
'VVV
A _±CO,
I
C,H,Li
t.
" Dilltttilmetan
~/o,A
I II II I Br6
~
I @/C2Hs
COOCH2CH2N"C2H r;
CH3
Metantelina
Xantona Xantena
491
V.2.1.5. Esteti bazici ai aCidului d1fenilgHcolic (benziHc)
Clidiniul (D.C.I.), bromurii de 1-metil-3-benziloiloxichinuclidiniu,
p.t. = 210-~41 °. Pentru sinteza se esterifiea mai Intii acidul benzilic
(difenilglicolic) cu 3-hidroxi-chinuclidina si · compusul rezultat se cua-
ternizeaza cu brornura de metil:
OH
H5C6......__ I +HO~
C-COOH
H5C6
/. ~j)
Acid difenil- 3-Hidroxi-
g licotic chim.1c;lidina
Clidiniu
COOCH3
6 N
1) + 2H2.(Ptl
2) +K (xilen)
+ l;;f2 (Pt)
Chinuclidinot
- KCl
OH
_ I. . . . . . 9'/Q2Hs e
., C1H11 '""""C- COOCH2CH11:N, .Br - Oxifenoniu
1. . I "-C2Hi;.
r>. CH3
·I I
~/
Pentru sinteza acidului c-ciclohexil-c-fenilglicolic se trateaza esterul
-eti lic al acidulul fenftglioxilic (obtlnut la rtndul sau printr-o reactie Frie-
del-Crafts) cu bromura de ciclohexilmagneziu: rezulta complexul organo-
.magnezian, care se supune la hldroliza alcalina:
0 0
II AlC13 anhidru II
C6H6 + Cl-C-COOC2H5 C6H5-C-COOC2H5 ~
- HCl
Clorura ester Estet etilic al acidului
a acidului oxalic f enilglioxilic
OMgBr OH
+ CH 8 11 MgBr I + H20 I
' ~ C8H5-C-"COOC:aH5 ----+ C8H1-C-COOH
I' (H09) I
/""-
I I
~
I I
-:> <»
Acid ciclohexil
f enil glicolic
Oxifenoniu
CH3
I
+
H2N -CH3CH2CH2NH
---------~ Cl-CH2-
<.N -"
~ '
- NH4Cl N-/
494
Oxifenciclimina are actiune parasimpatolitica cu durata de 12 ore ~i
un intens efect hiposeeretor ~i antispastic. Se utilizeaza in tratamentul
ulcerelor gastro-duodenale, colecistitelor, colitelor, spasrnelor eailor uri-
riare, in doze de 15-20 mg pe zi; se administreaza oral.
V.2.1.7. Diverse
Hexocicliul (D.C.I.). N-(~-ciclohexil-B-hidroxifenetil)-N', N' -dimetil-
piperaziniu (metilsulfat); p.t. = 200-210°, solubil in apa, cloroform, in-
solubil in eter.
< ->
-
OH
I
-C-CH2-N
I
/-"'-e
~-/
N'\. CH8 CH8S0,9
CH3
Celis
495
;bilita prin reactij.: qe degradare pin~Lla , qOffl.plii~i CUOOS(?Uif;J- ~i confirrnata
prin sin te:qa; · redam. princi palele r,eacti~· .de degradare:
,.....,.... .printncalztre 1n prezenta .hidroxidului de potasiu pina la Iuziune,
molecula papaverinei s~ scindeaza . rezultrnd 6,,7-qimetoxiizochinolina 9i
3,4-dimetoxitoluen (homoveratrol);
H3CO"" A. A
.// "'-/ ~ CH3
I I k H3CO"'#"'A I
H3CO /~/V
· A ·~
H3 co/VV
ii~ I + 1#"""
II
y~OCH
'
3
CH2 I ,
I 6,7-Dimetoxi-izo- OCH3"
»-:
I II
chinolina
- li;;'~overatrol
'V-OCH3
. I .
OCH8
Iqc,erina
. · prrri oxidare :ct.1'. tpermariganat de potaslu,' grupa metilenica inter-
mediara . Se 'th:ihsfor!n~ fa g.rupa · eetonlca, obtintndu-se papaveraldina;
prin oxidare mat ptelurigita molecula se "rupe formare de "acid vera- cu
tric, acid dimetoxiizochinolincarboxilic, acid m-hemipinic si acid piridin-
tricarboxllie:
HaCO"'- A. A
u~co·'. ~v·
. ·A· . ·~ .~. · ,
II ·.1·1. ·. :NI
. r,l.~~
n-co/~
... ~a-. I
4,cid m-hemipinic .
CQOH.~
it·a·co~· I Acid dimetoxrtzo- . ""'""-'
C=O chinolin carboxilic ~
I COOH HOOCV~
#""" '
I I OC:-H
V-
I
a ~
I II I ~
J ~-PCita .· Hooc/V
OCHa I
I COOH
~apavera~~a ' ocn,
Acid p\r,idin·- 2, 3,.
l ,~c;i,~ ve:i:-atfjc
4.:.tricarboxiliti
' / .·.. ' '·
lJJ~
HO/ .
I
CH2
c
1
Papaverolina
#"""·
I II
~HI .
OH .
Sinteza papaverlnei a fost efeetuata prln mai multe metode de nu-
rneros! eercetatori, printre care citam pe A. Pietet, E. Spath, C. Mannich
496
etc. Una dintre.aceste.metode (A. Pictet) porneste :<l~:la cp-arninqac~tove-
ratrona, care se acileaza cu clorura acidului homoveratricr.pnin .reduoerea
amidocetonei obtinute (cu amalgam de sodiu) se Iormeaza alcoolul res-
pectiv si apoi prin eliminarea a doua molecule de apa {P205), Inehiztn-
du-se inelul Izochinolinic, rezulta papaverina:
O~/Cl
0 I o
CHa II
II I
H8CO""A/C~ A ___:!I.. H3CO"JVC"" +H2
I I IH, + I II -=Her . · ( I 0 ~Hi ~
H3CO/V NH2 Y"'ocH. H~co/V ~/NH
w-Aminoacetoveratrona OCH3 I
Clorura acidului CH2
homoveratric I
A
I , II
~oc:u,
OCH3
OH
HJ'.'.'.
H 3CO"'#""/CH""
I . II . CHz
Hco/V,H~ ~·
a. c#
I Papaverina
CH3
I
#"""
· +, (· ~I ·1
~oeH.
OCH3
+O=N-OH
---~
0
H3C~·
. I 'II. I
H1Scq(Y NHa,
<>l"'.Antinoacetovei:atrona
H1CO~
~~ (11 ~
H
a
co/VV/
I
/OCH,
CH:-<:>-OCH1
3, 4-Dihidropa paverina
H8CO, »: A.
2H <:« '°'/ '°'
~ I II I
Haco/V NH,
Clorura acidului homoveratrio se obtine prin reactii ounoscute din
nitrilul corespunzator, produs intermediar in schema de mai sus.
In 1950 H. Wahl a elaborat un procedeu de sinteza a papaverinei
cu randamente care :au ·pennis transpunerea la scara Industriala. Se por-
neste de la aldehida veratrica ~i acid hipuric, substante care se conden-
seaza intre ele in prezenta anhidridei acetice si a acetatului de sodiu
498
anhidru, clnd rezulta o azlactona, prin a carei hidroliza se obtine, dupa
conditiils folosite, acid veratrilidenhipuric sau acid 3,4-dimetoxifenilpi-
ruvic. La tratare cu amoniac in solutie apoasa, la 100°, ambii produsi
eonduc la acidul a-(3,4-dimetoxifenilacetamido )-f)-(3,4-dimetoxifenil)-pro-
pionic, care se esterifica, se ciclizeaza cu ajutorul oxiclorurii de fosfor,
se hidrolizeaza (grupa ester) si se decarboxileaza prin incalzlre la 140°
in. tetralina, ajungindu-se la 3,4-dihidropapaverina; aceasta prin Incal-
zire la 250° in acelasi ·solvent, in prezenta carbunelui paladat, conduce
la pa paverina:
Azlactona
H3CO"'A/CH2-C-COOH
~ I II ~
H3CO/V
Acid 3,4-dimetoxifenilpiruvic
H8~0~COOCH8
I I k H3CO~A
1) CH30H;
~~~~-~
H2SO,
Hco/V~
a . I
CH
I 2
1) KOH
-~
2) -C02 H3CO
UJll ~
~ ~ .
OCH3
I
2) POC13 ~
CH2-<(::>-ocR:~
I II
~OCH3 3,4-Dihidropapaverina
OCH8
R. Robinson explica biogeneza papaverinel considerind ca pre-
cursori dihidroxif eniletilamina si dihidroxifenilacetaldehida, produsi
normali de degradare ai dihidroxlf enilalaninei:
HO'V'Y'i
+ I II NH
Ho/Vv
I
CH2
I
A
I II
~Oll
OH
499
. H3CO, »< ~ ·.
Aromatizare -;« 'V ~
Metilare
. I
. /VV I k OCH3
, . '• ... '
Pap>avlethta;i._,
H3CO I . --~
" CH1-<=>-0CH~
e
Cl
I· I
HcoAAf"
a I
* OCH3
1
fH-<:>-OCH3
OH
Papaverinol
Prezenta radicalului benzil distribuit in structura papaverinei nu are
o insemnatate prea mare pentru actiunea spasmolitica; prin suprimarea
grupei metilenice, care separa cele .doua .structuri arornatice sau altfel,
spus, prin .]Jllocuirea· radicalulul benzil cu un radical fenil disubstituit
cu grupe rnetoxil (Chinoparina) sau metilendiexi In.aceleasi pozitii (Neu-·
paverina) sau trisubstituit cu grupe etoxil (Octaverina), rezulta compusl
mult mai activl !?i cutoxicitate mica:
H,com H/'flu)
HtcV~
3
. "-o/V ,1
I I
A A
·v-
II I ocn
· 3 I II o
v· -
1
OCH3
I I
0.-:-C~(i .
Chinoparina Neupaverina
Daca radicalul benzil se Inlocuieste cu piridil se obtin compusi cu
activitate spasmolitica de 20 de ori mai puternica decit a papaverinei,
dar cu toxicitate mult mai mare. Pozitia acestor substituenti aromatici
pe nucleul izochinolinic (la C1) pare a· fi specifica: prezenta lor in alte
pozitii nu aduce nici un avantaj. ·
Nucleul izochinolinic nu este indispensabil pentru aetiunea spasme-
litica. Prin deschiderea ciclului tetrahidropapaverinei rezulta bis-(dime-
toxifenil)-amina, care mai pastreaza slabe proprietati spasmolitice:
H3C~
I n I
HaCo/V /NH /°CH3
_I -<:>-OCH3
Bis-(dimetoxifeniletil)-amid
o/w
H5C20"'-AA '
H C /OC2H5
o 2 I
CH2-<:>-0C2H5
Este de trei orl mai activa decit papaverina si mai putin toxica. Are
aceleasi intrebuintari : colici biliare ~i intestinale, angina pectorala, astm
bronsic, ulcer gastric ~i duodenal. Se adminlstreaza in doze de 0,04-
0,08 g pe zi, pe cale injectabila (subcutanat), orala sau rectala {in 'supo-
zitoare). ·
Eupaverina, Sititauerinii, 3-metil-6,7.:.metilendi()xi·1-( 3' ,4' -metilen-
dioxibenzil)-izochinolina (clorhidrat). Se deosebeste de papaverlna prin
substituenti: doua grupe metilendioxi in locul celor patru grupe metoxil
~i in plus un radical metil grefat la C3 pe nucleul izochinolinlc. Este o
pulbere cristallna, alba sau galbuie, p.t. = 254°, solubila in apa Ia cald,
foarte solubila in alcool. Se obtine pornind de la piperonal, care in prima
Iaza se condenseaza cu nitroetan in prezenta metoxidului de sodiu. Com-
pusul rezultat se supune la reducere fji amina corespunzatoare se con-
denseaza cu clorura acidului hornopiperonilic, dupa care urrneaza ace-
leasi reactii ca !?i tn cazul papaverinei:
502
0D #-~
/0) CH 1
+Cl-C-CH1 -<=)-0
-HCl
1) POC11 2) }ICl
----~
-H.O, -CH10H
+NH1
-.-POC1
~ 3
Eupaverina
593
Eupaverina are toxicitate mai mica si este de doua ori mai activa
decit papaverina; este indicata in special in spasmele vasculare de ori-
gine emboliea. ·
Dioxifina, · Papaperil, 3-metil-6,7~dimetoxi-d-(4'-etoxi-S' -metoxi-
benzil)-izochinilina, se 'diferentiaza de papaverina prin prezenta unui ra-
dical metil grefat la C3 pe nucleul Izochinolinio si prin Inlocuirea unei
grupe metoxil (la C4') de pe radicalul benzilic cu o grupa etoxil:
H3CO"'AA/CH3
Haco/V'V.
1 I i /OCH3
I #~~
·.. CH1-"'=/-0C2H11
V.2.2.3. Amine
Izometheptena (D.C.I.), Octina, 2-metil-6-metil.amino-2-heptena: Ii-
ehid cu aspect uleios, incolor, cu miros specific, p.f ...... 176-178° sau
58-59° /7 mm, insolubil in apa, solubil in alcool, eter.
CH1C =CH-CH1CH1CH-CH3
I I
CH1 NH-CH3
504
Se Ioloseste afit clorhidratul, care este higroscopic, cit ~i hidrogen-
tartratul, care este un compus alb, cristalin, p.t. - 78-80°; ambele
saruri sint solubile in apa.
Produsul are actiune prompta ~i prelungita asupra musculaturii ne-
tede, pe tractul genitourinar, gastrointestinal si biliar. Este intrebulntat
ca relaxant in spasmele vezicale sl uretrale. Are ~i unele insusiri simpa-
tomimetice, de exemplu produce vasoconstrictie periferica !?i~ cresterea
presiunii sanguine. Se administreaza in doze de 50-100 mg (clorhidra-
tul), in injectii subcutanate sau Intrarnusculare.
Octamilamina (D.C.I.), 2-izoamilamino-6-metilheptan, este un Iichid
cu aspect uleios, cu miros specific, p.f. ==
100-101 ° /7 mm. Clorhidratul,
p. t. = 121°, este solubil in apa, alcool, eter.
>
i ··,_, j
· Substanta este folosita mai rar sub forma de clorhidrat, ill. solutii
injectabile. '
Civerina,-.bis-(B-ciclohexiletil)-metilamirna [clorliidrai], se deosebeste
de alverina prin Inlocuirea dch.i.Pilbr aromatice cu· . radicali ciclohexjl,
micsorarea Ianturilor alifatice la doi · atomi de carbon si inlocuirea ra-
dicalului etil grefat la atomul de azot cu metil. Este o pulbere crista-
lina, p.t. = 257-258°, solubila in apa. Se obtine prin incalzirea la 150°
505
a 1-brom-2-ciclohexiletanului cu metilamina, in prezenta carbonatului de
sodiu:
1-Brom-2-clclohexil-etan
506
.-U-11
~ HaC-'\..N/-C1H1 Cle
I e/aH1 Leiopirol (clorhidrat)
(")-o-cH.cH.NH
~ '\..c2H1
v, 3. Simpatomimetice
Simpatomimeticele sint substante care reproduc partial sau in Intre-
gime efectele stimularii fibrelor simpatice; actiune tipica au adrenalina
si noradrenalina [mediatorit chimici), de aceea aceste medicamente se mai
numesc l?i ,,adrenergice".
Unele substante simpatomimetice actioneaza direct asupra recepto-
rilor adrenergici (adrenomimetice directe), altele indirect (adrenomimetice
inclirecte), fie Iavorizind eliberarea mediatorilor, fie impiediclnd recap-
tarea lor, A treia categorie actioneaza, atit direct, cit si indirect (adreno-
mimetice mixte).
S-a demonstrat existenta a doua feluri de receptori adrenergici: a
l?i B. Activitatea receptorilor a. produce eontractia musculaturii netede
vasculare; prin constrictia vaselor sanguine ale pielii, mucoaselor, pla-
minilor, abdomenului l?i creierului ele determina o crestere a presiunii
sanguine, datorita carui fapt se numesc ,,presoare".
Activitatea receptorilor {3 determina relaxarea musculaturii netede
vasculare, stimularea proprletatilor fundamentals ale fibrei miocardlce,
stimularea metabolismului bazal si a sistemului nervos central. Se cu-
nose doua feluri de receptori ~;..adrenergici: ~1 si B2• Cei {31 slnt respon-
sabili pentru efectele cardiace si o parte dintre efectele motorii intesti-
507
nale, iar eel ~2 stnt responsabill pentru actlunile asupra vaselor si asu-
pra organelor cu musculatura neteda, in special a celei bronsice.
Dupa structura lor chimica, medicamentele simpatomimetice cele
mai folosite pot fi Impartite in doua grupe distincte: derivati ai B-fenil-
etilaminei, care eonstituie grupa cea mai importanta ~i derivati ai imi-
dazolinei.
Dupa efectele lor predominante sl aplicatiile terapeutice, cele din
prima grupa se pot clasifica in simpatomimetice vasoconstrictoare, sim-
patomimetice bronho- si vasodilatatoare si simpatomimetice cu actiuni
preponderente asupra sistemului nerves central. Cele din a doua grupa
sint Iolosite in special ca vasoconstrictoare ale mucoasei nazale. Aceasta
clasificare corespunde in mare parte ~i Impartirfi simpatomimeticelor
dupa tipul de actiune predominant a~upra receptortlor a sari B-adrener-
gid:
508
resc si rnai rnult aotiunea. Dad. la aeesti compusi .se .innroduce si o grupa
h~dFt:?.:J:il aleoolica pe catena laterala, la carbonul vecin ·CU nucleul aro-
matic, ·activitatea creste mult, in timp ce -toxicltatea scade. Substituirea
atomului de azot la compusii de acest fel, cu radicali alifatici mal fangi,
conduce fa substante cu actiune hipotensiva (efect"{l)~ cu toate dfcelelalte
actitrni simpatomimetice ramin. r'
@ompu~ii la care functiile hidroxil sint eterificate sint mai putin ac-
tivi sau chiar inaetivi.
Se pare ca, pentru ca un campus sa prezinte actiune simpatomime-
tica puternica trebuie sa alba trei feluri de grupe cu ajutorul carora sa
se poata fixa pe receptorii tesutur ilor asupra carora actioneaza: fenolice,
alcoolice si aminice. ·
Eliminarea grupelor fenolice conduce la substante active asupra sis-
temului nervos central.
La multi derivati ai ~:-feniletilaminei stereoizomezia . joaca un rol
esential, deosebirrle dintre izomerii optic activi fiind de cele mai multe
ori cantitative, cum este cazul adrenaline! la care produsul levogir este
de 15-20 de ori mai activ decit eel dextrogir. Stereoizomeria poate duce
insa si la dif'erentieri calitative, cum este in cazul sinefrinei: izomerul le-
vogir, in doze foarte mid, produce vasoconstrictie (efect a), in timp ce eel
dextrogir produce vasodilatatie (efect f3).
509
repetate dlzolvar! in acid ~i precipitarl cu amoniac. Prin aceasta metoda,
destul de anevoiasa, s-a putut extrage aproximativ un gram de adrena-
Iina din glandele izolate de la 30 de animale. Metoda nu este avantajoasa
si nu poate concura cu sinteza, care este mult mai putin costisitoare.
Formula de structura a aoestui hormon a fost stabilita prin .degra-
dari pina la compusl cunoscuti, dintre care mentionam topirea alcalina,
in urma careia rezulta pirocatehina $i acid protocatehic: ·· '
OH
I
OH ,.f"--oH
! I!
A-oH
I v
Pirocatechina
I II Topire alcalina
vI OH
I
*CH-CH2NH
I I ,.f"--oH
I II
OH CHa
Adrenalina
vI
COOH
Add protocatechic
510
- interesanta este ~i metoda prin care aldehida protocatechica, dupa
ce se acetileaza, se condenseaza cu nitrometan; compusul rezultat se re-
duce cu zinc ~i aeid acetic in prezenta formaldehidei, cind se metileaza
~i grupa aminiea; dupa hidroliza grupelor acetil se obtine adrenalina
(Nagai, Nanayoski, 1920).
OH OH O-CO-CH1
I I I
A-oH _+_cHa_coc1
A-oH Ill ~ fiJ-o-co-cH3
I II
v vI vI
CH CH
II II
0 0
+ CICH,COCI
1 1+ HCN 1 + CH,NO,
O-CO-CH2Cl OH O-CO-CH3
I I I
A-oH A-oH fii-o-CO-CHa
l II I II
v vI ~/
I
l CH-C:=N CH-CH11N01
I+ I I
OH OH
POC!,
1 1+2H,
OH OH
I I
A-oH A-oH
I II I II
vI vI
C-CH:..Cl CH-CH2NH1
ii I
0 OH
Noradrenalina
1! + CH,Nil:,
1 + ICH,
1
OH OH O-CO-CH3
I I I
A-OH A-OH fii-o-CO-CH3
I II ____
+ H1 y
I II +
vI I
H20
----~ ,, /
I
C-CH1NH CH-CH1NH CH-CH2NH
U I I I I I
0 CH1 OH CH1 OH CH1
Adrenalona Adrenalina
511
a .·safoti16~ diastere·oizof.tiete·· '. rez.l11tate. Tartratul.de (-)-adren.alina oris-
talizeaza. mai usor dh(,alcooi:metilic. pupa setJ<lra~e~ Mrrnei. levogire,
care este de 20 de orf·&ki a·ctiva deC!tfotma _dextrdgid:, aceasta 'dfn
Uirtna 'se: :~acemizeaza prm incalzire ~i S~' supnne ;diff riou scindarii,' obti-
nindu-se aetfel o noua cantitate de produs levogir activ, Prm acest :pro:..
cedeu, intreaga. cantitate de produs racemic rezultat prin sinteza este
transforrnat in produs activ.
Adrenalina trebuie pastrata in eonditii deosebite fiind usor oxida-
bila: prin simpla expunere la aer se coloreaza in 1ro~u transforrnindu-se
in ,,adrenocrom", care fiind instabil nu a putut fi izolat decit sub forrna
de monosemicarbazona:
1
OH
~
Adrenocrom
0 H1N-C-HN-N~A
II ~· ~I ~1--1-0H
H1N-C-NH-NH1
of"~N/
I
CH8
Adrenocrommonosemicarbazona
513
mai multe mecanisme, dar problema nu este inca pe deplin lamurlta.
Stnt destule probe care admit o distrugere a ei de catre "amin-oxidaza'',
enzirna care o descompune Intr-un derivat hldroxlaldehidle si metllamina:
OH OH OH
! I
,A-OH
I I!
+ 02
---~
#""'·-OH
I 11
+ Hp
--------)>
#·""--on .
I . II + H2N -CH:>,
V - H202 ~/ "-\/
I I I 0
~H-CH2~H ?H-CH=~ TH-C<H
OH CH3 OH CH3 OH
Aldimina Hidroxialdehida
H2C\ -+ H20 + 1 /202
~ /COOH
HO \"'--0
HO~
;;::H
cy~
AoH
~/~
0
yH-CH2-7H
OH CH3
514
in 3,4-dihidroxifeniletilamina. Prin oxidarea acestui cornpus in, glanda
suprarenala se f ormeaza noradrenalina, care apoi prin 'me tilare conduce
adrenalina:
OH OH I, OH
I I I
.r-:
I I
+ 1/2 02
----'----? #""'-OH
I II --~I
#""'-OH
II
vI ~/ -C02 V
! i
CH2CH-:NH~ CH2CH-NH2 CH2CH2KB~
I I
COOH COOH
Tirozina DOPA
OH OH
I
#""'-OH metilare ~""'-OH
~I I! -----? I I
v vI
'
CH-CH 2NH2 CH-CH2NH
I I I
OH OH CH3
N oradrenalina Adrenalin a
Activitatea vasoconstrictoare a noradrenalinei este de 1,5-2 ori mai
mare decit a adrenalinei sl In acelasi timp este mult mai putin toxica.
Izomeru] Ievoglr are cea mai puternica actiune presoare cunoscuta. Deo-
sebirea minima structurala fata de adrenalina confera noradrenalinei ac-
tiuni predominant c-adrenomimetice, substanta avind valoare terapeutica
deosebita in tratamentul colapsului vascular. Are actiune slaba asupra
bronhiilor, dilata arterele coronare mal mult decit adrenalina si rareste
In mod indirect r itmul cardiac. Nu provoaca tahicardie. Produce ddica-
rea presiunii sanguine numai prin vasoconstrictie periferica. Are actiune
mult rnai slaba asupra metabolismului hidratilor de carbon si de aceea
poate fi administrata si bolnavilor de diabet. Efectele secundare nedorite
sint mai rare si rnai putin importante decit ale adrenaline].
Se Ioloseste in special sub Iorma de hidrogentartrat ,,Norartrinal",
care este un compus alb, cristalin, cu gust amar, p.t. -=- 100-106°. La
aer si lumina se inchidc la culoare. Este usor solubil in apa, g,re11 solubil
In akool, insolubil in eter. Solutia 20/o are pH =- 3-4.
OH e
1 coo
("11--0H I
CHOH
v i G1
I
CHOH · HtO
CH-CH2NH3 I
! COOH
OH
Se intrebuinteaza in, startle de soc (operator, traumatic, hemoragic)
:;;1 in infarctul .mtocardic. Se administreaza 1n doze de 0,5--1 mg (solutia
2%0), intramuscular sau in perfuzie intravenoasa (solutic glucozata).
Se rnai intrebuinteaza in obstructii nazale, sinuzite etc., sub Iorma
de aerosol! si instilatii pe mucoase.
515
Adrenalona, 3,4-dihidroxifenil-metilaminometil-cetonli, compus iri-
termediar in sinteza adrenalinei (F. Stolz), este o pulbere alba, cristalina.
p.t ...... 236°, putin solubila in apa. Clorhidratul, p.t. = 243-244°, este
foarte solubil.
OH
I
f)-oH
'~/
I
C--CH2NH
I I
0 CH3
Adrenalona are actiune mult rnai slaba decit adrenalina. dar de du-
raita mai Iunga; este in' acelasi timp rnai putin toxica sl rnai stabila.
Corbadrina (D.C.I.), Corbasil, Metilnoradrenalirui, Izoadrenalirui, 1-(3' ~
4' -dihidroxifenil)-2-metil-2-aminoetanol (clorhidrat): pulbere cristalina.
incolora, p.t. -=- 178°, usor soiubila In apa ~i in alcool, insolubila in eter.
Izomerul levogir, [a] D = -33°, este mai activ.
Pentru sinteza se porneste de la veratrol, care se condenseaza cu
clorura acidului u-ftallmidopropionle; produsul rezultat se supune la hi-
droliza, apoi se demetileaza prin aeidoliza, dupa care se reduce grupa
cetonica la alcool secundar:
OCH3 0 OCH,
I i
t"~-OCH3 ~ ril--OCH3 O
~/ --- ncr vI~
C-CH-N ll I
II I "-.A/
0 CH3 II
0
OCHJ OH OH
I I
---~
+H110 /'\_
{/ ~-OCH3
~ I
'I -
+HJ #"'-OH: +
~
H2 A-oH
I I
! ll
- C6H4(COOH)~ 'V
'-~// "~/
I
I I
C-CH-NH2
I
'
C-CH--NH2
Ii I
CH-CH-NH11
I I
0 CH3 0 CH3 OH CH3
Corbadrina
Corbadrina are actiune vasoconstrictoare de cinci ori mai slaba decit
adrenalina, dar lucreaza mai putin brutal ~i este mai putin toxica. Se
Intrebuinteaza exclusiv in asociatie cu produsii anestezici locali de sin-
teza, fata de adrenalina avind avantajul ca nu provoaca decit foarte rar
palpitatii, stari de anxietate sau lipotimii. ·
Sinefrina (D.C.I.), Simpatol, 1-(p-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol,
este o substanta putin solubila in apa, dar cu acizii Iormeaza saruri so-
lubile, dintre care tar tratul, p.t. = 188-190° si clorhidratul, p.t. =- 151-
1520, sint cele mai intrebulntate. Nu se deosebeste de adrenalina din
punct de vederc chirnic decit prin lipsa uneia dintre grupele fenolice. Se
516
prepara prin oricare dintre metodele de sinteza mentionate pentru adre-
nalina, pornind insa de la fenol, de exemplu:
AlC13
C6H1;0H + Cl-C-CH2Cl ~ C6H&-O-C- CH2Cl ~
H - HCl IJ
0 0
OH OH OH
I l I
A CH3NH2 #"'-. + H2 //"'-.
I Ii ---~ ill ~ I I
~/ 'V "~/
I I I
C-CH2Cl C-CHzNH •CH --- CH2NH
Ii H l I I
0 0 CH3 OH CH3
Sinefrina
Produsul activ este levogir. Sinefrina are aotiune stimulants cardiacs
si respiratorie fiind de 50 de ori mai putin activa decit adrenalina, dar
mai putin toxica. Este degradata in organism mult mai lent decit adre-
nalina si de aceea actiunea sa este de durata mai lunga, fiind foarte
eficienta in colapsul vascular de origine centrala. Este Iolosita ca adju-
vant in tratamentul digitalic. Se adminlstreaza oral 0,1-0,5 g sau paren-
teral 0,05-0,20 g. Produsul dextrogir are actiune vasodilatatoare.
Metilsinefrina, Suprif en, 1-(p-hidroxif enil)-2-metilaminopropanol
(clorhidrat), este o substanta cristalina, usor solubila in apa, glicerina si
alcool; p.t. = 205°.
OH
I
»-.
I D
vI
CH-CH-CH3
I I E9 C16
OH NH2-CH3
Se intrebuinteaza ca succedaneu al sinefrinei in stari de oboseala cu
hipotensiune, tulburari clrculatorii, Insuficienta cardiaca usoara etc. Se
adrninistreaza pe cale orala 0,5-1 ml solutie 10e;0 sau pe cale injecta-
bila 1-2 ml solutie 10;0•
Foledrina (D.e.I.), Veritol, 1-(p-hidroxifenil)-2-metilaminopropan:
substanta cristalina, alba, fara miros, p.t. = 161 °, greu solubila in apa,
U!?Or solubila in alcool. Se intrebuinteaza sulfatul, p.t. = 297-299°, usor
solubil in apa.
Se obtine prin condensarea p-metoxifenilacetonei cu metilamina, ur-
mata de reducerea produsului rezultat ~i de scindarea grupei metoxil prin
acidoliza:
OCH1 OH
I I
#"'-. l) +H1 #"'-.
111 --~ I ll
V
I
2) +HI vI
cn1c-cH1 CH1CH-CH1
u I
N-CH3 NH-CH3
Foledrina
517
Foledrina are actiune hipertensiva mai scazuta, dar mai prelungita
dedt a adrenalinei, fara a influenta sistemul nervos central. De aseme-
nea are toxicitate mai mica.
Se administreaza intravenos 'in timpul anesteziei generale, in doze
de 5~15 mg sau intramuscular 20-30 mg. Se poate administra si oral
50 mg sau in supozitoare a 40 mg.
Fenilefrina (D.€.I.), Aiirianol, Neosinejritui, 1-(m-hidroxifenil)-2-me-
tilaminoetanol, este o substanta cristallna, eu gust amar, p.t. = 184°. €u
acizii Iormeaza saruri frumos cristaltzate, solubile in apa si in alcool.
Clorhidratul are p.t. = 145°.
Se poate sintetiza prin urmatoarea schema de reactii:
#VH #"'-/°H
I II + HCN I II + 2H2
vl -~v ~
I
CH CH-C::N
I I
0 OH OH
/'V°H
Me tilare I II
--4~/
I
*CH-CH2NH
I I
OH CH1
Fenilefrina
,,f",/OH
I I
~/
CH-CH2NH
! I
OH C2H5
518
Dozele mar ite produce tremuraturI.
riervoase, dureride cap, care insa dispar la micsorarea lor. .
(D.8.I.), Araminii, 1-(m-hidroxifenil)-2-aminopropa.nol
(hidroge:ntartrat), este un com pus cristalin p.t. 176~ 177°, usor
in (elorhidratul este higroscopic).
coo8
I
---CHs CHOH
l
OH NH3
ID
CH-CH--CH3
I
OH NH3
El)
520
cu a metilsinefrinei, la care grupa rnetil atasata la atomul de azot a fost
inlocuita cu un radical mai mare. Asa cum am mai aratat sl in alte
cazurl, aceasta modificare chimica aduce dupa sine inversarea actiunii
farmacodinamice, substanta capatind Insuslrt predominant B-adrenomi-
metice. Este folosita in special atunci clnd este necesara ameliorarea cir-
culatiei periferice.
OH
l
~
I 11
vI
CH-CH-CH3
I 1
OH NH-CH-CH3CH2C9H5
I
CH3
Este intrebuintata sub forma de clorhidrat, care este solubil ·in apa
si in alcool, insolubil in eter, cloroform, benzen. Se administreaza oral
3-12 mg pe zi, subcutanat sau intramuscular 2,5~5 mg.
In ceea ce priveste efectele secundare, trebuie sa se 'Una seama ca o
intrebuintare prelungita sau supradozajul produce palpitatii si stimularea
sistemului nervos central.
Izoxuprinul (D.C.I.), Vasodilan, 1-(p-hidroxif enil )-2-( 1 '-metil-2' -f eno-
xietilamino)-propanol, are de asemenea actiune vasodilatatoare, in spe-
cial asupra vaselor periferice, vaselor cerebrals !?i uterului. Actiunea sa
se exercita direct asupra peretilor vaselor sanguine.
OH
I
~"'-
I IJ
vi
CH-CH-CH8
I I
OH NH-CH-CH20-C1H5
I
CH3
Este un prudus cristalin, p.t. ==- 201-208°, cu gust amar, greu solu-
bil in apa, solubil in etanol. Se f'oloseste sub forrna de clorhidrat si se
adrninistreaza in asociere cu vitaminele E si B6.
Orciprenalina (D.C.I.), Metaproterenol, Alupent, 1-(3',5' -dihidroxife-
nil)-2-izopropilaminoetanol (sulfat), p.t ......... 202-203°.
HO"'vfVOH
I ll
v
CH-CH2NH
I I
OH CH-CH3
l
CH3
521
Are actiune bronhodilatatoare puternica si este Iolosita in -bronsite,
asttn bronsic 9i afectiuni bronhopulmonare cu components astmatica, Se
adrninistreaza prin inhalatie (solutiile 2-o-50/o). Este co"n:traih.dicata in ti-
reotoxicoza.
522
- Iunctia aminica secundara a fost usor pusa in evidenta prin reac-
tia nitrozc-aminelor:
Oxidate ~ incalzire
I II Efedrina --------
~/ +HCl
I *
*CH-CH-CH3
I I
I
1 I
OH NH-CH3
+C6H6COC1 \ +HO-N~O l
»<. A #~
I II I II I II
v I
V
I
NH-CH3
I
v I
COOH CH-CH-CH3 CH-CH-CH3
I I I l
O-CO-C6H5 OH N~CH3 OH
Acid benzoic
l
I
N=O
0- B enzoilefedrina N-Nitrozoefedrina
«-.
i II
vi
C-CH2-CH3
II
0 Propiof enona
f,
n
I\ A (1
!I /I I
I\/\ J
: . __._v"M_ __.___
i
L
\/ \
EfE·d rind
0 0 0 0
C) 0 0 0
er. ::> U'> 0
("') ¢'") N N
523
tiomeri), care vor ·forma doi recemici, ef edrina ~i pseudoef edrina ( diaste-
reoizomeri):
A1Cl3 anhidra
-HCl
Propiofenona
0 A1Cl3 anhidra
C H . .L CH CH -c# ---· ~ C6H5CO-CH-CH3
6 6 ' 3
I
"
'-Br -HBr I
Br Br
524
Raney) a acestei haze Schiff rezulta efedrina racemica, in amestec cu
mici cantitati de pseudoefedrina:
+HO-N=O +H10
C6H11C-CH2CH3 --~ C6H11C-C-CHs ~ C6H6C-C-CH3
II I! 11 !I II
0 0 N-OH 0 0
Fenilpropandiona
+ H /Pt
2
~ C1H6-C-C-CH1 -~ C6H5CH-CH-CH1
11 II I I
0 N-CH3 OH NH~CH3
Efedrina
A~a cum s-a specificat, prin aceste sinteze se obtiue de obicei efe-
drina in amestec cu pseudoefedrina. Separarea celor doi racernici se poa-
te face pe baza diferentelor de solubilitate in doroform a clorhidratilor
ccrespunzatorl: clorhidratul pseudoefedrinei este aproximativ de 50 de
ori mai solubil. Din efedrina racemica se poate izola efedrina Ievogira
+
prin .tratarea cu acid ( )-tartric ~i separarea sarurilor diasteroizomere
rezultate, pe baza diferentelor de solubilitate. In acelasi scop poate servi
si acidul mandelic.
Pseudoefedrina, prin incalzire cu acid clorhidric concentrat sub pre-
siune, se transforma in D-(-)-efedrina, asa inctt sintezele descrise pina
acum trebuie urmate de transformarea produsilor obtinuti in compusul
activ.
0 sinteza care conduce de-a dreptul la forma levogira (K. Freuden-
berg, 1932, M. Bockmtihl, 1934, G. Hildebrandt, 1934) porneste de la fe-
nilacetilmetanol, obtinut pe cale biologica prin adaugare de benzaldehlda
unei solutii de hidrati de carbon in fermentatie. Reactia se produce sub
influenta ,,carboligazei", enzima prezenta in drojdia de here. Are loc o
-condensarc aciloinlca a acetaldehidei cu benzaldehida, din care rezulta
525
cetolul levogir, care prin hidrogenare catalitica (Pt sau Al) in prezenta
metilaminei conduce direct la efedrina levogira:
C8H5 C6H5 C6H5
i +OCH -- CH3 I + CH3NH2 I
CH --~- ~ CH-C-CH3 ---~ CH-C-CH3
II ! !i I li
0 OH. 0 OH >J-CH3
Fcnilacetilmetanol
CJI5
i
CH-C:H---CH3
(Pt sau Al) I I
OH NH-CH3
526
Efectele secundare nedorite ale tratamentului cu efedrina slnt ma-
nifestari ls neurologice, care se caracterizeaza prin hiperexcitabilltate,
agitatie psihomotoric, .tremuraturi, insomnie.
Se administreaza oral 0,05-0,20 g pe zi, subcutanat sau intramus-
cular solutiile injectabile 10;0 ~i 50/o, in unguente 3-50/0 si in supozitoa-
re a 0,03 g. Ca decongestiv al mucoasei nazale se Ioloseste in solutie 10;0,
Iar ca midriatic in solutii 2-30/o. Doze maxime: 75 mg pentru -o data.
150 mg pentru 24 de ore.
Efedrina racemicii, Racefedrinii, Eieionirui (clorhidrat) p.t. = 186-
1880, are actiune mult mai slaba decit efedrina Ievogira.
Norefedrina, Propadrina, 1-fenil-2-aminopropanol, este o substanta
cristalina, incolora, p.t. 51°, [u]n = -33°; a fost izolata din Epheclra
sinu:a. Clorhidratul (p.t, = 173°) este solubil in apa. Se obtine prin sin-
teza:
C6H5
I
+ CII2CH3 ~
I
CH--CH--CH3
l
-----,
3H2
41
0 N02 OH I>W2
Ca Hr,
!
CH-CH-C1I8
I I
OH 1'.T"ffs
N oref edrinil
C6H5 C6H5
I I
C --CH2CH3 HO-N -=0
7 ~ C-C-CH3
II ii II
0 O!N-OH
527
Unii derivati ai 2-imidazolinei sint interesanti ca medicamente
simpatomimetice, altii ca medicamente simpatolitice; actiunea farmaco-
dinamica depinde de natura substituentului de la C2• Ei se obtin dupa o
rnetoda generala, care consta in condensarea etilendiaminei cu .acizii car-
boxilici sau mai bine cu derivatii lor functional! (esteri, amide, nitrili
etc.), in prezen\a un or mici cantitati de acid clorhidric sau de acid p-to-
1 uensulfonic:
R-COOH
-2 H20
I +
I R-CO-NH2 -I-,
CH2-Cf{2
//
-H1p; -NH3
'x N NH
I
NH2
!
R-COOR'
vI
NH2"' » R
-H10; -R-OH
I R-C=:N t
-NH3
+ HCl EB i I Cl-
~ HN NH
I l ~/
N NH i
',V R
R
I
+ H20 CH2 - C:Et2
-~I I
NH2 NH
/
O=C
i
R
528
tioamida sau cu c-nattllacetimlnoetileter (clorhidrat), care la rindul lor
se pot sin tetiza conform schernei:
CH1Cl
I
~ +CH:iO AA
I II I a-Clormetilnaftalina
I II I + HCl
~ ~
+ l NaCN
CH2C=:N
I
#"-A
I II I
l s
Vv
-x-Naf'tilacetonitril
CHCp'-
j 2 ""NH2
#""/~
~~)v
I 11 I
529
Se obtine prin condensarea esterului metilic al acidulul tatralincar-
boxilic cu etilendiamina. Se intrebuinteaza in solutii 0,5-1%0 ca decon-
gestionant nazal, avind actiune mai prelung ita decit nafazolina.
-I -I cie
HN NH
vEB
I
~
I II I
"'-.~.f/
Tetrizol ina
V. 4. Simpatolitice
530
rnjirirea fluxului sanguin. Substantele din cea de a doua grupa blocheaza
selectiv receptorii f3-adrenergici ~i ofera posibilitatea folosirii lor in tra-
tarnentul tulburarilor de ritm cardiac si in toate formele de angor. De
asemenea au unele efecte favorabile in tratamentul tulburarilor cardiace
~i nervoase provocate de hipertiroidism.
Substantele neurosimpatolitice, numite i;;i simpatolitice propriu-zise,
slnt foloslte in tratamentul hipertensiunii arteriale.
531
caleei sedate (amestee de oxid de calciu cu 5-20•/o hidroxld de pota-
siu) trece in chinolina.
Acidul llzergie eontine o grupa metilaminica tertiara, care forrneaza
sarurl cu acizii. Cel de: al doilea atom de azot nu are earacter bazic; prin
reaetia Zerevitinov a fost pusa in evidenta prezenta unei grupe -NH-,
care faee pante din nucleul indolic:
&~HJ
~ , COOH
I
HOOC, I H
~h
~ D N~CH,
; ~
'
'"N' N
H H
Acid 1zol1mg1':
coo8
j Oxid. ""'
II /-~G)
~ / D N -CH8 Betaina acidnlui N-me·-
=(
Acid
HOOC-5~< '<, tilchinolin-3,5, 6,7-tetra-
carboxilic,
l l
CH8
I
Chinolinl
~A<£)
""'=/ I
NH1 H
5-Metil-a:- Acid 4-metil-
naftilamina indolilacetic
-1 co,
CH8
<:)>-(
(
""N/
CH8
3,4-Dimetilindol
532
ciclul D intre carbonii 9 si 10, fie in ciclul C intre carbonii 4 si 5 pentru
a da acidul izolizergic, Un timp s-a crezut ca acidul lizergic sl aeidul
lzolizergic sint izomeri de structura, diferentilndu-ss Intre ei prin po-
zitia dublel Iegaturi. Luerari ulterioare au aratat ~nsa ca pozitia dublei
legaturi, atit in acidul lizergic, cit sl in acidul izolizergic este situata in-·
tre C9 ~i C10, deoarece prin lncalzire in prezenta anhidridei acetice am-
bii acizi forrneaza o singura lactama, care nu poate proveni dealt din
ciclul D:
Acid
lizergic
533
fost bromurata, iar bromcetona obtinuta (III) a Iost condensata cu etilen-
acetatul N-metilaminocetonei, obtinindu-se compusul (IV). Hidroliza,
urmata de ciclizare prin condensare crotoniea intramoleculara. duce la
baza (V), care dupa acetilare, reducere cu hidrura de borsodiu {Vt), tra-
tare cu elorura de tionil si apoi cu cianura de potasiu, Iormeaza un ni-
tril (VTI). Prin transformarea grupei nitril in earboximetil, hidroliza gru-
pei acetil (VIII) sl dehidrogenarea pozitiilor 2, 3 cu niehel (eatalizator),
s-a obtinut aeidul (+ )-lizergic (IX~, identic cu produsul obtinut din al-
ealoizii naturali :
0
0 Br
II ~I I
HO-C-""' r >.
/="'_/
<=<:> +
--~
Br2 ~-f"' '',
III
"'N/
I
~
0=C-C6H5
-I-I
0 0
v + HCl + NaOCHa
-~ --~-
VIII H IX H
534
Cele sase percchi de alcaloizi se pot imparti in trei grupe (A. Stoll):
grupa (I) a ergotaminei, grupa (II) a ergotoxinei !iii· grupa (III) a ergo-
metrinei. Alcaloizii din primele doua grupe se incadreaza in formula
gcnerala:
H
I zornerul(-) I someruli +)
Grupa I R·= -CH3 ; R' = -CH2C6H6 Ergotamina Ergotaminina
R= ; R' = -CH2CH(CH3)2 Ergoslna Ergosinina
,-1 -1-CGOH
CH3CO-COOH "-.N/ C6H6CH3CH-COOH
H I
NH2
Acid piruvic L-Prolina L-(3-Fenil-a-alanina
535
e
coo
I
(CH 0 H )2
I e
coo
Tartrat de •rgotamin~
2
0
II
C-~~NII--
)-"..e 0=
( N-C:H3
, _/H CII.iC1H6
/=(_) CH3SOa8
~-// ~ ..
"'N/
H
536
Dihidroergotamina are actiuni inhibitoare simpatice si adrenollticc
mult mai puternice decit alcaloidul nehidrogenat, in timp ce actiunile
ocitocitica si vasoconstrictoare direeta sint mult mai slabe.
Se Iolosestc ca vasoconstrictor in migrenele vasculare. Se admlnis-
treaza 1-2 mg subcutanat, intramuscular sau intravenos.
Ergotoxina nu este un compus chimic bine definit, cl un amestec
de alcaloizi din grupa a doua: ergocristina, ergocriptina, ergocornina si
izomeril lor dextrogiri. Acest amestec cristalizeaza de obicei cu doua
molecule de benzen, pe care nu le pierde decit pri n uscare sl incalzire
tndelungata la presiune scazuta. Ergotoxina fara solvent de cristalizare
are p.t. === 190° (desc.), [u]n =-= -197° (in solutie cloroformica), este foarte
solubila in alcool, acetona, cloroforrn, insolubila in apa s! in eter de pe-
trol.
Actiunoa farmacodinamica este asemanatoare ergotaminei si indi-
catiile terapeutice sint aceleasi. Se foloseste sub forrna de fosfat (p.t. =
187°) sau etansulfonat (p.t. = 209°). Se administreaza in doze de 0,5-
1,3 mg, oral, intramuscular sau intravenos.
Hiderginul este produsul obtinut prin hidrogenarea catalitica a er-
gotoxinei, un amestec in parti aproximativ egale de dihidroergocrlstina,
dihidroergocriptina sl dihidroergocornina, sub forma de saruri ale acidu-
lui metansulfonic, Are actiuno simpatolitica, produce vasodilatatie perife-
rica 9i scade tensiunea arteriala la hipertensivi. Este folosit in tulburari
ale circulatiei periferice si cerebrals si in hipertensiune arterlala. Se
administreaza 0,5-10 mg pe zi, oral, dar poate fi administrat si intra-
muscular sau intravcnos in doze de 0,3---1 mg.
Ergometrina [erqobazinii, erqonouirui} face parte din a treia grupa
a alcaloiztlor din cornul de secara, alaturi d€ izomerul sau dextrogir, er-
gometrinina (ergobazinlna). A fost izolata de A. Stoll si se dlferentiaza
de ceilalti alcaloizi din ergot prin solubilitatea sa mai pronuntata in
apa. Structura sa este relativ mai simpla avind o parte cornuna cu a ce-
lorlalti alcaloizi si poate fi considerata ca un produs de degradare al aces-
tora. Este o substanta cristalina, solubila 1/200-300 in apa, mai solu-
blla in alcool, acetona, benzen, cloroform; [a]n = -44° {in solutie do-
roformica), A fost obtinuta prin sinteza (R.B. Woodward, 1954).
Se intrebuinteaza d€ obicei hidrogenmaleatul ergometrinei, care este
microcrlstalin, alb sau slab galbui,' hlgroscoplc, usor amar, p.t. - 195°
(desc.), solubil 1/36 in apa, 1/120 in alcool, praotic insolubil in eter ~i in
cloroform. Solutia apoasa este slab acida.
0 CH3
n I
C-NH-CH-CH20H
I
/-'..~ HC-cooe
~ N-CH3 u
HC-COOH
<=<:~H
H
537
Hldrogenmaleatul de ergometriria are actiune ocitocica rapida, chlar
atunci clnd este administrat pe cale orala. Contractind uterul, comprirna
vasele sl opreste metrorag iile: efectul hemostatic este produs ~i prin ·ac-
tiune vasoconstrictoare directa, Este mai outin toxic decit ceilalti aka-
Ioiz! din ergot ~i indicatia principala este -in, metroragii de orice 'natura
si in special in hemoragii post partum. Se intrebuinteaza 9i in tratarn en-
tul migrenelor. Actiunea simpatolitica este mutt mai slaba. .
Se administreaza oral, intramuscular sau subcutanat in doze ·de
0,2-0,5 mg, intravenos 0,2 mg.
Solutia 0,2 g%0, Ergomet (fiole a 1 ml) poate fi intrebuintata respec-
tind terrnenul de valabilitate al produsului (18 luni).
Metilergometrtna (D.C.I.), omologul superior al ergornetrinei, are
actiune ccltocica mai intensa, cu durata de 4-8 ore. Se foloseste tartra-
tul, user solubil in apa si in alcool. Solutia apoasa are pH-ul cuprins in-
tre .5 si 5,8. Se administreaza in doze de 0,2 ·mg, oral, intramuscular sau
intravenos.
.coo
o (:)
coo
I I
(CH OH)i ( CHOH),,.
I l c.
COOH COOH
Tartrot
de rne t i l e r qorne t n no Lizerc;id
Lizergidul (D.C.I.), L.S.D 25, dietilamida acidului lizergic, are ac-
tiune cu totul deosebita fiind un compus cu proprietati psihotomimetice
sl halucinogene. Produce uneori excitare, alteori depresiune, euforie.. ha-
lucinatii, dezorientare si depersonalizare cu pastrarea constiintei, sirnp-
tome asemanatoare cu ale schizofreniei. Efectele, complet reversibile,
dureaza 8-12 ore. Desi nu este considerat medicament, ci un periculos
stupefiant, Iizergidul este folosit uneori in doze de 50-100 mg In psi-
hiatrie, in uncle psihoze grave sau pentru provocarea unor psihoze "ex-
1
perimentale. •
5·38
Piperoxanul (D.C.I.), 2-{l-piperidilmetil)-1,4-benzdioxan [clorhi:
drat), p.t. = 232-234°, este mult mai activ decit prosimpalul. Se obtine
dupa o schema generala de preparare a compusilor din aceasta grupa,
care porneste de la pirocateehina; in reactie cu a-epiclorhidrina se for-
meaza 2-hidroximetilbenzdioxanul, care mai intii se clor ureaza cu cloru-
de .tionil, a poi se trateaza cu plperidina:
~OH
I II
~OH
Piperoxan
,,!"'/
I II
0"--cn 2
I
_/-'k-cn _/>""A"
... I:iI !
~o/ <:» "o/V
Se obtine printr-o schema de sinteza analoaga celei indicate pentru
compusul precedent.
539
- prin tratarea dibenzilaminei cu oxid de etilena si apoi elorurarea
alcoolului rezultat cu acelasi agent:
CeH6CH2>E&N-CH CH Cl
2 2
C6H11-0-CH2CH H ,
I Cle
CH3
Fenoxibenzamina
+ HCl <tll-1
-~ HNyNH
I
CH2
I
CeH5
Tolazolin
540
Tolazolina are actiune vasodilatatoare puternica determinind o sea-
dere accentuata a tensiunii arteriale si este in trebuirrtata in diverse tul-
burari circulatorii periferice, afectiuni oculare de 'origine vasculara,
glaucom etc. Se admlnistreaza oral 75-100 mg pe zi sau solutia 10/o in
injectii intravenoase sau subcutanate; este contraindieata in gastrite, ul-
cer in perioada hemoragica, tumori cerebrale, sarcina, procese congesti-
ve, insuficienta cardiaea.
Fentolarnina (D.C.I.), Regitina, are actiune asemanatoare. Se intre-
buinteaza sub forma de clorhidrat: compus cristalin, cu gust amar, p.t. =-
239-2400, solubil 20;0 in apa, 1/70 in alcool, insolubil in acetona. Se ob-
tine prin condensarea N-m-hidroxi-fenil-N-p-metilfenilglicocolului cu
etilendiamina:
x d-~· _ 9'"1"
OCM,t>'•
~ 0
~ .... 2
... 2 PO.
CH, l) + CH2CH•CH2
541
V.4.2. Substante ~-adrenolitice
O-CH2C-CH3
I !I
/f""A o
I I! I
'~
1-a-N aftiloxiacetoua
1 +Br,
/H~
O-CH2C-CH2Br 0-CH.,C-CH.,NH-CH
I 11 + H N-CH(CH
2 3)2 I -!l - "'CH
#~ 0
-HBr
~ 0 3
I II I I I! !
~ vv
1-rx-Naftiloxi-
3-brom-propan-2-ona I
1 + H,/catal. 12)
1 I) + H /catal.
+HCI
2
e /CH3
O-CH2CH - CH2NH2CH
1) +H2N -CH(CH3)2 I ! "'CH
·-----~,,f~ OH 3
2) +HCl · I II I Cle
~
Propranolol (clorhidrat]
542
0 alta metoda de sinteza foloseste ca materie prima clorura aeidu-
Iui o-naftlloxlacetie: la tratare cu cianura de cupru rezulta nitrilul co-
respunzator, care prin reducere catalitica in prezenta acetone! (reactie
care presupune mai multe faze intermediare) conduce la propranolol:
0
OCH2c# O-CH2-C-C:=N
I "Cl I II
A/~ + CuC=N ,,f",/~ 0 + [HJ
I II I I I l -------;).
V",// ~/"';/''
O-CH2-CI_l-CHzNH2 O-CH2C1-I-CH2-N~c(CE;,
I I I ! '-CH3
-------;). #"'A
! II I
OH _L
,,
/~}"""~
I 11 I
OH --:>-
~// ·~;v
Propranolol
543
Se poate doza in mediu neapos, prin titrare cu o solutie de acid
percloric N/10 in add acetic glacial, .in prezenta n-naftolbenzeinei ca in-
dicator.
Practololul are actiune selectiva asupra receptorilor adrenergiei la
nivelul cordului: in doze terapeutice are efecte reduse asupra vaselor
periferice ~i asupra aparatului respirator. Este deosebit de eficient in
ari tmiile cardiace, atit in faza acuta cit si cronica. Poate fi folosit in tul-
burar ile de ritm cardiac asociate cu insuficienta cardiaca, Se adminis-
t reaza oral in doza initiala de 50 mg in prima zi. pen tru a decela o even-
tuala idiosincrazie; in ziua a doua doza este de 200 mg, apoi se adminis-
treaza cite 100 mg la interval de 12 ore. In aritmiile cardiace se poate
ajunge la 300-400 mg pe zi. Intravenos se administreaza In solutie 0,20/o.
In primele 24 de ore dupa admlnistrarea orala, 85-100<>/0 este eli-
minat prin urina.
Ca efecte secundare produce uneori ari tmie, greata, voma, consti-
patie. Esto contraindicat in sarcina si in asociere cu anestezicele gene-
rale.
Oxprenololul (D.C.I.), Trasicor, 1-(izopropilamino)-3-(o-alil-oxi-fe-
noxi-propan-Z-oi (clorhiclrat): produs microcristalin, p.t. === 107°, greu
solubil in apa; este un [3-blocant adrenergic cu actiune antiaritrnica, Iolo-
sit in tulburarile de ritm 'Cardiac si in tahicardiile din intoxicatiile cu
digitala, in hipertiroidie si in feocromocito:n.
Ei1 /CIT;;
O-CH2CH-CH2NH2CH
I I ~CH
3
CH 2----·CH CH 20-/f''-, II OH Cl8
1
~/
544
LLA.1H4 ~"'... + ClCH2C:=N ~'"" + LiA1H4
---~I ! -------I I --~
"--N/ "--N/
H I
CH2C:==N
Octahidroazocina
NH
I!
.r=>; 1) + H3C-S-C-NH2 //--"'...
·1 sot?
~I!
"--N/ 2) + H2S04
I
""''--N/
! ffi
NH2
I' ,
I
CH2CH2NH2
I
CH2CH2NH-C-NH2
Ii
I2
Octahidroazociniletilamina Cuanetidina
--------?I I o -~
<r->
II
0 0
Ftalida
Br
_L
I
1:.:r_L20
_ ! //
/"" /~H -- OH ;io
'- //
~,/c '-.
<,, I, o-I
---~ !" I ll --- ----)> I II
~ '~ A - HBr ~ A._
~ '\-:/ "-C--OH 'V '-C--OI:I
II i
0 0
Ftalazinilbidrazona
acetonei
546
Scaderea tensiunii arteriale, actiune proprie acestei clase de sub-
stante, este mult rnarita daca in molecula hidralazinei se introduc radi-
cali, in special metil sau fenil, atit pe nucleu, cit si la unul dintre atornii
Je azot ai restului hidrazinic. Urmatorii produsi au actiune mai puter-
~~ca decit a hidrazinei:
CH1 CH,,
N-NlI2
/~
111
I ~
N
~/~
I
NH-NH2
I l ~H~l I ~-~1 Ii b~
'\:/""/ ~/~~ ~/""~
II I
0 OH Ci
$
NH-NHa
I
~/""'y
I Et1
NH-NH3
547
Se poate identlfica prin reactia care are loc la tratare eu benzalde-
hida, etnd rezulta hidrazona corespunzatoare, precipitat galben, volu-
minos:
NH-N=CH-C6H5
I
~/~
I I
, YN
~::./""~
I
= C:H--C6H5
NH--N 0
548
Are actiune · hipotensiva si este indicata in tratamentul hipertensiu-
nii · arteriale moderata sau usoara. Se adrnite di 1n organism este meta-
bolizata cu formare de o-metflnoradrenallna, fals mediator chimic, care
de term ina scaderea catecolarninelor din structurile simpatice.
OH
CH3
I
CH-CH
I l
OH NH2
a-:M etilnoradrenalina
2,6-Diclor- 2,6-Diclorfenil-
anilina tiouree
CH3S-~=NH2
ES r -,@
18 HN Nii
l'lTII "J'
I Cle
l
Cl"'A/Cl +HCl NH
I II __ _.,·c1, .• l .,,e1
'v9'.'-./.
~ l fl
~
Clonidina {clorhidrat)
549
Clornidina are actiune hipotensiva prin deprimarea tonusului sim-
patio vasoconstrictor si bradicardie, cu diminuarea rezistentei vasculare
~i scaderea debitului cardiac. Efectul este mai intens la hipertensivi de-
cit la normotensivi, apare dupa 30-60 de minute si atinge intensitatea
maxima dupa 3-4 ore de la administrare. Este indicata in hipertensiu-
nea arteriala esentiala in toate fazele. Fiind un antihipertensiv de in-
tensitate medie se poate administra singura sau asociata cu saluretice
sau cu alte antihipertensive. Dozele obisnuite sint 0,2-0,3 mg pe zi, dar
in formele grave SP poate ajunge la 0,9 mg pe zi (precautii in insuficien-
ta renala, scleroza cerebrala, cardiopatie Ischemica, infarct miocardic).
I I EB
HN NH
vI A
II I
NH V Tosilat de clonidina
I e
Cl~l S03
f II
v
Sarea pe care cloriidina o Iorrneaza cu acidul tosic are actiune pre-
lungita,
550
(1560), desi se pare ca ele au fost aduse din America de Sud inca din
1520 de Fernandez de Toledo. Nicotina a fost izclata pentru prima data
de Posselt si Reimann (1828) este o substanta Iichida, incolora atunci
cind este proaspat distilata (la aer se coloreaza in galben-brun), are gust
acru si mires specific (daca este foarte pura nu are miros), p.f. = .247°,
[a] ==- -168°; este miscibila eu apa calda (60°), antrenabila cu vapori si
solubila in majoritatea solventilor organici.
Studiile asupra structurii moleculare facute de A. Pinner sl E. Blau
la sfirsitul secolului trecut au stabilit prezenta a doua inele heterociclice
cu azot, izolate, unul piridinic si altul pirolidinic, Mentionam unele
reactii de degradare ·care scot in evidenta aceste doua inele heterociclice:
- supusa la oxidare cu acid azotic sau permanganat de potasiu,
nicotina conduce la acid nicotinic, metilamina si acid malonic; reactia do-
vedeste prezenta in rnolecula a nucleului piridinic:
COOH
I
+ CH NH +
3 2 CH2
I
COOR
Nicotina Acid nicotinic
l + lCH,
Ii ~~""l'\/~,O Brornticonina
""N;/'' Br I
CH3
551
Dozarea nicotinei se poate face volumetric, cu solutie 'titrata de acid
clorhidric in prezenta iodeosinei ca indicator, gravimetric (sub Iorma de
silicotungstat), polarimetric, colorimetric etc.
Actiunea alcaloidului se exercita:
- .asupra sistemului nervos vegetativ producind mai Intil un efect
de stimulare pasagera, urrnata de o inhibitie persistenta a tuturor gan-
glionilor simpatic] ~i parasirnpatici, prin actiune directa asupra celulelor
ganglionare;
- asupra sisternulul nervos central producind efecte de stimulare
pronuntata, care la doze mari poate merge ptna la tremuraturl si con-
vulsii. Stirnularea este evidenta pentru centrii respiratori, vasomotor! st
cei ai vomei din bulb; excitarea respiratiei este o actiune deosebit de
pronuntata:
- asupra musculaturii striate producind efocte asemanatoare cu
acelea asupra ganglionilor; la inceput, in doze mid, produce excitatie,
urmata apoi de inhibitie;
- asupra sistemului cardiovascular producind o incetinire a batai-
lor inimii cu hipotensiune, careia ii urmeaza brusc o accelerare cu hiper-
tensiune:
- asupra tractului gastrointestinal producirid greata ~i chiar voma,
efecte de origine centrala; intensifica activitatea .motorie a Intestinului,
care duce uneori la diaree, urmata de inhibare a tonusului si moti litatii
intestinale:
- asupra secretiilor producind hipersecretie salivara si bronsica pa-
sagera, urrnata de inhibitie: de asemenea stimuleaza secretia sudorala.
Abuzul de tutun poate provoca fenomene de intoxicatic dintre cele
mai diverse, manifestate prin iritarea caller respiratorii, tulburari car-
diace, vasculare (arterioscleroza), digestive, nervoase (tremuraturi, ame-
tell, insornnie, depresiune psihica, pierderea memoriei); se crede chiar
ca este un factor Iavorizant al aparitiei cancerului pulmonar la Iuma-
tori.
Nicotina fiind foarte toxica nu are importanta terapeutica: in me-
dicina veterinara este intrebulntata ca antiparazitar in unguente. In
agricultura sint intrebuintate Iesiile de tutun, care au un continut mare
in nicotina, ca insecticide.
552
solvent, fiind mai solubil; dupa indepartarea cloroforrnului reziduul este
luat cu apa, alcalinizat cu hidroxid de sodiu si extras cu eter. Din so-
lutia eter ica se izoleaza lobelina baza prin cristalizart fractionate si se
pur-if ica prin r ecristalizari din alcool.
Formula de structura a acestui alcaloid cu nucleu piperidinic a fost
stabi lita prin reactii de degradare, care au condus la produsi cunoscuti:
- prin oxidare puternica, cu acid cromic in prezenta acidului sul-
furic, rezulta doua molecule de acid benzoic si acid N-metilpiperidin-a,
a' -dicarboxilic, Identic cu produsul obtinut prin sinteza; reactia pune in
evidents oele doua grupe aromatice din molecula:
+ Cr03 .>.
--~ HOOC--~1\'_)-cooH + 2CeH5COOH
(H2S04)
I
C:H3
I.,obelina
~ »<; 0
--··~ C--CH~ --~ '-CH 21c
i ~ '-N,/
C6H5NH ! NH-C6H5
CH3 CH3
Acid lobelinic
553
Sinteza lobelinei a confirmat formula sa de structura si a fost efec-
tuata, atit de H. Wieland, cit si de alti autori. Redarn una din tre sche-
mele folosite:
-t- 2Br2
-=---?'
-~ C H CH-CH-ii
s s I
/~\-.
~~f"
1-CH--CH-C
I I 6
I-L -~
- 4HRr;~
C-C6H5
'+ 2H20
--~---?
Br Br Br Br
r c<, o.'-Difeniletinil-piridina
CG Ha
+4H2 I
-----~ C-CH.
(Pt, Pd) II ~
0
/CH2~
H!C CHa
I I
CG Ho HC CH C6H, C6H5 /"-.. C6H5
I ii ll I I / -, l
C--CH2COOH 0 0 HOOC--CH2-C ---~C--CH2
- 2H20 II
-l "N
/l-cH2C
II
II + I
0 0 - 2C02 0 I 0
NH2 CH a
I
CH3 Lobelanina
/""'/:""'
I I !
-<>.
I I I
/""")""'
I I I
',,JN'-./
Lupinan
"'/N,/
'Norlupinan
""/ ~
Lupinina
,/
( Chinolizidina)
In aceeasi grupa de alcaloizi trebuie mentionata lupinina, izolata
1nca din 1835 din sernintele de Lupinus luteus, care insa fiind toxica nu
are in trebuiritar i in rnedicina.
Sparteim~ este o substanta Iichida (uleioasa), incolora (se brunif ica
in timp), cu gust amar si miros asemanator anilinei, p.f. = 173/8 mm,
[u)D = -16° (in alcool), putin solubila in apa, solubila in alcool, eter,
cloroform, insolubila in benzen, ligroina, antrenabila cu vapori de apa,
Pen tru extractio planta uscata se epuizeaza cu apa acidulata cu acid
555
sulfur ic, iar solutia rezultata se concentreaza, se alcalinizeaza si se su-
purie la antrenare cu vapori de apa. Alcaloidul se separa din lichidul
obtinut la antrcnare prin adaugare de clorura de sodiu si apoi se purifica
pr in distilare in curent de hidrogen.
Formula de constitutie a sparteinei a fast stabilita prin reactii de
degradare, care au condus la cornpusi mai simpli. Metilarea totala (cua-
ternizarea atomilor de azot), urmata de degradare Hoffmann in sase
trepte si hidrogenarea catalitica a compusului etilenic rezultat dupa fie-
care treapta, a condus la 6,8-dimetiltridecan, o hidrocarbura saturata
obtinuta ulterior prin sinteza; a Iost pus astfel in evidenta, fara dubiu,
scheletul hidrocarbonat al alcaloidului:
:c:· .
2
7
10
14
13
l) +
2) + AJgOH ----
tCH3
$parte1 n~
1) +- ICH3
2) + AgOH
~3~~J
-- l_~
I\
H3C
~
CH3
__i·~2~~--
2) + AgOH
6, 8-Dimeti Itri d e c ao
55G
Sinteza sparteinei a confirmat dcf'initiv formula sa de structura ~i
a fost efectuata independent de mai multi autori, prin scheme difer ite,
dintre care mentionam pe cea urmata de G. R. Clemo, G. Morgan, R.
Raper (1936): prin condensarea a doua molecule de ester al acidului a-pi-
ridilacetic cu o molecula de ortoformiat de etil, in prezenta anhidr idei
acetice (condensare Claisen), trecind prin unele faze intermediare se ajun-
ge la 1-carbetoxi-3-(a-piridil)-4~cetochinolizina; aceasta substanta se su-
pune mai Intii la o reducere in prezenta Pt02 pentru a hidrogena toate
dublele Iegaturi din cicluri, apoi la o reducere prin metoda Bouveault-
Blanc pentru a transforma grupa carbetoxi in alcool prirnar. Dupa sub-
sti tutia grupei hidroxil cu brom, in mediu alcalin se elimina o molecula
de acid bromhidric !?i compusul se ciclizeaza rezultind 17-cetosparteina;
prin reducerea 17-cetosparteinei cu hidrura de litiu ~i aluminiu se ob-
tine ( +) sparteina, care poate fi dcdublata cu ajutorul acidului ( +) B-
camforsulfonic:
0
ii
.,/C-OR
("/\~CH A~
it I ~ J~
V ~H-"';
RO-C
!I
0
~I
ll/n
0
/CHN
OR -
-~ AA'i1
0
!I
I~
~c/
l/'V -ROH
I ~
vc/
I/"'/
RO 0
/ll
RO
A0
1-Carbetoxi-3-( oc-piridil)-4-cetochinolizin!
-~
-HBr
,..~
5 Di
E. Anet, G. K. Hughes si E. Ritchie (1950) au demonstrat posibilita-
tea obtiner ii sper teinei in conditii fiziologice, prin condensarea aldehidei
o-aminovaleriani·ce cu acidul acetondicarboxilic in solutie apoasa diluata,
la pH =-= 13. Se Iormeaza probabil, intermediar, un compus tricetonic,
care la adaugare de Iorrnaldehida si modificare a p'H-ului la 8, conduce
la 8-cetosparteina cu un randament de 300;0. Prin reducerea grupei car-
bonilice cu zinc amalgamat si acid clorh idric (metoda Clernmens-n), se
obtine alcaloidul cu randamente cantitative:
0
8-Cetosparteina
559
Cornpusul nu are punct de topire net; prin incalzire la o temperature
mai ridicata se descompune. Se poate obt+ee prin mai multe metode de
sinteza dintre care mentionarn:
- tratarea 1,5-diaminopentanului (cadaverina) cu bromura de metil,
in solutie benzenica; cadaverina la rindul ei se obtine printr-o succesiune
de reactii usor de urmari t:
CH9 ~~J CH2Br CH2C:==N CH2CH2NH2
II '+HBr I +2KCN I +[HJ I
CH --~ CH2 ---'.)- CH2 -~CH2
I ! I I
CH2Br CH2Br CH2C=N CH2CH2NH2
Cadaverina,
E!1/CH8
N;:--CH8
+6CH3Br I ""-CH3
--------)> (CH:) I r2B e Dibromura de pentametoniu
-4HBr !/CH3
N, CH3
~ "-CH1 ,.,
/-<N-C-C H
<::
6 5
I
0
N-Benzoilpi peridina 1,5-Dibrompent:m
+2N(CH3)3 ffi ®
--~(H3C}3N-(CH2)5 -N(CH1)a 2Br8
Dibromura de pentametoniu
560
(desc.}, solubil in apa, insolubil in alcool, eter, cloroform. Solutia apoasa
are pH= 3,5 si poate fi sterilizata in autoclav, fara descompunere.
cooe
I
CHOR
21
CHOR
I
COOR
Pentoloniu
Are actiune ganglioplegica mult mai buna decit pentametoniul; este
un hipotensiv puternic, cu actiune mai prelungita, in timp ce efectele se-
cundare intestinale (eonstipatia) sint mai slabe si toleranta se instaleaza
mal greu, Se foloseste in special pentru tratamentul hipertensiunii mo-
derate f;)i severe. Se administreaza oral, initial 20 mg, dar dozele pot fi
marite pina la 1 g pe zi; se poate administra si intramuscular sau sub-
cutanat 2,5-3,5 mg.
Hexametoniul (D.C.I.), Vegolysen, dioromurii de hexumetuen-Lsi-bis-
trimetilamoniu: compus cristalin, incolor, delicvescent, usor solubil in
apa si in alcool, mai putin solubil in alti sol venti organici. Solutia apoasa
are reactie neutra sau slab acida, este stabila si poate fi sterlllzata la
autoclav.
Se obtine prin metilarea diaminei respective cu bromura de metil in
solutie benzenica, metoda asernanatoare cu aceea Iolosita pentru sinteza
bromurii de pentametoniu. Se mai poate prepara tratind 1,6-diaminohe-
xanul cu Iormaldehida si acid formic, cind rezulta tetrametilderivatul res-
pectiv, care a poi se cuaternizeaza cu bromura de metil:
EfJ
N(CH3)2 N(CH3)3
l +2CH3Br I
:;;.. (CH2)& ------? CH2) 6 2Br8
+H-COOH I I
N(O:Iz)2 N(CH3)3
EfJ
Dibromura de hexametoniu
Acid adipic
C=:N CH2NH2
I +4H2 I
~ (CH1)4 ----? (CH2),
I I
C=:N CH2NH2
1,6-Hexametilen-
diamina
Azametoniu
. 562
trrimetidiniul (D.C.I.), bis-metilsulfat de N-(y-trimetil-amoniupropi.l)-
N' -metilcamfidiniu; campus cu actiune ganglioplegica la care cele doua
grupe cationice sint diferite ~i distanta dintre ele este mai mica.
0
II
~ H3 C>(1/CH 3
H C '-N/"'cH
3 H 3
Triacetonamina
~ H3c"'('""i/CH:l __+_c_H_2_0
__ H3c>("l/cH3 _+_A_Cl_·d_ta_rtri_·c-
H.
3
c/" HN /"'CH 3
+m~OOH H c
a
"N/"'cH
I s
CH3
Pempidina
coo0
I
CHOR
I
CHOH
I
COOH
Pempidina (hidrogentartrat)
564
substanto se trateaza camfenul (intermediar in sinteza camforei) eu acid
cianhidric, in mediu de acid sulfuric; se obtine 3-formilaminoizocamfanul
(reactia J. J. Ritter), care apoi este redus cu hidrura de litiu si aluminiu:
@
+H !H2S04)
+N:::::; CH
Com fen
ccrbcccuco
- 11 +Li Al l-14
21 + HCI
Oimecamino Phenhexamino
565
VI. Curarizante
566
Menispermaceae) si folosita pentru otravirea sagetilor, ( + )-tubocurarina
anhidra este o pulbere microcristalina, alba, inodora, p. t. = 274-275°
(desc.): substanta cristalizata cu cinei molecule de apa are ;p.t. =- 270°
(desc.), este putin solubila in apa la rece ~i in alcool si aproape insolubila
in dorofonn si in e.ter, dar foarte solubila in apa fierbinte si in solutii
de hidroxizi alcalini.
In formula de structura (I) atribuita alcaloidului se disting doua
inele tetrahidroizochinolinice in care atomii de azot slnt cuaternari si a
fost stabihta pe baza reactiilor de degradare in urma carora au rezultat
compusi mai simpli, unii cunoscuti, altii reprodusi ulterior prin sinteza
Mai intli, prin metilarea ( + )-tubocurarinei (cu ajutorul dorurii sau io-
durii de metil) s-a obtinut dimetlltubocurarina (II):
H3C'O"",,,f""A
I 11 ar~~./CH3
H:ico/~("\ ""cH;J
0 CH2
I I
AA
I 11 I ll 2c18
~/~.
I I <,
CH2 OCH3 0
H C I y //,/,,,,
H:C>~ ~OC:H3
Dimetil- ( +) - tubocurarina (II)
in evidenta patru cicluri aromatice, patru grupe metoxil, patru duble le-
gatur! ~i doua grupe eterice. Prin oxidarea 0,0-dimetilbebirilenului, in
diferite condltij, s-au obtinut doi acizi tricarboxilicl (IV) 9i (V).
567
La fuziunea alcalina a dirnetil-t + )-tubocurarinei, printre produsli de
degradare au rezultat acidul veratric (VI) si acidul anisic (VII):
COOR OC:H3
I l
A ~
I II I ll
V"-.ocH ~/
I a I
OCH3 C:OOH
Acid veratric (VI) Acid anisic (VII)
*
In urma studiilor efectuate asupra ( + )-tubocurarinei, pentru a se
stabili relatii intre principa'lele elernente structurale ale alcaloidului ~i
568
actiunea sa Iarmacodlnamica, s-a considerat Inca de la inceput ca pre-
zenta celor doua grupe cuaternare de amoniu ~i distanta dintre ele, care
este de zece atomi, ar fi indispensabile activitatii curarizante. Sintezele
unor saruri de polimetilen-bis-trialchilamoniu, la care cei doi atomi de
azot sint separati prin lanturi de 7-13 atomi ~i care toate au actiune
curarizanta, au confirrnat ipoteza emisa:
1
l
R"" ffi~ ffi/R R alch il
8
~/N-(CH2)n-N-R 2X n ~= 7-13
"'-R l X = halogen
569
maldehida si acid formic, apoi se cuaternizeaza cu ajutorul iodur ii de
metil. () rnetoda mai directa consta in metilarea totala a ace1eiasi dia-
mine cu halogenura de alchil respectiva: '
I+
I
6CH3I -1- 2CH,I I
i Ha~"@ ~· © /CH3
--~ H3C/N-(Ch2)x0N"'-. C:H3 218 ~-·
H3C '-CH3
Diiodura de decametouiu
,fo
CH=CH2 COOH C,-Cl
I oxidare I I ~H,1
(CH2)s ----7 (CH2)s (CH2)e ----~
I I I
COOH COOR C-Cl
Acid undecilenic Acid sebacic ~o
#0
C-NH2
I I + 4H2
~ (CH2)8 ---·--~ (CH2)8 ----7 (GI2)8
I ·-2H~ I
C-NH2 C;::=N CH2NH2
~o Decametilen-
diarnina
570
grupei eterice in structura cornpusului determina o manre a activi tatii
~i importanta ci rezulta din faptul ca insusi eterul e tilic este unul dintre
putinli anestezici generali care au actiune relaxanta musculara,
H3C"'-. ~ <:B.~ClLi
H3C/-N - (CH~)5 -0 - (CH2) 5N"" ~Ha
H:.>C ,CH:i
*
0 serie de esteri ai colinei cu acizii dicarboxilici au actiune curari-
zanta si introducerea lor in practica moderna a narcozei a' adus multe
avantaje. Ei usureaza efectuarea intubatiei si prin adrninistrare in per-
fuzie lenta mentin efectul paralizant asupra muschilor str iati pe intreaga
perroada a operatiei.
571
Suxametoniul (D.C.I.). Scolirui, diclorurii de succinilcolinii: produs
cristalln, delicvescent, incolor, p.t. = 163-165°, usor solubil in apa,
aproape insolubil in solventi organici; solutiile 2-50/o au un pH intre
3 si 4,5.
· Se obtine printr-o reactie de transesterificare dintre succinatul de
dimetil si dimetilaminoetanol, urrnata de cuaternizare cu clorura de me-
til sau prin tratarea clorurii de colina cu diclorura acidului succinic:
COOCH3 COOCH2CH2N(CH3)2
l I
.. ,.
CH2
+21
CHoOR
~ ----"'!>
CH2
l
CH~ CH2N(CH3)2 - 2CH30H CH2
I I
COOCH:3 cooc1~T2CH2N (CR,) 2
l CH,('.1
#0 " ~/CH3
C-Cl COOCH2CH2N,CH3
l I ' "'-CH3
C:H2 CH20H CH2
I +21 @
•··----~
I
CH2 CH2N(CH~),3 -2HCI CH2
I c18 l tt>/CH:!
C-Cl COOCH2CH2N"'--·CH3
-'~o "-CI-13
Suxametoniu
572
In afara de esterii colinei cu acidul succiruc, mai sint activi esterii
colinei cu acidul glutaric si cu acidul adipic, dar acestia sint mai putin
folositi.
Hexacarbacolina (D.C.I.), Imbretil, dibromurii de hexametilen-l B-
bis~(carbamoilcolina), are actiune curarizanta de cinci or i mai puternica
decit ( + )-tubocurarina.
• e~H3
NH-COOCH2CH2N"" CH3
CH3
(CH2)6 2Br8
1
-N YH - coocrr. 2 err·121Et>N_/~~ 3
'"-. Lr13
"-CH:3
573
zanta asupra musculatur ii respirator ii este mult mai mica. Se intrebuin-
teaza in chirurgie ca relaxant muscular de scurta durata si in convulsio-
terapie, in doze de 40-80 mg (solutie 20/o) administrate intravenos. Ac-
tiunea se instalcaza dupa 3-5 minute si se rnentine 15-30 minute.
Pentru usurarea nasterilor se administreaza intramuscular 0,65 mg pe
kilogram corp.
Benzochinoniu1 (D.C.I.), diclorurii de 2,5-bis-(benzildietilamoniu-3-
n-propilamino)-benzochinonii, are o structura ceva mai difer ita in care
se pot deosebi doua grupe cuaternare de amoniu si un nucleu benzochi-
nonic, Este un campus rosu, cristalin, solubil in apa, p.t. = 191-195°.
""'--/ -, N /
!
CH2CH2N(C2H5)2
H C\"" $
5 /--""' (t) /C H
2 5
/N-CH2CH2-N N--CH2CH2N""
H6C2 I <c.:> I C2H3
C~ H~
I I
c,H5 2Br9 C4Hr;
574
VII. Histamina si medicamente
antihistaminice
v
Histamina
575
care se rnanifesta prin aparitia unei pete congestive difuze sl apoi prin
Iorrnarea unei zone de edem.
Introdusa in organism in cantitati mari pe cale injectabila sau eli-
berata in can ti taµ foarte mari din forma sa inactiva, sub actiunea unor
stimuli nocivi de natura chimica, fizica sau biologica, devine un toxic
Ioarte puternic, Sub actiunea sa poate aparea hipotensiune accentuata
tnsotita de cefalee, hipersecretie, gastrica, bronhospasm, urticarie. Se
considera ca o serie de tulburari produse in socul anafilactic sl alergic,
socul provocat prin arsuri, rani, raze ultraviolete etc., apar tot din cauza
unei eliberari in cantitati mari de histarnina. Unele efecte ale histami-
nei sint inlaturate, diminuate sau prevenite de medicamentele antihis-
taminice.
Histamina se poate obtine prin sinteza, pornind de la butindiol. La
tratarea acestui campus cu clor ura de tionil rezulta 1,4-diclorbutina, care
se condenseaza cu Italimida potasica: dupa ad itia apei la tripla legatura
(reactia Cucerov) si hidr oliza derivatului ftalimidic, se ajunge la diami-
nobutanona, care se condenseaza cu izotiocianatul de potasiu. Urrneaza
o reactie de oxidare cu clorur a Ierica pentru indepartarea grupei -SH:
OH OH+ SOC11
I I ---
CH2C::::::;C - C~ +
0 0 0
II CT CT n
/'Ve""' I -ZKCl /Ve""' /c~
21 II NK + CH2C=C-CH2 -~ I II N-CH2C=C-CH2--N II I
~c/ ~c/ ""'c~
!I !I I
0 0 0
0 0
I
----+I
A/-°""
II N-CH2C-CH .. CI-I2-N
/c""/~"
I! I
+4H20
...,
(HgS04) ~c/ - .°""c/V -2C6H4(COOHh
0
II
0 0
FeCla
1_1-CH2CH2NH2 1_1-CH2CH2NH2
~HN N -~HN N
vI v
SH
576
'.in hidrazida, apoi in azida si aceasta din urrna se supune la o degradare
Cuctius, in urma careia rezulta histamina:
Azida
ffi
I-I CH2CHsNH3
HN NH
V@ 2c1e
Diclorhidrat de histamina
() .
~-O-CH2CH2N
~<C H
2 5
l C2H5
H3C~CH3
Important a fast faptul ca prin sinteza acestui eter bazic s-a des-
chis drumul spre aceasta .noua .clasa si Iucrarfle ulterioare au permis ob-
tinerea. unor compusi activi, cu toxicitate mica.
Cl orfenoxamina (D .C.I.), Sistral, 1)-dimetilamino-etil-( p-cior-o-tnetil-
betiztiidril )-eter, p.f. = 150-155°/0,05 mm; se foloseste sub Iorma de
57a
clorhidrat: cornpus microcristalin, acicular, p.t. ==- 128°. Pentru sinteza
se porneste de la p-cloracetofenona, care se supune unei reactii organo-
rnagneziene cu bromura de fenil magneziu, iar metil-fenil-p-clorfenH-
carbinolul rezultat se condenseaza cu ~-dimetilaminocloretanul in pre-
z enta amidur ii de sodiu; in final, baza se transforrna in clorhldrat:
CHa
Cl-<r-. ~'>-C=O
'-=//
HOOC-CH
II
Hc-cooe
579
etanul, in orezenta amidurii de sodiu. Baza rezultata se trateaza cu acid
suocinic in
mediu alcoolic, cind se f'ormeaza sarea respectiva: ·
CH3
,,;:-~ +
"'-=N/
b=o
I
C6Hs
coo8
I
(CH2)2 Doxilamina (succinat]
I
cooe
Prin incalzire in prezenta sodiului metalic doxilamina se descorri-
pune punind in Iibertate pir idina,' care se poate recunoaste dupa mires.
Are actiune antihistaminica puternica si este bine suportata de or--
ganism. Se administreaza oral in doze de 12-25 mg pe zi.
580
Are actiune antihistaminica puternica, dar produce dureri de cap,
somnolenta etc.
Cloropiramina (D.C.I.) si Bromopiramina (D.C;I.) sint derivati halo--
gcnatl ai trlpenelaminei, au toxicitate mai mica 9i actiune marita:
X-~-CH2 Cle
""-=/ I @/CHiJ
~-.~ _ N -CH2CH2NH X ~= Cl Cloropiramina
"-=N/ · "'-. X = Br Brornopiramina
CH3
Cloropiramina, Nilfan, Sinopen, (pulbere microcristalbna, p.t. = 172-
17 4°, solubila in apa) este cea mal intrebuintata. Actiunea sa antihista-
minica 9i antialergica se instaleaza dupa 15-20 de minute si se mentine
4-5 ore. Se adrninistreaza in doze de 25-75 mg pe zi, nu insa la copii
sub 7 ani.
. Mepiramina (D.G.I.), Neoantergan, N,N-dimetff-N' -(2-piridil).:..N' -p-
metoxibeneilr-etilendiamitui (hidrogenmaleat), are o structura asemana-
toar€ cu a cornpusilor precedenti, la care halogenul a fost inlocuit insa
cu o grupa metoxil. Este o substanta cristalina, cu gust amar, p.t. ==
100-
102°, solubila in apa, alcool, insolubila in eter.
Se obtine prin condensarea N,N-dimetil-N' -(2-piridil)-etilendiaminei
(compus Intermediar in sinteza tripelenaminei) cu clorura de p-metoxi-
benzil, in solutie toluenica si in prezenta amidurfi de sodiu. La tratarea
bazei cu acid maleic rezulta sarea respectiva:
Mepiramina ,,
5S:l
Este bine suportata de organism si mai activa decit compusli prece-
denti. Se administreaza 75-200 mg pe zi.
O subgrupa importanta, la care Iormatia etilendiaminica este inclusa
tntr-un heterociclu hexagonal cu doi atomi de azot, o constituie derivatli
piperazinei, cunoscuti sub numele de ciclizine.
Ciclizina (D.C.I.), 1-benzhidril-4-metilpiperazina (diclorhidrat): pul-
bere cristalina, sensibila la lumina, p.t. > 250°, moderat solubila in apa.
Se obtine prin actiunea clorurii de benzhidril asupra N-metilpiperazinei:
Clorciclizina
CH,.1 CH1
!
/-~ I
R=-<:> R= -<(=)>-~--CR
CH1
1
Meclozina Buclizind
58,2
VIL 1. 3. Derivati ai Ienotiazinei
Jf'V&_'v~
: I II I I
V"\,N~
H
584
pei nitril ~i decarboxilarea produsului rezultat, obtinindu-se Ieniramina
baza, care in final se transforma in p-amlnosallcilat:
Feniramina
cooe
I
CHOH
I
CHOH
I
COOH
585
Se administreaza oral. 1.0-50 mg pe zi, dar poate Ii utilizata si in
Iotiuni sau unguente 50;0.
ffi,,CH
CH CH NH .3
2 2 "'-CH
;;3 HC-COOS
:3
v II
HC-COOH
VII.2. Antihistaminice H2
Antagonizind competi tiv efectele histarninei asupra receptorilor
'histaminergici H2 medicamentele din acest grup micsoreaza considerabil
secretia de acid clorhidric din sucul gastric si sint folosite in tratarnentul
bolii ulceroase.
Burimamida ~i Metiamida sint primele antihistarniniee H2 sinteti-
zate, dar din cauza efectelor secundare (agranulocitoza) nu slnt folosite.
1_1
(CH2)4-NH-~-~H H3C 1=1 CH2S--CH~NH-C-NH
HN N ~ l
vN
JIN
""~' ),F·I
'···:l 'V :::> CH,
Burimainidji Met.iamida
N-Metil-N'-( -l-imidazolil-
butih-tiouree
VIII. 1. Cardiotonice
Car diotonicele sint medicamente a car or principala actiune este
aceea de a restabili forta de contractie a miocardului, cu efecte favora-
bile in insuficienta cardiaca, Ele influenteaza toate Iunctiile inirnii. In-
cetinirea ritmului si cresterea debitului cardiac, reducerea volumului
diastolic al inimii, 'scade~ea presiunii arteriale ridicate etc. sint expli-
cate tot pe baza maririi fortei contractile a miocardului. De asemenea au
si actiune diuretica indirecta, prin efect extrarenal, ceea ce duce la dis-
paritia edemelor bolnavilor cu insuficienta cardiaca. Cele mai impor-
tante sint substante de natura vegetala cu structura glicozidica si se in-·
tilnesc in plante din familii diferite: Scrophulariaceae, Apocynaceae, Li-
iiaceae, Ranunculaceae etc. Actiune tipica cardiotonica au glicozidele din
Digitalia purpurea (fam. Scrophulariaceae) si de aceea intregul grup de
substante cu actiune si structura chimica ascmanatoare a fost numit
grupul medicamentelcr ,,digitalice".
Prima glicozida cardiotonica cristalizata, relativ pura, digitoxina (di-
gitoxozida, digitalina), a fost obtinuta de Nativelle in 1869, dar studii
ample asupra acestor produsi naturali au fost facute de A. Windaus,
W. A. Iacobs, A. Stoll, T Reichstein, R. C. Elderfield si altii.
Din punct de vedere chimic aceste heterozide sint constituite dintr-o
componenta glucidica (in structura careia intra 1-4 monoze) si un aglicon
cu structure steroidica denumit ,,genina". Unele glicozide cardiotonice
au aceeasi componenta glucidica ~i se diferentlaza prin aglicon, altele
invers, dar sint f?i unele la care, atit componenta glucidica, cit sl genina
sint diferite.
Actiunea Iarmacodlnamica se datoreste agliconului, care liber ac-
tioneaza mai prompt decit glicozida corespunzatoare, dar are toxicitate
mai mare f?i efecte de scurta durata: in general geninele libere sint lip-
site de interes terapeutic. Activitatea cardiotonica nu este independenta
insa de natura componentei glucidice, care influenteaza in mod hotari-
tor efectul, Iavorizind solubilitatea si modificind absorbtia, transportul
si distributia glicozidei in organism. Dintre monozele care intra in struc-
tura componentei glucidice mentionam in primul rind D-glucoza ~i
L-ramnoza, hidrati de carbon cu raspindire universala, dar la acestea se
adauga ~i unele 6-desoxi- sl 2,6-didesoxihexoze specifice, rar Intilnite in
natura, ca digitoxoza, digitaloza, cimaroza etc. In mod obisnuit mono-
zele au Iorma piranozlca si conformatie scaun fiind legate intre ele 1-4
587
sau 1-6. Legatura g licozidica la marea majoritate a acestor cornpusi na-
turali este B si numai foarte rar u.
Geninele pot fi puse in Iibertate din glicozidele cardiotonice prin hi-
droliza acida sau enzimatica si pot fi clasif'icate in ,,cardenolide" si ,,bu-
fanolide" (olida === Iactona). Din prima grupa fac parte geninele glicozi-
delor din Digitalis, Strophantus etc., iar din a doua grupa cele din Scilla
fUrginea) ~i Heleborus, precum si bufogeninele izo'late din veninul brcas-
tei rrioase europene ,,Bufo vulgaris". Compusii de baza ai acestor grupe
de la care deriva geninele, cardenolidul si bufanolidul, sint sisteme poli-
ciclice condensate inrudite chimic, cu 23 si respectiv 24 atomi de carbon,
ambele avind in structura Ior ciclopentanperhidrofenantr-enul reprezen-
tat prin cicluri le ABCD, aceiasi substituenti la c10 ~i c13 (metili angu-
lar i), dar .substituenti diferrti la C17: ciclu v-lactonic, a, B-nesaturat la
-er
cardenolid si clclu o-lactontc dublu nesaturat la bufanolid:
' . 0
R=
Cardenolid
.I'•
R= -00
Bufan ohd
Geninele pot fi incadrate in formula generals de mat JOS, in care
sint prezente doua grupe alcoolice (83 si C14), un metil angular la G13, un
metil, o grupa formil sau o grupa hidroximetil la c10 si inelul lactonic
la c11. Toate aceste grupe au oricntare B (sint situate deasupra planului
inelelor). La putine genine {de ex. la digoxigenina) grupa hidroxil de la
C3, care dealtfel are mare importanta deoarece este Implicata in legatura
glicoztdtca, este orientata a (situata sub plan). La toate forrnularlle aces-
tor compusi legaturile j3 vor fi reprezentate cu Iinie continua, iar lega-
turile a. cu Iinie punctata:
.... CHO,
HO
-n\_o
-{)=o
-0
Cardenolide Befanololloe
Inelele A/B (cu unele exceptii) si C/D sint legate cis, in tirnp ce ine-
lele B/C sint intotdeauna legate trans. Toate ciclurile hexagonale au con-
figuratie scaun ~i in consecinta formula generala de mai sus poate fi
588
reprezentata prin urmatoaroa formula contormationala, in care legatu-
rile notate cu ,,a" sint axiale, iar cele notate cu ;·,e" sint ecuatoriale:
CH 3
~R'
v
R
a
8
Ho---9
Prezenta inelelor lactonice nesatur-ate la C17, orientate ·~, este indis-
pensabila pentru activitatea cardiotonica. Saturarea dublelor legaturi sau
deschiderea acestor cicluri, care poate avea lee la hidroliza alcalina, su-
prima actiunea Iarrnacodlnamica.
Pina nu dernult se considera ca grupa hidroxil de la C14 este de ase-
menea indispensabila, dar in ultimul timp au fost izolate unele genine,
care au in structura lor o grupa 14 f)-15 ~-epoxidica sl care prezinta ac-
tivitate, asa incit aceasta parere a trebuit sa fie revizui ta. Hotarttoare
pare a fi prezenta unei Iunctii cu oxigen la C14 si rnentinerea legaturli
cis a ciclur ilor 8/D. Numarul si prezenta altor grupe hidroxil suplimen-
tare au rol in determinarea solubilitatii.
Substantele care au functie aldehidica la C10, fixindu-se pe fibra
miocardica in mod reversibil, au actiune mai rapida, dar de durata mai
scurta. Celelalte, care au la c10 un radical metil angular, fixindu-se ire-
versibil actioneaza mai lent si par a se acumula.
Dispozitia spatiala a ciclurilor mentionata este cea mai favorabila
Introducerea unor duble legaturi suplimentare in rnolecula este po-
sibila, cu pastrarea Insusirflor cardiotonice, dar eliminarea atomilor de
hidrogen de la C8-C9 anuleaza activitatea.
Se cunosc pina in prezent aproximativ 150 de glicozide cardiotonice:
sint substante cristaline sau amorfe, optic active !?i au gust amar. Unele
sint solubile in apa, altele numai in solventi organici. Solubilitatea in
apa este mult influentata de numarul grupelor hidroxil de pe nucleul
steroidic, precum ~i din componenta glucidica. Ele pot fi identificate pe
baza unor reactii de culoare, cea mai Iolosita fiind reactia Keller-Ki-
liani: se dizolva substanta in acid acetic, care con tine o sare Ierica (FeC13)
~i se suprapune peste acid sulfuric concentrat. La zona de contact a Ii-
chidelor se Iormeaza o coloratie, caracteristica pen tru fiecare glicozida.
Toate glicozidele cardiotonice sint obtinute prin extractie, operatic
destul de dclicata, atit din cauza complexitatii produselor naturale, cit
si din cauza senslbllitatli substantelor la hidroliza. In practica sint mult
utilizate preparatele farmaceutice (tinctura, pulberea de frunze de Di-·
gitalis), care contin totalul glicozidelor naturale standardizate pe baza
unor teste biologice.
Incercartle de sinteza a acestor heterozide nu au reusit. Prima sin-·
teza totala a unei genine cu actiune aprcpiata de a produsului natural a
fost efectuata de N. Daniell si col. (1962), care a obtinut digitoxigenina,
589
dar interesul este numai teoretic. Prin sinteza partiala, pornind de fa
acizi biliari, hormoni steroidici sau genine naturale, au fost obtinute sub-
stante cu structura asemanatoare, dar inactive (R. C. Elderfield, 1943~
L. Ruzicka, 1945).
VIII.1.1. Cardenolide
Digitoxina (D.C.I.), Diqitoxozuia, Digitalin Nativelle, 3[),14B-dihi
droxi-SB-card-20(22)-enolid-3-tridigitoxozida:substanta alba, rrucrocris-
talina, fara miros sl gust amar, p.t. = 256-257°, [1a]n = + 16° pina la
+ 19° (in cloroform), practic insolubila in apa, greu solubila in eter, pu-
tin solubila in alcool (1/60), cloroforrn (1/40), acetat de etil (1/40), solu-
bila in acetona si in piridina. Se Izoleaza din frunzele uscate de Digita-
lis purpurea (fam. Sdrophulariaceae), unde se gaseste alaturi de alte gli-
cozide cu structura apropiata.
CH3 O
H
}:o~
-0v
HO 0OH
OH
OH
111
~o, CH3 I
HO ~o~o CH3 j
0~~\
OH ~- o_j OH I ~
OH
Prm hidroliza in mediu acid pune in libertate agliconul ,,digitoxi-
genina" si trei molecule de digitoxoza, care este o 2,6-didesoxihexoza.
l/o
C-H
i «: . CH3
HC-OH ·... raOH
I
HC-OH
HC-OH
Ht;) OH
I
CH3
;~ Digitoxoza
590
Digitoxina are puternica actiune cardiotonica ~i diuretica. Se admi-
nistreaza in insuficienta cardiaca si cord pulmonar cronic, pe cal€ orala,
.solutie 1%0 sau granule. Mai rar se administreaza intravenos sau in su-
pozitoare, atunci cind administrarea orala nu este posibila. Doze maxime
pentru 24 de ore: 1,5 mg doza de saturatie, 0,2 mg doza de intretinere.
Digitoxina, in solutie hidroalcoolica glicerinata 1%0 se intr-ebuintea-
za la noi in tara sub numele de ,,digitalina".
o-Acetildlgitoxina (D:C.I.), a-Acetildigitoxozidii, Nidacil, este mo-
noacetllderivatul digitoxinei, la care grupa acetil esterifica grupa hi-
.droxil de la ea pe primul rest de digitoxoza (din componenta glucidica
a digitoxinei). Pot exista Iormele a si ~, transformabile una in alta. (M.
Kuhn, 1962). Izomerul a se obtirie prin Incalzirea izomerului ~ (izolat din
frunzele de Digitalis ferruginea) in solventi organici anhidri sau aposi,
la pH 3,5-8 sau prin hidroliza enzimatica (scindarea restului de gluco-
za) a Ianatozidei A, Izolata din D. lanata. Acetilarea directs a digitoxi-
riei conduce la un amestec de produsi,
(3-Acetild ig 1 toxi n6
Lana toz1dO A
592
Este indicata in toate Iormele de insuficienta cardiaca acuta. Doze
maxima pentru 24 de ore: 3 mg doza de saturatie la administrare orala,
2 mg la administrate Intravenoasa ~i 2 mg doza de intretinere.
Deslanozida (D.C.I.), Desacetillanatozida C, Cedilanid D; substanta
alba, microcristalina, fara mires sl cu gust amar (toxica), p.t. = 220-
2350 (desc.), [a]n-== +7° pina la +8,5°, foarte greu solubila in apa si in
cloroform, putin solubila in metanol (1/200) si in etanol (1/300). Este
prezenta in frunzele de Digitalis lanata, dar se obtine prin desacetilarea
lanatozidei €.
594
0
I/
c,H
I OH
HC--OH
I HO~o OH ~. ;,
HC-'JH ~ CH3
-E----1 ~
I I
i·W-CH HO HO
i HO OH
I
HO-CH
l
CH3
t.-Rornnozo
HO a 0
e
~))
HO HO
VIII.1.2. Bufanolide
Scilarena A, 3:B,14~-dixidroxi-4,20,22-bufatrienolid-3-L-ra'ffl,nO-j3r-D-
glucozida, este obtinuta prin extractie din bulbul de Urginea maritime
var. alba (fam. Liliaceae), unde se gaseste alaturl de proscilaridina A si
de glucoscilarcna A, glicozlde secundare.
595
Proscilaridina A este cea mai Iolosita glicozida cardiotonica din
acest grup. Se obtine prin hidroliza partiala a glucoscilarenel A (elimi-
narea a doua molecule de glucoza).
!
L-Ramnoza
(3 - D - G tUCOZQ
v
(
x>H1
<~o . 0
o(-.0-Gtucoz6 H~ .i. )
cH2c1H CH20H /'y ,
I I . l 0~
r=i
ProscilaridinC1 A
Scilcr e nd A
Gluc osc i lc r e nd A
VIII. 2. Antiaritmice
.596
mai chinidina ~i procainamida actioneaza direct asupra miocardului. Se-
lectivitatea ~i specificitatea actiunii acestor doua medicamente justifica
clasificarea lor aid. Dealtfel chinidina este intotdeauna luata ca substanta
de referinta in evaluarea experimentala ~i clinica a altar antiarltmice.
Cbinidina. Acest alcaloid este izomerul dextrogir al chininei ~i se
izoleaza din aceleasi produse vegetale, cojile de &in~hona calisaya, C. led-
geriana ~i C. succirubra (fam. Rubiaceae}. Este o pulbere alba, microcris-
talina, p.t. = 168-172°, greu solubila in apa, solubila 1/30 in alcool, 1/22
in eter; [a.]n === +
250° pina la +
260° (in solutie alcoollca l,6o;0). In afara
de puterea rotatorie, se mai diferentiaza de chinina prin solubilitatea tar-
tratului in aipa si insolubilitatea iodobismutatului; sub aceasta forma se
izoleaza din apele ramase dupa separarea chininei.
Prin unele operatii chimice se poate trece de la chinina la chinidina
cu randamente foarte bune: prin oxidare menajata (acid cromic) se trans-
Iorma chinina in chininona ~i apoi dupa reducerea Iunctiei cetonice (refa-
ccrea functiei alcoolice), cu ajutorul izopropoxldului de sodiu in mediu
de toluen, se obtine un amestec de chinina si chinidina, de unde se se-
para acest din urrna alcaloid:
O=C
Eter ciclic
al chinidinei
597
Pentru identificarea chinidinei se agita substanta cu apa !?{ la so-
Iutia filtrata se adauga acid sulfuric 100/o; apare o fluorescenta albastra.
Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in cloroform, se
adauga anhidrida acetica !?i se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dio-
xan, in prezenta galbenului de rnetanil ca indicator, ptna la coloratie rosie
violacee.
Are actiune antirnalarica mai mica si toxicitate mai scazuta decit
chinina, in ~chimb are puternica actiune antiar-itrnica. Injectata intrave-
nos produce vasodilatatie periferica si hipotensiune. Se Ioloseste in spe-
cial sulfatul: compus microcristalin, acicular, incolor (dupa un oarecare
timp la lumina se ingalbeneste), greu solubil in apa (1/110), mal solubil
la cald, solubil in alcool si in cloroforrn, insolubil in eter; [a]n = +268°
ptna la + 273° (20/o in solutie apoasa, acidulata cu acid clorhidric).
Chinidina este indicata in special in IibrIlatie atriala, recenta, tahi-
cardie paroxistica, extrasistole, flutter atrial, infarct miocardic cu tul-
burari de ritm; se administreaza in doze initiale de 50 mg, care pot fi
marrte progresiv la 100 mg !?i chiar la 200 mg pe zi. Dozele mici sint utile
in crizele de tahicardie paroxistica ~supraventriculara sau flutter atrial.
Este contraindicata in Insuficienta cardiaca, endocardita Ienta, infectii-
le acute. Doze maxime: 0,5 g pentru o data, 2 g pentru 24 ore.
Procainamida (D.C.I.), p-amino-N-(2-dietilaminoetil)-benzamida
(clorhidrat): pulbere micrccristalina, p.t. = 165-169°, usor solubila In
apa, solubila in alcool. Solutia 100/o are pH = 5-6,5 si im timp se in-
galbeneste. Se obtine prin condensarea clorurii acidului p-nitrobenzoic
cu N,N-dietiletilendiamina, urmata de reducerea catalitica a grupei n i-
tro:
0
ctf"
I "-ct
~
l IJ
vI
N02
:
NH2
598
ministreaza oral, initial 0,5-1,5 g pe zi, apoi 1-4 g · pe zi. Se absoarbe
bine pe cale digestiva l?i actiunea este maxima dupa 0 ora de la admi-
nistrare. Este preferata administrarea orala, dar se poate admlnistra !?i
intramuscular. In aritmia severa, cind se considera ca viata bolnavului
este in pericol, se poate administra intravenos, in perfuzie lenta, 0,25-
1 g substanta in solutie 100;0. La adrninistrarea intravenoasa pot aparea
hipotensiune ar teriala, greata, eruptii cutanate, Irisoane, Iebra,
Solutiile apoase pot fi mai bine conservate daca li se adauga 0,90/o
alcool benzilic si 0,09•/o hidrogensulfit de sodiu.
Clorprocainamida (D.C.I.) are aceleasl Indicatli ca si procainamida
in terapia antlaritmica.
0
I 6'/C2Ha
C-NH-CH2CH2NH
~
I "'-c~II
~ 5
I II-Cl
'V Cle
I
NH2
cooc2~
A,'-;::: 0 r- '-1
Qd - y2H5
!I
C-NH-CH2CH2N
/'-'?115
c,
N
H2N-CH2CH2N-C2H5 ~ 'C2H5
N
Ambon•stil
599
.· Difenilhidantoina, Fenitoinii. Folosita ca medicament antiepileptic,
substanta are $i actiune .antiaritmlca, al carei rriecanism nu este Inca
bine cunoscut. Este utila in tratamentul arltmiilor din infarctul miocar-
die si al celor determinate de o supradozare a digi talicelor. ·Nu are ac-
tiun~ in flutter si in ffbrilatie .atriala. Se adrninistreaza oral 0,8-"-1,2 g
pe Zl.
Medicamentele B:_adrenolitice active in fibrilatia atriala si in flutte-
rul atrial sint deosebit de utile datorita sigurantei sl efectului lor rapid.
Trebuie administrate cu prudenta in infarctul miocardlc.
VIII. 3. Coronarodilaratoare
600
unul amestec de alcool si azotit de sodiu, la care se adauga treptat acid
sulfuric concen trat:
+ HO-N=O
C2H50H ------~ C2H50--N=0 H20
(H2S04 + NaN0 2) .
Nitrit de etil
CH3 CH3
Nitrit de izoamil Nitrit de anteizoamil
+ 2 HO-N=O + 2 HO-N=O
CH
4 9 CH 2 OH C4H9CH=0 ~ C4H9COOH
---2 NO, -2 H20 --·- 2 NO, - H20
Aldehida Acid
valerranica valerianic
CII3C:H2CH2CH2CH -CH20- N == 0
I
CH2CH3
*
Nitroglicerina, Trinitroqlicerinii, Triniirinii, trinitrat de gliceril.
Numita impropriu nitroglicerina deoarece nu este un nitroderivat, trieste-
rul glicerinet cu acidul azotic este o substanta Iichida cu aspect uleios,
ineolora sau slab galbuie, care la -'-18° se solidifica ~i apoi la + 13° de-
vine · lichida, greu solubila in apa (1/800), solubila in alcool, eter, acetona,
benzen, toluen. Se obtine prin actiunea acidului azotic asupra glicerinei
in prezenta acidului sulfuric concentrat, la o temperatura care nu tre-
buie sa depaseasca + 10°:
CH20H CH20-N02
I + 3 HNOs I
CHOR --.-~ CH-O-N02 + 3 H20
I (H2SO,,) I
CH20H CH20- N02
Nitroglicerina
602
La Incalzire sau la usoara lovire face explozie puternica, prin oxi-
dare intramoleculara transformindu-se in produsi gazosi, cu 0 marire ex-
traordinara de vol um:
CH20-~NO:i
I
4 CH---O-N02 ~ 12 C02 +6N2 -+- 10 H20 02
I
CH20-NOz
603
Pentaeritritiltetranitratul (D.9.I.), · tetranitrat de pentaeritritol:
p. t. = 140°, insolubil in apa, putin solubil in alcool si eter, foarte solu-
bil in acetona. Se obtine prin nitrarea pentacrrtritolului cu acid azotic,
in prezenta acidului sulfuric, ca si compusii 1Precedenti:
CH20-N02
I
02N-O-CH
I
02N-O-CH
I
HC-O-N02
I
HC-O-N02
I
CH20-N02
604
n ier, 1951) sau se condenseaza direct aceeasi Ienona cu un ester alchilic
al acidu lui formic, in prezenta sodiului metalic (Soulie si col.,1954):
O Cl-C=O 0
.
A
I II . ~
/,"-.
//
I
V'
II
I
/C"-
"-CH CH
+
I
COOC2H5
~
IP" ·a· v)
#""'~
I II
I
I
CH
3
'" /-O--C-CH2CH3
"':/ I
~ »<:
"':/ °"-OH
2 3
, rn ma y, 0 A COO
·C
2 H[,
0
0 0
i -II
+ HC-OC2H5 ~CH3
(Na)
I II U
'V'o/
3-Metilcromona
CH3
l
HO-C~
C-CH2CH2N(C2H5)2 -------..,)
I - H20
C=O - C2H50H
H5C20/
605
Br
I
+ CH2COOC2H5
1)
~~~~~~-~
2) + HCl
Carbocromena (clorhidrat)
Pteridina
606
Pentru sinteza (F. G. Fischer, 1951) se porneste de la 6-metil-2-tio-
uracil (obtinut la rindul sau prin actiunea acetilacetatului de etil, mai
jos formulat enolic, asupra tioureei, in prezenta hidroxidului sau carbo-
natulul de 1potasiu); la tratare cu-acid azotie fumans, in amestec cu acid
sulfuric concentrat, rezulta acidul 5-nftroorotic (are loc.concomitenta ni-
trare, desulfurare ~i oxidare) de la care prin reducere (ditionit de sodiu)
se ajunge la acidul 5-aminoorotic. Incalzirea acestui aminoacid la 135-
1400 cu un exces de uree conduce la 2,4,6,8-tetrahidroxihomopurina cu-
noscuta si sub numele de acid oxiomuric. Prin clorurare cu pentaclorura
sau cu oxiclorura de fosfor se ajunge la tetraclorderivatul corespunzator
ai carui atorni de halogen au. reactivitate doi cite doi diferita. La tratare
cu piperidina, fara a fi nevoie de incalzire, se produce substitutia la C4
~i •.la C8 (pozitiile a), a poi prin tratare la cald cu dietanolamina se produce
substltutia la e2 ~i la €6 (pozitiile ~) rezultind dipirtdamolul.
0 varianta a acestui procedeu consta in tratarea tetraclorderivatului
cu iodura de sodiu in acetona; ,se obtine 2,6-diclor-4,8-diiodhomopurina,
care la rece in prezenta piperidinei, in mediu de dioxan,': conduce la
2,6-diclor-4,8-dipiperidinohomopurina ~i apoi prin tratare cald cu di- la
etanolamina la com pusul final:
0 0
/""
II II
C2H50 --'C"-
CH HN II
~ -.-.-~ l·il ~
C-CH3 - C2H50H sff"- N./"-cHa
H
- H10
HO/
6-Metil-
2-tiouracil
+ HN0 3
--~
(H2S04)
Acid 5-nitroorotic
OH
0 I
II ~/N,/OH
+ H2N-C-NH1 POC13
------~ ·1 I i -------?
no/'-N/"'~
I
OH
2, 4, 6,8-Tetrahidroxi-
homopurina
(Add oxiomuric)
607
+ Piperidina
- 2 HCl
Cl
2 KJ
I
J
l
~,/N~/'.I Piperidina
·~ II N - 2 HI
c1/'w'""~
J
2,6-Diclor-4,8-diiod- Dipiridamol
homopnrina
608
de fenilmagneziu. Dupa descompunerea complexului organomagnezian
format, produsul se supune succesiv la hidroliza, decarboxilare si redu-
cere; rezulta 1,1-difenil-3-propilamina, care se condenseaza cu fenilace-
tona in prezenta unui agent reducator (amalgam de aluminiu sau boro-
h idrura de sodiu). Prenilamina baza obtinuta se transforms in lactat sau
in gluconat:
C6H5CH=C-C=K +
C6H5l\IgBr
C6H5CH=0 + CH2C=:N -~ I ---~
I - H20 COOC2H5
COOC2H5
~
C6H5,
C6H5
Mg Br
I
)CH--C-C:=N
I
-~
+ H20 C6H5
C6H5
> CH--CH--C=N
I
1)
--~
+
H20
1, l-Difenil-3-propilamiua
CH3 CH3
l) + H2 C'6H5"' I e • I
CHOH
~ /CH-CH2CH9NH2-CH
2\ Acid lactic C6H5 ~ i I
CH2C6H5 coo8
Prenilamina (lactat)
I + H2/Pd *I
~ C6H5-C=CH-CH2NH-CH ---~ C5H11-CH---CH2CH2NH-CH
I i i I
C6H5 CH2C6H5 C6H5 CH2C6H5
Prenilamina
VHI.3.6. Diverse
Nifedipina, Adalat, diesterul metilic al acidului 1,4-dihidro-2,6-di-
metil-4-(2' -nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilic; este indicata in profilaxia
si tratamentul insuficientei coronare acute sl cronice.
610
Se foloseste sub Iorma de sare tetrasodica. Are actiune vasodilata-
toare periferica ~i coronariana slaba, produce hipotensiune si favorizea-
za circulatia si nutritla tesuturilor prin aport de substante energetice;
trofic pentru rniocard, musculatura striata, ficat, sistemul nervos central.
Este indicat in cardiopatie ischemica, tahicardie paroxistica, lnsu-
1 icienta cardiaca, hipertensiune arteriala, procese distrofice si atrofice ale
musculaturli striate etc. Nu are contraindicatii. Se administreaza intra-
muscular sau intravenos lent (pentru a evita hipotensiunea excesiva),
l 0-30 mg pe zi, in solutie 1•/o·
611
IX. Medicamente utilizate "1n afectiuni
ale singelui
IX. 1. Anticoagulante
IX.1.1. Mncopolizaharide
612
droxilice din glucozamina sint esterificate cu acidul sulfuric, iar cele
aminice sint substituite cu grupe sulfonice:
( \ COOH
H7 0 n
H03S
Aceasta structura de baza a unitatii care se repeta presupune un po""'
licondensat neramificat, dar s-a constatat di ea poate prezenta unele
neregularitati in repar titia resturilor de acid sulfuric, a numarului lor
9i a.Iegaturilor 1-4, care uneori sint 1-3 sau 1-6, ceea ce da nastere
la ramif'icatii. De asemenea, la fiecare opt unitati de glucozamina apare
o grupa aminica libera 9i sporadic legaturi ~-glicozidice.
Se Ioloscste sarea de sodiu: pulbere amorfa, alba sau slab galbuie,
higroscopica, cu miros foarte slab, caracteristic, [a] o -- + 35° pina la
+55°, solubila 1/20 in apa, insolubila in alcool, eter, cloroform. Solutiile
apoase sin t relativ stabile.
Actiunea principals a heparinei este cea anticoagulanta, care se ma-
nifesta atit in vivo cit si in vitro si se pare ca este proportionala cu nu-
marul resturtlor de acid sulfuric din molecula. Mecanismul farmacodina-
mic al acestei actiuni este complex si nu este inca. bine lamurit. Se pare
ca functioneaza ca o antiprotrombina Impiedlcind conversiunea ipro-
trombinei in trombina, dar trebuie luat in consideratie sl antagonismul
cu tromboplastina si faptul ca impiedlca actiunea trombinei asupra fi-
brinogenului, precum si aglutinarea plachetelor. Dozele terapeutice pre-
lungesc tirnpul de coagulare, dar nu-I Influenteaza ,pe eel de singerare.
Actiunea incepe dupa 10-15 minute de la administrare intravenoasa si
dureaza aproximativ doua ore.
Activitatea anticoagulanta se determina biologic si se exprima in
unitati internationale. 0 unitate internationala (U.I.) r'eprezinta activi-
tatea specifica a 0,0077 mg heparina sodica etalon international. Produ-
sul folosit in practica rnedicala trebuie sa aiba eel putin 95 U.I./mg atunci
cind substanta este izclata din plarnini si eel putin 140 U.I./mg cind este
izolata din alte tesuturi animale.
Importanta este f?i actiunea heparinei asupra metabolismului l~pi-
die, care conduce la diminuarea depunerilor lipidelor pe peretii arte-
r iali, cu efecte favorabile in ateroscleroza.
Este indicata in tratamentul de urgenta al afectiunilor tromboern-
bolice, profilaxia trombozei dupa interventiile chirurgicale pe cord si
vase sanguine, heparinizarea singelui pentru circulatia extracorporala,
precum si in tratameritul emboliei grasoase. Se administreaza irrtravenes
solutia apoasa care contine 5000 U.I./ml. Ca factor lipolitic se adminis-
treaza intramuscular in doze mai mici. Nu are actiune la adrninistrare
orala.
613
Doze maxime: 10 000 U.I. penbru o data, 60 000 U.I. pentru 24 de
ore.
Fiind sensibila la lumina sl caldura, heparina trebuie conservata in
conditii corespunzatoar e.
Calciparina, sarea de calciu a heparinei, are actiune prelungita si
poate fi administrata intradermic, fara a produce intoleranta locala, du-
reri, hematom etc.
Sarea de sodiu a iodheparinei este bine absorbita sublingual (com-
primate a 50 mg); poate fi folosita ~i in unguents 50/0 sau colire 1,50/0.
*
Alcooliza heparinei are ca efect scindarea resturilor de acid sulfu-
ric din grupele-NH-S03H (sulfoamino) cu punerea tn libertate a N-de-
sulfoheparmet (heparamina). Acilarea cu diferit! acizi organici (benzole,
3,5-dinitro- sau 3,5-dimetilbenzoic), urmata de transformarea grupelor
carboxilice libere in grupe N-metil-carboxamidice a condus la substante
cu structura de mai jos, care au fost numite heparide.
n
N02
(
l~~:-CH3 R= -c 6 H 5,9
Qf~\1,
OHO~ CH 0-S°'3H
N02
HO
lV~
I o n
R-C-0
II
0
Heparidele sint l~psite de actiurie antlcoagulanta, dar au puternice
efecte lipolitice sl utilitatea lor in ateroscleroza este de necontestat.
IX.1.2. Heparinoide
Constituind o grupa aparte, heparinoidele sint substante naturale sau
de semisinteza obtinute prin esterificarea grupelor hidroxilice din struc-
tura unor polizaharid,e sau mucopolizaharide naturale cu acidul sulfuric,
Actinnea anticoagufanti' a hep-arinoidelor este in functie de greutatea Ior .
moleculara ·si de numarul resturilor de acid sulfuric din molecula, dar
In general sint mai toxice ~i au activitate mai scazuta decit heparina.
Unele dintre aceste substante .prezlnta insa un interes deosebit in trata-
mentul aterosclerozei.
Lasonilul este un unguent care contine o heparinolda izolata din
unele specii de Penicillium. in asociere cu hialuronidaza. Se utilizeaza ca
anticoagulant de suprafata ~i permeabilizant al tesutului conjunctiv: este
indicat in tratamentul tromboflebitelor, trombozelor superficiale, hemo-
roizilor, hematoamelor etc.
614
l
1
Antitieparinicele sint substante capabile sa mtrerupa actiunea anti-
coagulanta a heparinei sl a heparinoidelor, prin neutralizarea sarcinilor
negative din moleculele lor. Cel mai important antiheparinlc este sulfa-
tul de protaminii (proteina bazica izolata din unele specii de pesti din
genul Onchorhynchus, Solina si Trutta), substanta solubila in apa. In
general, 0,5-1 mg sulfat de protarnina este suficient .perrtru neutralizarea
efectelor unui miligram de hepariria. Se administreaza intravenos in so-
lutie 10/o.
615
.aeetilacetlc, in prezenta etoxidului de sodiu, urmata de ciclizarea, hidro-
liza si decarboxilarea intermediarului format, prim Incalzire (Anschutz,
1903);
- ciclizarea acetilsalicilatulul de metil (obtinut la rindul sau prin
simpla acetilare a salicilatului de metil cu anhidrida acetica), in prezenta
sodiului metalic, in solvent inert, cind are loc o condensare Claisen in-
tramoleculara (Pauly, 1915, M. A. Stahmann, 1943);
- ciclizarea esterulul dlfenillc al acldului malonic prin incalzirea la
180° in 1Prezenta olorurii de aluminiu anhldre (E. Ziegler, H. Junck,
1945);
- incalzirea o-hidroxiacetofenonei cu dioxid de carbon, in prezenta
carbonatului de potasiu, sub presiune, la 130°, clnd dupa o varianta a
reactiei clasiee Kolbe-Schmitt se formeaza Intermedlar un acid f3-ceto-
'nic, care in conditiile reactiei se deshidrateaza intramolecular (P. Da Re,
E. Sandri, 1960):
0
II COOR
A/C-Cl
I
·1 II + CH2 ~
I -HCl
~/""-o - C-CHa
COOR
n
0
0 0
,,.;" II
// "-C-OC:H
(~\a)
I. II . :> -~HaCO)z~ f"o-C-OCH3 ---- ---.::i.
II
-CH\OH
~/"'-OH ~0-C-CHa
Ii
0 H
/. yrr
A1Cl3, 180° / I ,f", /"
I II I
j I 4-Hidroxicumarina
-- C1)I50H
'/'o/'o
»>.
i
·~OH
0
II
11-c-CH3
--- I
616
4-Hidroxicumarina este un ester 1~-cetonic ciclic si poate fi consi-
derata ca 4-hidroxiderivatul benzo-u-pironei sau hidroxiderivatul lac-
tonei acidului cis-o-cumarinic, lactona numita cumarina:
/~/'
I I ~OOH
~/ "'·oH
Acid cis-o-cumarinic Benzo-cc-pirona, Cumarina
611
dizolva in solutii alcaline. Se obtine prin condensarea 4-hidroxicumari-
nei cu esterul etilic al acidului glioxillc sau chiar cu acidul glioxilic,
urrnata de esterificarea intermediarului format cu alcool etilic:
2~ __ +_O_=_C_H_-_C?_u_1c_'2!_l
5__ _,..
~o~O - H20
618
dar s-a observat vasodilatati€ coronariana, care poate constitui un in-
teres terapeutic.
CH2S-CH3
I
OH CH2 OH
I ~F I
/''"/~j '-~/""/'
I II I I I I
~/'o/'o o-f?"-o/~I"
Se administreaza in doze de 1,2-1,6 g in prima zi, 0,8-1,2 g in a
doua zi ~i 0,4-0,8 g in zilele urmatoare pentru tratamentul de intreti-
nere.
*
Pentru efectul anticoagulant s-a demonstrat ca grupa hidroxil din
structura derivatilor cumarinici are un rol esential, deoarece suprimarea
ei face sa dis para cu totul activi ta tea. 0 explicatie este data pe baza po-
sibili tatilor :pe care le ofera aceste grupe de a forma punti de hidrogen
Intramoleculare, care se pare ca intervin in unele reactii enzimatice. Hut-
chinson si Tomlinson (1969) au aratat pentru dicumarol formarea aces-
tor Iegaturi, care este posibila in fond la toti derivatii 4-hidroxicumari-
nici.
Dicumarol
0 ~H ~H2C-- CH3
CH---C-CH:i /fv'-CH--C6H5
I
CH-C6H5
--;i.l II I*
v'o/'o
Benziliden- Warfarina
acetona
619
Administrata oral sau intravenos (ca sare de sodiu) are actiune anti-
coagulants puternica, favorizata si de posibilitatea stabilirii unei Iegaturi
de hidrogen intramoleculare
ro I
0
~~"CH
0
H
..
6 5
620
Ciclocumarolul (D.C.I.), Cutnopiron, este produsul rezultat prin tra-
tarea w.arfarinei cu solutie 40/o de acid clorh idric in alcool metilic, cind
:i.re loc o ciclizare, urrnata de o eterificare, conform schemei:
H3C 0
I l·
CH30H /~/'/~
-~ I I I C6H5
HCl
'\/'-o/' 0
(iclocumarol
~o
~o<1= . ·.
621
solubila in alcool, eter, benzen ~i in solutii alcaline, care devin rosii. In
acid sulfuric conoentrat substanta se eoloreaza in albastru.
Se obtine prin metoda elaborata de Nathanson in 1893 (substanta este
cunoscuta inca de la sfirsitul secolului trecut) prin incalzirea benziliden-
ftalidei in solutie mstanolica, in prezenta metoxidului de sodiu; are loo
o transpozitie, care presupune deschiderea ciclului cu formarea interme-
diara a unui ester cetonic, urmata de o condensare intramoleculara. Ma-
teria prlma, benzilidenftalida, rezulta 1prin tratarea anhidridei ftalice cu
acid fenilacetic in prezenta acetatului de sodiu anhidru (condensare Ga-
briel) sau cu Ienilacetamida, la 200-240°, in prezenta aceleiasi substante
anhidre (Ibrahim, 1966);
0 CH-C6H"
i + HOOC--CH2C6H5 II
A/""
I I
"V""/
O
- II20, -C02
I I
+ H2N-CO-CH2(\H5 /.., 'VV o " ' #~"" +
-~
CH30H
(CH30Na)
ll - NH3, --C02 II
0 0
B enzilidenftalida
0
II
~""/C--CH2C6H5
~Il
~C-OCH3
II
0
Fenindiona
R- = -OCH3 Anisindiona
R = Br Bromindiona
R = Cl Clorindiona
622
rnatcare, de pref erinta luate intr-o singura priza, in tratamentul de in-
tretinere.
· Clorindiona (D.C.I.) nu prezinta avarrtaje deosebite.
* -.-·-,
I
IX. 2. Hipocolesterolemiante
Clofibratul (D.C.I.), Atromid S, p-ciorjenoxuzooutirat de etil: produs
uleios, incolor sau slab galbui, cu user miros ~i gust caracteristic, p.f. =
148-150°/20 mm, 158-160°/25 mm, insolubil in apa, solubil in solventii
organicl oblsnuiti. Se obtine prin incalzirea unui amestec de acetona,
cloroform ~i p-clorfenol, in prezenta hidroxidului de sodiu; rezulta aci-
dul p-clorfenoxiizobutirie (acid cloffbric), care se esterifica prin tratare
cu alcool etilic in prezenta acidului sulfuric:
CH3 CH3
I +NaOH I + Cl-C6H,OH(p)
CHC13 + C=O -~ HO-C--CCl3 ~
I I
CH3 CH3
Cloretoria
623
CH3
I
O-C-COOC2H5 Clofibrat
I
CH3
Acid clofibric
l Al-OH
mai bine tolerata gastrointestinal; are aceleasi lndicatii terapeutice.
lClr -<:>-0-~-COO
CH3
CH3 2
<-~
/=~_#-~-0-~-COOH
CH3
<c.>"""=/ I
CH3
IX. 3. Hipoglicemiante
624
vol. 84, iulie, 1921; Archives Internationales de Physiologie, august, 1921).
Obtinuta apoi sub forma amorfa de F. G. Banting, J. J. R. Mac Leod,
G. H. Best ~i I. B. Collip (1922) 9i sub forrna cr istalina de Abel (1925),
insulina este principalul hormon polipeptidic secretat de celulele ~ din
insulele lui Langerhans. Functia sa principala este reglarea si controlul
metabolismului glucidic, din aceasta derivind actiunile secundare de acti-
vare a Iipogenezel si a sintezei proteinelor. Insuficienta absoluta sau re-
Iativa a pancreasului de a secreta acest horrnon determina diabetul, afec-
tiune caracterizata prin hiperglicemie 9i glucozurie, urmata de polifagie
(ingestie exagerata de aliments), polidipsie (sete excesiva) si poliurie (cre~-
terea volumului de urina eliminata in 24 de ore). Polifagia apare ca o ·con-
secinta a imposibllitatii organismului de a utiliza glucoza ca sursa de
energie, iar poliuria datorita acumularii monozaharidului la nivelul tubilor
renali; polldipsia este urmarea a:JOliuriei. In afara de acestea, datorita di-
minuarit capacltatii functionals a ficatului, compusii cetonici care rezulta
in organism prin degradarea Iipidelor 9i a unor aminoacizi nu mai sint
metabolizati in mod normal 9i in unele forme de diabet apare acid B-hi-
droxibutiric, acid acetilacetic sl acetona, care se acumuleaza in exces si
determina cetonemie 9i cetonurie, precum sl scaderea rezervelor alcaline
cu deviere spre acidoza.
Insulina este o polipeptida careia i s-a stabilit secventa aminoaci-
zilor si structura moleculara. Primele deterrninari au fost Iacute de F.
Sanger (1952) asupra produsului izolat de la bovine, dar astazi se cu-
nose bine diferentele de structura intre hormonii izolati de la diferite
specii de animale · (bovine, ovine, cabaline, porcine) 9i hormonul uman.
Este Iorrnata din 51 de resturi de o-amlnoaclzi (16 aminoacizi diferiti,
dintre care unii se repeta de mai multe ori) orindulte In doua catene
polipeptidice ,,A" ~i ,,B".
NH2 COOH
I 6 11 I
Gli. Ile. Val. Glu. Glu. Cis-S-S-Cis. Ser. Leu. Tir. Glu. Leu, Glu. Asp. Tir. Cis, Asp.
I 21
Catena A Cis. ·Val s
I Ala. Ser 10
NH2 s 8 9
I
Fen
I
s
I
s
I I
Val. Asp. Glu. His. Leu. Cis Gli. Ser. His. Leu Val. Glu. Ala. Leu. Tir. Leu. Val. Cis. Gli.
7 19
Catena B Glu.
Arg.
COOR Gli.
l
Ala. Lis. Pro. Tre. Tir. Fen. Fen
30
Structura prirnara a insulinei bovine
(Resturile aminoacizilor slnt redate prin primele litere ale numelui lor; punctul
reprezinta grupa -C-NH-; arninoacizii extremitatilor catenelor polipeptidice sint
ff
0
marcati prin Iuncti ile libere, NH2 pentru eel N-terminal st respectiv COOH pentru
eel C-terminal).
626
i
L
grupa fenolica ~i carboxilul unui aminoacid dicarboxilic, electrovalente
etc.) la mentinerea careia contribuie ~i ionii metalici, este necunoscuta
pentru insulina.
Struetura cuaternara rezulta prin pollmerizare sl depinde de pH,
temperatura, concentratia in mediu, precum si de prezenta ionilor de
zinc (ZnH) cu care Iormeaza combinatii complexe (probabil prin inter-
mediul histidinei). Insulina poate exista sub Iorma de monomeri (gr.
mol, = 5734), dimeri, tetrameri ~i hexameri a carer configuratie molecu-
Iara a fost stabillta de D. C. Hodkin (1971) prin analiza cristalograflca cu
raze X. S-a dernonstrat Insa pentru insulina de bovine di la un pH = 7
~i la o concentratie de 0,8-4 mg/ml, precum $i in prezenta ionilor de
zinc, se pot obtine polimeri cu o masa rnoleculara mai mare decit a he-
xamerului. In organism circula iProbabil legata tot de ionii de zinc si
din pancreas se izoleaza de oblcei produsul sub aceasta Iorma frumos
cristalizat, dar s-a constatat ca nu exista o legatura directa intre prezenta
acestor ioni si activitatea hormonala, deoarece partile din molecula care
par ticipa la legarea metalului sint deosebite de cele implicate in activi-
tatea ei biologica. Formarea de polimeri, ca si de combinatii cu zincul,
are totusi o importanta practica deosebita, diferitele preparate de insu-
lina utilizate in tratamentul diabetului diferentiindu-se intre ele iPrin ra-
piditatea actiunii si prin durata ei, care sint determinate de structura cua-
ternara a hormonului.
Insulina a fost obtinuta prin sinteza totala de mai multi autori, care
au lucrat independent unul de altul (P. G. Katsoyannis, 1963; H. Zahn,
1963; Y. Kung, 1965). Prin metoda generals elaborata de du Vlgneaud
pentru sinteza hormonilor peptidici, initial au fost obtinute separat ca-
tenele A si B cu grupele -SH (din resturile cisteinlce) libere. Sub aotiu-
nea unor oxidanti slabi grupele tiolice au condus la formarea grupelor
-S-S- rezultind insulina, cu activitate horrnonala slmilara su a eelei
naturale, dar mai slaba din cauza multiplelor posibilitati de comblnare.
Ulterior R. B. Merrifield ~i A. Marglin (1966) au elaborat o ingenioasa
metoda (nurnita sinteza poiipeptidelor in Iaza solida), care evita Izola-
rea si purificarea fiecarui intermediar in parte, obtinind insulina Intr-un
timp considerabil mai scurt. Procedeele sint insa laborioase si nu pre-
zinta decit o valoare teoretica.
In 1972 M. A. Ruttenberg a demonstrat ca prin semisinteza se poate
obtine insulina umana din cea porcina, de care nu se diferentiaza, asa
cum s-a aratat, decit prin ultimul rest de aminoacid din catena B. SUipU-
nind insulina porcina unei reactii enzimatice a scindat selectiv ~i can-
titativ octapeptida C-terminala si a substituit-o cu octapeptida analoaga
prezenta in insulina umana, sintetizata separat. A rezultat un produs
care nu se deosebeste cu nirnic de horrnonul uman.
Procedeul clasic de izolare a insulinei din pancreasul de bou sau de
pore este ,prin extractie cu alcool de 60-80°, usor acidulat cu acid clor-
hidric sau cu acid sulfuric. Dupa concentrarea solutiei in vid la tempe-
ratura [oasa ~i indepartarea reziduului, se preelpita hormonul la punctul
izoelectric (pH= 5, 6).
Intr-un alt procedeu mai nou (J. E. Jorpes, 1960), care evita evapo-
rarile in vid $i alte operatii delicate, se utilizeaza schimbatorii de ioni
(acid alginic).
627
Purificarea horrnonului ,prin precipitari fractionate din alcool (este
precipitabil cu alcool de 90°) sau prin metode cromatografice etc. este
anevoioasa. Procedeul eel mai bun pentru a obtine insulina cristalizata
(in sistemul hexagonal) se pare ca este precipitarea la punctul izolectric
in prezenta zincului. Cristalele contin intotdeauna mici cantitati de zinc
(0,15-0,60o;o), care constitute o componenta normala a moleculei. Este
usor solubila in solutii alcaline diluate ~i in acizi diluati, dar practic in-
solubila la un interval de pH iritre 4,5 si 7. Daca recristalizarea se face
la un ,pH = 7 in prezenta unui exces de ioni metalici se poate obtine un
produs cristalin mult mai putin solubil, cu actiune prelungita, care con-
tine 20/o zinc.
Insulina pura este stabila si ramine activa mai multi ani in solutie
sterrla la pH = 4, la 2°. Este repede descompusa in solutii alcaline mai
concentrate, prin hidroliza legaturilor amidice si prin reactii degradative
ale resturilor de cistina, Acizii mai concentrati scindeaza hormonul in di-
verse fragmente polipeptidice (hidrcliza are Ioc de preferinta la nivelul
rcstur ilor de asparagina si glutamina). Agentii reducatori inactiveaza
repede horrnonul, care este de asemenea foarte sensibil la radiatii de
inalta frecventa. Reducerea enzimatica a puntii -S-S-, fara insemna-
tate ,,in vitro", este prima cauza a degradarl! si inactivarii horrnonului
.
,,In . "
VIVO .
Datorita predominantei grupelor acide din mo -r.ula, insulina for-
meaza user combinatii cu unele proteine bazice (de exemplu cu prota-
mina), pe aceasta proprietate bazindu-se obtinerea unor preparate cu
actiune prelungita.
Actiunea principala a insulinei este cea hipogllcemianta. Adminis-
trata oral este repede inactivata (exista totusi unele Incercari de admi-
nistrare orala, in forme farmaceutice care elibereaza substanta exclu-
siv la nivelul intestinului subtire). Administrata pe cale injectabila (sub-
cutanat) ea regleaza nivelul glicemiei si deterrnina disparitia glicozuriei
!?i a celorlalte simptome ale diabetului; nu influenteaza insa degeneres-
centa grasa a ficatuiui, care insoteste unele forme ale afectiunii, nici
angiopatia diabetica si nici leziunile r€tiniene.
Activitatea hormonului se deterrnina biologic (se bazeaza pe proprie-
tatea sa de a provoca hipoglicemie la iepuri) si se exprima in unitati in-
ternationale. 0 unitate internationala este echivalenta cu can ti ta tea ne-
cesara pentru a diminua nivelul glicemiei de Ia 120 mgOfo la 45 mgO/o, la
un iepure normal de aproximativ 2 kg, dupa o perioada de 24 de ore de
la ultima alimentare f?i corespunde activitatii hipoglicemiante a 0,04167
mg etalon international. Insulina pura contine 24 UI/mg.
Indicatia terapeutica principala este in diabetul zaharat si reprezinta
tratamentul de electie in diabetul zaharat juvenil. Este de asemenea in-
dicata in alte Iorme de diabet in care regirnul alimentar si hipoglicemlan-
tele orale nu sint eficiente, precum si in cele insotite de cetonemie. Re-
prezinta o indicatie absoluta in coma diabetica. In doze mici (5-10 UI)
este Iolosita ca eupe,ptic; in doze mari (26-60 UI) cu rol adjuvant in
tratamentul unor nevroze. In doze foarte mari produce convulsii si este
utilizata in tratamentul schizof.reniei (f?OC insulinic).
In practica medicala se folosesc diferite preparate care se diferentiaza
Intre ele prin latenta si prin durata actiunii.
628
Solutia injectabila de insulina prevazuta in F. R. IX contine 40 UI/ml
hormon bovin. Pentru preparare se adauga un conservant potrivit, se
aduco la pH = 2,5-3,5 cu acid clorhidric 0,1 N si se filtreaza prin filtru
baeteriologio. Se conserva ferita de lumina 9i la r.ece evitind congelarea,
Se administreaza in diabetul zaharat si in complicatltle lui, subcutanat,
1-3 injectii cu o [umatate de ora inaintea meselor. Dozele stnt in Iunetle
de valoarea glicemiei 9i glicozuriei; in general se administreaza o unitate
internationala pentru fiecare 2 g de glucoza in urina. Actiunea se insta-
leaza dupa aproximativ o ora, este maxima dupa 2-3 ore sl dureaza
5-7 ore.
In cetoacidoza si coma diabetica se adrninistreaza intravenos 25-
200 U.I.
Insulina P (porcina) ·CU acelasi dozaj, datorita marei sirnilitudini
structurale cu insulina umana, determina intr-o masura mult mai mica
formarea de anticorpi. Se administreaza numai subcutanat, in cazurile
de rezistenta si alergii provocate de insulina bovina.
Insulin adtrapid M.C. (monocomponenta). Este o solutie injeetabila,
neutra, de insulina porcina monocomponenta. Sontine 40 U.I./ml. Aetiu-
nea se Instaleaza la 1/2 de ora dupa injectare, este maxima dupa 2 1/2-
5 ore si dureaza 8 ore.
Komb-Insulin S. Solutia injectabila care contine 40 U.I./ml insulina
porcina purificata cromatografic si 0,111 mg/ml clorhidrat de N,N' -bis-
(4-amino-2-metil-6-chinolinil)-uree (Aminochincarbamida, Aminochinu-
rida, Surfen) ca agent de retardare si antiseptic. Efectul hipoglicemiant
se instaleaza dupa o ora, este maxim la 1 1f2-4 ore dupa injectare ~i
dureaza 9-14 ore.
629
Contino 40 U.I./ml. Actiunea se manifesta dupa 2 ore de la injectare
subcutanata, este maxima dupa 4-5 ore si dureaza 24 de ore.
Long-insulin. Suspensie sterila, tarnponata, cu actiune retard. Un ml
contine 11 U.I. insulina porcina amorfa, 29 U.I. insulina porcina crista-
Iina si 0,046 mg Surfen ca agent de retardare si antiseptic. Se adminis-
treaza pina la 80 U.I./zi, subcutanat, cu eel putin 3/4 de o·ra inalnte de
micul dejun. Actiunea dureaza 24 de ore.
Tratamentul insulinic trebuie insotit de un strict regim alimentar.
Este de asemenea interzis alcoolul, precum ~i administrarea concomitenta
a propranololului si a alter blocante ~-adrenergice, care prelungese hipo-
glicemia. Coronarienilor, ulcerosilor, femeilor insarclnate etc. se admi-
nistreaza cu prudenta.
Dozele se individualizeaza in functie de datele examenelor de labo-
rator.
In caz de supradozaj, eel mai de temut efect secundar este hipoglice-
mia, insotita de tahicardie, transpiratii, paloare, anxietate, Irltabilitate,
paralizii trecatoare, convulsii etc. La o glicemie sub 40 mgO/o fenomenele
sint foarte intense si in Iipsa tratamentului se produce coma si decesul.
La administrarea insulinei este contraindicata folosirea alcoolului si
a altor dezinfectante, care .precipita hormonul si modifies activitatea sau
toleranta locala.
630
sulfamide din alte clase, au demonstrat ea nucleul heterociclic nu este
indispensabil pentru efectul de diminuare a gllcemlei ~i poate fi Inlceuit
cm grupe mai simple, de exernplu cu grupa -CO-NH-. S-a ajuns astfel
la derivatii substltutti ai sulfacarbamidei, a carer actiune este superloara:
NH8
I
»<
I II R ""= alchil sau cicloalchil
~ 0
I II
S02NH-C-NH-R
Cl
I Ar
b) + COOC2H5 I + R-NH 1
----- ~ S02NH-COOC2H5 ' I
-HCl -C1H50H
II LAr
I
0
-\I/
---+ SOzNH-C-NH-R
H
c)
+R-NH-C-NH-R
i
Derivati ai arilsul-
f~nilureei
Ar + R-NH2 !
I
d) - 2HC1 S02N=C=0
631
urma caz se Ioloseste sarea de sodiu a sulfonamide! rezultata in prezen-
ta carbonatului sau hidroxidului de sodiu). Izocianatul necesar in aceasta
aditie se poate obtine prin tratarea aminei primare corespunzatoare cu
fosgen; clorura de carbamoil-Nesubstituita formata intermediar pierde la
Incalzlre acid clorhidric rezultind izocianatul:
0
I
R-NH2 + 0=CCl2 ~ R-NH-C-Cl ~ R-N=C=O
- HCl - HCI
0 0
ll n . ..
R-C-NHz + Br2 + NaOH R-C-NH-Br
- NaBr, - HzO
(Hd3) ?i .B
--_-.-=-.a:\.
H"*'
- ·---
R-C-N~
.......___••
632
Ionilizocianati. In fond se porneste tot de la arilsulfonamide convenabil
suhstituite, care sint transformate in arllsulfonillzocianati, fie prin tra-
tare cu fosgen (si eliminarea ptrolitica a acidului clorhidric), fie cu clo-
rura de oxalil cind rezulta un intermediar, care la incalzire pierde oxid
de carbon ~i acid clorhidric:
+O=CC12 Ar --S02NH-C--Cl
,---~ II
l
. - HCl () HCl
Ar Ar
I
S02NH2 S02N=C=0
O·~=C---Cl
I
0==C-Cl
Ar- S02NH-C-C-Cl
-CO, -HCl
r
II U
0 0
Se intelege ca ~i in intermediar ii Iormati sint perfect utilizabili in
sinteza.
Au fost obtinuti peste o mie de derivati ai arilsulfonilureei si in ur-
ma testarilor farmacodinamice au fost selectati cei mai activi ~i cu cele
mai putine reactii adverse.
Tolbutamida (D.C.I.), Rasiinon; N1-p-totilsulfonil-N2-n-butiluree:
pulbere rnicrocristalina, alba, fara miros, fara gust, p.t. = 126-130°, pu-
tin solubila in apa, solubila in alcool, cloroform si Ioarte solubila in ace-
tona; se dizolva in acizi minerali diluati si in solutii de hidroxizi alcalini.
CH3
l
ff"'
I
v II
0
Tolbutamida
I I
S02NH- C- NH -- C:4H9 • n
Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in acetona, in
prealabil neutrallzata eyi se titreaza cu solutie de hidroxi'd de sodiu 0,1 N
in prezenta fenolftaleinei ca indicator .
. Se folosests in diabetul zaharat fara complicatii, de tip stabil, aparut
la virsta adults. In general raspund bine la tratament bolnavii trecuti
de 40 de ani. Nu are actiune bacteriostatica.
Se administreaza o'ral 2-4 g pe zi in doze de atac (glicemia revine
la normal dupa 6-24 ore) apoi cantitatile se scad progresiv pina se ajun-
ge la 1-1,5 g pe zi, ca doze de intretinere.
Se elimina din organism fie sub forma oxidata (radicalul metil de-
vine grupa carboxil), fie sub forma de acid p-sulfonamidobenzoic:
COOH
I
A
I II
vI
S02NH2
Acid p-sulfon arnidobenzoic
633
Eliminarea este Ienta l?i fara pericol de cristalurie.
Gliciclamida (D.€.I.), Cicloral, Tolciclamida, N1-p-tolilsulfonil-N2-
ciolohexiluree: pulbere cristalina, alba sau slab galbuie, p.t. = 170-173°,
insolubila in apa si in eter solubila in alcool si in acetona.
CH3
l
A
I II Gliciclamida
"V 0
S0
I 2NH-C-NH-
ll <-""'
_/
CH2
I
OCH
I . s
CH2
I
A
I ll
~
~02NH-C-NH-<-/"'-
ll ,_
0
634
Se administreaza oral in doze de 5-15 mg pe zi in diabetul zaharat
al persoanelor adulte si in cazurile de rezistenta la alte antidlabetlce
orale, Are activitate maxima dupa 4 ore si timp de mjumatatire de 5-
7 ore. Este contraindicata in diabetul juvenil, coma diabetica si insufi-
cienta renala grava.
Glipizida (D.C.I.), Gluliazinamidii, Glibenese, N1-p-[2-(5-metilpirazin-
2-carboxamido)-etil]-fenilsulfonil-N2-dclohexiluree, p.t. 208-209°
(etanol), are structura si actiune asemanatoare cu a glibenclamidei (V.
Ambrogi, 1971):
()
Ii /N="
NH-C-~ J---CH3
I --N
CH2
I
CHz
!
#"-
I II
'V
~02NH-C-- NH-(-/"-
!! "---
()
*
Studiil€ intreprinse pentru stabilirea unor relatii intre structura chi-
mica a derivatllor arilsulfonilureei si actiunea lor hipoglicemianta au
condus la unele concluzii, care merita sa fie mentionate:
- grupa -S02NH-CO-NH-, prezenta la toti compusii a carer
actiune ,poate fi luata in consideratie este responsabila de activitatea hi-
poglicemianta:
- grupa -802- trebule sa fie neaparat legata de un radical aro-
matic (daca este alifatic actiunea hipoglicernianta est¬ nula):
- radicalul aromatic poate avea substituentl (grupe aminice libere
sau acilate, alchilice mid, alcoxil sau halogen) in diferite pozitii: substi-
tutla in para este cea mai favorabila, dar ~i in meta conduce la compusi
activi; doi substituenti pe nucleul aromatic in pozitiile 3 ~i 4 maresc
aetiunea;
- separarea grupei -802- de restul de uree prin lanturi alchilice
sau cicluri determina o scadere considerabila a actiunii: excluderea ei
din molecula aduce de asemenea o importanta micsorare a activitatii:
- inlocuirea grupelor -NH- cu grupe metilenice conduce la com-
pusi Inactivi:
- al doilea radical legat de restul de uree poate fi alchilic (normal
sau ramificat) cu trei sau patru atomi de carbon sau cicloparafinic penta-
hexa- sau heptagonal; de asemenea o puternica actiune au compusii la
care acest radical este heteroclclie: pirdil, pirimidil, tiazolil sau azepinil;
635
- cei mai activi compusi au pe nucleul aromatic, in pozitia para,
substituenti in structura carora se deosebeste o grupa carboxamidica aro-
matica sau heterociclica si eel de al doilea atom de azot al ureei este
substituit cu radicalul ciclohexil (glibenclamida, glipizida).
In ceea ce priveste mecanismul de actiune al sulfamidelor hipoglice-
miante s-au emis o serie de ipoteze, care nu au fost tnsa pe deplin con-
firmate. Prin studiile experimentale efectuate in special de A. Louba-
tieres s-a demonstrat cu prisosinta ca
acestea stimuleaza secretia de in-
sulina endogena la nivelul celulelor ~ din insulele Langerhans din
pancreas 9i sint eficiente la bolnavii Ia care pancreasul mai este capabil
inca sa Iunctioneze. In general sint indicate in diabetul zaharat cu apa-
1ritie recenta, la o virsta medie sau inaintata, care nu necesita o doza
mare de insulina si nu scutesc bclnavii de dieta hipoglucidica.
w ~H (H)R'/ (H)R'/ ~H ~H
Cianguanidina Derivati biguanidici
c18
636
Metforrninul (D.C.I.), Meguan, N1,N1-dimetilbiguanid (clorhiclrat):
compus microcristalin, p.t. = 227-233°, solubil in apa, greu solubil in
alcool, insolubil in eter si in cloroform.
H:,C""
N-C:-NH-C:-NH2
/ II II
H3C ~NH2 NII
Cl8
I
S03
*
In concluzie trebuie sa adaugam ca hipog1icemiantele active pe cale
orala au simplificat mult tratamentul unor forme de diabet. Ele scu-
tesc bolnavli de injectii zilnice (de ce1e mai multe ori greu de suportat)
cu insulina 9i de riscul unor accidente hipoglicemice, cu consecinte grave
mai ales la diabeticii cu complicatii vasculare. Incontestabil ca antidiabe-
ticele orale sint o achizitic terapeutica impor tanta.
637
IX. 4. Substituenti de plasma
Introdusl in circuitul sanguin sub forrna de solutii izotonice, substi-
tuentii de plasma restabilesc temporar volumul Iichidului circulant in
cazul in care acesta prezinta o scadere importanta datorita socurilor he-
moragice, leziunilor traumatice grave sau altor cauze si amelioreaza cir-
culatia: creste corespunzator presiunea arteriala si debitul cardiac. In
astfel de cazuri grave tratamentul eel mai eficient este transfuzla de
singe sau de plasma, dar in lipsa acestora, substituentii de plasma scot
bolnavii din soc si desi nu pot indeplini functiile biologice ale singelui
(transportul de oxigen ~i dioxid de carbon, mecanismul de aparare etc.)
slnt deosebit de utili pina ce este 1posibila transfuzia.
Dextranul. Produs alb, amorf, W?Or solubil in apa, obtinut prin ac-
tiunea unor microorganisme din grupa Leuconostoc ~i anume Lsnesente-
roules si L.dextranicum asupra unor solutii de zaharoza, din care numai
restul de glucoza se transforma in dextran, fructoza fiind in mare parte
consumata de bacterie, Din solutia culturii, prin precipitare cu un vo-
1um egal de alcool rezulta produsul numit ,,nativ", cu greutate mole-
culara foarte mare (aproximativ 40.000.000), care prin hidroliza cu acid
clorhidr ic diluat conduce la substante cu greutate moleculara mal mica.
Dl\J)a modul cum este condusa hidroliza se obtine ,,dextranul 40" cu greu-
tate moleculara medie in jur de 40.000 {peste 90-0/0 din molecule au gr.
rnoj, intre 10.000 ~i 80.000) ~i ,,dextranul 70" cu greutate moleculara in-
tre 25.000 ~i 125.000, in medie in jur de 70.000.
Este un polizaharid format din resturi de D-glucoza, majoritatea le-
gate 1-6-a-glicozidic, aceste legaturi fiind earacteristice pentru dextrani.
Pe aceasta catena principala de tipul formulat mai jos apar sporadic, 1n
proportie de 1 : 5 plna la 1 : 24, catene laterale scurte, formate dlntr-un
singur rest de glucoza, legat 1-3-a- sau 1-4-a-glicozidic. Structura de-
pinde mult de microorganismul folosit la obtlnerea polizaharidulul.
i HO~CH200H "'. ,
HO
\
HO
0
I
HO~:O,
HO~
HO .
0 n
I
CH
HO
y
'
0
OH
638
Dextranul 44, Rheomacrodex, se foloseste in solutii 100;0 in clorura
de sodiu 9%0 sau in glucoza 50/o, izotonice cu singele prin continutul in
substante oristaloide, :pentru ameliorarea circulatiei sanguine si pentru
expansionarea volumului plasmei (efect hipervolemic). Se administreaza
in perfuzie Intravenoasa 1000-1500 ml sub controlul presiunii arteriale.
Dextranul 70, Macrodex, se Ioloseste in solutii 60/o, tot in ser fizio-
1ogic sau in glucoza 50/o, pentru expansionarea volumului circulant atunci
cind prezinta o scadere impor tanta (hemoragii, traumatisme etc.). Se ad-
ministreaza in perfuzie 500-1000 ml pe zi, sub strict control, urma-
rindu-se concentratia in hemoglobina, care nu trebuie sa scada sub 10-0/o.
0 mare parte din substanta administrata (60-700/0) se elimina prin
urina, restul fiind metabolizata de organism.
Polividona (D.C.I.), P.V.P., Periston, Subtosan, poli-1-vinil-2-piroli-
donii: pulbere alba, amorfa, higroscopica, fara gust, fara miros, solubila
in apa (formind solutii cu pH = 4,5-7, mai mult sau mai putin vis-
cease, in raport cu concentratia), solubila in alcool, greu solublla in alti
solvent! organicl. Se obtine prin condensarea o-pirolidonei cu acetilena
(diluata cu azot), la 150-180° si 15-20 atrnosfere, urmata de polimeri-
zarea l-vinil-2..:pirolidonei rezultata, in prezenta apei oxigenate (promo-
tor de reactie) la 40°, in solutie apoasa amoniacala:
100°, 6 at +
2H2/Ni '-"'~T-''1-ri
HC:::CH --~ C=:C --~ CH2-CH2 ~
+ Acetilura i I rso-. 300 at I I
CH2 CH2 de cupru H2C CH2 CH2 CH2
II II I I I I
0 0 HO OH OH OH
. 200° - 240° -, --, +NHg~ I I
Cu, Cr "'oAo 200 °, 200 at "'.NAo
H
y-Butirolactona rx-Pirolidona
oANAo
I I
+ 2H,/catel.
- H20
I
H
Succinimida
639
a-Pirolidona rezulta si prin hidrogenarea catalitica a succinimidei.
Vinilpirolidona, monomerul necesar reactiei de polimerizare, se poate
obtine ~i prin alt iProcedeu, care evita folosirea acetilenei sub presiune
mare, cind trebuie luate precautii exceptionale din cauza pericolului de
explozie. Se poate pleca de la v-butirolactona, care prin tratare cu mo-
noetanolamina conduce la N-hidroxietilpirolidona, dupa care urmeaza
unele reactii obisnuite: clorurare cu clorura de tionil ~i apoi eliminare
de acid clorhidric prin tratare cu solutie concentrata de hidroxid de po-
tasiu:
+ SOC11
~I!
"'N~O
I
CH2CH20H
y- Bu tirolacton a
+KOH
~I I -~1 I
"'-NAo - HCl "'-N/~o
I I
CH2CH2Cl CH=CH2
1-Vinil-2-pirolidona
640
Are actiune dezinfectanta datorita iodului pe care il pune treptat in Ii-
bertate si se Ioloseste extern in solutii apoase sau alcoolice, unguente etc.
Gelatina, Marisang; produs macromolecular rezultat pr in degradarea
colagenului (incalzire in autoclava) obtinut din oasele de bovine, cind
are loc ruperea unora dintre legaturile peptidice ale proteinelor cu for-
marea unor produsl cu greutate moleculara 19.000-33.000. Solutia ste-
r-i la 3,5o;0 se administreaza in perfuzii pentru marirea volemiei in cazu-
rile de hemoragii acute. Este complet lipsita de toxicitate si de antigeni-
tate si nu inf luenteaza mecanismele coagularii singelui. Valabilitatea so-
Iutiei este Iimitata la doi ani.
X. Medicamente utilizate in afectiuni
ale aparatului excretor
X. 1. Diuretice
Medieamentele diuretice rnaresc excretia de urina si odata cu ea a
constituentilor sai fiziologici, Mecanismele prin care ele i!?i exercita efec-
tul sint multiple si in general se deosebesc:
- diuretics renale, care actionind la nivelul rinichiului intervin in
mecanismele fiziologice de formare a urinei marind filtrarea glornerulara
sau diminuind reabsorbtia tubulara:
- diuretics extrarenale, care actionind la distanta amelioreaza eir--
culatia generala ~i mobilizeaza apa si sarurile din tesuturi.
0 deosebita valoare terapeutica au diureticele care actioneaza prin
eliminarea ionilor de sodiu (saluretice), principalul cation care antreneaza
o cantitate de apa corespunzatoare gradientului osmotic si trebuie sa se
faca o distinctie intre acestea si cele care actioneaza prin alte mecanisme:
acidifiante, osmotice, antianhidrazice, antialdosteronice etc. Principala lor
Indicatie sint edemele (cardiace, nefrotice, cirotice, gravidice etc.) cind
rnedicatia trebuie insotita in mod obligatoriu si de alte masuri terapeutice,
dupa caz. De asemenea sint utile in Intoxicatiile acute, pentru a grabi
eliminarea toxicului din organism, precum si pentru diluarea urtnii in
scopul impiedlcarii depunerilor pe caile urinare sau 1pentru a reduce in-
flamatia lor.
Actiunea diurctica este insotita uneori de efecte secundare, cele mai
importante fiind legate de dezechilibrele acido-bazice care se pot produce,
precum si de eliminarea concomitenta a ionilor de potasiu, cind pot
aparaa tulburari cardiace, renale sau hepatice.
642
rneaza un criteriu de diferentiere de cafeina (1/60) si de teofilina (1/180).
Prin tncalzire pe la 290° sublima fara a se topi. Nu este optic activa.
Pentru extractie boabele de cacao sint supuse la ferrnentatie si apoi
sint dezagregate ~i degrasate prin presare intre plaei calde. Pulberea
rezultata se amesteca bine cu lapte de var si se incalzeste la ·reflux in
alcool, Dupa racirea solutiei alcoolice se depune teobromlna, care se izo-
leaza si se recristallzeaza din alcool fierbinte.
Structura chirnica a teobrominei ca derivat purinic a fost pusa in
evidents pr'in.tr-o serie de .reactii simple:
- supusa la oxidare cu acid azotic conduce, prin ruperea molecu-
lei, la 3-metilaloxan si metilarnina, alaturi de alti produsi de degradare;
- supusa la actiunea sulfatului de dimetil, in rnediu alcalin, la rece,
conduce la caf eina;
0
I! 0
0 ~/
oxidare (HN03)
H~ I
of''N/'\o
I
CH3
a-Metilaloxan
0
Teobromina
i -,
I
0
ll ~-
(CH3hSO, H,c-{)-~ -CHa
(NaOH)
.r-;11-NIH __ +_IC_H_ I
HNI _3
o
f'-N/''-N/
I
CH1
of~N/"-N'' Pb(CH3C00)3 (H08)
Cafeinl
H
Xantina
A fost obtinuta prin rnetilarea xantinei: se trateaza xantina in mediu
alcalin cu acetat de plumb si dupa aceea cu iodura de metil, in autoclav
la 100°.
Este amfotera. Se dizolva in acizi, fata de care se comports ca o
baza monovalen ta dind saruri putin stabile, care se descompun in pre-
zenta acizllor tari. Se dizolva de asemenea in baze formind sarur i, care
sint stabile si se numesc teobrorninati.
In prezenta azotatului de argint Iormeaza teobrominat de argint,
un preclpitat gelatinos, solubil in solutie diluata de amoniac. Ca si toti
ceilalti derivatl purinici da reactia murexidului (vezi acid uric).
Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in apa fierbin-
te, se adauga o cantitate cunoscuta de azotat de argint 0,1 N si se titrea-
za cu hidroxid de sodiu 0,1 N, in prezenta rosului de fenol. Mai sint si
alte metode de dozare, dar in general se prefera un dozaj fiziologic.
Teobromina are actiune diuretica, mai slaba rnsa decit a derivati-
lor mercuriali si a sulfamidelor diuretice. Exercita efecte stimulante
slabs asupra sistemului nervos central ~i asupra inimii, determinind o
usoara accelerare a ritmului cardiac, fara a accentua tensiunea arteriala;
actioncaza rapid, dar pentru scurta durata. Este indicata la cardiacii cu
643
edeme, prezentind avantajul ca nu este toxica (numai rareori produce
o usoara ir itatie renala) si poate fi intrebulntata timp indelungat.
Diuretirui
*
este o combinatie intre sarea de sodiu a teobrominei si
salicilatul de sodiu: pulbere alba, fara miros si cu gust mai Intii dulceag,
apoi sarat si alcalin, foarte solubila in apa, greu solubila in alcool, inso-
lubi la in eter. Se obtine prin arnestecarea unei solutii de teobrominat de
sodiu cu cantitatea calculata de salicilat de sodiu, urmata de incalzire la
fierbere si apoi evaporare in vid pina la sicitate.
Da reactia murexidului. Grupa hidroxil fenolica poate fi pusa in
evidents cu clorura fertca si metalul prin coloratie la flacara.
Se intrebuinteaza ca diuretic in doze de 2-3 g pe zi.
'I'eofilina, Teocinii, 1,3-dimetilxantina: pulbere alba. microcristali-
na, cu gust amar, p.t. = 269-270°, greu solubila in apa (1/180) si in
alcool la rece, user solubila in apa si in alcool la cald, putin solubila in
eter si in cloroform. Se dizolva rn hidroxid de sodiu si in arnoniac Ia
rece, 'ceea ce o deosebeste de teobromina si de cafeina. ·A fost izolata de
Kassel (1888) din frunzele de Thea chinesis (fam. Theaceae). Pentru ex-
tractie, produsul vegetal maruntit se mcalzeste la reflux in alcool. Dupa
separarea cafeinei, solutiei i se adauga azotat de argint amoniacal, cind
se depune sarea de argint a teofilinei, care se trateaza cu hidrogen sulfu-
rat. Produsul brut rezultat se purifica prin recristalizarl din acelasi sol-
vent.
Structura chimica a teofilinei, izomera cu teobromina, a fost stabi-
Iita prin reactii de degradare ~i €onfirmata prim mai multe metode de
sinteza:
- prln oxidare cu acid azotic conduce la 1,3-dimetilaloxan;
- la incalzire in solutie de hidroxid de potasiu 200/o are loo rupe-
rea moleculei cu formarea teofilidinei. Aceasta substanta poate fi iden-
tificata prin cuplare cu acid sulfanilic diazotat, cind rezulta un azoderi-
vat colorat in violet. Prin condensarea teofilidinei cu cloroforrniat de
etil, in prezenta carbonatului de sodiu solutie 200/o se reface teofilina:
0
'I
)~/()
ox id are H3C--N I
-~ I l
HN03 »<. /'::C..
o7 N ~o
I
CH3
Teofilina 1,3-Dimetilaloxan
+KOH
0
li +
Cl
I
COOC2H5
@
II N=:N
I
H3C-HN
/""
11-~H C6H4S039
-~
HN/'-N/
I
CH3
Teofilidina
644
Teofilina fo losita in Iarrnacie se obtine prin sinteza, care poate fi
efettuata prin mai multe metode: fie plecind de la xantina prin rneti-
lare in anurnite conditii, fie de la acidul 1,3-dimetiluric, fie prin metoda
indicata de W. Traube plecind de Ia dimetiluree simetrica si ester cian-
acetic, .pr-intr-o schema de reactii deja aratata la acidul uric.
UI\ procedeu mai nou (B. Bobranski, 1948), care poate fi considerat
o varianta a metodei W. Traube, porneste de la cianacetiluree. Prin ci-
clizare in mediu alcalin, cianacetilureea conduce la· 4-imino-2,6-diceto-
hexahldropirirnidina, care la tratare cu sulfat de dimetil la rece (0°) se
dimetileaza la cei doi heteroatomi. Grupa CH2 din pozitia 5 a compusului
rozultat+are o mare reactivitate, comparabila cu aoeea a grupei metile-
nice din esterul rnalonic si la tratare cu acid azotos se nitrozeaza. In
continuare, trecind prin Iazele redate in 'schema de · mai jos, se obtine
teofilina cu randamente convenabile:
·o
·11 N~H
/~/J. 2.
+[HJ H3C- N
I
'I
.--~
+ HCOOH
j"'-N/~ - H20
0 I NH2
CH3
1,3.:.Dimetil-4,5-
diaminouracil
Teofilina
H,C-~~-~e]
0
{f"'N/'N/
I I
CH, ~
646
acetat mercuric in alcool metilic, in prezenta acidului acetic, se ajunge
la acidul 2' -metoxi-3' -acetoximercuripropilamidcamforic, care prin hi-
droliza alcalina se dezacetileaza rezultind mercurofilina:
CH3 0
I. (
(</C. H o 3
-, '-CH 3( -
0
Anhidrida acidului
camforic
CH3
/ I COOH
+ CH30H
< /CH3 Hg(CH3C00)2,
~ ·I '-CH3 ~-----~-~-~
' C-NH-CH~H=C~
II
0
Acid N-alilcamforamidic
+NaOH
--~
CH3
I
/ COONa
~I (<cc~3
.____"--C--NH-CH2CH--C:H2-Hg-OH
Mercurofilina
"' 3
I !
0 OCH3
Are actiune diuretica energlca ~i este mai putin toxica decit alti
compusi din aceeasi clasa. Se foloseste asociata cu cantitati aproximativ
echimoleculare de teofllina, care ii mareste stabilitatea 1?i activitatea si
ii micsoreaza actiunea iritanta gastrointestinala.
Se utilizeaza pentru reducerea edemelor cardiace, hepatice sau re-
nale. Se administceaza oral, in tablete a 0,1 g sau intramuscular, 1 ml
solutie 100;0 o data sau de doua ori pe saptamina. Efectul se instaleaza
dupa 1-2 ore de la administrare si dureaza 12-24 de ore.
647
gencarbonat de sodiu. Testar ile ulterioare au stabilit di sulfanilarnida
Isi exercita acest efect datorita unei actiuni de inhibare a anhidrazei car-
bonice, enzima descoperita cu citiva ani in urma in hematii. Aceasta en-
zima, 1prezenta in cantitati im:portante in rinichi, intervnie in hidrata-
rea ~i deshidratarea dioxidului de carbon si respectiv a acidului carbonic
sl Iavorlzeaza eliminarea ionului de hidrogencarbonat, avlnd un ml de-
terminant in mecanismul de acidifiere al urinii:
---~ 11 II ---~ ii II
648
Acetazolam ida este un puternic inhibitor al anhidrazei carbonice (de
330 de ori mai puternic decit sulfanilamida) si are actiune diur etica, de
scadero a presiunii intraoculare in glaucom si de diminuare a secretiei
gastrice. Este Iolosita in edeme (cardiace, cirotice, medicamentoase), to-
xemie gravidica ~i glaucom. Are si actiune anticonvulsivanta si este uti-
Iizata in epilepsia ,,,petit mal", singura sau in asociere cu alte antiepi-
leptice. Se administrcaza cite 0,250-1 g pe zi, in doze fractionate, in
Iunctie de tabloul clinic si de starea generala a bolnavului.
Dupa administrare prelungita pot aparea: cefalee, oboseala, ame-
teala, sornnolenta si rareori stari confuzionale. Deoarece mare~te elimi-
narea urinara a ionilor de potasiu, bolnavul trebuie atent supravegheat
In timpul tratamentului.
Metazolarnida (D.O.I.), 5-acetilamino-4-metil-1,3,4-tiadiazolin-2-
sulioruimidti: pulbere microcristalina, alba sau slab galbuie, p.t. = 213°,
irisolubi la in apa, solubila in dirnetilformamida. Se obtine prin metoda
descrisa de R. W. Young (1956) si G. Pala (1958). La tratarea 2-acetil-
amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazolului (interrnediar in sinteza acetazola-
midei) cu clorura de benzil rezulta tioeterul corespunzator, care reactio-
nind in Iorma tautornera se metileaza cu p-toluensulfonat de metil, in
mediu alcalin. Derlvatul N3-metilat care se Iormeaza se oxideaza cu clor
in solutie apoasa, la 20°, in prezenta clorur ii ferice si apoi se trateaza
cu amoniac lichid:
N-N Cl N-N
il !I I I I!
H3C-C-HN/"'s/""sK + CH2C6H5 ~ H3C--C-I!N/""s/""s-- CH2C5H5 ~
-KCl i
0 0
Metazolamida are actiune diuretica de durata mai lunga, dar mai pu-
tin prompta si este mai toxica decit acetazolamida. Este Iolosita in tra-
tamentul glaucomului. Se administreaza oral (in special bolnavilor care
nu ·raspund la acetazolamida sau care nu o suporta) 0,05-0,3 g pe zi, in
doze fractionate. Adrninistrarca se face progresiv, deoarece pot aparea
tulburari gastrointestinale, astenie, somnolenta, reactii cutanate etc.
*
649
Grupa acetil din structura chlmica a acestor dol derivati tiadiazo-
lici are Importanta deosebita pentru actiunea diuretica. Indcpartarea sau
substituirea ei cu alte grupe acH diminueaza activitatea.
N-N R = CH3CH3CO - = Propazolamida
I! 11
Furosemida
*
Cloraminofenamida {D.C.I.), Salamid, 4-amino-6-clorbenzen-1,3-di-
sulfamida (tormulata mai jos), prezinta interes deosebit din punct de ve-
dere chimic, deoarece prezenta pe acelasl nucleu aromatic a grupel arrri-
nice, in imediata vecinatate a unei grupe sulfamidice, ofera posibilitatea
unor ciclizarl, atit prin reactli cu acizii organici {F. e. Novello, J. M.
Sprague, 1957), cit si cu aldehidele {C. De Stevens, 1958); rezulta deri-
vati al benzo-1,2,4-tiadiazinei, o grupa valoroasa de medicarnente diure-
tice.
H
ClON'
71 I
Mt4-0zS 0-.. s,..NH
&''b
H idrocloroti a z idtl
/Na81t4,
Cforotlazidl (OCI)
651
dorosulfonic (3 ore la 130°) si ulterior cu amoniac. Este interesant de
retirrut ca derivatul clorurat nu are tendinta de autocondensare, deoarece
prezenta celor doua grupe de sulfoclorura micsoreaza considerabil carac-
terul bazic al grupei aminice.
Cloraminofenamida se mai poate obtine si prin tratarea m-diclor-
benzenului cu un exces de acid dorosulfonic la 150° si apoi cu amoniac
la 120°.
Clor aminofenarnida
*
Reactii de ciclizare asemanatoare cu cele mentionate pentru sinteza
hidroclorotiazidei si butizidei, Iolosind tot cloraminofenamida sau alte
substante cu structura similara (diferit substi tuite la C6) si aldehidc al-
chilice, cicloalchilice, arilice sau alchilarilicc etc., au condus la tiazidele
- substituite cu radicalii corespunzatori, care se incadrcaza in for-
mula generala de mai jos, saluretice foarte puternice, multe dirrtre ele
.utifizate in clinica:
H
R Cl R' Tr iclorrn e ti az id a
1( Cl R'
it/\..
0 o R Cl R' Ciclot.iazid a
~·
653
a ionilor de potasiu ~i de hidrogencarbonat, pH-ul urinei fiind foarte
putin modificat. Se administreaza in doze de 5-10 mg timip de 2-3
saptarntnl in tratarnentul de atac, urmat de un tratament de intretlnere
de 5 mg la doua zile.
*
Pentru a se stabili unele relatii intr e structura chimica si actiunea
diuretica au fost sintetizati si testati foarte multi derivati benzotiadia-
zinici si in prezent sint bine cunoscute portiunile din molecula respori-
sabile de activitate si influenta diferiti.lor substituenti de pe nucleul de
baza.
Prezenta grupei -S02NH2 este indispensabila sl activitatea maxi-
ma apare atunci cind este situata la 87• Suprimarea sau mlocuirea ei
duce la cornpusi inactivi. Orice substitutie efectuata la azotul acestei
grupe face sa dispara proprietatile saluretice,
Prezenta unui al doilea substituent pe nucleul benzenic exalta ac-
tivitatea, care pare a fi cea mai buna atunci cind acesta este plasat la
C6• Efectul eel mai favorabil Il au clorul, bromul, grupele trifluorrnetil
si nitro ~i mai putin favorabil Iluorul, grupele alcoxil ~i amino.
0 substitutie suplimentara 'la C5 sau la cs nu aduce nici o schirn-
bare a activitatii.
Grupa -802- din heterociclu poate fi Inlocuita cu grupa carbc-
nilica fan\ ca proprietatile diuretice sa se modifice; se trece atunci de
la derivatii benzotiadiazinici la dervati chinazolonici,
Compusii cu dubla legatura 3-4 in ciclul tiadiazinic sint eel putin
de zece ori mai putin activi ca saluretici decit cei hidr ogenati si au
actiune antianhidrazica de zece ori mai mare.
In timp ce substitutia in pozitia 2 nu prezinta decit un interes mi-
nor, prin substituiri la ca se obtin modificarf importante ale actiunii.
Puterea saluretica este mult marita cind substituentul de la ca este un
radical alifatic cu trei plna la sase atomi de carbon l?i creste atunci cind
in acest radical apar halogeni; este foarte mult marita cind substituen-
tul este blclclic, spre exemplu norbornenil cum avem la ciclotiazida si
este maxima la ciclopentiazida unde substituentul de la ca este metil-
ciclopentil. Substitutia cu radicali mai grei aduce dupa sine o conside-
rabila scadere ~i chiar dlsparitia actiunii,
S-a iputut demonstra ca efectul saluretic este independent si perfect
.separabil de actiunea antlanhidrazica si ca inhibarea enzimei nu este
necesara pentru obtinerea diurezei. Daca primele sulfamide diuretice
aveau o putere antianhidrazica mare, la derivatii mai noi se constata o
diminuare progresiva a acestei activitati, care este desigur in legatura
sl cu dozele uzuale; la tiazidele aparute recent in practica medicals aces-
654
tea sint mult recluse, in timp ce actiunea diuretics este foarte mare.
Tabelul urrnator, in care sunt inscr ise principalele sulfamide diuretice,
permite cornpararea acestor date:
Ac~inne Doze Actiune
antianhidrazicii mg/zi diuretics
Sulfanilamida
Acetazolamida 330 250-1000
Diclofenamida 660 100-200
Clorotiazida IO 250-1000 0, 1
Hidroclorotiazida 0,7 25-75 1
But.izida 0,4 10-20 4-5
T'riclormetiazida 0,4 5-20 4-5
B endrofl umetiazida 0, I 5-10 10
-Ciclotiazida 1-2 25
Ciclopen tiazida 0,25-2 100
0 O-CH2COOH
+ CH3CH2CH2c<f I
655
O-CH2COOH O-CH1COOH
I i Cl
#Vci (NaOH) A/
----)- I II ----------)> I II Acid etacrinic
v""c1 -HN(CH3)z V~cI
I i
C -- CH-CH2CfL1 C--C-CH2CH3
I
0 CH~N(CH3)2
/~o
0
0
Oxid.
----
:'~o
0
Spi ro noto c tond
0 ··s-c-CH
II J
('
656
Dator ita analogiei structurale cu aldosterona, spironolactona actio-
neaza ca inhibitor competitiv deterrninind marirea excretiei urinare a
apei, ionilor de sodiu si clorura si scaderea eliminarif ionilor de potasiu
si amoniu, Efectul diureti€ se instaleaza lent (2-3 zile), este maxim dupa
5-7 zile ~i se prelungeste Inca 2-3 zile dupa ultima doza. Se poate aso-
cia cu diuretice tiazidice pentru o actiune mai rapida. In unele cazuri
de hipertensiune arteriala are evidente efecte hipotensive. Este indicata
in edemele refractare la alte diuretice. Se administreaza oral in doze de
100 mg pe zi.
*
In concluzie trebuie sa aratarn ca medicamentele diuretice in trate
in practica medicals in ultimul tirnp, active la administrare or ala, au
simplificat si au ameliorat considerabil tratamentul edemelor, dar la uti-
lizarea lor trebuie sa se tina seama de efectele secundare pe care le pro-
duo: tulburarfla metabolice f?i electrolitice si in special hipokalemia, In-
contestabil, salureticele sint o achizitie terapeutica importanta, care
marcheaza o noua etapa spre sinteza unui diuretic ideal.
X. 2. Antidiuretice
Vasopresina, Harmon antidiuretic, A.D.H. Obtinuta prin extractie
in contracurent din lobul posterior al hipofizei izolata de la bovine sau
de la porcine, vasopresina este un hormon polipeptldic ·CU greutate mo-
leculara relativ mica. Prin hldroliza substanta izolata din hipofiza de
C6H1,0H(pl C6Hs
I i
NH2 0 I CH2 0 ' CH 2
l Ii ; I II ; I
Cis teina CH2-cH-C~ NH-- CH-C~ N H--CH Fenda!anin..]
I : i
s Ti r c z i n d C=O
I I
-----+------ As p c ruq i nc ------t-------
S 0 9 t-;fH
I I II . ll I
Ci stein~ C H2- CH-NH+- C- CH - NH ~'-. C - CH - CH z CH 2 --c 0 - NH 2
I : I :
C=O : CH2 . Glutcmind
Protin-Ci
----------r------
N 0 •
!
CO-NH2
'
.
D- 11:
C -+-NH-CH-CO--:-
:
!
I
(CH2}4
:
:
:
NH-CH2- CO-NHz
Glicinamida'
! I
: NH2.
Lizino
Vosooresin~ de core
*
In ultimii ani au fost introduse in practica medicals benzotiadiazi-
nele, substante utilizate ca medicamente diuretice, dar care in mod pa-
radoxal reduc poliuria la bolnavi cu diabet insipid, clorpropamida (sul-
famida hipoglicemianta) si clofibratul (substanta hipocolesterclemianta),
care de asemenea au actiune antidiuretica in aceeasi afectiune.
X. 3. Antigutoase
658
sibile solubilizari a depozitelor de urati prin formarea uratului de litiu
mai solubil in apa, nu au dat rezultate confirmate clinic si in plus tre-
buie sa se tina seama de toxicitatea cationului, care in cantitati foarte
mici poate produce greata, trernuraturi, spasrne musculare, tulburari ale
vederii, confuzii etc. De asernenea, tentativa de solubilizare in vivo a
aoidului uric prin administrarea unor haze organlce, in special a pipera-
zinei, care in aceasta privinta si-a capatat un renume nemeritat, este
Iluzorie 9i terapia uratolitica este astazi cu totul depaslta.
A mai fost folosit si salicilatul de sodiu, dar s-a demonstrat ca ac-
tiunea sa analgezica-antipiretica-antiinflamato,are este inferioara colchi-
cinei in tratamentul gutei sl acest alcaloid, desi are o toxicitate mare,
este folosit si astazl,
Nlcolaier si Dohrn (1908) au aratat di cincofenul mareste excretia de
acid uric 9i a fost folosit cu rezultate satisfacatoare, dar din cauza hepa-
totoxicitatii, atit acest derivat chinolinic, cit si alti analgezici-antipiretici
cu structura chirnica asernanatoare au fost abandonati.
Din aceleasi cauze a fost abandonata si zoxazolamina, substanta cu
actiuns relaxant musculara, 'Care are si puternice efecte uricosurice de-
monstrate de Reed ~i col. (1958).
Medioamentele antigutoase folosite astazi in mod curent pot fi cla-
sificate dupa modul de actiune in: antiinflamatoare, uricosurice (blochea-
za reabsorbtia tubulara renala) si inhibitoare ale biosintezei acldului uric.
)(.3.1. l\lcaloizi
Colchicina, Prin tre nnimeroase alte actiuni (blocheaza rnitoza in me-
tafaza, contracta fibrele striate asemanator veratrinei, rnareste peristal-
tismul intestinal, stimuleaza secretia glucocorticoizllor), colchicina, prin-
cipalul alcaloid izolat de Pelletier si Caventou (1820) din bulbul si se-
rnintele de Colchicum autumnalae, are intense efecte antiinflarnatoare
specifice in accesele acute si subacute de guta.
OCH3
Col ch ici no ColchicozidO
(formula partial{j;
659
Glucozida colchicinei, Colchicozida, 2-desmetil-colchicin-2-gluco-
piranozidii, izolata de P. Bellet (1952) este de 100 de ori mai putin to-
xica decit colchicina si poate fi utilizata in guta cronica. Se adrninistrea-
za intramuscular 20-30mg, de 2-3 ori pe saptamina.
X.3.2. Sulfamide
Probenecidul (D.C.I.), Benemidii, acid 4-(N,N-di-n-propilsulfamoil)-
beneoic. Sintetizat de Miller ~i col. (1952), probenecidul este un produs
alb, crtstalin, p. t. = 198-200°, insolubil in apa, doroform, acetona si in
solutii alcaline. Se obtine pornind de la clorura de tosil:
CH3 COOR
I
+HN(CaH7 • nh A Oxidare A
-----~ I I -------? I !I Probenecid
vI, _ , ,
vi -/CH2CH2CH2
S02N (C3H7 . Uh S02N"'
CH2CH2CH3
Are actiune uricosurica putemica si constituie tratamentul de fond
al gutei cronice si al arteri tei gutoase. Nu are actiune analgezica si nu
are efecte in guta acuta (din contra poate ohiar accentua crizele). Se ad-
ministreaza cite 0,5 g pe zi in pr ima saptarnina de tratament, dupa care
doza poate fi marita la 1 g pe zi sau chiar la 2 g pe zi (in patru prize a
0,5 g). Excretia urinara de urati creste destul de ,repede, uneori cu peste
500/o, concentratiile sanguine scad si este vizibila ameliorarea tumefie-
rilor articulati ilor gutoase.
Este contraindicat in insuficienta renala si in guta acuta si nu se
adrnirristreaza concomitent cu salicilatii, care ii diminueaza actiunea,
Probenecidul este ;;i un inhibitor al excretiei urinare a penicilinei
si se adminlstreaza uneori (cite 2 g pe zi in patru prize) impreuna cu
aceasta, mai ales in bolile infectioase grave (endocardite), cind este ne-
cesara mentinerea tirnp indelungat a unor concentratii foarte mar! de
antibiotic in singe si prelungirea actiunii. De asemenea Intirzie eliminarea
din organism a acidului p-amlnosalicllic si a unor sulfamide.
Rareori produce tulburari digestive si eruptii cutanate. Doze mai
mari decit cele mentionate deterrnina stimularea sistemului nervos cen-
tral, care poate merge pina la convulsii. In timpul tratamentului este
bine ca urina sa fie mentinuta la un pH alcalin prin administrare con-
comitenta de hidrogencarbonat de sodiu, pentru a preveni precipitarea
uratilor.
· Etebenecidul (D.C.I.), Etamidii, acid 4-(N,N-dietilsulfamoil)-benzoic,
este omologul inferior al probenecidului: produs cristalin, incolor, p.t. =
192-194°.
660
Are actiune uricosurica pronuntata. Se adrninistreaza in doze de
0,5-1 g pe zi si poate fi utilizat in asociere cu colchicina.
X. 3. 5. Derivati ai pirazolopirimidinei
6fil
3-amino-4-cianpirazolul; prin tratarea acestui campus cu acid sulfuric con-
centrat la 40° se ajunge la amida corespunzatoare, care se ciolizeaza prin
lncalzire cu un exces de formamida, in prezenta acidului sulfuric (R. K.
Robins, 1956).
Com;pusul final poate fi obtinut ~i prin tratarea 3-amino-4-carbeto-
xipirazolului (rezultat prin hidroliza 3-amino-4-cianpirazolului urmata de
esterificare] cu formamlda la 190-200° (P. Schmidt, J. Druey, 1956).
C:=N
I
CHz
I
C:=N
Etoximetilen-
malononitril
0
II
~I -N=C:o ~~
~ ""HN'° N/ ~
N:=C"'
H1N?7\N/
II
~~~H,N
(H.so.)
/C"'-
H1NAN/
,-,--t
H H H
3-Amino-4-
cianpirazol
I
+
+ 1
IH1iO
C,H,OH
3-Amino-4-carbetoxi- Alopurinol
pirazol
/c"'--
H2N I ~ H-coo8
H3~AN/
H
662
Se administreaza oral 200-600 mg pe zi (dupa gravitatea afeetiunii)
fractionate in mai multe doze. Deoarece la inceputul tratamentului poate
declansa crize de guta acuta este oportuna rnicsorarea dozelor Initiale
(100 mg pe zi) si asocierea lor cu colchicina (1 mg). Pentru evitarea for-
mari! calculilor xantiniei este bine sa se administreze ooncomitent hi-
drogencarbonat de sodiu, pentru mentinerea urlnii la un pH alcalin ~i
rnulta apa.
Potenteaza mercaptopurina si la o eventuala asociere a acestor doua
medicaments doza citostaticului trebuie redusa la o treime.
€a efecte secundare s-au semnalat: tulburari digestive, eruptii cu-
tanate, fenomene dispeptice, febra, nevrite sl diminuarea hiematopoezei.
Este contraindicat femeilor Inainte de monopauza, mamelor care alap-
teaza si copiilor. De asemenea se va administra cu grija gravidelor.
663
XI. Medicamente utilizate in afectiuni
ale aparatului respirator
XI. 1. Antitusive
664
Supusa la hidroliza (incalzire la 140° in solutie apoasa) noscapina
se scindeaza in acid opianic (acid 5,6-di-metoxi-o-ftalaldehidic) si hidro-
eotarnina (eare se gaseste si libera in opiu):
+ )
Meconina
/O .r-:>;
HiC I I ~-CH,
~/~/'v
l I
H3CO OH
Cotarnina
665
In structura noscapinei sin t prezenti doi atomi de carbon asimetrici
(81 !?i C3') ~i sint posibile doua perechi diastereoizomere, notate a si B·
Numai una dintre aceste perechi (± )-a-noscapina corespunde produsului
natural, dar ambele au fost obtinute prin sinteza ~i configuratia absolute
a fost determinata pentru toti cei 4 izomeri (M. Ohta, 1964).
A tit (-)-a-noscapina cit sl ( + )-a-noscapina (produse naturale) se
pot transforms in (-)-{3-noscapina prin incalzlre prelungita in solutie
alcoolica de hidroxid de potasiu:
.4-CH3
H··
4-CH3
H--'
3
I
H 0
666
Ca reactii adverse s-a observat inhibarea Intr-o oarecare masura a
peristaltismului intestinal, cu Incetinirea tranzitului.
Clofedanolul (D.C.I.), Calmotusin, Detigon, 1-fenil-1-(o-cLor-fenil)-3-
dimetilaminopropanol (clorhidrat); compus alb, cristalin, p.t. = 190-191°,
usor- solubil in apa. Pentru sinteza se eondenseaza o-cloracetofenona cu
paraformaldehida si clorhidratul de dimetllamina (reactie Mannich); re-
zulta o cetona intermediara, care se trateaza in continuare cu bromura de
fenil-magnezlu, in mediu de eter anhidru (reactie Grignard). Dupa hi-
droliza complexului organomagnezian format rezulta clofedanolul, for-
ma racemica. Antlpozll optici au fost separati de Markovac-Prpic (1960):
+c,H .MgBr
--~
<->=,
t' OMgBr
I n + H:aO
~ ~ -C-CH1CH1N(CH3)1-·-~(:_'/
I 2) +HCI
/,-~
'-=I
OH
I
I .
Cle
$ ,,CH.
~/-C-CH1CH1N(
H '-CH.
Cl c.H, Cl c1H,
Clofedanol
( clorhidrat)
b1 CBHs b1 C6H5
667
si in benzen. Se obtine pornind de la cianura de benzil, care se conden-
seaza cu 1,4-di-brombutanul; prin hidroliza nitrihrl rezultat conduce la
acidul carboxilic corespunzator a carui sare .de potasiu se condenseaza
rnai intli cu 2,2' -diclordietileterul, apoi cu dietilamina ~i in final se trans-
forma in citrat:
1) +HN(C2H5h CH2C008
-----~
2) -l-Acid citric J/OH
1"'-cooH
CH2COOH
Perrtoxiverina (citrat)
CH2C00,8
Butamirat I OH
(citrat)
t<coOH
CH2COOH·
668
Clor ura acidului 2-fenilbutjric este accesibila, cu randamente bune,
porriind de la f enilacetoni tril:
CH2C::::N + IC2H5 C2H5CH-C,:=N C2H5-CH-COO.H
I ---~ i -·-------..---+ I ~
(NaNH2) C6H5 C6Rs
0
~~ CH3CH2CH--C~
i ""'Cl
(Na) I
/o""'
H2C-. -CH2 1
i
(C2H5)2N-CH2CH2
Cl O--CH,CH,0H
XL 2. Expectorante
669
XI.2.1. Expectorante secretomotorii
In aceasta grupa, numita si a expectorantelor stimulante, figureaza in
primul rind unil derivati fenolici (gaiacolul) ~i de asemenea asa-numitele
produse balsamlee (uleiuri eterice, terpenoide etc.). Ambele tipuri de
substante determina o stimulare a secretiilor mucoaselor bronhice si
concomitenta actiune dezinfectanta si d€odo~anta. ·
Gaiacolul, 2-metoxif enoi, monometileter al pirocatetechinei: produs
inoolor sau slab rosiatlc, cu gust arzator si miros caracteristic, greu solu-
bil in apa (1/60), usor solubil in alcool, eter, cloroform si glicerina. Se
poate obtine prin distilare fractionata a creozotului (amestec de fenoli si
eteri f enolici din gudronul de lemn de fag), cind se culege portiunea ce
trece tntre 200-205°. Atunci cind este obtinut prin aceasta fractionare
contine mici cantitati de crezoli si alti cornpusi fenolici ~i este lichld
Iimpede, cu aspect uleios. Prin sinteza se poate obtine mai pur, eristalin,
incolor, transparent, p.t. = 27-30° (dupa topire ramlne lichid mult
timp), p.f. = 204°. Ambele forme se coloreaza prln expunere la aer si
Iumina,
0 prima metoda de slnteza consta in metilarea directa a pirooate-
chinel cu sulfat de dimetil in mediu alcalin sau cu iodura de metil in pre-
zenta metoxidului de sodiu. Ca produs secundar rezulta Insa ~i vera-
trolul (eter dimetillc al plrocatechinei), ceea ce face ca randamentul sa
nu fie prea ridicat, Se purifica prin recristalizare din eter de petrol.
OH OH OCH3
I OH I I
A/ + (CHahSO, ~/OCH3 A/OCHs
I II ---~I I! +I II
v
Pirocatechina
(HOe) V
Gaiacol
v
Veratrol
Ct
I
v
o-Nitroanisol
v
o-Anisidina
2) Hidroliza
Gaiacol
#\_/NO!
I II ---
V
In prezenta clorurii de fier (III) gaiacolul (in solutie alcoolica) da o
coloratis albastra, care la adaugarea unui exces de reactiv trece in ver-
de, apoi in rosie-bruna,
G70
Este una dintre cele mai importante materil pnime in sinteza medi-
camentelor. Produsul oficinal nu trebuie sa contina ca Impuritati hidro-
carburi sau alti compusi organici: la calcinare nu trebuie sa lase un rezi-
duu mai mare de 0,10/o.
Se adrnindstreaza intern 100-300 mg de 2-3 ori pe zi (doze ma-
xime: 250 mg pentru o data, 1 g pentru 24 de ore), in asociere cu alte
substante, in diverse preparate farmaceutice. Din cauza mirosului patrun-
zator si a gustului neplacut, :precum si a tulburarilor gastrointestinale pe
care le produce sint de preferat derivatii sai (esteri, eteri etc.), care au
gust mai acceptabil ~i slnt mai putin dritanti.
Extern se utilizeaza in amestec cu tinctura de iod (100/o gaiacol) sau
sub forma de unguente contra nevralglilor si durerilor intercostale (are
~i slabe efecte analgezice ~i antipiretice).
Dintre esterii gaiacolului pot fi mentionati carbonatul (Duotal), lac-
tatul (Lacajol), fendlacetatul (Guajafenol), cinamatul (Styracol) etc., care
produc mai putine reactii adverse. Actiunea lor expectoranta apare in
masura in care stnt hidrolizati in organism si pun in libertate OOII\PO-
nenta Ienolica. De notat ca cinamatul a fost utilizat in trecut ~i ca an-
tidiareic.
Eterii gaiacolului sint mult mai importanti.
Guaifenesina (D.C.I.), Trecid, eter guaiacolgliceric, este un cunoscut
medicament miorelaxant, dar este si unul dintre cele mai active expecto-
rante, utilizat in afectiuni acute sau cronice ale cailor respiratorii.
OCH3
I
n-O-CH2-CH--CH2 Ouaifenesina
V bH bH
Se administreaza sub forrna de comprimate a 0,10 g, sirop 20/o sau
solutie 10-0;0 pentru uz intern, nu insa copiilor sub 5 ani.
Sulfogaiaeolul (D.C.I.), Tiocol, gaiacolsulfonat de potasiu, este un
amesteo in proportii variabile de saruri de potasiu ale acizilor 2-metoxi-
fenol-4-sulfonic ~i - 5-sulfonic: ;pulbere crlstalina, alba, sensibila la aer
~i lumina (se pastreaza in conditii corespunzatoare), fara miros sau cu
miros slab de gaiacol, gust slab amar, apoi dulceag, usor solubila in apa,
putin solubila in alcool, practie Insolubila in alti solventi organici.
671
siu. Se filtrcaza carbonatul de bariu rezultat si din solutia concentrata
cristalizeaza sulfogaiacolul:
OH
O':-Pinen
+H20
-H@
~H
H3C
oc-Terpineol
CH3
+ t120 >
H3C
Q:H CH3
c i s-Te r pi o
+ H20
H3C~t OH
CH1
'prpinh1drat
• H20
672
La usoara incalzire terpinhidratul pierde molecula de apa retinuta
rezultind terpinul (1,8-dihidroximentan). Aceasta terpenoida poate exista
sub doua Iorme, els si trans, dar numai forma cis poate lega o molecula
de apa pentru a da hidratul, datorita structurii sale in care cele doua
grupe hidroxil sint apropiate in spatiu.
c i s -Terpln
La scurta incalzi re in .prezenta acidului sulfuric diluat are loc aceeasi
reactie, dar terpinul rezultat fiind un glicol ditertiar pierde apa intramo-
lecular: se Iormeaza u-terpineolul cu miros placut, aromatic sl ~u pro-
prietat! antibacteriene. Reactia serveste pen tru iden tificare.
La lncalzire mai prelungita in aceleasi conditii rezulta ~i altl produsi
de deshidratare intramoleculara, printre care terpinolenul, limonenul si
cineolul (eucaliptol):
674
zind mult viscozitatea secretiilor, usurind expectoratia, Sint indicate in
bronsitele cronice ::;;i la astmatici. Pot produce efecte secundare: pertur-
functiei tiroidiene, Iritarea mucoaselor nazale, a glandelor sudori-
pare si sebacee, intoleranta indivlduala.
La asocierea cu alte substante trebuie sa se tina seama de unele in-
compatibilitati: acizl, substante oxidante, saruri de argint, mereur, fier,
alcaloizi. Intra in components produselor ,,Asmofug" (iodura de pota-
si ,,Iozinol" (iodura de sodiu).
Amoniacul si sarurlle de amoniu. Inspirat in canititati miei, amonia-
cul exci ta reflex cen trul respirator 9i cen trul vasomotor bulbar, cu ef.ecte
analeptice in tulburarile respiratorii sl circulatorii. Administrat oral in
solutie apoasa 100/o, eliminindu-se pe cale respiratorie, stimuleaza mis-
carile de tip peristaltic ale bronhiilor sl fluidifica secretiile, usurtnd ex-
pectoratia. Clorura de amoniu administrata in doze de 0,2-0,5 g pe zl
are aceleasi efecte sl in puls actiune stimulanta asupra centrului respi-
rator. Se foloseste ca atare in diferite asocieri (Tablete expectorante, Si-
rop expectorant) sau sub forms de Soluiie de clorura de amoniu tmisaiii
In diferite infuzii si decocturi, Mai rar se utilizeaza Acetatul de amoniu
{2--5 g pe zi) si earbonatul de amoniu. (0,5-2 g pe zi).
Benzoatul de sodiu, In afara ca este un dezinfectant usor al cailor
urlnare, administrat in doze de 1-3 g pe zi se elimina partial prin se-
cretia bronhica fluidificind sputa si Iavorizind expectoratia. Se foloses,te
in diferite asocieri: pulberi, siropuri etc. Intra in components prepara-
telor: Sirogal, Sirop de patlagina, Tusomag.
Acetilcisteina (D.C.I.), Mucosoloin, N.A.C., acid 2-acetilamino-3-mer-
captopropionie: pulbere crastalina, incolora, p.t. = 107°, usor solublla in
apa, Pentru sinteza se acetileaza cistina cu anhidrida acetica E?i N,N-dia-
cetilcistlna rezultata se reduce cu pulbere de zinc. (Acetilarea directs a
cistelncl conduce la S,N-diacetilcisteina, p.t. = 120°).
0 0
!I ti
CH2-S-S-CH2 H3C-C CH2-S-S-H2C C-CH8
I I + 2(CH3C0)20 l ! I I
CH-NH2 CH-NH2 -----~ HN-CH CH-NH ~
! I I I
COOH COOR COOH COOR
Cistina N,N-Diacetikistina
CH2SH
+ H2 I
--~ 2 CH-NH-C-CH3 N-Acetilcisteina
I I!
COOR 0
675
dispare cu totul. In mediu user alcalin echilibrul este deplasat complet
spre stinga si activitatea substantei este optima pentru solutia 10-200/ll~
la pH= 7-9.
CH2SH 0 CH2- S>
I II (H@), - HaO I h C--CHa
CH-HN-C-CH3 ~ ~ CH-N;
I
COOR
!Hoe,
\ I'
+ rr,o
-
I
COOH
Acid 2-metil-2-tiazolin-
4-carboxilic
I3r
Bromhexina
676
mitent. Este indicata in bronsite cronice, emfizem, afectiuni pulmonare
inflamatorii etc. Se administreaza sub Iorma de inhalatii solutia 0,20;0)
oral in comprimate a 4 mg (cite trei pe zi) sau injectabil 4 mg/2 ml.
La sinteza acestei substante s-a ajuns in urma studiilor sistematice
facu te asupra vasicinei (peganina), alcaloid izolat din Adhatoda vasica
(fam. Acanthaceae) s! Peganum harmala (fam. Zygophyllaceae), plante
originare din India unde droga este Iolosita in medicina traditionala pen-
tru actiunea sa expectoranta, antitusiva si bronhodilatatoare.
1
\l asicina
XII. 1. Eupeptice
Eupepticele stimuleaza functdi'le motorii sl secretorii ale stomacului
si intestlnelor, maresc pofta de mincare si ajuta digestia alimentelor.
Unele sin t larg utilizate in praetica medicala ~i pot fi socotite pe drept
cuvtnt rnedicamente, altele tnsa sint mult folosite in alimentatia obisnuita
si pot fi mai degraba incadrate printre condimente. Din cauza varietatii
Ior clasificarea este arbitrara.
678
in mediu usor alcalin (pH = 7-9) au actiune proteolitica, amilolitica si
lipolitica. Sint indicate atunci cind apar tulburari ale digestiei determi-
nate de 0 insuficienta enzimatica naturala sl chiar persoanelor sanatoase
cu def'iciente digestive temporare datorita unor mese excesive, abundente
in grasimi.
679
XII. 2. Antiacide, adsorbante ~1 protectoare ale
mucoaselor gastrointestinale ,
680
Hidrogencarbonatul de sodiu este antiacidul eel mai frecvent utilizat.
Se administreaza 1-2 g dupa rnasa. Are actiune imediata la nivelul sto-
macului ameliorind simptomele legate de hiperclorhidrie:
NaHC03 + HCl =NaCl+ H20 + C0
2
681
Intra in eornponenta preparatului .Dicarbocalm", a pastelor de dinti
si a unor produse cosmetice.
Oxidul de magneziu, Mcumezia usta, MgO: produs amorf, aflnat, fara
mires, cu gust slab Iesietic, practic insolubil in apa (totusi ii comunica o
reactie alcalina) si in alcool, solubil in acizi diluati. Se obtine prin cal-
cinarea carbonatului de magneziu; la 300° rezulta oxidul de magneziu
varietataa usoara (levis), la temper atura mai ridicata varietatea grea
( ponderosa]:
G82
etervescenta. Corespunde aproximativ formulei (MgC03)4• Mg(OH)2 5 Hp,
cu un continut de 40-440/o MgO. Se obtine prin reactia de dubla des-
cornpunere dintre sulfatul de magneziu si carbonatul de sodiu:
5MgS04 + 5Na2C03+H20 ~ (MgC03)4 • Mg(OH)2 + C02 + 5Na2SO~
In Iunctie de conditiile de lucru (concentratia solutiilor care se arnes-
teca, temperatura, spalare) se poate obtine varietatea usoara (levis) uti-
Iizata in scopuri farmaceutice sau varietatea grea (ponderosa).
Sub actiunea dioxidului de carbon Iormeaza hidrogencarbonatul de
magneziu, solubil :
(1dgC03)4• Mg(OH)a · 5H20 + 6C02 ~ 5Mg(HC03h + H0 2
683
rnasa. Este contraindicat in insuficlenta renala $i diaree, indiferent de
etiologle.
Intra in cornponenta preparatului ,,Dicarbocalm".
Hidroxidul de aluminiu, Alucol, Al(OH)a: produs alb, amorf, U$Or,
fara gust, fara mires, practic Insolubi! in apa $i in alcool, obtinut prin
actiunea arnoniacului la 40-50° asupra sulfatului de aluminiu sau a
alaunului (sulfat dublu de alumlniu $i potasiu) in solutie diluata (50/o):
A12(S04)a +:6NH3 + 6H1p = 2Al(OH)a + 3(NH4)2S04
Al2K2(S04)4. + 6NH3 + 6H20 = 2Al(OH)3 + 3(NH4)2S04 + K SO"
2
685
Iizeaza unele aspecte ale reactivitatii imunologice in poliartrita reuma-
toida si influenteaza favorabil vasomotricitatea, indicatia majora fiind
poliartrita cronica evolutlva in stadiile I si II; este de asemenea indlcat
in sindromu1 Raynaud si endarterita obliteranta. Tratamentul cu clte
5 ml pe zi dureaza 20-40 zile si se poate repeta dupa o pauza de 2-3
luni.
Intra in components preparatului ,,Gastrosedol".
Carbuncle medicinal. Obtinut prin arderea incompleta in cuptoare
speciale a lemnului, cojilor de fructe, simburflor, deseur ilor de la fa-
brica de celuloza, cocenilor de porumb si a altor materiale vegetale ~i
purificat prin tratare cu vapori de apa sub presiune, spalare cu acizi mi-
nera1i (HCI, HN03) si apoi cu apa, carbuncle medicinal este o pulbere
neagra, Iina, af inata, fara miros, fara gust, insolubila in apa sl in sol-
venti organici. Nu trebuie sa contina ca Impuritati, in afara de cele men-
tionate in mod obisnuit, sulfuri, cianuri, arsen. Prin uscare la 120° pina
la greutate Constanta nu trebuie Sa piarda mai mult de 12G/o din greuta-
tea sa. La calcinare nu trebuie sa degaje miros empireumatic ~i reziduul
obtinut sa nu fie mai mare de 40/o. Prin fierbere 5 minute cu apa, aceas-·
ta trebuie sa ramtna neutra,
Valoarea practica a produsului este data de puterea sa de adsorbtie,
care se veriflca fata de solutia (0,150/o de metiltionina (alb=stru me-
tilen).
Are apreciabila putere de adsorbtie fata de gaze, toxine microbiene,
alcaloizi ~i alti cornpusi toxici, precum ~i putere decoloranta. Este folosit
ca adsorbant al gazelor rezultate din Iermentatiile si putrefactiile intes-
tinale, in balonari, co lite, diarei f etide si de asemenea in intoxicatiile cu
metale grele, alcaloizi, glicozide, ptomaine, ciuperci etc.
Se administreaza intern, ca atare, 2-6 g pe zi in casete sau can ti-
tati mai mid in asociere cu alte medicamente (comprimate, pulberi etc.),
Este incompatibil cu substantele oxidante.
Intra in componenta preparatelor ,,Carbocif", ,,Gastrisan", ,,Gastro-
sedol".
()86
uneorl accidente mal grave, ceea ce face ca utilitatea clinica a acestor
med.icamente sa fie limitata. Ele sint contraindicate cardiacilor, bolna-
vilor de tuberculoza, Iemeilor tnsarcinatc ~i in general nu sint folosite
decit atunci cind bolnavul nu poate sa-si provoace singur voma prin iri-
tarea f'undului gitului cu degetele sau nu se pot face spalaturi gastrice,
care sint mai eficiente si mai lipsite de pericole. Printre substantele cu-
noscute pentru actiunea lor vomitiva citam: apomorfina, emeticul (tar-
trat de potasiu si antimoniu), emetina etc., care au fost descrise in alte
capitole, in care s-au incadrat mai bine din punct de vedere structural
sau farmacodlnamic.
Antivomitivele, denumite ~i antiemetice, prevln, diminueaza sau
impiedica varsaturile si fenomenele care le insotesc: greata, salivatia
etc. Une1e actioneaza periferic prin anestezierea mucoasei gastrice, cum
sint anestezicele locale administrate oral (procaina, anestezina), altele ac-
tioneaza central atit asupra zonei motorii reflexe, cit si asupra centrului
vomei ~i sint utile in varsaturile provocate de diverse cauze: medica-
mente, toxemie gravidica, afectiuni hepatodigestive, boala de iradiere,
Taul de mare, raul de altitudine etc. Dintre antivomitivele care actionea-
za prin mecanism central, fenotiazinele: promazina, clorpromazina, pro-
clorperazina (emetiral), au Iost expuse printre medicammentele neuro-
1eptice. De asemenea antihistaminicele (prometazina) si parasimpatoliticele
(atropina, scopolamina), care se opun declansari! vomei, au fost expuse
in capitolele respective. In continuare vor fi mentionate numai cele mai
folosite substante cu actlune electiv antivomitiva.
Tietilperazina (D.C.I.), Torecan, 2-etiltio-10-[3'-( 4"' -metiliL "-pipe-
razinil)-propil]-fenotiazina: substanta cristalina, p.t. = 62-64° (acetona),
insolublla in apa. Se foloseste, atit sub Iorrna de sare cu acidul rnaleic
(dihidrogenmaleat), care este cristalina (metanol) fara punct de topire fix
(se descompune la 188-190°), greu solubila in apa, cit si sub Iorma de
sare cu acidul malic (di-hidrogenmalat) substanta solubila in apa, n.t. ==-
1390:
8
HC-COO
II
HC-COOH
687
coo
2 CHO
l
CH2
I
coo
Di-hi drogenma!ot
de tieti!perazino
(formula po rj i o lo )
C-Cl
I +H2N-CH2CH2N(C2H5)2
()-ocHa -------~
Cl~
I
N01
1) +[HJ
--~ #"'--ocn
2) +HCl I II 3
Cl~
I
NH2
Metoclopramida
688
mercur ~i se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in prezenta gal-
benului de metanil in dioxan ca indicator, ,pina la coloratie rosie-violacee.
Actiunea antivomitiva a substantei a fast demonstrata de J. Besan-
cons (1964). Este utila in varsaturile provenite din cele mai diverse cauze.
Are si actiune antispastica si datorita asemanarii structurale cu procain-
arnida, actiune antiaritmica (E. Marmo, 1969).
Se administreaza oral 5-10 mg inaintea meselor, Se poate admi-
nistra sl intramuscular sau intravenos solutia 0,50;0• Nu are contraindl-
catii.
XII. 4. Purgative
690
apa) este cristalizat aeicular sau prismatic, incolor, eflorescent, solubi1 1/1
in apa Iormind solutii neutre, greu solubil in alcool. Trebuie pastrat in
vase bine Inchise, deoarece prin expunere la aer, dupa citva timp, pierde
o molecula de apa de cristalizare (7-80/0 din greutate) si devine pulve-
rulent. Prin incalzjre la 70-80° pierde patru molecule de apa, la 100°
pierde cinci, la 120° mai pastreaza una, iar la 200-220° devine anhidru.
Se obtine prin tratarea magnezitei (carbonat de magneziu natural)
sau a dolomitei (carbonat dublu de magneziu si calciu) cu acid sulfuric;
+
MgC03 + H2S04 = MgS04 C02+ H0 2
691:
Se obtine prin condensarea anhidridei maleice cu 2-etilhexanolul,
urmata de. aditia hidrogensulfitului de sodiu la dubla Iegatura:
0 C2H5
!! I
HC-C-O-CH2CH- (CH3)aCH8
~II ~
-H20 HC-C-O-CH2CH-(CH2)sCHs
11 I
0 C2H5
0 C2H5
!I I
+ NaHS0 3 CH2-C-O-CH2CH-(CH2hCH3
--~ l
CH-C-O-CH2CH- (CH2)3CH3
I 11 I
Na03S 0 C2H5
Dioctilsulfosuccinat de sodiu
GU2
init,iala. Datorita acestei reactil de viraj (domeniul 1a pH 8,2-10) fenol-
ftaleina este mult folosita ca indicator in chimia analitica.
coo9
I II
»<>
I II
~c_#-~_oe ~ ~c=(=)=o
l ""'=/ I =
A
II II
.e-.
I I!
-;> v
ll le
0 0
~coo9
I II OH
~/
c
/ 3Na$
A
I I!
~/
le
0
Fluoran
693
acestui fapt, nu a fost gasita inca. Actiunea purgativa este atribuita gru-
pei de mai jos, care dealtfel se Intilneste si in structura altor compusi
cu efecte similare.
"'-c/
AA
I II I II
V'V
! i
OH OH
V"'-N/~o
H
jll :3,3-Bis-(p-hi<lroxifenil)-
indolin-z-ona
A __ #o
I 11 I
(C:H:iC0)20
(H2~;04)
~NAo
H
I satin a L ii
O-C-CH3
I
0
II
#""'
I II
~
0
II
+ 2C H 0-
6 6 C-CH3 A-j-#-~- O-C-CH3
-------~
(POC1
I II ""'=/ '
3)
~N/\o
H
Difesatina
694
Dupa doza administrata, are actiune Iaxativa sau purgative. Este
foarte putin iritanta si efectele sint mult mai constante dectt ale fenol-
ftaleinei, cu care dupa cum se vede, are o mare asemanare structurala,
Dupa administrare trece prin stomas fara sa sufere modificarl. In intes-
tin se scindeaza sub actiunea mediului alcalin ~i pune in 'libertate 3,3-
bis-(p-hidroxifenil)-indolin-2-ona, eare de fapt este substanta aetlva.
Efectul se produce de obicei dupa 10-12 ore. Nu este absorbita de or-
ganism sl se elimina in intreglme pe cale digestiva. Este indicata in toxi-
infectii alimentare, constipatii rebele, cronice ete. Se administreaza 5-
10 mg seara la culcare.
Bisacodilul (D.C.I.), Videx, di-{4-acetoxifenil)-2-piridilmetan: pro-
dus cristalin, alb sau aproape alb, sensibil la lumina, fara gust, fara mi-
ros, p.t. ==:a 138°, insclubil in apa, solubil 10;0 in alcool ~i 1/35 in cloro-
form. 0 rnetoda avantajoasa de sinteza (G. Pala, 1968) consta in conden-
sarea piridin-2-aldehidei cu 2,6-dialorfenolul in prezenta acidulul sulfu-
ric concentrat, dehalogenarea reductiva eatalitica a intermediarului for-
mat sl succesiva acetilare cu anhidrida acetica in prezenta acetatului de
sodiu anhidru, la 100°:
OH
I
c1-()-c1
r-.
, 'I
I
~ /Cl
r
">: H2/catal.
~ ~N)-CH--~-~-OH ---·~
I
Cl
OH
I
#""-
! II
----)~/""')-bH-<=>-OH
v
:.,..,N -
~~
Di-( 4-hidroxif enil)-2-piridilmetan Bisacodil
FeS2 = FeS+ S
696
Se adrninistreaza intern ca laxativ in doze de 4-8 g sl ca purgativ
10-30 g. Efectul apare datorita reducerii in parte, sub influenta florei
saprofite, in hidrogen sulfurat, care stimuleaza peristaltismul intestinal
si deterrnina evacuarea unui scaun moale. De obicei se asociaza cu alti
compusi.
Extern se Ioloseste sub Iorrna de unguente in dermatologie.
Intra in cornponenta produsului ,,Carbocif".
Sulful precipitat se obtine prin punerea lui in libertate din polisul-
furi sau tiosultati, la tratare cu un acid mineral:
697
Acidul dehidrocolic, Fiobilin, acid 3,7,12-tricetocolanic; produs
amorf, usor, alb sau alb-gatbu], fara miros, cu gust amar, p.t, = 241-
2420, foarte putin solubll in apa (1/5000) mai solubil in etanol (1/100) 9i
in cloroform (1/35), solubil in acid acetic glacial ~i in solutii de hidro-
xizi $i carbonat] alcalini. Se obtine user prin oxidarea acldulut colic cu
acid cromic, in acid acetic glacial. Materia prima, acidul colic (acid 3a,
7a,12a-trihidroxicolanic) este eel mai important acid cu structura steroida
prezent in bila mamiferelor, unde se gaseeyte alaturi de, acizil desoxicolic
(3a,12a-dihidroxicolanie) !?i Iitocolic (3a-hidroxicolanic) combinat ca
amida cu glicina ~i cu taurina ~i se obtine. prin hidroliza aces tor acizi bi-
Iiari coniugati, Izolati din bila de bovine. Combinatla acidului colic cu
glicina poarta numele de acid glicocolic iar cea cu taurina, acid tauroco-
lic.
OH CH,,
i CHa I v
/"-i_/,
.rkNV
Is I 11
'--coon.
Ho/°V V''',·OH
Acid colic
i+H,O
R = -NH-CH2COOH
Acid glicocolic
R = -HN - CH2CH2S03H
Acid taurocolic
698
nura de etilmagneziu in eter absolut si hidroliza complexului intermediar
format (reactie organornagneziana) sau prin reducerea propiofenonei:
C2H5CH-MgX
I
C6H~
CH3CH1C=0 [HJ
l
CH3CH2CH-OH
+u,o
I~ I
CGH• CGH5
1-Fenilpropanol
A
I II
X
I I
~OH HO~O-C-CH .... CH Cinarina
l I
OH OH ll I
0 #'-...
I II
~OH
I
OH
699
Anghirolul este indicat in diskinezii biliare, atonii veziculare, co-
Iecistita subacuta si cronica etc. Solutia p¬ n tru uz intern se administrea-
za in doze progresive: in prima saptamina cite 10 picaturi de trei ori pe
zi, in a doua saptamina doza se dubleaza, in a treia saptamina cite 30
picaturi de trei orl pe zi. Drajeurile se administreaza cite doua de trei
ori pe zi. Tratamentul dureaza 15-20 de zile si se poate relua dupa o
luna.
Extractul fluid de boldo obtinut din frunzele de Peurnus boldue
(fam. Monimiaceae) contine ca principiu activ boldlna, alcaloid cu nu-
cleu aporfinic cu actiune coleretica !?i colecistochinctica, alaturi de alti
alcaloizi cu structure apropiata, precum si un ulei vol atil bogat in ter-
penoide, flavone f?i taninuri.
w-CH"
HO"'/'V""
H3CO I I
/V
I II
Hco/~/
a I
OH
Boldina
XII. 6. Hepatoprotectoare
Medicamentele care protejeaza parenchimul hepatic, stimuleaza pro-
cesele de regenerare ~i amelioreaza functlile complexe ale ficatului sint
denumite hepatoprotectoare. Efectul Ior principal este impiedtearea sau
700
eel putin diminuarea necrozelor hepatice. Cel mai important grup de
hepatoprotectoare 11 constituie lipotropele, care prln favorizarea trans-
portului ~i metabclizarii grasimilor impiedica degenerescerita grasa a
ficatului si previn disfunctiile acestui organ.
Colina, factor vutaminic din complexul B al carui rol in organism a
fost mult studiat, intra in componenta lecitinelor, intervine in sinteza
Iosfolipidelor sl irnpiedica acumularea grasimilor in ficat. Prin reactii
de transmetilare participa la bioslnteza metioninei si a creatininei. Este
unul dintre principalele medicamente Iipotropc, administrarea sa fiind
indicata in hepatite acute si cronice, stari precirotice, perturbar! in me-
tabolismul grasimilor etc. Ea par ticipa de asemenea la sinteza acetilco-
Iinei si a fost mentionata printre substantele parasimpatomimetice.
Sub Iorma de clorhidrat intra in comporienta preparatului ,,Colisan",
solutis pentru uz intern sl sub Iorma de hidrogenta.rtrat in components
comprimatelor de ,,Mecopar forte".
Metionina, acid 2-amino-4-metiltiobutiric. Prezenta in unele pro-
duse alimentare, metionina a fost izolata pentru prima data din caseina
de J. H. Mueller (1921) si obtinuta prin sinteza de G. Barger si F. P.
Coyne (1928). Este o substanta alba, microcristalina, cu miros slab ca-
racteristie ~i cu gust dulceag, p.t. -- 270° (desc.), solubila in apa, foarte
gr~u solubila in alcool, insolubila in eter ~i cloroform; se dizolva in acizi
di'luati ~i in solutii de hidroxizi alcalini.
Produsul natural face parte din seria ,,L" ~i se poate obtine prin
extractia butanolica a unui hidrolizat de caseina.
Se cunosc mai multe metode de sinteza, dinbre care cea indicata de
Pierson (1948) da randamentele cele mai bune la nivel industrial. Se
porneste de la acroleina, care se trateaza mai irrtii cu metilmercaptan,
in prezenta acetatului de cupru in cantitati catalitice. Produsul de adi-
tie obtinut, 3-metilmercaptopropionaldehida, se supune sintezei hldantoi-
nice Bucherer-Bergs (se incalzeste in prezenta cianurii de sodiu ~i a
carbonatulul de amoniu in solutie hidroalcoolica) ~i derivatul hidantoi-
nio rezultat se supune unei hidrolize alcaline:
CH2 CH2S- CH3 CH2S-CH8
II I I
CH +CH3SH CH2 +H-C:=N CH2 +(NH,)2C03
I --~1 --~1 ---~
CH=O CH=O CH-OH
I
C=N
CH2S-CH3 CH1S-CH3
I I
CH2 +H20 CH2 +C02
I -~ I -·~
CH-NH1 CH-NH2
I l
C:=N CO-NH2
701
CH8S-CH3
I
CH11
I Metionina
CH-NH2
I
COOR
CH2Cl +CH3SH
--~
CH2S-CH3 -r socr, CH2S-CH3 +Na EDuc9 (COOC H 2 5)
I
C:H10H -HCI
I -~ I ~~~~~~-~ 2
I -2C1H60H l
COOC2H5
I
COOH COOH
CH2S-CFI3
I
CH8
~I
CH-NH2
I
COOH
Metionina
702
etc. Se administreaza oral 3-6 g pe zi, tratamentul fiind de lunga du-
rata.
Intra in componenta comprimatelor de ,,Meco,par forte" si capsule-
lor ,,Metaspar".
Acetilmetionina, subs tan ta cristalina, ineolora, p.t, == 113°, este mai
activa decit metionina si solutiile sale sint mai stabile.
CH28-CH3
I
CH2 0
I H
CH-NH-C-CH3
!
COOH
OH H OH H
I I I I
H-C--C-OH H-C--C-OH
H)cf "-cH=O ~HO>( 't<H
HO "C-CH20H H "/C-C-H / OH
H
r-.OH HO I I
H OH
Hexoza Hexahidroxiciclohexan
. OH
I
HO,A/OH + 3H2
I II ----? C6H6(0H) 6
HO~OH
I
OH
Hexahidroxibenzen Hexahidroxiciclohexan
703
Teoria prevede existenta a opt izomeri els-trans ai hexahidroxiciclo-
hexanului (inozitoli) a carer configuratie este redata mai jos, liniile ver-
ticale reprezentind grupele -OH:
0 b
I II
9 Q
III IV Mezoinozitol
(~
,,,,,
v
w VI
0 Q
vn VIII
Dintre acesti opt inozitoli, eel notat cu VII neavind un centru sau
plan de simetrie este racemic ~i deci scindabil in antipozi optic activi, cu
imagini de oglindire nesuperpozablle; ambii au fost gasiti in plante sub
forma de eteri monometilicl.
Configuratia mezoinozitolului (IV), singurul cu functii biologice, a
fost stabilita printr-o reactie de oxidate, care conduce la acizii zaharlc ~i
talomucic:
t~r
HO OH HO OH
Oxid. H
/oH COOH +
1\1
HO'L-COOH HO c COOH
'
0/// 'OH
Ill 11 l Ill
COOH COOH
I I
OH OH HC-OH HO--CH
I I
HO~f-J\ HO-CH HC-OH
HO~~OH I I
HC-OH HC-OH
HO 4 ! l
HC-OH HC-OH
I i
1 ) ~:) COOH COOH
704
Este un compus alb, microcristalin, fara mires, cu gust foarte dulce,
p.t. = 222-225°, sc.ubil in apa, putin solubil in alcool, insol ubil in eter·.
acetona, cloroform. Se obtine pe cale extractiva din apele reziduale de
la f'abricarea amidonului sau prin hidroliza acida a ,,fitinei" (sare de cal-
ciu sau magneziu a esterului trifosforic al inozitolului, care se izoleaza
din produsele vegetale).
Are actiune lipotropa. Intervine in metabolismul colesterolului si al
glucklelor. Este un stimulant al nutritie! si al trofici tatii musculare. De-
seori se asociaza cu vi tamiriele si se considera ca face parte din comple-
x ul vitarninelor B. Este indicat in insuficienta hepatica, ciroza, in toxicatii
cu substante hepatotoxice, astenie, In ti.rzier i de crestere etc. Se adrni-
nistrcaza oral l-2 g pe zi, repartizate in 2-3 doze. Pentru copii dozele
sint de 0,25-0,50 g pe zi.
Nu se administr-eaza bolnavilor care prezinta leziuni ale miocardu-
lui.
Acidul orotic; mentionat printre medicamentele antigutoase dcoa-
rece in ultimul timp a fost demonstrat importantul sau efect de redu-
cere a uricem iei, acidul orotic are si actiune hepatoprotectoare, lipotropa
si coleretica, de lunga durata,
Este indicat in perturbari le metabolice legate de dereglarea meta-
bo lismulu i Iipidelor, hepatopatii etc. Se adrninistrcaza oral 0,25-0,50 g
pe zi.
*
Arginina, acid a-amino-b-guanidinovalerianic. Aminoacid cu rol
important in organism, arginina se obtine prin hidroliza proteinelor. In-
dustrial se precipita din hidrolizatul de gelatina ca sare a acidului 2,4--di-
nitro-1-naftol-7-sulfonic (acid Ilavianic). Substanta natur ala cristalizea-
za cu doua molecule de apa, pe care le pierde prin incalzir e la 105°; la
230° se brunlfica si la 244° se descompune. Este putin solubila in apa,
insolubila in eter So lutiile apoase au reactie puternic alcalina si absorb
dioxid de carbon din aer.
Clorhidratul este foarte solubil in apa.
Sintetic se poate obtino pr in tratarea orn itiriei cu cianarnida in so-
lutie alcoolica, in prezenta hidroxidului de bar iu:
CH2NH2 Cli2NH-C-NH2
I C-NTI2 I 11
CH2 CH~ KII
Iii
I
+N I
CH2 --~ CH2
I (Ho8) I
CH-NH2 CH-NH2
I I
COOR COOH
Ornitina Argi11i113.
705
Supusa la h idro liza bazica argmma se descompune in orm nna ~i
uree. Aceeas] reactie este catalizata in organism de arginaza si constituie
o etapa importanta din ciclul ureogenezei (ciclul Krebs-Henseleit):
+ C02 , + N H3 + NH3
CH2NH2 ------------.. CH2-NH-C-NH2 ----CH NH-C-NH
I -- H20 I 11 -H20 I 2- 11 2
~ ~ 0 __.L_.. NH
COOR
706
In organism are un rol important in reactiile de transaminare ~i
transdezaniinare; luind parte la numeroase procese enzimatice, stabi-
leste o Iegatura Intre metabolismul proteinelor ~i al hldratilor de carbon.
Stimuleaza proteinogeneza, protejeaza echipamentul enzimatie si are un
important efect amoniofixator prin una dintre grupele sale carboxilice. '
Este indicat in toate formele de hepatita, hiperamoniemia din coma
hepatica si ca hepatoprotector pentru bolnavii cu neoplasme tratate chi-
mioteraplc.
Se administreaza in perfuzii intravenoase sau injectii lente intrave-
noase, solutia care contine 2,50;0 aspartat de sodiu si 1,250;0 clorhidrat
de piridoxina (vitamina B6) cunoscuta sub numele de ,,Aspatofort".
XIII. Substante de contrast ~1 explorare
Iunctionala
---------------------------------,. . . .-~-·-~--------
708
Calitati deosebite au substantcle organice halogenate, in special cele
care contin iod sau brain, halog eni cu nurnar atomic relativ ridicat (iod
53, brom 35); sin t preferate cele cu iod, deoarece prezinta maximum de
absorbtie in regiunea Iungirnilor de unda Iolosita in mod curent in prac-
tica r'adiologica. In afara de aceasta, iodul este bine tolerat si nu este un
element strain organismului. S-a constatat ca o buria opacitate se obtirie
atunci cind halogcnul intra in proportie de 40-~-()00;0 in molecula orga-
nica.
Substantele solubile in apa se introduc de obicei direct in circuitul
sanguin, de unde trece in pr imul rtnd in caile biliare sau urinare sau se
acumuleaza in anumite organe (Iicat, splina etc.) facind posibila exa-
miriarea acestor regiuni. Ele pot fi administrate si pe cale retrograda, as-
cendenta, prin introducere in uretra, vezica, vagin, zona ulceroasa, vene
varicoase. Cele insolubile in apa sint administrate in solutii uleioase pen-
tru depistarea turnor ilcr canalului rahidian (mielografii), a leziunilor
bronho-pulmonare (bronhografii), explorarea canalolor, Iistulelor, abce-
selor.
Se intelege ca o buna substanta de contrast radiologic trebuio sa
indeplineasca anumite conditii si anume:
~- sa aiba o toxicitate cit mai scazuta si o buna tcleranta locala;
- sa fie lipsita de activitate Iarrnacologica sau aceasta sa fie fara
importanta;
sa se localizeze selectiv si sa produca 0 radioopacitate ridicata;
sa se elimine rapid si complet din organism;
sa aiba stabilitate chirnica:
__:._ sa poata fi conditionata in forme farmaceutice sterilizabile si
user de administrat.
Nici una din tre substantele de contrast folosite in mod curent in
practica radiologies nu indeplirreste toate coriditiile de calitate si nu este
Iipsita de reactii adverse, dintre care, in ordinea importantci 1or, pot fi
menti onate: tulburar lle cardiovasculare, respiratorii, digestive, neur olo-
gice, tiroidierie, iodismul, manifestarile cutanate si actiunea ir itanta loca-
la. Pe de alta parte nu trebuie uitat riscul iradierii, care nu este deloc
neglijabil. Accidentele de mica gravitate apar cu frecventa foarte mare,
dar pot fi considerate nurnai incidente. Cele grave apar cu Irecvcnta mi
nirna in raport cu numarul foarte mare de examene radiologice ce se
efectueaza cu substantc de contrast, totusi, din cauza riscurilor, trebuie
sa se recurga la aceste investigatii numai atunci cind sint absolut obliga-
tor ii pentru precizarca diagnosticului.
709
Substantele folosite pentru explorarea functionala a unor organe,
aparate sau sisteme sint utile datorita proprietatilor lor farmacodina-
mice sau farmacocinetice. Unele modifica evident Iunctia organului care
trebuie testat, ef ectul lor avind valoare diagnostica. Altele, in masura
in care slnt metabolizate sau in care sint eliminate netransformate per-
mit aprecierl asupra capacitatii Iunctionale a organelor interesate, pr in
deterrninari caracteristice inainte ~i dupa administrare. Cele mai multe,
folosite in controlul functiei hepatice sau renale, sint colorate si intro-
duse in organism nu sufera modiflcari insemnate, culoarea fiind stabila
si intensitatea el colorimetrablla. Ele pot fi determinate cantitativ in
singe sau umori dupa un anumit interval de timp, in functie de care se
apreciaza starea patologica sau norrnala.
Pentru explorari Iunctionale sint utilizate ~i unele medicamente care
au fost expuse in alte capitole, unde s-au incadrat rnai bine farmacodi-
namic si structural, histamima, care se Ioloseste pentru explorarea ca-
pacitatii secretorii a glandelor gastrice, fentolamina pentru diagnosticul
diferential al feocromocitomului, neostigmina pentru diagnosticul mias-
teniei etc. Aici vor fi descrise numai principalele substante folosite In
controlul functional 01 ficatului ~i rinichilor, care nu au alte utilizari in
..._
practica medieala.
Sulfatul de bariu, BaS04; pulbere firul, alba, grea, fara miros, fat-4
gust, practic insolubila in apa, in solventi organici, hidroxizi alcalini sl
acizi diluati. Se obtine, fie prin purificarea produsului natural (bari ta),
fie printr-o reactie de dublu schimb intre o sare solubila de bariu (de
ex. Ba€12) si un sulfat solubil (de ex. Na2S04):
710
Se mai poate obtine prin tratarea hidroxidului de bariu cu add sul-
furic. Precipi ta tul rezulta t se s pala cu a pa m ulta pen tru purificare:
711
ca uleiul de garoafe, de mac, rapita, r'icin, susan etc. Continutul lor in
iod este de 38-420/0• Pe Unga msusir-ea de a fi opace la razele X, ele au
si actiuno asupra metabolismului prin intermediul tiroidei, asupra reu-
matismului croriio, artritei, unor afectiun] ale aparatului respirator, car-
diovascular etc.
712
sau cu monoclorura de iod in acid clorhidric diluat, urmata de acetila-
rea grupei aminice cu anhidrida acetica:
COOH COOH
COOH
I I I
+rc1 (CH3CI)20 ""A/
--~ ---~Ill
(HCI dil.) ~ANH---C-CH3
1 II ,
I I 0
Acid 3-amino-2,4,6-triiodbenzoic Acid acetrizoic
Acetrizoat
!
cooe coo8 ITC-OH
I
'.2 HO--CI-I
(CH2)4-C-NH-
HC--OH
O
I HC OH
713
Acidul iobenzamic (D.C.I.), Razebil, Osbil, acid N-f enil-N-(3-amino-
2,4,6-triiodbenzoil)-(3-amfoopropionic: p.t. = 133-l~:M insolubil in apa,
0,
C-N---CH2CH2COOH
7H
solubil in alcool, cloroform, eter, solutii diluate de hidroxizi ~i carbonati
alcalini. €on?ne 66, 70/o iod, Pentru sinteza (T. R. Lewis, S. Archer, 1949)
se trateaza mai In'tii m-nitrobenzaldehida cu anhidrida butirica si butieat
de sodiu (condensare Perkin); rezulta un derivat al acidului · cinarnic,
care se reduce catalitic (Ni-Raney) in solutie alcalina si se iodureaza cu
monoclorura de iod in mediu acid:
CH2CH:i
i
CH=O CHoo.ocC-COOH
I
A + (CH CH CIT~C0) 0
3 2 2 ,,f'-,
I I ------~i ii
'V"'-No2 ~;""N0 2
C2H0 C2H5
i I
CH2CH-COOH CH2-CH-COOH
I
I
»-.!I _L Ic1 I "'-#VI
~I ~ l II Acid iopanoic
~/""XH 2 ".\/""NT
I ~ .H 2
I
715
diluat !?i 3,5-diiod-Ll-piridona rezultata se condenseaz~i cu acidul monoclo"r-
acetic si se neutralizeaza cu cantitatea echivalen t{f
dietanolarnina:
SOCI2
--~
i~
Diclorura de piridilpiridiniu
4- Piridona ( clorhidrat)
0
II
+HNO:i J""
---~II ll _
i1@ 11N· ro8
". N r : 3
H2
3,5-Diiod-4-piridona
I-- r ~/CH2CH20H
H2 X,, Diodonii
"-CH2CH20H
I
CH coo8
2
4-A n1 iuopiridiua.
0
H
/~
Hooe-If'\.N/ U_cooa
H
Add cheHdonic
. Pr in acidularea substantei cu acizi minerali se obtine .acidul 3,5-diiod-
4~piridon:--N-acetic (p.t. =--== 245°), cu un continut de 61,50;0 iod.
Diodona se :intrebuinteaza ca substanta de contrast in uretrografii,
dstografii, histerosalpingografii etc. Are avantajul unei marl solubilitati
si a obtiner il unor im agini radiografice foarte dare. Este considerata una
diritre cele mai burie in ceea ce priveste opacitatea pe care o produce.
Se administreaza intrauretral sau Intrauterin solutia 500;0. Concornitent
nu se pot administra produse care contin argint, alumlniu, bar iu, calciu,
fier sau penicilina (incornpatibilitati).
)Qt~!° Br 0
OH
Bromsulfoleina
Se Ioloseste pentru explorarea Iunctiel coloidopexice a parenchimului
hepatic in afeetiunile cronice. Se administreaza intravenos, foarte lent,
2-5 rng/kilocorp in solutie 5&/0• Dupa 30-45 de minute se determina can-
titativ colorimetric sau fotometric in singe. Se elimina in cantitati pro-
portionale cu starea functionala a ficatului. 0 retentie de peste lOO/c;
substanta este patologica.
Indigocarminul, sorea de sodiu a acidului indigo-5,5' -disulf onic: pul-
bere microcristalina albastra-violacee, cu luciu aramiu, fara mires, cu
717
gust sarat, solubila 10/o in apa, usor sclubila in apa calda, gr eu solubila
in alcool, practic insolubila in eter si in cloroform. Solutia apoasa este
colorata in albastru (la tratare cu agenti reducatori se decoloreaza, pro-
dusul tracind In leucoderivaruj corespunzator),
T A_yo H
Na03S-1 II l_/N...._A
~/'-N/-, II '-so 3Na
H o#-v
Se folose~te pentru explorarea functionala a rinichilor. Se injecteaza
intravenos lent 10-40 mg substanta in solutis 0,40/o adusa la 36-37°.
Daca rinichii functioneaza normal urina se coloreaza in albastru dupa
eproxlmativ 10 minute.
Index
A
- Iizer gic 531
- mefenamic 415
Acalor 40:3 - nalidixlc 26
Acenocumarolul 620 - niflumic 41f3
Acepromazina 333 - orotic 663, 703
Acetazolamida 648 - salicilsalicilic 39-1
p-Acetilaminobenzensulfonamida 29 Aclzii tetraciclinici 139
p-Aceti-laminofenol 387 Actinomocine 271
Acetilcisteina 675 Adalat 610
Acetilcolina 461 Adamantan 205
«-Acetlldlgttoxina 591 A.D.H. 657
<:t-AcetilcUgi.Jtoxozida 591 Adifenina 489
Acetilena 284 Adipat de plperazina 241
Acetilmetionina 701 Adipiodomul 710
Acetrizoatul 710 Adrenalina 509
Acid 2-acetoxibenzoic 392 Adrenalona 516
- aminosuccinic 705 Adrenocromsemicarbazona 512
- asparagic 705 Adrenostazina 512
aspartic 705 Adriamlcina 274
- barbituric 305 Adrianol 518
- clofibric 624 Agozol 608
- fenilcinconinic 413 Akineton 346
- folinic 266 Albastru de metilen 27
- 7-iod-8-hidroxichinolin-5-snlfonic 234 Aldactona 656
- 0-rnetil-streptobiozaminic 107 Alcaloizi 2:.>0
- nafenoic 62·4 Alchilante de sinteza 243
- streptomicinic 107 Alcooli 2118
- sulfanilic 46 Alcool triclorbutilic tertiar 298
Acidopeps 619 Algocalmin 404
Acidul acetilsalicillc 392 Alimenazina ;33~~
- adenozintrifosforic 610 Alopurinolul 661
- p-aminosalici lic 175 Alucol 684
- clorhldric 679 Aludrina 520
- dehidrocolic ()97 Alufibratul 624
-- etacrinic 655 Alupent 521
- flufenamic 415 Alver ina 502, 505
- iobenzarnic 711 Amantadina 204. 3.413
- iopanoic 711 Ambonestilul 599
- izolizer-gic 532 Amfetamina 427
719
Amfotericina B 168 Avil 584
Amjdona 376
Azametoniul 562
Amidotrizoatul 711 Azapetiria 541
Amileina 450 Azatioprina 266
Amilocarina 450 Azidamfenicol 162
1-Aminoadamantan 204
Azotatu] bazic de bismut 685
Aminoanfolul 265 Azotlper ite 248
p-Aminobenzensulfonamida 30, 42
Ami nof enazona 399
B
Arninofilina 646
Aminoglutetimida 322 Bacitr acine 134
Aminopterina 264 Bactr im 54
Amitriptilina 437 Bame tan ul 520
Amobarbitalul 309 Bantiria 490
Amodiachina 223 Barbital :306
Amoniacul 675 Bayreria 56
Amoxiciltna 91 Bernegr id u! 430
Ampicilina 89 Bem idona ;375
Ancylostoma duodenalae 237 BendoflumeUazida 653
Anestezice genen1le 281 Benemida 660
Anestezina 452 Benzalcon iul J 7
Ang hirolul 698 Benzatinbenzilpenicilina 81
Anhldrotetracicljne US Benzedrina 427
Anisincliona G22 Benzetoni ul 18
Antagoni0ti ai acidului folic 263 Benzilpenicilina (sarea de potasiu) 78
Antideprin 4:35 - (sarea de sodiu) 79
Antifolan 265 Benzoatul de sodiu 675
Antiheparinicele 615 Benzochinoniul 574
Antirnetabohti 263 Benzododeciniul 18
Antipir ina 396 Betagin spray 21
Antrenil 49:J Bicilin 81
Anturan 413 Bil igrafin 710
Anturen 661 Biocidan 19
Apomorfina :152, 358 Biperidina 346
Aponal 4:38 Bipoliv 685
Apresolina 545 Bisacodilul 694
Ararnina 519 Bishidroxicumar ma 617
Ar ginina 703 Biscurnarol 617
Arterenol 514 Biseptol 54
Asalinul 254 Bisolvon 676
Ascaris Bleomicinele 27G
Aspatofort 705 Bolus alba 684
Aseptogenol 18 Bothriocephalus latus 237
Aspir-ina 392 Brevinarcon 29(1
Atar ax 342 Bromamfenicolu1 1f!2
Atebrina 224 Bromhidratul de chin lua
Atof'an 413 Bromhexina 676
A tochinol 414 Bromindiona 622
A.T.P. 610 Bromizovalul
Atromid 623 Bromnicotina 561
A tropina 4 75, 488 Bromocetul 19
Bromopirarnina 581 Car bicolul 698
Bromovalul 304 Carbocaina -1:57
Bromsulf'ale ina 714 Carbocif 68G
Bromtha.elna 714 Carbomicina A 126
Bromura de amoniu :317 - B 126
calciu .n 7 Carbocromena 605
- cetilpiridiniu 19 Carbonat bazic de bisrnut 685
,_ cetiltrimetilamoniu 19 - - - magneziu 682
potasiu
1
- de calciu 681
- 316
- sod iu :316 cc-Carbo:xibenzilpenkiltna 91
- strorrti u 3l8 Carbutamida ():31
Brom ural 304 Cardenolide 588
Broncokin 676 Carizoprodolul '.\41
Bronhodilatin 520 Carmustina 257
Broxichinol ina 234 Caronamid 80
Brufen 418 Carvacrol 239
Brulamicina 112 C.A.S. 38
Buclizina 582 Castr osid 593
Buclosamida 166 Catapresan 549
Bufanolide 588 Carbunele medicinal 686
Bufenina 520 Cedilanid
Buforminul 637 - D 593
Bur imamida 586 Ceepryn 19
Buscopan 487 Cef'acetr ilul 97
Busulfanul 262 Cef'alexina 97
Butamiratul 668 Cefaloglicin a 97
Butanilcaina 457 Cefaloramul 95
Butazolamida 650 Cefalosporinele 92
Butazolidina 406 Cefaloridi na 96
Butenele 284 Cefalotina 95
Butilsimpatol 520 Cefapirin 98
N-Butilscopolamina 487 Cefazolin 98
Butirofenonele 339 Celbenin 86
Butizida 652 Centedrin 429
Butoformul 453 Centrac 38:3
Centrofenoxin 440
Ceporan 96
c Cer ubidina 273
Cafeina 424 Cetavlon 19
Calciparina 614 Cetexoniul 19
Calrnogastr in 684 Cetilpiridiniul 19
Calmotusin G67 Cetobemidona 375
Candida albicans 236 Cetofenicol ul 161
Canesten 1G7 Cotofen.idbutazona 412
Cantil 492 Cetr imoniul 19
Caolinul GB4 Chi n id in a 214, 597
Chi n.ina 208. 209
Chiruofonul 234
Chinopar ina 501
Cibazol 4G
Carbenici lina 91 582
4G 72] '
Ciclobarbitalul 311
Clorhidrat bazic de chinina 216
Ciclocumarolul 621 - de cocaina 446
Ciclofosfamida 255
- - codeina 366
Cicloguanilul 227
- - lobelina 564
Ciclopentiazida 653
- neutru de chinina 216
Ciclopropanul 285
- de pi locarpina 466
Cicloral 634
- - tetraciclina 142
Cicloserina 193
Clorhid ratul acidului glutamir 679
Ciclotiazida 653 Clorindiona 623
Cicr imina 246 Clorizondamina 563
Cifoform 233 Clormetina 248
Cimetidina 586 Clormetin-N-oxidul 250
Cincocaina 455 Clorochina 233
Cincofenul 413 Cloroformul 287
Ciproheptadina 586 Cloropiramina 581
Cisplatin 270 Clorotrianisenul 280
Cistobil 711
Clorprocainamida 599
Citosutran 262 Clorproguanil 227
Citratul de cafeina 426 Clorpromazlna 330
Civerina 505 Clorpropamida 634
Clafen 255 Clorprotixen ul 3:38
Clanisen 280 Clortetraciclina 137
Clernastinul 579 Clorura de cetilpir idiniu 19
Clemizolpenicilina 82
- - etil 286
Clidiniul 492
- - metiltioniniu 27
Clindarnicina 129 Clorzoxazona 348
Cliochinol ul 233 Clotrimazolul 167
Clfraklona 375 Cloxacilina 87
Clof edanolul 667 Cohan tr il 243
Clofezona 411 Cocaina 443, 465
Clofibratul 623 Codeina 363
Clom~tocilina 86 Codetilina 369
Clomipramina 436 Colchicina 277. 659
Clonidina 549 Colchicozida 660
CloralhidratHl 299 Colchicum autumnale 278
«-Cloratoza 303 Colimicina 132
Cloralozan 303 Colina 459, 700
Clorambucrlul 252 Celistina 132
Cloramfenicolul 150 Conesina 233
Cloramfenicona 162 Contergan 314
Cloraminofenamida 651 Coramina 429
Clorbutanolul 298 Corbadrina 516
Clorbutinpenicilina 92 Corbasil 516
Clorciclizina 582 Coridaldina 231
Clordelazina 330 Cosmegen 273
Clordiazepoxidul :H3 Cotrirnazol 54
Cloretona 298 Cromomicina 275
Crotoniazida 187
Clorfenoxamina 578
Crot.onilidenizoniazida 187
Clorhexidina 2(1
Cumetarnlul 618
- spray 21 Cumopiran 621
722
D 5, 7-D ibrom-Bi-hidroxichinolina 234
Diclofenacul 418
Dactinomicina 273 Diclorhidrat de emetina 231
Daonil 6:34 Dicloxacilina 88
Daraprim 228 Dicodid 367
Daricon 494 Dicumarolul 617
Daunorubicina 273 Dicumoxan 618
Decaderm 19 Dietllcarbamazina 241
Decameton iul 569 Difenadiona 623
Decanoat de flupentixol 338 Difenicilina 88
Decaris 24~) Difenilhidantoina 600
Decarpin 579 Difesatina 693
Degranol 256 Digi talin 590
Dehidrobenzperidol ul 340 Digi toxina 590
2-Dehidroemetina 232 Dig itoxozida 590
Demecariul 474 Digoxina 591
Derneciclina 142 Digoxozida 591
Demeclociclina 142 Drhider got 536
Demecolcina 278 Dihidralazina 547
Dendrid 203 Dihidr ocodeinona 367
Depostat 279 Dihidroergotamina 536
Der ivati barb iturici 294, 305, 319 - mesilat 536
ai biguanidului 225 Dihidronovobiocina 119
chinolinei 233 Dihldrostreptornicina 107
- diazepinei :314 Diiodchin 2:34
- etilenirninei 258 Diiodhidroxichinolina 234
- halogenati ai aldehidelor alifatice 299 Dilan tina 32:3
- - - htdrooarburilor 2813 Dilatol 520
- ai hidantoinei 323 Di laud il 360
- - pir imidinei 228, 319 Dimecaina 565
Der ivati tiobarbiturici 294 Dimetil aminofenazona 399
Desacetillanatozid C 593 Dirnetiltetracicl ine 142
Deserpidina :328 1,:3-Dimetilxantina 644
Desipr amrna 435 3,7- - 642
Detigon 667 Dimetindenul 586
Dextranul G:38 2,G-Dimetoxifenilpenicilina 86
- 44 t3:39 Dioctilsulfosuccinatul de sodiu 691
- 70 6:39 Diodona 712
Dextromorernld ul 380 Dionina 369
Dextrorf'an ul 372 Dioxilina 504
3-Dezoxikanamicina B 112 Di penicilind i benziletilendiamina 81
Diabines 634 Dipidolor 383
Dipiridamolul 606
Diacetilrnorfina ;359
Di uretiria 644
Cis-Diaminodiclorplatina 270
Dolarrtina 373
Diamorfina 359
L-Dopa :Hfi
G4S
Dopanul 255
G63 Dopegit 548
Diazepamul :l44 Doriden 312
Dorrnital :309
Doxeprna •±:38
723
Doxiciclina 145 Etebenecidul 660
Doxi lamina 579 Eteri 291
Doxorubicina 274 Eterul etilic 291
Dromoran 370 - guiacolgliceric 671
Droper idolul 340 - sulfuric 291
Dulana 5G Etilbiscumacetatul 617
Dumenan 506 Etilcarbanatul de chinina 217
Etilefrina 518
E Etilena 284
a-Eti llzonicotintioamida 187
259 Etilmorf'ina :369
Ecgonina 443 Etilsuccinatul de eritromicina 122
Edecr in 655 Etiluretanul 269
Ederen 648 Etionamida 187
Edr ofoniul 474 Etoform 452
Efedrina 522 p-Etoxiacetan ilida 384
- r acemica 527 Eucatropina 488
Efetonina 527 Euchiniria 217
Efisol 19 Eucodal 368
Efitard 81 Eumidr-ina 483
Efor til 518 Eupaverina 502
Eleudr on 46 Evipan 295
Elipten 322 Extrar-tul fluid de boldo 699
Emetic 245
Emetina 2:30
F
Emetiral 334
Endoxan 255 Fanasil 59
Entamoeba dysenter iae 229 Fasigyn 2~36
- histolytica 229, 236 Felitrop 698
Epiclas ;120 Fenacetamida 320
Epinefr ina 509 Fenacetina 384
Epitetracicline raa Fenadoxona :j79
Epontol 297 Fenazocirra 373
Eraldin 54:1 Fenazona :39G
Ergobazina 5:)7 Fenbenicil ina 86
Ergomet 538 Fenergan 583
L>gometrina 5;37 Fenetici lina 85
Ergonovina 537 Fenforminul 6:36
Ergotamina 535 bis-Fen ilacetat de piperazma 24.l
Ergotoxina 537 «-Fenblacetdlus-ee 320
Eritritiltetraattratu! 6-03 Fenilbutazona .f-06
Er itrornicine 120 Fenilefrina 518
Er ythr-oped 122 Fenindamina 585
E39 solubil 260 Fenindiona 62•1
Eserina 468 Feniramtna 584
Esmodilul 4G:3 Fenisan 693
Esteri ai acidul ui metansulfurtc 2G2 Fenitoina 323, 600
Etacri dina 25 Fenobarbrtalul 309, 319
Etambutolul 192 Fenolftaleina 692
Etarnida 660 Fenoxibenzarnina 540
Etaverina 502 - rl-Fenoxibenzilpenicilina Sn
124
«-Fenox.atilpeulcilrna 85 Gir ostan 2r;1
Fenoximetil oen icilma 76_ 84 Gl ibenclamida 634
a-Fenoxi;propilfY.'nicilina 85 Gfiben ese G:35
Fensuximida Gliciclamida G'.H
Fentanil ul Gl idrazi narniria G;:'_;
Fentolaruina Gllpizid a G:35
Gl iprotiazolul 6:30
Glicinat de cloramfenicol 164
- - t.iamfenicol 165
Glucoclor al
F'lavacidina 92 Glucoheptonat de er itrominina 123
Flaxedil 57:; Giutetimida 312
Griseofulvina 1G9
F'luanxol ~l38 Guaiactamina 5GG
Flncloxacilina 88 Guaiafenesina 347, 671
Flufenaz ina 33G Guanetid ina 544
F'luodo xenul 294
F'luor omar 294 H
2-Fluorouracilul 267
Fluorl11'ac~l 2G7 Haemiton 549
Fl uothan 290 Ha]operidol ul 333
Fl upenti x ol :ns Hal otanul 290
:~-Fo:·rn1lrifamicina 201 Helkamon 4fU
FortaS{~pt 18 Helmex 2·4:1
For tr al ~:~~72 Hernisuccinat de cloramfenicol HU
Fosfatul de codeinii 366 Hemisucclnoilclor-amf'enlcol 163
Fosfobi on 610 Heparina Gl 2
Ftalazul Heptazona :~79
F'tal ilsulfatiazol GO Hernin£1 359
F'torafur-ul ~:G7 Hetacilina PO
Fuadin 245 Hetr azan 2H
Furacin 21 Hexacarbacolina 57'.l
Furadantin 23 Hexahid roadif'enina 489
Furantril Hexahidropir-azina 239
Furosemida G::-:O Hexarnetoni ul 561
F'urazolidona Hexani trat de manitol 1;1H
Hexan itrina 604
G Hexapon :350
Hexobarbital ul 295
Gaiacolul 670 Hexocicliul 495
Gaiaeolsulfonat de potasiu G71 Hibitane 20
Galarnina 57:3 Hidr'alazina 545
Gantanol 53 Hidrazida acidului izonlcotin!c HH
Gastrisan 680 Hiderginul 5:37
Gastrosedol 686 Hidrocarburi cicloparafinice 285
Gelatin a 6'11 - nesaturate 284
Genatropina 482 Hidroclorotiazjda 651
Geneserina 471 Hidrocodona 367
Gentamicine 116 Hidromorfona 360
Germidin 19 ~-Hidroxibutirilfenetidina 31l8
Gesonoron caproat 279 Hidro xicarbamida 270
725
Hidroxiclorochina 223 I.0.B.s2 252
Hidroxidul de aluminiu 684 lodipamid 710
Hidroxipetidina 375 Iodopaque 710
3- Hidroxi-4-izopropil-tol uen 238 Iodoren 710
Hidroxistreptomicina 110 Iodurile 674
Hidroxizina iH2 Ioduron 712
H.I.N. 181
Iohimban :327
Hiosciamina 48~3 Iper ita 248
Hioscina 484
Isanir il 187
Hipnoga] 302
Ismelin 544
Hipopresoj 547
Isobromindiona 661
Histamina 575
Isocurinul 574
Histantina 582
Izoadrenalina 516
Hollarrhena antidysenterica 233 Izocolchicina 278
- afr icana 233 Izolanid 592
Homatropina 48:l
Izometheptena 504
Hornopurina 606
lzoniazida 181
Hornosulfanilamida 62 Izonovobiocina 119
Hormoni 27!)
Izoprenalina 520
Hermon antidiuretic 657 Izopropicil ina 92
Hostacaina 457
Izotetracicline 139
Hymenolepis nana 2:37 Izoxil 191
Izoxuprinul 521
I
Ibenzmetizina 267 K
Ibuprofenul 418
Kanamicinilele rn
Idoxur idina 20:3
Kar ion 430
Ilidar 541
Kebuzona 412
lmbretil 573
Kefglicina 97
Imide 312, 320 Keflin 96
Jmidazolina 527 Kelen 286
Imipramina 435
Kelfizina 59
Imuran 266
Ketalar 297
Inactin 296
Ketamina 297
lnderal 542
Ketazon 412
Indigocarminul 714 Kinex 54
Indocid 416
Kornb-Insulin 629
Jndol 467
Kyazon 413
Indometacina 416
Improquonul 259
Insulina 624 L
Insulin actrapid M.C. 629. Lactilfenetidina 388
- H.G. 629
Lactinium 663
- lente 629
Lactobionat de eritromicina 123
- monotard M.C. 629 Lactofenina 388
- p 629
Lamblia intestinalis 236
- rapitard M.C. 629 Lanatozida A 591
lntensain 605
- c 592
Intercordin 605
Lanoxin 591
Inversin 564
Largactil 330
726
Lasix Mebutamatul J42
Lasonilul Gl4 Mecamilamina 564
Lauralconiul 18 Mecopar forte 700
Laurrlsulfat de prnpr lon iler itrom icina Meclastin 579
122 Meclozina 582
Lederkyn 54 Meclofenoxatul 440
Ledermicina 142 Medazepamul ;344
Leiopirolul 506 Mefenesina :H7
Leioplegil 506 Megacihna 82
Leucerom 257 Meguan 6:H
Leucovor ina 266 Megirnid 430
Leukeran 252 Melaminosulfona 403
Levarnisolul 243 Melfalanul 253
Levarterenol 514 Melubrina 40:3
Levodopa 346 Meractinomicina 273
Levoralan 253 6-Mercaptopurina 266
Levornepromazina 333 Mepacrina 224, 235, 244
Levomoramidul 382 Mepenzolat 492
Levorfanul 370 Mepir amina 581
Librium 343 Mepivacaina 457
Lirlocaina 456, 599 Meprobamatul 340
Lirneciclina 143 Mercurin 646
Lincomicina 128 Mercurofil ina 646
Lizergid 538 Mes ti non 4 7 4
1.-Lizinmetiltetraciclina 148 Metaciclina 145
Lobelina 5l32 Metacloral 301
Lomustina 258 Metacolina 461
Long-Insulin 630 Metadona 376
Loxuran 241 Metanfetamina 428
L.S.D.25 5~i8 Metaniazida 186
Lucantona 245 Metantelina 490
Lucidr il 440 Metaproterenol 521
Luminal 309 Metaraminolul 519
Lytensi um 569 Metazolamida 649
Meticilina 8G
Meteri l ;3:n
M
Metformiuul 637
Macrodex 639 Metiamida 586
Macrolide 120 N-Metilatropina 483
Madribon 58 Metilbenzetoniul 18
Mafenidul 62 Metilbenzoilecgonina 443
Magnezia usta GB2 Metilcromona 604
Majeptil 3~~5 Metildopa 548
Maloniluree 305 8-Me.tilcaf~ina 42fi
Maltol roe Metilfenidat 429
Manitothexanitr atul 604 Metilfenobarbital ~n9
Manornusti na 256 Meti Iergometr ina 538
Manozidostreptorr.icina 110 Metilrioradrenal ina &16
MarfanH 62 Metilper idol 3:39
Marisang 641 Metll-n-propileter 294
Meberrdazolul 244 N..:MetHscopolarnina 487
727
Metilsinefrina 517 N
Metilsuilfadiazina 51
N-Metilsulfanilamida 35 N.A.C. G75
Meti ltionina 27 Nafazolina 528
Metionina 700 Nafcilina se
Metisazona 203 Nafenopina 624
Metoclopramid a 688 1,8-Naftiridina 26
Metoponul 362 N-aHinormorfina :ws
Metopromazina 332 Napoton 343
Metoserpidina :328 Narcotan 290
Metotrexatul 20 5 N arcotina 66·1
Metoxamirra 519 Narcylen 284
2-Metoxifenol 670 Nativelle 590
Metoxifluranul 294 Natulan 267
Metron'idazolul 235 Nebramicina - factor 6
Meitsuximi!da 322 Nefrix 651
Mezoinozitolul 702 Negram 26
J'VIiiachina 223 Nemathalmintj 237
Mialgina 373 Nernatocton 241
Miariesina 347 Nematode 237
Milontina 320 Neoantcrgan 581
Mllurit GGl Neod.icurnarina 617
Miostin 472 Neocincofen 414
Minociolina 146 Neomicine lU, 114
Mintezol 243 Neosinetrtna 518
J\fiof i li na 646 Neostigrnina 472'
Mitarsonul 256 N eotizid 186
Mitomen 250 Neoxazol 44
Mitomicinele 273 N eulepti l 336
:l\foditen 33G Neuparina 501
- retard 336 Ni cetamida 429
Mog'adon ~fl4
Nicetina 162
Mold am in 81
Nicloramid 244
Monocarbamoilmefenesina 347 Nicotina 560
Monocloretan 286 Niclacil 591
Moperon 339
Nifedipina 610
Morazona 406 Nifluril 416
TvTorfazinarnida 121 Nikozinul 254
Morfin a 350 Nilfan 581
Morox idina 202 Nipalkin 258
Morsuximida 322 Nistatina 167
Mucosolvin 675 Nitr at de cocaina 447
Muscar ina 458 - - pilocarpma 467
Myambutol 192 - - strtcnina 434
Mycostatin 167 Nitrazepamul 314
Mydeton 349 Nitr itul de amil 501
- - efil 600
Mydocalm ;349
- - octil 602
Myleran 262
Nitrofuralul 21
Myocaina ~;47 Nitrofuran 21
319 Nitrofurantoina
p
Nitrofurazona 21
Nitroglicerina 602
Nitromanita 604 Palfium 380
Palmitat de c1'::iramfenico1 lb;l
Nizotin 187
Nor-adj-enal.ina 514
Palmitoilcloramfenicol 162
Noramidopirinmetansulfonatul de so- Palmitoilglicolalul de cloramfenicol
Pal udr ina 226
diu
Pamachina 219
Norefedrina 527
Pantotenatul de viomicina 196
Nortriptilina 4:38
Papaver il 504
Noscapina 664
Papaverina 495
Novalgin 404 Papaverinol 501
N ovobiocine 118 Paracetamolul 387
Novocains 453 Par afIex :348
Novurit 646 Paramionul 571
Noxyron ~n2 Parapropamolul 388
Noz inan Paromamina 112, 116
Paromomicine 115, 116
0 P.A.S. 175
Pavatrina 490
504 Peganina 677
Pelentan 617
Octr it Pembritina 89
Odiston 711 Pempid ina 563
Oleandomicina 124 Pcndiomid 562
Olivomlclna 275 Pentachina 221
Opiul 349 Penicilamina 68
Orarnid 395 Penicilina P 92
Orciprenaliria 521 - s 92
Origanum ,238 - v 76, 84
Or isul 52 Pen taer~1triltetra1nitratul 604
Orn itina 704 Pentametoniul 569
Oroturic 66:3 Pentazocina 372
Osbil 711 Penthonium 569
Ostami lami na 505 Pentoloniul 560, 570
Otr ivin Pentotal 296
Ouabaina 594 Pentoxiverina 667
Oxacilina 87 Peptocolin 699
Oxazepamul ~)44 Per abrodil 712
Oxicodona 3G8 Per caina 455
Oxid de dietil 291 Perclusona 411
Oxidipentoniul 570 Perfenazina :335
N-Oxidul azotiper itei 250 Periciazina 3~3G
Oxidul de magneziu 682 Perifen 540
Oxifenbutazona 411 Peritol 586
Oxifenciclirnina 494 Peromag 682
Oxifenon iul 49:3 Perparina 502
Oxirnetazolina 5:30 Pervitin 428
Oximorfona 361 Petldina 373
Oxitetraciclina 1:n Phanod orm 311
Oxpr enolul 544 Phernerol
729
Phenhexamina 565
Propazolamida 650
Pilocarpina 464
Propena 284
Pimeclon ul 430
Propesina 453
Pipenzolat 492
Propicilina 85
Piperazina 2:39
Ptperocatna 451 Propionatul de eritromicina 122
Propranololul 542
Piperoxanul 539
Pip ta] 492 p-Propionilarninofenol 388
Proscilaridina A 596
Piramidon 399
Prosimpalul 538
Pirantelul 24:)
Prostigmina 472
Pirazinamida 190
Protionamida 190
Piribenzamina 580
Protoxidul de azot 283
Piridostigmina 474
Ptimal :324
Pirimetamina 228
P.V.P. 639
Piritramida 38:~
Pirolamidol :380
Pirolidi nmetil tetraciclina 14 7 R
3,4-Pirolorifam icinele 199
Racefedrina 527
Pirivtniuj (embonat) 242
Hacemoramidul 382
Pivampicilina 91
Racemorfan ul 372
Plasmochina 219
Rarinor 663
Plasmin 226
Rastinon 633
Plasmocid ul 221
Raunervil 326
Plathelmintt 237
Razebil 711
Platinol 270
Reactia taleochininel 212
Pobilan 710
- eritrochininei 213
Polimixine 130, 1:32
- herapatitei 213
Polividona 639
Regitina 541
Ponstyl 415
Reglan 688
Practololul 543
Rendomicina 145
Prenilamina 608
Rescirramina 329
Presinol 548
Retensin 573
Primachina 220
Reverin 147
Primidona 319
Rezerpina 326
Primperan 688
Rheomacrodex 639
Priscol 540
Rifamicine 197, 198
Privin 528
Rifamida 198
Probanttna 491
Rifampicina 201
Probinecid 80, 660
Rifazina 199
Procaina 453
Procainarnida 598 Rimifon 181
Procainbenzilpenicilina 80 Rinofug 528
Procarbazina 267 Ritalin 429
Proclorperazina 334 Rivanol 25
Proguanilul 226 Rolitetraciclina 147
Promazina 330 Romergan 583
Prometazina 583 Romparkin 345
Prontozilul rosu 29 Romttazina 330
Propadrina 527 Rowachol 699
Propanididul 297
Rubidomicina 273
Propantelina 491
Rudotel 344
730
s Stibofenul 245
Stovaina 450
Salamid 651 Strepancil 109
Salazopir ina 61 Streptomicina 99
Salazosulfapir idina 61 Streptoza 106
Saldoren 399 Stricnina 431
Salicilamida 395 g-Strof'antina 594
Salrcilatul de fenazona 399 l(-Strofantina 593
- - feni l 391 g-Strofantozida 594
- - lit iu 389 K - - 593
- - metil 391 Strongyloides stercoralis 237
- - sodiu 389 Subcarbonat de bismut 685
Salipir ina 399 - - magneziu 682
Salol 391 Subnitrat de bismut 685
Sarcol izina 253 Subtosan 639
Sare amara 690 Sulfacetamida 42
Sarea l ui Glauber 690 Su1facliazina 48, 225
- de sodiu a iodheparinei 614 Sulf adimerazina 52
Sarurile de amoniu 675 Sul Iadimetoxina 58
Schistosoma haematobium 237 Sulfadirnidirra 52
- japonicum 237 Sulfadoxina 59
- mansoni 237 Sulfafenazol 52
Scilarena A 595 Sulfafurazol 44
Scobutil 487 Sulfalen 59
Scolina 572 Sulfamerazina 51
Scopolamina 484 Sulfametina 56
Sedotusin 667 Sulfametoxazol 53
Segontin 608 Sulfametoxidiazina 56
Septrln 54 Sulfametoxipirazina 59
Sestrona 505 Sulfometoxipiridazina 54
Srlubin 637 Sulfamylon-crema 63
Simpatol 516 Sulf anilamida 42
Sinecod 668 2-Sulfanilamidotiazol 46
Sinefrina 516 2-Sulfanilamidopirimidina 48
Sinequan 438 Sulfaplrinidina 48
Singoserpil 328 Sulfatiazol 46
Sinopen 581 Sulfatul de atropina 481
Sintalgon 376 - - bariu 708
Sintaver ina 502 - bazic de chinlna 215
Sintolax 691 - de magneziu 690, 699
Sintrom 620 - neutru de chinina 215
Sisteal 578 - de dihidrostreptomicina 110
Sirosingopina 328 - - eserina 4 71
Solvocilina 147 - - protamina 615
Sparteina 555 - - sodiu 690
Spasmocrornona 604 - - sparteina 568
Spiramicine 127, 128 - - streptomicina 108
Spirrmolactona 656 - - stricnina 433
Stamicina 167 - - viomicina 196
Stearatul de cloramfenicol 16:3 Sulfinpirazona 413, 661
Stearoilgltcolatul de cloramfenicol 163 Sulfizoxazol 44
731
Sulfoguaiacol 671
Tetrilamoniul 5fi9
Sulful 695
Tetrizolina 529
- precipitat 696
Tevenelul 161
- sublirnat depurat 696
Thioporan 618
Sumetrolin 54
Thymus 238
Supr arenma 509
Tiabendazolul 243
Suprifen 517
Tiamfenicolul 161, 165
Surmontil 43G
Tietilperazina 687
Suxametoniul 572
Tifenicilina 92
Suxilep :;22
TiJiclina :383
SymmetreI 204
Timina 254
569
Timolul 2:38
Tinidazolul 2:36
T Tiobutabarbitalul 296
Tiocarlidul 191
T.A.C.E 280
Tioco1 671
Taenia saginata 237
Tiopentalul 296
- solium 237
Tiopropazatul 335
Tagamet 586
Tioproperazina 334
Talidorn.ida ;31,1
Tioridazina 337
Tanatul de chinina 217
Tioxicumarina 618
Tanderil 411
Tobramicina 112
Taractan 338
Toclase 667
Tartratul de potasiu si antimoniu 245
Tolazolina 540
Tavegil 579
Tolbutamida 635
T 149
Tolciclamida 634
T.E.A.B. 569
Tolicaina 457
Tebemicina 19;3
Tolperisona :349
Teclotiazida 653
Tonozid 702
Teforin 585
Torecan 687
Tegafur 267
Tosilat de buforamin 637
Tegretol 325
Tosilat de clon id ina 560
Telepaque 711
Tosmilen 4 7 4
T.E.M. 258
Trasentina 489
Teobromina 427, 642
- H 489
Teocina 644
Trasicor 544
Teofilina 644
Trecator 187
T.E.P.A. 261
T1·ecid 347, 671
Teralen :3:J3
Trenimon 260
Terarubeina 139
Trepal 324
Terizidona 195
Tretamina 258
Terpenoideie biciclice 699
Trevintix 190
- rnonocidice 699
Triacetiloleandomicina 125
Terpinhidratul 672
Triaziquonul 260
Tetracen 137
Trichomonas vaginalis 236
Tetraciclina 137, 142
Trichuris trichiura 237
- complex 142
Triciclamolul 346
Tetramisolul 243
Triclofosul 302
Tetranitrat de eritrol 603
Triclormetan 287
- - pentaeritrol 604
Tetranitrol 603 Triclormetiazida 653
Trimetidiniul 563
732
Valor en ~lB3
Triclormetina 251
Vaskulat 520
Tricomicon 236
Vasodilan 521
'I'r id ioria 324
Trietilentiofosforamida 2Gl Vasicina G77
Vasopcesina 657
Trifluperidolul 339
Triflupromazina :3:32 Vasoril 519
Trihexifenidilul ;345 Vegolpscn 561
'I'r imecain a 457
Verrni gal 242
Trimeprazina 333 Verrnox 244
Trimeproprimina 4:36 Ver onal :306
'Tr imetadiona 324 Vibramicina 145
Trimetilen 285 Vinbl astina 278
Trimetoprim 54 Vincr istina 279
Trimipramina 436 Videx 694
Trinitrat de glicer il 602 Vioform 233
Trinitrina 602 Viomicina 195
'I'r-initroglicer ina 602 Vionactan 196
Triopac 710 Viregyt 204, 34G
Tripelenamina 580 Virugon 202
Trisilicalm 683 Virustat 202
Trisilicatul de magneziu 683 Voltaren 418
Troleandomicina 125
Trombostop 620 x
Tubocurarina 566
Tusan 664 )(ilina 45G
'I'usomag 675 Xilometazolina 530
u y
Ufrix G52
Ulcornplex (384 Yatr en 234
Ulcerotr at 685 244
Ur acillost 254
Uracil-mustard 254 z
Ur amustin 254
Ureide ~30:3, :;20
Uridiona 6G1
Urografin 711 Zef'ir ol 17
Urovalidina 195 Zoxazolamina 348
v
vv
Valeriant de chin ina 217
Valium 'Wadarina 619
733