CARTE Sinteze Si Biosinteze Print

Cătălina Daniela Stan, Maria Drăgan
SINTEZE ŞI BIOSINTEZE
DE SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE
Metode industriale şi de laborator
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
STAN, CĂTĂLINA DANIELA
Sinteze şi biosinteze de substanţe medicamentoase: metode
industriale şi de laborator / Cătălina Daniela Stan, Maria Drăgan. - Iaşi:
Editura Gr.T. Popa, 2013
Bibliogr.
Index
ISBN 978-606-544-164-4
I. Drăgan, Maria
615:54
Referenţi ştiinţifici:
Prof. Dr. Monica HĂNCIANU, U.M.F. „Grigore T. Popa” Iaşi

Prof. Dr. Lenuţa PROFIRE, U.M.F. „Grigore T. Popa” Iaşi
Coperta: Marius ATANASIU
Editura „Gr. T. Popa”

Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi
Str. Universităţii nr. 16
Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorilor şi Editurii „Gr. T. Popa"
Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc,
electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea
autorilor sau a editurii.
Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi

str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678
Cătălina Daniela Stan, Maria Drăgan
SINTEZE ŞI BIOSINTEZE
DE SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE
Metode industriale şi de laborator
Editura „Gr. T. Popa”, U.M.F. Iaşi

2013
Cuprins
Prefaţă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Abrevieri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Introducere. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Capitolul I
TEHNICA SECURITĂŢII MUNCII ÎN LABORATOARELE DE CHIMIE. . . . . . . 17
Capitolul II
PREPARAREA FENACETINEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
II.1. Nitrozarea fenolului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
II.2. Reducerea p-nitrozofenolului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
II.3. Acilarea p-aminofenolului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
II.4. Alchilarea p-acetilaminofenolului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
II.5. Prepararea bromurii de etil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Capitolul III
PREPARAREA ASPIRINEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
III.1. Sinteza aspirinei – varianta 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
III.2. Sinteza aspirinei – varianta 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Capitolul IV
PREPARAREA FENACEMIDULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
IV.1. Sinteza fenacemidului – varianta 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
IV.2. Sinteza fenacemidului – varianta 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Capitolul V
PREPARAREA FENOBARBITALULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
V.1. Acilarea alcoolului etilic cu acidul fenil-malonic . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
V.2. Alchilarea esterului fenil-malonic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
V.3. Acilarea ureei cu esterul etil-fenil-malonic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Capitolul VI
PREPARAREA BARBITALULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
VI.1. Acilarea alcoolului etilic cu acidul malonic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
VI.2. Alchilarea malonatului de etil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
VI.3. Acilarea ureei cu dietil-malonatul de etil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
VI.4. Purificarea barbitalului tehnic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Capitolul VII
PREPARAREA NIPAGINULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
VII.1. Nitrarea toluenului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
VII.2. Oxidarea p-nitrotoluenului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
VII.3. Reducerea acidului p-nitrobenzoic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
VII.4. Diazotarea acidului p-aminobenzoic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
VII.5. Esterificarea acidului p-hidroxibenzoic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Capitolul VIII
TEHNOLOGIA DE OBŢINERE A PENICILINEI G PRIN FERMENTAŢIE . . . . . 83
Capitolul IX
TEHNOLOGIA DE OBŢINERE A ACIDULUI 6-AMINOPENICILANIC . . . . . . . 96
IX.1. Hidroliza chimică a penicilinei G potasice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
IX.2. Hidroliza enzimatică a penicilinei G potasice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Capitolul X
PREPARAREA METICILINEI SODICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
X.1. Clorurarea acidului 2,6-dimetoxibenzoic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
X.2. Acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu clorura acidului
2,6-dimetoxibenzoic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110
Capitolul XI
PREPARAREA OXACILINEI SODICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Capitolul XII
PREPARAREA SULFATULUI DE DIHIDROSTREPTOMICINĂ. . . . . . . . . . . . 119
Capitolul XIII
PREPARAREA PROPIONIL ERITROMICINEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
XIII.1. Acilarea eritromicinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
XIII.2. Cristalizarea propionil eritromicinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Capitolul XIV
PREPARAREA ETILSUCCINATULUI DE ERITROMICINĂ . . . . . . . . . . . . . . 130
XIV.1. Acilarea alcoolului etilic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
XIV.2. Clorurarea esterului monoetilsuccinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
XIV.3. Acilarea eritromicinei bază . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Capitolul XV
PREPARAREA SULFADIMIDINEI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
XV.1. Sinteza nucleului pirimidinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
XV.1.1. Condensarea acetatului de etil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
XV.1.2. Condensarea guanidinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
XV.2. Sinteza clorurii acidului acetil sulfanilic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
XV.2.1. Acilarea anilinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
XV.2.2. Clorosulfonarea acetanilidei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
XV.3. Sinteza sulfadimidinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
XV.3.1. Condensarea clorurii acidului acetil sulfanilic
cu 2-amino-4,6-dimetil pirimidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
XV.3.2. Hidroliza 2-(p-N’-acetilamino-benzen-sulfonamido)-
4,6-dimetil-pirimidinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Capitolul XVI
PURIFICAREA SUBSTANŢELOR SOLIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Index. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Prefaţă
Volumul de faţă prezintă metode de sinteză, semisinteză şi biosinteză a unor

substanţe medicamentoase, după tehnici accesibile condiţiilor de laborator, dar care
pot fi extrapolate la nivel industrial.
Am încercat să trecem în revistă majoritatea proceselor chimice şi biochimice
utilizate pentru obţinerea substanţelor active farmaceutice. După o prezentare generală
a teoriei fiecărui proces chimic abordat, etapele chimice sunt atent detaliate: reacţia
principală, reacţiile secundare, precum şi reacţiile ce trebuie evitate pentru ca procesul
să se desfăşoare în direcţia dorită. Sunt prezentate materiile prime necesare şi
cantităţile utilizate, iar tehnica de lucru este detaliată, cuprinzând şi aparatura de
lucru.
O atenţie deosebită am acordat-o condiţiilor în care au loc reacţiile chimice, precum
şi modalităţilor practice de rezolvare a lor, ştiut fiind că aceste aspecte sunt esenţiale
în realizarea proceselor chimice cu randamente superioare.
Ne-am străduit să realizăm un echilibru între teoria şi practica proceselor chimice
şi biochimice, astfel încât asimilarea şi înţelegerea lor să reprezinte o bază pentru
practicieni. Prezentarea acestor aspecte teoretice şi practice, ale tehnologiilor implicate
în obţinerea de substanţe active cu activitate terapeutică, contribuie la îmbunătăţirea
pregătirii viitorilor specialişti din domeniul medicamentului şi la familiarizarea lor
cu aspectele principale ale producţiei industriale de medicamente.
Volumul de faţă se adresează studenţilor farmacişti, dar şi tuturor specialiştilor
din domeniul medicamentului, dornici de a se pune la punct cu ultimele noutăţi din
domeniu.
Autoarele sunt conştiente că volumul de faţă este perfectibil şi de aceea mulţumesc
anticipat tuturor celor care ţin să-şi exprime aprecierile critice, pentru ca pe viitor
lucrarea să fie îmbunătăţită.
Autoarele
Iaşi, iulie 2013
Abrevieri
A7AC = acid 7-aminocefalosporanic

A6AP = acid 6-aminopenicilanic
abs. = absolut = în chimie se referă la un solvent lipsit complet de urme
de apă
anh. = anhidru
atm. = atmosfere
aprox. = aproximativ
Ar- = radical aril
BuOAc = acetat de butil
C 3, C 5 = atomul de carbon numărul 3, numărul 5 etc.
C = carbon (arată ataşarea de carbon a unor grupări)
CAS = clorura acidului acetil sulfanilic
Co60 = izotopul radioactiv sintetic al atomului de cobalt
conc. = concentrat (o soluţie sau substanţă concentrată)
d = densitate
D, D(+) = configuraţie dextro
DCI = Denumire Comună Internaţională = Nume simplificat acceptat de
OMS pentru o substanţă medicamentoasă, ce este utilizat în toate
ţările
DCM = diclormetan
desc. = descompunere
DDS = dimetil-diclor-silan
DHS = dihidrostreptomicina
DMA = dimetilanilină
2,6 DMB = acid 2,6 dimetoxibenzoic
DMFA = dimetilformamidă
DMSO = dimetilsulfoxid
e- = electroni
(ed) = editor
e.g. = exempli gratia (lat.) = de exemplu
etc. = et caetera (lat.) = şi altele (şi aşa mai departe)
„ex temporae” = termen (lat.) ce arată că forma farmaceutică se prepară în momentul
întrebuinţării
12 CĂTĂLINA DANIELA STAN, MARIA DRĂGAN
FR X = Farmacopeea Română ediţia a Xa

g = grame
g/L = concentraţie procentuală raportată la grame pe litru
h = ore
H+ = cationul de hidrogen (proton)
HO- = anionul hidroxil
i.m. = intramuscular
IR = radiaţii infraroşii
i.v. = intravenos
in vacuo = expresie (lat.) ce defineşte un spaţiu gol, lipsit de aer (vid), sau se referă
la substanţe ori obiecte aflate în vid
kg = kilograme (103 g)
l = litri
L, L(-) = configuraţie levo
(lat.) = în limba latină
m2 = metri pătraţi
m3 = metri cubi
mg = miligrame (10-3 g)
min. = minute
ml = mililitri (10-3 l)
mm Hg = milimetri coloană de mercur
Mr = masa moleculară relativă
m/v = concentraţie procentuală raportată la masă pe volum
N- = azot (arată ataşarea de azot a unor grupări)
n- = normal-
N2 = atomul de azot
nr. = număr
O- = oxigen (arată ataşarea de oxigen a unor grupări)
OMS = Organizaţia Mondială a Sănătăţii
p- = poziţia para de pe nucleul aromatic (poziţiile 1,4)
p = părţi în greutate
PBP = penicillin binding proteins = proteine din membrana citoplasmatică a
bacteriilor care fixează penicilinele
p.c. = punct de congelare
pic. = picături
p.f. = punct de fierbere
pH = logaritm zecimal cu semn schimbat al concentraţiei ionilor de hidrogen
pK = logaritm cu semn schimbat al constantei de disociere a unui electrolit slab,
care indică proporţia de transformare în ioni, în soluţie diluată, a acelui
compus
PPE = propionat de propionil eritromicină
p.t. = punct de topire
R- = radical ataşat de o moleculă
SINTEZE ŞI BIOSINTEZE DE SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE 13
R 1, R 2, R 3 = radicali ataşaţi de o moleculă

(R)- = rectus (lat.) = dreapta
RMN = rezonanţă magnetică nucleară
rot/min = rotaţii pe minut
(S)- = sinister (lat.) = stânga
s.c. = subcutanat
SE = substituţie electrofilă
sicc. = siccum (lat.) = uscat
sin. = sinonim
SN2 = substituţie nucleofilă prin mecanism de tip 2
SNC = sistem nervos central
sol. = soluţie
spp. = specii
SUA = Statele Unite ale Americii
T1/2 = timp de înjumătăţire = intervalul de timp după care concentraţia sangvină
a unui medicament este redusă la jumătate în urma unui proces de
eliminare
TEA = trietilamină
t. cam. = temperatura camerei
UI = unităţi internaţionale
UV = radiaţii ultraviolete
vol. = volum
q.s. = quantum satis (lat.) = atât cât trebuie
μg = micrograme (10-6 g)
μm = micrometri (10-6 m)
~ = aproximativ
> = mai mare
< = mai mic
± = variaţie în plus sau în minus la o anumită cantitate sau valoare
/ = per
% = concentraţie procentuală
°C = grade Celsius
η = randament
γ = radiaţii gamma
α = alfa
β = beta
π = pi
Introducere
Industria de medicamente are câteva caracteristici proprii, deşi se înrudeşte

cu industria chimică, impuse de condiţiile de calitate pe care trebuie să le înde-
plinească un medicament. Aceste caracteristici sunt schematizate în continuare:
substanţele active, substanţele auxiliare, materialele de condiţionare, produsele
parafarmaceutice trebuie să îndeplinească condiţii de calitate superioare, con-
form standardelor din Farmacopeea Europeană şi Farmacopeea Română (puri-
tate superioară, sterilitate etc.);
întreprinderile farmaceutice trebuie să fie autorizate de Ministerul Sănătăţii
(dar şi de Ministerul Muncii, Ministerul Industriei, Ministerul Mediului etc.);
utilajele, aparatele şi tehnologiile utilizate trebuie adaptate complexităţii pro-
ducţiei şi trebuie certificate conform Sistemului de Asigurare a Calităţii.
Utilajele, instalaţiile, echipamentele de lucru sunt alese în funcţie de substanţa
medicamentoasă fabricată, sau de forma farmaceutică obţinută. Toate acestea sunt
dispuse în spaţii ce asigură o instalare logică şi ordonată a utilajelor, astfel încât
să fie împiedicate confuziile, să fie evitate contaminările şi eliminate manevrele
defectuoase.
Toate echipamentele de producţie, ansamblurile, subansamblurile şi instalaţiile
trebuie să demonstreze că permit obţinerea unui medicament de calitate şi repro-
ductibil, prin execuţia riguroasă a procedeului de fabricare.
Obţinerea unui medicament industrial în cantităţi mari şi reproductibile se
poate realiza doar dacă se dispune de o tehnologie de fabricaţie reproductibilă.
Tehnologia de fabricaţie (procesul tehnologic) este o succesiune de operaţii
mecanice, fizice, chimice, concomitente sau ciclice, ce sunt necesare preparării
unui medicament.
Un proces tehnologic se poate realiza pe mai multe căi. Alegerea uneia dintre
ele se face în funcţie de considerente economice, de productivitate, de condiţiile
de lucru etc.
Procesul tehnologic presupune o succesiune de etape prin care materiile prime
sunt transformate cu ajutorul operaţiilor chimice, fizice şi mecanice specifice
într-o substanţă chimică cu activitate terapeutică, ce va fi condiţionată sub o formă
farmaceutică.
Faza de fabricaţie este o parte componentă a procesului tehnologic, care

cuprinde totalitatea operaţiilor fizice şi chimice necesare obţinerii unui produs
intermediar sau finit. Operaţia este o fază distinctă a unui proces tehnologic. Ea
reprezintă o activitate efectuată asupra unei substanţe medicamentoase, ce este
asociată cu substanţe auxiliare, pentru a fi transformată într-un medicament.
Operaţia poate fi de natură chimică, fizică, sau fizico-chimică. Fiecare fază
nechimică a procesului tehnologic se numeşte operaţie unitară.
Operaţiile unitare se realizează înaintea procesului principal şi atunci sunt
operaţii preliminare (divizare, amestecare, solubilizare etc.), sau după încheierea
procesului principal şi atunci sunt operaţii finale (cristalizare, decantare, filtrare,
evaporare etc.).
Un proces tehnologic poate fi reprezentat cu ajutorul schemei de fabricaţie,
care redă grafic instalaţiile folosite şi ordinea lor de utilizare. Pot fi scheme pentru
întreg procesul tehnologic, sau doar pentru o singură fază a procesului tehnologic.
Fluxul tehnologic este o reprezentare schematică a operaţiilor succesive ce
formează o fază de fabricaţie. Procesele unitare se încadrează într-un dreptunghi,
formând o coloană centrală. Materiile prime se înscriu în stânga fiecărei operaţii,
în dreptul unor săgeţi orientate spre dreptunghi, sugerând introducerea lor în
procesul de fabricaţie. Produşii secundari, ce nu interesează, se scriu în dreapta
fiecărei operaţii, la capătul unor săgeţi ce sugerează scoaterea lor din procesul
de fabricaţie. Legătura între procese şi operaţii este reprezentată prin săgeţi
verticale, iar reintroducerea în ciclul de fabricaţie se indică prin săgeţi punctate.
Trecerea de la faza de cercetare (obţinere a unei substanţe chimice cu ajutorul
tehnicilor de laborator) la cea de producţie industrială se realizează prin intermediul
fazei pilot, o etapă absolut necesară introducerii unui nou medicament pe piaţă.
Acest ”serviciu pilot” permite transferul de tehnologie („know-how”) de la
cercetare la producţie, precum şi optimizarea procesului tehnologic de fabricare
a unui medicament.
Producţia industrială a unui medicament se realizează în cantităţi mari, divizate
în şarje (serii) de fabricaţie.
Şarja reprezintă cantitatea dintr-un produs farmaceutic obţinută în condiţii
identice, într-un singur ciclu de operaţii şi a cărui calitate este omogenitatea.
Lotul reprezintă cantitatea de materie primă, presupusă a fi unitară, din care se
obţin una sau mai multe serii de produse.
Obţinerea unui medicament la nivel industrial se realizează în fabrici de
medicamente (companii farmaceutice, întreprinderi farmaceutice). Întreprinderea
farmaceutică este spaţiul unde o societate (companie) prepară medicamente. Ea
este organizată pe secţii şi subsecţii, ce sunt utilate conform specificului lor şi
deţine un sistem de asigurare a calităţii. În cadrul companiilor farmaceutice
medicamentele sunt preparate întotdeauna conform cu Autorizaţia de Fabricare.
Capitolul I
TEHNICA SECURITĂŢII MUNCII

ÎN LABORATOARELE DE CHIMIE
Legislaţia de protecţia muncii constituie un ansamblu de norme juridice ce au

ca obiect reglementarea relaţiilor sociale complexe formate la organizarea, desfă-
şurarea şi controlul procesului de muncă, în scopul asigurării condiţiilor optime
pentru apărarea vieţii şi sănătăţii participanţilor la acest proces.
În vederea protecţiei şi prevenirii accidentelor din laboratoarele de chimie este
necesar să se respecte normele în vigoare.
Laboratoarele de chimie dispun de spaţii compartimentate corespunzător,
dotate cu reţea electrică, sisteme de ventilaţie naturală (uşi şi ferestre), sisteme
de ventilaţie forţată (nişe, hote etc.), instalaţii de încălzire, instalaţii de gaze
naturale etc.
În cadrul laboratoarelor cu profil de chimie întreg personalul, cât şi studenţii
ce lucrează aici, vor avea echipament de protecţie adecvat: halat din bumbac,
şorţ de pânză sau de cauciuc, ochelari de protecţie, mănuşi de cauciuc, măşti de
gaze, în funcţie de operaţiile ce le execută.
Laboratoarele trebuie să corespundă din punct de vedere al spaţiului şi să fie
dotate cu nişe eficiente, paravane de protecţie împotriva exploziilor, stingătoare
cu praf şi cu dioxid de carbon pentru stingerea incendiilor la instalaţiile electrice,
stingătoare portabile cu spumă chimică pentru stingerea începuturilor de incendii
la produsele petroliere şi inflamabile.
Reguli generale
Studenţii participă la lucrări numai după ce şi-au însuşit normele de protecţia
muncii, dovedită prin semnătura pe un proces verbal.
Studenţii au acces în laborator numai dacă cunosc lucrarea ce urmează a se
realiza şi execută lucrarea practică doar după ce au discutat cu cadrul didactic
planul acesteia.
Lucrările se execută respectând cantităţile indicate. Se vor utiliza doar vasele

şi aparatura precizată.
Observaţiile şi datele experimentale obţinute în timpul efectuării lucrării
practice se notează în caietul propriu de lucrări al studentului.
Înainte de a deschide o sticlă cu reactiv se citeşte eticheta cu atenţie.
Reactivii se manevrează astfel încât să se evite impurificarea lor.
Nu se aruncă în chiuvetă hârtii, chibrituri, deşeuri chimice!
Deşeurile chimice se adună şi se stochează în vase speciale pentru deşeuri,
aflate în nişă, şi nu se aruncă la chiuvetă sau la gunoi.
Este obligatoriu ca studenţii să poarte halatul alb de bumbac încheiat!
Este strict interzis fumatul în laborator şi pe holurile facultăţii!
Este interzis consumul de alimente în laborator!
La terminarea lucrărilor, fiecare student trebuie să lase ordine pe masa de
lucru şi în laborator, trebuie să închidă aparatele electrice, să spele sticlăria şi să
o aşeze la loc, să închidă sticlele cu reactivi şi borcanele cu substanţe chimice şi
să le aşeze la locul lor.
La plecarea din laborator se verifică cu atenţie ca toate robinetele de gaz şi de

apă să fie închise şi toate aparatele electrice să fie deconectate de la instalaţia
electrică!
Manipularea sticlăriei, a utilajelor sub presiune,

a dispozitivelor şi aparatelor de laborator
Înainte de folosire, toate vasele din sticlă se vor verifica din punct de vedere al
integrităţii lor.
Nu se vor utiliza ustensile şi vase de sticlă care prezintă fisuri, ce se pot sparge
în timpul lucrului. Vasele de sticlă se încălzesc progresiv, indiferent dacă pentru
acest scop folosim băi de apă, de ulei sau de nisip, ori becuri de gaz.
Pentru a evita supraîncălzirea unei suspensii supuse fierberii sau refluxării, se
adaugă bile din sticlă sau bucăţi de porţelan poros, care uniformizează fierberea.
Adăugarea se face înainte de fierberea amestecului, în lichidul rece. Lucrările se
vor efectua numai în vase perfect curate, care se spală imediat după folosire.
Nu este permis a se apleca asupra vasului în care s-a turnat, sau se fierbe un
lichid oarecare – se evită astfel stropirea cu picături de lichid.
Atunci când se supune extragerii cu solvent un amestec lichid, într-o pâlnie
de separare, se are în vedere agitarea cu atenţie pentru a evita crearea de supra-
presiune în pâlnie şi deci stropirea celui ce execută operaţia, sau a celor din jur.
Atunci când se lucrează sub vid sau sub presiune, vasele de sticlă şi celelalte
recipiente nu vor fi lovite, ci vor fi protejate prin paravane sau învelişuri de sită
metalică rezistentă.
Distilarea sub vid, indiferent dacă compoziţia amestecului este inflamabilă sau
nu, se execută numai în instalaţii complete cu şlif, cu o reglare corespunzătoare
a vidului (pentru trompe de apă se folosesc vase tampon), în scopul evitării
refluxării apei în interiorul vasului colector pentru distilat, în situaţia opririi apei,
dar mai ales atunci când se închide robinetul de apă, având conectată trompa de
apă la vasul colector pentru distilat.
Distilarea sub vid se va executa în instalaţii complete, cu şlif, prevăzute cu toate
accesoriile, respectând condiţiile cerute pentru înlăturarea efectelor exploziilor
(paravan de protecţie, vidare progresivă, înlăturarea surselor de foc deschis în
cazul substanţelor inflamabile). În acest caz se va folosi ca sursă de căldură baia
de apă electrică şi nu becurile de gaz.
Spălarea vaselor de laborator se face imediat după utilizare, cu solvenţi în care
reziduurile sunt solubile. Se va folosi un amestec oxidant (amestecul sulfocromic),
preparat prin dizolvarea în 2,5 l de apă a 1kg bicromat de potasiu. Separat avem
acidul sulfuric concentrat. În vasul care trebuie spălat adăugăm soluţia de bicromat,
iar peste această soluţie aducem acidul sulfuric concentrat.
Aparatele electrice (cuptoare, etuve, băi electrice etc.) vor fi obligatoriu
conectate la o priză cu împământare, aşezate pe mese, protejate cu materiale
electro-izolante, ignifuge (azbest, faianţă) şi nu vor fi manipulate cu mâna umedă,
atât timp cât sunt în priză.
Manipularea substanţelor chimice inflamabile,

toxice şi explozive
Substanţele corozive, toxice, inflamabile, explozive nu se păstrează în laborator
în cantităţi mai mari decât cele necesare operaţiilor ce se execută. Rezervele de
substanţe se păstrează în spaţii special amenajate, semnalizate corespunzător.
Pentru recunoaşterea prin miros a substanţelor se va evita aplecarea capului
asupra vasului şi inspirarea profundă a vaporilor sau a gazului; se vor îndrepta
vaporii sau gazul spre nas prin mişcarea uşoară, cu precauţie, a mâinii.
Este obligatorie spălarea pe mâini după utilizarea unor substanţe toxice!
Este obligatoriu să se cunoască categoriile de reactivi toxici, inflamabili,
explozivi, corozivi, în vederea manipulării acestora în condiţii de siguranţă!
Totodată, trebuie să se cunoască acţiunea acestor reactivi asupra organismului şi
măsurile ce trebuie luate în cazul unor accidente.
Principalele substanţe corozive sunt: acidul acetic concentrat, acidul azotic

concentrat, acidul sulfuric concentrat, acidul clorosulfonic concentrat, acidul
fluorhidric concentrat, acidul formic concentrat, amestecurile de acizi, anhidrida
acetică, azotatul de argint, perhidrolul, amoniacul concentrat, aldehida acetică,
bromul, sulfura de sodiu, sulfura de potasiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de
potasiu etc.
Principalele substanţe toxice sunt: acidul cromic, compuşii cu arsen, compuşii
cu plumb, compuşii cu mercur, cianurile alcaline, fenolii, crezolii, sărurile de
bariu solubile, sulfatul de metil, alcaloizii, pesticidele, glicozizii etc.
Principalele substanţe explozive sunt: acidul percloric, acidul picric, cloraţii,
nitroderivaţii, percloraţii, peroxizii etc.
Nu se vor folosi reactivi chimici decât din ambalajele etichetate!
Manipularea bromului necesită folosirea obligatorie a mănuşilor de cauciuc,
ferind totodată ochii de vaporii de brom (provoacă arsuri profunde la nivelul
epidermului).
Manipularea sodiului metalic, potasiului metalic, a fosforului trebuie să se facă
cu mare atenţie. Sodiul şi potasiul metalic se păstrează sub petrol şi trebuie ferite
de contactul cu apa în timpul manipulării. Fosforul se va păstra sub apă şi se va
tăia numai sub apă în vase cu pereţi groşi. Aceste substanţe se condiţionează în
vase de sticlă introduse apoi în vase metalice. Cantitatea de solvent trebuie să fie
suficientă, adică să acopere aceste substanţe.
Pipetarea lichidelor toxice, a soluţiilor acide sau a celor de hidroxizi alcalini,
cât şi a amoniacului, se va face cu precauţie, de preferinţă cu pipete prevăzute
cu bulă de siguranţă, iar umplerea acestor pipete se va face cu para de cauciuc
şi nu prin aspiraţie cu gura.
Este interzisă aruncarea în chiuvete, sau în coşuri de gunoi a resturilor de
substanţe inflamabile ca: fosfor, sodiu, magneziu şi potasiu metalic, produse
petroliere, sulfură de carbon şi solvenţi organici volatili! Acestea se vor neutraliza,
se vor păstra în vase de colectare a deşeurilor şi apoi vor fi preluate de firmele
specializate în neutralizarea deşeurilor.
Resturile de sodiu şi potasiu se strâng în vase sub petrol, vor fi distruse prin
dizolvare în alcool şi preluate de firmele specializate în neutralizarea deşeurilor.
Reziduurile substanţelor periculoase vor fi stocate în vase de colectare a
deşeurilor şi preluate de firme specializate în neutralizarea deşeurilor.
Deşeurile soluţiilor de acizi, de baze, de săruri anorganice în soluţie, de
solvenţi organocloruraţi, se vor stoca în vase de colectare a deşeurilor şi vor fi
preluate de firme specializate pentru neutralizare.
În cazul în care se sparge un termometru, mercurul se adună cu o tablă de
cupru, sau un carton şi se introduce într-un vas închis, după care se va prelua de
către firme specializate în neutralizarea deşeurilor. Se acoperă apoi zona cu floare
de sulf pentru a împiedica volatilizarea mercurului în laborator.
Manipularea acizilor se face cu mare grijă şi numai sub nişă bine ventilată.
Acidul azotic concentrat în contact cu substanţele organice poate provoca aprin-
derea acestora. Acidul sulfuric oleum, sau acidul clorhidric îngreunează respiraţia
şi vizibilitatea prin vaporii pe care îi degajă în aer umed sau în contact cu apa.
La diluarea acidului sulfuric cu apă se toarnă întotdeauna acid sulfuric peste
apă, prin prelingerea acestuia pe pereţii vasului (rezistent la şocuri termice –
diluarea fiind exotermă) şi agitând continuu pentru a evita supraîncălzirea ames-
tecului de acid şi apă.
Substanţele solide se vor scoate din vasele originale de stocare folosind spatula
sau lingura de laborator curate, pentru a nu impurifica substanţa.
Lichidele se vor scoate din vasele originale de stocare în cilindri gradaţi, sau
în pahare gradate, evitând astfel impurificarea lor. Nu se vor introduce pipete în
sticlele originale, pentru a scoate lichidele, iar cantitatea scoasă în exces nu se
va reintroduce în sticla de stocare, pentru a nu impurifica lichidul.
Este interzisă încărcarea meselor de lucru, a dulapurilor şi a pervazelor feres-

trelor din laboratoare cu vase conţinând substanţe inflamabile!
Manipularea lichidelor inflamabile şi volatile (sulfura de carbon, eterul, benze-

nul, benzina etc.) se va face cu mare atenţie, nu în apropierea focului deschis,
eventual având toate becurile de gaz din încăpere stinse. Acestea nu se varsă în
chiuvete, ci se colectează în vasele prevăzute special pentru deşeurile lichidelor
inflamabile. Se încălzesc numai pe baie de apă electrică, folosind o instalaţie de
refluxare etanşă.
În cazul aprinderii unui lichid inflamabil se procedează astfel:
• se stinge becul de gaz,
• se acoperă flacăra cu o bucată de pătură din lână, cu nisip, sau se foloseşte,
de la distanţă, stingătorul cu praf; numai alcoolul sau substanţele solubile în
apă se pot stinge prin acoperirea flacărei cu o cârpă udă sau cu stingătorul cu
spumă chimică.
Este interzis să se lucreze sau să se transporte vase deschise, sau chiar închise,
cu substanţe volatile în sălile în care se lucrează cu foc!
De asemenea, este interzisă lăsarea fără supraveghere a lucrărilor practice în
care se foloseşte încălzirea cu foc sau cu alte surse de căldură!
Substanţele toxice, cât şi cele periculoase, vor fi păstrate sub cheie şi vor fi
puse la dispoziţia studenţilor numai în cantităţile necesare lucrării practice care
se efectuează.
La aprinderea becurilor de gaz se aduce flacara chibritului, sau a altei surse, la
gura becului şi apoi se deschide gazul prin manevrarea robinetului cu atenţie şi treptat.
În cazul unor defecţiuni, ce pot apărea la instalaţia de gaz (becuri defecte,

fisuri ale tuburilor de cauciuc, neetanşeitatea robinetelor), se anunţă imediat
echipa de instalatori, având grijă ca în laboratorul respectiv să nu existe surse de
foc deschis sau să se manevreze întrerupătoarele de lumină.
În cazul în care se constată emanaţii de gaz într-un laborator, se deschid
ferestrele în primul rând, apoi se închide eventual becul de gaz rămas deschis şi
neaprins şi numai după ce nu se mai percepe miros de gaz (după o aerisire foarte
bună) se poate umbla la întrerupătorul electric pentru a aprinde sau stinge lumina.
Nu se lucrează cu gaze sau vapori toxici, chiar dacă se lucrează în nişă, până
nu se asigură etanşietatea instalaţiei.
Se va evita contactul mâinilor cu substanţe ca alcooli, esteri, eteri, cetone,
hidrocarburi clorurate şi hidrocarburi aromatice sau alifatice, care acţionează ca
narcotice sau au o acţiune toxică puternică asupra sistemului nervos.
Se va evita inspirarea amoniacului, a aminelor aromatice, a nitrozo- şi nitrode-
rivaţilor, a oxidului de carbon, a hidrogenului sulfurat, a acidului cianhidric etc.
Alcoolul etilic şi metanolul nu se vor folosi la dizolvarea combinaţiilor ce
conţin grupe hidroxil, a anhidridelor, a halogenurilor acide, a compuşilor organo-
metalici etc., cu care reacţionează.
Păstrarea substanţelor inflamabile la temperaturi scăzute nu se face în frigidere
obişnuite (casnice), deoarece determină formarea de scântei la acţionarea termo-
statului.
Nu se va depozita clorura de calciu, carbura de calciu şi alcalii unele lângă
altele, într-o încăpere umedă, deoarece se formează C2Cl2 – substanţă periculoasă,
ce reacţionează violent cu apa (eventual explozia C2H2 formate dacă sunt surse
de căldură în apropiere).
Nu se gustă nici un fel de substanţă din laborator!

Nu se pune pe masa de lucru mâncare sau alte substanţe ce nu se folosesc în
cadrul lucrării practice!
La plecarea din laborator se verifică cu atenţie ca toate robinetele de gaz şi de
apă să fie închise şi toate aparatele electrice să fie deconectate de la instalaţia
electrică!
Măsuri de prevenire a accidentelor

Înainte de folosire, toate vasele din sticlă se vor verifica din punct de vedere al
integrităţii lor. Nu se vor utiliza ustensile şi vase de sticlă care prezintă fisuri, ce
se pot sparge în timpul lucrului!
Becurile de gaz se verifică înainte de utilizare, pentru a nu exista scurgeri de

gaze, prin pensularea unei soluţii de săpun la îmbinări.
Pentru aprinderea gazului se utilizează doar chibrituri. Se aprinde chibritul,
se dă drumul la robinetul de gaz şi cu flacăra chibritului se aprinde gazul.
Becurile de gaz nu se lasă nesupravegheate!
Dacă se constată scăpări de gaze se execută următoarele manevre:
– se deschid ferestrele pentru aerisire,
– se închide ventilul de gaz,
– se evacuează spaţiul.
Nu se manevrează întrerupătoarele de lumină şi nu se aprind bricheta sau
chibriturile!
Aparatele electrice se verifică înainte de utilizare.
Instalaţia electrică se verifică înainte de utilizarea aparaturii electrice. De
asemenea, se verifică prizele, împământarea şi cablurile electrice de legătură. Nu
se lucrează cu mâinile ude, iar suprafeţele de lucru trebuie să fie uscate!
Măsuri de prim ajutor

În cazul arsurilor chimice provocate de acizi se tamponează zona cu o cârpă uscată
sau cu hârtie de filtru, după care se spală cu foarte multă apă. Apoi, se neutra-
lizează cu o soluţie de bicarbonat de sodiu 2% şi se aplică pe zona afectată vaselină
sau ulei.
În cazul arsurilor chimice provocate de baze se tamponează zona cu o cârpă
sau cu hârtie de filtru, după care se spală cu foarte multă apă. Apoi, se neutra-
lizează cu o soluţie de acid boric sau acid acetic 2% şi se aplică pe zona afectată
vaselină sau ulei.
În cazul arsurilor chimice la ochi, se spală ochiul, cu ajutorul unui păhărel
special, cu multă apă, după care este obligatoriu un consult de specialitate la
oftalmolog.
În cazul arsurilor termice se spală zona afectată cu apă pentru îndepărtarea
eventualelor substanţe toxice sau corozive. Se introduce zona afectată în apă rece
pentru a diminua durerea şi pentru a reduce efectul distructiv asupra ţesuturilor.
Dacă zona afectată este de dimensiuni mici se aplică o soluţie proaspătă de tanin
3–5% sau alcool etilic 96% pentru a împiedica formarea băşicilor. În cazul
arsurilor mai profunde se aplică un pansament steril pe rană şi se anunţă medicul.
Nu se aplică loţiuni, creme, alifii, pansamente murdare, nu se sparg băşicile şi
nu se îndepărtează îmbrăcămintea lipită de zona arsă.
În cazul intoxicaţiilor acute se scoate accidentatul din zona respectivă şi se va

transporta într-o zonă bine aerisită. Dacă îmbrăcămintea este îmbibată cu substanţe
toxice se îndepărtează de pe corp, după care se aşează accidentatul în poziţie
culcată şi se anunţă medicul.
În cazul hemoragiilor se apasă manual vasul de sânge lezat şi se culcă victima
cu capul mai jos decât trunchiul. Se aplică garoul, după care se opreşte apăsarea
manuală. Se notează pe un bilet data şi ora aplicării garoului (garoul poate fi ţinut
cel mult 1–1,5 ore, peste acest timp apărând cangrena sau paralizia). Se pansează
rana şi se trimite urgent rănitul la spital.
Capitolul II
PREPARAREA FENACETINEI
OC2H5
NH COCH3
C10H13NO2
Mr=179,21
DCI: Phenacetinum
Denumirea chimică: 4-acetilfenetidina; 4-acetamido-fenetol; 4-etoxi-acetanilida
Proprietăţi farmacologice: Fenacetina face parte din grupa substanţelor cu
acţiune analgetică, antipiretică şi antiinflamatoare, prezentând acţiune analgetică-
antipiretică mai slabă decât aminofenazona şi acţiune antiinflamatoare redusă.
Acţiunea antipiretică se datorează unei biotransformări hepatice, când rezultă
p-acetil aminofenol (paracetamol). O parte din fenacetină se biotransformă în
p-fenetidină, substanţă methemoglobinizantă, răspunzătoare de unele din reacţiile
adverse ale fenacetinei.
Se utilizează în tratarea nevralgiilor, migrenelor, reumatismului, gripei, în doze
de 0,5–1,5 g/zi.
Intră în compoziţia următoarelor produse farmaceutice: ANTINEVRALGIC,
CODAMIN, FASCONAL etc., în cantităţi ce nu depăşesc 200 mg/comprimat,
fiind totuşi o substanţă toxic renală.
Proprietăţi fizice: Cristale incolore sau pulbere cristalină, albă, fără miros, cu
gust slab amar. Este solubilă în 15 p alcool, 15 p cloroform, puţin solubilă în eter
etilic, foarte greu solubilă în apă rece, solubilă în apă caldă, cu p.t.=134–136°C.
Se conservă protejată de lumină, umiditate, la temperatura camerei, la Sepa-

randum (FR X).
Metode de obţinere
I. Metode de laborator
OH OH OH OH OC 2H 5
+ HNO2 Na2S + H2O ( CH3CO )2O C2H5Br

1. + NaBr
H2SO4
( C2H5 ONa )
NO NH 2 NH COCH 3 NH COCH 3
OH OH OH OC 2H 5 OC 2H 5 OC 2H 5
+ NHO2 oxid. C2H5Br Fe + HCl ( CH3CO )2O

2.
H2SO4 HNO3 ( NaOH )
NO NO2 NO2 NH 2 NH COCH 3
II. Metode industriale

Cl Cl OC 2H 5 OC 2H 5 OC 2H5
+ HNO3 + C2H5ONa Na2S + H2O ( CH3CO )2O

3.
H2SO4 - NaCl
NO2 NO2 NH 2 NH COCH 3

NO2 NH OH NH 2 NH COCH 3 NH COCH 3
+ 4 [ H ]+ toC ( CH3CO ) 2O C2H5Br

5.
H2O H2SO4 C2H5 ONa
OH OH OC 2H 5
În laborator, fenacetina se prepară cu randamente bune prin nitrozarea fenolului,

urmată de reducerea grupei nitrozo, acilarea grupei aminice şi apoi alchilarea
grupei fenolice în mediu bazic anhidru, de etoxid de sodiu (metoda 1).
II.1. Nitrozarea fenolului

Nitrozarea este un proces chimic prin care se introduce grupa nitrozo (-N=O)
într-un compus organic.
Se poate realiza direct prin înlocuirea unui atom de hidrogen din nucleul
aromatic cu o grupă nitrozo, atunci când pe nucleu sunt prezente grupe puternic
electrono donatoare (-OR; -OH; -NR2), sau indirect prin transformarea altor
grupe cu azot grefate pe nucleu (-NH-OH; -NH2) în grupe nitrozo.
Agenţii de nitrozare directă sunt:
• acidul azotos în soluţie apoasă diluată şi la rece (0–10°C), acid provenit prin
acidularea soluţiilor reci de nitriţi alcalini cu HCl, H2SO4 sau CH3COOH,
• nitriţi de alchil (etil, butil, mai ales amil).
Nitrozarea compuşilor aromatici decurge după un mecanism de substituţie
electrofilă (SE) cu ajutorul ionului de nitrozoniu (ion nitrozil) N+O, reactant
electrofil slab, având în vedere condiţiile joase de temperatură (în jur de 0°C).
La această temperatură HNO2 este mai stabil.
Agentul de nitrozare directă, ionul de nitrozoniu, se formează prin scindarea
heterolitică a acidului azotos protonat de mediul puternic acid:
+ + +
HO N=O + H H2O N=O H2O + N=O
..
Reacţia principală de nitrozare a fenolului poate fi scrisă astfel:
OH OH
+ +
+ N=O + H
N=O
Protonul eliberat reface catalizatorul acid care a protonat acidul azotos.

Reacţiile secundare sunt: reacţia preliminară de solubilizare cu NaOH a
fenolului şi reacţia finală de neutralizare a fenolatului nitrozat, în scopul separării
prin cristalizare a p-nitrozofenolului, greu solubil.
Cea mai utilizată metodă de nitrozare a fenolilor cu acid azotos constă în adău-
garea cu un debit convenabil a soluţiei apoase alcaline a fenolului, ce conţine şi nitritul
alcalin, peste soluţia apoasă de acid, menţinând temperatura între 0 şi 5°C.
Acest mod de adăugare este impus de o serie de reacţii secundare nedorite ce
trebuie evitate, dar mai ales de respectarea condiţiei de mediu puternic acid pe
toată durata reacţiei.
Substanţe necesare
Fenol (Mr=94) .......................................................28,2 g (0,30 moli)
Hidroxid de sodiu (Mr=40) ........................................12,8 g (0,32 moli)
Azotit de sodiu (Mr=69)............................................24,9 g (0,36 moli)
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) .......................... 40 ml (0,72 moli)
Tehnica de lucru
Într-un pahar Berzelius se solubilizează 28,2 g fenol în 200 ml apă distilată prin
adăugarea a 12,8 g NaOH. Separat, se dizolvă 24,9 g azotit de sodiu în 200 ml
apă distilată, într-un alt pahar Berzelius. Se amestecă cele două soluţii şi se răceşte
la 0–5°C pe baie de gheaţă şi sare.
Într-un pahar Berzelius de 1000 ml (ce va constitui vas de reacţie, volumul
final al amestecului de reacţie fiind de aproximativ 850 ml) se prepară o soluţie
de acid sulfuric prin adăugarea în fir subţire a 40 ml H2SO4 conc. peste 100 ml
apă distlată. Soluţia de acid sulfuric se răceşte la 0–5°C, folosind o baie de gheaţă
şi sare. Când temperatura în vasul de reacţie este de 0°C, se adaugă ambelor
soluţii câte 200 g gheaţă şi apoi se aduce dintr-o pâlnie de separare, picătură cu
picătură, soluţia rece (0°C) de azotit de sodiu şi fenolat de sodiu peste soluţia de
acid sulfuric, sub agitare energică, timp de 2 h, în aşa fel ca temperatura din
vasul de reacţie să se menţină la 0°C. Operaţia se execută sub nişă, deoarece se
degajă vapori nitroşi.
Se perfectează reacţia timp de 30 de minute, menţinându-se aceleaşi condiţii
(agitarea continuă a mediului şi păstrarea temperaturii de 0–5°C).
După perfectare, amestecul de reacţie se filtrează la vid, iar precipitatul se
spală direct pe filtru cu apă rece (0–2°C), pentru îndepărtarea acidităţii şi a
impurităţilor solubile.
Se obţin aproximativ 28 g p-nitrozofenol (η=78%) sub formă de cristale de
culoare brun-deschis. p-Nitrozofenolul obţinut se foloseşte fără purificare în faza
următoare.
* *
*
Separarea p-nitrozofenolului format, ca produs greu solubil, din mediul de
reacţie apos, se face prin filtrare. Filtrarea este operaţia de separare a fazelor
unui amestec eterogen solid-lichid (suspensie) cu ajutorul unei suprafeţe poroase
(material filtrant), care reţine precipitatul, lăsând să treacă faza dispersă (filtratul).
Filtrarea unei suspensii comportă 4 etape şi anume:
• reţinerea fazei solide cu formarea unui strat filtrant, prin readucerea primei
porţiuni a filtratului, care poate fi tulbure;
• reţinerea în totalitate a fazei solide de către stratul de precipitat şi esorarea
precipitatului (sărăcirea sa în filtrat prin trecerea de aer prin stratul de precipitat,
prin vidare, sau prin trimiterea de aer comprimat);
• spălarea precipitatului la terminarea filtrării, în vederea îndepărtării substanţelor
solubile ale căror soluţii îmbibă precipitatul;
• regenerarea suprafeţei filtrante prin spălarea materialului filtrant şi suflarea de
aer în vederea destupării porilor.
În cazul nostru, spălarea precipitatului după faza de filtrare are drept scop
îndepărtarea de pe suprafaţa sa a sulfatului de sodiu, ca produs secundar al reacţiei,
solubil în mediul de reacţie apos, cât şi pentru îndepărtarea acidităţii. Spălarea
se realizează cu apă rece (0–2°C) pentru a evita dizolvarea p-nitrozofenolului.
Esorarea precipitatului după spălare are drept scop îndepărtarea, pe cât posibil,
a umidităţii, în vederea scurtării timpului de uscare a precipitatului.
Cum amestecul de reacţie, ca suspensie, conţine cristale de p-nitrozofenol
relativ mari şi incompresibile, pentru a avea o viteză mare de filtrare, se foloseşte
hârtie de filtru ca material filtrant, iar filtrarea se face cu ajutorul unei pâlnii
Büchner cu o suprafaţă corespunzătoare pentru a reduce grosimea stratului de
precipitat. Filtrarea se face sub vid în scopul creşterii diferenţei de presiune dintre
cele două feţe ale stratului filtrant.
Pentru a avea o viteză de filtrare sporită se recomandă şi sedimentarea prea-
labilă a suspensiei. Această operaţie contribuie la scurtarea timpului de filtrare
prin micşorarea stratului de precipitat, în partea finală a filtrării, când trebuie
reţinută majoritatea cantităţii de precipitat.
Fluxul tehnologic la nitrozarea fenolului

Fluxul tehnologic reprezintă totalitatea operaţiilor fizice, fizico-chimice, chimice
sau electrice care se execută succesiv, în mod ordonat, în scopul obţinerii unui
produs intermediar sau finit.
Fluxul tehnologic este o reprezentare schematică a operaţiilor succesive ce

formează o fază de fabricaţie.
Procesele unitare se încadrează într-un dreptunghi, formând o coloană centrală.
Materiile prime se înscriu în stânga fiecărei operaţii, în dreptul unor săgeţi
orientate spre dreptunghi, sugerând introducerea lor în procesul de fabricaţie.
Produşii secundari, ce nu interesează, se scriu în dreapta fiecărei operaţii, la
capătul unor săgeţi ce sugerează scoaterea lor din procesul de fabricaţie. Legătura
între procese şi operaţii este reprezentată prin săgeţi verticale, iar reintroducerea
în ciclul de fabricaţie se indică prin săgeţi punctate.
În figura nr. 1 este reprezentat fluxul tehnologic de la nitrozarea fenolului.
Figura nr. 1 Fluxul tehnologic pentru nitrozarea fenolului

II.2. Reducerea p-nitrozofenolului

Reducerea este un proces chimic de adiţie a hidrogenului la legături multiple
heterogene, având ca produs final un compus saturat. Se poate realiza fie cu
hidrogen molecular gazos (comprimat la 150 atm. în recipient de oţel), în prezenţă
de catalizatori metalici (Pd, Pt, Ni), fie cu sisteme reducătoare cum ar fi:
• Zn, Fe, Sn, Al şi H2SO4, HCl, CH3COOH;
• Na şi alcooli inferiori (mai ales C2H5OH);
• Zn pulbere în soluţie apoasă de NH4Cl sau NaOH;
• sulfuri sau polisulfuri de sodiu şi apă;
• agenţi reducători specifici (hidruri, amalgam de aluminiu) etc.
Prin reducerea nitrozoderivaţilor cu majoritatea reducătorilor în mediu acid,
neutru sau bazic, sau prin hidrogenare catalitică se obţin amine.
- + - +
+ 2e + 2H + 2e + 2H
Ar N=O Ar NH OH Ar NH2 + H2O
În cazul reducerii p-nitrozofenolului cu ajutorul sistemului reducător Na2S şi
apă, la temperatura de 45–50°C, reacţia are loc în sistem omogen după solubilizarea
fenolului în apă cu hidroxid de sodiu, printr-un mecanism de adiţie nucleofilă.
Reacţia principală poate fi prezentată prin ecuaţia:
OH OH
+ 4e- + 4H +
+ H2O
N=O NH2
sau
ONa ONa
2 + 2 Na2S + 3 H2O 2 + Na2S2O3 + 2 NaOH
N =O NH2
Reacţia de reducere are la bază următorul sistem redox:

O
- 8 e-
4 Na+. 2 S-2 + -1
2 Na S S
+5 -
O Na
+
O
-2 - 1e- -1
S S
- 8e-
-2 - 7e- +5
S S
C
+1 +1
N =O
-2 - C+1 N
-3 H +1
+ 4e
H+1 x2
HO HO
Substanţe necesare
p-Nitrozofenol (Mr=123) ...........................................24,6 g (0,20 moli)
Hidroxid de sodiu (Mr=40) ............................................8 g (0,20 moli)
Sulfură de sodiu (Na2S×9H2O; Mr=240) .......................29 g (0,205 moli)
Sulfat de amoniu (Mr=132) ...................................... 26,4 g (0,205 moli)
Tehnica de lucru
Într-un pahar Berzelius se solubilizează 24,6 g p-nitrozofenol în 60 ml apă distilată
prin adăugarea a 8 g NaOH.
Peste soluţia de p-nitrozofenolat de sodiu încălzită şi menţinută la temperatura
de 45–50°C (baie de apă termostatată) se adaugă, sub agitare, picătură cu picătură,
soluţia de sulfură de sodiu, obţinută prin dizolvarea a 29 g Na2S în 80 ml apă
distilată. Adăugarea soluţiei de sulfură de sodiu se realizează timp de 1,5 ore. La
final se perfectează reacţia timp de 30 de minute, menţinând aceleaşi condiţii.
După perfectarea reacţiei de reducere, se adaugă în porţiuni, peste amestecul
de reacţie, soluţia apoasă de sulfat de amoniu (obţinută prin dizolvarea a 26,4 g
(NH4)2SO4 în 60 ml apă).
Perfectarea reacţiei cu sulfat de amoniu are loc sub agitare, timp de 1 h, când
se percepe un miros de amoniac. În urma reacţiei dintre p-aminofenolat de sodiu
şi (NH4)2SO4 (sau prin barbotarea de CO2, cantitativ) are loc cristalizarea p-amino-
fenolului, cristalizare ajutată şi de răcirea mediului de reacţie pe baie de gheaţă.
p-Aminofenolul cristalizat se separă prin filtrare sub vid. După esorarea
precipitatului, aceasta se spală cu apă rece (0–2°C) direct pe filtru.
Se usucă la temperatura maximă de 40°C sub vid (produsul fiind sensibil la

oxidare).
Rezultă aproximativ 16 g p-aminofenol (η=73%), care se prezintă sub formă
de cristale de culoare brună.
p-Aminofenolul obţinut se foloseşte fără purificare în faza următoare.
În figura nr. 2 este reprezentat fluxul tehnologic de la reducerea p-nitrozofenolului.
Figura nr. 2. Fluxul tehnologic de la reducerea p-nitrozofenolului

II.3. Acilarea p-aminofenolului

Acilarea este un proces chimic ce constă în înlocuirea unui atom de hidrogen din
nucleul aromatic (reacţie Friedel-Krafts), din grupa aminică, hidroxilică sau
sulfhidrică cu grupa acil (R-COO), ca rest de acid organic sau anorganic oxigenat
căruia, formal, i s-a suprimat grupa -OH din moleculă.
O caracteristică a acestui proces este reversibilitatea, datorită hidrolizei pro-
dusului obţinut cu apa rezultată din reacţie. Datorită acestui lucru, acilarea se
realizează preferenţial cu derivaţi funcţionali ai acizilor şi mai puţin cu acizi
carboxilici liberi.
Acilarea aminelor (alifatice sau aromatice, primare şi secundare) utilizează ca
agenţi acilanţi: acizi (formic, acetic, oxalic); anhidride de acizi (anhidrida
acetică, benzoică etc.); anhidride mixte ale acizilor carboxilici cu cloroformiatul
de etil sau metil; cloruri de acizi (clorura de acetil, clorura de benzoil); esteri
şi alţi agenţi (cetene).
Acilarea hidroxiderivaţilor aromatici se poate efectua numai cu agenţi energici
de acilare, cum sunt cetenele, clorurile de acizi şi anhidridele de acizi (de obicei
anhidrida acetică).
Acilarea grupei aminice se poate realiza, fie în absenţa apei folosind un mic exces
de anhidridă acetică, fie în mediu apos la temperaturi cât mai joase posibil (30–50°C).
Acilarea grupei hidroxilice aromatice se face de obicei prin încălzirea la reflux
(80–100°C) a compusului, cu un adaos mare de anhidridă acetică, în cataliză
acidă, în mediu anhidru de benzen sau clorbenzen.
La acilarea p-aminofenolului cu anhidrida acetică (agent acilant energic), în
scopul acilării doar a grupei aminice se vor alege condiţii de reacţie astfel încât
să nu se acileze şi gruparea fenolică (mai greu de acilat).
Acilarea p-aminofenolului cu anhidrida acetică presupune următoarea ecuaţie
de reacţie:
OH OH
500C
+( CH 3CO)2O + CH 3COOH
( H2O)
NH 2 NH COCH 3
Substanţe necesare
p-Aminofenol (Mr=109) ............................................16,4 g (0,15 moli)
Anhidridă acetică (Mr=102; d=1,08) ........................... 18 ml (0,19 moli)
Tehnica de lucru
Într-un pahar Berzelius se suspendă 16,4 g p-aminofenol în 60 ml apă distilată.
Se încălzeşte suspensia pe baie de apă, la 50°C, când se adaugă, sub agitare
picătură cu picătură, 18 ml de anhidridă acetică, în aşa fel încât durata adăugării
să fie 60 de minute.
Se perfectează reacţia, păstrând aceleaşi condiţii, timp de 1h.
Atenţie! Se lucrează sub nişă, având în vedere că anhidrida acetică

are efect iritant asupra mucoaselor!
La răcirea pe baie de gheaţă, sub agitare, a amestecului de reacţie timp de

aproximativ 60 min., precipită p-acetilaminofenolul sub formă de cristale fine.
Produsul brut se separă prin filtrare. Spălarea precipitatului se poate face direct
pe filtru, după o bună esorare, cu apă distilată rece.
Produsul se usucă în exicator folosind ca deshidratant clorura de calciu sicc.
Rezultă aproximativ 17 g p-acetilaminofenol (η=78%), care se prezintă sub
formă de cristale de culoare brun-închisă.
p-Acetilaminofenolul obţinut se foloseşte fără purificare în faza următoare.
Purificarea p-acetilaminofenolului se poate realiza prin recristalizare din apă,
cu decolorarea soluţiei calde cu cărbune. După îndepărtarea prin filtrare a cărbu-
nelui epuizat, filtratul obţinut se răceşte la 15°C, menţinându-se la această tem-
peratură timp de 3 ore. După cristalizare, suspensia se filtrează, iar precipitatul
(p-acetilaminofenolul pur) se spală direct pe filtru cu apă rece. Precipitatul se
usucă pe tăvi de sticlă la 60–70°C într-un uscător, după care se macină, se cerne
şi se ambalează.
Substanţa purificată (p-acetilaminofenol, sin. acetaminofen, paracetamol, DCI:
Paracetamolum) se prezintă sub formă de cristale albe, fără miros, cu gust amar,
fiind uşor solubilă în alcool, solubilă în acetonă, puţin solubilă în apă şi practic
insolubilă în cloroform şi eter etilic. Are un p.t.=169–172°C.
Se ambalează în borcane de sticlă brună, bine închise, sau în saci de polietilenă.
Se conservă protejată de lumină şi umiditate la Separandum (FR X).
Intră în componenţa produselor: PARACETAMOL, APAP, ANTINEVRALGIC
P, BIOFLU, CALMOL, CODAMIN P, DALERON, EFERALGAN, FASCONAL,
LINEROL, PANADOL, PADOLTEN, PARADOREN, PERFALGAN, ULTRA-
COD, SANADOR, PARAMOL, ZALDIAR, având acţiune analgezică şi antipiretică
moderată (nu are acţiune antiinflamatoare).
În figura nr. 3 este reprezentat fluxul tehnologic de la acilarea p-aminofenolului.
Figura nr. 3 Fluxul tehnologic pentru acilarea p-aminofenolului
II.4. Alchilarea p-acetilaminofenolului

Alchilarea este un proces chimic de substituţie a hidrogenului din compuşi
conţinând grupe hidroxilice (alcooli, fenoli), sau grupe aminice (amine primare
şi secundare), care comportă un mecanism de substituţie nucleofilă (SN2).
Alchilarea hidroxiderivaţilor aromatici se poate realiza cu ajutorul unor agenţi

de alchilare de tipul: derivaţi halogenaţi primari sau secundari, dialchil sulfaţi
şi unii alcooli (metanol, etanol), în ultimul caz doar pentru compuşi ce prezintă
tautomerie ceto–enolică (rezorcina, floroglucină, 1 şi 2 naftol).
La alchilarea hidroxiderivaţilor aromatici cu derivaţi halogenaţi (cel mai adesea
folosindu-se clorura de metil sau bromura de etil, ce sunt substanţe volatile) se
lucrează în autoclav sub presiune la o temperatură în jur de 100°C.
Se lucrează în soluţie apoasă sau în alt solvent polar (metanol, etanol, butanol,
etc.), în prezenţa unei baze (hidroxid de sodiu sau carbonat alcalin) în cantitate
echivalentă, cu scopul de a neutraliza produsul secundar (acidul halogenat).
Halogenura de alchil se introduce ultima, utilizând un mic exces. Ca reacţie
secundară, poate avea loc hidroliza halogenurii de alchil.
Dacă se lucrează cu hidroxid alcalin în mediu anhidru polar, ce permite
formarea fenolatului, se va adăuga halogenura de alchil numai după îndepărtarea
apei prin distilare azeotropă sub vid, la temperatura camerei.
În cazul în care pe nucleul aromatic sunt şi grupări hidrolizabile (e.g. amină
acilată), se evită complet prezenţa apei pe tot parcursul procesului de alchilare.
În cazul nostru, folosindu-se ca bază etoxidul de sodiu în alcool etilic, nu se
formează apă ca produs secundar în reacţia dintre p-acetilaminofenol şi etoxid,
apă ce ar permite hidroliza grupării aminice acilate, dar şi a derivatului halogenat
folosit ca agent alchilant.
Reacţia principală la alchilarea p-acetilaminofenolului este:
- +
O Na O C 2H 5
780C
+ C2H5 Br + NaBr
( C2H5OH)
NH COCH3 NH COCH3
Reacţiile secundare preliminare sunt reacţiile de obţinere a etoxidului de sodiu,

ca bază în sistem, cât şi reacţia dintre p-acetilaminofenol şi etoxidul de sodiu.
Această ultimă reacţie, ce are loc la temperatura camerei, trebuie să se desfăşoare
în totalitate înainte de adăugarea în mediul de reacţie a bromurii de etil, ca agent
alchilant. Altfel, s-ar favoriza o reacţie secundară nedorită între etoxidul de sodiu
şi bromura de etil (alchilarea alcoolului) cu formarea eterului etilic.
Substanţe necesare
p-Acetilaminofenol (Mr=151) ...................................... 15,1 g (0,10 moli)
Sodiu metalic (Mr=23)............................................... 2,7 g (0,12 moli)
Alcool etilic abs. (Mr=46; d=0,789) ................................ 60 ml (1 mol)
Bromură de etil (Mr=109; d=1,45) ............................ 8,9 ml (0,12 moli)
Alcool etilic 96% (Mr=46; d=0,81) ..........................................110 ml
Apă distilată ..........................................................................110 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund, uscat, se introduc 2,7 g sodiu metalic, curăţat de
oxid şi tăiat în bucăţi mici (operaţie ce trebuie efectuată într-un timp cât mai
scurt), peste 60 ml alcool etilic absolut (p.f.=78,5°C), se ataşează refrigerentul
ascendent şi se agită până la obţinerea unei soluţii clare.
(Observaţie: Dacă nu a intrat în reacţie tot sodiul, se încălzeşte uşor balonul
pe baia de apă, până la obţinerea unei soluţii clare.)
Peste soluţia de etoxid de sodiu, răcită la temperatura camerei, se adaugă 15,1
g p-acetilaminofenol ca pulbere fină şi se agită la temperatura camerei timp de 1
oră.
Se adaugă apoi 8,9 ml bromură de etil şi se încălzeşte amestecul de reacţie pe
baia de apă, refluxându-se timp de 2 h, după care se ia o probă din amestecul de
reacţie şi se verifică pH-ul. Pentru aceasta, 2–3 picături din mediul de reacţie se
diluează la 10 ml cu apă distilată şi se adaugă câteva picături de fenolftaleină.
Dacă apare o coloraţie roşie-violacee, ce indică un pH bazic, se mai adaugă puţină
bromură de etil (aprox. 0,5–1 ml) şi se continuă refluxarea încă 10–15 minute.
După terminarea reacţiei, i se adaugă amestecului cald, treptat, apă distilată
(maxim 80–100 ml), urmărindu-se ca din amestec să nu cristalizeze produsul
format. În caz că apar cristale, amestecul se încălzeşte pe baia de apă până se
obţine o soluţie clară. Apa adăugată are rol de salefiant şi permite dizolvarea
bromurii de sodiu, ca produs secundar, micşorând solubilitatea fenacetinei.
Se transvazează conţinutul cald al balonului într-un pahar Berzelius şi se răceşte
pe baie de gheaţă, când cristalizează fenacetina. Produsul brut obţinut se spală
direct pe filtru cu apă distilată rece pentru îndepărtarea compuşilor secundari.
Fenacetina se usucă în exicator folosind ca deshidratant clorura de calciu sicc.
Rezultă aproximativ 13 g fenacetină (η=75%), care se prezintă sub formă de
cristale de culoare brun-închisă.
După separare, fenacetina se supune operaţiei de purificare prin recristalizare
dintr-un amestec de alcool:apă (1:1).
Fenacetina brută se încălzeşte la fierbere în amestecul de solvenţi de recris-
talizare până se dizolvă în totalitate. Peste soluţia fierbinte se adaugă cărbune,
pentru decolorare, şi se agită timp de 15–20 minute, la cald. Suspensia se filtrează

printr-un filtru încălzit pentru îndepărtarea cărbunelui epuizat. Filtratul obţinut
se răceşte pe baia de gheaţă, când cristalizează fenacetina pură. Se usucă pe tăvi
de oţel inoxidabil la 50–60°C, se macină şi se cerne.
Fenacetina purificată se prezintă sub formă de cristale incolore sau pulbere
cristalină, albă, fără miros, cu gust slab amar, cu p.t.=134–136°C.
În figura nr. 4 este reprezentat fluxul tehnologic de la alchilarea p-acetilamino-
fenolului.
Figura nr. 4 Fluxul tehnologic pentru alchilarea p-acetil aminofenolului

* *
*
Separarea fenacetinei din mediul de reacţie se face prin operaţia de cristalizare.
Cristalizarea este o operaţie de separare dintr-un sistem omogen lichid (soluţie
sau topitură) a unuia sau a mai multor componenţi sub formă de cristale.
Condiţia esenţială pentru cristalizare este ca soluţia să fie suprasaturată, situaţie
ce se realizează prin:
• răcirea soluţiilor saturate fierbinţi;
• îndepărtarea parţială a dizolvantului prin evaporare;
• salefiere – adăugarea în soluţie a unor substanţe ce scad solubilitatea substanţei
de separat.
Cum în mediul de reacţie alcoolic există fenacetină dizolvată în totalitate şi
bromură de potasiu parţial dizolvată (solubilă în 16 p alcool), prin adăugarea unei
cantităţi de apă, cu rol de salefiant, creşte solubilitatea bromurii de sodiu micşorând
solubilitatea fenacetinei, în aşa fel încât, prin răcirea amestecului de reacţie să
cristalizeze preferenţial fencetina.
Purificarea fenacetinei brute se realizează prin recristalizare dintr-un amestec
alcool:apă (1:1), realizând o soluţie saturată fierbinte de fenacetină, care se
aduce în stare de suprasaturare prin răcirea soluţiei, când din soluţie se separă
cristalele.
Cristalele sunt spălate direct pe filtru cu apă rece, îndepărtând astfel urmele
de bromură de sodiu, solubile în apă.
În scopul obţinerii unui produs cât mai pur, operaţia de recristalizare se repetă
până când, în cazul fenacetinei, aceasta are p.t.=134–136°C.
II.5. Prepararea bromurii de etil

Halogenarea este procesul chimic de introducere a unuia sau mai multor atomi
de halogen (Cl, Br, I, F) în molecula unui compus organic.
Obţinerea derivaţilor halogenaţi din alcooli se realizează prin transformarea aces-
tora cu ajutorul acizilor halogenaţi printr-o reacţie de substituţie nucleofilă SN2.
Procesul de fabricaţie al bromurii de etil se bazează pe reacţia de substituţie
a grupei hidroxilice din alcoolul etilic cu brom, sub acţiunea acidului bromhidric
(rezultat din reacţia acidului sulfuric concentrat cu bromură de potasiu), la cald.
KBr
C2H5 OH + HBr C2H5 Br + H2O
H2SO4
Procesul are loc la presiune mică şi temperatură obişnuită cu randament

aproape cantitativ.
La cantităţile de substanţe luate în lucru se au în vedere următoarele:
• se lucrează cu exces de alcool etilic, datorită reacţiei secundare a acestuia cu
acidul sulfuric, când rezultă eter etilic şi totodată datorită posibilităţii de a fi
parţial îndepărtat alcoolul din sistem, pe parcursul distilării produsului de
reacţie – bromura de etil, cu p.f.=40°C;
• se lucrează cu exces de acid sulfuric, care este impus de crearea unui mediu
puternic acid, defavorabil reacţiei inverse de hidroliză a derivatului bromurat.
În acelaşi sens, de a nu favoriza hidroliza derivatului bromurat, se practică
distilarea acestuia pe măsură ce se formează şi nu refluxarea amestecului de
reacţie.
Industrial, bromura de etil se fabrică din etenă pură şi acid bromhidric gazos
sub acţiunea radiaţiilor gamma date de Co60:
γ
CH 2 = CH 2 + HBr CH 3 CH 2 Br
Substanţe necesare
Alcool etilic 96% (Mr=46; d=0,81) ............................... 220 ml (4 moli)
Bromură de potasiu (Mr=119) ......................................200 g (1,68 moli)
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) ............................. 220 ml (4 moli)
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se introduc 220 ml acid sulfuric conc. şi 220 ml
alcol etilic 96% (p.f.=78,15°C), fără a răci şi în fir continuu. Se răceşte apoi
amestecul pe baia de gheaţă, după care se introduc în balon 160 g gheaţă
mărunţită, în porţiuni mici, în aşa fel ca temperatura să fie de maxim 15°C.
(Observaţie: Gheaţa adăugată permite menţinerea temperaturii sub 15°C, dar
mai ales diluează mediul de reacţie. Altfel, la concentraţii foarte mari de acid
sulfuric, acesta va reacţiona cu acidul bromhidric, cu formare de brom gazos.
Vaporii de brom sunt foarte toxici având şi acţiune iritantă!)
Peste acest amestec se adaugă în porţiuni mici şi sub agitare continuă 200 g
bromură de potasiu fin divizată, menţinând temperatura la 15°C. Se încălzeşte
apoi balonul în vederea distilării bromurii de etil formată, care se prinde prin
intermediul refrigerentului şi alonjei într-un flacon Erlenmayer, sub un strat de
apă şi gheaţă.
Se întrerupe distilarea atunci când nu mai distilă picături uleioase şi se separă

bromura de etil (ca strat inferior) într-o pâlnie de separare.
Peste bromura de etil, aflată într-o pîlnie de separare se adaugă, picătură cu
picătură, acidul sulfuric conc. pînă la apariţia unui strat inferior. Bromura de etil
separată ca strat superior, se aduce într-o pîlnie de separare şi se spală cu 100 ml
soluţie 1% de carbonat de sodiu rece, apoi de două ori cu apă rece şi în final se
usucă pe clorură de calciu sicc.
Pentru purificare, se distilă bromura de etil într-o instalaţie uscată, luând măsuri
pentru a evita volatilizarea produsului (p.f.=38,2°C).
Se obţin aproximativ 140 g bromură de etil (η=80%).
Scopul preparării bromurii de etil în laborator este de a o utiliza ca agent de
alchilare la prepararea fenacetinei, fenobarbitalului, barbitalului şi a altor substanţe
medicamentoase.
În figura nr. 5 este reprezentat fluxul tehnologic de obţinere a bromurii de etil.
* *
*
Bromura de etil se separă, pe măsură ce se formează, din amestecul de reacţie,
prin operaţia de distilare simplă.
Distilarea simplă este o operaţie de separare a unui amestec lichid în com-
ponentele sale prin evaporarea amestecului şi prinderea vaporilor formaţi prin
condensarea lor într-un condensator (răcitor), atunci când punctele de fierbere
ale componentelor sunt suficient de îndepărtate unele de altele (40–50°C). În
acest fel, conţinutul în componentul mai volatil în faza de vapori este foarte mare,
în comparaţie cu conţinutul acestuia în fază lichidă.
În cazul nostru, conţinutul în componentul mai volatil în faza de vapori
(bromura de etil) este foarte mare în comparaţie cu conţinutul acestuia în faza
lichidă (în soluţia hidro-alcoolică).
Sfârşitul operaţiei de distilare a bromurii de etil se consideră a fi atunci când
nu mai distilă picături uleioase, sesizate datorită nemiscibilităţii bromurii de etil
cu apa sub care se prinde. Dacă distilarea ar continua, din sistem s-ar îndepărta
excesul de alcool, sub formă de azeotrop cu apa (alcool 95% + apă 5%), azeotrop
care are p.f.=78°C.
Figura nr. 5 Fluxul tehnologic pentru obţinerea bromurii de etil

Capitolul III
PREPARAREA ASPIRINEI
COOH
OCOCH 3
C 9H 8O 4
Mr=180,16
DCI: Acidum acetylsalicylicum
Denumirea chimică: acid acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic
Proprietăţi farmacologice: Aspirina face parte din categoria substanţelor analge-
tice-antipiretice-antiinflamantoare, din clasa derivaţilor de acid salicilic.
Este un medicament de primă alegere, cu el putând fi tratate aproximativ 80%
din cazurile ce prezintă tulburările ce intră în indicaţiile sale.
Prezintă acţiune analgetică medie, acţiune antipiretică mai slabă decât a amino-
fenazonei, acţiune antiinflamantoare puternică, acţiune antiagregant plachetară,
acţiune antitrombotică, în funcţie de dozele administrate. Ţinând cont de ultimele
două acţiuni enumerate se indică în profilaxia infarctului de miocard acut, al
anginei pectorale instabile, a ischemiei acute şi accidentelor cerebrovasculare
ischemice.
O reacţie adversă ce apare la doze mari de aspirină este iritarea mucoasei
gastroduodenale, ce poate duce la hemoragii digestive superioare în episoadele
acute. Acest neajuns a fost compensat prin folosirea aspirinei tamponate, ce
foloseşte sărurile de calciu ale acidului acetilsalicilic (carbonat, gluconat etc.).
Intră în compoziţia următoarelor produse farmaceutice: ASPIRINA, ASPIRIN,
ASPIRIN CARDIO etc., sub formă de comprimate, comprimate filmate, compri-
mate tamponate etc.
Proprietăţi fizice: Cristale aciculare incolore sau pulbere cristalină albă, fără
miros, sau cu miros slab de acid acetic şi cu gust acru. Are un p.t.=135°C.
1 g de aspirină este solubil în 5 ml alcool, 17 ml cloroform, 10–15 ml eter.
1 g de aspirină este solubil la 25°C în 300 ml apă, iar la 37°C în 100 ml apă.
Se dizolvă în soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini, dar este instabilă în aceste
soluţii. Este stabilă în atmosferă uscată, dar se descompune în soluţie apoasă la
fierbere.
* *
*
Obţinerea aspirinei se realizează prin acilarea acidului salicilic cu anhidridă
acetică, clorură de acetil, sau cetenă (CH2=C=O), în diverşi solvenţi organici
anhidri.
Acilarea hidroxiderivaţilor aromatici cu cloruri de acizi impune prezenţa unui
agent alcalin pentru neutralizarea acidului clorhidric rezultat din reacţie, sau
utilizarea sării alcaline a hidroxiderivatului.
Pentru hidroxiderivaţii insolubili în apă, acilarea acestora se conduce într-un
solvent inert (benzen, clorbenzen, toluen), în soluţie sau în suspensie, la cald
(80–100°C), adăugând concomitent clorura acidului şi substanţa bazică anhidră
(NaOH, KOH, Na2CO3 etc.), sau se prepară în prealabil sarea anhidră de sodiu
sau de potasiu a hidroxiderivatului aromatic, se dispersează în solvent şi apoi se
tratează cu clorura acidului respectiv.
Acilarea se poate face mai uşor dacă se dizolvă hidroxi-derivatul aromatic în
piridină (sau alte baze terţiare), iar apoi se tratează soluţia la cald cu clorura
acidului respectiv.
Dacă hidroxiderivatul aromatic este solubil în apă (are în moleculă grupe
-COOH, -SO3H) şi insolubil în solvenţi nepolari, se poate acila cu cloruri ale
acizilor în soluţie apoasă de hidroxizi alcalini la temperaturi mai joase (15–20°C),
menţinând o alcalinitate ridicată în amestecul de reacţie.
Cetena serveşte la acilarea, în solvenţi organici inerţi, în absenţa bazelor şi la
rece, a compuşilor ce conţin „hidrogen activ”: alcooli, fenoli, amoniac, amine
primare şi secundare.
Industrial, acilarea acidului salicilic se face preferenţial cu anhidridă acetică,
în cataliză acidă (H2SO4, CH3COOH glacial, sau săruri ale metalelor alcaline sau
alcalino-pământoase: K, Na, Ca, Mg, dar se preferă CaCl2 anhidră 0,01moli/1mol
acid salicilic), în mediu anhidru de benzen sau clorbenzen, la temperatura de
aproximativ 80°C, conform reacţiei:
COOH COOH
OH OCOCH 3
+( CH 3CO )2O + CH 3COOH
Datorită legăturilor de hidrogen între grupa -OH fenolică şi oxigenul carboxilic,

viteza de reacţie fără catalizator este mică (timp de reacţie 8–9 ore comparativ
cu 30–45 min. dacă se foloseşte catalizatorul CaCl2).
III.1. Sinteza aspirinei – varianta 1

Substanţe necesare
Acid salicilic (Mr=138) ............................................. 13,8 g (0,10 moli)
Anhidridă acetică (Mr=102; d=1,08) ..........................11,3 ml (0,12 moli)
Clorură de calciu anh. (Mr=111) ................................ 0,12 g (0,001 moli)
Benzen (Mr=78; p.f.=80,1°C) ............................................. 50–60 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon uscat cu fund rotund, se suspendă 13,8 g de acid salicilic în 50–60
ml benzen. Se adaugă 0,12 g CaCl2 anhidră şi se montează instalaţia de refluxare.
Se încălzeşte pe baie de apă suspensia, la temperatura de 50°C, şi se adaugă (pe
la partea superioară a refrigerentului) în porţiuni şi sub agitare, timp de 15 minute,
cei 11,3 ml de anhidridă acetică.
După terminarea adăugării anhidridei acetice se ridică temperatura mediului
de reacţie la 80°C, când începe refluxarea. Se refluxează amestecul de reacţie
timp de 30–45 minute.
Masa de reacţie caldă, se filtrează (pentru îndepărtarea clorurii de calciu), iar
filtratul se răceşte pe baie de apă cu gheaţă la 20°C, când cristalizează aspirina
tehnică.
Aspirina cristalizată se separă prin filtrare la vid. După esorarea precipitatului,
aceasta se spală direct pe filtru cu izopropanol şi apoi cu apă rece (0–2°C).
Rezultă aproximativ 15 g aspirină tehnică (η=83%), care se prezintă sub formă
de cristale de culoare alb-cenuşii.
Aspirina tehnică obţinută se supune purificării prin recristalizare din diverşi
solvenţi.
În figura nr. 6 este reprezentat fluxul tehnologic de la acilarea acidului salicilic,
varianta 1.
Figura nr. 6 Fluxul tehnologic pentru acilarea acidului salicilic, varianta 1
III.2. Sinteza aspirinei – varianta 2

Substanţe necesare
Acid salicilic (Mr=138) ............................................. 13,8 g (0,10 moli)
Anhidridă acetică (Mr=102; d=1,08) ........................... 15 ml (0,15 moli)
Acid acetic glacial (Mr=60; p.f.=118°C) ..................................... 15 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon uscat cu fund rotund se introduc 13,8 g acid salicilic şi amestecul
format din volume egale de anhidridă acetică şi acid acetic glacial, după care se
montează instalaţia de refluxare.
Amestecul de reacţie se refluxează uşor, folosind o baie de apă la fierbere,
timp de 2 ore, după care amestecul cald de reacţie se toarnă sub agitare într-un
vas de cristalizare peste un amestec de apă şi gheaţă (însumând 200 g).
Produsul cristalizat se filtrează, iar după esorare se spală direct pe filtru cu
apă rece (0–2°C), până nu mai miroase a acid acetic.
Rezultă aproximativ 15 g aspirină tehnică (η=82%), care se prezintă sub formă
În figura nr. 7 este reprezentat fluxul tehnologic de la acilarea acidului salicilic,
varianta 2.
Figura nr. 7 Fluxul tehnologic pentru acilarea acidului salicilic, varianta 2

* *
*
Purificarea aspirinei se poate face prin recristalizare din diverşi solvenţi:
soluţie apoasă de izopropanol 40%, n-hexan, benzen, acid acetic etc.
Atunci când se foloseşte ca solvent de recristalizare izopropanolul 40% acesta
se încălzeşte la 70°C, se adaugă acidul acetilsalicilic şi se agită 10–12 minute,
până se dizolvă aspirina. Peste soluţia obţinută se adaugă cărbune, pentru decolo-
rare, menţinându-se la cald timp de cel puţin 15 minute. Se filtrează suspensia
fierbinte, pentru a îndepărta cărbunele epuizat. Filtratul obţinut se răceşte la
20–30°C, când cristalizează aspirina purificată.
Folosind purificarea prin recristalizare din izopropanol 40% rezultă aspirina
în forma polimorfă I, ce este stabilă în timp (conţine legături de hidrogen
intramoleculare, şi are p.t.=134–136°C).
Folosind purificarea prin recristalizare din n-hexan rezultă aspirina în forma
polimorfă II, metastabilă (cu legături de hidrogen intermoleculare), aceasta din
urmă fiind mai solubilă şi având o biodisponibilitate mai mare.
Produsul pur nu trebuie să conţină mai mult de 0,9% acid salicilic.
Atenţie!
• Instalaţia de sinteză trebuie să fie perfect uscată!
• Benzenul este inflamabil!
• Anhidrida acetică este iritantă pentru mucoasa respiratorie!
Capitolul IV
PREPARAREA FENACEMIDULUI
CH2 CO NH C NH2
O
C9H10N2O2
Mr=178,19
DCI: Phenacemidum
Denumirea chimică: fenilacetiluree, benzenacetamidă, fenacetilcarbamidă, fen-
acetamidă
Proprietăţi farmacologice: Fenacemidul este o ureidă aciclică ce are o acţiune
anticonvulsivantă (antiepileptică), fiind activ faţă de convulsiile clonice şi faţă de
toate formele de epilepsie.
Acţionează asupra SNC-ului, prin reducerea numărului şi severităţii crizelor.
Se absoarbe digestiv complet şi are un T1/2=22–25 h. Se metabolizează hepatic,
prin intermediul enzimelor microzomiale, fiind inactivat prin p-hidroxilare.
Se indică pentru controlul epilepsiei severe, refractară la alte anticonvulsivante.
Tratamentul se face prin asociere cu alte medicamente anticonvulsivante sub
monitorizare strictă. Previne şi modifică crizele induse de substanţele convulsivante.
Are dezavantajul că este unul dintre cele mai toxice antiepileptice (duce chiar
la modificări ale personalităţii).
Proprietăţi fizice: Cristale albe, foarte greu solubile în apă (~10,2 g/L), uşor
solubile în alcool, benzen, cloroform şi eter, cu p.t.=215°C.
Fenacemidul se obţine printr-o reacţie de acilare a ureei cu clorura acidului
fenil-acetic în mediu de benzen anhidru sau direct cu acid fenil-acetic în prezenţa
anhidridei acetice cu rol deshidratant, conform variantelor prezentate mai jos.
IV.1. Sinteza fenacemidului – varianta 1

CH2 COCl CH2 CO NH C NH2
O
0
70 C
+ H2N C NH2 + HCl
C6H6
O
Substanţe necesare
Clorura acidului fenil-acetic (Mr=154,5) ...........................17 g (0,11 moli)
Uree (Mr=60) ............................................................ 6 g (0,10 moli)
Benzen (Mr=78) .................................................................... 50 ml
Tehnica de lucru
Se suspendă 6 g de uree în 50 ml de benzen (p.f.=80,1°C), într-un balon cu fund
rotund. Se montează instalaţia de refluxare, iar pe la partea superioară a refrige-
rentului se adaugă o soluţie benzenică (~20%) de clorură a acidului fenil-acetic,
la temperatura de 50°C a mediului de reacţie.
Atenţie! Benzenul este inflamabil!
După adăugarea soluţiei benzenice de clorură a acidului fenil-acetic se ridică

temperatura mediului de reacţie la 70°C şi se refluxează amestecul timp de 1,5 ore.
Conţinutul cald al balonului se transvazează într-un pahar Berzelius, unde prin
răcire pe baie de gheaţă va cristaliza produsul brut, ce se separă prin filtrare.
Produsul bine esorat se spală cu izopropanol şi apoi cu apă.
Se obţin aproximativ 17 g de fenacemid (η=87%), care se prezintă sub formă
Fenacemidul brut se purifică prin recristalizare din acid acetic. Fenacemidul
brut se dizolvă la cald în acid acetic. Peste soluţia fierbinte se adaugă cărbune,
pentru decolorare, şi se agită timp de 15–20 minute, la cald. Suspensia se filtrează
printr-un filtru încălzit, pentru îndepărtarea cărbunelui epuizat. Filtratul obţinut
se răceşte pe baia de gheaţă, când cristalizează fenacemidul pur.
Produsul pur se usucă, sub vid, la temperatura de 30°C.
Fenacemidul purificat se prezintă sub formă de cristale albe, cu p.t.=215°C.
În figura nr. 8 este reprezentat fluxul tehnologic de la acilarea clorurii acidului
fenil-acetic, varianta 1.
Figura nr. 8 Fluxul tehnologic pentru acilarea clorurii acidului fenil-acetic
IV.2. Sinteza fenacemidului – varianta 2
CH2 COOH CH2 CO NH C NH2

O
40o C 80o C 70o C
+ H2N C NH2 + 2 CH 3COOH
( CH3CO ) O
O 2
Substanţe necesare
Acid fenil-acetic (Mr=136) ......................................... 13,6 g (0,10 moli)
Uree (Mr=60) ......................................................... 5,4 g (0,09 moli)
Anhidridă acetică (Mr=102, d=1,08) ........................................... 40 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se suspendă 13,6 g acid fenil-acetic şi 5,4 g de uree
în 40 ml de anhidridă acetică. Se montează instalaţia de refluxare şi se încălzeşte
amestecul de reacţie timp de 30 minute la 40°C, apoi se ridică temperatura la

80°C şi se menţine timp de 45 minute. Se perfectează reacţia timp de o oră la 70°C.
Atenţie! Să nu se depăşească temperatura de 80°C,

deoarece ureida este puţin stabilă la temperaturi ridicate!
Se îndepărtează prin distilare sub vid (20–25 mm Hg) aproximativ două treimi
din mediul de reacţie (anhidrida acetică), fără a se depăşi temperatura de 65°C,
după care conţinutul se toarnă într-un pahar Berzelius peste 40 ml apă.
Atenţie! Anhidrida acetică este iritantă pentru mucoasa respiratorie!
Se neutralizează ulterior acidul fenil-acetic nereacţionat cu o soluţie de NaHCO3

(până când nu mai face efervescenţă), în scopul transformării sale în sare de sodiu
solubilă în apă.
Amestecul se răceşte pe baie de gheaţă, când are loc cristalizarea produsului
brut.
Se filtrează suspensia pentru a se separa produsul brut, insolubil în apă, iar
precipitatul se spală cu apă distilată rece. Din filtrat, prin acidulare la pH=2, se
poate recupera acidul fenil-acetic.
Se obţin aproximativ 16 g de fenacemid (η=89%), care se prezintă sub formă
Purificarea fenacemidului brut se face prin recristalizare din acid acetic, prin
dizolvare la cald. Peste soluţia fierbinte se adaugă cărbune, pentru decolorare, şi
se agită timp de 15–20 minute, la cald. Suspensia se filtrează printr-un filtru
încălzit pentru îndepărtarea cărbunelui epuizat. Filtratul obţinut se răceşte pe baia
de gheaţă, când cristalizează fenacemidul pur.
Produsul pur se usucă, sub vid, la temperatura de 30°C.
Fenacemidul purificat se prezintă sub formă de cristale albe, cu p.t.=215°C.
În figura nr. 9 este reprezentat fluxul tehnologic de la acilarea acidului
fenil-acetic, varianta 2.
Figura nr. 9 Fluxul tehnologic pentru acilarea acidului fenil-acetic

Capitolul V
PREPARAREA FENOBARBITALULUI
H5C2 CO NH
C C O
H5C6 CO NH
C12H12N2O3
Mr=232,24
DCI: Phenobarbitalum
Denumirea chimică: acid 5-etil-5-fenil-barbituric
Sinonim: Luminal
Proprietăţi farmacologice: Fenobarbitalul face parte din clasa medicamentelor
cu acţiune hipnotic-sedativă de lungă durată (8–10 ore). Prezintă şi acţiune
anticonvulsivantă (la doze subhipnotice), fiind indicat în crizele tonico-clonice
generalizate din epilepsie (marele rău epileptic). Are acţiune mai redusă în micul
rău epileptic şi în convulsiile de cauze diferite. Este un antiepileptic de elecţie la
copiii mici şi preşcolari.
Proprietăţi fizice: Cristale incolore, sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu
gust amar. Este uşor solubil în alcool, puţin solubil în cloroform, foarte greu
solubil în apă (1/1000). Se dizolvă în soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini.
Are p.t.=174–178°C şi un pK (25°C)=7,2.
Se conservă în recipiente bine închise, ferit de lumină, iar în farmacie se
păstrează la Separandum, fiind o substanţă toxică.
Sub formă de sare de sodiu (Phenobarbitalum natricum) (sin. luminal sodic),
se prezintă ca o pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab amar, higroscopică,
care la aer se carbonatează.
1 g fenobarbital sodic este solubil în 1,5 părţi apă, în 10 părţi alcool şi este
insolubil în eter şi cloroform.
Preparare
Metoda clasică de sinteză a derivaţilor barbiturici constă în acilarea ureei cu
esterul malonic disubstituit, în prezenţa etoxidului de sodiu.
O
R1 COOC 2H 5 H 2N R1 NH
C
C 2H 5ONa
C + C O C C O
R2 COOC 2H 5 H 2N - 2 C 2H 5OH
R2 C NH
Esterul malonic disubstituit se obţine plecând de la esterul etilic al acidului

malonic, printr-o reacţie de alchilare în mediu bazic puternic (etoxid de sodiu),
în condiţii anhidre:
H COOC 2H 5 R1 COOC 2H 5 R1 COOC 2H 5

+ R1 X + R2 X
C C C
( C 2H 5ONa ) ( C 2H 5ONa )
H COOC 2H 5 H COOC 2H 5 R2 COOC 2H 5
Unul din substituenţii fenobarbitalului, cel din poziţia 5 a nucleului barbituric,

este gruparea fenil. Ţinând cont că derivaţii monohalogenaţi aromatici prezintă
reactivitate scăzută şi nu pot constitui agenţi de alchilare, metoda clasică de sinteză
a compuşilor barbiturici nu poate fi aplicată.
În cazul fenobarbitalului, obţinerea esterului fenilmalonic se realizează prin
tratarea esterului fenilacetic cu ester oxalic, în prezenţa etoxidului de sodiu şi
apoi în prezenţa unei soluţii de acid sulfuric, când se formează esterul fenil-
oxalil-acetic. Acesta este supus, în continuare, distilării sub vid (la 10–12 mm Hg
şi 156°C), în vederea eliminării monoxidului de carbon (reacţie caracteristică
acizilor α-cetonici).
COOC2H5 COOC2H5 COOC2H5

1) C2H5ONa
+ C6H5 CH
C6H5 CH2 2) H2SO4
COOC2H5
CO COOC2H5
COOC2H5
160-1700
C6H5 CH
CO
COOC2H5
Având ca materie primă acidul fenil malonic, sinteza în laborator a fenobar-

bitalului comportă următoarele faze:
– acilarea alcoolului etilic cu acidul fenil-malonic;
– alchilarea esterului fenil-malonic;
– acilarea ureei cu esterul etil-fenil-malonic.
V.1. Acilarea alcoolului etilic cu acidul fenil-malonic

COOH COOC2H5
C6H5 CH + 2 C2H5 OH C6H5 CH + 2 H2O
H2SO4
COOH COOC2H5
Substanţe necesare
Acid fenil-malonic (Mr=180) ..........................................36 g (0,2 moli)
Alcool etilic abs. (Mr=46; d=0,789) .............................. 115 ml (2 moli)
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) ........................................... 7 ml
Benzen (Mr=76; d=0,87) ....................................................... 120 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon, perfect uscat, se introduc 36 g acid fenil-malonic, 115 ml alcool
etilic absolut (p.f.=78,5°C) şi 7 ml acid sulfuric concentrat (6% faţă de alcool).
Se refluxează amestecul timp de 2 h pe baie de apă.
Pentru îndepărtarea apei din sistem, în scopul creşterii randamentului reacţiei,
se recurge la distilarea azeotropă a amestecului, adăugând 120 ml benzen şi
modificând adecvat instalaţia. Pe parcursul distilării (la presiune normală), înce-
pând de la 64°C, distilă amestecul azeotrop alcool:benzen:apă, apoi la 68°C
distilă azeotropul alcool:benzen, iar la 78,5°C distilă excesul de alcool etilic,
fapt ce uşurează separarea produsului de mediul de reacţie.
După încetarea distilării, amestecul de reacţie, răcit la temperatura camerei,
se neutralizează cu o soluţie saturată de NaHCO3 (pH=7,5). Se separă cele două
faze, iar faza apoasă se extrage cu 40 ml eter etilic.
Extractul eteric reunit cu faza esterică se spală cu apă distilată. Faza eterică,
în care se găseşte esterul format, se anhidrizează pe Na2SO4 anhidru şi apoi se
îndepărtează eterul prin distilare într-o instalaţie adecvată, perfect uscată.
Atenţie! La flacără deschisă, eterul este foarte inflamabil!
Esterul etilic al acidului fenil-malonic obţinut se utilizează ca atare în faza

următoare.
* *
*
Într-o reacţie de esterificare directă, se utilizează catalizatori acizi minerali
tari, adesea acid sulfuric, în procent de 5–10% faţă de alcoolul introdus, pentru
a mări viteza de reacţie. În lipsa catalizatorului, viteza este foarte scăzută şi
totodată diferită, mai ales în funcţie de natura alcoolului. În general, alcoolii
primari se esterifică direct mai repede decât cei secundari şi aceştia mai repede
decât cei terţiari (datorită influenţei structurii spaţiale).
În vederea măririi randamentului, în reacţiile de esterificare se recurge la:
• îndepărtarea din sistem a unuia din produşii de reacţie (esterul sau apa, în
funcţie de volatilitatea lor);
• adăugarea în exces a unuia din reactanţi (de regulă alcoolul);
• combinarea celor două metode.
În cazul de faţă s-a adăugat în exces alcoolul etilic şi se îndepărtează apa, după
timpul util de atingere a echilibrului de reacţie, prin operaţia de distilare
azeotropă. Îndepărtarea ei prin distilare simplă ar micşora randamentul reacţiei
prin micşorarea excesului de alcool odată cu distilarea amestecului azeotrop
alcool:apă (95,6:4,4).
Distilarea azeotropă face posibilă separarea unor amestecuri care prin distilare
obişnuită este greu sau imposibil de realizat:
• componenţii amestecului au temperaturi de fierbere foarte apropiate;
• componenţii amestecului formează amestecuri azeotrope (amestecuri care la o
anumită temperatură de fierbere au compoziţia vaporilor identică cu cea a
lichidului din care provin).
Principiul distilării azeotrope constă în mărirea volatilităţii relative a compo-
nenţilor care trebuie separaţi, prin adăugarea unui antrenant – un lichid cu
volatilitate comparabilă cu cea a componenţilor. Antrenantul poate forma:
• amestec azeotrop (pozitiv) cu unul din componenţi;
• amestecuri azeotrope cu ambii componenţi, cu puncte de fierbere distanţate
pentru a putea fi separate prin rectificare;
• amestecuri azeotrope cu toţi componenţii, cu excepţia celui care trebuie separat;
• amestec ternar cu ambii componenţi ai amestecului iniţial, amestec cu p.f.
destul de scăzut faţă de al componenţilor iniţiali, sau a azeotropilor binari (în
cazul obţinerii alcoolului etilic absolut prin distilare azeotropă cu benzen).
În cazul nostru, benzenul, ca antrenant, formează amestecuri azeotrope atât

cu apa, cât şi cu alcoolul fără a antrena esterul:
• azeotropul ternar benzen:alcool:apă (74:18,5:7,5) cu p.f.=64°C (la pre-
siune normală);
• azeotropul binar benzen:alcool (67,3:32,4) cu p.f.=68°C.
În acest caz, se poate îndepărta în totalitate apa din sistem, prin distilarea
azeotropului ternar benzen:alcool:apă, cu condiţia de a avea exces de benzen ca
antrenant, care se îndepărtează apoi ca azeotrop binar, benzen:alcool.
În balonul de distilare, după îndepărtarea acestor amestecuri azeotrope, rămâne
un amestec format din alcool, ester şi acid sulfuric, cu puncte de fierbere suficient
de distanţate, pentru ca, după îndepărtarea excesului de alcool (la 78°C), să se
poată separa esterul din vasul de reacţie, după neutralizarea sau nu a acidului
sulfuric, cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3.
V.2. Alchilarea esterului fenil-malonic
COOC2H5
H 5C 6 COOC2H5
CH C2H5ONa
C 6H 5 + C 2H 5 Br C + NaBr + C2H5OH
COOC2H5 H 5C 2 COOC2H5
Substanţe necesare
Ester fenil malonic (Mr=236) .....................................35,4 g (0,15 moli)
Alcool etilic abs. (Mr=46; d=0,789) ........................... 60 ml (1,05 moli)
Sodiu metalic (Mr=23)..............................................3,45 g (0,15 moli)
Bromură de etil (Mr=109; d=1,45) ............................11,3 ml (0,15 moli)
Tehnica de lucru
Într-un balon, perfect uscat, se introduc 3,45 g sodiu metalic curăţat de oxid şi
tăiat în bucăţi mici, peste 60 ml alcool etilic absolut (p.f.=78,5°C) şi se agită
pînă la obţinerea unei soluţii clare.
Peste soluţia de etoxid de sodiu, adusă la temperatura camerei, se adaugă
35,4 g ester fenil malonic şi se agită intermitent timp de 60 minute, după care,
pe la partea superioară a refrigerentului, se adaugă 11,3 ml bromură de etil. Se
refluxează amestecul de reacţie pe baia de apă timp de 2 h.
După 2 h de refluxare, o probă din mediul de reacţie (1–2 picături) diluată cu

apă distilată (la 10 ml), în prezenţa a 2–3 picături de fenolftaleină, nu trebuie să
indice un pH alcalin. În caz contrar, se mai adaugă mediului de reacţie 0,5–1 ml
bromură de etil şi se continuă refluxarea pentru încă 15 minute.
După terminarea reacţiei de alchilare, se îndepărtează excesul de alcool şi
eventual cel de bromură de etil prin distilare.
Se introduc în vasul de reacţie 125–150 ml apă (în vederea dizolvării bromurii
de sodiu rezultată ca produs secundar), se transvazează conţinutul într-o pâlnie
de separare şi faza esterică separată se usucă pe Na2SO4 anhidru.
V.3. Acilarea ureei cu esterul etil-fenil-malonic

H5C6 COOC2H5 H5C6
H2N C2H5ONa CO NH
C + C O C C O
H5C2 COOC2H5 H2N 2 C2H5OH H5C2 CO NH
Substanţe necesare
Ester etil-fenil-malonic (Mr=264)................................. 26,4 g (0,10 moli)
Alcool etilic abs. (Mr=46; d=0,789) ............................. 80 ml (1,4 moli)
Uree (Mr=60) ............................................................ 6 g (0,10 moli)
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund, perfect uscat, se prepară soluţia de etoxid de sodiu
ca în fazele anterioare, din 4,6 g sodiu metalic şi 80 ml alcool etilic absolut
(p.f.=78,5°C).
Peste soluţia răcită de etoxid de sodiu se adaugă 26,4 g ester etil-fenil-malonic
şi 6 g uree fin divizată.
După modificarea instalaţiei, în scopul distilării, se încălzeşte progresiv balonul
pe baia de ulei la 110–115°C, menţinându-se la această temperatură timp de 3–4
h, când are loc reacţia de acilare şi îndepărtarea progresivă a alcoolului rezultat
ca produs secundar.
Peste reziduul rămas în balon se adaugă, pentru dizolvarea sa, aproximativ
100 ml apă distilată. După separarea fazelor (rămân urme de ester nereacţionat
ca strat superior), faza apoasă ce conţine sarea de sodiu a acidului etil-fenil-barbituric
se acidulează la rece cu acid sulfuric diluat până la pH=4, când cristalizează
fenobarbitalul.
Fenobarbitalul se purifică prin recristalizare din apă. Se dizolvă în apă caldă

realizând o soluţie saturată, care se decolorează cu cărbune. Se îndepărtează
cărbunele epuizat prin filtrare, iar din filtrat, prin răcire, va cristaliza fenobarbitalul.
Acesta, se separă prin filtrare şi se usucă într-o etuvă cu circulaţie de aer cald
la 50°C, după care se cerne şi se ambalează.
Fenobarbitalul este unul dintre medicamentele hipnotice şi sedative care pre-
zintă multiple proprietăţi polimorfe.
S-au indentificat XIII forme polimorfe, dintre care forma de cristalizare II,
este cea mai stabilă la temperatura camerei, are cea mai bună biodisponibilitate,
prezintă p.t.=174–176°C şi se obţine prin recristalizarea fenobarbitalului tehnic
dintr-o soluţie hidroalcoolică.
Capitolul VI
PREPARAREA BARBITALULUI
H5C2 CO NH
C C O
H5C2 CO NH
C8H12N2O3
Mr=184,19
DCI: Barbitalum
Denumirea chimică: acid 5,5-dietil barbituric, barbitonă, dietil-malonil ureea
Sinonim: Veronal
Proprietăţi farmacologice: Barbitalul face parte din clasa medicamentelor cu
acţiune sedativ-hipnotică de lungă durată (8–10 ore).
Proprietăţi fizice: Cristale incolore (cristalizate în sistem trigonal), sau pulbere
cristalină albă, fără miros, cu gust slab amar. Cristalele sublimează in vacuo.
1 g de barbital se dizolvă în 130 ml apă, în 13 ml apă la fierbere, 14 ml alcool,
35 ml eter, 75 ml cloroform. Este solubil în acetonă, acetat de etil, soluţii de
hidroxizi şi carbonaţi alcalini, eter de petrol, acid acetic, alcool amilic, piridină,
anilină, nitrobenzen.
Are p.t.=189–191°C şi un pK (25°C)=7,43.
Se conservă în recipiente bine închise, ferit de lumină, iar în farmacie se
păstrează la Separandum, fiind o substanţă toxică.
Sub formă de sare de sodiu (Barbitalum natricum) (sin. medinal, veronal
sodic), se prezintă ca o pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar şi slab
leşios. La aer se carbonatează.
1 g barbital sodic este solubil în 5 ml apă, 2,5 ml apă la fierbere, 400 ml
alcool.
Preparare
Prin acilarea dietil-malonatului de etil (obţinut prin dubla alchilare a esterului
etilic al acidului malonic, în prezenţa etoxidului de sodiu) cu ureea, în prezenţa
etoxidului de sodiu, se formează acidul dietil-barbituric (veronal), conform reacţiilor:
COOC2H5 H5C2
COOC2H5
C2H5ONa
CH2 + 2 C2H5Br C +2 NaBr + 2 C H OH
2 5
COOC2H5 H5C2 COOC2H5
H5C2 H5C2
COOC2H5 H2N CO NH
C + C2H5ONa
C O C C O
H2N - 2 C2H5OH
H5C2 COOC2H5
H5C2 CO NH
Procesul industrial de obţinere a barbitalului din ester malonic, constă din

următoarele faze:
– acilarea alcoolului etilic cu acidul malonic;
– alchilarea malonatului de etil;
– acilarea ureei cu dietil-malonatul de etil;
– purificarea barbitalului tehnic.
VI.1. Acilarea alcoolului etilic cu acidul malonic

COOH COOC2H5
H2SO4
CH2 + 2 C2H5OH CH2 + 2 H2O
COOH COOC2H5
Substanţe necesare
Acid malonic (Mr=104) ............................................... 26 g (0,25 moli)
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) ........................................ 8,6 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se introduc 26 g acid malonic, 145 ml alcool etilic
abs. (p.f.=78,5°C) şi 8,6 ml acid sulfuric conc. (6% faţă de alcool). Amestecul
se refluxează pe baia de apă timp de 2 h.
În vederea îndepărtării apei din sistem, pentru a creşte randamentul reacţiei,
se adaugă 150 ml benzen şi se distilă amestecul azeotrop alcool:benzen:apă la
64°C şi ulterior amestecul azeotrop alcool:benzen la 68°C.
După îndepărtarea prin distilare a excesului de alcool (p.f.=78°C), amestecul

de reacţie, răcit la temperatura camerei, se neutralizează cu o soluţie saturată de
NaHCO3 (pH=7,5).
După separarea fazelor, într-o pâlnie de separare, faza apoasă se extrage cu
eter etilic (aproximativ 30–40 ml) şi extractul eteric reunit cu faza esterică se
spală cu apă distilată.
Extractul eteric se anhidrizează pe Na2SO4 anhidru şi apoi se îndepărtează
eterul prin distilare într-o instalaţie închisă, perfect uscată.
Atenţie! Nu trebuie să existe flacără deschisă în apropiere!
Esterul rămas în balonul de distilare (η=70–80%) se foloseşte ca atare în faza

următoare.
VI.2. Alchilarea malonatului de etil

a. Prepararea etil-malonatului de etil
COOC2H5 H5C2
COOC2H5
C2H5ONa
CH2 + C2H5Br C + NaBr + C2H5OH
COOC2H5 H COOC2H5
Substanţe necesare
Malonat de etil (Mr=160; d=1,05) ............................ 30,5 ml (0,20 moli)
Alcool etilic abs. (Mr=46; d=0,789) ......................... 80,5 ml (1,40 moli)
Bromură de etil (Mr=109; d=1,45) ........................... 15,1 ml (0,20 moli)
Tehnica de lucru
Într-un balon se adaugă 30,5 ml malonat de etil peste soluţia de etoxid de sodiu
(obţinută după indicaţiile date la prepararea fenobarbitalului – etapa V.2., folosind
cantităţile indicate mai sus). Adăugarea se realizează la temperatura camerei, iar
amestecul se agită timp de 60 de minute.
Se adaugă în continuare 15,1 ml bromură de etil şi se refluxează amestecul
de reacţie timp de 2 h.
Se verifică pH-ul mediului de reacţie (identic ca la obţinerea fenobarbitalului –
etapa V.2.), se distilă excesul de alcool şi eventual cel de bromură de etil, se
adaugă 150 ml apă şi se separă faza esterică într-o pâlnie de separare.
La final, faza esterică se usucă pe Na2SO4 anhidru.
b. Prepararea dietil-malonatului de etil
H5C2 COOC2H5 H5C2 COOC2H5

C2H5ONa NaBr
C + C2H5Br C + C2H5OH +
H COOC2H5 H5C2 COOC2H5
Substanţe necesare
Etil-malonatul de etil (Mr=188) ...................................28,2 g (0,15 moli)
Sodiu metalic (Mr=23)..............................................3,45 g (0,15 moli)
Bromură de etil (Mr=109; d=1,45) ............................11,3 ml (0,15 moli)
Tehnica de lucru
Se procedează ca în faza precedentă folosind cantităţile indicate mai sus.
După terminarea reacţiei, se îndepărtează prin distilare excesul de alcool şi de
bromură de etil, se diluează reziduul cu apă (100 ml) şi se separă fazele.
Stratul superior format din dietil-malonat de etil se usucă pe Na2SO4 anhidru.
Se poate separa dietil-malonatul de etil din mediul de reacţie diluat cu apă şi
prin extracţie cu eter etilic, urmată de distilarea eterului într-o instalaţie închisă
pe baia de apă electrică.
Dietil-malonatul de etil are p.f.=218–220°C.
VI.3. Acilarea ureei cu dietil-malonatul de etil

H5C2 COOC2H5 H2N H5C2 CO NH
C2H5ONa
C + C O C C O + 2 C2H5OH
H5C2 COOC2H5 H2N H5C2 CO NH
Substanţe necesare
Dietil-malonat de etil (Mr=216) ................................... 21,6 g (0,10 moli)
Uree (Mr=60) ......................................................... 6,0 g (0,10 moli)
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se prepară soluţia de etoxid de sodiu, ca în fazele
precedente, din 4,6 g sodiu metalic şi 80 ml alcool etilic absolut. Peste soluţia
rece de etoxid de sodiu se adaugă 21,6 g dietil-malonat de etil şi 6 g uree fin

divizată şi uscată.
Se încălzeşte balonul progresiv pe baia de ulei la 110–115°C timp de 3–4 h,
când are loc acilarea şi îndepărtarea prin distilare a alcoolului etilic rezultat ca
produs secundar. În balon rămîne o masă cristalină albă, care este sarea de sodiu
a acidului dietil barbituric.
Se dizolvă conţinutul balonului în aproximativ 100 ml apă şi se transvazează
soluţia într-o pâlnie de separare. Faza apoasă inferioară se acidulează la rece cu
H2SO4 diluat, până la un pH=3,5–4 (pH luat cu ajutorul indicatorului roşu de
Congo), când cristalizează barbitalul (veronalul).
VI.4. Purificarea barbitalului tehnic

Barbitalul tehnic se purifică prin recristalizare din apă.
Se dizolvă barbitalul brut, obţinut anterior, în apă la cald. Peste soluţia obţinută
se adaugă cărbune şi se menţine la cald cel puţin 15 minute, pentru a realiza
decolorarea barbitalului. Se filtrează la cald suspensia, pentru a îndepărta cărbu-
nele epuizat.
Filtratul obţinut se răceşte, când cristalizează barbitalul purificat. Cristalele
obţinute se separă prin filtrare şi se spală direct pe filtru cu apă rece, după care
se usucă.
Se obţine barbitalul (veronalul) pur, sub formă de cristale incolore, ce au un
p.t.=189–191°C.
Procesul de purificare decurge cu un randament de η=75%.
Capitolul VII
PREPARAREA NIPAGINULUI
COOCH 3
OH
C 8H 8O 3
Mr=152,15
DCI: Methylis parahydroxybenzoas
Denumirea chimică: p-hidroxibenzoat de metil, metil paraben, metil 4-hidroxi-
benzoat
Proprietăţi: Nipaginul se utilizează în domeniul farmaceutic, cosmetic şi în cel
alimentar drept conservant antiseptic, fiind deosebit de activ asupra bacteriilor
Gram pozitive, asupra fungilor şi drojdiilor şi mai puţin activ faţă de bacteriile
Gram negative.
Se utilizează drept conservant pentru preparate dermice (creme, unguente,
loţiuni, geluri), soluţii de uz intern (siropuri, mucilagii), colire, în diferite
concentraţii (0,15%– 0,5%).
Proprietăţi fizice: Pulbere cristalină albă, sau cristale incolore, cu miros slab
caracteristic şi gust slab arzător, producând pe limbă o uşoară anestezie. Are un
p.t.=125–129°C.
Este solubil în apă caldă (1:20), uşor solubil în alcool (1:2), acetonă, eter şi
puţin solubil în cloroform. 1 g de nipagin se dizolvă în 400 ml apă (20°C), 40 ml
ulei cald, 70 ml glicerină caldă. Soluţia apoasă are reacţie neutră sau slab acidă.
Se conservă protejat de lumină şi umiditate, la temperatura camerei, în saci
de polietilenă reambalaţi în saci de hârtie (FR X).
Metode de obţinere
I. Metode industriale
Una din metodele industriale presupune carboxilarea fenolului. Aceasta se reali-
zează prin introducrea de CO2, la 7 atm. şi 200–220°C, peste fenolatul de potasiu
ca pulbere uscată, procesul de carboxilare desfăşurându-se timp de 3 ore. În con-
tinuare se precipită acidul p-hidroxibenzoic cu soluţie de acid clorhidric, care în
ultima etapă se esterifică cu metanol în prezenţă de H2SO4, procesul realizându-se
prin refluxare la 64°C timp de 10 ore.
Rezultă astfel nipaginul brut, care se purifică prin recristalizare din apă cu
decolorare.
OH OK COOK COOH COOCH3
+ KOH + CO2 + HCl + CH3OH

+ H 2O
- H2O - KCl ( H2SO4 )
OH OH OH
II. Metode de laborator

Nipaginul se poate obţine în laborator apelând la mai multe metode de sinteză.
O metodă simplă şi uşor de realizat în laborator este cea care porneşte de la
toluen, metodă care evită procese chimice complexe, ce presupun condiţii speciale
de lucru (presiuni şi temperaturi ridicate).
Prin nitrarea toluenului se obţine un amestec de izomeri din care se izolează
p-nitrotoluenul. Acesta se oxidează, după care se reduce la grupa nitro, când
rezultă acidul p-aminobenzoic. Acesta se supune operaţiei de diazotare şi hidroliză,
când se substituie grupa aminică cu grupa hidroxilică şi se obţine acidul p-hidroxi-
benzoic, care prin esterificare conduce la nipagin.
1. Nitrarea toluenului
CH3 CH3 CH3 CH3
( H2SO4 ) NO2
+ HNO3 + +
- H2O
NO2
NO2
2. Oxidarea p-nitrotoluenului
CH3 COOH
+ [O]
+ H2O
( K2Cr2O7 + H2SO4 )
NO2 NO2
3. Reducerea acidului p-nitrobenzoic
COOH COOH
+
+ 6[ H]
+ 2 H 2O
( Fe 2 +, HO- )
NO2 NH2
4. Diazotarea acidului p-aminobenzoic şi hidroliza sării de diazoniu
COOH COOH COOH
+ H2SO4
+ HNO2 + H2O
+ N2 + H2SO4
- H2O ( H2SO4 )
-
N N ] . HSO4
+
NH2 OH
5. Esterificarea acidului p-hidroxibenzoic
COOH COOCH 3
+ CH3OH
+ H 2O
H2SO4
OH OH
VII.1. Nitrarea toluenului
CH3 CH3 CH3 CH3
( H2SO4 ) NO2
+ HNO3 + +
-H O
2
NO2
NO2
Substanţe necesare
Toluen (Mr=92; d=0,871) ..........................................105,6 ml (1 mol)
Amestec sulfonitric ........................................... 214 g (1,02 moli/HNO 3)
Tehnica de lucru
Într-un balon prevăzut cu agitator şi termometru, se introduc 105,6 ml toluen.
Dintr-o pâlnie de separare se adaugă, în decurs de 5–6 h, sub agitare energică şi
răcire (baie de gheaţă), o cantitate de 214 g amestec sulfonitric (30% HNO3;
56% H2SO4; 14%H2O), menţinând temperatura între 20–25°C.
Se continuă agitarea masei de reacţie încă 2 h la 30°C, după care se lasă în
repaos pentru separarea stratului de nitrotolueni format (stratul superior).
Se sifonează cea mai mare parte din acidul epuizat cu ajutorul unui tub de
sticlă în formă de „U”, legat la trompa de apă pentru aspiraţie.
Se spală stratul de nitrotolueni rămas în vas, pentru îndepărtarea acidităţii, de

2–3 ori cu câte 100 ml apă, 1 dată cu 100 ml soluţie Na2CO3 5%, apoi încă de
2–3 ori cu câte 100 ml apă, separându-se de fiecare dată stratul organic ca strat
inferior.
Se obţin aproximativ 125–130 g amestec brut de nitrotolueni (η=92–95%),
cu densitatea d=1,16 şi compoziţia:
• 59,2% izomer orto,
• 36,1% izomer para,
• 4,7% izomer meta.
Separarea izomerilor se realizează prin distilare fracţionată sub vid. Amestecul
de nitrotolueni se introduce într-un balon prevăzut cu termometru, la care se
fixează o coloană de fracţionare de 1,2 m lungime, umplută cu inele Raschig mici
de sticlă, izolată şi prevăzută la partea superioară cu un refrigerent ascendent
scurt, având ataşat un refrigerent descendent eficient, în scopul refluxării în
coloană a unei părţi din lichidul condensat. Restul de lichid, ce a condensat în
refrigerentul descendent, se culege într-un balon legat la pompa de vid. La partea
superioară a coloanei se află un termometru care indică temperatura vaporilor
din zona coloanei, iar cu un alt termometru se măsoară temperatura vaporilor în
balonul de distilare. Se încălzeşte balonul într-o baie de ulei şi se distilă iniţial
fără vid, până se ajunge la o temperatură de aproximativ 130°C în balon, când
se îndepărtează apa, puţin toluen nereacţionat şi o mică cantitate de 2-nitrotoluen.
Când nu mai distilă nimic la 130°C, se goleşte vasul de reacţie de lichidul
cules, se leagă la vid şi se continuă încălzirea pentru fracţionare, când este nevoie
de un vid de 10–20 mm Hg, temperatura în vârful coloanei fiind de 105–115°C,
iar în blaza de distilare de 130–160°C.
Se potriveşte raţia de reflux la aproximativ 10:1, prin reglarea circulaţiei apei
în refrigerentul ascendent din capul coloanei.
La început distilă 2-nitrotoluenul impur (aproximativ 10 g cu p.c.=–9,7°C),
apoi următoarea fracţiune, culeasă în intervalul p.c.=–9,7°C.... –10°C, ce este
reprezentată de 2-nitrotoluen pur.
În continuare, fracţiunile culese sunt impurificate cu 3-nitrotoluen şi 4-nitro-
toluen, ca apoi punctul de congelare să urce până la 0°C.
În intervalul p.c.=0°C...20°C se culeg fracţiuni mici (aproximativ 4 g), care
conţin amestecul celor trei izomeri, iar în momentul când condensatul are
p.c.=20°C, amestecul rămas în balonul de distilare conţine 4-nitrotoluen în
proporţie de aproximativ 90%, moment în care se opreşte distilarea.
Amestecul rămas se distilă sub vid în altă instalaţie, fără coloană de fracţionare,
în balon rămânând răşini.
Lichidul colectat se răceşte la 20°C sub agitare, când cristalizează o parte din
izomerul para, care se separă prin filtrare.
VII.2. Oxidarea p-nitrotoluenului

CH3 COOH
+ [ O]
+ Cr2( SO4 )3 + K2SO4 + 5 H2O
( K2Cr2O7 + 4 H2SO 4 )
NO 2 NO 2
Substanţe necesare
p-Nitrotoluen (Mr=137) ............................................27,4 g (0,20 moli)
Bicromat de potasiu (K2Cr2O7·2H2O; Mr=298) ................... 81g (0,26 moli)
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) ....................... 108,6 ml (2,04 moli)
Acid sulfuric 5% .................................................................... 120 ml
Acid sulfuric 15% .................................................................. 260 ml
Hidroxid de sodiu 5% ............................................................. 240 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon prevăzut cu agitator mecanic, refrigerent ascendent şi pâlnie de
picurare, se introduc 27,4 g nitrotoluen, 81 g bicromat de potasiu pulverizat şi
300 ml apă. Sub agitare energică se adaugă, picătură cu picătură, timp de 30
min., 108,6 ml acid sulfuric conc., când temperatura amestecului creşte, înlesnind
reacţia, pentru ca după terminarea adăugării acidului sulfuric temperatura să scadă.
Pentru a perfecta reacţia se încălzeşte uşor amestecul timp de 1 h.
După răcirea amestecului la temperatura camerei, acesta se toarnă peste un
amestec de 200 g gheaţă şi 300 ml apă, când cristalizează acidul p-nitrobenzoic brut.
Precipitatul se separă prin filtrare şi se spală direct pe filtru cu apă rece.
Pentru purificare, acidul p-nitrobenzoic brut se aduce într-un pahar Berzelius,
se adaugă 120 ml soluţie de H2SO4 5% şi se încălzeşte pe baia de apă 15 minute,
sub agitare energică. După răcire se filtrează, iar produsul solid se tratează cu
240 ml soluţie de NaOH 5% până la reacţie alcalină (pH=8).
Soluţia se filtrează, se decolorează la cald cu cărbune, iar după îndepărtarea

cărbunelui, soluţia rece se tratează cu 260 ml soluţie de H2SO4 15% când precipită
acidul p-nitrobenzoic pur.
Se filtrează produsul şi se spală direct pe filtru cu soluţie de H2SO4 5%, după
care se usucă.
Acidul p-nitrobenzoic pur se prezintă sub formă de cristale de culoare gălbuie,
cu p.t.=236–238°C.
VII.3. Reducerea acidului p-nitrobenzoic

- +
COOH COO NH4
+ 6 FeSO 4 + NH4OH + 2 Fe2 ( SO4 ) 3 + Fe2O3
NO2 NH2
- +
COO NH4 COOH
+ CH3COOH + CH3COONH4
NH2 NH2
Substanţe necesare
Acid p-nitrobenzoic (Mr=167) .....................................25,1 g (0,15 moli)
Amoniac conc. (Mr=17) ............................................ 90 ml (0,15 moli)
Sulfat feros (M=152) .............................................. 292,5 g (1,92 moli)
Acid acetic conc. (Mr=60) ........................................................ 15 ml
Amoniac 10% ....................................................................... 250 ml
Tehnica de lucru
Într-un pahar Berzelius se introduc 25,1 g acid p-nitrobenzoic, 90 ml amoniac
conc. (soluţie 30%) şi 75 ml apă. Se încălzeşte amestecul, până la dizolvarea
acidului p-nitrobenzoic. Soluţia obţinută se toarnă peste soluţia de sulfat feros

(292,5 g FeSO4 dizolvat în aproximativ 75 ml apă), încălzită la fierbere. Se adaugă
dintr-o pâlnie de separare o soluţie de amoniac 10% (200–250 ml) până la o
reacţie slab alcalină. Amestecul de reacţie adus într-o capsulă de porţelan se
încălzeşte până la dispariţia coloraţiei verzi, când se aglomerează precipitatul de
Fe2O3, care se îndepărtează prin filtrare şi se spală direct pe filtru cu apă.
Atenţie! Toate operaţiile se efectuează sub nişă!
Filtratul reunit cu apele de spălare se concentrează la jumătate din volum, se

răceşte şi se filtrează.
În filtrat se adaugă 15 ml acid acetic conc. (se va evita excesul de acid), se
filtrează la vid suspensia obţinută, se spală cu puţină apă rece precipitatul, după
care se usucă. Din apele mume, prin concentrare, va mai cristaliza produs.
Produsul brut se purifică prin recristalizare din apă.
Acidul p-aminobenzoic pur obţinut se prezintă sub formă de pulbere cristalină,
sau cristale aciculare albe, slab gălbui, fără miros, cu gust slab acru şi amar, cu
p.t.=186–189°C. În contact cu aerul şi lumina se închide la culoare.
VII.4. Diazotarea acidului p-aminobenzoic

a) Diazotarea acidului p-aminobenzoic
Diazotarea este un proces chimic care are ca rezultat formarea sărurilor de
diazoniu.
La reacţia de diazotare participă aminele primare aromatice. Acestea, sub
acţiunea acidului azotos (HNO2), la temperaturi joase (0–5°C), în prezenţa acizilor
minerali tari (HCl, H2SO4) în exces (2,5–3 moli faţă de 1 mol amină) şi în soluţie
apoasă diluată, se transformă în săruri de diazoniu.
Diazotarea se realizează practic prin adaugarea, în porţiuni mici şi sub agitare
continuă, a unei soluţii concentrate de azotit de sodiu, în cantitate corespunzătoare
la 1,02–1,05 moli, peste amestecul rece (0–5°C), format din 1 mol amină
aromatică şi 2,5–3 moli acid mineral diluat (între 15–20%).
Agentul de diazotare este ionul de nitrozoniu (N+=O), format prin scindarea
heterolitică a acidului azotos (obţinut din reacţia NaNO2 şi H2SO4), protonat de
mediul puternic acid.
+ + +
HO N=O + H H O N=O N =O + H2O
H
Este obligatoriu să se folosească un exces al acidului mineral tare (aciditatea

este controlată cu hârtie roşu de Congo) pe tot parcursul reacţiei de diazotare,
pentru a evita reacţia secundară dintre sarea de diazoniu formată şi excesul de
amină liberă, când s-ar forma o triazenă incoloră.
De exemplu, în cazul anilinei se formează diazoamino-benzenul conform
reacţiei:
Dacă temperatura de diazotare depăşeşte 5°C, pe lângă descompunerea agen-

tului de diazotare (HNO2), cu degajare de oxizi de azot toxici şi efectul negativ
asupra randamentului, are loc totodată şi descompunerea rapidă prin hidroliză a
sării de diazoniu.
La un pH apropiat de 5 (deci slab acid) şi la temperatura de aproximativ 40°C
se formează ireversibil un compus azoic colorat, ca urmare a unei transpoziţii
intramoleculare a triazenei formate:
În cazul substanţei luate în lucru, acidul p-amino benzoic, dacă mediul de

reacţie nu este puternic acid, se poate forma, ca produs secundar, triazena cu
structura:
HOOC N=N HN COOH
Chiar dacă mediul este puternic acid, dar debitul de adăugare a soluţiei
concentrate de NaNO2 este prea mare, corelat cu depăşirea temperaturii de 0–5°C,
o reacţie secundară posibilă ar fi şi aceea de condensare a sării de diazoniu cu
amina aromatică nediazotată (în cazul nostru, acidul p-aminobenzoic) nu în poziţia
orto la nucleul aromatic faţă de gruparea aminică (para fiind ocupată), ci mai
curând în poziţia para faţă de gruparea aminică, cu decarboxilare, formându-se
compusul colorat cu structura:
HOOC N=N NH2

În general, sărurile de diazoniu sunt substanţe cristalizate, uşor solubile în

apă, greu solubile în alcool şi eter, incolore, care se brunifică în contact cu aerul.
Reacţia care stă la baza diazotării acidului p-aminobenzoic este următoarea:
COOH COOH
+ HNO2 + H2SO4 + 2 H2O
+ -
NH2 N N ] HSO4
Substanţe necesare
Acid p-amino-benzoic (Mr=137) .................................. 13,7 g (0,10 moli)
Azotit de sodiu (Mr=69).............................................. 7 g (0,102 moli)
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) ........................ 10,7 ml (0,20 moli)
Tehnica de lucru
Într-un pahar Berzelius, peste soluţia de acid sulfuric (10,7 ml H2SO4 96% în 60
ml apă distilată), se aduc 13,7 g de acid p-amino-benzoic, sub agitare, la cald
(pe baie de apă), pentru a realiza o solubilizare parţială a acestuia. Se agită, la
cald, timp de 15–30 minute.
Se răceşte amestecul pe baie de gheaţă şi sare, grăbind răcirea până la 0–5°C
şi prin adăugarea a 25 g gheaţă (în loc de apă), urmând a adăuga picătură cu
picătură, timp de 60 minute, sub agitare, soluţia de azotit de sodiu realizată prin
dizolvarea a 7 g NaNO2 în 15 ml apă.
În scopul perfectării reacţiei se agită amestecul de reacţie încă 30 minute.
După terminarea reacţiei de diazotare trebuie ca masa de reacţie (aciditate
controlată cu hîrtie roşu de Congo) să prezinte reacţie pozitivă faţă de hârtia
iod-amidonată (controlul se face după 0,5 h de la terminarea adăugării întregii
cantităţi de NaNO2).
2 KI + 2 HNO2 + H2SO4 I2 + K2SO4 +2 NO + 2 H2O
Soluţia sării de diazoniu păstrată la rece, se utilizează în faza următoare

(volumul final este de 110 ml pentru 0,10 moli acid p-aminobenzoic).
În figura nr. 10 este reprezentat fluxul tehnologic de la diazotarea acidului
p-aminobenzoic.
Figura nr. 10 Fluxul tehnologic pentru diazotarea acidului p-aminobenzoic
b) Hidroliza sării de diazoniu a acidului p-aminobenzoic

Diazoderivaţii aromatici (sărurile de diazoniu) sunt combinaţii relativ stabile
numai la temperaturi joase (0–5°C) şi un timp limitat, fiind produse intermediare
pentru prepararea unor substanţe organice, putând participa la două categorii de
reacţii:
1) reacţii cu eliminarea grupei diazo (-N=N-) sub formă de azot molecular şi
înlocuirea acesteia cu diverşi substituenţi (hidrogen, hidroxil, halogeni, cian,
mercapto etc.);
2) reacţii cu păstrarea grupei diazo (cationul de aril diazoniu Ar-N=N+ fiind un

rectant electrofil slab), când are loc cuplarea sărurilor de diazoniu cu fenoli
sau amine aromatice rezultând diazo- sau azo-aminoderivaţi.
Înlocuirea grupei diazo cu grupa hidroxi, denumită ca reacţie de hidroliză a
sărurilor de diazoniu, se realizează prin încălzirea (50–100°C) soluţiilor apoase
acide a sărurilor de diazoniu, cu degajare de azot şi formare de hidroxiderivaţi
aromatici conform reacţiei:
+ - [ H+]
Ar N N] X + H2O Ar OH + N2 + HX
Dacă hidroliza s-ar realiza în mediu slab alcalin se formează ca produşi

secundari coloranţi azoici, prin cuplarea diazoderivatului încă nehidrolizat, cu
hidroxiderivatul format:
+ - - +
Ar N N] X + O Na Ar N=N OH + NaX
H
Reacţia de hidroliză a sărurilor de diazoniu nu se recomandă să se efectueze

în prezenţa acizilor halogenaţi (HCl sau HBr) pentru a nu se forma ca produşi
secundari derivaţi halogenaţi aromatici prin înlocuirea grupei diazo cu halogeni
(Cl sau Br).
Reacţia de hidroliză a sării de diazoniu, obţinută în etapa de diazotare este:
COOH COOH
50 0 C
+ H2O + N2 + H2SO4
H2SO4
+ -
N N ] HSO4 OH
Substanţe necesare
Soluţia sării de diazoniu (din faza a) .............................................110 ml
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) ........................... 5,2 ml (0,1 moli)
Tehnica de lucru
Într-un balon prevăzut cu refrigerent ascendent se introduce o soluţie formată

din 5,2 ml H2SO4 96% (aproximativ 0,1 moli) şi 7,5 ml apă. Peste această soluţie
se adaugă soluţia sării de diazoniu rezultată din faza precedentă şi apoi se încăl-
zeşte amestecul de reacţie pe baia de apă la 40–50°C până la terminarea degajării
de azot.
Se transvazează conţinutul balonului într-un pahar Berzelius, se răceşte amestecul
de reacţie pe baia de gheaţă, când începe cristalizarea acidului p-hidroxibenzoic.
Produsul se separă prin filtrare, se spală precipitatul direct pe filtru cu apă
rece până la pH=5 şi apoi se usucă la temperatura de 60–70°C.
Se obţin aproximativ 11,9 g acid p-hidroxibenzoic (η=88%) sub formă de
cristale portocalii–maronii.
Figura nr. 11 Fluxul tehnologic pentru hidroliza sării de diazoniu

Purificarea acidului p-hidroxibenzoic se realizează prin recristalizare din apă,

cu decolorarea soluţiei calde cu ajutorul cărbunelui. După îndepărtarea prin
filtrare a cărbunelui epuizat, filtratul obţinut se răceşte la 5°C, menţinându-se la
această temperatură timp de 1 oră. După cristalizare, suspensia se filtrează, iar
precipitatul (acidul p-hidroxibenzoic pur) se spală direct pe filtru cu apă rece.
Precipitatul se usucă la 60°C şi se cerne.
Acidul p-hidroxibenzoic pur, se prezintă sub formă de cristale incolore cu
p.t.=210°C. (Solubilitatea produsului în apă la 15°C este de 0,44 g la 100 ml
soluţie).
În figura nr. 11 este reprezentat fluxul tehnologic de la hidroliza sării de
diazoniu.
VII.5. Esterificarea acidului p-hidroxibenzoic

Acilarea OH-ului alcoolic cu acizi carboxilici liberi este o reacţie particulară,
numită esterificare. Această reacţie se caracterizează prin reversibilitate, datorită
formării apei ca produs secundar.
Într-o reacţie de esterificare directă, se utilizează catalizatori acizi minerali
tari, adesea acid sulfuric, în procent de 5–10% faţă de alcoolul introdus, pentru
a mări viteza de reacţie. În lipsa catalizatorului, viteza este foarte scăzută şi
totodată diferită, mai ales în funcţie de natura alcoolului. În general, alcoolii
primari se esterifică direct mai repede decât cei secundari şi aceştia mai repede
decât cei terţiari (datorită influenţei structurii spaţiale).
Deplasarea echilibrului spre dreapta, adică creşterea randamentului procesului
de esterificare, se realizează practic prin următoarele metode:
utilizarea unuia dintre reactanţi în exces (cel mai uşor accesibil);
scoaterea din reacţie a unuia din produşi, pe măsură ce se formează:
• distilarea esterului (dacă acesta este mai volatil decât alcoolul sau
acidul);
• distilarea apei (dacă celelalte componente sunt mai puţin volatile);
combinarea primelor două metode;
adăugarea în sistem a unei substanţe care se combină cu apa.
Reacţia de esterificare a acidului p-hidroxibenzoic este:
COOH COOCH3
H2SO4
+ CH3OH + H2O
OH OH
Substanţe necesare
Acid p-hidroxibenzoic (Mr=138) .................................. 11,1 g (0,08 moli)
Metanol abs. (Mr=32; d=0,78) .................................... 64 ml (1,6 moli)
Acid sulfuric conc. (Mr=98; d=1,84) ........................................ 3,2 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se introduc 11,1 g acid p-hidroxibenzoic, 64 ml
metanol absolut (p.f.=65°C) şi sub agitare, picătură cu picătură, 3,2 ml acid
sulfuric concentrat (5% faţă de volumul soluţiei). Se adaptează balonului un
refrigerent ascendent şi se încălzeşte amestecul pe baia de apă la uşoară fierbere
timp de 3–4 ore.
După terminarea refluxării se neutralizează aciditatea mediului de reacţie cu
o bază slabă (soluţie de NaHCO3 sau Na2CO3), pentru a evita hidroliza produsului
de reacţie. Ulterior, se distilă metanolul sub vid (la o temperatură sub 65°C),
dacă-i posibil în totalitate.
Se adaugă la cald apă până se realizează o soluţie clară (aprox. 50–60 ml),
care apoi se transvazează într-un pahar Berzelius. Se răceşte soluţia şi are loc
cristalizarea produsului.
Se filtrează şi se verifică pH-ul neutru al apei de spălare.
Se obţin aproximativ 9 g nipagin (η=71%) sub formă de cristale portocalii–
maronii.
Purificarea nipaginului se realizează prin recristalizare din apă, cu decolorarea
soluţiei calde cu ajutorul cărbunelui. După îndepărtarea prin filtrare a cărbunelui
epuizat, filtratul obţinut se răceşte şi se menţine la rece timp de 1 oră.
După cristalizare, suspensia se filtrează, iar precipitatul (nipaginul pur) se
spală direct pe filtru cu apă rece. Precipitatul se usucă la 70–80°C, se cerne şi
se ambalează.
Nipaginul pur, se prezintă sub formă de cristale incolore cu p.t.=125–129°C.
În figura nr. 12 este reprezentat fluxul tehnologic de la esterificarea acidului
p-hidroxibenzoic.
Figura nr. 12 Fluxul tehnologic pentru esterificarea acidului p-hidroxibenzoic

Capitolul VIII
TEHNOLOGIA DE OBŢINERE
A PENICILINEI G PRIN FERMENTAŢIE
6 S CH3
R CO HN CH3
I II
O N1 COOH
C16H18N2O4S
Mr = 334,40
DCI: Benzylpenicillinum
Denumirea chimică: acid (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[(fenilacetil)amino]-
4-tia-1-azabiciclo-[3.2.0]heptan-2-carboxilic
Sinonim: Benzilpenicilină, penicilina G, acid benzilpenicilinic
Peniciline - generalităţi
Penicilinele aparţin clasei de substanţe cu nucleu betalactamic (azetidin-2-onă) ce
conferă acestor substanţe proprietăţi fizico-chimice şi biologice specifice. Nucleul
de bază al penicilinelor este acidul 6-aminopenicilanic (A6AP).
Structura betalactamică cuprinde un sistem biciclic, format dintr-un ciclu
betalactamic (I) şi unul tiazolidinic (II), care corespunde structurii de mai sus.
Primii reprezentanţi au fost penicilinele naturale, obţinute prin biosinteză şi
utilizate mulţi ani ca medicamente de primă alegere în tratamentul infecţiilor
provocate de bacterii.
Penicilinele de biosinteză sunt active pe bacterii Gram (+) şi mai puţin active
pe bacterii Gram (–). Unele tulpini de bacterii Gram (+), (mai ales Staphylococcus
aureus), au devenit rezistente, datorită producerii de către microorganisme a unor
betalactamaze, enzime capabile să scindeze legătura betalactamică. Astfel, a
apărut necesitatea obţinerii penicilinelor de semisinteză.
În prezent există peste 100.000 de compuşi de biosinteză, în a căror structură
se află un ciclu betalactamic ca atare, sau condensat în structură biciclică de 4+5
sau 4+6 termeni. Ciclul betalactamic este comun tuturor compuşilor din această
clasă (peniciline, cefalosporine, cefamicine, nocardicine, carbapeneme, peneme,
monobactame, inhibitori de betalactamază), fiind indispensabil activităţii antibac-
teriene.
Betalactamele constituie astăzi peste 65% din piaţa mondială a antibioticelor
şi se estimează că vor predomina în continuare. Anual se produc prin biotehnologie
circa 26.000 tone de penicilină G, 10.000 tone de penicilină V şi 17.000 tone de
acid 6-aminopenicilanic. Se constată în continuare o tendinţă pronunţată de
creştere a producţiei de antibiotice betalactamice.
Principalele peniciline de biosinteză sunt cele prezentate în tabelul nr. 1.
Tabel nr. 1 Peniciline de biosinteză
Nr crt Denumirea Penicilina Catena laterală

1. Benzilpenicilină G C6H5-CH2-
2. Fenoximetil penicilină V C6H5-O-CH2-
3. 2-Pentenil penicilină F CH3-CH2-CH=CH-CH2-
4. n-Heptil penicilină K CH3-(CH2)5-CH2-
-
COO
D(-) 4-amino-4-carboxibutil
5. N CH (CH2 )3
penicilină
+
NH3
6. Aliltiometil penicilină O CH2=CH-CH2-S-CH2-

7. p-Aminobenzil penicilină T p NH2-C6H4-CH2-
8. p-Hidroxibenzil penicilină X p HO-C6H4-CH2-
Penicilinele constituie un grup de antibiotice obţinute prin biosinteză sau

semisinteză, caracterizate printr-un larg spectru bacteriostatic şi bactericid în faza
de multiplicare logaritmică a germenilor patogeni.
Acţiunea penicilinelor este complexă. Ele împiedică încorporarea unor factori
în membrana bacteriană ducând la multiple tulburări de nutriţie şi metabolism
bacterian.
Deoarece majoritatea penicilinelor, mai ales cele naturale, sunt inactivate de
penicilinază, se impune găsirea unor peniciline cu rezistenţă la penicilinază şi
acţiune ridicată. Penicilinele „ideale” ar trebui să posede un spectru antibacterian
larg, o stabilitate în mediul acid, o rezistenţă la penicilinază, o stabilitate în soluţie
apoasă, o absorbţie rapidă şi să nu producă hipersensibilitate la administrare.
Cu toate că nu se cunosc, deocamdată, peniciline care să satisfacă toate exigen-

ţele, ele deţin totuşi supremaţia în practica medicală, datorită atât proprietăţilor
terapeutice însoţite de toxicitate redusă, cât şi apariţiei penicilinelor de semisinteză,
despre care se poate spune că au deschis epoca de aur a penicilinelor.
Proprietăţi fizice: Benzilpenicilina (penicilina G) este o pulbere albă, amorfă,
moderat higroscopică, greu solubilă în apă, solubilă în metanol, etanol, eter,
acetat de etil, benzen, cloroform, acetonă. Este insolubilă în eter de petrol. Sub
formă de săruri de sodiu şi potasiu este uşor soubilă în apă.
Penicilina G este optic activă, având trei atomi de carbon asimetrici (C2, C5, C6).
Ca şi celelalte peniciline, penicilina G este hidrolizată de soluţiile alcaline apoase
şi de mediile acide. În urma acestor reacţii de degradare se deschide ciclul beta-
lactamic, iar activitatea antibacteriană se pierde. La pH=4 penicilinele se trans-
formă în acid penicilenic, iar la pH=2 în acid penilic. În prezenţa penicilinazelor
(betalactamaze), sau în mediile alcaline, penicilinele îşi pierd activitatea, hidro-
lizându-se la acidul peniciloic corespunzător (figura nr. 13).
Soluţiile neutre ale penicilinei G sunt relativ stabile. În schimb, îşi pierde rapid
activitatea sub influenţa umidităţii, a acizilor, bazelor, metalelor, alcoolilor, a
substanţelor oxidante şi a penicilinazelor. Datorită faptului că în soluţie apoasă
penicilina este instabilă, ea se conservă doar ca pulbere sterilă, ce se dizolvă „ex
temporae” în apă distilată sau ser fiziologic. Soluţiile preparate îşi menţin activi-
tatea cel mult 48 h de la preparare, dacă au fost păstrate la 4°C, în frigider.
COOH
S CH3
+ N
H CH3
N COOH
pH = 2 R acid penilic
S CH3 N C SH CH3
R CO HN +
CH3 H R CH3
N COOH pH = 4 O NH
O O COOH
penicilinã acid penicilenic
S CH3
HO
- R CO HN
CH3
penicilinazã O C HN COOH
OH
acid peniciloic
Figura nr. 13 Schema de hidroliză a penicilinelor în diverse condiţii de pH
Proprietăţi farmacologice: Penicilina G împiedică formarea peretelui celular

prin legarea transversală a lanţurilor aparţinând unui polimer peptidoglicanic
(mureina), ce este componentul principal al peretelui celular. Pentru a putea inhiba
biosinteza mureinei, penicilinele inhibă transpeptidazele şi carboxipeptidazele,
enzime ce intervin în biosinteza mureinei. Acest lucru este posibil prin legarea
covalentă de proteine membranare specifice (PBP=penicillin binding proteins) ce
sunt situate pe membrana celulară şi au rol de receptori pentru betalactame. Celu-
lele bacteriene, lipsite de perete celular, sunt expuse tensiunilor osmotice şi mor.
Penicilinele au efect letal asupra unor bacterii, producând liza acestora (Pseudo-
monas), sau inhibă creşterea altor bacterii (stafilococi, streptococi, pneumococi).
Penicilina G are un spectru de activitate relativ îngust, fiind activă asupra baci-
lilor Gram (+), coci Gram (+), coci Gram (–). Nu are acţiune asupra germenilor
secretori de penicilinază.
Este indicată ca antibiotic de elecţie în tratamentul infecţiilor cu pneumococ,
cu streptococ hemolitic, în lues şi în endocardite cu streptococ.
Prezintă activitate doar la administrare parenterală (oral fiind inactivată de
sucul gastric acid), concentraţiile sanguine active menţinându-se circa 6 ore. Se
administrează i.m., i.v., perfuzabil, la 4–6 ore în funcţie de gravitatea infecţiei
şi de starea pacientului. Se mai poate administra şi intrarahidian, intrapleural,
intraarticular, sau ca aerosoli.
Reacţiile adverse sunt în principal cele alergice, ce sunt încrucişate cu toate
celelalte betalactame.
Intră în componenţa unor produse farmaceutice, sub formă de săruri de sodiu
sau potasiu: PENICILINA G POTASICĂ, PENICILINA G SODICĂ, PENI-
CILLIN G, PENICILLIN G SODIUM, în concentraţii de 400.000 UI, 500.000
UI, sau 1.000.000 UI.
Tehnologia obţinerii penicilinei G prin biosinteză

Biotehnologia preparării penicilinei G comportă etapele specifice oricărui proces
de biosinteză dirijată, adică:
1. pregătirea tulpinilor de microorganism;
2. pregătirea mediului de cultură şi sterilizarea lui;
3. fermentaţia biochimică;
4. filtrarea soluţiei native;
5. separarea şi purificarea penicilinei G.
1. Pregătirea tulpinilor de microorganism

Biosinteza dirijată se realizează practic dacă există un microorganism producător
eficient. La ora actuală producţia de penicilină G se realizează cu ajutorul unor
mutanţi înalt productivi de Penicillium chrysogenum. Tulpina de Penicillium
notatum izolată de Al. Fleming producea câteve sute de unităţi de penicilină şi
nu se dezvolta în condiţiile fermentaţiei de profunzime.
Progresele realizate de ingineria genetică şi biotehnologie au făcut posibilă
obţinerea unor mutanţi care au o productivitate în penicilină de 50.000 de ori mai
mare decât tulpina originală izolată de Al. Fleming. Aceste tulpini biosintetizează
peste 45.000 UI/ml de benzilpenicilină (echivalent cu 30 g/L) în reactoare cu
volume utile de 250–400 m3.
Odată obţinuţi, aceşti mutanţi necesită lucrări laborioase de menţinere a poten-
ţialului şi de conservare în condiţii speciale, ţinând cont de faptul că, de obicei,
ei sunt instabili.
Cele mai adecvate metode de conservare sunt păstrarea în azot lichid (–196°C)
a celulelor vii, sau liofilizarea sporilor.
Ca material de însămânţare pentru secţia de producţie se foloseşte fie un con-
serv sporulat pe substrat uscat, fie o cultură pe mediu lichid (“inocul vegetativ”)
obţinută în cadrul laboratorului de microbiologie, prin însămânţare cu o cultură
pură sau conserv liofilizat.
Introducerea materialului de însămânţare în inoculator se face în condiţii sterile
prin intermediul unui ştuţ special.
2. Pregătirea mediului de cultură şi sterilizarea lui

Penicilina G este un metabolit secundar al microorganismului producător Peni-
cillium chrysogenum. Pentru dezvoltarea biomasei este nevoie de nutrienţi specifici,
necesari atât în faza de creştere a microorganismului, cât şi în faza de producere
a antibioticului.
Mediul de cultură conţine, în mare, următoarele componente:
• glucoză – sursă de carbon şi energie, necesară creşterii microorganismului
Penicillium chrysogenum;
• lactoză – sursă de carbon şi energie, necesară formării penicilinei G;
• extract de porumb – sursă de aminoacizi, necesară creşterii celulare;
• ulei de floarea soarelui – sursă de carbon şi efect antispumant;
• carbonat de calciu – necesar menţinerii pH-ului mediului de cultură;
• microelemente – necesare creşterii microorganismului, influenţând direct per-

meabilitatea membranei celulare, prin activarea sistemului enzimatic sau prin
includerea în sistemele enzimatice;
• acid fenilacetic – precursor în biosinteza penicilinei G.
Cantităţile fiecărui component (reţeta de mediu) sunt strict individualizate de
producător în funcţie de tulpina producătoare şi constituie un secret de fabricaţie.
Pregătirea mediului de cultură pentru inoculator se face chiar în fermentatorul
respectiv. Pentru celelalte fermentatoare pregătirea mediului se face în aparate
speciale, unde apa se încălzeşte la 60–70°C, se adaugă extractul de porumb şi se
fierbe timp de 0,5–1 h, după care se răceşte soluţia la 50–60°C şi se adaugă
restul componentelor mediului (sărurile, sursele de energie şi carbon etc).
Sterilizarea este operaţia prin care microorganismele vii, sub formă vegetativă
sau sporulată, sunt omorâte sau îndepărtate.
În general, sterilizarea se poate face:
• termic, de regulă peste 100°C, folosind aer cald, vapori de apă sub presiune,
sau radiaţii IR;
• „sterilizare la rece”, folosind radiaţii electromagnetice (UV, γ), sau electronice
(radiaţii β);
• cu gaze (e.g. formaldehida, oxid de etilen etc.) şi substanţe antiseptice;
• prin microfiltrare cu ajutorul materialelor poroase (cu pori foarte fini–sub
20μm), numite membrane filtrante (de regulă esteri ai celulozei asociaţi cu
polimeri sintetici);
• prepararea pe cale aseptică în spaţii sterile.
Sterilizarea mediului de cultură se realizează direct în inoculator, sau în
instalaţii de sterilizare continuă pentru fermentatoarele intermediar şi regim.
Sterilizarea se conduce la 124–126°C, şi se menţine la această temperatură 10–12
minute. Se răceşte la 60–65°C, după care mediul este trimis în fermentatoare
unde se răceşte în continuare până la 27°C.
Este cunoscut faptul că degradarea mediului este favorizată mai mult de factorul
timp, iar sterilizarea de factorul temperatură.
De aceea, se preferă sterilizarea mediului de cultură la temperatura de 140–
145°C timp de câteva secunde.
3. Fermentaţia biochimică
Fermentaţia, în biosinteza penicilinei G, are loc în trei etape:
– creşterea rapidă a biomasei – 30 ore;
– producerea de penicilină – 130-200 ore;
– oprirea biosintezei de penicilină G, când nutrienţii s-au epuizat şi a început

liza celulară a microorganismului producător.
În urma fermentaţiei se pot obţine concentraţii medii de 30 g penicilină/l mediu
de cultură.
Precursorul are un rol determinant în obţinerea penicilinei G. Dacă fermentaţia
tulpinii de Penicillium chrysogenum s-ar realiza în absenţa precursorului (acidul
fenilacetic), la sfârşitul procesului s-ar găsi în mediu 50% acid 6-aminopenicilanic
(A6AP), restul fiind un amestec de peniciline (G, K, F). În prezenţa precursorului
se formează cantităţi foarte mici de A6AP (0,2–0,4%) şi cantităţi foarte mari de
penicilină G. Precursorul se adaugă în porţiuni, astfel încât concentraţia sa în
mediu să nu fie mai mare de 0,1–0,2%, deoarece la concentraţii mai mari este
toxic pentru microorganismul producător.
Fermentaţia se realizează în cele 3 trepte: inoculator, intermediar, regim.
În inoculator, microorganismul se aclimatizează, după care biomasa este
transvazată în fermentatorul intermediar unde se acumulează şi creşte masa
celulară. Apoi, biomasa este transvazată în fermentatorul de regim unde are loc
elaborarea de penicilină G.
Volumele fermentatoarelor cresc în raport exponenţial: 0,5 m3 – 5 m3 – 50 m3.
Parametrii procesului de fermentaţie biochimică a tulpinii de Penicillium
chrysogenum, pentru obţinerea penicilinei G sunt prezentaţi în tabelul nr. 2.
Fermentaţia are loc la 26±1°C, în fermentatoare cilindrice din oţel inoxidabil,
echipate cu agitator mecanic, serpentine de răcire şi barbotor.
Tabel nr. 2 Parametrii procesului de fermentaţie biochimică

la obţinerea penicilinei G
Nr Etapa de Temp Agitare Debit aer Presiune Durata proces

crt fermentaţie °C rot/min l aer/mediu·min atm. h
1. Inoculator 26±1 270 1,0 1,2-1,3 30-40
2. Intermediar 26±1 170 1-1,2 1,2-1,3 20-40
3. Regim 26±1 120 0,6-1,0 1,2-1,3 90-120
Procesul de biosinteză al penicilinelor fiind endoterm (necesitând energie din

exterior) se poate realiza în mod eficient în întreaga masă numai dacă au loc
simultan şi procese de oxidare a hidraţilor de carbon–ca sursă principală de
energie.
Deoarece oxidarea hidraţilor de carbon (cu viteză mai mare pentru glucoză
decât lactoză) eliberează o cantitate de energie superioară necesarului procesului
de biosinteză propriu-zis, pe ansamblu procesul de fermentaţie este exoterm, mai
ales în perioada de creştere a masei celulare, când în mediul de cultură se adaugă

o cantitate mai mare de glucoză. Se impune o răcire eficientă folosindu-se sisteme
de serpentine interioare (prin care circulă apă rece), dispuse în aşa fel încât să
aibă şi rol de şicane, mărind astfel eficienţa agitatorului.
Menţinerea sterilităţii mediului pe parcursul fermentaţiei este asigurată de
suprapresiunea creată în fermentator. Aerarea mediului se face cu aer steril 1–1,5 l
aer/mediu·min., când se utilizează agitatoare tip turbină ce funcţionează cu
110–140 rotaţii/minut.
Un factor care influenţează eficacitatea procesului de biosinteză este pH-ul
mediului de fermentaţie. Dacă în faza de creştere (în intermediar) pH-ul optim
este de 6,0–6,5 în faza de regim (când are loc elaborarea de antibiotic) acesta
trebuie să aibă o valoare de 7–7,5. Creşterea valorii pH-ului în faza de regim se
face prin adăugarea precursorului ca sare de potasiu (fenil acetat de K) şi adăugarea
fosfatului monopotasic în debite controlabile. Depăşirea valorii pH-ului peste
7–7,5 influenţează nefavorabil randamentul în penicilină G potasică, atât prin
degradarea antibioticului format, cât şi datorită autolizei miceliului.
Eficienţa procesului de fermentaţie este determinată de următorii factori:
a) conformaţia genetică a tulpinii utilizate;
b) folosirea unui echilibru raţional între componenţii mediului de cultură pe faze,
referitor la dozarea corectă a raportului dintre glucoză (sursă energetică pentru
creşterea masei celulare) şi lactoză (sursă energetică la elaborarea penicilinei),
cât şi asigurarea necesarului optim de săruri minerale;
c) asigurarea necesarului de oxigen;
d) menţinerea temperaturii şi a pH-ului la valorile prescrise.
Controlul producţiei de penicilină G se realizează prin menţinerea în limite
bine precizate a temperaturii, a pH-ului, a concentraţiei nutrienţilor, a debitului
de aer şi a unui regim intens de amestecare. Totodată trebuie prevenită contami-
narea mediului cu alte microorganisme.
Controlul biomasei se realizează atât microbiologic cât şi fizico-chimic (spectro-
scopie IR, spectroscopie UV, RMN, cromatografie de gaze etc).
Fermentaţia se consideră terminată când conţinutul zahărului în mediul de
cultură scade sub 0,2–0,6%, iar concentraţia în penicilină G este de 1–1,8%. În
funcţie de tulpina utilizată se poate ajunge la o concentraţie finală a penicilinei
G în mediul de cultură, de 3–6%.
4. Filtrarea soluţiei native

În urma fermentaţiei microorganismelor, penicilina G se găseşte în lichidul de
fermentaţie. Lichidul de fermentaţie se separă de miceliu prin filtrare, folosind
filtre celulare cu tambur rotativ cu vid, ce sunt filtre cu funcţionare continuă, cu
randamente de 100–300 l/m2/h (durata filtrării unei şarje fiind de 6–24h).
Pentru a reduce pierderile de penicilină G prin inactivare (penicilina G hidroli-
zează în soluţie apoasă), mediul de cultură se răceşte rapid la 5–10°C şi este
menţinut într-un vas menţinător până pleacă la filtrare.
Prin filtrare se îndepărtează celulele microorganismului producător şi alte
materiale solide ce pot exista în mediu.
Ţinând cont de volumele mari (50–300 m3), de vâscozitatea relativ mare şi de
filtrabilitatea redusă a mediilor de cultură, în procesele industriale se folosesc
tehnologii şi utilaje de filtrare specifice.
Mediile de cultură sunt tratate cu o serie de adjuvanţi de filtrare ce determină
coagularea proteinelor (cetazol 10%). Astfel tratată, biomasa este filtrată cu
ajutorul filtrelor rotative cu vid, ce au suprafaţă mare de filtrare şi care sunt
preacoperite cu un strat de adjuvant de filtrare.
Filtratul obţinut se clarifică, folosind centrifuge decantoare. Soluţia clară se
depozitează în rezervoare de aşteptare, la temperatura de 3–5°C, de unde se
trimite la extracţie.
5. Separarea şi purificarea penicilinei G

Penicilina G este biosintetizată şi eliminată din celula microorganismului producător
în mediul de cultură, alături de alte produse similare ca structură chimică.
Separarea şi purificarea va ţine cont de numărul mare de substanţe prezente în
filtrat, de solubilitatea şi caracteristicile ionice ale penicilinei G ce urmează a fi
separată şi de stabilitatea ei în anumite condiţii tehnologice (pH, temperatură, etc).
Penicilina G fiind o substanţă cu caracter acid (pK=2,76) şi are o oarecare
solubilitate funcţie de pH.
Separarea se va face printr-o extracţie lichid-lichid de mare randament, ce se
realizează în 3 trepte:
– extracţia I (acidă): se realizează cu acetat de butil. Filtratul, aflat la 5–10°C,
este adus cu un acid mineral la pH=2–2,5 şi extras cu o cantitate de acetat
de butil de 3–5 ori mai mică (3 p filtrat:1 p acetat de butil). Pentru că penicilina
G este instabilă în mediu acid, este necesar ca timpul de contact cu mediul
acid să fie cât mai scurt. Astfel, se lucrează cu extractoare centrifugale în

contracurent, ce realizează amestecarea şi separarea într-o singură fază. Soluţia
organică a penicilinei ca acid în acetat de butil, are o concentraţie în penicilină
de 20.000–25.000 UI/ml.
– extracţia II (bazică): soluţia de acetat de butil a penicilinei G se tratează cu
o soluţie de fosfat acid de sodiu (Na2HPO4) şi carbonat de sodiu (Na2CO3),
până la pH=7–7,2, într-un raport de extracţie de 3:1 (3 p soluţie de penicilină:
1 p soluţie bazică). Soluţia bazică de penicilină G are o concentraţie finală în
penicilină de 40.000–45.000 UI /ml.
– extracţia III (acidă): se realizează la pH=2–2,5 cu acetat de butil, prin
adăugarea unei soluţii 5% de H2SO4 , raportul de extracţie fiind de 2:1.
Concentraţia finală a soluţiei este de 80.000–90.000 UI /ml.
Prin urmare, scopul extracţiei este de a concentra soluţia în principiu activ şi
de a purifica soluţia de penicilină.
Folosirea extractoarelor centrifugale (Podbielniak sau Luwesta) reduce la
minim procesul de degradare a penicilinei pe durata extracţiei, deoarece perfor-
manţele lor constructive sunt capabile să realizeze amestecarea fazelor în doar câteva
secunde şi să asigure obţinerea unor randamente de 70–75% în faza de extracţie.
Acetatul de butil, folosit ca solvent selectiv, are avantajul că extrage numai
moleculele de penicilină-acid nedisociate, deci realizează o foarte bună purificare
a penicilinei G.
Schema de principiu la extracţia penicilinei G este prezentată în figura nr. 14.
Odată izolată din biomasă şi purificată, penicilina G este cristalizată. Soluţia
organică ce conţine doar penicilină G se tratează cu cărbune activ pentru decolorare,
se deshidratează pentru a fi perfect anhidră şi este supusă cristalizării. Cristalizarea
se realizează cu acetat de sodiu sau potasiu, în funcţie de sarea care se doreşte
să se obţină. Rezultă astfel penicilina G sare de sodiu sau potasiu (sarea fiind
mult mai stabilă decât acidul liber). Penicilina G se usucă la 50–60°C, sub vid
uşor, timp de 4–5 ore.
Mai nou, extracţia se realizeză într-o singură fază cu acetat de butil. Extractul
organic se tratează cu carbonat de potasiu (K2CO3), sau cu soluţie metanolică de
acetat de potasiu (CH3COOK), când rezultă penicilină G sare de potasiu, aşa
numita „penicilină crudă”. Această penicilină crudă este de puritate aprox. 90%,
şi se utilizează ca materie primă la obţinerea penicilinelor de semisinteză.
Penicilina crudă se dizolvă în apă, se purifică cu cărbune activ, se anhidrizează
prin distilarea azeotropă a apei cu butanol sub vid la 4–6 mm Hg (amestec azeotrop
apă:butanol în raport 38:62 cu p.f.=92,4°C), când se obţine penicilina G sare
de potasiu de puritate foarte mare 95–98%. Această penicilină este de uz injectabil.
Legendă: I–extractor centrifugal, extracţia acidă; II–extractor centrifugal, extracţia

bazică; III–extractor centrifugal, extracţia acidă; BuOAc–acetat de butil; sol. de Pen–
soluţie de penicilină; conc. de Pen–concentrat de penicilină
Figura nr. 14 Schema de principiu la extracţia penicilinei G
Penicilina astfel obţinută are mai multe direcţii de utilizare, în funcţie de

puritatea şarjei obţinute:
– utilizare terapeutică (penicilina cu puritate mai mare de 95%) – 15% din
producţia mondială;
– obţinerea de acid 6-aminopenicilanic în scopul preparării penicilinelor de
semisinteză (penicilina cu puritate mai mare de 90%) – 65% din producţia
mondială;
– obţinerea de acid 7-desoxicefalosporanic în scopul preparării cefalosporinelor
de semisinteză (penicilina cu puritate mai mare de 90%) – 20% din producţia
mondială.
Pentru utilizarea terapeutică, penicilina G se condiţionează sub formă de
pulbere sterilă în flacoane, unde se dizolvă „ex temporae” pentru a fi administrată
parenteral ca soluţie apoasă. Sub formă de pulbere în flacoane, are un termen de
valabilitate de 3 ani.
Fluxul tehnologic la prepararea penicilinei G este redat în figura nr. 15, iar
schema instalaţiei industriale de fabricare a penicilinei G este prezentată în figura
nr. 16.
Legendă: BuOAc–acetat de butil, DCM–diclormetan

Figura nr. 15 Fluxul tehnologic pentru obţinerea penicilinei G
Legendă: 1.fermentator inoculator; 2.fermentator intermediar; 3.fermentator de regim;

4.filtru celular rotativ; 5.6.7.extractoare centrifugale; 8.vas de anhidrizare-decolorare;
9.filtru Druck; 10.vas de cristalizare; 11.filtru nuce; 12.vas montejus; 13.uscător în
strat fluidizat.
Figura nr. 16 Schema instalaţiei de fabricare a penicilinei G
Capitolul IX
TEHNOLOGIA DE OBŢINERE
A ACIDULUI 6-AMINOPENICILANIC
S CH3
H2N 6 5
4
3 CH3
7 1 2
O N COOH
C8H12 N2O3S
Mr = 216,26
Denumirea chimică: acid (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-
azabiciclo-[3.2.0] heptan-2-carboxilic
Sinonim: A6AP, penicin, penin
Acidul 6-aminopenicilanic – generalităţi

Acidul 6-aminopenicilanic (A6AP) reprezintă nucleul de bază al penicilinelor.
Obţinerea lui a dus la dezvoltarea extraordinară a antibioticelor betalactamice prin
apariţia penicilinelor de semisinteză, ce aparţin următoarelor clase:
– peniciline rezistente la penicilinază: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina,
flucloxacilina, nafcilina, meticilina;
– peniciline „cu spectru larg”: ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, carbenicilina,
ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina (cu excepţia ampicilinei şi
amoxicilinei, celelalte peniciline din această clasă sunt numite şi peniciline
anti-pseudomonas).
Proprietăţi farmacologice: Acidul 6-aminopenicilanic (A6AP) este nucleul
comun tuturor penicilinelor naturale şi intermediarul de bază pentru obţinerea
penicilinelor de semisinteză. El, ca atare, nu are acţiune farmacologică, ci se
utilizează ca materie primă pentru obţinerea penicilinelor de semisinteză.
Proprietăţi fizice: Substanţă cristalină (lame hexaedrice), de culoare alb-stră-

lucitoare, cu p.t.=198–200°C, se descompune la 208–209°C, este solubilă în
soluţii diluate de acizi şi baze, greu solubilă în apă şi solvenţi organici. Hidrolizează
în mediu alcalin, dar este relativ stabilă în mediu acid.
Posibilităţi de obţinere
Obţinerea A6AP se poate realiza prin următoarele modalităţi:
– sinteza totală a A6AP (realizată în 1959 de Sheehan şi Henery-Logan), care
nu poate fi aplicată industrial deoarece oferă randamente foarte mici şi preţuri
de cost inacceptabile pentru produsul obţinut;
– biosinteza directă, realizată prin folosirea unor mutanţi de Penicillium chryso-
genum, nu s-a dovedit a fi avantajoasă din punct de vedere economic, chiar
dacă prin fermentaţia tulpinii respective în absenţa precursorilor (acid fenil-
acetic) se obţin aproximativ 50% A6AP, restul fiind peniciline (F, G, K);
– hidroliza chimică a penicilinelor naturale (G sau V) presupune o succesiune
complexă de reacţii în vederea obţinerii unor iminoeteri ai penicilinei G
(derivaţi uşor hidrolizabili), care să permită hidroliza la nivelul catenei laterale,
astfel încât nucleul beta-lactamic să rămână intact. Acest proces durează
12–14 ore, are un randament de aprox. 90%, iar A6AP obţinut are o puritate
de 97–99%. Însă, procedeul necesită temperaturi extrem de scăzute (–60°C,
–70°C) şi reactivi toxici, motiv pentru care metoda se utilizează într-o proporţie
mai mică. Aproximativ 30% din producţia mondială de A6AP se obţine astăzi
prin hidroliză chimică.
– hidroliza enzimatică a penicilinelor naturale foloseşte o serie de enzime
specifice care hidrolizează legătura amidică din catena laterală şi protejează
legătura amidică ciclică din nucleul betalactamic. Metoda este mai „elegantă”,
mai uşor de condus din punct de vedere tehnologic şi nu ridică probleme
deosebite în ce priveşte securitatea muncii. De aceea, 70% din producţia
mondială de A6AP se obţine astăzi prin hidoliză enzimatică.
Enzimele folosite la hidroliza penicilinelor naturale sunt, la rândul lor, produşi
de biosinteză, care se obţin din diverse specii microbiene. Odată obţinute, sunt
imobilizate pe diverse suporturi solide şi se folosesc ca atare la hidroliza enzimatică
a penicilinelor naturale, cu scopul de a obţine A6AP.
Schema reacţiilor de hidroliză a penicilinelor naturale este redată în figura
nr. 17.
S CH3 S CH3
C6 H 5 CH2 CO HN + H2 O H2 N
CH3 CH3 +
O N COOH O N COOH
penicilina G acid 6-aminopenicilanic

(A6AP)
+ C6 H 5 CH2 COOH
acid fenilacetic
S CH3 S CH3
C6 H 5 O CH2 CO HN + H2 O H2 N
CH3 CH3 +
O N COOH O N COOH
penicilina V acid 6-aminopenicilanic

(A6AP)
+ C6 H 5 O CH2 COOH
acid fenoxiacetic
Figura nr. 17 Obţinerea A6AP prin hidroliza penicilinelor naturale
Indiferent de metoda aplicată, astăzi se obţin aproximativ 17.000 tone anual

de A6AP, care se utilizează astfel:
– pentru obţinerea ampicilinei, o penicilină de semisinteză, aproximativ 48%
din producţia mondială;
– pentru obţinerea amoxicilinei, o penicilină de semisinteză, aproximativ 27%
din producţia mondială;
– pentru obţinerea altor peniciline de semisinteză, aproximativ 25% din producţia
mondială.
IX.1. Hidroliza chimică a penicilinei G potasice

Această tehnologie presupune o succesiune complexă de reacţii, în vederea
obţinerii de iminoeteri ai benzilpenicilinei – derivaţi uşor hidrolizabili, fără
afectarea nucleului betalactamic.
1. Protejarea grupării carboxilice din molecula penicilinelor de biosinteză (G sau

V) prin esterificare cu dimetil-diclor-silan (DDS) în mediu anhidru de diclor-
metan (DCM), la temperatura de 25–27oC, când rezultă ester dimetil-silil-
dipenicilanic (1).
S CH 3 CH 3
2 C6H5 CH 2 CO HN DCM
CH 3 + Cl Si Cl
N - 2 KCl
O COOK
R CH 3
Pen
CH 3
R CO NH Pen COO Si OOC Pen NH CO R
CH 3
(1 )
2. Iminoclorurarea esterului obţinut folosind ca agent clorurant pentaclorura de

fosfor (PCl5) în prezenţa catalizatorului bazic dimetilanilină (DMA) la tempe-
raturi joase (–50°C).
CH3
DMA
R CO NH Pen COO Si OOC Pen NH CO R + 2 PCl5
- 2 HCl
CH3
CH3
R C N Pen COO Si OOC Pen N C R + 2 POCl3
Cl CH3 Cl
(2)
3. Iminoeterificarea prin tratarea iminoclorurii (2) cu un alcool, de regulă butanol,

la temperaturi joase –60°C chiar –70°C, folosind ca agent de răcire azotul
lichid introdus direct în mediul de reacţie, când are loc şi hidroliza esterului
silil cu obţinerea produsului secundar dibutoxi-dimetil-silan.
CH3
R C N Pen COO Si OOC Pen N C R + 4 C4H9 OH
Cl CH3 Cl
CH3
2R C N Pen COOH + H9C4O Si OC4H9
OC4H9 CH3
(3)
4. Hidroliza iminoeterului (3) în mediu slab bazic (adăugare de amoniac), sau

slab acid, la temperaturi moderate 5–10°C, urmată de cristalizarea A6AP prin
ajustarea pH-ului la valoarea de 4,3 cu carbonat de amoniu. Procesul de
hidroliză durează circa 6 ore, comparativ cu hidroliza enzimatică (la 28°C)
care necesită doar 2 ore.
S CH3
NH3 H2N CH3 + R COOC4H6
R C N Pen COOH + H2O
5-100C O N COOH
OC4H9
( H2N Pen COOH )
A6AP
Transformările 1, 2, 3 au loc în acelaşi vas de reacţie. Spălarea eficientă a
precipitatului (A6AP) cu diverşi solvenţi (ţinându-se cont că A6AP nu este solubil
în apă şi nici în solvenţi organici) este impusă de multitudinea reactanţilor şi a
produşilor secundari.
Procesul tehnologic durează aproximativ 12–14 ore, când se obţine A6AP cu
un randament de 91% şi cu o puritate de 97–99%. (E. H. Flynn (ed), Cephalosporins
and Penicillins, Academic Press, New York, 1972, 312-369)
Tehnica de lucru
În vasul de reacţie (1), construit din oţel inoxidabil, echipat cu agitator, termometru
şi prezentând o izolaţie termică adecvată, se suspendă penicilina G sare de potasiu
în diclormetan, după care se adaugă dimetilanilina.
Se răceşte suspensia la 0–5°C prin adăugare de azot lichid şi sub agitare se
adaugă într-un timp scurt dimetil-diclorsilan, în aşa fel ca temperatura să nu
depăşească 25°C.
La această temperatură, sub agitare timp de 30 minute, are loc esterificarea
(reacţia 1).
După răcirea amestecului de reacţie pe o durată de 2 ore, la temperaturi joase
de aproximativ –50°C, –40°C (realizate prin adăugarea intermitentă de azot
lichid), are loc reacţia de iminoclorurare (reacţia 2) prin adăugarea în porţiuni a
pentacloruii de fosfor.
Se răceşte apoi amestecul de reacţie la –65°C (cu azot lichid), după care se
mai adaugă încă dimetilanilină (catalizator bazic) şi cantitatea necesară de butanol
(răcit în prealabil la –65°C cu azot lichid), într-un timp cât mai scurt.
Reacţia de iminoeterificare (reacţia 3), are loc la temperaturi foarte scăzute,
sub –50°C, pe o durată de 2–3 h.
Se adaugă apă distilată (un volum egal cu cel al butanolului şi diclormetanului,
ajungându-se la o concentraţie de aproximativ 10% în produs util), soluţia de
amoniac şi se ajustează pH-ul mediului cu carbonat de amoniu la valoarea de 4,1

pe tot parcursul reacţiei de hidroliză (bazică).
Reacţia are loc la temperatura de 5–10°C, pe o durată de aproximativ 6 ore,
timp în care are loc şi cristalizarea acidului 6-aminopenicilanic.
Precipitatul format (A6AP) se separă prin centrifugare. Se spală pentru înde-
părtarea produşilor secundari cu un amestec de apă:acetonă (1:1), apoi cu
acetonă şi se usucă într-un uscător în strat fluidizat, aşa cum se poate observa în
figura nr. 18.
Legendă: 1.vas de reacţie; 2.centrifugă filtrantă; 3.uscător în strat fluidizat; 4.vas de

măsură DMA; 5.vas de măsură DCM; 6.vas de măsură DDS; 7.vas de măsură butanol;
8.vas de măsură apă; 9.vas de măsură soluţie de amoniac
Figura nr. 18 Schema instalaţiei de hidroliză chimică a penicilinei G
IX.2. Hidroliza enzimatică a penicilinei G potasice

Procedeul hidrolizei enzimatice se bazează pe capacitatea unor microorganisme
cum ar fi Escherichia coli sau Nocardia de a produce enzima „penicilinamidază”,
capabilă să scindeze numai catena laterală a penicilinelor de biosinteză cu eliberarea
acidului 6-aminopenicilanic, fără a afecta nucleul b-lactamic, în condiţiile de
temperatură şi de pH la care are loc hidroliza enzimatică.
Procedeul tehnologic cuprinde trei faze distincte:
1. obţinerea masei microbiene de Escherichia coli prin fermentaţie biochimică,
urmată de separarea celulei bacteriene ce conţine „penicilinamidaza” prin
centrifugare, sau extracţia enzimei pure;
2. scindarea enzimatică a benzilpenicilinei şi separarea soluţiei apoase a sării
A6AP de penicilina G nescindată, prin extracţie acidă (pH=2–2,5) cu acetat
de butil (dacă hidroliza se aplică soluţiei de penicilină G rezultată direct din
fermentaţie, după îndepărtarea miceliului prin filtrare, varianta poartă numele
de proces fermentativ integrat).
3. concentrarea, cristalizarea şi purificarea A6AP.
Tehnologia cea mai folosită la hidroliza enzimatică a penicilinei G presupune
utilizarea penicilinei G cristalizată şi a enzimei pure imobilizată prin legături
covalente pe diverse suporturi (triacetat de celuloză, polimetacrilat, dextran,
membrane ultraporoase etc.). Prin imobilizare, stabilitatea enzimei creşte foarte
mult, aceeaşi enzimă imobilizată putând fi folosită de peste 400 ori, având un
timp de înjumătăţire de aproximativ 1000 ore. Uneori, enzima imobilizată poate
fi folosită de peste 1000 de ori şi permite o productivitate de 700–800 kg A6AP/
kg enzimă pură imobilizată.
Prin acest procedeu se obţin conversii de 97–98%, la un pH=8–8,2 cu un
randament global de peste η=85% şi puritate peste 95%.
* *
*
Enzimele sunt macromolecule organice cu structură proteică ce sunt catalizatori
specifici ai proceselor biochimice. Au o activitate catalitică de mii de ori mai
mare decât a catalizatorilor anorganici uzuali. Ele sunt produse de celulele vii şi
catalizează un număr redus de reacţii chimice, cel mai adesea o singură reacţie
chimică. Enzimele acţionează asupra unui substrat caracteristic.
Fiind substanţe de natură proteică, enzimele sunt rapid inactivate (denatu-
rate) de:
• temperatură (temperaturi de 50–80°C);

• pH;
• presiunea osmotică;
• prezenţa diverselor substanţe chimice inhibante;
• acţiunea unor reactivi (prin hidroliză conduc la aminoacizi) etc.
Potrivit regulei lui Van’t Hoff, numai la temperaturi joase, o creştere a
temperaturii cu 10°C determină o creştere a vitezei de reacţie cu un coeficient de
1,5–3. Depăşirea temperaturii optime (la care viteza este maximă), duce la
scăderea vitezei de reacţie, sau chiar stoparea reacţiei.
În schimb, temperatura optimă în reacţiile catalizate enzimatic variază în limite
relativ largi, funcţie de concentraţia enzimei şi de prezenţa impurităţilor din
preparatul enzimatic sau al substratului.
În reacţiile catalizate enzimatic, variaţii ale pH-ului de numai ±1 faţă de cel
optim, conduc la viteze de reacţii considerabil mai mici.
Acest lucru se explică prin faptul că şi alte proprietăţi ale proteinelor (solubilitate,
presiune osmotică, vâscozitate etc.) prezintă maxime sau minime pronunţate la
un anumit pH (punct izoelectric).
Se presupune că numai una din formele ionice ale unei enzime prezintă acti-
vitate catalitică. De aceea, se impune menţinerea cu rigurozitate a pH-ului optim
prin folosirea de substanţe tampon.
Specificitatea acţiunii enzimelor sugerează că nu tot lanţul polipeptidic participă
la procesul catalitic respectiv, ci doar o mică parte, chiar un singur aminoacid
component, numit „centrul activ al enzimei”. Prin acest centru, enzima formează
cu substratul un compus labil care reacţionează ireversibil cu un anumit reactant.
În reacţiile catalizate de enzime, variaţia condiţiilor de mediu conduce la viteze
de reacţie mai mici, dar mai ales la denaturarea enzimei cu pierderea capacităţii
de cataliză.
De aceea, în orice proces chimic catalizat de enzime, menţinerea condiţiilor
de lucru (temperatură, pH, concentraţia substratului şi a produşilor de reacţie,
timpi de reacţie) în limite stricte este obligatorie. Aceste condiţii de lucru sunt
alese în funcţie de stabilitatea enzimei în mediul respectiv, astfel încât aceasta
să-şi poată manifesta proprietăţile catalitice selective.
S-a reuşit obţinerea unor penicilinacilaze care pot hidroliza specific penicilina
G şi penicilinacilaze care hidrolizează specific penicilina V.
Penicilinacilazele V sunt specifice pentru penicilina V, fiind inactive faţă de
penicilina G şi sunt produse de unele specii de mucegaiuri (Penicillium chryso-
genum, Fusarium spp.). Sunt enzime intracelulare, cu activitate hidrolitică la
pH=7–8.
Penicilinacilazele G sunt specifice pentru penicilina G, fiind inactive faţă de

penicilina V. Sunt produse de câteva specii de Streptomyces, dar mai ales de
Escherichia coli. Sunt enzime intracelulare, cu activitate hidrolitică la pH=7–9.
Penicilinacilaza G sau V se utilizează la obţinerea A6AP prin hidroliza enzi-
matică a penicilinei G, respectiv V.
* *
*
Tehnologia obţinerii A6AP prin hidroliză enzimatică a penicilinei G sare de
potasiu, utilizând enzimă pură, imobilizată pe suport solid (sub formă de granule
insolubile în apă), comportă 2 etape distincte:
1. hidroliza propriu-zisă (de preferinţă în cataliză slab bazică pH=8–8,2), folosind
soluţie de amoniac;
2. cristalizarea A6AP din hidrolizat, la pH=4,3 prin acidulare cu soluţie de HCl
25%, în prezenţa metanolului cu rol de salefiant.
Reacţiile celor două procese sunt prezentate în schema următoare:
1. Hidroliza enzimatica
S CH3 S CH3
C6 H 5 CH2 CO HN + H2 O / NH4 OH H2 N
CH3 CH3 +
O N COOK enzima, 28 0C O N COOK
pH = 8-8,2 - +
+ C6 H 5 CH2 COO N H4
2. Cristalizarea
S CH3 S CH3
H2 N + HCl / CH3 OH H2 N
CH3 CH3 + KCl
N COOK - 50C N COOH
O O
pH = 4,3
Substanţe necesare
Penicilină G potasică (Mr=372,49) ................................................. 5 g
Enzimă pură ............................................................................. 2 g
Metanol............................................................................ 50–60 ml
Amoniac 10% ........................................................................... q.s.
Acid clorhidric 25%.................................................................... q.s.
Tehnica de lucru
Cele 5 g penicilina G potasică se dizolvă la temperatura camerei, sub agitare, în
80 ml apă distilată.
Se aduce soluţia prin uşoară încălzire (baie termostatată) la 28°C şi se ajustează
pH-ul la valoarea de 8–8,2 prin adăugarea, sub agitare, a soluţiei de amoniac
10%. Atunci când soluţia de penicilină G sare de potasiu este la 28°C şi la
pH=8–8,2, se adaugă aproximativ 2 g enzimă pură. În acest moment începe
procesul de hidroliză.
Hidroliza durează între 1,5–2,5 ore (în funcţie de puritatea enzimei şi a
penicilinei), sub agitare continuă, la temperatura de 28°C, adăugându-se, dacă
este posibil, continuu picătură cu picătură soluţia de amoniac 10%, în aşa fel
încât să se păstreze constant pH-ul de 8–8,2.
După terminarea hidrolizei se reţine prin filtrare enzima, pentru a o refolosi,
cu condiţia de-a o spăla bine cu apă distilată direct pe filtru (fără a dilua soluţia
de hidrolizat) şi de a fi păstrată sub apă distilată, la temperatura de 5–10°C, până
la următoarea utilizare.
Hidrolizatului i se adaugă metanol, ce are rol de salefiant, în proporţie de
6:10 (aproximativ 50 ml CH3OH), iar amestecul se răceşte la 0°C pe baie de
gheaţă cu sare. După răcire, se acidulează intermitent cu o soluţie de HCl 25%,
ce se adaugă picătură cu picătură, pe o durată de 1–1,5 ore, până la pH=4,3,
când începe cristalizarea A6AP.
Metanolul este un bun solvent pentru acidul fenil acetic, ce s-ar putea forma
la acidulare, chiar dacă are punctul izoelectric la pH=2–2,1.
Se perfectează cristalizarea timp de 60 minute, se separă A6AP prin filtrare,
se spală direct pe filtru cu metanol şi apoi cu acetonă şi se usucă la cel mult
40°C.
Din apele mume, la nivel industrial, se poate recupera acidul fenilacetic
(precursor la biosinteza benzilpenicilinei), fie prin extracţie acidă (pH=2), fie
direct prin cristalizare la pH=2–2,1.
Procesul tehnologic durează circa 8 ore, comparativ cu hidroliza chimică care
necesită 12–14 ore.
În figura nr. 19 este reprezentat fluxul tehnologic de la hidroliza enzimatică a
penicilinei G sare de potasiu.
Pen. G/K
H2O Dizolvare
Pen. amidaza/H 2O
Hidroliza enzimaticã
NH 4-OH 10% pH = 8-8,2 (28 0C)
Pen. amidaza
Filtrare
C animal
Perlit Decolorare
Filtrare C. epiuzat (Perlit)
I II
CH 3OH BuOAc
Cristalizare Extrac ţie acidã
sol. H2SO 4 extract organic
HCl 25% -10 0C_-5 0C, pH=4,3 pH=2 (C 6H5CH 2COOH
şi Pen-acidă)
Centrifugare sol. NH 3 Cristalizare A6AP

din faza apoasã
pH=4,3
CH 3OH
Spãlare pp.
CH 3COCH 3 ape spãlare
A6AP
Centrifugare
Uscare
CH 3OH
40 0C Spãlare pp.
CH 3COCH 3 ape spãlare
A6AP
Uscare
40 0C
Figura nr. 19 Fluxul tehnologic pentru hidroliza enzimatică

a penicilinei G sare de potasiu
Capitolul X
PREPARAREA METICILINEI SODICE
OCH3 H
H
S CH3
CO NH C C C
CH3
C N C H COONa.H2O
OCH3
O
C17H19N2NaO6S·H2O
Mr=420,42
DCI: Methicillinum natricum
Denumirea chimică: sarea de sodiu a acidului (2S, 5R, 6R)-6-(2,6-dimetoxi-
benzamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo [3.2.0.] heptan-2-carboxilic
Sinonim: Dimetoxifenecilina
Acţiuni farmacologice: Meticilina face parte din clasa penicilinelor de semisinteză
stabile faţă de penicilinază, ca şi oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina.
Are un spectru asemănător penicilinei G, fiind bactericidă faţă de tulpinile
(penicilinazosecretoare) de stafilococ auriu rezistente la penicilină G. Este mai
puţin activă faţă de alţi germeni gram (+), cum sunt streptococii şi pneumococii.
Este inactivă faţă de Streptococcus faecalis şi bacteriile gramnegative, cu excepţia
germenilor din genurile Haemophilus şi Neisseria.
Se indică în stafilococii grave, rezistente la penicilină G.
Este nefrotoxică, medulotoxică, atacând şi măduva hematopoetică.
Se întrebuinţează ca sare de sodiu cu o moleculă de apă de cristalizare.
Datorită instabilităţii sale în mediu acid nu se recomandă administrarea orală,
ci parenterală (intramuscular profund, sau intravenos).
Intră în compoziţia produsului farmaceutic STAFICYN 1 g, sub formă de
pulbere injectabilă.
Proprietăţi fizice: Se prezintă ca o pulbere microcristalină albă, fără gust, fără

miros, sau cu miros slab caracteristic. Are un p.t.=196–197°C (desc.). Este uşor
solubilă în apă, metanol şi insolubilă în acetonă.
Este instabilă în soluţii apoase, mai ales când nu sunt tamponate. Este instabilă
în prezenţa umidităţii, pierzând jumătate din activitate în 5 zile la temperatura
camerei. Este instabilă în mediu acid, la pH=2 pierzând jumătate din activitate.
Se conservă în recipiente ermetic închise, ferite de lumină, la cel mult 25°C
(FR X).
Preparare
Se obţine prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic (A6AP) cu clorura acidului
2,6-dimetoxibenzoic (2,6 DMB) în prezenţa trietilaminei (TEA), în mediu anhidru
de diclormetan (DCM). A fost prima penicilină rezistentă la penicilinază obţinută
prin semisinteză şi introdusă în terapie în 1956 de Compania Beecham, Anglia.
Întrucât clorurile acide sunt extrem de instabile în prezenţa umidităţii, şi ca
urmare dificil de comercializat, se obţine într-o primă etapă clorura acidului
2,6-dimetoxibenzoic, după care se acilează A6AP cu aceasta.
X.1. Clorurarea acidului 2,6-dimetoxibenzoic

Clorurile acide se obţin folosind ca mediu de dispersie solvenţi organici anhidri
(benzen, diclormetan, cloroform, acetonă, eter etc.) şi ca agenţi de clorurare
SOCl2, PCl5, POCl3.
Temperatura de reacţie este cuprinsă între 25–80°C, iar durata reacţiei variază
între 1,5–3 h, în funcţie de natura acidului, a solventului şi de temperatură.
Atunci când clorurarea se face cu clorură de tionil (cu avantajul că produşii
secundari sunt gaze) în mediu organic anhidru, clorura de tionil se ia în exces
molar de 20–30%, iar atunci când nu sunt folosiţi solvenţi, se ia clorura de tionil
în exces de 3,5 ori faţă de cantitatea de acid.
După terminarea reacţiei se îndepărtează solventul şi excesul de SOCl2 prin
distilare, urmând a purifica clorura prin distilare sub vid (dacă starea de agregare
o permite).
În majoritatea cazurilor, clorura acidului, după purificare, se dizolvă în diclor-
metan sau acetonă anhidră şi se foloseşte soluţia ca atare pentru acilarea A6AP
(acid 6-aminopenicilanic) sau A7AC (acid 7-aminocefalosporanic), în scopul
semisintezei penicilinelor, respectiv cefalosporinelor.
Observaţie: Se evită folosirea vaselor de metal (chiar emailate) pentru a nu

se impurifica clorura cu produşi de acilare (prin reacţia Friedel-Crafts în cazul
compuşilor aromatici), datorită formării clorurii ferice cu rol de catalizator (acid
Lewis). Sunt folosite, de regulă, vase din sticlă termorezistentă, prevăzute cu
manta de încălzire, cu circulaţie de ulei de parafină şi nu apă caldă.
Clorura acidului 2,6 DMB se obţine prin clorurarea acidului 2,6 dimetoxibenzoic
cu SOCl2 în mediu de DCM, conform reacţiei:
OCH3 OCH3
25OC
COOH + SOCl2 COCl + SO2 + HCl
( DCM)
OCH3 OCH3
Substanţe necesare
Acid 2,6 dimetoxibenzoic (Mr=156) .............................. 10 g (0,064 moli)
Clorura de tionil (Mr=119; d=1,638) ......................... 6,1 ml (0,083 moli)
Diclormetan (Mr=84,93) .......................................................... 30 ml
Tehnica de lucru
Cele 10 g de acid 2,6 DMB uscat, se suspendă în DCM (p.f.=40,5°C) într-un
balon prevazut cu refrigerent ascendent.
Se adaugă 6,1 ml de clorură de tionil (p.f.=75,5°C) şi se menţine temperatura
la 23°C prin uşoară încălzire (reacţia este endotermă) pe baia de apă (temperatura
băii aprox. 35–40°C), până ce tot acidul 2,6DMB intră în soluţie (eventual nu se
mai observă degajare de gaze nici la agitare).
Se distilă apoi DCM şi excesul de clorură de tionil la presiune normală
(eventual se îndepărtează urmele de SOCl2 sub vid), urmând a prelua clorura
obţinută cu o cantitate corespunzătoare de diclormetan, în vederea realizării unei
soluţii de concentraţie aprox. 20%.
Această soluţie va fi utilizată ca atare în faza de acilare a A6AP.
Atenţie!
• Instalaţia trebuie să fie perfect curată şi uscată!
• Clorura de tionil în contact cu aerul degajă HCl, iar cu apa reacţionează energic!
• Soluţia diclormetanică a clorurii acidului 2,6 DMB se păstrează în vase bine
închise şi sub nişă!
În figura nr. 20 este reprezentat fluxul tehnologic de la clorurarea acidului

2,6-dimetoxibenzoic.
Figura nr. 20 Fluxul tehnologic pentru clorurarea acidului 2,6-dimetoxibenzoic
X.2. Acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu clorura

acidului 2,6-dimetoxibenzoic
Se realizează prin acilarea, cu o clorură acidă, a acidului 6-aminopenicilanic la
gruparea aminică. Această reacţie necesită parcurgerea unor etape, datorită insta-
bilităţii nucleului betalactamic şi a clorurii acide.
Chimismul reacţiilor
1. Solubilizarea A6AP
2. Acilarea A6AP
3. Extracţia acidă
4. Cristalizarea
Substanţe necesare
Acid 6-aminopenicilanic (Mr=216,26) ............................. 6,5 g (0,03moli)
Clorura acidului 2,6 DMB (Mr=200,5) ............................ 6,1 g (0,03moli)
Trietilamină (Mr=101,19; d=0,73) ............................ 9,6 ml (0,069 moli)
Diclormetan (Mr=84,93) .......................................................... 90 ml
2-EH Na (Mr=166) .......................................................5 g (0,03moli)
Apă:acetonă..................................................................... 30:30 ml
Tehnica de lucru
Cele 6,5 g de acid 6-aminopenicilanic se suspendă în 90 ml de DCM, după care
se adugă 9,6 ml de TEA, sub agitare, la temperatura camerei. După solubilizarea
completă a A6AP (aprox. 40 minute), se răceşte soluţia pe baie de gheaţă la 0°C.
Se adugă, sub agitare, picătură cu picătură, clorura acidului 2,6 DMB, ce este
sub formă de soluţie în DCM (se preferă ca soluţia să aibă o concentraţie de
15–20%). Adăugarea se realizează astfel încât temperatura să nu depăşească 5°C.
Operaţia durează 30 minute.
Pentru perfectarea reacţiei de acilare se continuă agitarea amestecului de reacţie
la temperatura de 18–20°C pentru încă 15 minute (prin îndepărtarea băii de
gheaţă).
Restul operaţiilor, cu excepţia cristalizării, se efectuează la temperatura de
0–5°C.
Se extrage masa de reacţie cu 60 ml amestec rece de acetonă:apă (1:1),
păstrându-se faza diclormetanică inferioară (când se îndepărtează clorura acidului
2,6 DMB nereacţionată).
Se adaugă fazei organice 40 ml apă distilată rece şi se supune extracţiei acide
cu o soluţie de HCl 1,5%, la temperatura de 0–5°C, până la pH=1,2–2 (luat din
faza apoasă superioară).
Se spală faza organică cu 45 ml apă distilată în scopul îndepărtării acidităţii,
apoi se usucă pe Na2SO4 anhidru.
Faza organică anhidră (ca soluţie a meticilinei acide) se supune apoi operaţiei
de cristalizare, la temperatura camerei, când, sub agitare, se adaugă 2-etilhexanoatul
de sodiu (2-EH Na), sub formă de soluţie izopropanolică 20%.
După perfectarea cristalizării, se separă produsul prin filtrare, se spală direct
pe filtru cu DCM şi acetonă anhidră, se esorează şi se usucă sub vid la temperatura
de 40°C.
În figura nr. 21 este reprezentat fluxul tehnologic de la prepararea meticilinei
sodice.
Figura nr. 21 Fluxul tehnologic la prepararea meticilinei sodice

Capitolul XI
PREPARAREA OXACILINEI SODICE
H H S CH3
H5C6 C C CO NH C C C
CH3
N C
CH3
C N CH COONa H2O .
O O
C19H18N3NaO5S · H2O
Mr=441,44
DCI: Oxacillinum natricum
Denumirea chimică: 5-metil-3-fenil-4-izoxazolil penicilină, acid 6-(5-metil-
3-fenil-2-izoxazolin-4-carboxamido) penicilanic
Sinonim: Oxazocilină
Proprietăţi farmacologice: Oxacilina este o penicilină de semisinteză rezistentă
faţă de penicilinaza stafilococică. Este activă faţă de stafilococii penicilinorezistenţi
(tulpinile Meti-S secretoare de penicilinază).
Spectrul de activitate este asemănător penicilinei G, însă activitatea antibiotică
este mai puţin intensă pe germenii sensibili la aceasta.
Fiind stabilă la aciditatea gastrică, se poate administra oral, sub formă de
comprimate sau capsule de 250 mg şi 500 mg. Se administrează şi parenteral,
i.m., sau i.v. (pulbere pentru soluţie injectabilă cu 1 g, 2 g oxacilină).
Pentru a reduce cât mai mult posibilitatea instalării rezistenţei la tulpinile de
stafilococi sunt necesare doze mari de oxacilină (0,5–1 g la 6 h). Întrebuinţarea
ei trebuie restrânsă numai la infecţiile stafilococice cu germeni rezistenţi la
penicilina G.
Intră în componenţa unor preparate farmaceutice: OXACILINĂ, BACTOCILL,
STAPENOR.
Proprietăţi fizice: Pulbere cristalină albă, fără miros, sau cu slab miros caracte-
ristic, gust amar. Este uşor solubilă în apă, solubilă în metanol, DMSO, puţin
solubilă în cloroform, acetat de metil, piridină, practic insolubilă în acetonă,
acetat de etil, clorură de etilen, benzen şi eter.
Are un p.t.=188°C, iar pH-ul soluţiei apoase 3% are valoarea de pH=4,5–7,5.
Soluţiile apoase sunt stabile timp de 3 zile la temperatura camerei şi 7 zile
dacă sunt menţinute la frigider.
Preparare
Oxacilina se obţine prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic (A6AP) cu clorura
acidului 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-carboxilic, în prezenţa NaHCO3, în mediu
hidro-acetonic.
În general, alegerea mediului în care se execută acilarea depinde de modul în
care reacţia de hidroliză a clorurii acide de către apă, este competitivă cu reacţia
de acilare a A6AP (obţinerea meticilinei se face în mediu organic anhidru).
1. Solubilizarea A6AP
H H S CH3 H H S CH3
NH2 C C +
C + NaHCO3 NH2 C C C
CH3 H2O CH3
C N CH COOH CH3COCH3 C N CH COONa
O O
+ CO2 + H2O
2. Acilarea A6AP
H H S CH3
H5C6 C C COCl 200 C
NH2 C C C
+ CH3 NaHCO3
N C
C N CH COONa
O CH3
O
H H S CH3
H5C6 C C CO NH C C C + HCl
CH3
N C C N CH COONa
O CH3
O
3. Extracţia acidă
H H
S CH3
H5C6 C C CO NH C C C + 0 - 5 0C
HCl
CH3 BuOAc
N C C N CH COONa
CH3 O
O
H H S CH3
H5C6 C C CO NH C C C + NaCl
CH3
N C C N CH COOH
O CH3 O
4. Cristalizarea oxacilinei sodice

H H S CH3
H5C6 C C CO NH C C C + CH3 (CH2) 200 C
3 CH COONa
CH3
N C C N CH COOH C2H5
O CH3
O
H H S CH3
H5C6 C C CO NH C C C + CH3 (CH2) CH COOH
3
CH3
N C C N CH COONa C2H5
O CH3
O
Substanţe necesare
Acid 6-aminopenicilanic (Mr=216,26) ...........................5,4 g (0,025 moli)
Clorura acidului 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil carboxilic
(Mr=221,5) ...........................................................5,6 g (0,025 moli)
NaHCO3 (Mr=84) ....................................................5,5 g (0,065 moli)
2-EH Na (Mr=166) ..................................................4,2 g (0,025 moli)
Apă:acetonă..................................................................... 40:40 ml
Acetat de butil ........................................................................ 95 ml
Tehnica de lucru
Într-un amestec de 80 ml apă:acetonă (1:1), se introduc 5,4 g A6AP şi 5,5 g
NaHCO3, agitându-se până la solubilizarea A6AP (aprox. 30 minute).
Se răceşte soluţia pe baie de gheaţă la 0–5°C şi se adaugă, sub agitare, cele

5,6 g de clorură a acidului 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil carboxilic dizolvate în 10
ml acetonă. Adăugarea se realizează timp de 30 minute, astfel încât temperatura
să nu depăşească 5°C.
Se perfectează apoi reacţia de acilare timp de 2 h la temperatura de 5–10°C,
prin scoaterea băii de gheaţă.
După perfectarea reacţiei de acilare se aduce amestecul de reacţie într-o pâlnie
de separare, unde se adaugă 20 ml acetat de butil pentru extracţia clorurii acide
nereacţionate.
Peste soluţia hidro-acetonică de oxacilină sodică, separată ca strat inferior, se
adaugă 95 ml acetat de butil. Se răceşte amestecul pe baia de gheaţă (0–5°C) şi
sub agitare energică se acidulează cât mai repede cu o soluţie 18% de HCl până
la pH= 1,8–2.
Amestecul de reacţie se aduce într-o pâlnie de separare, faza organică (supe-
rioară) se colectează într-un pahar Berzelius, iar faza apoasă se spală cu 20 ml
acetat de butil, pentru epuizarea ei, şi apoi se separă.
Faza organică anhidră (eventual decolorată cu cărbune) se supune operaţiei de
cristalizare, la temperatura camerei, cu o soluţie izopropanolică de 2-etil hexanoat
de sodiu (2-EH Na) de concentraţie 30–40% (4,2 g de 2-EH Na).
După perfectarea cristalizării se separă oxacilina sodică prin filtrare, se spală
direct pe filtru cu butanol şi acetonă şi apoi se usucă, sub vid, la temperatura de
40°C.
În figura nr. 22 este reprezentat fluxul tehnologic de la prepararea oxacilinei
sodice.
Figura nr. 22 Fluxul tehnologic pentru prepararea oxacilinei sodice

Capitolul XII
PREPARAREA SULFATULUI
DE DIHIDROSTREPTOMICINĂ
NH2
C NH
HO NH
2 3
H2N C HN 1 4 O CH
6 5
NH H C O CH
OH OH 3` 2``
HO H2C C OH HN C H . 3 H SO
2 4
C H H3C H C OH
O
CH3 HO C H
O
C H
CH2OH
2C21H41N7O12 ⋅ 3H2SO4
Mr=1461,42
DCI: Dihydrostreptomycinum
Denumirea chimică: O-2-deoxi-2-(metilamino)-α-L-glucopiranozil-(1→2)-
O-5-deoxi-3-C-(hidroximetil)-α-L-lixofuranozil-(1→4)-N,N`-bis(aminoimino-
metil)-D-streptamină
Proprietăţi farmacologice: Sulfatul de dihidro-streptomicină este utilizat pe
scară largă (în special în medicina veterinară), prezentând un spectru antibacterian
similar streptomicinei. Are rezultate foarte bune în tratamentul tuberculozei, având

avantajul unei resorbţii rapide şi al unei mari biodisponibilităţi.
Prezintă o toxicitate mai redusă decât a streptomicinei, producând tulburări
auditive doar la utilizare îndelungată.
Proprietăţi fizice: Dihidrostreptomicina sulfat se prezintă sub forma unei pulberi
amorfe, sau a unor cristale albe (când cristalizează din apă şi solvenţi). Cristalele
sunt optic active şi foarte puţin higroscopice, comparativ cu pulberea amorfă.
Se descompune la o temperatură de 255–265°C.
Dihidrostreptomicina sulfat este solubilă în apă (20 mg/ml, la 28°C), greu
solubilă în metanol (0,35 mg/ml la 28°C), în etanol (0,10 mg/ml la 28°C), în
eter şi acetonă. Solubilitatea în amestec de 50% de metanol şi apă este de 0,8
mg/ml.
1 mg de dihidrostreptomicină sulfat conţine 800 μg de dihidrostreptomicină
bază.
Intră în compoziţia următoarelor produse farmaceutice: ABIOCINE, VIBRIO-
MYCIN, STREPTOMAGMA, SOL-MYCIN, DIDROMYCIN, DIDROSUL-
FON etc.
Dihidrostreptomicina sulfat (DHS) este primul antibiotic aminoglicozidic de
semisinteză, obţinut încă din 1946 prin hidrogenarea catalitică a streptomicinei
(sau prin reducere, în prezenţa agenţilor reducători specifici, cum sunt: hidrurile
alcaline, amalgamul de aluminiu etc.).
Ulterior s-a izolat din culturi de Streptomyces humidus.
DHS se obţine la scară industrială prin reducerea grupării aldehidice de la C3
a streptozei din molecula streptomicinei. Acest proces se realizează prin hidro-
genare catalitică, sau cu agenţi reducători specifici (hidruri, amalgam de alumi-
niu etc.).
În structura streptomicinei se regăsesc două componente bazice:
– streptidina (1,3 diguanidino-tetrahidroxi-ciclohexan);
– streptobiozamina (dizaharid nenatural) compusă din:
o streptoză – o levo pentoză C5 dezoxi, conţinând la C3` o grupare -CHO;
o N-metil-L-glucozamină – o levo hexoză, conţinând la C2`` o grupare
N-metilaminică.
NH2
C NH
HO NH
2 3
H2N C HN 1 4 O CH
6 5
NH H C O CH
OH OH 3` 2``
O HC C OH HN C H . 3 H2SO4
streptidina
C H H3C H C OH
O
CH3 HO C H
O
streptoza C H
CH2OH
N-metil- L-glucozamina
2
sulfatul de streptomicină
Chimismul reacţiilor:
t. cam
1) NaBH4 +4 H2O NaB (OH )4 + 4 H2
NaOH + B (OH )
3
NH2
C NH
HO NH
2) H2N C HN O CH
H C O CH
NH OH OH
O HC C OH HN C H . 3 H2SO4 + H2 t. cam.
C H H3C H C OH
O
CH3 HO C H
O
C H
CH2OH
strepomicina sulfat
2
NH2
C NH
HO NH
H2N C HN O CH
H C O CH
NH OH
OH
HO H2C C OH HN C H . 3 H SO
2 4
C H H3C H C OH
O
CH3 HO C H
O
C H
CH2OH
DHS
2
3) 4 NaB (OH ) + 4 H2SO4 4 NaHSO 4 + H2B4O7 + 9 H2O

4
Substanţe necesare
Streptomicină sulfat (Mr=1457,38) ..................................6 g (0,010 moli)
Borohidrură de sodiu (Mr=38) .................................... 0,5 g (0,013 moli)
Acid sulfuric10% ....................................................................... q.s.
Metanol............................................................................... 120 ml
Tehnica de lucru
Se dizolvă în 25 ml apă cele 6 g de sulfat de streptomicină. Peste soluţia de sulfat
de streptomicină se adaugă sub agitare şi în porţiuni mici 0,5 g de borohidrură
de sodiu, timp de 40–60 minute.
Reacţia borohidrurii de sodiu cu apa este energică, exotermă, cu degajare de
hidrogen (insolubil în apă) şi trebuie condusă astfel încât temperatura să fie sub
40°C.
După terminarea adăugării se perfectează reacţia 30 minute.
Se răceşte la 0°C soluţia obţinută şi se adaugă apoi, în porţiuni, soluţia 10%
de acid sulfuric până la pH=4,5.
Peste 120 ml metanol (cu rol de salefiant) se aduce, sub agitare, soluţia de
sulfat de DHS în porţiuni (15–20 minute), când are loc precipitarea produsului.
Se perfectează cristalizarea timp de 40–60 minute şi apoi se separă produsul
prin filtrare.
Se spală precipitatul direct pe filtru cu 20 ml metanol şi apoi cu acetonă, după
care se usucă.
Rezultă aproximativ 5 g dihidrostreptomicină sulfat (η=86%), care se prezintă
sub formă de cristale de culoare alb-cenuşii, ce trebuie ulterior purificate.
În figura nr. 23 este reprezentat fluxul tehnologic de la obţinerea sulfatului de
dihidrostreptomicină.
Figura nr. 23 Fluxul tehnologic pentru obţinerea sulfatului de dihidrostreptomicină

Capitolul XIII
PREPARAREA PROPIONIL ERITROMICINEI
CH3
CH3 CH3 N
CH3 2 CH3
O OH
1 O CO CH2 CH3
5 O
OH HC 5
HO 2 3 III
O 1 O
3
14 6
H3C H3CO CH3
CH3
C2H5 O O 2
1
H3C
I
5 OH
O
6
CH3
II
C40H71NO14
Mr=789,99
DCI: Erythromycini propionas
Denumirea chimică: propionat de eritromicină, eritromicin 2`-propanoat, mono-
propionil eritromicină
Eritromicina este un antibiotic macrolidic produs de tulpini de Streptomyces
erythreus, fiind descoperită în 1952 de către cercetătorii de la Eli Lilly.
Macrociclul lactonic este format din 14 atomi (13 atomi de carbon şi 1 atom
de oxigen) denumit eritronolidă (I), de care se leagă glicozidic L-cladinoza (II)
în poziţia C3 a ciclului lactonic şi D-dezoxamina (III) în poziţia C5 a ciclului
lactonic. Ambele sunt glucide piranozice, D-dezoxamina fiind dimetilaminată,
grupare ce conferă caracter bazic eritromicinei.
Eritromicina este un produs al fermentaţiei în profunzime a actinomicetului
Streptomyces erythreus. După procesul de fermentaţie (care se desfăşoară la
29–31°C pe o durată de 150–200 h de la însămânţare), urmează filtrarea lichidului

de cultură, apoi extracţia eritromicinei în două stadii (o extracţie bazică la
pH=9,1–10 în acetat de butil şi o extracţie acidă la pH=5,5 în apă).
În vederea cristalizării eritromicinei, ca bază liberă, se alcalinizează concen-
tratul apos cu o soluţie de NaOH la pH=10, după care se extrage cu diclormetan.
Soluţia organică se concentrează prin evaporare, iar la –10°C cristalizează lent
eritromicina bază.
Proprietăţi farmacologice: Propionil eritromicina, ester al eritromicinei, este
un antibiotic bacteriostatic activ faţă de bacili Gram (+), coci Gram (±),
protozoare. Asupra bacililor Gram (–) acţiunea este mai slabă.
Este antibiotic de elecţie în pneumonia cu Mycoplasma pneumonia şi în difterie.
Este antibiotic de rezervă în infecţii cu Chlamydia trachomatis, cu germeni
rezistenţi la penicilină (streptococ grupa A, pneumococ).
Este indicată în infecţii cu germeni sensibili: infecţii streptococice (amigdalită,
faringită acută, scarlatină, otită medie), pneumonie pneumococică, bronşită acută
cu pneumococi, plăgi infectate cu stafilococi, fiind foarte mult folosită în pediatrie
şi la bolnavii alergici la penicilină. Se utilizează şi în infecţii urinare cu bacili
gramnegativi, în cazurile care nu pot fi tratate cu alte antibiotice mai active, dar
mai toxice.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt tulburările gastro-intestinale.
Propionil eritromicina are o stabilitate gastrică mai bună decât eritromicina
bază, motiv pentru care se poate administra oral. De asemenea, are o absorbţie
digestivă superioară şi un gust mult mai plăcut.
Se prezintă sub formă de comprimate ce conţin 217 mg propionil eritromicină,
echivalent cu 200 mg eritromicină bază.
Intră în componenţa unor preparate farmaceutice: ERITROMAGIS, ERITRO-
MICINA, ERITROMICINA SANDOZ.
Proprietăţi fizice: Eritromicina bază se prezintă ca o substanţă microcristalină
albă sau alb-gălbuie, cu gust foarte amar, foarte puţin solubilă în apă (2 mg/ml),
solubilă în solvenţi organici polari (acetonă 4 p; alcool 1 p; cloroform 30 p,
acetat de etil). Este moderat solubilă în eter şi acetat de amil. Are un p.t.=135–
140°C şi un pK=8,8.
Este puţin stabilă în soluţie apoasă, în mediu acid sau alcalin. În mediu alcalin
hidrolizează lactona şi cele două legături glicozidice. În mediu acid (pH<4) este
inactivată printr-o ciclizare intramoleculară în decurs de 1–3 ore. Este stabilă la
un pH apropiat de neutralitate (pH=8–8,5) şi la temperaturi de 25°C.
Ca ester propilic (propionil eritromicina), se prezintă sub formă de cristale
(obţinute prin cristalizare din apă:acetonă), cu p.t.=122–126°C şi pK=6,9.
Este foarte greu solubilă în apă, uşor solubilă în metanol, etanol, acetonă,
acetat de etil, dimetilformamidă.
Obţinerea propionil eritromicinei

Prin acilarea eritromicinei cu cloruri de acizi sau anhidride se obţin monoesteri
la gruparea hidroxilică din poziţia a 2a a D-dezoxaminei.
Astfel, eritromicina serveşte la prepararea propionil eritromicinei, sau a etilsuc-
cinatului de eritromicină, forme uzuale cu administrare orală.
Propionil eritromicina se obţine prin acilarea eritromicinei bază cu anhidrida
propionică în mediu acetonic. Se acilează gruparea -OH din poziţia 2 a D-dez-
oxaminei cu un agent acilant energic, în mediu anhidru, la temperatură moderată,
pentru a proteja esterul ce se formează.
XIII.1. Acilarea eritromicinei
Substanţe necesare
Eritromicină bază (C37H67NO13, Mr=733,92) .................... 11 g (0,015 moli)
Anhidridă propionică (Mr=130, d=1,012) ..........................4 g (0,03 moli)
Acetonă ............................................................................... 105 ml
Tehnica de lucru
Într-un pahar Berzelius se dizolvă, la temperatura camerei, cele 11 g de eritromi-
cină bază în 105 ml acetonă.
Peste soluţia de eritromicină se adaugă, sub agitare, picătură cu picătură, 4 g
anhidridă propionică timp de 0,5 h.
Se perfectează reacţia, la temperatura camerei, timp de 1 h.
pH-ul final al sării (propionat de propionil eritromicină – PPE) este în jurul
valorii de 6.
XIII.2. Cristalizarea propionil eritromicinei
Substanţe necesare
Soluţie de amoniac 25% .............................................................. 2 ml
Apă.................................................................................... 300 ml
Tehnica de lucru
Peste soluţia rece (0–5°C) de propionat de propionil eritromicină, obţinută anterior,
se adaugă 300 ml apă rece (0–5°C) şi sub agitare se adaugă, picătură cu picătură,
soluţia de amoniac 25%, până se realizează un pH=8, când cristalizează propionil
eritromicina.
Se perfectează reacţia de cristalizare (aproximativ 0,5 h), se separă produsul
prin filtrare, se spală direct pe filtru cu apă rece şi se usucă la 40–50°C sub vid.
Se obţin aproximativ 10 g de propionil eritromicină (η=84%), care se prezintă
sub formă de cristale de culoare albă.
În figura nr. 24 este reprezentat fluxul tehnologic de la obţinerea propionil
eritromicinei.
Figura nr. 24 Fluxul tehnologic pentru obţinerea propionil eritromicinei

Capitolul XIV
PREPARAREA ETILSUCCINATULUI
DE ERITROMICINĂ
CH3
CH3 CH3 N
CH3 2 CH3
O OH
O
1
O CO CH2 CH2 OCO C2H5
OH H3C
HO O O
H3C H3CO CH3
CH3
C2H5 O O
H3C
O OH
CH3
C43H75NO16
Mr=862,05
DCI: Erythromycini ethylsuccinas
Acţiuni farmacologice: Sunt aceleaşi cu cele ale propionil eritromicinei. Are
avantajul unei absorbţii mai bune (molecula este mai lipofilă) şi a unui gust mai
plăcut.
Se administrează oral sub formă de suspensie, mai ales în medicaţia pediatrică.
Proprietăţi fizice: Pulbere cristalină albă (cristale hidratate obţinute prin cris-
talizare din apă:acetonă), fără miros, cu p.t.=109–110°C.
Este uşor solubilă în acetonă, alcool, cloroform şi metanol, practic insolubilă
în apă.
Intră în componenţa unor preparate farmaceutice: ERITROMICINĂ ETIL-
SUCCINAT, ERITRO 200, ERYHEXAL, NOVO-RYTHRO ETHYLSUCCINATE,
ERYTHRODAR, ERYTHROMIL 400, ERYTRO-TEVA.
XIV.1. Acilarea alcoolului etilic
CH2 CO CH2 COOC2H5

O + C2H5OH
CH2 CO CH2 COOH
Substanţe necesare:
Anhidridă succinică (Mr=100,07) ............................... 17,8 g (0,178 moli)
Alcool etilic abs. (Mr=46; d=0,789) ........................ 11,6 ml (0,198 moli)
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se introduc 17,8 g de anhidridă succinică şi 11,6 ml
alcoolul etilic absolut. Masa de reacţie se refluxează la 80°C pentru 1 h, timp în
care toată anhidrida succinică trece în soluţie şi reacţionează cu alcoolul.
Excesul de alcool etilic se elimină prin distilare sub vid, când se modifică
instalaţia prin ataşarea unui refrigerent descendent prevăzut cu alonjă de colectare.
Distilarea se realizează sub vid (aproximativ 30 mm Hg), ridicând treptat tem-
peratura de la 95°C la 110°C. Eliminarea excesului de alcool durează aproximativ
120 minute.
În balon rămâne esterul monoetilsuccinic, care se răceşte la 80°C şi se
utilizează, ca atare, în faza următoare.
Se obţin aproximativ 25 g ester cu un randament de η=95%.
XIV.2. Clorurarea esterului monoetilsuccinic
CH2 COOC2H5 CH2 COOC2H5

DMFA
+ SOCl2 + HCl + SO2
CH2 COOH DCM CH2 COCl
Substanţe necesare
Ester monoetilsuccinic (Mr=146,14; d=1,14) .................12,6 g (0,08 moli)
Clorură de tionil (Mr=119; d=1,63) ........................... 10 ml (0,136 moli)
Diclormetan .......................................................................... 25 ml
N,N-dimetilformamidă ................................................ 0,1 ml (1–2 pic.)
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se introduc 25 ml DCM, 12,6 g ester monoetilsuccinic
şi 1–2 picături de N,N- dimetil-formamidă (DMFA). Masa de reacţie se încălzeşte
sub agitare la 40–42°C (slabă refluxare a DCM-ului).
Pe la partea superioară a refrigerentului, se adaugă cei 10 ml clorură de tionil,
picătură cu picătură, timp de 60–90 minute, având grijă ca temperatura masei de
reacţie să nu scadă sub 40°C.
După terminarea adăugării clorurii de tionil, reacţia se perfectează sub agitare
la 40–42°C timp de 90 minute.
După perfectare, se aduce masa de reacţie la volum constant, deoarece în timpul
reacţiei se antrenează odată cu gazele (SO2 şi HCl) şi o parte din diclormetan (se
poate pierde aproximativ 10% din cantitatea iniţială de solvent).
Clorura de monoetil-succinil obţinută se preia cu diclormetan, astfel încât să
se obţină o soluţie diclormetanică a clorurii acide de aproximativ 36% (m/v).
Se obţin aproximativ 12 g clorură de monoetil-succinil, cu un randament de
η=84%.
XIV.3. Acilarea eritromicinei bază

Substanţe necesare
Eritromicină bază (Mr=733,92) ................................. 13,6 g (0,018 moli)
Soluţie clorură de monoetil-succinil 36% .................... 13,1 ml (0,028 moli)
Bicarbonat de sodiu (Mr=84) ........................................9,7 g (0,11 moli)
Diclormetan .......................................................................... 75 ml
Soluţie carbonat de sodiu 2% (m/v) ................................ 2x90 ml (180 ml)
Acetonă .................................................................. 2x53 ml (106 ml)
Soluţie bicarbonat de sodiu 2% (m/v) .......................................... 134 ml
CH3
CH3 CH3 N
CH3 2 CH3
O OH
1
O OH
OH H3C
HO O O CH2 COOC2H5
NaHCO3
H3C +
CH3 H3CO CH3 DCM
C2H5 O CH2 COCl
O
H3C
O OH
CH3
CH3
CH3 CH3 N
CH3 2 CH3
O OH
O
1
O CO CH2 CH2 OCO C2H5
OH H3C
HO O O
H3C H3CO CH3
CH3
C2H5 O O + NaCl + H2O + CO2
H3C
O OH
CH3
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund se introduc 75 ml DCM şi apoi sub agitare, în
porţiuni, se aduc 13,6 g de eritromicină bază. Masa de reacţie se încălzeşte la
30–32°C, se menţine la această temperatură timp de 10–15 minute sub agitare,
după care se verifică dacă eritromicina este total dizolvată. În caz contrar, se
continuă agitarea până la dizolvarea completă.
Se adaugă apoi 9,7 g bicarbonat de sodiu şi se răceşte masa de reacţie la
25–28°C. Pe la partea superioară a refrigerentului se adaugă cei 13,1 ml soluţie
diclormetanică a clorurii de monoetil-succinil (corespunzător la 4,71 g clorură
de monoetil-succinil), timp de 60 de minute, la temperatura de 25–28°C. Se
perfectează reacţia încă 2 h la aceeaşi temperatură.
În continuare se aduce masa de reacţie într-o pâlnie de separare, se adugă 70 ml
apă distilată, se agită timp de 1–2 minute şi se separă fazele. Faza organică se
colectează, iar faza apoasă ce conţine bicarbonatul de sodiu se îndepărtează.
Faza organică se aduce într-un pahar Berzelius, se tratează cu 90 ml soluţie

carbonat de sodiu 2% şi se agită la 25–28°C timp de 30 de minute. Are loc o
primă „neutralizare”, când se descompune excesul de clorură acidă. Cele două
faze se aduc în pâlnie şi se separă faza organică. Aceasta se tratează din nou cu
90 ml soluţie carbonat de sodiu 2%, în acelaşi mod ca cel descris mai sus (a doua
„neutralizare”).
Faza organică colectată se aduce în balonul cu fund rotund şi se supune distilării
sub vid la 28°C pentru îndepărtarea unei părţi de DCM (pleacă aproximativ 1/3
din DCM), când se obţin aproximativ 50 ml soluţie. La acest concentrat se adugă
53 ml acetonă şi se continuă distilarea sub vid, menţinând temperatura la 25–28°C
(până se ajunge la un volum de aproximativ 50 ml soluţie). Se adaugă apoi ceilalţi
53 ml acetonă, se distilă sub vid la 25–28°C până la un volum de circa 50 ml
soluţie. În acest fel pleacă din balon diclormetanul ca amestec azeotrop DCM:
acetonă, aproximativ 1:1, rămânând în balon o soluţie acetonică a etilsuccinatului
de eritromicină.
Cristalizarea se realizează prin adăugarea de concentrat acetonic rece de
etilsuccinat de eritromicină (5°C) peste o soluţie de bicarbonat de sodiu 2% rece
(5°C). Debitul de adăugare se reglează astfel încât cristalizarea să dureze 60–90
de minute.
Suspensia se filtrează şi se spală precipitatul cu apă distilată rece. Se usucă la
30–35°C într-un uscător în pat fluidizat până la 3% umiditate.
Se obţin aproximativ 13 g etilsuccinat de eritromicină, cu un randament de
η=82%.
În figura nr. 25 este reprezentat fluxul tehnologic de la obţinerea etilsuccinatului
de eritromicină.
Figura nr. 25 Fluxul tehnologic pentru obţinerea etilsuccinatului de eritromicină

Capitolul XV
PREPARAREA SULFADIMIDINEI
NH2
CH3
N
SO2NH
N
CH3
C12H14 N4O2S
Mr=278,34
DCI: Sulfadimidinum
Denumirea chimică: 4-amino-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il) benzensulfonamidă;
4,6-dimetil-2-sulfanilamidopirimidina.
Sinonim: Sulfametazină, sulfadimerazină, sulfadimezină, sulfadimetilpirimidină
Acţiuni farmacologice: Sulfadimidina face parte din categoria sulfamidelor
sistemice, cu absorbţie şi acţiune rapidă, alături de sulfapiridină, sulfatiazol,
sulfafurazol, având nucleu pirimidinic (ca şi sulfadiazina, sulfamerazina).
Sulfadimidina, fiind o sulfamidă cu absorbţie foarte rapidă, permite obţinerea
de concentraţii terapeutice sangvine foarte ridicate, după administrarea primelor
doze, ceea ce dă posibilitatea aplicării unei terapii de atac (în doze de 5 g faţă de
doza de întreţinere de 1–1,5 g/6 h). Este activă asupra germenilor Gram negativi
şi pozitivi: Pasteurella, Salmonella, Klebsiella, Haemophilus, Bordetella, E.
coli, Fusobacterium, Shigella, Streptococcus, Staphylococcus, Campylobacter,
Corynebacterium.
Se utilizează cu succes în combaterea infecţiilor urinare, cât şi în combaterea
infecţiilor provocate de pneumococ, streptococ, stafilococ şi meningococ, putând
fi administrată chiar şi la sugari şi copii.
Se administrează pe cale parenterală s.c., i.m., i.v., fiind conservată sub formă
de fiole şi flacoane cu soluţie apoasă 20%, 33%, sau pulbere pentru dizolvare
„ex temporae”.
Intră în componenţa unor preparate farmaceutice: SULFAMETAZINĂ CALOX,
DIMERASOL, APSAMIX SULFADIMIDINA.
Proprietăţi fizice: Se prezintă ca o substanţă cristalizată albă sau alb-gălbuie,
cu p.t.=196–200°C, sensibilă la lumină (se colorează). Este foarte greu solubilă
în apă şi eter etilic, puţin solubilă în acetonă, foarte puţin solubilă în alcool. Se
dizolvă în acizi minerali diluaţi, soluţii de hidroxizi alcalini, carbonaţi alcalini şi
amoniac.
Se conservă în recipiente bine închise şi ferite de lumină.
Preparare
Sulfadimidina se prepară prin condensarea p-acetil-aminobenzen sulfoclorurii
(clorura acidului acetil sulfanilic–CAS) cu 2-amino-4,6-dimetil-pirimidina, care
se obţine prin condensarea guanidinei cu acetil-acetonă.
1. Sinteza nucleului pirimidinic

1.1. Condensarea acetatului de etil
Se realizează cu acetonă, în urma reacţiei obţinându-se acetil-acetona (condensare
tip Cleissen).
O
CH3 C + CH C CH3 CH3 C CH3
3 C CH2
OC2H5 O C2H5OH O O
CH3 C CH C CH3
O OH
(forma enolică)
1.2. Condensarea guanidinei

Se utilizează sarea carbonat sau sulfat de guanidină, care se condensează cu acetil-
-acetona, în prezenţa etoxidului de sodiu, pentru obţinerea 2-amino-4,6-dimetil-
-pirimidinei.
CH3
CH3
C OH HN N
C2H5 ONa
HC + C NH2 NH2
- 2 H2O
C O H2N N
CH3 CH3
2. Sinteza clorurii acidului acetil sulfanilic (CAS)

2.1. Acilarea anilinei
NH2 NH COCH3
+ (CH3CO) O + CH COOH
2 3
2.2. Clorosulfonarea acetanilidei
NH COCH3 NH COCH3
ClSO3H
+ + H2O
SO2Cl
3. Sinteza sulfadimidinei
3.1. Condensarea clorurii acidului acetil sulfanilic
cu 2- amino-4,6-dimetil pirimidina
NH COCH3 NH COCH3
CH3
N
+ H2N
- HCl
N CH3
CH3 N
SO2Cl SO2HN
N
CH3
3.2. Hidroliza 2-(p-N’-acetilamino-benzen-sulfonamido)-

4,6-dimetil-pirimidinei
Reacţia de hidroliză se realizează prin dezacetilare.
NH COCH3 NH2
HOH
+
CH3 - + CH COOH
HO CH3 3
N N
SO2 HN SO2 HN
N N
CH3 CH3
XV.1. Sinteza nucleului pirimidinic

XV.1.1. Condensarea acetatului de etil
O 0 0C
CH3 C + CH3 C CH3 CH3 C CH2 C CH3 + C2H5 OH
C2H5 ONa
OC2H5 O O O
C6H6
Substanţe necesare
Sodiu metalic (Mr=23)..................................................... 23 g (1 mol)
Benzen (Mr=78) ................................................................... 320 ml
Acetat de etil (Mr=88,1; d=0,90) ..................................97,8 ml (1 mol)
Acetonă (Mr=58; d=0,79) .........................................105 ml (1,5 moli)
Eter etilic ....................................................................... 2 x 150 ml
Acid acetic ............................................................................... q.s.
Tehnica de lucru
Într-un balon cu trei gâturi, prevăzut cu agitator, termometru şi refrigerent
ascendent, se introduce sodiul metalic, curăţat de oxid şi tăiat în bucăţi mici,
peste alcoolul absolut şi se agită până se obţine o soluţie omogenă, translucidă
de etoxid de sodiu. Se adaugă benzenul (p.f.=80,1°C), iar după răcirea conţinutului
până la temperatura de –5–0°C, se adaugă pe la partea superioară a refrigerentului,
dintr-o pâlnie de separare, acetatul de etil şi apoi acetona, cu un debit ales astfel
încât, temperatura să se menţină în jurul valorii de 0°C.
Se menţine amestecul de reacţie sub agitare energică timp de 2–3 h, la
temperatura de 5–10°C. Se îndepărtează apoi benzenul, alcoolul şi acetona în
exces, prin distilare sub vid. Reziduul din balon se reia cu 135 ml apă distilată
şi se acidulează cu acid acetic la pH =5,5–6, timp de aproximativ 1 h, controlând
în permanenţă pH-ul.
Amestecul de reacţie se extrage de două ori cu câte 150 ml eter etilic.
Extractele eterice reunite, spălate cu 50 ml apă, se anhidrizează pe sulfat de
sodiu anhidru. După îndepărtarea eterului prin distilare într-o instalaţie uscată, în
balonul de distilare rămâne acetil-acetona, ca un lichid galben cu p.f.=137–138°C.
Atenţie! Este obligatoriu ca distilarea eterului să se facă într-o instalaţie

închisă pe baie de apă electrică, în absenţa focului deschis în laborator!
XV.1.2. Condensarea guanidinei

CH3
CH3
C OH HN N
C2H5 ONa
HC + C NH2 NH2
-2H O
C O H2N 2
N
CH3 CH3
Substanţe necesare
Sodiu metalic (Mr=23)................................................11,5 g (0,5 moli)
Benzen (Mr=78) .................................................................... 60 ml
Acetilacetonă (Mr=100; d=0,976) ............................. 51,23 ml (0,5 moli)
Carbonat de guanidină (Mr=180) .....................................90 g (0,5 moli)
Soluţie HCl 10% ........................................................................ q.s.
Tehnica de lucru
Într-un balon cu fund rotund cu două gâturi, prevăzut cu agitator şi refrigerent
ascendent, se adaugă peste alcoolul etilic absolut sodiul metalic curăţat de oxid
şi tăiat în bucăţi mici. Se agită, până se obţine o soluţie de etoxid de sodiu. Se
adaugă benzenul (p.f.=80,1°C), iar după răcirea amestecului la temperatura
camerei, se adaugă acetilacetona şi se lasă amestecul de reacţie în repaos timp
de 1 h.
Se introduce în vasul de reacţie carbonatul de guanidină şi se refluxează
amestecul de reacţie timp de 2 h pe baia de apă.
După îndepărtarea prin distilare sub vid a benzenului şi a alcoolului în exces,
reziduul din balon se dizolvă în cantitatea minimă de apă. Soluţia apoasă se
acidulează la rece (0–5°C) cu HCl 10% la pH=4,5 când precipită 2-amino-4,6
dimetil-pirimidina.
Produsul se separă prin filtrare la vid, spălarea făcându-se direct pe filtru cu
apă rece (0–2°C).
XV.2. Sinteza clorurii acidului acetil sulfanilic

XV.2.1. Acilarea anilinei
NH2 NH COCH3
+ (CH3CO) 2O + CH COOH
3
Substanţe necesare
Anilină (Mr=93; d=1,02) ........................................ 45,5 ml (0,5 moli)
Anhidridă acetică (Mr=102; d=1,09) ......................... 50,5 ml (0,54 moli)
Acid clorhidric 36%................................................................ 7,2 ml
Tehnica de lucru
Un amestec de anilină şi anhidridă acetică se încălzeşte timp de 2 h la reflux pe
baia de apă, după care se toarnă sub agitare 750 ml apă rece (0–5°C). Amestecul
de reacţie se acidulează apoi cu cei 7,2 ml HCl 36%, menţinând vasul pe baia
de gheaţă.
Cristalele de acetanilidă formate se separă prin filtrare, se spală cu apă rece
(0–2°C) şi se usucă la 60°C.
Se obţin aproximativ 62–63 g produs (η=92%).
Produsul poate fi purificat prin recristalizare dintr-un amestec de alcool:apă,
în proporţie de 1:1.
Produsul pur se prezintă sub formă de cristale incolore, amare, cu p.t.=115°C.
XV.2.2. Clorosulfonarea acetanilidei

Sulfonarea cu acid clorosulfonic (ClSO3H) se utilizează fie pentru introducerea
unei grupe sulfonice (-SO3H) pe nucleul aromatic, într-o poziţie greu de introdus
prin sulfonarea directă cu H2SO4, fie, cel mai adesea, pentru obţinerea sulfo-
clorurilor, cu formula generală Ar-SO2Cl.
Din punct de vedere preparativ aril-sulfoclorurile se obţin în principal prin
două metode:
a) prin tratarea unui compus aromatic, fără grupă sulfonică preexistentă, cu
ClSO3H, sau prin tratarea unui acid aril-sulfonic, sau a unui aril-sulfonat
alcalin, cu ClSO3H conform reacţiilor:
1 ) Ar H + ClSO3H Ar SO3H + HCl
2 ) Ar SO3H + ClSO3H Ar SO2Cl + H2SO4
3) Ar SO3Na + ClSO3H Ar SO2Cl + NaHSO4

b) prin tratarea acizilor aril-sulfonici sau a aril-sulfonaţilor alcalini cu PCl5 sau
cu POCl3, conform reacţiilor:
4 ) Ar SO3H + PCl5 Ar SO2Cl + POCl3 + HCl
5 ) Ar SO3Na + PCl5 Ar SO2Cl + POCl3 + NaCl
6) Ar SO3Na + POCl3 Ar SO2Cl + NaPO3 + NaCl

La tratarea unui compus aromatic, fără grupă sulfonică preexistentă, cu ClSO3H,

cum este cazul acetanilidei, în scopul obţinerii clorurii acidului N-acetil-sulfanilic
(CAS), au loc reacţiile (1) şi (2), reacţia (2) fiind lentă şi de echilibru. Reacţia
totală ar fi:
7 ) Ar H + 2 ClSO3H Ar SO2Cl + H2SO4 + HCl
Acidul clorhidric se degajă din mediul de reacţie, iar prin acumulare de H2SO4
se ajunge la condiţia „π de sulfonare”, având loc concomitent cu reacţia (7) şi
reacţia de sulfonare a compusului aromatic:
8 ) Ar H + H2SO4 Ar SO3H + H2O
Pentru a împiedica producerea acestei reacţii (8), care prin produsul său
secundar hidrolizează mai ales acidul clorosulfonic, se va folosi un exces mare
de ClSO3H.
HO SO2Cl + H2O H2SO4 + HCl
Se utilizează un exces de aproximativ 5 ori mai mare, (în moli), faţă de
compusul aromatic, astfel încât să se micşoreze, prin diluare, concentraţia de acid
sulfuric, sub limita valorii „π de sulfonare”.
Totodată, trebuie avut în vedere şi faptul că acizii sulfonici formaţi ca produşi
secundari, conform reacţiei (8), se deshidratează puternic în condiţiile de lucru,
conducând la alţi produşi nedoriţi – sulfone:
9) Ar SO3H + Ar H Ar SO2 Ar + H2O
Separarea sulfoclorurilor din masa de reacţie are în vedere faptul că acestea

sunt substanţe solide sau lichide, insolubile în apă, care sunt în general mult mai
stabile la hidroliză la temperaturi joase, în comparaţie cu clorurile acizilor
carboxilici. Ţinând cont de aceste aspecte, masa de reacţie se toarnă peste gheaţă
sau apă rece, urmând a separa prin filtrare, respectiv decantare, sulfoclorura.
Reacţia principală a procesului de clorosulfonare, în urma căruia se obţine
clorura acidului acetil sulfanilic (CAS), este prezentată mai jos:
NH COCH3 NH COCH3
+ ClSO3H + H2O
SO2Cl
Substanţe necesare
Acetanilidă (Mr=135) ...................................................27 g (0,2 moli)
Acid clorsulfonic (Mr=116,45; d=1,77) ............................. 66 ml (1 mol)
Tehnica de lucru
Într-un balon cu trei gâturi prevăzut cu agitator, pâlnie de picurare şi refrigerent
cu aer, racordat la o coloană de adsorbţie prin intermediul unui barbotor cu apă,
se introduce peste acetanilidă, acidul clorsulfonic picătură cu picătură, sub agitare
şi răcire, astfel încât temperatura să nu depăşească 10–15°C.
În timpul reacţiei se degajă din abundenţă HCl, motiv pentru care se lucrează
cu instalaţia montată sub nişă.
Când degajarea de HCl este aproape terminată (scade numărul bulelor de gaz
ce trec prin barbotor), se încălzeşte uşor amestecul de reacţie în aşa fel ca în
decurs de 0,5 h să ajungă la 60°C (schimbând baia de gheaţă cu baia de apă) şi
se menţine la această temperatură până la încetarea degajării de HCl.
Amestecul se răceşte la 20°C şi se toarnă peste 400 g gheaţă şi 200 ml apă,
când precipită clorura acidului acetil sulfanilic (CAS).
Se separă produsul prin filtrare sub vid, se esorează şi se spală cu multă apă
rece (0–2°C), pentru îndepărtarea acidităţii.
Produsul brut umed conţine 36–38 g CAS (η=78–81%) şi poate fi utilizat ca
atare la obţinerea de sulfamide, dar nu trebuie păstrat ca atare (hidrolizează).
Produsul pur se obţine prin recristalizarea CAS-ului brut din benzen fierbinte.
Se realizează o soluţie benzenică caldă de CAS 20%, din care cristalizează la
rece aproximativ 75% din substanţa dizolvată. CAS-ul pur poate fi păstrat în timp,
în vase închise, ferite de umiditate.
Produsul pur se prezintă sub formă de prisme incolore, cu p.t.=149°C.
XV.3. Sinteza sulfadimidinei

XV.3.1. Condensarea clorurii acidului acetil sulfanilic
cu 2-amino-4,6-dimetil pirimidina
NH COCH3 CH3 NH COCH3
N + HCl
+ H2N
CH3
N N
SO2Cl CH3
SO2 HN
N
CH3
Substanţe necesare
Clorura acidului acetilsulfanilic (Mr=219,5) ...................... 33 g (0,15 moli)
2-Amino-4,6-dimetil-pirimidină (Mr=123) ...................... 12,3 g (0,10 moli)
Piridină (Mr=79; d=0,978) ..................................... 12,2 ml (0,15 moli)
Benzen (Mr=78) .................................................................... 60 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon prevăzut cu agitator se introduce 2-amino-4,6-dimetil pirimidină,
peste care se adaugă piridina şi se agită timp de 30 minute. Concomitent, se
realizează şi răcirea amestecului la temperatura de 10–15°C.
Sub agitare energică se adaugă în porţiuni CAS-ul, menţinând temperatura de
10–15°C. După terminarea adăugării CAS-ului se continuă agitarea la aceeaşi
temperatură încă 30 minute, iar apoi amestecul de reacţie se lasă în repaos 24 h.
Se îndepărtează excesul de piridină prin distilare sub vid (are p.f.=115–116°C,
la 760 mm Hg), apoi se extrage excesul de CAS cu 60 ml benzen la cald, iar
reziduul uleios se reia cu 250 ml apă distilată, când precipită 2-(p-N’-acetilamino-
benzen-sulfonamido)-4,6-dimetil-pirimidina, care se separă prin filtrare şi apoi
se spală cu apă rece (0–2°C).
Pentru purificarea produsului, acesta se dizolvă într-o soluţie de NaOH 10%
şi se precipită la rece cu o soluţie de HCl 10%.
XV.3.2. Hidroliza 2-(p-N’-acetilamino-benzen-sulfonamido)-

4,6-dimetil-pirimidinei
NH COCH3 NH2
HOH
+
CH3 NaOH + CH3COOH
CH3
N N
SO2 HN SO2 HN
N N
CH3 CH3
Substanţe necesare
2-(p-N’-acetilamino-benzen-sulfonamido)-4,6-dimetil-
pirimidina (Mr=288) ................................................ 28,8 g (0,10 moli)
Hidroxid de sodiu (Mr=40) ............................................6 g (0,15 moli)
Apă distilată .......................................................................... 80 ml
Tehnica de lucru
Într-un balon prevăzut cu refrigerent ascendent cu apă se introduce produsul
acetilat peste soluţia de hidroxid de sodiu şi se încălzeşte la fierbere timp de
1–1,5 h, când are loc hidroliza grupei acetil.
Se răceşte amestecul de reacţie la 20°C şi se acidulează cu o soluţie de HCl
diluat, până la un pH neutru, când precipită sulfadimidina. Suspensia se filtrează,
iar precipitatul se spală cu 30 ml apă rece şi se usucă la 80°C.
Sulfadimidina se purifică prin recristalizare din etanol 80%, când se obţine
produsul pur, ce are p.t.=196–200°C.
Capitolul XVI
PURIFICAREA SUBSTANŢELOR SOLIDE
Substanţele chimice, utilizate drept principii active în diverse forme farma-

ceutice, trebuie să îndeplinească o serie de condiţii de calitate, specificate în
Farmacopeele în vigoare. Una din aceste condiţii este puritatea chimică, strict
definită de Farmacopee, ce trebuie îndeplinită obligatoriu pentru ca aceste substanţe
chimice să devină principii active terapeutice.
Atunci când calitatea substanţelor chimice nu este conformă cu normele
prevăzute în Farmacopeea Europeană sau Farmacopeea Română X, acestea se
supun operaţiilor de purificare. Aceste purificări se realizează pentru toate sub-
stanţele chimice, indiferent de metoda lor de obţinere:
extracţie din produse naturale,
sinteză chimică,
semisinteză,
procese fermentative,
inginerie genetică etc.
Procesele de purificare se aplică de câte ori este nevoie, până când substanţele
corespund normelor din Farmacepeele în vigoare.
Metodele de separare şi purificare au fost perfecţionate de-a lungul timpului,
deoarece eficienţa lor influenţează calitatea substanţelor rezultate din diverse
procese tehnologice.
Alegerea metodei de separare sau purificare se face în funcţie de proprietăţile
substanţelor aflate în amestec, mai precis de caracteristicile fizico-chimice ale
acestora (substanţa care interesează şi impurităţile prezente în ea).
Principalele metode de separare, purificare ori concentrare a componentelor
din amestecuri omogene sau eterogene, care se utilizează frecvent în cadrul
analizelor de laborator sunt:
• metode mecanice:
– separarea sub lupă sau microscop,
– sedimentarea şi decantarea,
– centrifugarea,
– filtrarea,
• metode fizice:
– distilarea şi rectificarea,
– extracţia,
– absorbţia,
– adsorbţia,
– sublimarea,
• metode chimice:
– precipitarea,
– recristalizarea.
Recristalizarea – este operaţia cu ajutorul căreia se poate realiza purificarea
substanţelor chimice solide. Este una din cele mai folosite metode de purificare,
care se bazează pe proprietatea substanţelor de a fi mai solubile la cald decât la
rece. Se apelează la ea în multe cazuri, pentru purificarea substanţelor solide,
deoarece acest proces se realizează cu uşurinţă din punct de vedere tehnic.
În mod ideal, substanţele chimice obţinute prin diverse metode fizice, chimice,
biochimice etc., ar trebui să fie pure, întrucât impurităţile rămân pe materialul de
filtrare, sau în soluţia mumă. În practică însă, pentru a ajunge la substanţa pură
este necesară recristalizarea şi adesea recristalizarea fracţionată. Această metodă
de purificare are nenumărate avantaje, dar şi dezavantaje. Dintre dezavantaje,
pierderile semnificative de substanţă care interesează, ce rămâne în soluţia mumă,
sunt cele mai importante (se pot pierde până la 40–60% din substanţă).
Recristalizarea unei substanţe impure constă în dizolvarea acesteia la cald,
într-un solvent potrivit, când se obţine o soluţie saturată, care se supune filtrării
pentru îndepărtarea impurităţilor solide, după care recristalizează la rece substanţa
ce are o puritate mai mare. Cristalele obţinute se separă prin filtrare, sau centri-
fugare şi apoi se spală. Această operaţie de recristalizare se poate repeta până
când substanţa care interesează are o puritate convenabilă.
Alegerea solventului de recristalizare este deosebit de importantă, pentru
procesul de recristalizare. Substanţa ce se supune recristalizării trebuie să fie
puţin solubilă în acel solvent, iar impurităţile trebuie să fie foarte uşor solubile
în solventul respectiv. Atunci când soluţia se va răci, va cristaliza substanţa
purificată, fiind mai greu solubilă în solvent, iar în soluţie rămân impurităţile,
care sunt uşor solubile în solventul respectiv.
Substanţele organice şi anorganice sunt deobicei impurificate cu produşii
secundari, cu substanţele rezultate din reacţiile secundare şi cu substanţele iniţiale
neintrate în reacţie. Pentru separarea impurităţilor este necesară purificarea prin
recristalizare deoarece, prezenţa impurităţilor în soluţie determină încetinirea

procesului de cristalizare, favorizează formarea unor cristale impure şi împiedică
orientarea rapidă şi regulată a moleculelor substanţei pe suprafaţa cristalului.
Eficienţa recristalizării depinde de:
• relaţia dintre structura chimică a substanţei şi a solventului;
• diferenţa de solubilitate a substanţei la cald şi la rece;
• punctul de topire al substanţei în comparaţie cu punctul de fierbere al sol-
ventului;
• inerţia chimică a solventului faţă de substanţa de purificat;
• utilizarea unor solvenţi suficient de volatili pentru a putea fi îndepărtaţi din
substanţa cristalină cât mai uşor.
Recristalizarea se efectuează cu atât mai uşor cu cât diferenţa între solubilitatea
la cald şi la rece a substanţei în solventul ales este mai mare. De asemenea, este
preferabil ca punctul de fierbere al solventului să fie mai scăzut (cu 10–15°C)
decât punctul de topire al substanţei, altfel substanţa se separă sub forma unui
ulei. În plus, solvenţii mai polari şi cei cu punct de fierbere mare au o putere de
solvatare mai mare.
Concomitent cu recristalizare se realizează şi procesul de decolorare, astfel
încât substanţa ce interesează să corespundă normelor din Farmacopeele în
vigoare, din punct de vedere al culorii cristalelor şi al purităţii lor.
Decolorarea se realizează cu ajutorul unor substanţe cu putere mare de adsorb-
ţie, cum sunt: cărbunele activ, argila, pământul de infuzorii, dicalitul etc. Aceste
substanţe (în special cărbunele activ) au o acţiune foarte bună în solvenţi apoşi
sau alcoolici, bună în esteri sau cetone şi relativ slabă în cloroform sau hidrocarburi.
Punerea în contact a acestor substanţe cu soluţia substanţei ce trebuie purificată
şi menţinerea la cald pe o perioadă de cel puţin 15 minute a acestei suspensii,
permite adsorbţia coloranţilor şi a unora dintre impurităţi pe suprafaţa substanţei
decolorante.
La finalul timpului de adsorbţie se filtrează la cald suspensia fierbinte, iar pe
filtru rămân substanţa adsorbantă şi impurităţile. Filtrarea se execută la cald pentru
a evita precipitarea pe filtru a substanţei ce interesează.
Materialul de filtrare se alege cu grijă, astfel încât să aibă o porozitate
corespunzătoare pentru a putea reţine în totalitate particulele substanţei adsorbante
(în special în cazul cărbunelui, ale cărui particule sunt de dimensiuni mici), iar
filtratul să fie limpede şi lipsit de particule în suspensie.
Acest filtrat decolorat se răceşte pe baie de gheaţă, când cristalizează substanţa
de interes, mai pură, decolorată şi care corespunde normelor din Farmacopee din
punct de vedere al purităţii şi culorii.
Substanţe necesare
Substanţă impură (fenacetină, fenacemid, nipagin, etc).......................... 5 g
Alcool etilic 96% (Mr=46; d=0,81) ........................................... 50 ml
Acid acetic glacial ................................................................... 50 ml
Izopropanol 40%..................................................................... 50 ml
Cărbune activ.......................................................................15–20 g
Tehnica de lucru
Într-un pahar Berzelius se introduc aproximativ 5g substanţă impură, peste care
se adaugă aproximativ 50 ml din solventul de recristalizare şi se menţine pe baie
de apă la cald, până când toată substanţa impură se dizolvă. Dacă dizolvarea este
incompletă se ridică temperatura de dizolvare (ţinându-se cont de stabilitatea
termică a substanţei ce interesează), sau/şi se creşte cantitatea de solvent. Cantitatea
de solvent utilizată la recristalizare nu poate să fie foarte mare, pentru a nu obţine
soluţii diluate, din care nu vor cristaliza substanţele pure obţinute în final.
Creşterea cantităţii de solvent se face progresiv, astfel încât să avem în final o
soluţie concentrată.
Purificarea substanţelor presupune şi decolorarea lor. Pentru aceasta se adaugă
15–20 g cărbune activ şi se menţine în contact cărbunele cu soluţia caldă a
substanţei ce se purifică aproximativ 15 minute.
Se filtrează la cald suspensia pentru îndepărtarea cărbunelui epuizat, care a
reţinut pe suprafaţa lui substanţele colorante şi o serie de impurităţi.
Filtratul se supune operaţiei de recristalizare, a cărei condiţie de bază este
obţinerea unei suprasaturări, realizabilă prin răcirea pe baie de gheaţă. La o răcire
rapidă se obţin cristale mici, iar la o răcire lentă se obţin cristale mari. Cristalele
mari, deşi se filtrează mult mai uşor, pot include uneori picături din soluţia mumă.
Cristalele mici au o suprafaţă totală mare şi deci pot adsorbi uneori impurităţile
din soluţie. De asemenea, cristalele mici se filtrează mult mai greu.
Suprasaturarea se poate obţine şi prin alte metode, cum ar fi: salefierea,
evapoarea parţială a soluţiei, adăugarea de co-solvenţi, modificarea de pH etc.
Pentru a obţine puritatea prevazută în Farmacopee se apelează la purificarea
prin recristalizări repetate, ceea ce duce în final la un randament mai mic al
procesului de obţinere a substanţei şi deci la un preţ de cost mai mare.
Bibliografie
1. Andrieş A. A., Zuchi Ghe., Niţă S., Lupuleasa D., Oţeleanu D., Hîncu L., Cazacincu
R., Procese tehnologice de obţinere industrială a unor substanţe farmaceutice, Editura
Universitară „Carol Davila”, Bucureşti, 2006;
2. Bratu A. E., Operaţii şi utilaje în industria chimică, vol. I, II, Editura Tehnică,
Bucureşti, 1970;
3. Coman M., Bota C., Pop C., Industria Medicamentului. Baze teoretice şi Aplicaţii,
Editura SRIMA, 2003;
4. Cristea A. N.(ed), Tratat de farmacologie, ediţia Ia, Editura Medicală, Bucureşti,
2012;
5. Dăescu C., Chimia şi tehnologia medicamentelor, Editura Didactică şi Pedagogică,
Bucureşti, 1994;
6. Diaconu E., Nechifor M., Antibiotice- Betalactamice, CIMC, Bucureşti, 1988;
7. Dobrescu D., Farmacoterapie practică, vol. I, II, Editura Medicală Bucureşti, 1989;
8. Dudutz G. (ed), Industria şi biotehnologia medicamentului. Îndrumător de lucrări
practice, Litografia UMF Tîrgu-Mureş, 2009;
9. Dumitrache M., Lucrări practice de industria medicamentelor, Litografia I.M.F. Iaşi,
Facultatea de Farmacie, 1985;
10. Dumitrache M., Stan C. D., Industria Medicamentelor şi Biotehnologie Farmaceutică-
Lucrări practice, Litografia U.M.F. Iaşi, 2000;
11. Galaction A. I., Caşcaval D., Metaboliţi secundari şi bioreactoare, Editura Bit, Iaşi,
2004;
12. Galaction A. I., Caşcaval D., Metaboliţi secundari cu aplicaţii farmaceutice, cosmetice
şi alimentare, Editura Venus, Iaşi, 2006;
13. Ghiorghiţă G., Petrescu Nicuţă D., Biotehnologiile azi, Editura Junimea, Iaşi, 2005;
14. Flynn E. H. (ed), Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York, 1972,
312-369;
15. Lupaşcu D., Profire L., Betalactamine: consideraţii fizico-chimice, biologice şi
terapeutice, Editura Junimea, Iaşi, 2009;
16. Mihăescu Gr., Chifiriuc M. C., Diţu L. M., Antibiotice şi substanţe chimioterapice
antimicrobiene, Editura Academiei Române, Bucureşti, 2007;
17. Murgescu C., Industria medicamentelor, vol. I, Litografia I.M.F. Iaşi, 1974;
18. Nechifor M., Diaconu E., Actualităţi în chimioterapia antibacteriană, Editura Timpul,
Iaşi, 1999;
19. Neniţescu C. D., Chimie organică, vol. I, II, Editura Didactică şi Pedagogică,
Bucureşti, 1980;
20. Oniga O., Tiperciuc B., Antibiotice antibacteriene, Editura Medicală Universitară
„Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2003;
21. Sanielevici H., Urseanu F., Sinteze de intermediari aromatici, vol. I, II, Editura
Tehnică, Bucureşti, 1983;
22. Stan C. D., Biotehnologii farmaceutice. Antibiotice, Editura Ars Longa, Iaşi, 2007;
23. Stănescu V., Tehnică farmaceutică, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1982;
24. Stroescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, ediţia a VIIa, Editura
Medicală, Bucureşti, 2001;
25. Tătărîngă G., Dorneanu M., Ştefănescu E., Bazele chimiei organice experimentale,
Editura Performantica, Iaşi, 2009;
26. ***, Farmacopeea Europeană, Ediţia a VIIIa, Council of Europe, Strasbourg, 2013;
27. ***, Agenda Medicală 2013, Editura Medicală, Bucureşti, 2013;
28. ***, Farmacopeea Română, Ediţia a Xa, Editura Medicală, Bucureşti, 1993;
29. ***, The Merck index, 13th edition, Merck & Co.Inc, Whitehouse Station, New Jersey,
2001.
Index
A acid salicilic 44, 45, 46, 47, 48, 49

acilare 34, 45, 50, 51, 56, 57, 60, 63, 65, 80,
2-amino-4,6-dimetil-pirimidina 137, 138, 139,
108, 110, 111, 115, 127, 131, 132, 138, 141
141, 144, 145
acizi sulfonici 142, 143
4-acetamido-fenetol 25
adiţie nucleofilă 31
4-acetilfenetidina 25
agenţi de acilare 34, 45, 127
A6AP, vezi acid 6-aminopenicilanic agenţi de alchilare 37, 42, 56
Abiocine 120 agenţi de clorurare 108
acetaminofen 35 agenţi de diazotare 74
acetanilida 138, 142, 144 agenţi de nitrozare 27
acetat de butil 91, 92, 93, 94, 102, 106, 116, agenţi reducători 31, 120
117, 126 alchilare 36, 37, 39, 56, 57, 59, 64
acetat de etil 62, 85, 115, 126, 140 alcool etilic absolut 38, 57, 59, 60, 63, 64, 65,
acetil-acetona 137, 140 131, 140, 141
acid 2,6 DMB, vezi acid 2,6-dimetoxibenzoic amestec azeotrop 57, 58, 63, 92, 134
acid 2,6-dimetoxibenzoic 109 amestec sulfonitric 70
acid 2-acetoxibenzoic 44 aminofenazona 25
acid 5,5-dietil barbituric 62 aminofenol, vezi p-aminofenol
acid 5-etil-5-fenil-barbituric 55 amoniac 45, 73, 74, 100, 101, 104, 105, 128,
acid 6-aminopenicilanic 83, 89, 96, 97, 98, 100, 129
101, 102, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 111, anhidrida acetică 34, 35, 45, 46, 47, 48, 52,
112, 115, 116 53, 141, 142
acid acetic 23, 48, 49, 51, 53, 62, 73, 74, 140 anhidrida propionică 127, 128
acid acetic glacial 47, 48, 150 anhidrida succinică 131
acid acetilsalicilic 44 anilina 141, 142
acid azotos 27, 28, 74 Antinevralgic 25
acid benzilpenicilinic 83 Antinevralgic P 35
acid bromhidric 41 Apap 35
acid clorosulfonic 142 Apsamix 137
acid fenil-acetic 50, 52, 89, 105 Aspirin 44
acid fenil-malonic 57 Aspirin Cardio 44
acid malonic 63 aspirina 44, 45, 46, 48, 49
acid p-aminobenzoic 76 Aspirină 44
acid p-hidroxibenzoic 79, 81 azot lichid 87, 100
acid p-nitrobenzoic 73 azotit de sodiu 28, 74, 76
B Codamin P 35
concentrare 74, 102, 147
Bactocill 114
condensare 42, 75, 137, 138, 139, 140, 144
barbital 42, 62, 63, 64, 66
cristalizare 32, 35, 40, 53, 79, 80, 81, 92, 101,
barbitona 62
102, 104, 105, 107, 111, 112, 116, 117, 123,
benzen 21, 34, 45, 46, 49, 50, 51, 57, 58, 59, 126, 128, 129, 134
63, 85, 108, 115, 140, 141, 144, 145
benzenacetamida 50 D
benzilpenicilina 83, 84, 85, 87
betalactame 83, 84, 86 Daleron 35
bicarbonat de sodiu 23, 132, 133, 134 DCM, vezi diclormetan
bicromat de potasiu 72 DDS, vezi dimetil-diclor-silan
Bioflu 35 decolorare 35, 39, 49, 51, 53, 66, 68, 73, 80,
biosinteză directă 97 81, 92, 149, 150
borohidrura de sodiu 122, 123 dextran 102
bromură de etil 37, 38, 41, 42, 59, 60, 64 dezacetilare 139
bromura de potasiu 40, 41 DHS, vezi dihidrostreptomicina
bromura de sodiu 38, 40, 60 diazoderivaţi 75, 77, 78
BuOAc, vezi acetat de butil diazotare 68, 69, 74, 75, 76, 77, 78
diclormetan 94, 98, 99, 100, 108, 109, 112, 126,
butanol 37,92, 99, 100, 101, 117
131, 132, 133, 134
Didromycin 120
C
dietil-malonat de etil 65, 66
Calmol 35 dietil-malonil uree 62
carbonat acid de sodiu 57, 59, 64, 115, 116 dihidrostreptomicina 120, 122, 123, 124
carbonat de guanidină 138, 141 Dimerasol 137
carboxilare 68 dimetilanilina 99, 100
cărbune 35, 38, 39, 49, 51, 53, 61, 66, 73, 80, dimetil-diclor-silan 98
81, 92, 117, 149, 150 dimetilformamida 126, 131, 132
CAS, vezi clorura acidului acetil sulfanilic dimetilsulfoxid 115
catalizator 28, 31, 46, 58, 80, 99, 100, 102, 109 dimetoxifenecilina 107
centrifugare 101, 102, 148 distilare 41,42, 60, 64, 65, 66, 80, 108, 148
clorosulfonare 138, 142, 143 distilare azeotropă 37, 57, 58, 59, 63, 92, 131
clorura acidului 2,6 dimetoxibenzoic 108, 109, distilare sub vid 53, 71, 108, 134, 140, 141, 145
110, 112 dizolvare 29, 32, 38, 53, 60, 73, 76, 133, 148,
clorura acidului 2,6 DMB, vezi clorura acidului 150
2,6 dimetoxibenzoic DMA, vezi dimetilanilina
clorura acidului 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil car- DMFA, vezi dimetilformamida
boxilic 115, 116 DMSO, vezi dimetilsulfoxid
clorura acidului acetil sulfanilic 137, 138, 143,
144, 145 E
clorura acidului fenil-acetic 50, 51 2-EH Na, vezi 2-etilhexanoat de sodiu
clorura de calciu 22, 35, 38, 42, 46 2-etilhexanoat de sodiu 112, 116, 117
clorura de monoetil succinil 132, 133 4-etoxi-acetanilida 25
clorura de tionil 108, 109, 131, 132 Eferalgan 35
clorurare 108, 109, 110, 131 enzimă 97, 102, 103, 104, 105
cloruri acide 110, 134 Eritro 200 130
Codamin 25 Eritromagis 126
eritromicin 2`-propanoat 125 H

eritromicina 125, 126, 127, 128
halogenare 40
Eritromicină 126
hârtie iod-amidonată 76
eritromicina bază 126, 127, 128, 132, 133
hidrogen activ 45
Eritromicină Etilsuccinat 130 hidrogenare catalitică 31, 79, 120
Eritromicină Sandoz 126 hidroliză 69, 77, 78, 85, 98, 139, 145
Eryhexal 130 hidroliză chimică 97, 98, 101, 105
Erythrodar 130 hidroliză enzimatică 97, 100, 102, 104, 105, 106
Erythromil 400 130 hidroxid de sodiu 28, 31, 32, 37, 72, 145, 146
Erytro-Teva 130
esorare 29, 32, 35, 46, 48, 52 I
ester etil-fenil-malonic 60
ester fenil malonic 59 iminoclorurare 99, 100
ester monoetilsuccinic 131, 132 iminoeterificare 99, 100
inhibitor de betalactamază 84
esterificare 58, 68, 70, 80, 82, 98, 100
ion nitrozil, vezi ion nitrozoniu
etenă 41
ion nitrozoniu 27, 74
etil-malonatul de etil 65
izopropanol 46, 49, 51, 112, 117, 150
etilsuccinat de eritromicină 134
etoxid de sodiu 27, 38, 56, 59, 60, 64, 65, 66,
L
140, 141
extracţie 65, 91, 92, 147 Linerol 35
extracţie acidă 102, 105, 126 luminal 55
extracţie bazică 126 luminal sodic 55
F M
Fasconal 25, 35 macrolide 125

fenacemid 50, 51, 52, 53, 150 malonat de etil 63, 64
fenacetamida 50 medinal 62
fenacetilcarbamida 50 meticilina 96, 107
fenacetina 25, 27, 38, 39, 40, 150 meticilina sodică 107, 113
metil 4-hidroxibenzoat 67
fenilacetiluree 50
metil paraben 67
fenobarbital 42, 55, 56, 57, 60, 61, 64
metil-L-glucozamina, vezi N-metil-L-glucozamina
fenobarbital sodic 55
mono-propionil eritromicina 125
fenol 27, 28, 30, 31, 68
fenolat de sodiu 28
N
fenolat de potasiu 68
fenolftaleina 38, 60 n-hexan 49
filtrare 29, 91, 148 nipagin 67, 68, 81, 150
flux tehnologic 16, 29, 30, 33, 36, 39, 43, 47, nitrare 68, 70
48, 52, 54, 77, 79, 82, 94, 106, 110, 113, 118, nitriţi de alchil 27
124, 129, 135 nitrotoluen 68, 69, 70, 71, 72
formă polimorfă 49 nitrozare 27, 28, 29, 30
nitrozoderivat 31
G nitrozofenol, vezi p-nitrozofenol
N-metil-L-glucozamina 120, 121
grupe sulfonice 142, 143 Novo-Rythro Ethylsuccinate 130
guanidina 138, 141 nucleu betalactamic 83, 84, 96
O recristalizare 35, 38, 40, 46, 49, 51, 53, 61, 66,
68, 74, 80, 81, 142, 144, 146, 148, 149, 150
oxacilina 107, 114, 115
reducere 27, 31, 32, 33, 69, 73, 120
oxacilina sodică 117
reziduu 60, 65, 140, 141, 145
oxazocilina 114
roşu de Congo 66, 75, 76
oxidare 69, 72
P
S
2-(p-N-acetilamino-benzen-sulfonamido)-4,6-
dimetil-pirimidina 145 salefiant 38, 40, 104, 105, 123
p-acetilaminofenol 35, 36, 37, 38, 39 salefiere 40, 150
Padolten 35 Sanador 35
p-aminofenol 32, 33, 34, 35, 36 sare de diazoniu 74, 75
p-aminofenolat de sodiu 32 sifonare 70
Panadol 35 sistem redox 32
Paracetamol 35 sistem reducător 31, 120
paracetamol, vezi p-acetilaminofenol sodiu metalic 38, 59, 60, 64, 65, 140, 141
Paradoren 35 Solmycin 120
Paramol 35 solubilizare 28, 31, 76, 110, 112, 115, 116
penicilina G 83, 84, 85, 86, 102, 103, 104, 105 soluţie mumă 148, 150
Penicilina G potasică 86 Staficyn 107
Penicilina G Sodică 86 Stapenor 114
penicilinamidaza 102, 103, 104, 105 streptidina 120, 121
peniciline 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, streptobiozamina 120
93, 96, 97 Streptomagma 120
Penicillin G 86 streptomicina 121, 122, 123
Penicillin G Sodium 86 streptoză 120, 121
pentaclorura de fosfor 99 substituţie 36, 40
Perfalgan 35 substituţie electrofilă 27
perfectare 28, 32, 35, 53, 105, 112, 114, 117, substituţie nucleofilă 36, 40
123, 128, 129, 132, 133 sulfadimerazina 136
p-hidroxibenzoat de metil 67 sulfadimetilpirimidina 136
piridina 145 sulfadimezina 136
pirimidina 137 sulfadimidina 136, 137, 146
p-nitrotoluen 68, 69, 72 Sulfadimidină 137
p-nitrozofenol 28, 29, 31, 32, 33 Sulfametazina Calox 137
PPE, vezi propionat de propionil eritromicină sulfametazina 136
proces enzimatic 97, 102 sulfamide 136, 144
propionat de eritromicină 125 sulfat de amoniu 32
propionat de propionil eritromicină 128, 129 sulfat de dihidrostreptomicină 119, 120, 123
propionil eritromicina 125, 126, 127, 128, 129 sulfat de sodiu anhidru 64, 112, 140
purificare 35, 38, 40, 42, 49, 53, 66, 72, 80,
sulfat de streptomicină 121, 122, 123
81, 91, 108, 145, 147, 148, 150
sulfat feros 73, 74
sulfoclorură 142, 143
R
sulfone 143
randament 58, 80, 150 sulfura de sodiu 32
reacţia Friedel-Krafts 34, 109 suprasaturare 40, 150
reacţie exotermă 123 suspensie 35, 29, 45, 134
T uree 50, 51, 52, 56, 57, 60, 63, 65, 66

ureidă 50
TEA, vezi trietilamina
toluen 68, 70, 71 V
triacetat de celuloză 102
veronal 62
trietilamina 108, 112
veronal sodic 62
Vibriomycin 120
U Z
Ultracod 35 Zaldiar 35

CARTE Sinteze Si Biosinteze Print

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

CARTE Sinteze Si Biosinteze Print

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cătălina Daniela Stan, Maria Drăgan

Prof. Dr. Monica HĂNCIANU, U.M.F. „Grigore T. Popa” Iaşi

Coperta: Marius ATANASIU

Editura „Gr. T. Popa”

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi

Editura „Gr. T. Popa”, U.M.F. Iaşi

Volumul de faţă prezintă metode de sinteză, semisinteză şi biosinteză a unor

A7AC = acid 7-aminocefalosporanic

FR X = Farmacopeea Română ediţia a Xa

R 1, R 2, R 3 = radicali ataşaţi de o moleculă

Industria de medicamente are câteva caracteristici proprii, deşi se înrudeşte

Faza de fabricaţie este o parte componentă a procesului tehnologic, care

TEHNICA SECURITĂŢII MUNCII

Legislaţia de protecţia muncii constituie un ansamblu de norme juridice ce au

Lucrările se execută respectând cantităţile indicate. Se vor utiliza doar vasele

La plecarea din laborator se verifică cu atenţie ca toate robinetele de gaz şi de

Manipularea sticlăriei, a utilajelor sub presiune,

Manipularea substanţelor chimice inflamabile,

Principalele substanţe corozive sunt: acidul acetic concentrat, acidul azotic

Este interzisă încărcarea meselor de lucru, a dulapurilor şi a pervazelor feres-

Manipularea lichidelor inflamabile şi volatile (sulfura de carbon, eterul, benze-

În cazul unor defecţiuni, ce pot apărea la instalaţia de gaz (becuri defecte,

Nu se gustă nici un fel de substanţă din laborator!

Măsuri de prevenire a accidentelor

Becurile de gaz se verifică înainte de utilizare, pentru a nu exista scurgeri de

Măsuri de prim ajutor

În cazul intoxicaţiilor acute se scoate accidentatul din zona respectivă şi se va

Se conservă protejată de lumină, umiditate, la temperatura camerei, la Sepa-

+ HNO2 Na2S + H2O ( CH3CO )2O C2H5Br

+ NHO2 oxid. C2H5Br Fe + HCl ( CH3CO )2O

NO NO2 NO2 NH 2 NH COCH 3

II. Metode industriale

+ HNO3 + C2H5ONa Na2S + H2O ( CH3CO )2O

NO2 NO2 NH 2 NH COCH 3

NO2 NH OH NH 2 NH COCH 3 NH COCH 3

+ 4 [ H ]+ toC ( CH3CO ) 2O C2H5Br

În laborator, fenacetina se prepară cu randamente bune prin nitrozarea fenolului,

II.1. Nitrozarea fenolului

Protonul eliberat reface catalizatorul acid care a protonat acidul azotos.

Fluxul tehnologic la nitrozarea fenolului

Fluxul tehnologic este o reprezentare schematică a operaţiilor succesive ce

Figura nr. 1 Fluxul tehnologic pentru nitrozarea fenolului

II.2. Reducerea p-nitrozofenolului

2 + 2 Na2S + 3 H2O 2 + Na2S2O3 + 2 NaOH

Reacţia de reducere are la bază următorul sistem redox:

Se usucă la temperatura maximă de 40°C sub vid (produsul fiind sensibil la

Figura nr. 2. Fluxul tehnologic de la reducerea p-nitrozofenolului

II.3. Acilarea p-aminofenolului

Atenţie! Se lucrează sub nişă, având în vedere că anhidrida acetică

La răcirea pe baie de gheaţă, sub agitare, a amestecului de reacţie timp de

Figura nr. 3 Fluxul tehnologic pentru acilarea p-aminofenolului

II.4. Alchilarea p-acetilaminofenolului

Alchilarea hidroxiderivaţilor aromatici se poate realiza cu ajutorul unor agenţi

Reacţiile secundare preliminare sunt reacţiile de obţinere a etoxidului de sodiu,

pentru decolorare, şi se agită timp de 15–20 minute, la cald. Suspensia se filtrează

Figura nr. 4 Fluxul tehnologic pentru alchilarea p-acetil aminofenolului

II.5. Prepararea bromurii de etil

Procesul are loc la presiune mică şi temperatură obişnuită cu randament

Se întrerupe distilarea atunci când nu mai distilă picături uleioase şi se separă

Figura nr. 5 Fluxul tehnologic pentru obţinerea bromurii de etil

Datorită legăturilor de hidrogen între grupa -OH fenolică şi oxigenul carboxilic,

III.1. Sinteza aspirinei – varianta 1

Figura nr. 6 Fluxul tehnologic pentru acilarea acidului salicilic, varianta 1

III.2. Sinteza aspirinei – varianta 2