61.

Stimulantele hematopoiezei

Factorii de creştere hematopoietici sunt substanţe naturale cu rol în creşterea şi

dezvoltarea celulelor hematopoietice. Unii din aceştia au fost reproduşi prin inginerie
genetică la scară industrială şi sunt utilizaţi ca medicamente. În ultimii ani au apărut însă şi
unele substanţe diferite de factorii de creştere hematopoietici, dar care au efecte cel puţin
asemănătoare cu ale factorilor de creştere hematopoietici, astfel încât, am considerat că ar
fi mai bine să vorbim de stimulante ale hematopoiezei decât de factori de creştere
hematopoietici.
Elementele figurate ale sângelui se produc în mod continuu în organism. La baza
formării tuturor celulelor hematopoietice stau celulele stem pluripotente din măduva
oaselor care reprezintă aproximativ 0,01% din totalul celulelor hematopoietice. Acestea se
divid în continuu în două scopuri: menţinerea constantă a numărului lor şi menţinerea
constantă a numărului tuturor celorlalte celule hematopoietice. Având în vedere că
formarea celulelor hematopoietice se realizează cu viteze foarte diferite, în funcţie de tipul
de celulă hematopoietică, există un sistem de specializare a celulelor hematopoietice pe
parcursul maturării lor. Această specializare presupune evoluţia ireversibilă a acestor
celule către o anume direcţie cu bifurcări şi trifurcări ulterioare de direcţii până la punctul
final, care este reprezentat de celula sanguină periferică matură. Evoluţia de la celula stem
pluripotentă către celula sanguină periferică adultă este de asemenea natură încât
presupune atât elemente de direcţionare ţintită, ca un fel de decizie (în limba engleză
committed), cât şi elemente de accelerare şi frânare a vitezei de diviziune, în funcţie de
calea pe care a evoluat fiecare celulă în parte. Odată decisă (committed) direcţia evoluţiei
unei linii celulare, acest tip de celulă exprimă pe suprafaţa sa receptori specifici pentru
anumite substanţe glicoproteice, în general din categoria citokinelor. Aceste citokine
modulează dezvoltarea coloniilor specifice şi, pe cale de consecinţă, este modulată evoluţia
tuturor tipurilor de celule care derivă din aceste colonii.
Intervenţia acestor citokine în dezvoltarea celulelor hematopoietice se produce
oarecum secvenţial. Astfel, celulele stem pluripotente se dezvoltă sub influenţa factorului
de stimulare a celulelor stem pluripotente (stem cell factor – SCF) şi sub influenţa
interleukinei 3 (IL-3), putând evolua fie către progenitorul de limfocite, fie către coloniile
formatoare de granulocite, eritrocite, monocite şi megacariocite (colony forming units –
granumocyte, erythrocyte, monocyte and megakariocyte, CFU-GEMM). Progenitorul de
limfocite se dezvoltă sub acţiunea multor interleukine, printre care interleukinele 1, 2, 3, 4
şi 6 (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4 şi IL-6). Coloniile CFU-GEMM suferă în continuare influenţa
interleukinei 3 (IL-3) dar, în plus, aceste colonii sunt stimulate de un factor de creştere
specific numit factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage
(granulocyte, macrofage – colony stimulating factor, GM-CSF), putând evolua în trei
direcţii: către coloniile formatoare de megacariocite, către coloniile formatoare de
granulocite şi macrofage, sau către coloniile formatoare de eritrocite. La rândul lor fiecare
din aceste ultime colonii suferă acţiunea unor factori specifici de creştere. Coloniile
formatoare de eritrocite suferă acţiunea eritropoietinei. Coloniile formatoare de
megacariocite suferă acţiunea interleukinelor 6 şi 11 (IL-6 şi IL-11) şi trombopoietinei.
Coloniile formatoare de granulocite şi macrofage, sub acţiunea GM-CSF şi IL-3, pot
evolua fie către coloniile formatoare de granulocite, fie către coloniile formatoare de
monocite/macrofage. Aceste ultime două colonii suferă în continuare acţiunea factorului de
creştere GM-CSF, dar, în funcţie de evoluţia decisă (committed), suferă şi acţiunea unor
factori de creştere specifici, factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite
(granulocyte – colony stimulating factor, G-CSF) şi, respectiv, factorul de stimulare a
coloniilor formatoare de monocite/macrofage (monocyte/macrofage - colony stimulating
factor, M-CSF) notat uneori şi CSF-1.
În acest fel, se remarcă faptul că unii factori de creştere au efecte asupra mai multor
tipuri de colonii, pe când alţi factori de creştere au acţiune specifică asupra anumitor tipuri
de colonii, numai după ce a fost decisă evoluţia lor finală. Din prima categorie este factorul
GM-CSF care stimulează coloniile CFU-GEMM, dar şi coloniile decise (committed) către
granulocite şi macrofage, până la apariţia celulelor mature periferice din seriile respective.
Din a doua categorie sunt factori de creştere, precum eritropoietina care stimulează
coloniile formatoare de eritrocite, G-CSF care stimulează coloniile formatoare de
granulocite, M-CSF care stimulează coloniile formatoare de monocite/macrofage,
trombopoietina, IL-6 şi IL-11 care stimulează coloniile formatoare de megacariocite şi
trombocite. Factorul de stimulare a celulelor stem pluripotente, SCF, acţionează numai
asupra acestor celule stem pluripotente, fără să acţioneze după ce evoluţia lor a fost decisă
în ceea ce priveşte direcţia de urmat. În momentul în care celulele stem pluripotente s-au
transformat, fie în progenitori pentru limfocite, fie în CFU-GEMM, receptorii pentru SCF
dispar.

Fig. nr. 61.1. Prezentare schematică a hematopoiezei cu factorii de creştere hematopoietici implicaţi în
proces. SCF = factorul de stimulare a celulelor stem pluripotente, IL=interleukină, GM-CSF = factorul de
stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage, G-CSF = factorul de stimulare a coloniilor
formatoare de granulocite, CFU-GEMM = colonii formatoare de granulocite, eritrocite, macrofage şi
monocite, CFU-GM = colonii formatoare de granulocite şi macrofage, CFU-E = colonii formatoare de
eritrocite, M-CSF = factorul de stimulare a coloniilor formatoare de monocite/macrofage, CFU-M = colonii
formatoare de monocite/macrofage. Sunt subliniaţi factorii de creştere utilizaţi ca medicamente.
 Totuşi se acceptă ideea că aceşti factori de creştere, şi citokinele în general,
acţionează în interdependenţă unii cu alţii, unii factori de creştere determinând eliberarea
altor factori de creştere, astfel încât, în fapt, acţiunea lor nu se limitează la o singură linie
celulară. Pe de altă parte, se consideră că există chiar o “colaborare” şi o “cooperare” între
aceşti factori de creştere. Unii autori vorbesc chiar de adevărate reţele ale citokinelor
(cytokine networks). Sub acest aspect se presupune că maximul de efect ar putea fi obţinut
prin asocierea mai multor factori de creştere. Într-o astfel de asociaţie ar trebui probabil să
fie prezenţi SCF, care stimulează coloniile de celule stem pluripotente, interleukina 3 (IL-
3) care acţionează asupra mai multor tipuri de colonii şi un factor specific pentru tipul de
celulă periferică a cărei creştere se doreşte efectiv a fi stimulată.
Receptorii factorilor de creştere hematopoietici sunt receptori de tip enzimatic. Ei
sunt molecule proteice transmembranare cu o porţiune transmembranară de mici
dimensiuni care uneşte o porţiune extracelulară şi o porţiune intracelulară de dimensiuni
mari. Situsul receptor este situat pe porţiunea extracelulară a receptorului. Fixarea
factorului de creştere de situsul receptor determină o modificare a conformaţiei sterice a
macromoleculei receptoare de asemnea natură încât capătul intracelular recrutează o kinază
specială numită Janus kinaza (JAK). Această JAK modifică activitatea ADN-ului nuclear
prin intermediul unor structuri moleculare traducătoare de semnal şi activatoare ale
transcripţiei (signal transducer and activator of transcription, STAT).
Până la ora actuală au fost reproduşi la scară industrială şi se utilizează ca
medicamente eritropoietina, factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite
(G-CSF), factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage (GM-
CSF) şi interleukina 11 (IL-11) dar au fost produse şi o serie de alte substanţe care
acţionează asemănător acestora.

61.1. Stimulantele eritropoiezei

Eritropoietina este, după cum se arată mai sus, factorul de creştere specific pentru
celulele hematopoietice, a căror evoluţie a fost decisă spre formarea de eritrocite (colony
forming units – erythrocyte, CFU-E). Deşi eritropoietina nu este singurul factor de creştere
a eritrocitelor, ea este esenţială în producerea hematiilor, deoarece scăderea producţiei de
eritropoietină se însoţeşte întotdeauna de anemie.
Eritropoietina este produsă în principal de celulele peritubulare ale rinichiului şi, în
mai mică măsură, de către ficat. La nivelul rinichiului funcţionează un sistem foarte
sensibil la capacitatea sângelui de a furniza oxigen, când această capacitate scade, fiind
declanşată o creştere a sintezei de eritropoietină. Gena care codifică eritropoietina comandă
sinteza unei proteine conţinând 193 de aminoacizi, dintre care primii 27 sunt eliminaţi,
neregăsindu-se în forma finală a proteinei. Forma finală a eritropoietinei are o greutate
moleculară de 30 400, fiind puternic glicozilată. Gradul de glicozilare al proteinei se pare
că influenţează farmacocinetica moleculei, dar nu proprietăţile sale farmacodinamice.
Eritropoietina a fost pentru prima dată purificată din urina umană în 1977. În 1980
s-a pus la punct posibilitatea sintezei de eritropoietină umană prin inginerie genetică pe
celule ovariene de hamster chinezesc. Eritropoietina umană obţinută prin inginerie genetică
este denumită în general epoetină. Prima epoetină sintetizată a fost denumită epoetina
alfa. Ulterior, celelalte epoetine au fost denumite în continuare cu alte litere greceşti: beta,
gama … . Diversele epoetine nu diferă între ele prin numărul şi succesiunea aminoacizilor
care compun molecula, acestea fiind identice cu cele din eritropoietina izolată din urina
umană, ci prin procesul de fabricaţie şi, eventual, prin gradul de glicozilare. Diversele
epoetine nu diferă între ele din punct de vedere farmacodinamic iar eventualele diferenţe
farmacocinetice sunt probabil neglijabile.
Efectul epoetinei este acela de a creşte numărul de hematii, este maxim la bolnavii
cu deficit în eritropoietină şi este strict condiţionat de existenţa coloniilor CFU-E. Epoetina
acţionează numai asupra celulelor a căror evoluţie a fost decisă (committed) către
producerea de eritrocite, CFU-E, ceea ce face ca anemiile aplastice şi mielodisplaziile, în
care există un deficit de formare a CFU-E, să fie de regulă insensibile la epoetină. Pe de
altă parte, eritropoietina se integrează în sistemul general de funcţionare al citokinelor
(cytokine networks), efectul epoetinei putând fi inhibat de unele citokine, cum ar fi
citokinele inflamatorii – de tipul factorului de necroză tumorală (tumor necrosis factor –
TNF) sau interleukinei 1 (IL-1) – şi interferonii alfa şi gama.
Principala indicaţie a epoetinei, indiferent de provenienţa sa, o reprezintă anemiile
prin deficit de eritropoietină şi, cel mai adesea, aceste anemii se întâlnesc la bolnavii cu
insuficienţă renală cronică. Administrarea de epoetină corectează anemia bolnavilor renali
cronici şi a celor anefrici în cca. 3-4 luni de tratament, după care este de obicei nevoie de
un tratament de întreţinere, în doze aproximativ la jumătatea celor care au corectat anemia.
Epoetina poate fi utilizată, de asemenea, în tratamentul anemiilor produse de unele
medicamente, cum ar fi unele medicamente anti SIDA, ca de pildă zidovudina, sau unele
medicamente anticanceroase. Răspunsul este cu atât mai bun cu cât cantitatea de
eritropoietină circulantă determinată înaintea începerii administrării de epoetină este mai
mică. Pe de altă parte, răspunsul depinde de cantitatea de celule hematopoietice a căror
evoluţie a fost decisă (committed) către eritrocite (CFU-E). Dacă medicamentele citostatice
au determinat o aplazie medulară, în sensul scăderii numărului de CFU-E, răspunsul
anemiei la epoetină este slab, dacă, invers, există suficiente CFU-E, epoetina poate
recupera foarte bine anemia produsă de citostatice. Pentru medicamentele anticanceroase
care produc anemie prin scăderea numărului de CFU-E, probabil că optim ar fi ca epoetina
să se asocieze şi cu alţi factori de creştere hematopoietici, cum ar fi spre exemplu, GM-
CSF, cu atât mai mult cu cât, de obicei în astfel de situaţii, nu scade numai numărul de
hematii. De asemenea, epoetina s-a dovedit eficace şi în tratamentul anemiei copiilor
prematuri. Există însă studii care sugerează posibilitatea agravării unor cancere prin
administrarea de epoetină.
Epoetina poate fi utilizată şi pentru creşterea numărului de hematii peste normal
dacă acest lucru este necesar din punct de vedere terapeutic. În acest sens, s-a utilizat
epoetina preoperator în scopul evitării apariţiei anemiilor datorate unor pierderi de sânge
intraoperatorii. În unele tipuri de intervenţii chirurgicale creşterea numărului de hematii
produsă de administrarea preoperatorie a epoetinei este suficientă pentru a compensa
pierderile intraoperatorii de sânge, astfel încât postoperator bolnavul nu dezvoltă anemie.
Alteori, când se preconizează intervenţii chirurgicale foarte sângerânde, se poate recolta
preoperator sânge de la bolnavul tratat cu epoetină şi, ulterior, postoperator, acel sânge se
poate administra ca autotransfuzie pentru corectarea pierderilor intraoperatorii de sânge.
În toate situaţiile, eficacitatea epoetinei depinde de contextul general în care
acţionează, diverşi factori cum ar fi o afectare patologică a măduvei osoase
hematopoietice, sau eventuale deficienţe în fier, vitamine, diverse minerale, putând
împiedica răspunsul organismului la epoetină. Uneori poate fi necesară suplimentarea
acestor factori în cursul tratamentului cu epoetină. Un aport inadecvat de fier poate face ca
măduva hematopoietică să nu răspundă nici la doze mari de epoetină. De asemenea, după
cum se arăta mai sus, în boli inflamatorii, anumite citokine inflamatorii, cum sunt IL-1,
intreferonii sau TNF, pot diminua răspunsul măduvei hematopoietice, fiind nevoie de
tratament antiinflamator şi, după caz, antiinfecţios pentru a se obţine un răspuns adecvat al
organismului la epoetină.
Se apreciază că epoetina este un medicament bine suportat. Singurele reacţii
adverse sunt cele datorate efectului farmacologic al medicamentului. Creşterea numărului
de hematii şi a hematocritului pot fi uneori atât de rapide încât nu apucă să intre în funcţie
mecanismele adaptative specifice. În acest fel, prin creşterea volemiei, a vâscozităţii
sângelui şi a rezistenţei vasculare periferice, se poate produce o agravare a hipertensiunii
arteriale, care poate merge până la encefalopatie hipertensivă cu convulsii şi chiar accident
vascular cerebral, iar creşterea vâscozităţii sângelui şi hematocritului pot favoriza
trombozele. Asemenea fenomene au fost raportate practic numai la bolnavii cu insuficienţă
renală şi pot pune serioase probleme, având în vedere, pe de o parte, că bolnavii cu
insuficienţă renală cronică prezintă de obicei afecţiuni cardiovasculare, iar pe de altă parte,
că predispoziţia la tromboze ridică problema unei bune adaptări a heparinoterapiei
indispensabilă pentru dializa extrarenală. Din aceste considerente, se impune o
monitorizare foarte atentă a hematocritului în cursul tratamentului cu epoetină. Se
recomandă de obicei ca hematocritul să se determine săptămânal, iar dacă hematocritul
creşte cu peste 4% în decurs de 2 săptămâni, este recomandabil să se ajusteze doza de
epoetină. Excepţional de rar a fost raportată apariţia de anticorpi anti-epoetină cu
specificitate încrucişată faţă de eritropoietina produsă de organism în mod fiziologic, aceşti
anticorpi fiind capabili să declanşeze o aşa-numită anemie aplastică pură.
Darbepoietina este o moleculă de sinteză de dimensiuni mai mari decât
eritropoietina şi care diferă de eritropoietină şi prin gradul şi tipul de glicozilare. Aceasta
face ca darbepoietina să aibă un timp de înjumătăţire mai lung decât eritropioetina ceea ce
permite o administrare cu o frecvenţă mai mică. În rest are toate proprietăţile
eritropoietinei şi are aceleaşi indicaţii terapeutice şi aceleaşi reacţii adverse ca şi epoetina.

61.2. Stimulantele mielopoiezei

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost pentru prima

dată identificat şi purificat la şoarece în Australia în 1983 şi, ulterior a fost clonat factorul
omolog la om în SUA şi Japonia în 1986. El are structură glicoproteică şi, la om, există în
două izoforme, una formată din 174 de aminoacizi şi alta formată din 177 de aminoacizi.
Forma conţinând 174 de aminoacizi este cea mai abundentă şi cea mai activă şi, de
asemenea, este cea care, prin clonare, a stat la baza producerii formelor farmaceutice de G-
CSF. G-CSF uman sintetizat pe culturi de E. coli este numit filgrastim, iar G-CSF uman
sintetizat pe culturi de celule ovariene de hamster chinezesc este numit lenograstim.
Lenograstimul nu diferă în nici un fel de G-CSF uman cu 174 de aminoacizi, pe când
filgrastimul diferă uşor de această formă. Filgrastimul nu este glicozilat pe când
lenograstimul este glicozilat (în general produsele fabricate prin inginerie genetică pe E.
coli nu sunt glicozilate). Se afirmă însă că, din punct de vedere clinic şi terapeutic, nu
există diferenţe între cele două forme.
G-CSF este în general utilizat terapeutic pentru a creşte numărul de granulocite,
când este nevoie de un astfel de efect: când numărul granulocitelor este scăzut, aşa cum se
întâmplă în unele cancere, în transplantul de măduvă osoasă, pentru colectarea de sânge
înaintea începerii unei chimioterapii, în neutropenii severe de diverse cauze.
 Una din situaţiile clinice în care s-a demonstrat utilitatea G-CSF o constituie
neutropenia febrilă provocată de chimioterapicele anticanceroase utilizate în tratamentul
diverselor forme de cancer nemielocitar. În astfel de situaţii G-CSF creşte numărul de
neutrofile circulante, scade febra şi scade, de asemenea, necesarul de antibiotice. Totuşi,
din considerente teoretice, nu se recomandă utilizarea G-CSF pentru prevenirea sau
remiterea neutropeniei apărute la bolnavii cu leucemie mieloidă, având în vedere
posibilitatea ca G-CSF să favorizeze dezvoltarea acestei boli.
O altă indicaţie o reprezintă transplantul de maduvă osoasă. G-CSF este indicat
pentru a reduce durata neutropeniei şi sechelele clinice la bolnavii care au urmat doze
supraletale de chimioterapice anticanceroase, ulterior cărora li s-au administrat transplante
de măduvă autologă (reinfuzie de măduvă autologă).
O utilizare interesantă porneşte de la proprietatea G-CSF de a creşte numărul
celulelor stem pluripotente circulante în sângele periferic. În aceste condiţii, administrarea
de G-CSF înaintea unui tratament citotoxic supraletal, permite recoltarea de sânge periferic
bogat în astfel de celule, care, reintroduse ulterior bolnavului, permite refacerea
elementelor figurate ale sângelui prin autotransfuzie. De fapt mobilizarea celulelor stem
pluripotente prin administrarea de G-CSF permite evitarea puncţiei osoase în caz de
necesitate de transplant medular. Celulele stem pluripotente posedă pe suprafaţa lor un
antigen de diferenţiere, notat CD34, care poate fi detectat şi, în acest fel, este posibilă
cunoaşterea numărului de celule stem pluripotente care au fost mobilizate de G-CSF în
sângele periferic şi, pe cale de consecinţă, eficienţa repopulării măduvei osoase a
primitorului cu celule stem pluripotente mobilizate de G-CSF din măduva osoasă a
donatorului.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost durerile
osoase, care apar cu o frecvenţă de cca. 20-30% şi care sunt datorate, foarte probabil,
stimulării creşterii măduvei oaselor. Intensitatea acestor dureri este, în general uşoară până
la moderată şi, de regulă, aceste dureri răspund bine la analgezice obişnuite de tipul
paracetamolului, la care se poate, eventual, asocia codeina. Au fost semnalate, de
asemenea, creşteri uşoare până la moderate ale concentraţiilor serice ale acidului uric,
fosfatazei alcaline şi lactic dehidrogenazei, datorate, foarte probabil, turn-over-ului crescut
al celulelor sanguine. A mai fost observată frecvent durere la locul injecţiei şi greţuri.
Creşterea numărului de neutrofile se asociază adesea cu splenomegalie, de obicei
asimptomatică. Totuşi, o ruptură de splină trebuie avută în vedere în cursul unui astfel de
tratament.
Creşterea numărului de neutrofile sub efectul G-CSF nu este însoţită şi de o
creştere a numărului de trombocite şi hematii. De aceea, în cursul tratamentului citostatic,
bolnavul trebuie supravegheat hematologic complet. Medicamentele citostatice pot să nu
afecteze numărul de neutrofile, ca urmare a asocierii G-CSF, dar pot produce anemii sau
trombocitopenii severe.
Este de aşteptat ca G-CSF să crească sensibilitatea neutrofilelor la efectul citotoxic
al medicamentelor anticanceroase, atât prin creşterea vitezei de multiplicare a neutrofilelor
cât şi prin creşterea gradului de sincronizare a multiplicării acestor celule. Din astfel de
considerente se recomandă ca factorul de creştere să se administreze la cca. 24 de ore de la
terminarea unei cure citotoxice.
Pegfilgrastimul este o moleculă de sinteză constituită din molecula de filgrastim la
care a fost asociată o moleculă de polietilenglicol (PEG), procedeu cunoscut în general sub
numele de PEG-ilare (se citeşte peghilare). Această PEG-ilare a crescut mult masa
moleculară a filgrastimului împiedicâd filtrarea sa glomerulară. Singura modalitate prin
care pegfilgrasimul poate fi eliminat din organism este distrugerea sa la nivelul
granulocitelor. În aceste condiţii, pegfilgrastimul apare ca un medicament extrem de
interesant din punct de vedere farmacocinetic. Practic, el se administrează în caz de
granulocitopenii, în doză unică, persistă în organism până când, sub efectul său, creşte
numărul de granulocite, după care este eliminat din organism de către granulocitele
formate sub efectul său farmacodinamic. Se administrează în organism în doză unică,
persistă în organism până când îşi face efectul (atât cât este nevoie), după care dispare din
organism. Are practic aceleaşi indicaţii cu G-CSF (filgrastim sau lenograstim), numai că se
administrează în doză unică.
Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage
(GM-CSF) uman este o glicoproteină cu 127 de aminoacizi. GM-CSF uman reprodus prin
inginerie genetică diferă uşor de GM-CSF natural prin substituirea unui aminoacid, şi se
numeşte sargramostim, atunci când este produs pe Saccharomyces cerevisiae şi
molgramostim, atunci când este produs pe Escerichia coli. Bineînţeles, sargramostim este
glicozilat iar molgramostim este neglicozilat. Cel puţin în culturi de celule însă,
sargramostim şi molgramostim au aceleaşi proprietăţi cu GM-CSF de origine umană,
stimulând mielogeneza. GM-CSF este util pentru creşterea producţiei de celule derivate din
coloniile formatoare de granulocite, eritrocite, monocite şi macrofage (CFU-GEMM) când
acest lucru este necesar. S-au obţinut rezultate bune la bolnavii cu autotransplant de
măduvă osoasă la care a produs o ameliorare remarcabilă a evoluţiei bolii. Mai puţin
categorice sunt rezultatele în transplantul heterolog de măduvă osoasă. Este discutabilă
utilizarea acestui medicament la bolnavii care prezintă reacţie grefon contra gazdă. De
asemenea, sargramostimul poate fi util în tratamentul discraziilor sanguine produse de
unele medicamente cum ar fi medicamentele anticanceroase sau unele medicamente anti
SIDA, mai ales dacă discraziile sanguine presupun scăderea numărului unor colonii
formatoare de elemente figurate ale sângelui (spre exemplu, anemii prin scăderea
numărului de E-CFU).

61.3. Stimulantele trombopoiezei

Cel mai important reglator al trombopoiezei pare să fie trombopoietina, o

polipeptidă cu masa moleculară de 95 000, sintetizată la nivelul ficatului. Ca şi ceilalţi
factori de creştere hematopoietici, ea acţionează prin intermediul unor receptori specifici
din categoria receptorilor enzimatici care recrutează kinaza numnită JAK şi modifică
activitatea nucleară prin intermediul proteinelor STAT. Există receptori pentru
trombopoietină la nivelul celulelor precursoare de megacariocite, la nivelul
megacariocitelor şi la niuvelul trombocitelor. Trombopoietina a fost reprodusă prin
inginerie genetică şi administrarea sa a determinat creşterea numărului de trombocite la
bolnavii cu trombocitopenie idiopatică dar, la unii bolnavi, a generat producerea de
anticorpi care recunosc ca antigen şi trombopoietina produsă în mod fiziologic de
organism. Aceasta a determinat renunţarea la reproducerea la scară industrială a
trombopoietinei în scopul utilizării ei ca medicament. Se studiază, în continuare,
posibilitatea utilizării trombopoietinei PEG-ilate ca viitor medicament. Între timp au apărut
însă alte substanţe capabile să stimuleze receptorii pentru trombopoietină şi să crească
numărul de trombocite, substanţe a căror structură chimică este diferită de structura
chimică a trombopoietinei.
Romiplostim este o proteină de fuziune constituită dintr-o fracţiune Fc de
imunoglobulină de tip IgG1 de care sunt fixate două lanţuri peptidice de mici dimensiuni
care se fixează de receptorul pentru trombopoietină pe care îl activează la fel ca şi
trombopoietina fiziologică şi creşte numărul de trombocite. Structura polipeptidică a
romiplostim este însă complet diferită de structura polipeptidică a trombopoietinei. În
studiile preclinice şi clinice, anticorpii anti romiplostim nu au reacţionat cu
trombopoietina. Medicamentul se administrează în injecţii subcutanate o dată pe
săptămână. Se absoarbe lent de la locul administrării, distribuţia în organism este limitată,
iar eliminarea din organism se face în medie în câteva zile, cu atât mai repede cu cât
numărul de trombocite este mai mare. Frecvenţa reacţiilor adverse raportată în rezumatul
caracteristicilor produsului autorizat de EMA este de 91%. Au fost raportate reacţii adverse
trombotice, trombocitemie, splenomegalie, etc. Se utilizează cu precădere în tratamentul
bolnavilor cu purpură trombocitopenică idiopatică severă.
Eltrombopag este o substanţă cu structură chimică nepeptidică (o moleculă de
dimensiuni relativ mici) care are afimitate pentru receptorul pentru trombopoietină. Spre
deosebire de romiplostim însă, eltrombopag nu se fixează de situsul de legare extracelulară
a trombopoietinei de receptorul pentru trombopoietină, ci undeva de segmentul
trasmembranar al receptorului, dar reuşeşte să activeze receptorul pentru trombopoietină,
probabil nu exact la fel ca şi trombopoietina, dar, în orice caz, creşte numărul de
trombocite. Medicamentul se absoarbe în 2-6 ore din tubul digestiv având o
biodisponibilitate puţin pente 50 % din cantitatea administrată, se leagă mult de proteinele
plasmatice (99,9 %) şi se elimină din organism prin metabolizare, cu participarea unor
izoenzime ale citocromului P450 (CYP1A2 şi CYP2C8) având un timp de înjumătăţire de
aproximativ 21-32 de ore. În rezumatul caracteristicilor produsului autorizat de EMA se
semnalează o frecventă a reacţiilor adverse de 82 %, printre cele mai frecvente figurând
cefalee, tulburări digestive, parestezii, cataractă şi alte tulburări oculare, diverse infecţii,
tumori benigne şi maligne. Este autorizat pentru tratamentul purpurei trombocitopenice
idiopatice severe.
După cum se arăta mai sus, trombopoietina este cel mai puternic stimulant natural
al trombopoiezei. Totuşi, studiile efectuate pe şoareci lipsiţi de trombopoietină sau de
receptorul pentru trombopoietină demonstrează o reducere de 85 % a numărului de
trombocite circulante, dar nu o dispariţie a trombocitelor din circulaţie. Aceasta arată că
există şi alţi factori capabili să stimuleze formarea de trombocite, printre care
interleukinele 6 şi 11 (IL-6 şi IL-11, a se vedea fig. nr. 56.1.). Interleukina 11 (IL-11) nu
există constitutiv şi nu poate fi detectată în serul normal. Ea se sintetizează sub influenţa
IL-1 şi a altor factori şi poate fi detectată în serul pacienţilor cu trombocitopenie. Este o
proteină constituită din 178 de aminoacizi cu o greutate moleculară de aproximativ 19 000
şi care acţionează prin intermediul unor receptori specifici, dar tot receptori enzimatici
având ca sistem efector sistemul JAK/STAT. Reproducerea sa prin inginerie genetică la
Escherichia coli poartă numele de oprelvekin.
Oprelvekin are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca şi IL-11 cu excepţia
aminoacidului amino-terminal, prolina, care lipseşte. În acest fel oprelvekin este o proteină
care are numai 177 de aminoacizi şi, fiind produsă la E. coli, nu este glicozilată. Aceste
diferenţe nu au generat însă diferenţe de activitate între oprelvekin şi IL-11 nici in vitro,
nici in vivo. Oprelvekin creşte numărul de trombocite după aproximativ 7 zile de tratament,
această creştere se menţine încă 7 zile de la oprirea tratamentului, după care revine la
valorile iniţiale în aproximativ 14 zile de la oprirea administrării. După administrarea
subcutanată are o biodisponibilitate în jur de 80 %, atinge concentraţia plasmatică maximă
după 2-5 ore, se elimină în principal prin excreţie urinară, având un timp de înjumătăţire de
6-8 ore. Ca recţii adverse poate produce tahicardie şi chiar aritmii cardiace severe, edeme,
revărsate pleurale, febră, dar experienţa clinică cu acest medicament este foarte limitată. La
copii a fost raportată cardiomegalie. Este indicat în tratamentul trombocitopeniilor severe
produse de tratamentul anticanceros.