Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
În termeni descriptivi, cuvântul cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a desemna un mare grup de
boli (între 150- 200) cu caracteristici comune, care pot apare la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ,
determinând o varietate de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibilităţi de detectare
precoce, diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere, potenţial de invazie şi metastazare, prognostic,
opţiuni terapeutice, evoluţie şi complicaţii.
Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează local şi poate disemina la
distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman, determinând o varietate enormă de aspecte clinice.
O masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi
neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după încetarea
stimulului care a determinat-o.
Cancerul, în fapt este un grup de boli caracterizat de creştere celulară necontrolată şi invazia cu diseminarea
celulelor din sediul de origine, sau sediul primar către alte sedii din organism la distanţă.
O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii.
In prezent, aproximativ 70% din pacienţii cu cancer supravieţuiesc mai mult de 5 ani.
Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din populaţie ar putea fi
diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii.
Factorul ocupaţional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin adoptarea de măsuri adecvate de
prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi.
O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de sânge şi alte lichide biologice
infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea
pot determina ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular.
De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficienţei umane
dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere,
aceste tumori pot fi incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din domeniul sanitar.
3. Care sunt principalele trasaturi morfologice ale celulei maligne? Fenotipul malign
Comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a dezvolta fenotipul malign.
1. Semnalizare proliferativă susţinută (autonomia faţă de semnalele de creştere)
2. Independenţa faţă de semnalele inhibitorii
3. Potenţial replicativ nelimitat
4. Rezistenţa la apoptoză
5. Angiogeneza susţinută
6. Activarea invaziei şi metastazării
7. Reprogramarea metabolismului energetic
8. Evadarea (sustragerea de mecanismele de distrucţie imună)
Achiziţia celor opt „capacităţi” ale sistemului imun este posibilă prin apariţia a a două „ condiţii favorizante”:
instabilitatea genică şi inflamaţia cronică.
Una din consecinţele importante ale inflamaţiei cronice este elaborarea de semnale proinflamatorii. Aceste
semnale sub forma citokinelor şi chemokinelor sunt capabile să iniţieze răspunsuri imune de tip înnăscut sau
dobândit.
Inflamaţia este un răspuns imun care facilitează capacitatea de achiziţiona capacităţile esenţiale ale cancerului.
De exemplu, celulele inflamatorii pot elibera factori de creştere şi enzime care promovează angiogeneza şi invazia.
De asemenea, celulele inflamatorii eliberează radicali liberi de oxigen care sunt mutagenici.
Cancere diferite exprimă fiecare dintre aceste „capacităţi” diferit. Aceste proprietăţi pot fi dobândite pas cu pas,
devenind mai evidente în stadiile variate în cursul progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre aceste
trăsături singure nu este specifică cancerului.
4. Caracteristici comparative intre tumorile benigne si maligne
1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur. Tumorile benigne cresc prin expansiune şi
sunt obişnuit încapsulate, fără invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, cu consecinţe
negative asupra funcţiei acestora.
2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine spre ganglionii limfatici şi spre alte
ţesuturi ale corpului uman, sau pe calea seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi
nu metastazează.
3. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile din care iau naştere. Iniţial, unele tumori
maligne se aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine, pentru ca ulterior, pe măsura progresiei
procesului malign – prin invazie şi metastazare – să piardă aceste similitudini.
4. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă o rată rapidă de creştere
(săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne care prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor
ani.
5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii nutritive a gazdei, ducând în cele din
urmă la decesul acesteia. Aceste tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează în organele
vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromiterea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele
mai frecvente sunt: caşexia, hemoragia şi infecţiile
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în fumul de ţigară; carcinogenii din
fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu mucoasa tractului respirator, determinȃnd un proces inflamator local şi
modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea mucusului de la suprafaţa tractului
respirator), alterȃnd şi bariera naturală a organismului.
Dieta (alimentaţia)
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare / conservare a unor alimente.
- favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor (concentraţie ridicată în unele alimente
sau în apa potabilă) în nitrozamine (ex. Helicobacter pylori).
Există o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne (pancreas, endometru, hepatic).
Exista o corelaţie mai puternică intre dieta bogata in grăsimi si apariţia cancerului de prostată, prin creşterea sintezei
de testosteron.
Alcoolul:
Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele carcinogene secundar leziunilor
tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei şi asimilării carcinogenilor în
ţesuturile expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele sferei ORL sau esofagiene). Alte
mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al
etanolului.
• radiologie diagnostica/intervenţionala: leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide
• radioterapie (radiaţii X, γ, electroni etc.): limfoame, sarcoame, neoplazii secundare în teritoriul iradiat
Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate contribui la prevenţia primară şi
secundară a cancerelor colorectale şi de sân.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer: neoplasmul gastric si eso-
gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatocelular, de căi biliare, renal, tiroidian, precum şi
neoplasmul mamar la femeile in post-menopauză.
6. Factorii de risc exogen in cancer: chimici, iatrogeni/farmacologici:
Cancere induse iatrogen
Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane.
Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor ionizante depinde de tipul de
radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu
caracteristicile intrinseci ale organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.).
Fumul de ţigară conţine numeroşi carcinogeni (benzopiren) care, prin expunere cumulativă, contribuie la apariţia
cancerului.
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în fumul de ţigară; carcinogenii din
fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu mucoasa tractului respirator, determinȃnd un proces inflamator local şi
modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea mucusului de la suprafaţa tractului
respirator), alterȃnd şi bariera naturală a organismului. Ulterior, aceste substanţe trec printr-un proces de activare
metabolică din care rezultă forme reactive care se leagă de ADN, formȃnd produşi covalenţi care urmează a fi
procesaţi. Elementul cheie care poate influenţa susceptibilitatea de a dezvolta un cancer ȋn această situaţie este
variabilitatea individuală.
Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate contribui la prevenţia primară şi
secundară a cancerelor colorectale şi de sân.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer: neoplasmul gastric si eso-
gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatocelular, de căi biliare, renal, tiroidian, precum şi
neoplasmul mamar la femeile in post-menopauză.
9. Factorii de risc endogeni în cancer (genetici, imuni, hormonali, metabolici)
Factorii genetici
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de mediu care, rămase nereparate, permit
modificarea funcţiilor celulare).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă de agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple ale unor tipuri specifice de gene celulare pentru a da naştere unui cancer; riscul de a
dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă.
Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se referă la alterări ale
funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată.
Factorii imunologici
Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip
celular, care poate fi:
• primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-Aldrich etc.) – asociază în special
hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară.
• dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele imunosupresoare) – este mai frecvent,
şi asociază incidenţa crescută a unor neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate).
Factorul metabolic
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă este acumularea mutaţiilor şi
scăderea capacităţi de reparare a AND.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice, nitrozamine, quinone,
aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a căror concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică,
activitatea metabolică.
10. Care sunt cele mai frecvente cancere umane? De ce există cancere mai frecvente şi cancere rare?
Cele mai frecvente forme de cancer sunt: cancerul de sân, colo-rectal, bronho-pulmonar şi prostatic. Cancerul
bronho-pulmonar a fost cea mai importantă cauză de deces prin cancer, in special la sexul masculin, urmat de cel
colo-rectal, mamar şi gastric.
Dacă se iau în considerare incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ, ignorând alte diferenţe clinice şi biologice,
cancerele se pot împărţi în trei categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente; patru localizări sunt mai importante în
termeni de incidenţă şi mortalitate: cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare şi de prostată.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca şi „cei patru mari”, include: cancerele cutanate (rareori letale, cu excepţia
melanomului malign), de stomac, ficat, vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uterin şi ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezintă însă probleme de sănătate semnificative la grupe specifice
de vârstă şi în anumite regiuni: cancerele de părţi moi, cerebrale, testiculare şi osoase.
11. Indicatori în epidemiologia descriptivă a cancerului
Indicatorii de sănătate utilizați in epidemiologia descriptivă (incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea) permit aprecierea
statusului de sănătate a populaţiei
Indicatori de morbiditate: Incidenţa
Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de boală într-o anumită perioadă de timp
(de obicei 1 an), şi este exprimată uzual ca număr de cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte
rare), incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de persoane.
Indicatori de morbiditate: Prevalenţa
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane cu cancer (cazuri noi şi preexistente) aflate în viaţă la
un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică), şi se exprimă
ca număr de cazuri la 100.000 de persoane.
Indici de mortalitate
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000 de persoane pe an.
Creşterea mortalității prin cancer este depen¬dentă de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice),
diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici (tratamentul oncologic disponibil).
În tumorile cerebrale, rezultatele terapeutice sunt modeste. În celelalte cancere mentionate, strategiile
terapeutice moderne au condus la vindecari în procente crescute. Tumorile specifice copilului în stadii incipiente se
vindeca în 80-90% din cazuri.
Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei geografice respective (strategii
populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau indivizii cu risc crescut (strategii de grup sau individuale).
Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică dar bogată în fibre vegetale, să
evite consumul neraţional de medicamente şi examenele radiologice prea dese, precum şi expunerea excesivă la
soare. Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi sugestiile de a avea măcar o sarcină la vârstă
tânără (sub 30 ani) şi de a nu întreţine relaţii sexuale cu parteneri multipli.
PREVENTIA TERTIARA
Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia recidivei loco-regionale
şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul cancerelor deja avansate
(invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi
scăderea morbidității. Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii
adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a
supravieţuirii.
18. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un test de screening ideal?
1. Sensibilitate şi specificitate crescută;
2. „Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar);
3. Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
4. Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
5. Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer
sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi
bolnavi.
specificitate - semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie fără boală.
19. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un cancer pentru a putea fi depistat prin
screening?
1. Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
2. Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică);
3. Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
4. Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
5. Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale).
Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de
acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmărite periodic, până la
remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale.
21. Screening-ul cancerului mamar
Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea examenelor să fie următoarea:
• în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare lunară, examen clinic anual,
mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
• în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie anual. Nu există o limită
superioară de vârstă pentru practicarea mamografiei.
Autoexaminarea lunara: se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul
de familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica modificările de ansamblu ale
sânului (simetrie, formă, dimensiuni etc), şi de asemenea modificările tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare
(culoare, infiltraţie, retracţie, secreţii anormale).
Examenul clinic al sânilor: va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta din inspecţia şi
palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale.
Pragul optim al PSA de la care se recomandă efectuarea biopsiei este controversat: utilizând valoarea-limită
„standard” – de 4,1 ng/ml – a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori.
Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai importantă decât aspectul acestora
la un moment dat, elementele esenţiale ale screening-ului MM au fost sintetizate în „regula ABCDE”:
A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii, sângerări
B – border – margini neregulate
C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate
D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm
E – elevation – supradenivelare > 1 mm
Reacţiile catalizate de biotransformarea enzimelor au fost împărţită în două faze (I şi II) datorită rolului lor secvenţial
în conversia xenobioticelor:
1. Faza I (activare) include reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză care conduc la la formarea de compuşi intens
electronofili.. În această fază, majoritatea carcinogenilor chimici suferă, mai întâi „activarea metabolică” prin
intermediul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P450 (CYP450) sau alte altor căi metabolice. Pe parcursul
activării iau naştere produşi activi intermediari (ex. epoxizii) ce vor reacţiona cu ADN celular şi/sau vor altera
mecanisme epigenetice.
Tot ȋn carul acestei etape se formează „aducţi” ADN, în care carcinogenul chimic se leagă direct la ADN pentru a
promova mutaţii. Aceştia sunt necesari dar nu suficienţi pentru a determina singuri un cancer.
2. Faza II (conjugare) presupune biotransforamarea produşilor activaţi prin reacţii de conjugare: glucuronidare,
sulfatare, acetilare, metilare şi reacţii de glutation-conjugare. Compuşii rezultaţi din transformarea substanţelor
oxidate anterior sunt apoi rapid eliminaţi datorită creşterii semnificative a hidrofilicităţii.
În general, reacţiile de biotransformare de fază II determină metaboliţi finali care sunt mai puţin toxici şi mai uşor de
excretat.
O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă agenţii alchilanţi – substanţe
citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul (mecloretamina) sau nitrozureea.
Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate achiziţionează proprietăţile
fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.),
apar secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor
maligne agresive.
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă emblemele progresiei;
neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul tumoral) şi cele epigenetice sunt, de asemenea, componente
importante, întrucât modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi potenţialul metastatic.
PROMOŢIA PROGRESIA
Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi influenţată de factorii de mediu,
Dependentă de administrarea substanţei promotor apoi ireversibilă
Dependentă de factori promotori exo-/endogeni Modificări morfologice distincte
Leziunea promovată este identificabilă
Radiaţiile ionizante
Radiaţia este o formă de propagare a energiei. După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
electromagnetice: radiaţiile X şi γ
corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.
corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni
Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor ultraviolete (RUV), care determină
leziuni ale ADN. La grupările etnice cu pigmentare melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă
datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV.
Exista o relaţie puternică de cauzalitate între expunerea la RUV (în special de tip UVB) şi incidenţa crescută a
epitelioamelor cutanate, în special pentru carcinoamele bazocelulare. Indirect, expunerea la RUV este asociată cu
carcinogeneza prin efectul imunosupresor - distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen din
stratul dermic profund).
Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate prin hipertermie cronică.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de leucemii la persoanele expuse
profesional.
Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign, dar riscul de
cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei şi iniţiază
carcinogeneza. Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare, acestea ar putea include: generarea
de RLO, interacţiuni fizice cu aparatul mitotic celular şi inducerea unui răspuns inflamator cronic.
Radiatiile ultraviolete:
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacţie, sub forma dimerizării
pirimidinelor: fotoproduse de tipul dimeri de ciclobutan pirimidină şi pirimidin-pirimidonă. Dimerii de ciclobutan
pirimidină sunt cei mai frecvenţi produşi. Formarea de dimeri de pirimidină determină o flexiune în helixul ADN şi, ca
rezultat faptul că ADN-polimeraza nu poate citi configuraţia ADN.
Mutaţiile la nivelul genei p53, prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi consecinţă deficitul de
reparare a acestor dimeri.
Indirect, expunerea la RUV este asociată cu carcinogeneza prin efectul imunosupresor - distrugerea celulelor
Langerhans (celule prezentatoare de antigen din stratul dermic profund).
Azbest:
Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare, acestea ar putea include: generarea de RLO,
interacţiuni fizice cu aparatul mitotic celular şi inducerea unui răspuns inflamator cronic. Prin aceste mecanisme,
fibrele de azbest devin cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale şi perturbă mitoza şi segregarea cromozomilor,
determinând aneuploidie.
În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial în controlul ciclului celular şi apoptozei, fie
activarea de protooncogene care stimulează proliferarea celulelor mezoteliale prin mecanisme auto-/paracrine ce
implică supraproducţia factorilor de creştere tisulari.
32. Carcinogeneza prin factori biologici. Exemple de cancere umane induse de virusuri
Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi bacterii sau paraziţi) reprezintă
28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în cele dezvoltate.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau oncodnavirusuri) şi
virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene).
Virusurile hepatitice B şi C:
Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN celular şi potenţialul funcţiilor
oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu expresia unei gene a HBV,
numită gena X, ce codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea semnalului şi activarea
transcripţiei.
Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu HBV. În cursul procesului
infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni genetice care pot
conduce la transformarea malignă.
În funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în mai
multe categorii:
1. oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFRB)
2. oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, RET)
3. oncogene care codifică componentele căilor de semnalizare intracelulară (ex. RAS, ABL);
4. oncogene care codifică proteine nucleare în special factorii de transcripţie (ex. MYC);
5. oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (ex. MDM2).
Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
activarea oncogenelor prin mutaţii punctiforme (ex. genele familiei ras; protooncogena ras codifică o proteină
membranară G responsabilă pentru transducţia semnalului celular; mutaţiile genei ras sunt implicate în 30% din
cancere inclusiv melanoame, plămân şi pancreas)
activarea oncogenelor prin translocaţii cromozomiale (au fost descrise peste 40 de asemenea translocaţii cu
potenţial activator al unor oncogene, în special în limfoame şi leucemii)
activare oncogenelor prin amplificare genică, fenomen care are ca şi rezultat producerea mai multor copii ale
unor oncogene normale structural (ex. oncogenele myc şi erb).
Activarea oncogenelor prin inserţie virală (mutaţie inserţională) precum în cazul retrovirusurilor oncogene de
exemplu HTLV1
36. Genele supresoare de tumori: definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea fenotipului malign
Genele supresoare de tumori (GST) determină inhibarea proliferării celulare. Mutaţiile cu pierderea funcţiei
acestor gene conduc la proliferarea şi creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă. Genele supresoare
ale creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptori membranari (ex. PTCH), proteine
citoplasmatice (ex. APC, NF1) sau proteine nucleare (p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).
Genele supresoare ale creşterii tumorale au fost clasificate în două categorii majore: gene gate-keeper („portar”)
şi gene caretaker („îngrijitor”).
a. Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul creşterii celulare (de
exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza). Funcţia acestor gene este critică pentru supresia
tumorală. Exemple de gene gate-keeper sunt: APC, VHL, TP53, NF1 sau PTEN.
b. Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii genomului şi fac parte
din familia genelor de reparare ADN.
Între genele gate-keeper şi genele caretaker nu există o delimitare precisă. Astfel, genele BRCA1 şi BRCA2 sunt
gene gate-keeper prin activitatea lor, dar si de control a transcripţiei, şi gene caretaker prin intervenţia lor în calea de
reparare a rupturilor ADN bicatenare.
Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la scara întregului genom, inclusiv a
protooncogenelor şi a genelor supresoare tumorale şi determină fenomenul de instabilitate genomică.
Etapa I: Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul tumoral („loosing up”) şi ataşarea
(ancorarea) de componentele MEC;
Iniţial, înainte de aderare de MB, celulele maligne se rup din mediul celular local, fenomen numit detaşare.
Acesta are loc prin perturbarea moleculelor de adeziune (CAM) intercelulare şi a caderinelor, două familii de
molecule care mediază adeziunea homeotipică (de acelaşi tip) şi heterotipică (între tipuri celulare diferite).
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor structuri numite molecule de
adeziune (cell adhesion molecules, CAM). Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei normale ce se regăsesc şi pe
suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt: Receptorii pentru laminină, Integrinele.
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele vasculare tumorale proprii) sunt
asemănătoare cu cele ale procesului normal, însă necontrolate şi activate aleatoriu. Activarea angiogenezei (swich
angiogenetic) în condiţii fiziologice sau patologice este determinată de balanţa dintre factorii po-şi anti-angiogenetici.
Switch-ul angiogenetic este o capacitate esenţială a cancerelor. Hipoxia reprezintă principalul stimul al switch-ului
angiogenic.
Etapele angiogenezei
1. Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Mediata de NO si supraexpresia VEGF.
2. Degradarea membranei bazale
Celulele endoteliale pierd contactul cu celulele-suport (pericite). Matricea inconjuratoare este lizata de
enzime specifice (ex MMP)
3. Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
Celulele endoteliale patrund in spatiul extravascular. Mugurii endoteliali incep sa formeze lumene.
4. Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară
Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi funcţional) este rezultatul dereglării
expresiei factorilor de creştere proangiogenici (VEGF, PDGF, EGF etc) şi a celor inhibitori (Angiostatin, Endostatin,
Fibronectina).
Terapia antiangiogenică poate modula vascularizaţia tumorală, concept ce poate explica efectul sinergic al
terapiei antiangiogenice şi citostatice. O strategie constă în a bloca acţiunea factorilor proangiogenetici la nivelul
receptorilor endoteliali, utilizând anticorpii monoclonali (ex. bevacizumab –Avastin, un anticorp monoclonal anti-
VEGF, cu eficacitate clinică în cancerele colo-rectale, bronho-pulmonare, mamare). Celula malignă poate dezvolta
însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau
activarea unor căi alternative
39. Tipurile de metastazare
Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte
compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o
parte a acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic.
„CASCADA” METASTATICĂ
1. Proliferarea tumorală necontrolată
2. Detaşarea celulelor din tumora primară
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitică a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă
7. Angiogeneza
8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice (metastazare limfatică şi
hematogenă)
9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie
10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor în organe aflate la distanţă
11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament
13. Generalizarea metastazelor
41. Metastazarea- proces biologic ineficient. Care este semnificatia clinica si biologica a procesului de
metastazare?
Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi subdivizat în patru etape: invazia,
intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi extravazarea, şi implică supravieţuirea (redusă) a celulelor tumorale la
numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi angiogeneza
Desi metastazele au origine clonala (provin dintr-o singura celula) nu toate celulele sunt capabile sa
parcurga toate etapele necesare pentru a da nastere tumorilor metastatice.
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient: etapa cea mai importantă pentru o
diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în circulaţia sangvină/limfatică. Deşi în marea majoritate a
cancerelor metastazarea în sediile de organ este de succes, totuşi numai 1 din 10.000 celule tumorale
supravieţuiesc transportului la distanţă. Astfel, metastazarea este cel mai ineficient fenomen biologic cunoscut în
natură!
Formarea de grupuri de celule tumorale în sedii ectopice, reprezintă o etapă foarte ineficientă în cascada
metastatică. În modelele experimentale, numai 2% din celulele maligne injectate în vascularizaţia hepatică formează
metastaze şi numai 0,002% formează metastaze persistente care vor creşte progresiv.
Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi atribuite particularităţilor mecanice
şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în relaţie clară cu tipul de cancer. Metastazarea este un proces înalt
selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza, motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în
circulaţie, sechestrarea în patul capilar şi extravazarea celulelor maligne în parenchimul organului-ţintă
Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le „identifică” ca self faţă de
sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular,
fibrină). şi circulă sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică) sau ataşate de
trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică). Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de
fibrină cu rol protector, vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.
Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale potenţialului de diseminare la
distanţă. Actual, se consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling) în cancerele
colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic, însă oferă un bun element prognostic şi poate
servi la individualizarea terapiilor antineoplazice
2. CERTITUDINE
Diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză (antecedente, date despre debutul şi evoluţia
bolii), susţinut de mijloacele de explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistică
în rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de examenul histopatologic. Diagnosticul definitiv de
tumoră malignă (respectiv benignă) va depinde deci de examinarea macro- şi microscopică (şi eventual
imunohistochimică etc.) a unui specimen de ţesut (tumoră, adenopatie, metastază)
3. FORMULARE COMPLETĂ
Evaluarea extensiei bolii (stadializarea) este o etapă obligatorie a diagnosticului, fiind de asemenea
necesară precizarea tipului histologic şi altor factori cu valoare prognostică: statusul ganglionilor limfatici
regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime (melanom malign, cancere
de tub digestiv, vezică urinară, uter etc.), gradul de diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor patologice şi a comorbidităţilor pacientului
prezintă o mare importanţă în decizia terapeutică.
În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice (SP) este importantă deoarece:
pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor permiţând diagnosticul neoplaziei într-un stadiu
iniţial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii);
pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii putând conduce la dispariţia simptomatologiei
paraneoplazice; totuşi, multe SP (în special cele cu etiologie imună sau neurologică) nu se rezolvă predictibil după
tratamentul neoplaziei;
pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub tratament sau pentru a detecta mai precoce o
recidivă a acestuia;
pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer în realitate localizat;
pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii) contribuind la întârzierea tratamentului;
pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală.
Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este necesară demonstrarea a cel puţin
trei dintre următoarele condiţii:
existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu;
scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea sau tratamentul activ al tumorii respective;
existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de mediator de-a lungul patului tumoral şi concentraţia
sa crescută în tumoră;
sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către ţesutul tumoral in vitro;
existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor tumorii şi cea a nivelelor serice ale mediatorului
Hipercalcemia
Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerată paraneoplazică doar dacă
survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-
rP), cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapare în cazul recidivei.
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales în hemopatii maligne,
carcinoame epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere ovariene, mamare, tiroidiene şi de prostată.
Prima măsură terapeutică presupune iniţierea hidratării parenterale cu minim 2 litri soluţie izotonă.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a se face si cu introducerea bisfosfonaţilor de generaţia I, II şi III (clodronat).
Hipocalcemia
Hipocalcemia paraneoplazică poate apărea secundar malnutriţiei cu deficit subsecvent de vitamina D,
hipomagneziemiei, tratamentelelor citostatice, sepsis-ului sau dezechilibrelor hormonului paratiroidian.
Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă cardiacă, hipotensiune arterială şi
manifestări EKG (creşterea intervalului ST). Tratamentul simptomatic presupune administrarea exogenă de calciu.
Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de liză tumorală. Terapia sindromului
de liză tumorală se face cu soluţii perfuzabile şi alopurinol.
Hipoglicemia
Hipoglicemia paraneoplazică survine de obicei ȋn sarcoame, hepatocarcinoame şi cancere ale tranctului
gastro-intestinal (secretă un factor de creştere insulin-like). Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii
clasice (hipotensiune, transpiraţii, tremurături), dar fără modificările neurologice şi psihice. Tratamentul este paliativ
(perfuzie de glucoză în urgenţă) şi chirurgical.
CARDIO-VASCULARE:
Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele carcinoide.
Sindromul carcinoid
Este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin subţire, şi mai ales în prezenţa
metastazelor hepatice), rareori în alte tumori carcinoide. Atingerea cardiacă este tardivă, prin insuficienţă valvulară.
Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
Pot fi superficiale şi profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau).
Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este inconstantă), în timp ce tratamentul neoplaziei
determină prevenirea eventualelor recidive
HEMATOLOGICE:
SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult
mai rar în unele tumori solide (2%).
Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia hemolitică autoimună (AHAI),
hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele.
Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai ales Hodgkin), a CBP, cancerelor
gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame şi uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare
CID este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special cea promielocitară, LAM3), cancerul de prostată,
pancreas sau CBP.
Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este carcinomul renal, care asociază frecvent
nivele crescute de eritropoietină.
OSTEO-ARTICULARE:
Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi hipercalcemia
paraneoplazica.
Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger
Se asociază în 80% din cazuri cu un CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
Clinic: artralgii simple, hipocratism digital, tulburări vasomotorii, hiperplazie cutanată.
După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce hipocratismul digital persistă mai mult
timp.
50. Rolul anamnezei in stabilirea diagnosticului de cancer
Anamneza – un proces esenţial şi indispensabil pentru a putea genera o prezumţie de diagnostic şi pentru a
crea un plan de prevenţie corect şi complet.
Anamneza are valoare diagnostică, deoarece culegerea şi interpretarea datelor ne ajută să stabilim o
prezumţie de diagnostic, de la care pornesc următoarele investigaţii ce vor ajuta la stabilirea diagnosticului final. În
acelaşi timp, procesul are şi valoare emoţională, ajutând la crearea unei relaţii de încredere între medic si pacient şi
permiţându-i pacientului să-şi înţeleagă mult mai bine istoricul medical, prin explicaţii detaliate şi dialog deschis.
Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Este necesară o anamneză minuţioasă;
indiferent de acuzele pacientului, se vor evalua toate aparatele şi sistemele, inclusiv tegumentele şi mucoasele,
statusul psihic şi neurologic etc. Iniţial se consemnează curba termică, tensiunea arterială, diureza, tranzitul
intestinal, curba ponderală, înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală (pentru calcularea corectă a dozei de
citostatic), şi se va preciza statusul de performanţă (starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky,
fie pe cea ECOG/OMS
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut
şi evoluţie), susţinut de mijloacele de explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic.
2. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi au caracter funcţional.
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
- Secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulente, la nivelul mamelonului, vaginului, rectului, foselor
nazale, cavităţii bucale.
- Scurgeri hemoragice sunt uneori patognomonice (metroragii după menopauză în cancerul de corp uterin).
- Semne de compresiune: mediastinale (sindromul de compresiune de cavă superioară: edem „în pelerină”,
turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate venoase), hipertensiune intracraniana (HIC)
- Obstructive : tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie,
nicturie.
- Perforativ: abdomen acut
- Infecţioase si semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu
edemul unui membru inferior şi tulburări urinare
Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu anorexia – senzaţia de saţietate
prematură / lipsa apetitului – mai ales în cancerele bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este prezentă la
circa 2/3 din pacienţii oncologici în diferite stadii ale evoluţiei bolii, şi în multe cazuri este primul simptom ce
determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs de 6 luni
este şi un indicator prognostic pentru evoluţia cancerului.
Simptomele in cancerul gastric sunt variate si nespecifice: semne care evoca o tulburare a digestiei, dureri
care le amintesc pe cele ale unui ulcer, complicatii (hemoragie, stenoza si, in mod exceptional, perforatie gastrica),
flebite cu repetitie, febra prelungita, slabire importanta si fara cauza, anemie feripriva.
Cancerul esofagului: primele manifestari survin adesea intr-un stadiu avansat al bolii. Primul semn este o
disfagie (dificultate de a inghiti), mai intai intermitenta, apoi permanenta si dureroasa. Declinul starii generale este
rapid. Diagnosticarea se face prin fibroscopie.
Carcinomul hepatocelular: evolueaza silentios, pe fondul bolii cronice care ii favorizeaza aparitia. In ciuda
faptului ca initial acuzele sunt minime sau chiar complet absente, pe masura ce procesul se extinde, pacientul poate
deveni simptomatic, acuzand:
- Durere si sensibilitate la palpare, localizata in cadranul abdominal drept, uneori sub rebordul costal, insa de
cele mai multe ori difuz;
- Icter cutaneomucos; Prurit generalizat;
- Edeme gambiere; Ascita;
- Modificarea circumferintei abdominale;
- Casexie;
- Hemoragii digestive superioare (din varice esofagiene);
- Hepatomegalie si splenomegalie;
Exista si manifestari generale, care apar in majoritatea tipurilor de cancer si care se datoreaza existentei acestei
afectiuni consumptive: febra, astenie, scadere in greutate, lipsa poftei de mancare, greata, varsaturi, oboseala
generala si scaderea libidoului.
Examinare cu raze X: Torace (leziuni pulmonare/mediastinale), Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaţie), Oase
(primul examen în caz de leziuni suspecte, Sân (screening, diagnostic).
Angiografia: scop diagnostic (angiosarcoame), scop preoperator.
Urografie: Diagnostic (tumori solide, metastaze), Preoperator (ureter/vezica urinară)
CT, RMN, Scintigrafie, Ecografie, PET scan (PET pt activitatea tumorala)
Statusul de performanta este important in evaluarea starii generale a pacientului, pentru a se putea decide mai
departe care este cea mai buna forma de tratament, care sa amelioreze suferintele pacientului.
Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor localizărilor tumorale:
1. Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel puţin citologic).
2. Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele două clasificări: clinică (cTNM) şi
anatomo-patologică (pTNM).
3. Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM şi/sau pT, pN şi pM. Stadiul clinic este
esenţial în alegerea şi evaluarea tratamentului în timp ce stadiul patologic furnizează cele mai precise date
pentru evaluarea prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante.
4. Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau M, se va alege categoria cea mai
joasă (adică forma mai puţin avansată).
5. În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea mai înaltă categorie dintre acestea
pentru T, iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu
de clasificare T. În cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, sâni), sau bilobate (tiroidă, ficat), fiecare
trebuie clasificată independent.
6. Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în scopuri clinice sau de cercetare,
atâta timp cât nu sunt schimbate definiţiile de bază recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M
poate fi divizată în subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.).
Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui control local optim al leziunii, definit ca
eliminarea procesului neoplazic cu margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”), realizând un micromediu în
care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi
conservând, dacă este posibil, funcţia organului afectat.
Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi tranşa de secţiune.
PROGNOSTIC:
Exemplu: Excizia ganglionilor loco-regionali
Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară, având o intenţie în primul rând
prognostică. Prezenţa şi extensia invaziei ganglionare reprezintă cel mai important factor de risc indicator al
dezvoltării bolii metastatice pentru multe cancere. De exemplu, statusul ganglionilor axilari în cancerul mamar
reprezintă cel mai important factor prognostic (împreună cu stadiul tumorii primare), la femeile în premenopauză.
69. Rolul profilactic al chirurgiei în cancer. Exemple!
Indicaţiile actuale ale chirurgiei profilactice se bazează pe testarea genetică, ancheta familială şi dorinţa pacientului.
Pentru a lua în considerare excizia profilactică a unui organ, sunt o serie de condiţii care trebuie împlinite:
- mutaţia genetică care poate cauza neoplazia trebuie să aibă o penetranţă înaltă
- metoda prin care sunt identificaţi indivizii la risc trebuie să aibă sensibilitate şi specificitate mare
- trebuie să existe o metodă pentru a verifica absenţa bolii în momentul pre- şi post-operator
- mortalitatea asociată intervenţiei chirurgicale sa fie relativ mică
- funcţia organului eliminat trebuie să fie înlocuibilă
Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este benefică în următoarele situaţii:
Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de colon non-polipozic necesită colectomia
profilactică. Colectomia totală prin procedura pouch este actual acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea inevitabilă
a carcinoamelor colorectale după diagnosticul de polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame);
pacienţii cu colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani, ce prezintă displazie de mucoasă, ar putea de
asemenea beneficia de această intervenţie.
La pacienţii cu esofag Barett se poate practica rezecţia esofagiană profilactică
La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz, poate fi recomandată gastrectomia totală profilactică
Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la femeile cu
mutaţii moştenite ale genelor BRCA1 şi 2 (Breast Cancer)
Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic. Orhiopexia (coborârea chirurgicală a testiculului
în scrot) este în general recomandată în primul sau al doilea an de viaţă; totuşi, această procedură nu va aboli complet riscul
de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât
Radiaţiile corpusculare
Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni şi particule grele încărcate (particule
α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc în
practica de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din lume.
În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie ionizantă deoarece energia transferată
ţesuturilor este suficientă pentru a determina smulgerea unui (sau mai multor) electroni din câmpul orbital al
nucleului unui atom, rezultând electroni liberi şi un atom ionizat/molecula încărcată electric. Ambele sunt specii
reactive, instabile, ce vor forma legături chimice cu diverşi atomi sau molecule (inclusiv ADN) (mecanism direct)
şi/sau vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte structuri-cheie celulare (mecanism indirect),
determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN uni- sau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei
celulare, ale reticulului endoplasmatic sau ale ribozomilor.
Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul de proliferare se reia. În caz contrar,
celulele sunt distruse prin trei mecanisme:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau extrinsecă.
2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală.
3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică” (moartea celulară mitotică)
71. Bazele clinice ale radioterapiei in cancer: radiatii ionizante, tipuri de radioterapie si dispozitive de
radioterapie
Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii: electromagnetice şi
corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)se împart în: radiaţii X si radiaţii gamma (γ)
Radiaţiile corpusculare: electroni, protoni, neutroni şi particule grele încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai
unor elemente precum carbon, neon, argon).
În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni este cea mai frecventă formă de radioterapie.
Radioterapia externă (RTE, teleterapia)
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la o distanţă oarecare de acesta
(exterioară bolnavului), administrată ca:
radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică
radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie
radioterapie de megavoltaj: telegammaterapie, accelerator liniar, ciclotron
Se utilizează în cazul formaţiunilor tumorale localizate superficial (1-6 cm): cancere de piele sau de mucoase,
cancere mamare după lumpectomie, adenopatiile loco-regionale superficiale.
Brahiterapia (curieterapie)
Brahiterapia este o formă de radioterapie în care sursele de iradiere sunt plasate în interiorul sau în imediata
vecinătate a tumorii. În funcţie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de brahiterapie:
endocavitară/endoluminală: sursele amplasate în diferite cavităţi sau lumene (ex. vagin, uter, trahee, esofag)
interstiţială: sursele sunt ace rigide sau fire flexibile implantate direct în ţesutul tumoral (ex. prostată, sân, sarcoame, tumori
ale cavităţii bucale)
de contact sau de suprafaţă: sursele se aplică direct pe leziune (ex. neoplazii cutanate).
74. Integrarea radioterapiei în tratamentul multidisciplinar (RT adjuvantă/ preoperatorie/ definitivă/ paliativă,
asociată cu chimioterapia)
Radioterapia cu viză curativă poate fi neoadjuvantă/ preoperatorie (utilizată fie anterior unei intervenţii chirurgicale
radicale, fie în cazul unor tumori iniţial nerezecabile, pentru a permite rezecţia chirurgicală radicală, fie în cazul unor
tumori rezecabile per primam, pentru a permite o intervenţie conservatoare), adjuvantă/postoperatorie (utilizată după
intervenţia chirurgicală radicală, în cazul unui risc crescut de recidivă loco-regională) sau exclusivă, „definitivă”
(utilizată pentru tumori de volum mic, radiosensibile sau inoperabile).
Radioterapia cu viză paliativă: în absenţa speranţei de vindecare sau supravieţuire pe termen lung, tratamentul se
va concentra pe combaterea simptomelor sau a unor condiţii independente care pot afecta calitatea vieţii sau
posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt acceptate efecte secundare majore.
Poate fi utilizată eficient în scop antalgic (ex. în metastazele osoase), decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau
medulare), pentru restaurarea funcţiei unor organe cavitare (dezobstrucţie), în scop hemostatic etc.
Radio-chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
- secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar, tumori pediatrice, limfoame etc.
- concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerele loco-regional avansate de sferă ORL, cancerul de
col uterin, cancerul rectal, anal, vezical, bronho-pulmonar etc.
Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne proliferează şi supravieţuiesc oferă
avantajul unor terapii antineoplazice specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a chimioterapiei asupra
ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite „terapii moleculare ţintite” (targeted therapies)
deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi sunt mai puţin nocive pentru celula normală.
76. Clasificarea agenţilor citostatici citotoxici în raport cu mecanismul de acţiune şi ciclul celular. Exemple!
Clasificarea citostaticelor după sursă şi mecanismul de acţiune:
1. Agenţi alchilanţi: Saruri metalice (Cisplatin, Carboplatin), Nitrogen mustari (Ciclofosfamida, Mecloretamina).
2. Antimetaboliţi: Antagonisti de acid folic (Metotrexat), Analogi purinici (Allopurinol), Analogi pirimidinici
(Gemcitabina), Fluoropirimidine (5-Fluorouracil)
3. Produsi naturali:
A) AB antineoplazice: Doxorubicina (AB interfera cu transcriptia), Bleomicina (AB radiomimetic)
B) Inhibitori de topoizomeraza: Irinotecan (tpiz I), Etoposid (tpiz II)
C) Compusi cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune: Vincristina, Vinblastina (inhib mitotici)
D) Enzime, retinoizi si ag antitumorali diversi: Procarbazina
Agenţii alkilanţi prezintă capacitatea de a forma compuşi ataşaţi de ADN (aducţi ADN) prin legături covalente
prin intermediul unei grupări alkil. Agenţii alkilanţi bifuncţionali (compuşi cu 2 grupări grupări reactive,
exciclofosfamida) formează legături intra- şi intercatenare încrucişate în molecula ADN alterându-i structura dublu-
heliocoidală, previne separarea lanţurilor de ADN şi interferă cu replicarea ADN.
Antimetabolitii. Fiind analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN, acţionează prin
competiţie cu aceştia pentru un sediu catalitic sau regulator al unor enzime-cheie, sau se incorporeaza in acizii
nucleici. Inhibând enzime critice implicate în sinteza acidului nucleic sau devenind incorporate în acidul nucleic,
aceştia determină codificări incorecte, avȃnd drept consecinţă moartea celulei prin inhibare sintezei de ADN.
Din produsii naturali: Antitopoizomerazele I (acţionează la nivelul unei singure catene de ADN) şi II (derivaţii
din epipodofilotoxine, dar şi antraciclinele), Antracicline (Doxorubicina), Non-Antracicline (Bleomicina), Antimitoticele
(acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea de proteinele microtubulilor, împiedicând diviziunea celulară în
faza M a ciclului celular)
Contrindicaţiile chimioterapiei:
Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau insuficienţa medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă.
Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe, alte afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului citoreductiv tumoral al chimioterapiei
Chimioterapia primara (de inductie): LA, BH, LMNH, MM, Ca ovarian, CBP cu celule mici, Ca testicul
Chimioterapia neoadjuvanta: Ca anal/ VU/ mamar/ col uterin/ G-E/ ORL/ ovarian/ CBP
Chimioterapia adjuvanta: Ca mamar/ colo-rectal/ Gastric/ pancreatic/ CBP non-microcelular/ T Wilms
Administrare concomitenta cu RT: Ca col uterin/ anal/ gastric/ pancreatic/ esofagian/ rectal/ VU/ CBP
Tratament loco-regional: Ca VU/ glioblastom/ Ca mamar.
A) Toxicitatea acuta:
- Tx. Hematologica: mielosupresie (anemie, neutropenie, trombocitopenie). Se vor folosi f de crestere hematopoietici
- Tx. Mucoasa: stomatita, xerostomie, esofagita.
- Tx. Digestiva: emeza, tulburari de tranzit intestinal. Exista si chimioterapice fara potential emetogen (bleomicina,
busulfan, vincristina, HU)
- Reactii de hipersensibilizare si anafilactice
- Tx. Cutanata: reactii de fotosensibilizare, alopecia, sindrom mana-picior, extravazarea citostaticului la locul admin
- Tx. Vasculara: TE (TVA, TVP, TEP). Se face tratament cu heparine cu gr moleculara mica.
B) Toxicitatea tardiva:
- Tx. Specifica de agent:
- hepatică (metotrexat în doze mari);
- renală (cisplatin, metotrexat în doze mari);
- cardiacă (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian);
- pulmonară (bleomicin);
- neurologică (vincristină, cisplatin, oxaliplatin, taxani);
- otică (cisplatin) etc.
- Carcinogeneza secundara: LMA post-chimioterapie
- Tx. Cardiaca: antraciclinele!! Efectele sunt frecvent cronice (pana la IC cong).
- Disfunctie gonadica: azoospermie, amenoree secundara
- Tx. Pulmonara: pneumonita/fibroza pulmonara; pneumonie de hipersensibilitate; edem pulmonar non-cardiogen
- Tx. Neurologica: alterare constienta, ototoxicitate, neuropatie periferica.
- Tx. Endocrinologica: menopauza precoce (in trat Ca mamar – semn de eficacitate)
81. Hormonoterapia cancerelor- definiţie, clasificare (tipuri de hormonoterapie), indicaţii, modalităţi de
acţiune, efecte secundare.
Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin
suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular.
Clasificare:
I. Hormonoterapie supresivă
- ovarectomie chirurgicală, radiologică
- orhiectomie
II. Hormonoterapie aditivă
a. competitivă:
- modulatori selectivi de receptor estrogeni: tamoxifen, raloxifen, toremifen.
- inhibitori de receptori androgenici: bicalutamida, enzalutamida, flutamid, nilutamid
- antagonişti de receptor estrogen: fulvestrant
- antiandrogeni: fluoximesteron
- estrogeni: dietilstilbestrol
- androgeni: testosteron propionat
- progestine: medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
b. privativă:
- agoniţşii de LHRH: goserelin, leuprolid, triptorelin
- antagoniştii receptor GnRH: degarelix
- inhibitorii de aromatază: letrozol, aminoglutetimid, anastrazol
- inhibitor ai biosintezei de androgeni: abiraterone acetat.
Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin chirurgie sau
radioterapie. Principalele avantaje ale acestei metode constă în obţinerea rapidă a efectului terapeutic, absenţa
fenomenului de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.
Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a derivaţilor lor de sinteză sau a
compuşilor nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă.
B. Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu efecte secundare minime:
ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi nesteroidieni
(„puri”).
C. Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză
(dietilstilbestrol, estradiol, clorotrianisen), şi în cancerele de prostată metastazate. Utilizarea acestora este restrânsă
în prezent, în primul rând datorită efectelor secundare cardiovasculare.
D. Progestinele
Progestinele exercită asupra axului hipotalamo-hipofizar o acţiune indirectă (inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari) şi una directă (inhibarea proliferării celulare). Au demonstrat o activitate importantă în cancerele mamare
şi endometriale şi au de asemenea unele rezultate în tumorile ovariene şi prostatice.
În cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt echivalente cu castrarea radiologică.
Ratele de răspuns depind de statusul receptorilor hormonali (RE, RPg), în tumorile cu RE+ fiind înregistrate rate de
răspuns de 60-75% (cu durata medie de 6 luni), faţă de 30% în totalitatea cazurilor neselectate. Indicaţiile principale
ale hormonoterapiei supresive în cancerele mamare sunt formele metastatice (cutanate, osoase şi pleuro-
pulmonare) şi cele local-avansate la femeile în premenopauză. Hormono-responsivitatea este sugerată de evoluţia
lentă a bolii, răspunsul favorabil la hormonoterapiile anterioare şi localizările metastatice extraviscerale (cutanate şi
osoase).
În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală se recomandă la pacienţii cu metastaze osoase sau cu
evoluţie loco-regională, manifestată prin tulburări de micţiune. Orhiectomia determină scăderea rapidă, cu până la
95% (până la un nivel bazal) a nivelelor de testosteron circulant, o ameliorare evidentă a simptomelor în peste 50%
dintre cazuri şi un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este în medie de 9-12 luni
(cu extreme care durează ani). Castrarea chirurgicală tinde să fie actual înlocuită de terapia cu analogi de LH-RH
care obţine castrări temporare pe cale medicală
85. Care sunt deosebirile dintre terapia moleculară ţintită şi chimioterapia citotoxică în cancere? Medicina
de precizie in cancer
În prezent, se folosesc din ce în ce mai mult terapiile moleculare, în monoterapie sau în combinație cu
chimioterapia. Spre deosebire de chimioterapia citotoxică a cărei eficienţă poate fi evaluată prin reducerea
dimensiunii tumorii (uni- sau bidimensională), în cazul terapiei antiangiogenice impactul major asupra tumorii se
observă prin necroza tumorală extinsă, fără a exista un impact semnificativ asupra dimensiunilor tumorale.
???
87. Evaluarea rezultatelor terapeutice in cancer – răspunsul la tratament, eşecul terapeutic (recidiva)
Evaluarea răspunsului tumoral (a modificării volumului) reprezintă baza evaluării eficienţei terapeutice. Mai mult,
răspunsul obiectiv cât şi progresia bolii sunt “end-point”-uri utile în trialurile clinice.
Evaluarea răspunsului la tratament
Pentru a evalua calitatea rezultatelor metodelor terapeutice, se folosesc o multitudine de date, care trebuie
interpretate în context clinic. Astfel, putem evalua eficiența unei metode terapeutice prin:
- Evaluare clinică: măsurarea directă a tumorilor palpabile (exemplu: măsurarea tumorilor mamare, a
adenopatiilor, a leziunilor cutanate),
- Evaluarea directă a leziunilor accesibile prin metode invazive: evaluarea tumorilor gastrice prin endoscopie
superioară digestivă, a tumorilor pulmonare prin fibroscopie,
- Măsurarea leziunilor prin tehnici imagistice: ecografie, radiografie, tomografie computerizată (CT), rezonanță
magnetică (IRM), scintigrafie,
- Urmărirea în dinamică a unor constante biochimice (probe hepatice, markeri tumorali)
Cea mai ușor de standardizat este urmărirea prin metode imagistice de înaltă performanță (CT, IRM). Pentru a crea
o serie de criterii internaționale, urmărirea pacienților oncologici se supune, în prezent, criteriilor RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors): definesc patru categorii principale de răspuns pentru leziunile măsurabile:
- răspunsul complet - RC (dispariţia tuturor leziunilor tumorale),
- răspunsul parţial - RP (reducerea cu 30% a sumei diametrelor maxime măsurate),
- boala progresivă - BP (creşterea cu 20% a sumei diametrelor maxime măsurate şi creşterea cu minim 5 mm a cel
puţin unei leziuni tumorale)
- boala stabilă – BS (criteriile de răspuns parţial sau boală progresivă nu sunt îndeplinite).
Diagnosticul recidivei
Evaluarea riscului de recidivă se poate efectua prin integrarea istoriei naturale anticipate a neoplazei în funcţie de
datele de prognostic bazat pe factorii de risc biologic şi pe rezultatele tratamentelor anticanceroase administrate.
Interesul în depistare este ponderat de opţiunile terapeutice preconizate, principalul scop fiind depistarea precoce a
unei recidive curabile, accesibile tratamentului de salvare.
Recidiva poate fi locală şi la distaţă. Recidiva locală poate surveni:
după un tratament conservator (ex: recidiva locală după tumorectomie pentru un cancer mamar);
după un tratament radical, uneori de salvare prin radioterapie dacă tratamentul iniţial a fost chirurgical.
88. Contraindicaţiile trat oncologic activ (chirurgie, radio-, chimio-, hormonoterapie, terapii biologice)
Contrindicaţiile chimioterapiei:
• Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau insuficienţa medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă.
• Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe (ex. insuficienţă renală/hepatică/cardiacă, infecţii severe, coagulopatii sau tulburări psihice), alte afecţiuni care
pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonară în cazul administrării bleomicinei), sau perturbări serioase
ale valorilor unor constante hematologice sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie);
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- copii <3 luni, persoane vârstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante;
- inexistenţa condiţiilor pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a urmări şi trata efectele toxice secundare;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului citoreductiv tumoral al chimioterapiei;
- calitatea vieţii, chiar în cazul prelungirii supravieţuirii, insuficientă pentru a se putea afirma obţinerea unui beneficiu
- tumoră cu creştere lentă, incurabilă, dar asimptomatică (chimioterapia ar trebui amânată, pentru a putea fi folosită în
scopul obţinerii paliaţiei simptomelor)
Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu evolutiv, în care trebuie
aplicate metode terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne, intervenţia chirurgicală urmând să fie
realizată ulterior
Radioterapie:
Contraindicatii:
- boli vasculare colagenice: lupus, sclerodermie, Raynaud, Sjogren.
- sindroame de hipersensibilitate (Ataxie-Telangiectazia, Anemia Fanconi) ?
89. Imunoterapia şi terapia genică în cancer. (imunoterapia/ imunoonco) Mecanisme de actiune. Exemple
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează asupra mecanismelor naturale de
apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea
celulelor imune.
Gama de modalități utilizate în imunoterapia cancerului include citokine, terapii celulare, vaccinuri antitumorale,
modulatori ai punctelor de control immune (checkpoints), anticorpi bi-specifici „conectori” (cunoscuți și ca bi-specific
T cell engagers), anticorpi dual-specifici, molecule mici, virusuri oncolitice și adjuvanți imuni.
I. Imunoterapia pasivă (adoptivă)
Imunoterapia „pasivă” sau „adoptivă” implică prepararea de anticorpi şi celule înafara organismului (ex vivo) urmată
de administrarea acestora la pacient. Aceasta țintește mai ales tumora, dar poate utiliza și sistemul imun
Anticorpi monoclonali antitumorali
Anticorpii monoclonali care se leagă de Ag celulare de suprafaţă pot determina distrugerea celulelor tumorale prin:
- citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC);
- citotoxicitatea dependentă de complement (CDC);
- alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale;
- eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
Ex:
Rituximab este un anticorp himeric uman/murin direcţionat împotriva CD20 - o proteină transmembranară
exprimată pe limfocitul B malign şi normal. CD20 este exprimat în 90% din cazuri pe celulele B din LMNH şi în grad
mai redus pe LLC. Efectele citotoxice ale rituximab implică CMC, ADCC şi inducţia apoptozei. Este indicat în
tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joasă malignitate sau foliculare, cu antigen CD20+ şi
refractar la tratamentul convenţional, în asociere cu chimioterapia
91. Ce este medicina paliativă? Ce sunt tratamentele paliative în cancer? Scopuri, modalităţi de terapie
paliativa
„Îngrijirea paliativă este tratamentul administrat pentru a ameliora calitatea vieţii pacienţilor şi familiilor acestora care
se confruntă cu problemele asociate tratamentelor bolii, pentru prevenţia şi alinarea suferinţei prin identificarea
precoce, evaluarea impecabilă, tratamentul durerii şi altor probleme, fizice, psiho-sociale şi spirituale”.
Scopul îngrijirilor paliative este:
- alinarea (palierea) simptomelor
- maximizarea calităţii vieţii
- prelungirea potenţială a supravieţuirii
Durerea reprezintă un simptom frecvent (70%) în fazele avansate ale bolii canceroase. Controlul durerii este o
prioritate la pacienţii cu cancer fie că sunt trataţi curativ sau paliativ.Tratamentull durerii se face conform „scalei
durerii” OMS utilizând medicaţii opioide şi non-opioide.
Tratamentul “în trepte” al durerii conform recomandărilor O.M.S:
Treapta 1: în durerea de intensitate uşoară (< 4 pe scala VAS) se utilizează analgezicele non-opiode (acetaminofen
sau AINS), cu sau fără terapie adjuvantă.
Treapta 2: în durerea moderată (4-7 pe scala VAS) , se vor asocia analgezice opiode slabe la analgezicele non-
opioide sau, alternativ asociaţii cu analgezice narcotice cu sau fără terapia adjuvantă. (Paracetamol+Codeina)
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic în asociaţie cu un analgezic
neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă. (Morfina sulfat)
Greţurile şi vărsăturile survin în 70% din cancerele avansate; sughiţul, constipaţia, diareea, anorexia şi caşexia,
simptomele respiratorii, tusea, pruritul, limfedemul, simptomele psihologice ( anxeietate, depresie, frică) sunt alte
simptome care necesită un tratament adecvat.
Starea terminală necesită îngrijiri speciale şi o atenţie sporită acordată pacientului; aceasta se realizează prin
limitarea terapiilor şi investigaţiilor agresive şi prin susţinerea constantă a pacientului şi familiei sale. Îngrijirile stării
terminale sunt multilaterale, dar se concentrează pe controlul medical al simptomelor fizice şi constă în:
Necesitatea obţinerii calmării optime a durerii
Necesitatea combaterii altor simptome cauzatoare de disconfort şi suferinţă
Îngrijirile se vor aplica de către medici şi personal sanitar antrenat care manifestă o atitudine pozitivă pentru îngrijirea
paliativă
Respectul pentru dorinţele pacientului
Realizarea unei relaţii de încredere şi comunicare deschisă între medic–pacient–familie, ce permite depăşirea anxietăţii şi
pregăteşte familia şi pacientul pentru deces.
1. Terapia farmacologică
Principii de management farmacologic al durerii recomandate de raportul OMS:
1. Tratamentul oral (by mouth: ruta orală trebuie să fie totdeauna de preferat ori de câte ori este posibil -
evitarea injecţiilor IM dureroase)
2. Tratamentul va fi administrat la ore fixe (by the clock): bazat pe scheme fixe, şi nu după necesităţi. Se
vor evita administrările ocazionale corelate cu efcte adverse (greţuri, prurit, somnolenţă) şi nivele scăzute
corelate cu perioade de analgezie suboptimă; se va evita administrarea medicaţiei „la cerere” cu o singură
excepţie: controlul durerii lancinante ( breackthrough pain).
3. Abordarea în trepte a durerii (three-step ladder) conform recomandărilor OMS:
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic în asociaţie cu un
analgezic neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă. (Morfina sulfat)
Observaţii:
Dacă doza maximă de analgezic acoperă durerea, se va trece la treapta următoare şi nu lateral spre un
analgezic diferit cu eficacitate de grup similară.
Abordul iniţial al durerii după scala OMS trebuie să corespundă nivelului de durere a pacientului.
Individualizarea tratamentului
2. Terapia non-farmacologică
Metode neurochirurgicale: rizotomia, radiculotomia, cordotomie antero-laterală şi spinio-talamicǎ, cordotomie
percutană, comisurotomie etc.
Terapia intervenţionalǎ: blocajul nervilor simpatici/neurolizǎ, blocajul nervilor celiaci/neurolizǎ, blocajul individual al
nervilor/neuroliză.
Terapia psiho-socialǎ: organizarea îngrijirii la domiciliu, asistarea psiho-socială şi religioasă a pacienţilor şi familiei.