CURS 13 MICROBIOLOGIE FARMACEUTICA

DETERIORARE MICROBIANA. RISCUL INFECŢIEI ŞI CONTROLUL

CONTAMINĂRII

Dr. Ramona Stoicescu

1.Introducere

Produsele farmaceutice folosite in profilaxia, tratamentul si diagnosticarea bolilor contin

o larga varietate de ingrediente in stari fizico-chimice complexe.

Produsele trebuie sa indeplineasca cerintele in privinta calitatii, sigurantei si eficacitatii

şi trebuie sa fie stabile si suficient de elegante pentru a fi acceptate de catre pacient.

Produsele fabricate astazi in industria farmaceutica trebuie sa indeplineasca standarde

microbiologice înalte : sterile pentru produse de adm parenterala, coliruri, solutii otice,
etc;

preparatele nesterile trebuie sa contina doar o minima contaminare microbiana (

conform normelor)

Uneori pot exista cateva produse neconforme care „scapă”de la controlul calitatii.
Consecintele unei astfel de contaminari pot fi foarte serioase mai ales daca agentii
contaminatori au avut condiţii de multiplicare.

Produsul poate fi degradat, nepotrivit spre a fi lansat pe piata datorita deteriorarii chimice
si fizico- chimice a formulei. Stricarea sau irosirea unor loturi individuale poate duce la
aparitia unor probleme financiare majore pentru producator deoarece produsul cu acest
tip de greseala trebuie eliminat.

In al doila rand amenintarea unui proces pentru litigiu si publicitatea negativa datorita
retragerii de pe piata a produselor neconforme pot avea implicatii economice serioare
pentru producator. In al treilea rand, utilizarea produselor contaminate poate constitui un
risc pentru pacient putand duce la o inrautatire a bolii in loc de o vindecare a acesteia.

Cel mai frecvent contaminarea produsului cu oportunisti patogeni ca Pseudomonas a dus

la o raspandire a infectiilor nosocomiale la pacientii compromisi; mai rar nivele reduse de
contaminare cu organisme patogene ca sau produsele contaminate cu metaboliti toxici ai
bacteriilor. in capitolul urmator.

2. Neconformitatea chimica si fizico- chimica a produselor farmaceutiece

Microorganismele formeaza o parte importanta a proceselor de regenerare a materiei

biologice in mediu. Ele poseda multiple capacitati degradative pe care si le pot excercita
un conditii fizico-chimice relative vitrege.

1
Asocierile natural mixte de microorganisme sunt agenti biodegradabili mult mai eficace
decat speciile individuale si atacul subtraturilor complexe se relizeaza dupa un atac initial
al unui grup mic de microorganisme care au slabit déjà acest substrat facandu-l
succeptibil la atacul celui de-al doilea grup de microorganisme. Sub presiunea potrivita a
unui mediu pot aparea noi cai de degradare a noilor chimicale sintetice.

Rata de deteriorare a substantelor chimice depinde de: structura moleculara, de

proprietatile fizico chimice ale unui anumit mediu, de tipul si cantitatea microbilor
prezenti, de posibilitatea ca metabolitii produsi sa serveasca drept sursa de energie si ca
precursori pentru biosinteza unor componente celulare ducand astfel la crearea si mai
multor microorganisme.

Preparatele farmaceutice pot fi considerate ca micromedii susceptibile la multiplicare

bacteriana. susceptibilitatea lor la atacul microorganismelor poate fi evaluata utilizand
criterii ecologice conventionale.

Unele ingrediente naturale sunt mai sensibile la un atac al microorganismelor iar unele
componente sintetice cum ar fi surfactantii moderni, au fost conceputi in mod deliberat
spre a fi degradate imediat dupa raspandirea lor in mediu.

Legumele si extractele de droguri animaliere contin, deseori, pe langa agentii terapeutici,

si o gama vasta de substante nutritive microbiene, ceea ce poate duce la multiplicare
microbiana.

Ingrediente farmaceutice susceptibile la un atac micorbian

a.Agentii terapeutici. Prin deteriorare constituientii activi ai drogurilor pot fi

metabolizati în forme mai putin active sau la forme inactive din punct de vedere chimic.
In conditii de laborator s-a evidentiat faptul ca o varietate de microorganisme pot
metaboliza o mare varietate de droguri ducand la scaderea eficientei acestora.

Materiale diverse ca alcaloizii (morfina, stricnina, atropina), analgezicele (aspirina,

paracetamol), talidomidele, barbituricele, esteri steroidieni si acidul mandelic pot fi
metabolizati si servi ca substrat pentru cresterea microorganismelor. Totusi, in practica ,
acestea sunt rar intalnite.

Exceptii: metabolismul atropinei in picaturile de ochi prin contaminarea cu fungi;

inactivarea cu penicilinei injectabile prin bacteriile producatoare de beta lactamaze;
metabolizarea de catre fungi a steroizilor din creme si tablete; hidroliza aspirinei in
suspensii de catre prin bacterii producatoare de esteraza; dezactivarea cloramfenicolului
de catre microorganisme producatoare de acetilaza

b.Agentii activi la suprafata. Surfactantii anionici (metalele alcaline si sapunurile

aminice ale acizilor grasi) sunt, in general, stabile datorita unui ph usor alcalin al
formulei, desi sunt apte a fi diluate rapid odata ajunse in apa de canal.

2
 Surfactantii non ionici ca emulsificatorii alchil-polietilenici pe baza de alcool
sunt repede metabolizati de o mare varietate de microorganisme. Si alcoolii alchil fenolici
polioxietilenici sunt atacati de microorganisme dar sunt mult mai rezistenti. Clivajul
lipidic al acizilor grasi din esterii lor sunt urmati de o degradare a acizilor nucleici
rezultand numeroase molecule gata spre a fi utilizate pentru cresterea microbilor.
Surfactantii amfolitici bazati pe fosfatide, si amino acizi alchilamino substituiti constituie
un grup foarte important cu un grad de biodegrabilitate acceptabil. Surfactantii cationici
utilizati ca antiseptici in aplicatiile farmaceutice se degradeaza, de obicei, greu si la dilutii
ridicate in apa de canal. Pseudamonas a fost gasit crescand in solutii antiseptice de
amoniu cuaternar.

Polimeri organici. O multime dintre agentii utilizati in formulele farmaceutice sunt

subiectul unor depolimeralizari microbiene datorita unor clase specifice de enzime
extracelulare ducand la aparitia unor fragmente nutritive si a unor monomeri. Exemple de
astfel de enzime sunt: amilazele, pectinazele, celuloza, dextrinele si proteazele. Agarul
(un complex polizaharidic) este un exemplu de polimer relativ inert folosit pentru
solidificarea culturilor microbiologice. Glicolii polietilenici cu greutate moleculara mica
sunt degradati usor de oxidarea secventiala a lantului de hidrocarbon dar lanturile mari
sunt mai greu degradate. Polimerii sintetici ca nylonul, polistirenul si poliesterul sunt
foarte rezistenti la atacul microorganismelor desi celofanul este succeptibil la acest atac
in anumite conditii de umiditate.

Umectantii. Materialele cu greutate moleculara mica ca glicerolul si sorbitolul

sunt incluse in anumite produse pentru a reduce pierderea apei si pot fi usor metabolizati
daca nu au o concentratie mare.

Grasimile si uleiurile . Sunt materiale hidrofobe, afectate de microorganisme

in formule de genul emulsii ulei-apa in care oxigenul din uleiuri are o mare solubilitate.
Atacul fungilor a fost observat in filmele ude datorita condensului de la suprafata maselor
de ulei sau in cazurile in care picaturi de apa au contaminat faza uleioasa a masei.
Ruptura lipolitica a trigliceridelor pune in libertate glicerol si acizi grasi .

Agenti folositi pentru aroma, gust si culoare. Multe zaharuri si alti agenti de
indulcire utilizati in farmacii consituie substraturi pentru cresterea microbilor. Totusi,
unele sunt folosite in concentratii foarte mari pentru a reduce activitatea apei in produsele
pe baza de apa si a inhiba atacul microbilor. Agentii de colorare si de aromatizare pot fi
contaminati cu Pseudomonas spp. Solutiile trebuie proaspat preparate ( extemporaneu) fie
stocate in dilutii alcoolice pentru a fi mai putin susceptibile la contaminare..

Dezinfectanti si agenti de conservare . Multi dezinfectati si agenti de

conservare pot fi metabolizati de bacterii Gram negative

Cresterea Pseudomonas spp in solutiile antiseptice de amoniu cuaternar si clorhexidina a

dus la infectarea pacientilor. Pseudomonas poate metaboliza esterul 4 hidroxibenzoat din
picaturile de ochi ducand la aparitia unor infectii grave. De asemenea poate metaboliza
agentii de conservare din suspensiile orale si solutii. In alegerea agentilor de conservare

3
corespunzatori formulelor farmaceutice trebuie realizata o cunoastere detaliata a
proprietaţilor acestora, a susceptibilitatii lor la contaminare si a limitelor de utilizare.

2.2 Efecte sale atacul microbilor asupra produselor farmaceutice

Microorganismele atacă ingredientele preparatelor farmacuetice pentru a crea

substraturile necesare biosintezei si energia utila multiplicarii lor pana la niveluri
observabile cu ochiul liber.

Uneori modificari organoleptice unor mirosuri sau gusturi neplacute cum ar fi mirosul de
peste pentru amine, oua stricate pt bitter. Produsele pot fi decolorate de pigmenti
microbieni sau pot aparea diferite tipuri de umbre pe produs. Agentii de subtiere ca
acacia sau carboximetilceluloza pot fi depolimerizate rezultand o pierdere a vascozitatii si
sedimentarea ingredientelor suspendate in solutie. De asemenea, polimerizarea
microbiana a zaharurilor sau moleculeleor surfactante poate duce la aparitia maselor
grase, vascoase in siropuri, sampoane si creme si cresterea ciupercilor in creme.
Schimbarile in ph-ul produsului pot aparea in functie de ce metaboliti (acizi sau bazici)
sunt elaborati si pot permite un atac secundar al unor microbi inhibati initial de ph-ul
produsului. Metaboliti gazosi pot fi vazuti sub forma de bule in formulele vascoase.

2.3 Factori ce pot afecta deteriorarea microbiana a produselor farmaceutice

Intelegand modul in care parametrii ambientali influenteaza microorganismele este

posibila manipularea formelor de prezentarea a medicamentelor pentru a creea conditii
nefavorabile pentru cresterea acestora si pt a impiedica deteriorarea produselor , in
limitele eficacitatii terapeutice si ale acceptabilitatii pacientului. De asemenea,
caracteristicile cumulative ale unei anumite formule vor indica susceptibilitatea sa la
atacul diferitelor clase de microorganisme.

2.3.1. Tipuri si marimi ale inoculului contaminant

Nivele scazute de contaminare pot sa nu determine o deteriorare apreciabila a produsului

daca microorganismele nu se pot replica; Marimea inoculului nu este intotdeauna un
indicator.Nivelul scazut de pseudomonas spp intr-o solutie conservata intr-un mod
necorespunzator pot avea un risc mult mai mare dacat tabletele continand un numar mult
mai mare de ciuperci sau spori bacterieni.

Cand un microorganism agresiv contamineaza un medicament poate trece o perioada

apreciabila pana cand deteriorarea acestuia sa fie evidenta. Cum intre perioada in care s-a
fabricat medicamentul si administrarea sa poate trece un timp apreciabil in care se poate
realiza cresterea microbului trebuie luate masuri de prevenire suplimentare. Pentru
formulele preparate extemporaneu trebuie specificat termenul de valabilitate (de ex 2
sapt)

Izolarea unui anume microorganism dintr-un produs deteriorat nu inseamna

neaparat ca acesta a fost agentul initiator al atacului. Ar putea fi un al doilea agent

4
contaminant oportunist care a crescut peste primul organism o data ce proprietatile fizico
chimice au fost modificate in mod favorabil de catre primul agent de contaminare.

2.3.2 Factori nutritionali

Cerintele nutritionale simple si adaptabilitatea metabolica ale multor organisme

obisnuite le ofera posibilitatea acestora de a utiliza multe componete ale unor formule
drept substraturi pentru bio sinteza si dezvoltare.Utilizarea legumelor crude si produselor
animaliere intun preparat farmaceutic , asigura un mediu nutritional suplimentar
microorganismelor.Chiar si apa demineralizata contine in mod normal, un numar
suficient de nutrienti pentru a permite cresterea semnificativa a multor bacterii Gram
negative ca Pseudomonas. Cand acesti agenti contaminanti nu supravietuiesc acest fapt
nu se datoreaza limitarilor de nutrienti din produs, ci altor proprietati fizico chimice sau
toxice. Patogenii necesita factori de crestere specifici care sunt asociati in mod normal cu
tesuturile pe care ei le infecteaza dar care sunt deseori absenti in formulele farmaceutice.
Astfel este improbabil sa se multiplice in aceste produse, desi pot ramane viabili si
infectiosi pentru perioade mari de timp in unele produse uscate.

2.2.3 Umiditatea:activitatea apei

Microorganismele necesita apa in cantitati apreciabile pentru a se dezvolta. Masurand

activitatea apei pemtru un produs Aw este posibil sa se estimeze proportia apei
necomplexate care se regaseste in formula si este capabila sa suporte cresterea Cu cat este
mai mare concentrarea solutiei cu atat este mai mica activitatea apei. Cu exceptia
bacteriilor halofile, majoritatea microorganismelor se dezvolta mai bine in solutii diluate
(Aw crescut)si, pe masura ce concentratia solutiei creste (Aw scazut), rata de crestere
scade pana cand cresterea inhibitorie

Valorile Aw sunt de ordinul: bacili Gram negativi 0.95; stafilococi, micrococi si

lactobacili 0,9; restul 0,88 .Drojdia osmotoleranta ce fermenteaza siropul are produse
deteriorate cu nivele ale Aw mai mari sau egate cu 0,73 in timp ce anumiti fungi
filamentosi ca Aspergillus pot creste si la 0,61.

Aw din formulele bazate pe apa poate fi micsorat pentru a creste rezistenta la atacul
microbilor prin aditionarea unor concentratii mari de zaharuri sau glicoli polietilenici. Aw
poate fi redus prin uscare, desi medicamentele higrooscopice ca tabletele si capsulele
necesita ambalaje speciale pentru a preveni resorbtia apei si cresterea microbiana.

Invelisurile filmate ale tabletelor disponibile pot contribui la cresterea stabilitati

microbiene in timpul depozitarii in special in climatele umede. Aceste ambalaje speciale
sunt disponibile si au eficacitate crescuta, dar sunt mai scumpe .

Pe suprafata produselor uscate cum ar fi tabletele sau masele de ulei depozitate

in atmosfera nepotrivita cu fluctuatii de temperatura se pot acumula picaturi de apa

5
condensate rezultand intr-un Aw ridicat, localizat suficient pentru a initializa cresterea
fungilor. Condensari similare formate la suprafata produselor vascoase ca siropurile si
cremele pot permite fermentatia la suprafata si deteriorarea datorita fungilor.

2.3.4 Potentialul redox

Capacitatea microorganismelor de a creste intr-un mediu este influentata de potentialul

de oxido reducere .Potentialul redox, chiar si in emulsiile vascoase, poate fi destul de
ridicat datorita solubilitatii oxigenului in majoritatea grasimilor si uleiurilor.

2.3.5 Temperatura de depozitare

Deteriorarea produselor farmaceutice poate aparea intre -20 gradeC si 60 grade C ,

mai putin probabil la extreme T. Temperatura de depozitare poate determina tipul de
micro organisme implicate in deteriorarea produsului. Temperaturi de -20 gradeC sau mai
mici sunt utilizate pentru stocare pe termen lung a unor materii prime. Siropurile
reconstituite si pachetele de picaturi de ochi multi doza vin cu instructiunile de depozitare
„intr-un spatiu racoros” cum ar fi frigiderul (8-12 grade C)pentru a reduce riscul cresterii
agentilor patogeni introdusi din graseala in timpul utilizarii produsului. Apa pentru
injectii trebuie pastrata la 80 grade C dupa distilare si inainte de ambalare si sterilizare
pentru a prevenii recresterea bacteriilor Gram negative si eliberarea endotoxinelor .

2.3.6 pH-ul

Extremele ph-ului previn atacul microbilor. La ph neutru se pot multiplica bacterii

Gram negative in mixturi antacide, ape de gura aromatizate, ape distilate sau
demineralizate. In jurul ph-ului 8 deteriorarea este rara. Atacul drojdiilor este mai
probabil in produsele cu ph mai mic de 7. Fermentii pot metaboliza acizi organici si
creste Ph-ul la niveluri unde pot aparea bacterii secundare de crestere. Desi utilizarea ph-
ului mai mic decat 7 pentru pastrarea alimentelor este bine cunoscuta nu este recomandat
a se utiliza pentru medicamente

2.3.7 Design-ul ambalajului

Ambalajul are o influenta majora in stabilitatea microbiana ale unor forme

medicamentoase, in controlul intrarii unor agenti contaminanti in timpul depozitarii si
utilizarii produsului. S-a investit mult in design-ul ambalajelor care sa previna
contaminarea medicamentelor cu administrare parenterala datorita riscului mare de
infectie.

Cuciucul auto sigilant trebuie utilizat pentru prevenirea accesului microbilor in

containerele injectiilor multi doze atunci cand se retrage acul hipodermic. Cand
medicamentele se bazeaza pe un Aw scazut pentru prevenirea deteriorarii, ambalajele

6
speciale trebuie sa fie confectionate din materiale anti vapori de apa cu eficacitate ridicata
le inchidere.

2.3.8 Protectia impotriva microorganismelor in interiorul produselor farmaceutice

Supravietuirea microorganismelor in medii speciale este influentata de prezenta unor

materiale relativ inerte. Microbii pot fi mai rezistenti la caldura sau desicatie in prezenta
polimerilor ca acacia. Adsorbtia poate determina stabilitatea si supravietuirea in anumite
medii.

3 .Hazardul aupra sanatatii

In zilele noastre este cunoscut ca utilizarea produselor farmaceutice contaminate poate

afecta sanatatea pacientului, ex izolarea unor patogeni ca Salmonela, infectiile asociate
utilizarii unor produse contaminate. Deseori saprofitii obisnuiti si agentii contaminanti
oportunisti cu patogenie limitata pentru indivizii sanatosi a reprezentat o provocare
pentru pacientii compromisi.

Agentii contaminanti Gram negativ in special Pseudomonas au cerinte

nutritionale simple si se pot multiplica in produse pe baza de apa au : responsabili pentru
numeroase infectii.

De exemplu corneea este rezistenta la infectii, dar atunci cand este zgariata sau este iritata
de medicamente are rezistenta scazuta la Pseudonomas; pierderea vederii din cauza
utilizarii solutiilor oftalmice contaminate cu Pseudonomas aeruginosa; Ps aeruginosa
poate contamina si solutiile anti septice. Acestea au dus la infectii ale pielii sau arderea
acesteia rezultand in esecul grefelor de piele sau moarte prin septicemie. Creme
contaminate cu bacteiri Gram negative au dus la infectii respiratorii la copii. Mixturile
orale si suspensiile antacide suporta cresterea bacteriilor gram negative iar administrarea
necorespunzatoare la pacientii imunocompromisi a dus la infectii grave. Recent
contaminarea cu Pseudom. a solutiilor nutritionale parenterale in farmaciile spitalelor a
cauzat moartea copiilor in spitale.

Dezinfectantii, antisepticele, pudrele pastrate in mod necorespunzator ca si

produsele cu componente nutritive ca lotiunile si cremele cu carbohidrati, amino acizi pot
fi un mediu cu un risc ridicat de contaminare.

Cele mai grave efecte sau datorat produselor injectabile contaminate ce au dus
la aparitia socurilor bacteriene si exitus. O rana pe piele se poate infecta sau coloniza cu
bacterii. Majoritatea infectiilor datorate medicamentelor nu sunt raportate pentru ca
recunoasterea aparitiei acestei probleme este problematica.

3.1 Toxinele microbiene

Bacterile Gram negative contin endotoxine in membranele celulare externe; acestea

pot ramane active in produse chiar si dupa moartea celulei si unele pot supravietui

7
sterilizarii. Endotoxinele pot induce efecte fiziologice daca ajung in sange chiar si in
cantitati infime. Efectele includ febra, distrugerea tesutului endotelial, activarea
sistemului citokinelor ducand la febra sau sau soc septic.

Pentru preparatele orale multi metaboliti microbieni au gusturi sau mirosuri neplacute ce
ar impiedica orice pacient sa foloseasca un asemenea medicament.

4. Surse si controlul contaminarii

4.1 In procesul de productie

Calitatea microbiologică a produsului finit va fi determinata de componentele utilizate,

de mediul in care este produs si de procesul de productie propriu zis. Calitatea trebuie
asigurata in toate fazele produsului si nu doar determinata la sfarsitul procesului de
productie: materia prima, apa speciala si cea de origine naturala trebuie sa corespunda
unui inalt standard microbiologic; tot echipamentul de productie trebuie supus unei
mentenante preventive si trebuie curatat in mod corespunzator dupa utilizare pentru a
preveni contaminarea; echipamentul de curatare trebuie sa fie corespunzator si trebuie de
asemenea, curatat si mentinut in perfecta stare; procesul de productie trebuie sa aiba loc
in spatii adecvate, prevazute cu filtre de aer corespunzatore; personalul implicat in
productie trebuie sa aiba o sanatate buna dar si cunostinte solide de igiene; produsul final
necesita ambalaj special ce-l va proteja de contaminare pana la expirarea termenului de
garantie.

4.1.1 Manufacturarea in spital

Procesul de productie din spital ridica probleme suplimentare in privinta controlului

contaminarii.

4.1.1.1 Apa Apa pentru procesul de productie farmaceutic necesita cateva tratamente ca
distilarea, osmoza inversa si deionizarea in functie de scopul in care va fi utilizata. Astfel
de procese necesita o monitorizare atenta cum ar fi controlul calitatii microbiologice dupa
realizarea tratamentului. Depozitarea apei necesita conditii speciale pentru ca oportunistii
patogeni ca Gram negativii pot supravietui in urme de materie organica prezente in apa
tratata si se vor inmultii rapid la temperatura camerei. Astfel apa va trebui stocata la
temperaturi mai mari de 80 grade C si circulata in sistemul de distributie la o rata de
curgere de 1 2 m/s pt a preveni acumularea bacteriilor in conducte.

4.1.1.2 Mediul Flora microbiana din mediul farmaciei spitalicesti reflecta mediul general
din spital si activitatile care se desfasoara aici. Patogeni oportunisti ca P aeruginosa pot fi
gasiti in mod normal in locuri ude ca piele, canale de scurgere , tevi. Echipamentele de
curatare ca mopurile, buretii pot imprastia aceste microorganisme in jurul farmaciei; daca
sunt depozitate ude acestea pot constitui un mediu propice pentru cresterea microbilor.

4.1.1.3 Ambalarea. Sacii si hartia nu sunt potrivite pentru ambalare deoarece sunt
contaminate cu spori de fungi sau bacterii. Acestea au fost inlocuite prin materiale

8
plastice non biodegradabile. In trecut, ambalajele erau refolosite in spital din motive
economice. Multe containere pot fi returnate farmaciei continand un mare nr de microbi
introdusi in timpul utilizarii acestuia. Aceste containere pentru multiple utilizari trebuie
spalate, uscate mai intai si apoi reutilizate.

Alta practica in spitale este divizarea si reambalarea produselor sosite in cantitati mari.
Cresterea numarului de manipulari ale produsului creste inevitabil riscul de contaminare.

4.2 In utilizarea directa

Producatorii de produse farmaceutice pot argumenta ca responsabilitatea lor se sfarseste

odata cu livrarea unui produs bine prezervat, corespunzator unui standard microbiologic
inalt, intr-un ambalaj potrivit si ca utilizarea abuziva sau nepotrivita a produsului nu-i
privesc. Desi sunt cunoscute putine lucruri despre felul cum produsul se contamineaza in
timpul utilizarii, folosirea acestuia astfel contaminat nu este de dorit in special in spitale
unde ar putea duce la raspandirea unor infectii. Toate produsele multi doza sunt
vulnerabile la contaminare prin multiple utilizari. Indiferent daca produsele sunt utilizate
in spital sau in comunitatile umane, sursele de contaminare sunt la fel dar oportunitatea
de studiere este mai mare in primul caz. Desi riscul de contaminare prin utilizare s-a
redus substantial in ultimii ani prin imbunatatirea modului de ambalare si a schimbarilor
in practicile de nursing, trebuie sa mai reflectam asupra acestei probleme.

4.2.1 Resursele umane In timpul utilizarii normale pacientii pot contamina

medicamentul cu propria flora microbiana; utilizarea ulterioara a produsului poate sau nu
poate cauza o auto infectie.Produsele curente aplicate cu mana pot induce contaminari
datorita florei epidermei ce contine stafilococi, micrococi si difteroizi dar si Pseudomonas
care in mod normal poate fi indepartata prin spalarea pe maini. Oportunistii pot fi
indepartati prin utilizarea unor dispozitive de aplicare de unica folosinta sau a unor
linguri de unica folosinta pentru produsele orale.

In spitale produsele multi doza odata contaminate pot servi la raspandirea unor
infectii.Produsele pe baza de zinc ambalate in ambalaje mari si utilizate in tratamentul si
prevenirea escarelor in perioadele lungi de repaos, ca si pacientii geriatrici au fost
contaminati cu Ps aeruginosa si Stafilococus aureus.

Un numar mare de agenti de contaminare pot fi transferati altor pacienti in timpul

reutilizarii produsului. Avatajele utilizarii produselor multi doza trebuie puse in balanta
cu dezavantajul raspandirii unor infectii incrucisate si costul timpul prelungirii sederii
pacientului in spital.

O alta sursa de contaminare o constituie personalul medical responsabil pentru

administrarea medicamentelor. In timpul muncii mainile acestora se contamineaza cu
oportunisti patogeni care nu fac parte din flora normala si care pot fi indepartati prin
spalarea si uscarea mainilor. In turele aglomerate se poate omite spalarea pe maini si se
pot trasfera agenti patogeni de la un pacient la altul. Lotiunile de mana si cremele
utilizate de acestea pot fi contaminate daca vin in doze multiple si sunt inchise

9
corespunzator. Alte metode de control eficiente includ furnizarea de doze individuale
pacientilor si utilizarea de tehnici de tip „nu atinge” in administrarea medicamentelor.

4.2.2 Sursele ambientaleUn numar mic de microbi aeropurtati se pot stabilii in produsele
lasate neacoperite. Unii dintre acestia vor muri in timpul depozitarii. Un numar mare de
agenti de contaminare ai apei pot fi introdusi in produsele care se aplica cu mana prin
maini ude. Acestia au cerinte nutritionale simple si se pot multiplica foarte repede in nr
mare. Aceasta problema apare cand produsul este depozitat in camere calde din spitale ori
in dulapurile umede din baile de acasa. Produsele utilizate in spitale ca substituienti pt
sapun vor devenii repede contaminate cu Pseudomonas si vor oferii conditii pt
multiplicarea lor. Problema apare la ambalajele multi doza utilizate de mai multi pacienti
in aceasi perioada de timp.

Populatia microbiana este diferita acasa fata de spital. Organismele patogene

sunt izolate frecvent din medicamentele utilizate in spital. De obicei posibilitatile de
contaminare acasa sunt reduse pentru ca pacientii isi procura medicamentele in doze
unice sau in cantitati mici.

In spitale la ora actuala sunt folosite o mare varietate de echipamente pentru

tratarea pacientilor. Umidificatoarele, incubatoarele, ventilatoarele, resuscitoarele si alte
aparate necesita o mentenanta adecvata si o decontaminare dupa utilizare. Dezinfectantii
chimici utilizati inadecvat au dus la contaminarea cu oportunisti patogeni si au contribuit
la raspandirea unor infectii in loc de prevenirea lor.

5 Extinderea contaminarii microbiene

5.1 In procesul de productie

Produsele farmaceutice realizate in industrie trebuie sa fie conforme cu unele

specificatii de calitate microbiologica si chimica. Majoritatea produselor corespund unor
standarde de calitate inalte desi, sporadic, unele din ele pot fi ocazional neconforme din
punct de vedere calitativ si necesita retragerea de pe piata

5.2 In utilizarea curenta

Rate ridicate de contaminare se regasesc la produsele multidoza dupa deschidere si

utilizare, medicamentele utilizate in spitale contaminandu-se mai usor decat cele utilizate
in comunitatile umane. De notat prezenta Pseudomonas aeruginosa in 2,7% din cazuri.

Prin contrast medicamentele utilizate acasa sunt mai rar contaminate si au un

numar mai redus de agenti de contaminare si mai putine organisme patogene, pentru ca
sunt mai putine oportunitati de contaminare datorita faptului ca pacienti utilizeaza
cantitati mai mici.De asemenea, conditiile de depozitare pot fi nepotrivite si data de
expirare a produsului poate fi ignorata, fapt intalnit frecvent in comunitatile umane.

6. Factori care determina efectele unei infectii cu un medicament contaminat

10
 Desi imposibil de cuantificat, utilizarea medicamentelor contaminate a contribuit la
raspandirea infectiilor incrucisate in spitale; infectiile nosocomiale au crescut timpul de
spitalizare si indirect costurile acestuia.

inconvenientul unei infectii locale a unei rani, cauzat probabil de contactul cu o crema
contaminata, la infectii gastro intestinale datorate ingestiei de produse orale contaminate
si, mai departe, la bacteriemii sau septicemii cauzate de administrarea fluidelor
contaminate. Cele mai grave infectii au fost semnalate acolo unde produsele contaminate
au fost injectate direct in sangele pacientilor a caror imunitate era deja conpromisa de o
alta boala sau un tratament.

Efectul unui episod este determinat de o combinatie intre mai multi factori,
dintre care tipul si gradul contaminarii microbiene, calea de administrare si rezistenta
pacientului sunt foarte importante.

6.1 Tipul si gradul de contaminare microbiana

Microorganismele care contamineaza medicamentele si cauzeaza boli la pacienti pot fi

clasificate ca patogene sau oportunist patogene. Organismele patogene ca Clostridium
tetani si salmonela apar rareori in produse dar cauzeaza probleme grave. Infectiile ranilor
si cateva cazuri de deces neonatal au aparut datorita utilizarii pudrei de talc continand C
tetani. Salmoneloze au aparut datorita ingestiei unor pudre pancreatice sau tiroidiene
contaminate. Pe de alta parte oportunisti patogeni ca P aeruginosa si Klebsiella si alte
organisme libere izolate frecvent in medicamente pot fi patogene daca li se da ocazia.
Principala problema a acestor organisme este ca cerintele nutritionale sunt simple si le
permit cresterea intr-o gama larga de medicamente ele fiind prezente intr-un numar
ridicat.

Produsul insa poate sa nu prezinte semne vizibile de contaminare.

Patogenii oportunisti pot supravietui in dezinfectanti si solutii antiseptice utilizate in mod

normal in infectiile incrucisate spitalicesti, dar care, atunci cand sunt contaminate, pot
perpetua raspandirea infectiei. Pacientii ce prezinta arsuri, traumatisme sau sunt
imunodeprimati prezinta risc ridicat de infectie cu aceste organisme dar pacientii sanatosi
au risc scazut de infectie.Doza critica de microorganisme care determina o infectie este
necunoscuta si variaza atat intre specii cat si in cadrul aceleiasi specii. Studiile au indicat
ca doza de infectare poate fi redusa semnificativ in prezenta unor corpuri straine ori a
unor medicamente avand actiune vasoconstrictoare locala.

6.2 Calea de administrare

Contaminarea produselor injectate direct in sange sau picurate in ochi produc infectii
sevrere.

Injectiile intratecale si epidurale sunt proceduri curisc inalt.. In practica injectiile

epidurale sunt administrare print-run filtru bacterian. Solutiile oftalmice si injectabile

11
asigura suficienti nutrienti pentru dezvoltarea patogenilor oportunisti ca Gram negativ.
Fluidele nutritionale parenterale pot asigura suportul nutritiv pentru agenti de
contaminare. P aeruginosa a cauzat infectii oftalmice grave provocand pierderea vederii
in anumite cazuri. Problema apare cand ochiul este lezat datorita folosirii incorecte a
lentilelor de contact ori este zgariat de unghii sau aplicatoarele produselor cosmetice.

Soarta medicamentelor ingerate oral este determinata de cativa factori. Aciditatea

stomacului poate fi o bariera de succes daca medicamentul este luat pe stomacul gol sau
plin.

Agentii contaminanti din produsele aplicate pe piele pot fii inofensive cand sunt aplicate
pe o piele intacta. Pielea este o excelenta bariera mecanica pe care putini agenti
contaminanti aflati in competitie cu flora microbiana rezidenta pot supravietui. Pielea
afectata in timpul unei operatii sau la pacientii cu arsuri poate fi colonizata rapid si
infectata cu oportunisti patogeni.

6.3 Rezistenta pacientului

Aceasta este esentiala in determinarea efectelor cu medicamente contaminate. Pacientii

din spitale sunt mai expusi si susceptibili la infectii decat cei tratati in comunitati . Nou
nascutii, batranii, diabeticii si pacientii traumatizati in urma operatiilor sau accidentelor
au aiba imunitatea scazuta.Persoanele suferind de leucemie si imunodeprimatii sunt
vulnerabili la infectii.

7. Conservarea medicamentelor utilizand agenti anti microbieni: principii de baza

7.1 Introducere

Pentru a minimaliza riscul de deteriorare si a elimina nivelurile scazute de contaminare

introduse in timpul depozitarii sau utilizarii repetate a unor containare multi doza se poate
introduce un conservant Cand riscul de contaminare este scazut la tablete, capsule, pudre
uscata nu este necesar includerea unui agent de conservare. Acesta nu trebuie adaugat
pentru a masca un proces de productie defect.

Proprietatile unui agent de conservare ideal sunt: spectru larg de activitate si o rata de
distugere ridicata a microorganismelor; selectivitate in reactia cu agentul de contaminare
si nu cu ingredientele formulei; stabilitate si eficacitate pe toata durata de valabilitate a
produsului.

Din pacate cei mai activi agenti anti microbieni au actiune non selectiva interactionand si
cu ingredientele formulei si cu microorganismele. Excluzand agentii toxici, iritanti si
reactivi raman doar cei cu eficacitate antimicrobiana modesta neexistand agenti de
conservare considerati non toxici. Un numar de agenti de conservare utilizati in
cosmetica au determinat aparitiei dermatitei de contact si nu mai sunt utilizati in cremele
farmaceutice.

12
7.2 Efectul concentratiei , temperaturii si marimii inoculului asupra agentului de
conservare Capacitatea de conservare este un termen utilizat pentru a descrie nivelul
cumulativ de contaminare pe care o formula cu un agent de conservare il poate tolera
inainte de a deveni ineficient. Aceasta variaza cu tipul de conservant si complexitatea
formulei.

7.3.3 Efectul ambalajelor

Valabilitatea conservantului poate fi redusa prin interactiunea cu ambalajul. Fenilii

distrug cauciucul tetinelor si injectiilor multi doza sau containarele picaturilor de ochi si
interactioneaza cu tuburile flexibile de nailon ale cremelor. Capacitatile de conservare ala
anioniului cuaternar au fost reduse prin adsorbtia pe supafetele de plastic si din sticla ale
containarelor. Conservantii volatili ca si cloroformul sunt inutili ca agenti de conservare
pentru ca se evapora inainte de sigilarea containerului si utilitatea lor este redusa la
conservarea medicamentelor aflate in containare care, o data deschise, au durata de
utilizare redusa.

8. Asigurarea calitatii si controlul riscului microbian al medicamentului

8.2 Asigurarea calitatii in design-ul si dezvoltarea formulei

Riscul infectiilor microbiene si deterioarea rezultata in timpul producerii, stocarii si

utilizarii medicamentelor pot fi eliminate prin oferirea unor unitati sterile uni doza.
Totusi, costurile ridicate ale unei astfel de strategii restrictioneaza utilizarea ei in situatiile
in care exista un risc mare de infectie de la orice agent contaminant. Riscul ridicat al
infectiilor prin contaminare in medicina parenterala combinat cu grija pentru toxicitatea
sistemica a agentilor de conservare duc la utilizarea unitatilor steril uni doza in acest caz.
In privinta picaturilor de ochi pt uz domestic riscul este scazut si sunt utilizate produse
multi doza cu agenti de conservare pentru combaterea contaminarii ce poate aparea la
utilizarea produsului; dozele unice sterile sunt frecvente in spitale unde riscul de infectie
este crescut. Caile de administrare orale si manuale sunt percepute ca avand un risc mic
de infectie asadar producatorii se concentreaza pe controlul continutului de microbi in
timpul productiei si protectia formulei la deteriorarea chimica si fizico chimica. Ca parte
a procesului de design este necesar a se include in formula si sistemul de livrare cat mai
multa protectie impotriva contaminarii microbiene si a deteriorarii medicamentului.
Datorita problemelor cauzate de toxicitate si iritabilitate conservantii antimicrobieni
trebuie utilizati numai acolo unde aduc beneficii clare. Manipularea parametrilor fizico
chimici ca Aw, eliminarea ingredientelor susceptibile la infectii, selectia anumitor agenti
de conservare si alegerea unui ambalaj pot contribuii semnificativ, individual sau
colectiv, la stabilitatea medicamentuluiui.

Conservantii trebuie sa ofere o protectie mai mare impotriva agentilor de contaminare

microbieni din mediu. Totusi, datorita faptului ca nu au o actiune specifica, in modul lor
de a reactiona este dificil de calculat in ce proportie trebuie adaugat un conservant intr-un
medicament mai complex pentru inactivarea agentilor de contaminare.

13
 Unele teste de eficacitate ale conservantilor utileaza cantitati relativ mari de inocul pe
culturi de laborator variate pentru determinarea ratei de inactivare utilizand metode
viabile de numarare iar altele reinoculeaza in mod repetat la un anumit interval
monitorizand eficacitatea inactivarii. Aceasta a doua metoda poate oferi un rezultat mai
bun decat prima metoda dar ambele sunt mare consumatoare de timp si destul de
scumpe.

8.3 Procesul de productie farmaceutic PPF

PPF se preocupa de producerea medicamentelor si include controlul

ingredientelor, constructia echipamentelor, validarea procesului, productia si curatenia.
Controlul calitatii este o parte a PPF care se ocupa cu documentele,specificatiile si
conformitatea bunurilor sa fie conforme cu o specificatie.

Asigurarea calitatii produsului poate proveni numai prin controlul si monitorizarea

atenta a tuturor etapelor care contribuie la procesul de productie. Astfel o estimare
realistica a calitatii microbiene a unui lot de tablete poate fi obtinuta prin cunoasterea
parametrilor specifici si nu prin determinarea gradului de contaminare a produsului finit.
Prin monitorizarea parametrilor producatorul poate fi sigur ca produsul corespunde
calitatii stipulate in specificatii bazandu-se pe succesul validarii procesului de productie
si cumuland rezultatele obtinute prin monitorizarea acestuia.

Ar putea fi necesara excluderea unor anumiti agenti de contaminare din materile prime
ca Pseudomonas din masele de gel de Hidroxid de Aluminiu ori includerea unor
pretratamente . Pentru medicamentele derivate cu ajutorul biotehnologiilor produse in
culturile de tesuturi umane sau animale, eforturi considerabile sunt realizate pentru
excluderea linilor celulare contaminate cu virusi latenti. Ghidurile oficiale urmaresc
limitarea riscului de contaminare cu prionii a medicamentelor stipuland ca ingredientele
bovino derivate sa fie obtinute din surse unde encefalita spongiforma la bovine nu este
endemica.

8.4 Procedurile de control al calitatii

Farmacopeea europeana a introdus standarde cantitative si calitative pentru

medicamentele non sterile care pot fii obligatorii in anumite state membre.

Aceasta impune nivelurile de variatie ale continutului total microbian si exclude anumite
specii ce in functie de modalitatile de adminsitrare ale medicamentelor.

Conform Farmacopeei Europene produsele farmaceutice se încadrează în 4

categorii:
Categoria 1 – produse sterile – nu trebuie să conţină nici un tip de microorganism
(aerob, anaerob, micoaerofil); în acest grup sunt încadrate preparate de administrare
parenterală.

14
 Categoria a 2-a – produse nesterile – numărul total de organisme aerobe este
limitat:
- microorganisme aerobe 102 /mg/ml;
- enterobacterii 101 /mg/ml;
- Pseudomonas aeruginosa absent la 1 g sau 1 ml;
- Staphylococcus aureus absent la 1 g sau 1 ml.
În această categorie sunt încadrate preparate de uz local tegumentar şi pentru
tractusul respirator.
Categoria a 3-a
*Preparate pentru administrare orală şi rectală – sunt admise 103 bacterii aerobe şi
102 fungi/g/ml, cu condiţia ca E. coli să fie absent.
*Preparate pentru administrare orală, care conţin materii prime de origine
naturală.– sunt admise 103 microorganisme /g/ml. Numărul total de microorganisme
aerobe:
- 104 bacterii şi 102 fungi/g/ml;
- 102 enterobacterii/g/ml;
- Salmonella absent – la 10 g sau 10 ml;
- E. coli absent – la 1 g sau 1 ml;
- Staphylococcus aureus absent – la 1 g sau 1 ml
Categoria a 4-a – remedii pe bază de plante
Remedii pe bază de plante, peste care se adaugă apă la temperatura de fierbere,
înainte de a fi utilizate. Trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
- 107 bacterii aerobe /g/ml;
- 102 E. coli /g/ml.
Alte remedii pe bază de plante. Trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
- 105 bacterii aerobe şi 104 fungi/g/ml;
- 103 enterobacterii/g/ml;
- E. coli absent la 1 g sau 1 ml;
- Salmonella absent la 10 g sau 10 ml

Principalii germeni ce pot fi izolaţi din produsele farmaceutice

15
 Din produsele farmaceutice au fost izolate o varietate de specii bacteriene, aerobe,
microaerofile, anaerobe, patogene, condiţionat patogene sau nepatogene pentru om.
Amintim cei mai importanţi:
o Bacillus spiralis: pilule preparate mecanic, colire.
o Clostridium perfrigens: fiole cu adrenalină sau cu ser fiziologic.
o Clostridium tetani: catgut, alcool medicinal, talc.
o Candida albicans: unguente cu corticosteroizi, antibiotice.
o Citrobacter: colire.
o Enterobacteriaceae (în general): produse chimice şi organice şi minerale, produse
de origine animală, vegetală, pudre, granule, comprimate, gelule, pomezi,
supozitoare, etc.
o Escherichia coli: colire, amidon din cartof sau grâu.
o Haemophilus influenzae: colire.
o Haemophilus conjunctivitidis: colire.
o Hafnia: colire.
o Klebsiella: unguente cu corticosteroizi, antibiotice, aerosoli.
o Micrococcus ureae: colire.
o Moraxella lacunata: colire.
o Penicillium notatum: unguente cu corticosteroizi, antibiotice.
o Pseudomonas spp.: colire cu pilocarpină sau fluoresceină, pudră cu 1%
clorhexedină, unguente cu corticosteroizi.
o Sarcina letea: unguente cu corticosteroizi, antibiotice.
o Serratia: colire.
o Sacharomyces cerevisiae: unguente cu corticosteroizi, antibiotice.
o Shigella: colire.
o Salmonella: extract tiroidian, produse apoterapeutice.
o Streptococcus faecalis: produse chimice organice şi minerale, produse brute de
origine animală şi vegetală, pudre, granule, comprimate, gelule.
Alegerea mediului de cultură necesar în vederea controlării sterilităţii preparatelor
farmaceutice trebuie să asigure condiţii de creştere pentru bacteriile aerobe, anaerobe şi
fungi.

16
 Înainte de a fi folosite, mediile de cultură alese trebuie să îndeplinească o serie de
condiţii privind sterilitatea şi proprietăţile nutritive.

17