Evaluarea computationala a efectului biologic și farmacocineticii al

unor derivați de quercetin

Nitu Denisa -Maria
Facultatea de Matematică şi Informatică
Departamentul de Bioinformatică
Universitatea de Vest,
V. Pârvan 4,Timişoara, România
denisa.nitu93@e-uvt.ro

ABSTRACT - Estimarea precoce, în faza de Radicalul liber este unul dintre factori
descoperire reduce drastic rata de eșec legată de cheie pentru dezvoltarea bolilor, cum ar fi
farmacocinetică în fazele clinice. Numărul mare de hipertensiunea, tulburările vasculare și sindromul
molecule și cantitatea mică de eșantion fizic în
metabolic.
stadiul inițial al proiectelor de chimie medicală,
împreună cu nevoia de a limita testarea pe animale, Numele quercetina (2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-
împiedică recurgerea sistematică la experimente. trihydroxychromen-4-one) [Figura 2] provine de la
Aceasta a favorizat utilizarea unor modelele de cuvântul latin "Quercetum" care înseamnă Pădure
calcul care sunt capabile să prezică parametrii de stejar, aparține clasei numite flavonoli care nu
farmacocinetici, în vederea descoperiri celor mai pot fi produse în corpul uman. [2] Are culoare
pretabili compuși medicamentoși. galbenă și este slab solubilă în apă caldă, destul de
Scopul acestui studiu este de a utiliza
solubilă în alcool și lipide și este insolubilă în apă
abordări de calcul computaționale pentru a prezice
profilurile ADME-Tox, farmacocinetică, ținte rece. Este unul dintre cele mai utilizate
moleculare, spectre de activitate biologică și efecte bioflavonoide pentru tratamentul afecțiunilor
secundare / toxice ale quercetinei și derivaților săi. metabolice și inflamatorii de mare interes în
Metodele de calcul utilizate sunt: FAFDrugs4, domeniul farmaceutic.
SwissADME și admetSAR pentru obținerea Interesul fată de flavonoidele alimentare a
profilurilor ADME-Tox și pentru predicția crescut după publicarea mai multor studii
farmacocineticii; SwissTargetPrediction și PASS
epidemiologice care arată o corelație inversă între
online pentru a prezice țintele moleculare și
activitățile biologice; PASS online, Toxtree, consumul dietetic de flavonoli și flavone și
admetSAR și Endocrine Disruptome pentru a incidența și mortalitatea redusă din cauza bolilor
preconiza toxicitățile specifice. Sunt prezise cardiovasculare și cancerului. În ultimii ani, s-au
numeroase efecte secundare ale steroizilor acumulat o cantitate mare de date experimentale și
investigați la om: carcinogenitate genotoxică, unele date clinice cu privire la efectele
hepatotoxicitate, efecte cardiovasculare,
flavonoidelor asupra endoteliului în condiții
hematotoxice și genitourinare, iritații dermice,
perturbări endocrine și disfuncții reproductive. fiziologice și patologice. [3]
Cuvinte cheie: ADME-Tox, SwissADME,
farmacocinetică, quercetin, toxicitate.
I. INTRODUCERE
Quercetina [Figura 1], un pigment vegetal
este un flavonoid puternic antioxidant și mai precis
un flavonol, care se găsește mai ales in ceapă,
struguri, fructe de pădure, cireșe, broccoli și citrice.
Este un antioxidant versatil ce deține abilități de
protecție împotriva leziunilor tisulare induse de
diverse toxicitati medicamentoase și este prezent în
mai mult de douăzeci de materiale vegetale fiind
cunoscut pentru efectele sale antiinflamatoare,
antihipertensive, vasodilatatoare, antiobezitate,
antihipercolesterolemice și antiatherosclerotice. [1] Figura1. Structura moleculară a quercetinei

Figura2. Structura moleculară 3D a quercetinei
”Druglikeness” este un concept calitativ
utilizat în proiectarea medicamentelor pentru modul
în care substanța se găsește în raport cu factori
precum biodisponibilitatea. Se estimează din
structura moleculară înainte ca substanța să fie
sintetizată și testată. O moleculă druglike are
proprietăți precum:
- Solubilitatea atât în apă, cât și în lipide, deoarece
un medicament administrat oral trebuie să treacă
prin mucoasa intestinală după ce este consumată, să
fie transportată în sânge, fluid intracelular și să
pătrundă prin membrana celulară lipidică pentru a
ajunge în interiorul unei celule. Un compus model
pentru membrana celulară lipofila este 1-octanol (o
hidrocarbură lipofila), astfel încfiguraât logaritmul
coeficientului de partiție octanol-apă, cunoscut sub
numele de LogP, este utilizat pentru a prezice
solubilitatea unui potențial medicament oral. Acest
coeficient poate fi măsurat experimental sau
prevăzut prin calcul, caz în care este numit
„cLogP”.
- Potența la țintă biologica. Potența ridicată
(valoarea ridicată a pIC50) este un atribut de dorit
la candidații medicamentului, deoarece reduce
riscul farmacocineticii nespecifice la o concentrație
dată. Când este asociat cu clearance-ul scăzut,
potența ridicată permite, de asemenea, o doză totală
scăzută, ceea ce scade riscul reacțiilor
medicamentoase idiosincratice. [4] [5].
- Eficiență Ligand și eficiența lipofilă.
- Greutate moleculară: Cu câț este mai mică cu atât
mai bine, deoarece difuzarea este direct afectată.
Marea majoritate a medicamentelor de pe piață au
greutăți moleculare între 200 și 600 Daltons, si in
special <500.
O metoda tradițională de evaluare a
durității este de a verifică conformitatea cu Regula
celor cinci a lui Lipinski, care acoperă numărul de
grupări hidrofile, greutatea moleculară și
hidrofobicitatea. Substructurile cu proprietăți
toxice, mutagene sau teratogene cunoscute
afectează utilitatea unei molecule proiectate. Cu
toate acestea, mai multe otrăvuri au o bună duritate.
Toxinele naturale sunt utilizate în cercetările
farmacologice pentru a afla mecanismul lor de
acțiune și dacă ar putea fi exploatate în scopuri
benefice.
Filtrul Ghose precizează că o moleculă
medicamentoasă trebuie să aibă un logaritm al
coeficientului de partiție (log P) între -0,4 și 5,6,
greutate moleculară 160-480 g / mol, refractivitate
molară de 40-130, care este legată de volumul și
greutatea moleculară a moleculei și între 20-70 de
atomi[6].
II. Materiale și metode
Există numeroase resurse web care pot fi
utilizate pentru a prezice profilurile ADME-tox,
farmacocinetica și efectele toxice și / sau secundare
ale compușilor chimici. Am ales unele dintre aceste
resurse, datorită accesibilității lor însoțită de
sensibilitate, specificitate și acuratețe și ținând cont
de actualizarea lor continuă.
Pentru a estima profilele ADME-Tox și
farmacocinetice ale derivaților de quercetina
[Tabelul1], am folosit instrumentul de calcul
FAFDrugs4. Când se utilizează FAFDrugs4, se pot
aplica filtre distincte pentru a prezice profilul
ADME-Tox al unui compus, în funcție de calea de
administrare și de obiectivul studiului [7].
Am utilizat Drug-Like Soft pentru a evalua
profilurile și farmacocinetica derivaților de
quercetin. Acestea cuprind regula lui Lipinski,
regula lui Veber, regula lui Egan și scorul lui Bayer
Oral Phys Chem pentru a prezice
biodisponibilitatea unui compus și regula GSK
4/400 și Pfizer 3/75 pentru a prezice profilul de
siguranță al compusului [8]. În ceea ce privește
predicția profilurilor de siguranță ale steroizilor, am
avut în vedere, de asemenea, regulile Fucolipidozei
Inducer.
Instrumentul de calcul SwissADME
permite predicția următoarelor caracteristici
farmacocinetice: absorbția gastrointestinală (GI),
substratul P-glicoproteinei (P-gp), inhibitor al unor
citocromi P450 (CYP) cunoscut a fi implicat în
mod regulat în interacțiunile cu xenobiotice
(CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6,
CYP3A423), permeabilitatea barierei sânge-creier Am folosit această bază de date pentru a obține /
(BBBP) și permeabilitatea pielii cu o precizie de la prezice activitatea biologică (GI, P-gp, BBBP,
71% la 89%. Permeabilitatea pielii este apreciată inhibarea CYP) a moleculelor investigate, iar
ținând cont de logaritmul coeficientului de rezultatul este comparat cu predicțiile făcute de
permeabilitate (logKp), cu atât valoarea logKp este instrumentul de calcul SwissADME. [10]
mai negativă pentru un compus, mai puțin permebil Pentru a compara predicțiile instrumentelor de
este acel compus. Aceleași caracteristici calcul cu datele experimentale cunoscute, am
farmacocinetice ale derivaților de quercetin considerat doar informații disponibile din
ivestigati au fost prezise folosind instrumentul experimente în vivo pentru expunere la om și
admetSAR, o bază de date care oferă o estimare extrase din baza de date PubChem Compound
largă a activității biologice și a profilurilor de (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), Banca de date
toxicitate pentru diverși compuși [9]. De asemenea, a substanțelor periculoase (HSDB,
include modele cu o precizie extrem de predictiva https://toxnet.nlm.nih.gov/ newtoxnet / hsdb.htm),
(intre 72,3% și 76,7%) care permit estimarea baza de date Drugs.com (https: // www.
activității biologice pentru substanțele chimice noi. Drugs.com/). [10]
DENUMIRE DENUMIRE IUPAC FORMULA FORMULA STRUCTURA
COMPUS CHIMICA 2D SMILES MOLECULARA
Quercetin 2-(3,4- C15H10 OC1=CC2=C(C(O)=
Dihydroxyphenyl)-3,5,7- O7 C1)C(=O)C(O)=C(O2
trihydroxy-4H-1- )C1=CC(O)=C(O)C=
benzopyran-4-one C1
Quercetin-3- C21H20
O-galactoside 2-(3,4- O12 C1=CC(=C(C=C1C2
HYPEROSID dihydroxyphenyl)-5,7- =C(C(=O)C3=C(C=C
E dihydroxy-3- (C=C3O2)O)O)OC4C
[(2S,3R,4S,5R,6R)- (C(C(C(O4)CO)O)O)
3,4,5-trihydroxy-6- O)O)O
(hydroxymethyl)oxan-2-
Quercetin-3- yl]oxychromen-4-one
O-glucoside 2-(3,4- C21H20
ISOQUERCI dihydroxyphenyl)-5,7- O12
TRIN dihydroxy-3- C1=CC(=C(C=C1C2
[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5- =C(C(=O)C3=C(C=C
trihydroxy-6- (C=C3O2)O)O)OC4C
(hydroxymethyl)oxan-2- (C(C(C(O4)CO)O)O)
yl]oxychromen-4-one O)O)O
Quercetin-3- 2-(3,4-
O-rhamnoside dihydroxyphenyl)-5,7- C21H20
QUERCITRI dihydroxy-3- O11
N [(2S,3R,4R,5R,6S)-
3,4,5-trihydroxy-6- CC1C(C(C(C(O1)OC
methyloxan-2- 2=C(OC3=CC(=CC(=
Quercetin-3- yl]oxychromen-4-one C3C2=O)O)O)C4=C
O-rutinoside C(=C(C=C4)O)O)O)
RUTIN 2-(3,4- C27H30 O)O
dihydroxyphenyl)-5,7- O16
dihydroxy-3-
[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-
trihydroxy-6- CC1C(C(C(C(O1)OC
[[(2R,3R,4R,5R,6S)- C2C(C(C(C(O2)OC3
3,4,5-trihydroxy-6- =C(OC4=CC(=CC(=
methyloxan-2- C4C3=O)O)O)C5=C
yl]oxymethyl]oxan-2- C(=C(C=C5)O)O)O)
yl]oxychromen-4-one O)O)O)O)O

Tabelul 1. Derivați de quercetin

 III.Rezultate
BOILED-Egg permite evaluarea intuitivă a
absorbției pasive gastrointestinale (HIA) și a
penetrării creierului (BBB) în funcție de poziția
moleculelor în WLOGP-versus-TPSA. Regiunea
albă are o probabilitate ridicată de absorbție pasivă
în tractul gastro-intestinal, iar regiunea galbenă
(gălbenușul) reprezintă probabilitatea mare de
penetrare a creierului. Gălbenușul și zonele albe nu
se exclud reciproc. În plus, punctele sunt colorate în
albastru, dacă sunt prezise ca efluente în mod activ
de P-gp (PGP +) și în roșu, dacă sunt prezise ca
substrat pentru P-gp (PGP-). În urma analizei pe
derivații de quercetin [Figura 3] putem observa că
doar Quercetina este absorbită la nivelul tractului
gastrointestinal (zona albă) dar nu penetrează
bariera hematoencefalica (zona galbenă). Pentru
molecula de Quercitrin preconizează că nu este
absorbită și nu este permabila în BBB, deoarece se
află în afară domeniului de acțiune (TPSA de
331,43 Å 2 si WLOGP de - 7,74).

Figura 3. Rezultate BOILED-Egg pentru derivații de quercetin

Druglikness

Denumirea Lipinski Ghose Veber Egan Oral GSK Pfizer Phospholi Muegge Bioavail Status obs
PhysChem 4/400 3/75 pidosis ability
Score Non Score
Inducer
1 Quercetine Acceptat Incert 0,55 Accepted
2 Quercetin-3- 0.55 Accepted
O-galactoside
HYPEROSID
E
3 Quercetin-3- 0.55 Accepted
O-glucoside
ISOQUERCIT
RIN
4 Quercetin-3- Respin 0.55 Respins
O-rhamnoside s
QUERCITRI
N
5 Quercetin-3- 0.55 Accepted
O-rutinoside
RUTIN
 Profil farmacocinetic

Denumirea GI* BBB P-gp CYP1A2 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A Log Kp**
substrate inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor 4 , cm/s
inhibito
r
1 Quercetine high no no yes yes Yes -7.05
2 Quercetin-3- low no no -8.88
O-galactoside
HYPEROSID
E
3 Quercetin-3- low no no -8.88
O-glucoside
ISOQUERCI
TRIN
4 Quercetin-3- low no no -8,42
O-rhamnoside
QUERCITRI
N
5 Quercetin-3- low no yes -10.26
O-rutinoside
RUTIN

Profilul dă modele de clasificare binară, De asemenea, este esențială cunoașterea

care se concentrează pe predicția că o moleculă
mică dată să fie substrat sau inhibitor al proteinelor
ce guvernează comportamente farmacocinetice
importante. SwissADME permite estimarea că o
substanță chimică să fie substrat al glucoproteinei P
(P-gp) sau inhibitor al celor mai importante
izoenzime CYP.
Dintre toți derivații de qurcetin, doar
Quercetina prezintă absorbție gastrointestinală
ridicată și nici unul nu trec prin bariera hemato-
encefalică.
Cunoștințele despre compușii care sunt sau
nu substrat pentru glicoproteine cu permeabilitate
(din care P-gp este sugerat cel mai important
membru dintre transportatorii care leagă ATP sau
transportatorii ABC) sunt esențiale pentru a evalua
efluxul activ prin membranele biologice, de
exemplu din peretele gastrointestinal spre lumen
(spațiul din interiorul unor structuri tubulare) sau
din creier. Un rol major al P-gp este de a proteja
sistemul nervos central (SNC) de xenobiotice, este
supraexprimat în unele celule tumorale și
preconizează cancere rezistente. Dintre toți
compușii analizați, doar Rutinul este substrat pentru
glicoproteina P.
interacțiunii moleculelor cu citocromii P450 (CYP).
Această superfamilie de izoenzime este un jucător
cheie în eliminarea medicamentelor prin
biotransformare metabolică. Se poate estima că 50
până la 90% (în funcție de autori) din moleculele
terapeutice sunt substrat pentru 5 izoformi majori
(CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6,
CYP3A4). Inhibarea acestor izoenzime este, cu
siguranță, o cauză majoră a interacțiunilor dintre
medicamente legate de farmacocinetica care duc la
efecte toxice sau alte efecte adverse nedorite,
datorită eliminării și acumulării mai mici a
medicamentului sau a metaboliților săi. Doar
Quercetina inhibă citocromii CYP1A2, CYP2D6 și
CYP3A4
IV. Discuții
Acesta este un studiu care vizează
predicțiile profilurilor ADME-Tox,
farmacocinetica, ținte moleculare, spectre de
activitate biologică și efecte adverse la oameni ale
derivaților de quercetin. Metabolismul și efectele
secundare ale multor derivați de quercetin asupra
oamenilor nu sunt bine cunoscute, iar rezultatele
acestui studiu pot informa atât profesioniștii din
domeniu despre alegerea celor mai pretabili pentru
sintetizarea de forme noi medicamentoase. Aceste
date furnizează predicții de calcul cu un grad bun de
precizie și trebuie luate în considerare la proiectarea
de noi compuși cu activitate biologică.
Referințe
[1] Anand David AV, Arulmoli R, Parasuraman S.
Overviews of Biological Importance of Quercetin:
A Bioactive Flavonoid. Pharmacogn Rev.
2016;10(20):84-89.
[2] Małgorzata Materska, Research Group of
Phytochemistry, Department of Chemistry,
Agricultural University, Lublin, QUERCETIN
AND ITS DERIVATIVES: CHEMICAL
STRUCTURE AND BIOACTIVITY – A
REVIEW. Pol. J. Food Nutr. Sci. 2008, Vol. 58,
No. 4, pp. 407-413.
[3] Burda S., Oleszek W., Antioxidant and
antiradical activities of flavonoids. J. Agric. Food
Chem., 2001, 49, 2774–2779.
[4] Kim S, Thiessen PA, Bolton EE, Chen J, Fu G,
Gindulyte A, et al. PubChem substance and
compound databases. Nucleic Acids Res.
2016;44(D1):D1202–13.
[5] Lagorce D, Sperandio O, Galons H, Miteva
MA, Villoutreix BO. FAF-Drugs2: free ADME/tox
filtering tool to assist drug discovery and chemical
biology projects. BMC Bioinforma. 2008;9:396.
[6] Kingsley LJ, Wilson GL, Essex ME, LillMA.
Combining structureand ligand-based approaches to
improve site of metabolism prediction in CYP2C9
substrates. Pharm Res. 2015;32(3):986–1001.
[7] Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a
free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-
likeness and medicinal chemistry friendliness of
small molecules. Sci Rep. 2017;7:42717.
[8] Cheng F, LiW, Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G, et
al. admetSAR: a comprehensive source and free
tool for assessment of chemical ADMET
properties. J ChemInf Model. 2012;52(11):3099–
105.
[9] Berman HM,Westbrook J, Feng Z, Gilliland G,
Bhat TN, Weissig H, et al. The Protein Data Bank.
Nucleic Acids Res. 2000;28(1): 235–42.
[10] T. Wunberg, M. Hendrix, A. Hillisch, M.
Lobell, H. Meier, C. Schmeck, H. Wild, B. Hinzen,
DrugDiscovery Today 2006, 11, 175 –180.