CARDIOTONICE

SUBSTANŢE CU PROPRIETĂŢI INOTROP POZITIVE

• Glicozizi cardiotonici (digitalice)

• Amine simpaticomimetice (dobutamina, prenalterol)
• Biperidine (amrinona, milrinona, inamrinona)
• GLICOZIZII CARDIOTONICI
 O

CH3
12 17 O
11 13 16

CH3 14 15 lactona
1 9
2 10 8 OH

OZA OH 3 5 7
4 6

nucleu steroidic

zahar aglicon

Structura chimică a glicozizilor cardiotonici

 SURSE DE OBŢINERE:
• frunze de Digitalis purpureea
• frunze de Digitalis lanata
• seminţe de Strophantus kombe

• seminţe de Strophantus gratus

În 1250 frunzele de digitală erau utilizate

de medicii din Ţara Galilor

În prezent se folosesc derivaţii de semisinteză şi sinteză

 MECANISM DE ACŢIUNE :

Inhibarea Na+, K+, - ATP - azei

Glicoziizii cardiotonici se leagă preferenţial la

subunitatea  a enzimei fosforilate

K+ extracelular determină desfosforilarea enzimei şi

scăderea afinităţii glicozizilor cardiotonici pentru enzimă
Pompa sodiu/potasiu ATP-aza
 Canal de Ca tip L
(voltaj dependent) 2K+ GC
Na+ Ca++

Membrană Ca
Na+,K+, ATP-ază
celulară ATP-ază

Citoplasmă
Ca++(trigger) 3Na+ Ca++ 3Na+

Ca++ - calsequestrin

Ca- ATP-ază

Ca++
miozină Depolarizare
Repolarizare
Actină Glicozizi cardiotonici
Inhibare
Schimbul calciu/sodiu
 ALTE MECANIME DE ACŢIUNE:

Facilitarea intrării calciului prin canalele de calciu - voltaj

depedente membranare

Facilitarea intrării calciului prin canalele de sodiu - voltaj

depedente membranare

Facilitarea eliberării de calciu din stocurile intracelulare

(reticulul sarcoplasmatic)
EFECTE ELECTROFIZIOLOGICE :
 directe pe celula miocardică
 indirecte - mediate de SNV

La concentraţii plasmatice terapeutice:

 scade automatismul şi creşte poteţialul membranar terminal
diastolic în atrii şi ţesutul nodal sino-atrial
 prelungeşte perioada refractară efectivă şi scade viteza de
conducere în ţesutul nodal atrio-ventricular

La concentraţii plasmatice toxice:

 bradicardie sinusală
 bloc antrio-ventricular de diferite grade
 creşterea activităţii sistemului nervos vegetativ simpatic
creşterea automatismului ţestului cardiac  aritmii ventriculare
 EFECTE FARMACODINAMICE:

a) Efecte cardiace:
 efect inotrop pozitiv (creşte forţa şi viteza de contracţie a cordului)
 efect tonotrop pozitiv
 efect cronotrop negativ (scade conducerea sino-atrială)
 efect dromotrop negativ (scade conducerea atri-ventriculară)
 efect batmotrop pozitiv (creşte excitabilitatea cordului)

b) Efecte extracardiace:
 vasculare (scade tonusul vascular)
 renale (efect diuretic prin creşterea debitului cardiac)
EFECTE CARDIACE
Inotrop +

 Forta si viteza de contractie a miocardului

normal si insuficient
 durata ejectiei ventriculare
 volumul de ejectie ventricular
 timpul de umplere diastolica
EFECTE CARDIACE
Inotrop +

 Semnificativ pe cordul insuficient

 ~ doza administrata si digoxinemia
 Este principala proprietate farmacologica a
digitalei =>  DC si  eficacitatea pompei
cardiace
EFECTE CARDIACE
Cronotrop –

= efect bradicardizant

 Stimularea directa a centrilor vagali

Activare baroreceptori din sinus carotidian si
crosa aortei
EFECTE CARDIACE
Dromotrop -
• Incetinirea vitezei de conducere atrio -
ventriculara => efect in fibrilatia atriala cu ritm
rapid
EFECTE CARDIACE
Batmotrop +

= efect proaritmic
 miocard indemn, doze terapeutice–>efect
neglijabil
 miocard lezat, doze mari sau terapeutice –>
efect proaritmic
EFECTE EKG

•  frecventei cardiace
•  PR
•  QT
• Subdenivelare ST, uneori
cu concavitatea in sus
• Aplatizarea sau inversarea
undei T
EFECTE EXTRACARDIACE

• Pe rinichi: efect diuretic

• Pe vase:
– Vasoconstrictie arteriolara =>  RPT
–  tonusul venos =>  presarcina
• SNC: activare tonus vagal
 EFECTE ADVERSE :

a) Efecte cardiace (rezultat al exarcerbării unor acţiuni

terapeutice) :
 bradicardie (< 60 bătăi/min)
 bloc AV
 bigeminism, tahicardie ventriculară
 tahicardie atrială, tahicardie nodală
 fibrilaţie ventriculară

b) Efecte digestive (directe pe tractul g- i, indirecte prin

mecanism central):
 anorexie
 greţuri, vărsături
 dureri abdominale
 diaree
 EFECTE ADVERSE (continuare):
c) Efecte renale (experimental):
 oligurie sau anurie prin afectarea proceselor de transport
ATP-az-dependente
d) Efecte endocrine (prin acţiune estrogenică periferică
şi/sau stimulare hipotalamică):
 ginecomastie
 galactoree
e) Efecte pe SNC:
 cefalee, ameţeli
 oboseală, somnolenţă
 dezorientare, halucinaţiii
 linii luminoase în zig-zag în câmpul vizual
 nevralgii de trigemen
 parestezii sau dureri în membre
 FARMACOCINETICĂ
Absorbţie
 completă (50%-100%): digitoxina, digoxina, acetildigitoxina
 slabă: lanatosid C
 nu se absorb: strofantina (ouabaina)

Legarea de proteinele plasmatice (serum albumine)

 legare puternică: digitoxin
 legare parţială: lanatosid C
 legare foarte slabă: strofantina

Distribuţie
 mare (99%): ficat, rinichi, muşchi scheletic, suprarenală
 1% în miocard
 FARMACOCINETICĂ (continuare):

Metabolizare
 în ficat şi intestin au loc reacţii de fază I
 în ficat au loc reacţii de fază II
 ouabaina se elimină nemodificată în cea mai mare parte

Excreţie
 în cea mai mare parte prin rinichi
 o mică parte prin fecale
 digitalice prezintă circuit entero-hepatic
 FARMACOCINETICA DIGITALICELOR
DE UZ CLINIC

Digoxin Digitoxin

Liposolubilitate Medie Mare

Absorbtie orala 55-75% >90%
Legare de PP 25% 95%
Timp injumatatire 1.6 zile 7 zile
Eliminare Rinichi Ficat
Conc. plasmatica 0,5 - 1 ng/ml 15 - 20 ng/ml
 FACTORI CE POT MODIFICA
FARMACOCINETICA DIGITALICELOR
• Vârsta bolnavului
• Insuficienta renala – DIGOXIN
• Insuficienta hepatica – DIGITOXIN
• Hipokaliemia – ↑ toxicit. dig. - KCl – oral, i.v.
• Hipomagnezemia – tulb. de ritm
• Hipercalcemia – creste toxicitatea
• Hipertiroidia – rezistenta la trat. digitalic
• Hipotiroidia - ↓ toleranta la digitalice
• Alcaloza – efect proaritmogen
 INDICAŢII :
•insuficienţa cardiacă congestivă globală (IC)
•fibriliaţie auriculară (± IC)
•flutter auricular (± IC)
•tahicardie paroxistică supraventriculară (medicaţie alternativă)

CONTRAINDICAŢII :
•tahicardie ventriculară
•bloc atrio-ventricular
•pericardită constrictivă
• stenoză mitrală
•miocardită acută
•insuficienţă hepatică şi renală
 Tratamentul IC
Clasa functionala NYHA (New York Heart Assoc.)
I II III IV

Vasodilatatoare (IECA)

Restrictie aport de Na

Restrictie activitate fizica

Digoxin

Diuretice
Inotrop pozitive I.V.

Masuri speciale
(balon intraaortic, transplant)

(Heart Failure. Colucci WS & Braunwald E. 1995)

 ALGORITM PENTRU ADM. DIGOXINULUI IN IC
Pacient cu IC

IC sistolica (FE ≤ 40%) IC diastolica

Determinarea severitatii IC (clasa NYHA) NU se adm Digoxin

NYHA I sau II NYHA III sau IV

Digoxinul se
administreaza Administrarea de doze mici de Digoxin (C plasm 0,5-1 ng/ml) la pacientii
doar daca pac se la care persista simptomele in ciuda tratamentului optim cu IECA,
afla in fibrilatie betablocante si diuretice
atriala

C plasm a digoxinului ≥ 1 ng/ml C plasm a digoxinului revine

intre 0,5 si 1 ng/ml
Evaluarea cauzelor: functia renala, doza de
Continuarea trat cu dozele curente si
digoxin, medicatia concomitenta: amiodarona,
monitorizarea progreselor
verapamil, chinidina, macrolide, tetracicline
 PREPARATE

Digitalice cu acţiune rapidă şi de scurtă durată

 DIGOXIN
 METILDIGOXIN
 LANATOSID C
 DESLANOSID
 STROFANTINA G

Digitalice cu perioadă de latenţă mare şi durată lungă

de acţiune
 DIGITOXIN
 ACETILDIGITOXIN
DIGOXIN

• Absorbtie digestiva bună

• Adm oral sau I. V.
• T ½ mai scurt – risc ↓ de supradozaj
• Fixare pe p.p. ↓ - efect după 90’
• Eliminare renală
 DIGITOXIN

• Absorbtie digestiva foarte bună=>adm numai oral

• T ½ lung => nu se adm. in urgente
• Adm. la bolnavi cu IC + IRC
Interactiuni ale digitalicelor cu alte medicamente
• Potasiul:
– Hiperpotasemia - scade actiunea de inhibare a Na+/K+-
ATPaza de catre digitalice
• digitalicele nu se asociaza cu inhibitorii enzimei de
conversie.
– Hipopotasemia faciliteaza actiunea digitalicelor de inhibare a
Na+/K+-ATPazei
• digitalicele nu se asociaza cu diuretice tiazidice pentru ca
dau hipopotasemie si hipercalcemie
– automatismul anormal cardiac este inhibat de
hiperpotasemie,
• potasiul crescut extracelular reduce efectele digitalicelor, in
special, cele toxice
Interactiuni ale digitalicelor cu alte medicamente
• Ionii de Ca2+ - faciliteaza actiunile toxice ale glicozizilor
cardiotonici prin accelerarea „supraincarcarii” depozitelor de calciu
intracelular (responsabila de automatismul anormal).
• Hipercalcemia creste riscul aritmiilor induse de digitalice
• Ionul de Mg2+ - efecte opuse ionului de Ca2+
• Hipomagnezemia - un factor de risc pentru aritmii induse de
digitalice
• Se impune evaluarea electrolitilor plamatici la pacientii cu aritmii
induse de digitalice
INTOXICATIA DIGITALICA

• IT mic = 2 – 3
• Frecventa reactiilor adverse: 2% - 10-20%
• Factori favorizanti:
– Doze inadecvate
– Cardiopatie veche: D terapeutice –> D toxice
– Varsta inaintata:  FG
– Hipokaliemia
INTOXICATIA DIGITALICA - Simptomatologie

 Manifestari cardiace:
• - bradicardie sinusala
• - tulb. de conducere AV (BAV)
• - aritmii atriale/ventriculare,
• - bigeminism ventricular

 Manifestari extracardiace:
• - anorexie,
• - greata, varsaturi,
• - tulburari de tranzit, dureri abdominale,
• - tulb. neuro-senzoriale, vedere monocromatica
 INTOXICATIA DIGITALICA
Tratament:
Oprirea digitalizarii
Spalaturi gastrice cu carbune medicinal
Fortarea diurezei cu Furosemid
Potasiu: KCl, Aspacardin, Spironolactona
Anticorpi antidigoxinici ce inactiveaza rapid
digitala – DIGIBIND – 1 f: 0,6 mg Dig
INTOXICATIA DIGITALICA

 Trat. bradicardiei:
Atropina i.v. 0,5 – 1 mg
 Trat. aritmiilor ventriculare:
Xilina i.v. apoi perfuzie
Fenitoin i.v.
 Trat. tahiaritmiilor supraventriculare:
Beta-blocante
• AMINE SIMPATICOMIMETICE
 AMINE SIMPATICOMIMETICE
DOBUTAMINA (Amestec racemic)
 Izomer L: acţiune 1 puternică şi 2, 1, 2 slabă
 Izomer D: acţiune 1, 2 puternică şi  slabă

EFECTE (2,5 - 10 g/kg/min, piv) în condiţii normale:

 stimulează contracţia miocardului
 tahicardie moderată
 creşte conducerea atrio-ventriculară
 ridică uşor presiunea arterială
EFECTE (2,5 - 10 g/kg/min, piv) în prezenţa insuficienţei cadiace:
 dublează debitul cardiac
 scade presiunea de umplere a ventricolului stâng
 scade rezistenţa în arterele pulmonare
 scade presiunea în capilarele pulmonare
 scade tonusul simpatic
 creşte diureza
 creşte fluxul coronarian
 INDICAŢII :

 insuficienţa ventriculară stângă din IMA

 insuficienţa ventriculară stângă din cursul intervenţiilor chirurgicale pe
inimă după bypass cardiopulmonar
 insuficienţa cardiacă din cardiopatia ischemică
 cardiomiopatii
 edem pulmonar acut refractar la medicaţia clasică

CONTRAINDICAŢII :
 stenoză hipertrofică subaortică
 fibrilaţie atrială
 tahicardie supraventriculară
• BIPERIDINE
 BIPERIDINE
AMRINONA
 determină creşterea forţei de contracţie micardică (inhibă
fosfodiesteraza III)
 produce vasodilataţie (prin relaxare directă a musculatorii netede)
 creşte consumul de oxigen al micardului

INDICAŢII:
 insuficienţa cardiacă cronică clasa IV NYHA refractară la tratamentul
clasic digitalo-diuretic-vasodilatator (în administare iv de scurtă durată)

CONTRAINDICAŢII:
 administrare orală şi îndelungată
 BIPERIDINE
REACŢII ADVERSE:
 trombocitopenie, purpură, accidente hemoragice
 greaţă, vomă, dureri abdominale
 hTA
 aritmii ventriculare şi supraventriculare
 toxicitate hepatică
 febră, vasculită
 pericardită, pleurită
 infiltraţii pulmonare

MILRINONĂ
 proprietăţi asemănătoare cu ale amrinonei
 poate fi administrată oral în cure prelungite
 bine suportată (reacţii adverse rare)
 MEDICAŢIA
ANTIARITMICĂ
MEDICAŢIA
ANTIARITMICĂ - CLASIFICARE (dupa Vaughan Williams)

I. Blocante ale canalelor de sodiu

II. Blocantele beta – adrenergice (beta –

blocantele)

III. Blocantele canalelor de potasiu

IV. Blocantele canalelor de calciu

 MEDICAŢIA
ANTIARITMICĂ - CLASIFICARE
I. Blocante ale canalelor de sodiu:
I.A: Cresc durata potenţialului de acţiune:
• CHINIDINA
• PROCAINAMIDA
• DISOPIRAMIDA
• PROPAFENONA
• AJMALINA

I.B: Scad durata potenţialului de acţiune:

• LIDOCAINA
• FENITOINA
• MEXILETINA
• TOCAINIDA

I.C: Nu influenţează durata potenţialului de acţiune:

• LORCAINIDA
• FLECAINIDA
• ENCAINIDA
 MEDICAŢIA
ANTIARITMICĂ - CLASIFICARE

II. Blocantele beta – adrenergice (beta – blocantele)

III. Blocantele canalelor de potasiu:
• AMIODARONA
• SOTALOL
• BRETILIU
IV. Blocantele canalelor de calciu
• DILTIAZEM
• VERAPAMIL
• BEPRIDIL
I.BLOCANTELE CANALELOR DE Na
I.A. CHINIDINA
Actiune farmacodinamica:
- Actiune antiaritmica
- creste perioada potentialului de actiune
- creste perioada refractara
- intirzie conducerea AV
- Actiune parasimpaticolitica
(xerostomie)
- Actiune vasodilatatoare
- Inotrop negativ (la doze mari)
I.BLOCANTELE CANALELOR DE Na
I.A. CHINIDINA
Utilizari terapeutice:
Aritmii supraventriculare
• fibrilatie atriala (mai eficient in aritmiile recente si fara
semne IC)
• flutter atrial
• sdr.WPW
• alternativa in tahicardia paroxistica supraventriculara
Aritmii ventriculare
• tahicardia ventriculara
I.BLOCANTELE CANALELOR DE Na
I.A. DISOPIRAMIDA
Actiune farmacodinamica:
- Actiune antiaritmica
- Actiune parasimpaticolitica
- Actiune inotrop negativa
Efecte adverse:
– Precipita o insuficienta cardiaca la pacienti cu disfunctii ale miocardului
(nu este folosita ca antiaritmic de linia I)
– retentie de urina
– urcaciunea gurii
– vedere voalata
– constipatie
– precipitarea unui glaucom preexistent (necesita intreruperea medicatiei)

Indicatii:
– aritmii supraventriculare
– aritmii ventriculare
 ANTIARITMICE CLASA IB
LIDOCAINA
Actiune farmacodinamica:
- Actiune antiaritmica - actioneaza doar pe fascicolul Hiss
Purkinje
- Actiune vasodilatatoare arteriala
- Actiune inotrop negativa
- Actiune anestezica locala
Utilizari terapeutice:
- Aritmii ventriculare periculoase
LIDOCAINA

Prezentare si administrare:
Xilină fiole 1%, adm i.v., i.m., 1-2 mg/kgc sau în
perfuzie i.v. 1-4 mg/minut
 ANTIARITMICE CLASA IB

FENITOINA
Actiune farmacodinamica:
- Actiune antiaritmica idem Lidocaina
- Actiune antiepileptica
Utilizari terapeutice:
- idem Lidocaina
- intoxicatia cu digitalice
III.BLOCANTELE CANALELOR DE POTASIU

Cresc durata potenţialului de acţiune şi a perioadei

refractare, mai ales la nivelul sistemului His –
Purkinje şi al miocardului ventricular.
 AMIODARONA

Actiune farmacodinamica:
- Actiune antiaritmica
- Actiune vasodilatatoare
Utilizari terapeutice:
- Aritmii ventriculare
- Aritmii supraventriculare rezistente la alte
tratamente
 ANTIARITMICE CLASA III
SOTALOL
Beta blocant
Actiune farmacodinamica:
- Actiune antiaritmica
- Actiune antianginoasa
- Actiune antihipertensiva
Utilizari terapeutice:
- Aritmii ventriculare
- Aritmii supraventiriculare